JPH10109975A - 医薬組成物 - Google Patents
医薬組成物Info
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- JPH10109975A JPH10109975A JP9231856A JP23185697A JPH10109975A JP H10109975 A JPH10109975 A JP H10109975A JP 9231856 A JP9231856 A JP 9231856A JP 23185697 A JP23185697 A JP 23185697A JP H10109975 A JPH10109975 A JP H10109975A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬組成物の有効成分として有用な環状イミ
ド誘導体を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）； 【化１】 〔式中、Ｑ1 は単結合、−ＣＨ2 −、−Ｏ−、−Ｓ−又
は−ＮＨ−であり、Ｑ2及びＱ3 はそれぞれ、−Ｃ
（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−又は−ＣＨ2 −であり、Ｑ2及
びＱ3 の少なくとも一方は−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｓ）
−であり、Ｚは単結合又は低級アルカンジイル基であ
り、Ｒは置換されてもよいアリール基又は置換されても
よいシクロアルキル基であり、Ｘはニトロ基、アシル化
されていてもよいアミノ基、シアノ基、トリフルオロメ
チル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、ア
ルコキシ基又はアルキルチオ基であり、ｍは０〜４の整
数（ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相異なってもよ
い）である〕で表わされる環状イミド誘導体又はその塩
を含有する医薬組成物。
ド誘導体を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）； 【化１】 〔式中、Ｑ1 は単結合、−ＣＨ2 −、−Ｏ−、−Ｓ−又
は−ＮＨ−であり、Ｑ2及びＱ3 はそれぞれ、−Ｃ
（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−又は−ＣＨ2 −であり、Ｑ2及
びＱ3 の少なくとも一方は−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｓ）
−であり、Ｚは単結合又は低級アルカンジイル基であ
り、Ｒは置換されてもよいアリール基又は置換されても
よいシクロアルキル基であり、Ｘはニトロ基、アシル化
されていてもよいアミノ基、シアノ基、トリフルオロメ
チル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、ア
ルコキシ基又はアルキルチオ基であり、ｍは０〜４の整
数（ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相異なってもよ
い）である〕で表わされる環状イミド誘導体又はその塩
を含有する医薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、環状イミド誘導体
又はその塩を含有する医薬組成物に関する。該環状イミ
ド誘導体又はその塩としては、上記イソインドール誘導
体又はその塩、一定のＮ−フェニルイミド系化合物又は
その塩、一定のフタルイミド誘導体又はその塩、そして
Ｎ−フェニルフタルイミド誘導体又はその塩が包含され
る。特に、本発明では、該環状イミド誘導体又はその塩
を有効成分として含有する、アミノペプチダーゼＮ酵素
阻害剤、あるいは血管新生阻害剤に関する。また、本発
明は、新規なイソインドール誘導体又はその塩、それら
の製造方法及びそれらを含有する医薬組成物にも関す
る。また新規なイソインドール誘導体又はその塩を有効
成分として含有する、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の産
生を調節する医薬に関する。
又はその塩を含有する医薬組成物に関する。該環状イミ
ド誘導体又はその塩としては、上記イソインドール誘導
