JPH1072346A - Ｎ−フェニルフタルイミド誘導体を含有する腫瘍壊死因子産生抑制剤又は血管新生阻害剤 - Google Patents
Ｎ−フェニルフタルイミド誘導体を含有する腫瘍壊死因子産生抑制剤又は血管新生阻害剤Info
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- JPH1072346A JPH1072346A JP9171124A JP17112497A JPH1072346A JP H1072346 A JPH1072346 A JP H1072346A JP 9171124 A JP9171124 A JP 9171124A JP 17112497 A JP17112497 A JP 17112497A JP H1072346 A JPH1072346 A JP H1072346A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明はＮ−フェニルフタルイミド誘導体を
有効成分として含有する腫瘍壊死因子産生抑制剤又は血
管新生阻害剤を提供する。 【解決手段】 前記Ｎ−フェニルフタルイミド誘導体は
Ｎ−フェニルフタルイミド、Ｎ−フェニルチオフタルイ
ミド、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−フタ
ルイミド、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−
３，４，５，６−テトラフルオロ−フタルイミド、Ｎ−
（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４−ニトロフタ
ルイミド又はＮ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）
−５−ニトロフタルイミドである。
有効成分として含有する腫瘍壊死因子産生抑制剤又は血
管新生阻害剤を提供する。 【解決手段】 前記Ｎ−フェニルフタルイミド誘導体は
Ｎ−フェニルフタルイミド、Ｎ−フェニルチオフタルイ
ミド、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−フタ
ルイミド、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−
３，４，５，６−テトラフルオロ−フタルイミド、Ｎ−
（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４−ニトロフタ
ルイミド又はＮ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）
−５−ニトロフタルイミドである。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、Ｎ−フェニルフタ
ルイミド誘導体を有効成分として含有することを特徴と
する腫瘍壊死因子産生抑制剤及び血管新生阻害剤に関す
る。
ルイミド誘導体を有効成分として含有することを特徴と
する腫瘍壊死因子産生抑制剤及び血管新生阻害剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）は、腫瘍細
胞に対する細胞毒性、免疫系細胞の一つであるＴ細胞の
活性化、腫瘍傷害性マクロファージの活性化、好中球の
活性化、線維芽細胞によるインターフェロン−β2 の産
生誘導、免疫系の刺激などの好ましい効果をもつ一方、
その過剰産生は癌転移及び血管新生の促進、エンドトキ
シンショックの誘導、組織炎症の誘導、脂肪球のリポ蛋
白質リパーゼの阻害、ヒト免疫不全ウイルスの複製誘導
などの好まざる効果を発生させるなど、腫瘍壊死因子
（ＴＮＦ−α）は多面的な作用性を示し、広く炎症、免
疫反応を通し、生体反応制御に係わっているサイトカイ
ンであることが知られている。新たに血管が成長増殖す
る血管新生は、種々の病気、例えば種々の炎症性疾患
（リウマチ、乾せん）、糖尿病性網膜症、癌などの発症
及び進行に関係していることが知られている。バイオケ
ミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・ビュレ
ティン（ＢＩＯＣＨＥＭＩＣＡＬ＆ＢＩＯＰＨＹＳＩＣ
ＡＬ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＢＵＬＬＥＴＩＮ）２０５巻
３号、１９９２〜１９９７、１９９４年にはＮ−フェニ
ルフタルイミド、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−フタルイミド、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフ
ェニル）−４，５，６，７−テトラフルオロ−フタルイ
ミドなどのＮ−フェニルフタルイミド誘導体が開示さ
れ、そのうちＮ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）
−フタルイミド及びＮ−（２，６−ジイソプロピルフェ
ニル）−４，５，６，７−テトラフルオロ−フタルイミ
ドは、１２−Ｏ−テトラデカノイルフォルボール−１３
−アセテート（ＴＰＡ）で刺激されたヒト白血病細胞
（ＨＬ−６０）による腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の産
生を亢進することが開示されている。
胞に対する細胞毒性、免疫系細胞の一つであるＴ細胞の
活性化、腫瘍傷害性マクロファージの活性化、好中球の
活性化、線維芽細胞によるインターフェロン−β2 の産
生誘導、免疫系の刺激などの好ましい効果をもつ一方、
その過剰産生は癌転移及び血管新生の促進、エンドトキ
シンショックの誘導、組織炎症の誘導、脂肪球のリポ蛋
白質リパーゼの阻害、ヒト免疫不全ウイルスの複製誘導
などの好まざる効果を発生させるなど、腫瘍壊死因子
（ＴＮＦ−α）は多面的な作用性を示し、広く炎症、免
疫反応を通し、生体反応制御に係わっているサイトカイ
ンであることが知られている。新たに血管が成長増殖す
る血管新生は、種々の病気、例えば種々の炎症性疾患
（リウマチ、乾せん）、糖尿病性網膜症、癌などの発症
及び進行に関係していることが知られている。バイオケ
ミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・ビュレ
ティン（ＢＩＯＣＨＥＭＩＣＡＬ＆ＢＩＯＰＨＹＳＩＣ
ＡＬ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＢＵＬＬＥＴＩＮ）２０５巻
３号、１９９２〜１９９７、１９９４年にはＮ−フェニ
ルフタルイミド、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−フタルイミド、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフ
ェニル）−４，５，６，７−テトラフルオロ−フタルイ