体又はその塩、一定のＮ−フェニルイミド系化合物又は
その塩、一定のフタルイミド誘導体又はその塩、そして
Ｎ−フェニルフタルイミド誘導体又はその塩が包含され
る。特に、本発明では、該環状イミド誘導体又はその塩
を有効成分として含有する、アミノペプチダーゼＮ酵素
阻害剤、あるいは血管新生阻害剤に関する。また、本発
明は、新規なイソインドール誘導体又はその塩、それら
の製造方法及びそれらを含有する医薬組成物にも関す
る。また新規なイソインドール誘導体又はその塩を有効
成分として含有する、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の産
生を調節する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】特開昭50-121432 号公報には、農園芸用
殺菌剤の有効成分としてのフタルイミド誘導体が開示さ
れ、また、特開昭62-22760号公報には、農園芸用殺菌剤
の有効成分としてのイソインドリン誘導体が開示されて
いるが、それぞれ本発明の環状イミド誘導体とは化学構
造が異なる。また医薬分野においても、ケミカル・アン
ド・ファーマシューティカル・ビュレティン(CHEMICAL
& PHARMACEUTICAL BULLETIN) 43 巻1 号、177 〜179
頁、1995年に開示されたＮ−アルキルフタルイミド、更
に、バイオロジカル・ファーマシューティカル・ビュレ
ティン(BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL BULLETIN) 18 巻9
号、1228〜1233頁、1995年に開示されたベンジルフタル
イミド及びフェネチルフタルイミドとも、本発明の環状
イミド誘導体はその化学構造が区別される。
殺菌剤の有効成分としてのフタルイミド誘導体が開示さ
れ、また、特開昭62-22760号公報には、農園芸用殺菌剤
の有効成分としてのイソインドリン誘導体が開示されて
いるが、それぞれ本発明の環状イミド誘導体とは化学構
造が異なる。また医薬分野においても、ケミカル・アン
ド・ファーマシューティカル・ビュレティン(CHEMICAL
& PHARMACEUTICAL BULLETIN) 43 巻1 号、177 〜179
頁、1995年に開示されたＮ−アルキルフタルイミド、更
に、バイオロジカル・ファーマシューティカル・ビュレ
ティン(BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL BULLETIN) 18 巻9
号、1228〜1233頁、1995年に開示されたベンジルフタル
イミド及びフェネチルフタルイミドとも、本発明の環状
イミド誘導体はその化学構造が区別される。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】様々な疾患を引き起こ
す要因の一つと考えられている腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−
α）の産生を調節（亢進或いは抑制）する医薬は、生物
応答調節剤としても有用であり、免疫賦活剤、免疫抑制
剤としてなど、広い用途が期待できるので、その医薬と
しての開発が求められている。また、アミノペプチダー
ゼＮ（ＡＰＮ）は、腎臓や小腸の上皮細胞、単球や顆粒
球、癌化細胞、その他胎盤、肝臓、膵臓などの細胞膜表
面に多く分布し、アミノ酸の消化吸収、ペプチドホルモ
ン、増殖因子、オータコイド等の生理活性物質の生合成
や分解、細胞外マトリックスの分解など様々な生理機能
について論じられているもので、そのＡＰＮの活性を阻
害する医薬は、癌、癌転移、炎症性疾患、自己免疫疾
患、アレルギー性疾患などの予防薬または治療薬として
期待され、そのアミノペプチダーゼＮ阻害剤である医薬
の開発が求められている。血管新生の病的な増加は様々
な疾患の発症あるいは進行過程に関与していることが知
られ、こうした疾患の予防薬または治療薬として有用な
血管新生阻害剤である医薬の開発が求められている。さ
らに、新規で特徴ある一定のイソインドール誘導体又は
その塩に関して優れた医薬組成物を見出すことは意義が
ある。
す要因の一つと考えられている腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−
α）の産生を調節（亢進或いは抑制）する医薬は、生物
応答調節剤としても有用であり、免疫賦活剤、免疫抑制