ミドなどのＮ−フェニルフタルイミド誘導体が開示さ
れ、そのうちＮ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）
−フタルイミド及びＮ−（２，６−ジイソプロピルフェ
ニル）−４，５，６，７−テトラフルオロ−フタルイミ
ドは、１２−Ｏ−テトラデカノイルフォルボール−１３
−アセテート（ＴＰＡ）で刺激されたヒト白血病細胞
（ＨＬ−６０）による腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の産
生を亢進することが開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題とその手段】本発明者等
は、一定のＮ−フェニルフタルイミド誘導体が腫瘍壊死
因子（ＴＮＦ−α）の産生を抑制することを見出した。
すなわち本発明は、Ｎ−フェニルフタルイミド、Ｎ−フ
ェニルチオフタルイミド、Ｎ−（２，６−ジイソプロピ
ルフェニル）−フタルイミド、Ｎ−（２，６−ジイソプ
ロピルフェニル）−４，５，６，７−テトラフルオロ−
フタルイミド、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−４−ニトロフタルイミド及びＮ−（２，６−ジイ
ソプロピルフェニル）−５−ニトロフタルイミドからな
る群より選ばれた少なくとも一つのＮ−フェニルフタル
イミド誘導体を有効成分として含有することを特徴とす
る腫瘍壊死因子産生抑制剤及び血管新生阻害剤に関す
る。
は、一定のＮ−フェニルフタルイミド誘導体が腫瘍壊死
因子（ＴＮＦ−α）の産生を抑制することを見出した。
すなわち本発明は、Ｎ−フェニルフタルイミド、Ｎ−フ
ェニルチオフタルイミド、Ｎ−（２，６−ジイソプロピ
ルフェニル）−フタルイミド、Ｎ−（２，６−ジイソプ
ロピルフェニル）−４，５，６，７−テトラフルオロ−
フタルイミド、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−４−ニトロフタルイミド及びＮ−（２，６−ジイ
ソプロピルフェニル）−５−ニトロフタルイミドからな
る群より選ばれた少なくとも一つのＮ−フェニルフタル
イミド誘導体を有効成分として含有することを特徴とす
る腫瘍壊死因子産生抑制剤及び血管新生阻害剤に関す
る。
【０００４】前記Ｎ−フェニルフタルイミド誘導体は種
々の方法によって製造することができるが、そのうち、
Ｎ−フェニルフタルイミドは例えば（Ａ）のごとく、無
水フタル酸にアニリンを反応させることにより製造する
ことができ、またＮ−フェニルチオフタルイミドは以下
（Ｂ）のごとく、このＮ−フェニルフタルイミドと五硫
化二リンと反応させることにより製造することができ
る。
々の方法によって製造することができるが、そのうち、
Ｎ−フェニルフタルイミドは例えば（Ａ）のごとく、無
水フタル酸にアニリンを反応させることにより製造する
ことができ、またＮ−フェニルチオフタルイミドは以下
（Ｂ）のごとく、このＮ−フェニルフタルイミドと五硫
化二リンと反応させることにより製造することができ
る。
【０００５】
【化１】
【０００６】前記反応（Ａ）について以下に記述する。
反応（Ａ）中、Ｒはフェニル基である。反応（Ａ）は通
常酸性物質の存在下で行われるが、該酸性物質として
は、例えば酢酸、トルエンスルホン酸のような有機酸；
硫酸、塩酸のような無機酸などから１種又は２種以上が
適宜選択されてもよく、また無水フタル酸が過剰に使用
されてもよい。
反応（Ａ）中、Ｒはフェニル基である。反応（Ａ）は通
常酸性物質の存在下で行われるが、該酸性物質として
は、例えば酢酸、トルエンスルホン酸のような有機酸；
硫酸、塩酸のような無機酸などから１種又は２種以上が
適宜選択されてもよく、また無水フタル酸が過剰に使用
されてもよい。
【０００７】反応（Ａ）は必要に応じて溶媒の存在下で
行われるが、該溶媒としては、反応に不活性なものであ
ればいずれのものでもよく、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロロベンゼンのような芳香族炭化水素
類；ジオキサンのようなエーテル類；ジメチルスルホキ
シド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンの
ような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上
が適宜選択される。反応（Ａ）の反応温度は、反応条件
の相違により異なり一概に規定できないが、通常１００
〜２００℃、望ましくは１４０〜２００℃であり、反応
時間は通常１〜４時間、望ましくは１〜２時間である。
行われるが、該溶媒としては、反応に不活性なものであ
ればいずれのものでもよく、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロロベンゼンのような芳香族炭化水素
類；ジオキサンのようなエーテル類；ジメチルスルホキ
シド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンの
ような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上
が適宜選択される。反応（Ａ）の反応温度は、反応条件
の相違により異なり一概に規定できないが、通常１００
〜２００℃、望ましくは１４０〜２００℃であり、反応
時間は通常１〜４時間、望ましくは１〜２時間である。
【０００８】次に前記反応（Ｂ）について以下に記述す
る。反応（Ｂ）中、Ｒはフェニル基である。反応（Ｂ）
は必要に応じて溶媒の存在下で行われるが、該溶媒とし
ては、反応に不活性なものであればいずれのものでもよ
く、例えば前記反応（Ａ）の場合と同様のものが挙げら
れ、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンの
ような芳香族炭化水素類；ジオキサンのようなエーテル
類；ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、Ｎ
−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒など
から１種又は２種以上が適宜選択される。反応（Ｂ）の
反応温度は、同様に一概に規定できないが、通常１００
〜２００℃、望ましくは１２０〜１８０℃であり、反応
時間は通常０．５〜４０時間、望ましくは１〜４０時間
である。尚、反応（Ｂ）においては、五硫化二リンとし
て、その二量体を用いることができる。また、該反応に
おいては、任意の反応条件によって、モノチオタイプの
みを選択的に製造したり、モノチオタイプとジチオタイ
プの混合物を製造したりすることが可能であり、モノチ
オタイプとジチオタイプの混合物が得られた際は、カラ
ム分離などの精製手段によって両者を分離することがで
きる。その他の前記Ｎ−フェニルフタルイミド誘導体４
点については、前記反応（Ａ）における無水フタル酸と
アニリンに代えて、目的化合物に対応する無水フタル酸
誘導体と２，６−ジイソプロピルアニリンとを反応させ
ることにより同様に製造することができる。
る。反応（Ｂ）中、Ｒはフェニル基である。反応（Ｂ）
は必要に応じて溶媒の存在下で行われるが、該溶媒とし
ては、反応に不活性なものであればいずれのものでもよ
く、例えば前記反応（Ａ）の場合と同様のものが挙げら
れ、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンの
ような芳香族炭化水素類；ジオキサンのようなエーテル
類；ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、Ｎ
−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒など
から１種又は２種以上が適宜選択される。反応（Ｂ）の
反応温度は、同様に一概に規定できないが、通常１００
〜２００℃、望ましくは１２０〜１８０℃であり、反応
時間は通常０．５〜４０時間、望ましくは１〜４０時間
である。尚、反応（Ｂ）においては、五硫化二リンとし
て、その二量体を用いることができる。また、該反応に
おいては、任意の反応条件によって、モノチオタイプの
みを選択的に製造したり、モノチオタイプとジチオタイ
プの混合物を製造したりすることが可能であり、モノチ
オタイプとジチオタイプの混合物が得られた際は、カラ
ム分離などの精製手段によって両者を分離することがで
きる。その他の前記Ｎ−フェニルフタルイミド誘導体４
点については、前記反応（Ａ）における無水フタル酸と
アニリンに代えて、目的化合物に対応する無水フタル酸
誘導体と２，６−ジイソプロピルアニリンとを反応させ
ることにより同様に製造することができる。
【０００９】前記Ｎ−フェニルフタルイミド誘導体は腫
瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）産生の抑制作用及び／又は血
管新生阻害作用を有するので、様々な疾患の治療及び予
防に有効利用される。本発明の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−
α）産生抑制剤は、生体内におけるＴＮＦ−α量の低減
を可能にし、移植片の拒絶、移植片対宿主症候群や免疫
系の疾患などに対して治療効果を有する免疫抑制剤とし
て用いることが可能であり、また、ＴＮＦ−αが関与す
るその他の疾患に対しても治療効果を有する。前述の免
疫系の疾患としては、リウマチ熱、リウマチ様関節炎等
の自己免疫疾患、癩性結節紅斑、ベーチェット病、狼瘡
紅斑症、アフタ性潰瘍などが挙げられ、ＴＮＦ−αが関
与するその他の疾患として、癌や感染症における悪液
質、敗血症ショック、成人呼吸窮迫症候群、変形性関節
症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、多臓器不全、マラリ
ア、髄膜炎、肝炎、糖尿病、後天性免疫不全症候群など
が挙げられる。さらに癌治療などにおいてＴＮＦ−α量
が著しく増加する場合においても、誘導された過剰なＴ
ＮＦ−αによる副作用などを、本発明の腫瘍壊死因子
（ＴＮＦ−α）産生抑制剤を併用することにより抑える
ことが可能である。本発明の血管新生阻害剤は、生体内
における血管新生を阻害することを可能にし、血管新生
が関与する様々な疾患の発症あるいは進行を抑制するこ
とができる。これらの疾患として具体的には、癌や癌転
移；血管腫、聴神経腫、神経繊維腫、トラコーマ、化膿
性肉芽腫、肉芽など良性腫瘍；リウマチ性関節炎などの
各種慢性炎症；乾せん；糖尿病性網膜症、未熟児網膜
症、黄斑変性症、緑内障、後水晶体繊維増殖症、網膜中
心静脈閉鎖症などの血管新生が関与する眼病；角膜移植
に伴う血管新生；肥大性はん痕；アテローム性動脈硬化
症；浮腫性硬化症；腎症などが挙げられる。特に以下の
ような態様が望ましい。
瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）産生の抑制作用及び／又は血
管新生阻害作用を有するので、様々な疾患の治療及び予
防に有効利用される。本発明の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−
α）産生抑制剤は、生体内におけるＴＮＦ−α量の低減
を可能にし、移植片の拒絶、移植片対宿主症候群や免疫
系の疾患などに対して治療効果を有する免疫抑制剤とし
て用いることが可能であり、また、ＴＮＦ−αが関与す
るその他の疾患に対しても治療効果を有する。前述の免
疫系の疾患としては、リウマチ熱、リウマチ様関節炎等
の自己免疫疾患、癩性結節紅斑、ベーチェット病、狼瘡
紅斑症、アフタ性潰瘍などが挙げられ、ＴＮＦ−αが関
与するその他の疾患として、癌や感染症における悪液
質、敗血症ショック、成人呼吸窮迫症候群、変形性関節
症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、多臓器不全、マラリ
ア、髄膜炎、肝炎、糖尿病、後天性免疫不全症候群など
が挙げられる。さらに癌治療などにおいてＴＮＦ−α量
が著しく増加する場合においても、誘導された過剰なＴ
ＮＦ−αによる副作用などを、本発明の腫瘍壊死因子
（ＴＮＦ−α）産生抑制剤を併用することにより抑える
ことが可能である。本発明の血管新生阻害剤は、生体内
における血管新生を阻害することを可能にし、血管新生
が関与する様々な疾患の発症あるいは進行を抑制するこ
とができる。これらの疾患として具体的には、癌や癌転
移；血管腫、聴神経腫、神経繊維腫、トラコーマ、化膿
性肉芽腫、肉芽など良性腫瘍；リウマチ性関節炎などの
各種慢性炎症；乾せん；糖尿病性網膜症、未熟児網膜
症、黄斑変性症、緑内障、後水晶体繊維増殖症、網膜中
心静脈閉鎖症などの血管新生が関与する眼病；角膜移植
に伴う血管新生；肥大性はん痕；アテローム性動脈硬化
症；浮腫性硬化症；腎症などが挙げられる。特に以下の
ような態様が望ましい。
【００１０】（１）前記Ｎ−フェニルフタルイミド誘導
体のうちの少なくとも一つを有効成分として含有する腫
瘍壊死因子産生抑制剤。 （２）前記Ｎ−フェニルフタルイミド誘導体のうちの少
なくとも一つを有効成分として含有する免疫抑制剤。 （３）前記Ｎ−フェニルフタルイミド誘導体のうちの少
なくとも一つを有効成分として含有する抗炎症剤。 （４）前記Ｎ−フェニルフタルイミド誘導体のうちの少
なくとも一つを有効成分として含有する抗糖尿病剤。 （５）前記Ｎ−フェニルフタルイミド誘導体のうちの少
なくとも一つを有効成分として含有する血管新生阻害
剤。 （６）前記Ｎ−フェニルフタルイミド誘導体のうちの少
なくとも一つを有効成分として含有する抗リウマチ剤。 （７）前記Ｎ−フェニルフタルイミド誘導体のうちの少
なくとも一つを有効成分として含有する抗敗血症ショッ
ク剤。
体のうちの少なくとも一つを有効成分として含有する腫
瘍壊死因子産生抑制剤。 （２）前記Ｎ−フェニルフタルイミド誘導体のうちの少
なくとも一つを有効成分として含有する免疫抑制剤。 （３）前記Ｎ−フェニルフタルイミド誘導体のうちの少
なくとも一つを有効成分として含有する抗炎症剤。 （４）前記Ｎ−フェニルフタルイミド誘導体のうちの少
なくとも一つを有効成分として含有する抗糖尿病剤。 （５）前記Ｎ−フェニルフタルイミド誘導体のうちの少
なくとも一つを有効成分として含有する血管新生阻害
剤。 （６）前記Ｎ−フェニルフタルイミド誘導体のうちの少
なくとも一つを有効成分として含有する抗リウマチ剤。 （７）前記Ｎ−フェニルフタルイミド誘導体のうちの少
なくとも一つを有効成分として含有する抗敗血症ショッ
ク剤。
【００１１】本発明の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）産生
抑制剤及び血管新生阻害剤は前記Ｎ−フェニルフタルイ
ミド誘導体を単独或いは通常薬理的に許容される各種製
剤補助剤と混合して、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒
剤、注射剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、点眼剤、吸入
剤、軟膏剤、坐剤等の経口的、非経口的、局所的又は直
腸的な使用に適した製剤調製物の形態で投与される。
抑制剤及び血管新生阻害剤は前記Ｎ−フェニルフタルイ
ミド誘導体を単独或いは通常薬理的に許容される各種製
剤補助剤と混合して、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒
剤、注射剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、点眼剤、吸入
剤、軟膏剤、坐剤等の経口的、非経口的、局所的又は直
腸的な使用に適した製剤調製物の形態で投与される。
【００１２】経口的使用に適した製剤としては、例えば
錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、トローチのような
固形組成物や、液剤、シロップ剤、懸濁剤のような液状
組成物等が挙げられる。前記固形組成物を製剤調製する
際は、製剤補助剤として、カルボキシメチルセルロー
ス、アラビアゴム、トラガント末、炭酸カルシウム、ゼ
ラチン、ポリビニルピロリドン、水、エタノール、ブド
ウ糖液、デンプン液のような結合剤；澱粉、乳糖、白
糖、ブドウ糖、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、カル
ボキシメチルセルロース、ケイ酸のような賦形剤；アル
ギン酸、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウムのような崩壊剤；ス
テアリン酸マグネシウム、軽質無水珪酸、尿素のような
潤滑剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、アルキル硫酸塩類のような界面活性剤；ゼラチンの
ようなカプセル基剤；その他甘味剤、風味剤、崩壊抑制
剤、吸収促進剤、安定化剤、保存剤、粘稠剤などを使用
することができる。また、前記液状組成物を製剤調製す
る際は、製剤補助剤として、ソルビトール、ゼラチン、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、植物
油の他、乳化剤、甘味剤、風味剤、吸収促進剤、安定化
剤、保存剤などを使用することができる。これらの製剤
に際しては、通常、前記Ｎ−フェニルフタルイミド誘導
体を０．１〜９５重量％、残分として各種製剤補助剤を
含有するように調製される。
錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、トローチのような
固形組成物や、液剤、シロップ剤、懸濁剤のような液状
組成物等が挙げられる。前記固形組成物を製剤調製する
際は、製剤補助剤として、カルボキシメチルセルロー
ス、アラビアゴム、トラガント末、炭酸カルシウム、ゼ
ラチン、ポリビニルピロリドン、水、エタノール、ブド
ウ糖液、デンプン液のような結合剤；澱粉、乳糖、白
糖、ブドウ糖、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、カル
ボキシメチルセルロース、ケイ酸のような賦形剤；アル
ギン酸、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウムのような崩壊剤；ス
テアリン酸マグネシウム、軽質無水珪酸、尿素のような
潤滑剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、アルキル硫酸塩類のような界面活性剤；ゼラチンの
ようなカプセル基剤；その他甘味剤、風味剤、崩壊抑制
剤、吸収促進剤、安定化剤、保存剤、粘稠剤などを使用
することができる。また、前記液状組成物を製剤調製す
る際は、製剤補助剤として、ソルビトール、ゼラチン、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、植物
油の他、乳化剤、甘味剤、風味剤、吸収促進剤、安定化
剤、保存剤などを使用することができる。これらの製剤
に際しては、通常、前記Ｎ−フェニルフタルイミド誘導
体を０．１〜９５重量％、残分として各種製剤補助剤を
含有するように調製される。
【００１３】非経口的使用に適した製剤としては、例え
ば注射剤等が挙げられる。注射剤を調製する際は、蒸留
水、生理食塩水のような担体を使用して溶液、懸濁液、
エマルジョンのごとき注射しうる形に調製する。この場
合、防腐剤としてのベンジルアルコール、抗酸化剤とし
てのアスコルビン酸など薬理的に許容される緩衝液又は
浸透圧調節のための試薬を含有してもよい。この注射剤
は、通常前記Ｎ−フェニルフタルイミド誘導体を０．１
〜１０重量％含有するように調製される。
ば注射剤等が挙げられる。注射剤を調製する際は、蒸留
水、生理食塩水のような担体を使用して溶液、懸濁液、
エマルジョンのごとき注射しうる形に調製する。この場
合、防腐剤としてのベンジルアルコール、抗酸化剤とし
てのアスコルビン酸など薬理的に許容される緩衝液又は
浸透圧調節のための試薬を含有してもよい。この注射剤
は、通常前記Ｎ−フェニルフタルイミド誘導体を０．１
〜１０重量％含有するように調製される。
【００１４】局所的又は直腸的使用に適した製剤として
は、例えば点眼剤、吸入剤、軟膏剤、坐剤等が挙げられ
る。点眼剤としては、薬理的に許容される担体を用いて
慣用の方法により調製される。吸入剤としては、前記Ｎ
−フェニルフタルイミド誘導体自体又は薬理的に許容さ
れる不活性担体とともにエアゾル又はネブライザー用の
溶液に溶解させるか或は、吸入用微粉末として呼吸器官
へ投与できる。軟膏剤は、通常使用される基剤等を添加
し、慣用の方法により調製されるが、通常、前記Ｎ−フ
ェニルフタルイミド誘導体を０．１〜３０重量％含有す
るように調製される。坐剤は、当該分野において周知の
担体、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、カカ
オ脂、脂肪酸トリグリセライド等を使用して慣用の方法
により調製されるが、通常、前記Ｎ−フェニルフタルイ
ミド誘導体を０．１〜９５重量％含有するように調製さ
れる。
は、例えば点眼剤、吸入剤、軟膏剤、坐剤等が挙げられ
る。点眼剤としては、薬理的に許容される担体を用いて
慣用の方法により調製される。吸入剤としては、前記Ｎ
−フェニルフタルイミド誘導体自体又は薬理的に許容さ
れる不活性担体とともにエアゾル又はネブライザー用の
溶液に溶解させるか或は、吸入用微粉末として呼吸器官
へ投与できる。軟膏剤は、通常使用される基剤等を添加
し、慣用の方法により調製されるが、通常、前記Ｎ−フ
ェニルフタルイミド誘導体を０．１〜３０重量％含有す
るように調製される。坐剤は、当該分野において周知の
担体、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、カカ
オ脂、脂肪酸トリグリセライド等を使用して慣用の方法
により調製されるが、通常、前記Ｎ−フェニルフタルイ
ミド誘導体を０．１〜９５重量％含有するように調製さ
れる。
【００１５】
【実施例】次に本発明の実施例を記載するが、まず、前
記Ｎ−フェニルフタルイミド誘導体の合成例を記載す
る。
記Ｎ−フェニルフタルイミド誘導体の合成例を記載す
る。
【００１６】合成例１ Ｎ−フェニルフタルイミド
（後記化合物Ｎｏ．１）の合成 氷冷下で、無水フタル酸１．４８ｇとアニリン０．９３
１ｇとを混合し、１８０℃で２時間反応させた。反応終
了後、酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、水で洗浄した後飽和食塩水で洗浄した。次
いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濃縮
し、乾燥させて固型化した。その後、エタノールを用い
て再結晶させて、目的物化合物１．１０ｇを得た。この
ものは下記の物性及び分析値を示した。 ｍｐ．２０９〜２１１℃1 Ｈ−ＮＭＲ(500ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ 7.96(2H,
m),7.80(2H,m),7.52(2H,m),7.43(3H,m) Ｃ14Ｈ9 ＮＯ2
（後記化合物Ｎｏ．１）の合成 氷冷下で、無水フタル酸１．４８ｇとアニリン０．９３
１ｇとを混合し、１８０℃で２時間反応させた。反応終
了後、酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、水で洗浄した後飽和食塩水で洗浄した。次
いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濃縮
し、乾燥させて固型化した。その後、エタノールを用い
て再結晶させて、目的物化合物１．１０ｇを得た。この
ものは下記の物性及び分析値を示した。 ｍｐ．２０９〜２１１℃1 Ｈ−ＮＭＲ(500ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ 7.96(2H,
m),7.80(2H,m),7.52(2H,m),7.43(3H,m) Ｃ14Ｈ9 ＮＯ2
【００１７】合成例２ Ｎ−（２，６−ジイソプロピル
フェニル）−フタルイミド（後記化合物Ｎｏ．２）の合
成 無水フタル酸７．４１ｇと２，６−ジイソプロピルアニ
リン８．８６ｇとを混合し、１８０℃で２時間反応させ
た。反応終了後、反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水で洗浄した後飽
和食塩水で洗浄した。次いで、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過した後濃縮し、乾燥させて固型化した。そ
の後、エタノールを用いて再結晶させて、目的化合物
９．０６ｇ（収率６２．５％）を得た。このものは下記
の物性及び分析値を示した。 ｍｐ．１７２℃1 Ｈ−ＮＭＲ( 60ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ 7.87(4H,
m),7.26(3H,m),2.72(2H,q,J=8.8Hz),1.21(12H,d,J=8.8H
z) Ｃ20Ｈ21ＮＯ2
フェニル）−フタルイミド（後記化合物Ｎｏ．２）の合
成 無水フタル酸７．４１ｇと２，６−ジイソプロピルアニ
リン８．８６ｇとを混合し、１８０℃で２時間反応させ
た。反応終了後、反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水で洗浄した後飽
和食塩水で洗浄した。次いで、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過した後濃縮し、乾燥させて固型化した。そ
の後、エタノールを用いて再結晶させて、目的化合物
９．０６ｇ（収率６２．５％）を得た。このものは下記
の物性及び分析値を示した。 ｍｐ．１７２℃1 Ｈ−ＮＭＲ( 60ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ 7.87(4H,
m),7.26(3H,m),2.72(2H,q,J=8.8Hz),1.21(12H,d,J=8.8H
z) Ｃ20Ｈ21ＮＯ2
【００１８】合成例３ Ｎ−（２，６−ジイソプロピル
フェニル）−４，５，６，７−テトラフロロ−フタルイ
ミド（後記化合物Ｎｏ．３）の合成 ３，４，５，６−テトラフロロ無水フタル酸０．２ｇと
２，６−ジイソプロピルアニリン０．１６１ｇとを混合
し、１５０℃で２時間融解して、反応させた。反応終了
後、反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過した後濃縮し、乾燥させて固型
化した。その後、ヘキサンとジクロロメタンとの混合物
を用いて再結晶させて、目的化合物０．１９８ｇ（収率
５７％）を得た。このものは下記の物性及び分析値を示
した。 ｍｐ．１６７．０℃1 Ｈ−ＮＭＲ(500ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ 7.48(1H,t,
J=7.73Hz),7.30(2H,d,J=7.73Hz),2.63(2H,7***,J=6.90
Hz),1.17(12H,d,J=6.90Hz) Ｃ20Ｈ17Ｆ4 ＮＯ2
フェニル）−４，５，６，７−テトラフロロ−フタルイ
ミド（後記化合物Ｎｏ．３）の合成 ３，４，５，６−テトラフロロ無水フタル酸０．２ｇと
２，６−ジイソプロピルアニリン０．１６１ｇとを混合
し、１５０℃で２時間融解して、反応させた。反応終了
後、反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過した後濃縮し、乾燥させて固型
化した。その後、ヘキサンとジクロロメタンとの混合物
を用いて再結晶させて、目的化合物０．１９８ｇ（収率
５７％）を得た。このものは下記の物性及び分析値を示
した。 ｍｐ．１６７．０℃1 Ｈ−ＮＭＲ(500ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ 7.48(1H,t,
J=7.73Hz),7.30(2H,d,J=7.73Hz),2.63(2H,7***,J=6.90
Hz),1.17(12H,d,J=6.90Hz) Ｃ20Ｈ17Ｆ4 ＮＯ2
【００１９】合成例４ Ｎ−（２，６−ジイソプロピル
フェニル）−４−ニトロフタルイミド（後記化合物Ｎ
ｏ．４）の合成 ３−ニトロフタル酸を約２２０℃で脱水して得た無水物
０．３８６ｇと２，６−ジイソプロピルアニリン０．３
５４ｇとを混合し、１８０℃で４時間反応させた。反応
終了後、反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過した後濃縮し、乾燥させて
固型化した。その後、ヘキサンと酢酸エチルとの混合物
を用いて再結晶させて、目的化合物０．３２０ｇ（収率
４５％）を得た。このものは下記の物性及び分析値を示
した。 ｍｐ．１５７〜１５８℃1 Ｈ−ＮＭＲ(500ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ 8.23(1H,d,
J=7.86Hz),8.21(1H,d,J=7.86Hz),8.01(1H,d,J=7.86Hz),
7.48(1H,t,J=7.83Hz),7.30(2H,d,J=7.83Hz),2.66(2H,7
***,J=6.61Hz),1.19(6H,d,J=6.61Hz),1.18(6H,d,J=6.6
1Hz) Ｃ20Ｈ20Ｎ2 Ｏ4
フェニル）−４−ニトロフタルイミド（後記化合物Ｎ
ｏ．４）の合成 ３−ニトロフタル酸を約２２０℃で脱水して得た無水物
０．３８６ｇと２，６−ジイソプロピルアニリン０．３
５４ｇとを混合し、１８０℃で４時間反応させた。反応
終了後、反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過した後濃縮し、乾燥させて
固型化した。その後、ヘキサンと酢酸エチルとの混合物
を用いて再結晶させて、目的化合物０．３２０ｇ（収率
４５％）を得た。このものは下記の物性及び分析値を示
した。 ｍｐ．１５７〜１５８℃1 Ｈ−ＮＭＲ(500ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ 8.23(1H,d,
J=7.86Hz),8.21(1H,d,J=7.86Hz),8.01(1H,d,J=7.86Hz),
7.48(1H,t,J=7.83Hz),7.30(2H,d,J=7.83Hz),2.66(2H,7
***,J=6.61Hz),1.19(6H,d,J=6.61Hz),1.18(6H,d,J=6.6
1Hz) Ｃ20Ｈ20Ｎ2 Ｏ4
【００２０】合成例５ Ｎ−（２，６−ジイソプロピル
フェニル）−５−ニトロフタルイミド（後記化合物Ｎ
ｏ．５）の合成 ４−ニトロフタル酸（２０％の３−ニトロフタル酸を含
む）を約１９０℃で脱水して得た無水物０．３８６ｇと
２，６−ジイソプロピルアニリン０．３５４ｇとを混合
し、１８０℃で４時間反応させた。反応終了後、反応混
合物を酢酸エチルに溶解させ、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過した後濃縮し、乾燥させて固型化した。そ
の後、ヘキサンとエタノールとの混合物を用いて再結晶
させて、目的化合物０．３５２ｇ（収率５０％）を得
た。このものは下記の物性及び分析値を示した。 ｍｐ．１６１〜１６２℃1 Ｈ−ＮＭＲ(500ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ 8.81(1H,d,
J=2.14Hz),8.71(1H,dd,J=8.14,2.04Hz),8.18(1H,d,J=8.
14Hz),7.49(1H,t,J=7.73Hz),7.32(2H,d,J=7.73Hz),2.64
(2H,7***,J=6.90Hz),1.17(12H,d,J=6.90Hz) Ｃ20Ｈ20Ｎ2 Ｏ4
フェニル）−５−ニトロフタルイミド（後記化合物Ｎ
ｏ．５）の合成 ４−ニトロフタル酸（２０％の３−ニトロフタル酸を含
む）を約１９０℃で脱水して得た無水物０．３８６ｇと
２，６−ジイソプロピルアニリン０．３５４ｇとを混合
し、１８０℃で４時間反応させた。反応終了後、反応混
合物を酢酸エチルに溶解させ、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過した後濃縮し、乾燥させて固型化した。そ
の後、ヘキサンとエタノールとの混合物を用いて再結晶
させて、目的化合物０．３５２ｇ（収率５０％）を得
た。このものは下記の物性及び分析値を示した。 ｍｐ．１６１〜１６２℃1 Ｈ−ＮＭＲ(500ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ 8.81(1H,d,
J=2.14Hz),8.71(1H,dd,J=8.14,2.04Hz),8.18(1H,d,J=8.
14Hz),7.49(1H,t,J=7.73Hz),7.32(2H,d,J=7.73Hz),2.64
(2H,7***,J=6.90Hz),1.17(12H,d,J=6.90Hz) Ｃ20Ｈ20Ｎ2 Ｏ4
【００２１】次に本発明に係る試験例を記載する。 試験例１ ヒト白血病細胞ＨＬ−６０はオカダ酸（９，１０−Ｄｅ
ｅｐｉｔｈｉｏ−９，１０−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏａｃａ
ｎｔｈｉｆｏｌｉｃｉｎ）により刺激され腫瘍壊死因子
（ＴＮＦ−α）を産生するが、これらのＴＮＦ−α産生
または分泌に及ぼす前記Ｎ−フェニルフタルイミド誘導
体の影響をみた。ヒト白血病細胞（ＨＬ−６０）をＲＰ
ＭＩ１６４０培地（５％牛胎児血清を含む）を用い、炭
酸ガスインキュベータ内（５％ＣＯ2 、加湿下、３７
℃）で培養した。次にこの細胞を、ＲＰＭＩ１６４０培
地（１０％牛胎児血清を含む）で前培養し、対数増殖期
にあるＨＬ−６０細胞（５×１０5 細胞／ｍｌ）に対し
最終濃度５０ｎＭとなるようにオカダ酸（埼玉県立ガン
センター、藤木博太氏より分譲）を加え、更にＮ−フェ
ニルフタルイミド誘導体を所望の濃度となるように加え
細胞懸濁液とし、炭酸ガスインキュベータ内（５％ＣＯ
2 、加湿下、３７℃）で培養した。この培養では２４穴
のマルチプレート（コーニング社製）を使用し、前述の
細胞懸濁液を１穴あたり０．５ｍｌ分注して細胞を培養
した。培養１６時間後、遠心（１０００ｒｐｍ×１０ｍ
ｉｎ．）により細胞を除き、上清中のＴＮＦ−α量を、
ヒトＴＮＦ−α ＥＬＩＳＡシステム（Ａｍｅｒｓｈａ
ｍ社製）を用い、Ａｍｅｒｓｈａｍ社の方法に従って測
定した。測定結果を第１表に示すが、表中の数値は最終
濃度５０ｎＭのオカダ酸のみで処理した場合の培地上清
中のＴＮＦ−α量を１００％としたときの値である。第
１表から明らかなように、前記Ｎ−フェニルフタルイミ
ド誘導体はオカダ酸で刺激されたＨＬ−６０細胞による
ＴＮＦ−α産生または分泌を抑制した。
ｅｐｉｔｈｉｏ−９，１０−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏａｃａ
ｎｔｈｉｆｏｌｉｃｉｎ）により刺激され腫瘍壊死因子
（ＴＮＦ−α）を産生するが、これらのＴＮＦ−α産生
または分泌に及ぼす前記Ｎ−フェニルフタルイミド誘導
体の影響をみた。ヒト白血病細胞（ＨＬ−６０）をＲＰ
ＭＩ１６４０培地（５％牛胎児血清を含む）を用い、炭
酸ガスインキュベータ内（５％ＣＯ2 、加湿下、３７
℃）で培養した。次にこの細胞を、ＲＰＭＩ１６４０培
地（１０％牛胎児血清を含む）で前培養し、対数増殖期
にあるＨＬ−６０細胞（５×１０5 細胞／ｍｌ）に対し
最終濃度５０ｎＭとなるようにオカダ酸（埼玉県立ガン
センター、藤木博太氏より分譲）を加え、更にＮ−フェ
ニルフタルイミド誘導体を所望の濃度となるように加え
細胞懸濁液とし、炭酸ガスインキュベータ内（５％ＣＯ
2 、加湿下、３７℃）で培養した。この培養では２４穴
のマルチプレート（コーニング社製）を使用し、前述の
細胞懸濁液を１穴あたり０．５ｍｌ分注して細胞を培養
した。培養１６時間後、遠心（１０００ｒｐｍ×１０ｍ
ｉｎ．）により細胞を除き、上清中のＴＮＦ−α量を、
ヒトＴＮＦ−α ＥＬＩＳＡシステム（Ａｍｅｒｓｈａ
ｍ社製）を用い、Ａｍｅｒｓｈａｍ社の方法に従って測
定した。測定結果を第１表に示すが、表中の数値は最終
濃度５０ｎＭのオカダ酸のみで処理した場合の培地上清
中のＴＮＦ−α量を１００％としたときの値である。第
１表から明らかなように、前記Ｎ−フェニルフタルイミ
ド誘導体はオカダ酸で刺激されたＨＬ−６０細胞による
ＴＮＦ−α産生または分泌を抑制した。
【００２２】
【表１】
【００２３】試験例２（マウス皮下血管新生に及ぼす本
発明化合物の影響） マトリゲルにリコンビナント ヒューマン フイブロブ
ラスト グロース ファクター−ベーシックを添加した
混合物をマウスの背部皮下に注入することで、マウス皮
下において血管新生が起こり、マトリゲル中のヘモグロ
ビン量を測定することで血管新生を定量することができ
る。そこで、この血管新生に及ぼす本発明化合物の影響
をみた。マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ登録商標；ベー
スメント メンブレン マトリクス フェノール不含、
ベクトン ディッキンソン ラブウェア社；Ｂｅｃｔｏ
ｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅより購入）を
ダルベッコズ モディファイド イーグルス メヂウム
（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌ
ｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ；シグマ社より購入）に加え９ｍ
ｇ／ｍｌになるように調製し、ここへリコンビナント
ヒューマン フイブロブラスト グロースファクター−
ベーシック；Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｈｕｍａｎ Ｆ
ｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ−ｂ
ａｓｉｃ（ｂ−ＦＧＦ、インタージェン社；Ｉｎｔｅｒ
ｇｅｎ 製）を２μｇ／７００μｌとなるように添加し
た。前記混合物を６週齢ＢＡＬＢ／ｃ雄性マウス（チャ
ールス・リバー、日本）の背部皮下に７００μｌ／匹注
入した。マトリゲルの注入日より連日、このマウスの腹
腔内に、０．８％ ツイーン８０（Ｔｗｅｅｎ ８０；
ナカライテスクより購入）に本発明化合物を所望の濃度
となるように加えた懸濁液を投与した。マトリゲル注入
後８日目にマウス背部皮下より取り出したマトリゲル
を、２００μｌの１％ＮＨ4 ＯＨ中に室温下で４時間置
き、ヘモグロビンを抽出した。この抽出液をマトリゲル
ごと遠心分離（１００００ｒｐｍ、５分間）し、得られ
た上清１００μｌとドラキンズ リエージェント（Ｄｒ
ａｋｉｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ、シグマ社；Ｓｈｉｇｍ
ａより購入）５００μｌとを混合して室温下、静置し
た。１５分間以上静置した後、分光光度計ＳＰＥＣＴＲ
Ａ ｍａｘ ２５０（モレキュラー ディバイス社製；
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて前記上
清の５４０ｎｍにおける吸光度を測定した。上清中のヘ
モグロビン量を、標準ヘモグロビン（ｈｅｍｏｇｌｏｂ
ｉｎ ｓｔａｎｄａｒｄ、シグマ社より購入）を用いて
作成した検量線より求め、前記マウス１匹より得られた
マトリゲル当たりのヘモグロビン量を算出した。結果を
第２表に示すが、各処理区のヘモグロビン量は、ｂ−Ｆ
ＧＦを添加していないマトリゲルをマウスに注入し、溶
媒である０．８％ ツイーン８０（Ｔｗｅｅｎ ８０）
のみを連日投与した場合の、マトリゲル中のヘモグロビ
ン量により補正してある。本発明化合物はマウス皮下で
起こる血管新生を阻害した。
発明化合物の影響） マトリゲルにリコンビナント ヒューマン フイブロブ
ラスト グロース ファクター−ベーシックを添加した
混合物をマウスの背部皮下に注入することで、マウス皮
下において血管新生が起こり、マトリゲル中のヘモグロ
ビン量を測定することで血管新生を定量することができ
る。そこで、この血管新生に及ぼす本発明化合物の影響
をみた。マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ登録商標；ベー
スメント メンブレン マトリクス フェノール不含、
ベクトン ディッキンソン ラブウェア社；Ｂｅｃｔｏ
ｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅより購入）を
ダルベッコズ モディファイド イーグルス メヂウム
（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌ
ｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ；シグマ社より購入）に加え９ｍ
ｇ／ｍｌになるように調製し、ここへリコンビナント
ヒューマン フイブロブラスト グロースファクター−
ベーシック；Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｈｕｍａｎ Ｆ
ｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ−ｂ
ａｓｉｃ（ｂ−ＦＧＦ、インタージェン社；Ｉｎｔｅｒ
ｇｅｎ 製）を２μｇ／７００μｌとなるように添加し
た。前記混合物を６週齢ＢＡＬＢ／ｃ雄性マウス（チャ
ールス・リバー、日本）の背部皮下に７００μｌ／匹注
入した。マトリゲルの注入日より連日、このマウスの腹
腔内に、０．８％ ツイーン８０（Ｔｗｅｅｎ ８０；
ナカライテスクより購入）に本発明化合物を所望の濃度
となるように加えた懸濁液を投与した。マトリゲル注入
後８日目にマウス背部皮下より取り出したマトリゲル
を、２００μｌの１％ＮＨ4 ＯＨ中に室温下で４時間置
き、ヘモグロビンを抽出した。この抽出液をマトリゲル
ごと遠心分離（１００００ｒｐｍ、５分間）し、得られ
た上清１００μｌとドラキンズ リエージェント（Ｄｒ
ａｋｉｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ、シグマ社；Ｓｈｉｇｍ
ａより購入）５００μｌとを混合して室温下、静置し
た。１５分間以上静置した後、分光光度計ＳＰＥＣＴＲ
Ａ ｍａｘ ２５０（モレキュラー ディバイス社製；
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて前記上
清の５４０ｎｍにおける吸光度を測定した。上清中のヘ
モグロビン量を、標準ヘモグロビン（ｈｅｍｏｇｌｏｂ
ｉｎ ｓｔａｎｄａｒｄ、シグマ社より購入）を用いて
作成した検量線より求め、前記マウス１匹より得られた
マトリゲル当たりのヘモグロビン量を算出した。結果を
第２表に示すが、各処理区のヘモグロビン量は、ｂ−Ｆ
ＧＦを添加していないマトリゲルをマウスに注入し、溶
媒である０．８％ ツイーン８０（Ｔｗｅｅｎ ８０）
のみを連日投与した場合の、マトリゲル中のヘモグロビ
ン量により補正してある。本発明化合物はマウス皮下で
起こる血管新生を阻害した。
【００２４】
【表２】
【００２５】
【発明の効果】本発明によれば前記Ｎ−フェニルフタル
イミド誘導体が生体内においてＴＮＦ−αの産生を抑制
及び／又は血管新生を阻害するので、前述のごとく種々
の疾患を治療又は予防する上で有効である。
イミド誘導体が生体内においてＴＮＦ−αの産生を抑制
及び／又は血管新生を阻害するので、前述のごとく種々
の疾患を治療又は予防する上で有効である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＣＪ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＣＪ ＡＣＳ ＡＣＳ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＺ ＡＤＺ ＡＥＤ ＡＥＤ ＡＧＺ ＡＧＺ Ｃ０７Ｄ 209/46 Ｃ０７Ｄ 209/46 209/48 209/48
Claims (2)
- 【請求項１】 Ｎ−フェニルフタルイミド、Ｎ−フェニ
ルチオフタルイミド、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフ
ェニル）−フタルイミド、Ｎ−（２，６−ジイソプロピ
ルフェニル）−４，５，６，７−テトラフルオロ−フタ
ルイミド、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−
４−ニトロフタルイミド及びＮ−（２，６−ジイソプロ
ピルフェニル）−５−ニトロフタルイミドからなる群よ
り選ばれた少なくとも一つのＮ−フェニルフタルイミド
誘導体を有効成分として含有することを特徴とする腫瘍
壊死因子産生抑制剤。 - 【請求項２】 Ｎ−フェニルフタルイミド、Ｎ−フェニ
ルチオフタルイミド、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフ
ェニル）−フタルイミド、Ｎ−（２，６−ジイソプロピ
ルフェニル）−４，５，６，７−テトラフルオロ−フタ
ルイミド、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−
４−ニトロフタルイミド及びＮ−（２，６−ジイソプロ
ピルフェニル）−５−ニトロフタルイミドからなる群よ
り選ばれた少なくとも一つのＮ−フェニルフタルイミド
誘導体を有効成分として含有することを特徴とする血管
新生阻害剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9171124A JPH1072346A (ja) | 1996-06-24 | 1997-06-11 | Ｎ−フェニルフタルイミド誘導体を含有する腫瘍壊死因子産生抑制剤又は血管新生阻害剤 |
| PCT/JP1997/002832 WO1998007421A1 (fr) | 1996-08-16 | 1997-08-14 | Composition medicinale |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1072346A true JPH1072346A (ja) | 1998-03-17 |
Family
ID=26493942
Family Applications (1)
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| JP9171124A Pending JPH1072346A (ja) | 1996-06-24 | 1997-06-11 | Ｎ−フェニルフタルイミド誘導体を含有する腫瘍壊死因子産生抑制剤又は血管新生阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| EP1389103A2 (en) * | 2001-04-23 | 2004-02-18 | The University Of Virginia Patent Foundation | Synthesis and evaluation of novel phthalimide mimics as anti-angiogenic agents |
-
1997
- 1997-06-11 JP JP9171124A patent/JPH1072346A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1389103A2 (en) * | 2001-04-23 | 2004-02-18 | The University Of Virginia Patent Foundation | Synthesis and evaluation of novel phthalimide mimics as anti-angiogenic agents |
| EP1389103A4 (en) * | 2001-04-23 | 2005-09-14 | Univ Virginia | SYNTHESIS AND EVALUATION OF NEW MIMETIC PHTHALIMIDE SUBSTANCES AS ANTIANGIOGENESIS AGENTS |
| US7893071B2 (en) | 2001-04-23 | 2011-02-22 | University Of Virginia Patent Foundation | Synthesis and evaluation of novel phthalimide mimics as anti-angiogenic |
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