剤としてなど、広い用途が期待できるので、その医薬と
しての開発が求められている。また、アミノペプチダー
ゼＮ（ＡＰＮ）は、腎臓や小腸の上皮細胞、単球や顆粒
球、癌化細胞、その他胎盤、肝臓、膵臓などの細胞膜表
面に多く分布し、アミノ酸の消化吸収、ペプチドホルモ
ン、増殖因子、オータコイド等の生理活性物質の生合成
や分解、細胞外マトリックスの分解など様々な生理機能
について論じられているもので、そのＡＰＮの活性を阻
害する医薬は、癌、癌転移、炎症性疾患、自己免疫疾
患、アレルギー性疾患などの予防薬または治療薬として
期待され、そのアミノペプチダーゼＮ阻害剤である医薬
の開発が求められている。血管新生の病的な増加は様々
な疾患の発症あるいは進行過程に関与していることが知
られ、こうした疾患の予防薬または治療薬として有用な
血管新生阻害剤である医薬の開発が求められている。さ
らに、新規で特徴ある一定のイソインドール誘導体又は
その塩に関して優れた医薬組成物を見出すことは意義が
ある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者は、一定のイソ
インドール誘導体又はその塩に関して優れた医薬組成物
を見出すべく、様々な疾患を引き起こす要因の一つと考
えられている腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の産生を調節
することに注目した。さらに該イソインドール誘導体又
はその塩のうち、光学活性体を用いることにより、ＴＮ
Ｆ−αの産生制御を亢進作用と抑制作用とに分離するこ
とができて一方の作用のみを有する化合物が得られるこ
との知見を得て本発明を完成した。また、一定の化学構
造を有する環状イミド誘導体又はその塩は、アミノペプ
チダーゼＮ阻害作用や血管新生阻害を有することを見出
し、本発明を完成した。
インドール誘導体又はその塩に関して優れた医薬組成物
を見出すべく、様々な疾患を引き起こす要因の一つと考
えられている腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の産生を調節
することに注目した。さらに該イソインドール誘導体又
はその塩のうち、光学活性体を用いることにより、ＴＮ
Ｆ−αの産生制御を亢進作用と抑制作用とに分離するこ
とができて一方の作用のみを有する化合物が得られるこ
との知見を得て本発明を完成した。また、一定の化学構
造を有する環状イミド誘導体又はその塩は、アミノペプ
チダーゼＮ阻害作用や血管新生阻害を有することを見出
し、本発明を完成した。
【０００５】すなわち本発明は、 〔１〕 一般式（Ｉ）：
【化１７】 〔式中、Ｑ1 は単結合、−ＣＨ2 −、−Ｏ−、−Ｓ−又
は−ＮＨ−であり、Ｑ2及びＱ3 はそれぞれ独立して、
−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−又は−ＣＨ2 −であり、Ｑ
2 及びＱ3 の少なくとも一方は−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ
（Ｓ）−であり、Ｚは単結合又は低級アルカンジイル基
であり、Ｒは置換されてもよいアリール基又は置換され
てもよいシクロアルキル基であり、Ｘはニトロ基、アシ
ル化されていてもよいアミノ基、シアノ基、トリフルオ
ロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルキル
基、アルコキシ基又はアルキルチオ基であり、ｍは０〜
４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相異なって
もよい）である〕で表わされる環状イミド誘導体又はそ
の塩及び薬学上許容される担体からなるアミノペプチダ
ーゼＮ酵素阻害剤；
は−ＮＨ−であり、Ｑ2及びＱ3 はそれぞれ独立して、
−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−又は−ＣＨ2 −であり、Ｑ
2 及びＱ3 の少なくとも一方は−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ
（Ｓ）−であり、Ｚは単結合又は低級アルカンジイル基
であり、Ｒは置換されてもよいアリール基又は置換され
てもよいシクロアルキル基であり、Ｘはニトロ基、アシ
ル化されていてもよいアミノ基、シアノ基、トリフルオ
ロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルキル
基、アルコキシ基又はアルキルチオ基であり、ｍは０〜
４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相異なって
もよい）である〕で表わされる環状イミド誘導体又はそ
の塩及び薬学上許容される担体からなるアミノペプチダ
ーゼＮ酵素阻害剤；
【０００６】〔２〕 環状イミド誘導体のＱ1 が単結合
又は−ＣＨ2 −であり、Ｚが単結合である、上記〔１〕
のアミノペプチダーゼＮ酵素阻害剤； 〔３〕 環状イミド誘導体のＱ1 が単結合又は−ＣＨ2
−であり、Ｚが単結合であり、Ｒが置換されてもよいフ
ェニル基である、上記〔１〕のアミノペプチダーゼＮ酵
素阻害剤； 〔４〕 環状イミド誘導体のＱ1 が−ＣＨ2 −であり、
Ｚが単結合であり、Ｒが置換されてもよいフェニル基で
ある、上記〔１〕のアミノペプチダーゼＮ酵素阻害剤；
又は−ＣＨ2 −であり、Ｚが単結合である、上記〔１〕
のアミノペプチダーゼＮ酵素阻害剤； 〔３〕 環状イミド誘導体のＱ1 が単結合又は−ＣＨ2
−であり、Ｚが単結合であり、Ｒが置換されてもよいフ
ェニル基である、上記〔１〕のアミノペプチダーゼＮ酵
素阻害剤； 〔４〕 環状イミド誘導体のＱ1 が−ＣＨ2 −であり、
Ｚが単結合であり、Ｒが置換されてもよいフェニル基で
ある、上記〔１〕のアミノペプチダーゼＮ酵素阻害剤；
【０００７】〔５〕 一般式（Ｉ）：
【化１８】 〔式中、Ｑ1 は単結合、−ＣＨ2 −、−Ｏ−、−Ｓ−又
は−ＮＨ−であり、Ｑ2及びＱ3 はそれぞれ独立して、
−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−又は−ＣＨ2 −であり、Ｑ
2 及びＱ3 の少なくとも一方は−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ
（Ｓ）−であり、Ｚは単結合又は低級アルカンジイル基
であり、Ｒは置換されてもよいアリール基又は置換され
てもよいシクロアルキル基であり、Ｘはニトロ基、アシ
ル化されていてもよいアミノ基、シアノ基、トリフルオ
ロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルキル
基、アルコキシ基又はアルキルチオ基であり、ｍは０〜
４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相異なって
もよい）であり、但しＺが単結合であるとき、Ｒは置換
されてもよいアリール基である〕で表わされる環状イミ
ド誘導体又はその塩及び薬学上許容される担体からなる
血管新生阻害剤；
は−ＮＨ−であり、Ｑ2及びＱ3 はそれぞれ独立して、
−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−又は−ＣＨ2 −であり、Ｑ
2 及びＱ3 の少なくとも一方は−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ
（Ｓ）−であり、Ｚは単結合又は低級アルカンジイル基
であり、Ｒは置換されてもよいアリール基又は置換され
てもよいシクロアルキル基であり、Ｘはニトロ基、アシ
ル化されていてもよいアミノ基、シアノ基、トリフルオ
ロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルキル
基、アルコキシ基又はアルキルチオ基であり、ｍは０〜
４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相異なって
もよい）であり、但しＺが単結合であるとき、Ｒは置換
されてもよいアリール基である〕で表わされる環状イミ
ド誘導体又はその塩及び薬学上許容される担体からなる
血管新生阻害剤；
【０００８】〔６〕 環状イミド誘導体のＱ1 が単結合
又は−ＣＨ2 −である、上記〔５〕の血管新生阻害剤； 〔７〕 環状イミド誘導体のＱ1 が単結合又は−ＣＨ2
−であり、Ｒが置換されてもよいフェニル基、置換され
てもよいナフチル基又は置換されてもよいシクロヘキシ
ル基である、上記〔５〕の血管新生阻害剤； 〔８〕 環状イミド誘導体のＱ1 が単結合又は−ＣＨ2
−であり、Ｚが単結合又は１，１−エタンジイル基であ
り、Ｒが置換されてもよいフェニル基、置換されてもよ
いナフチル基又は置換されてもよいシクロヘキシル基で
ある、上記〔５〕の血管新生阻害剤；
又は−ＣＨ2 −である、上記〔５〕の血管新生阻害剤； 〔７〕 環状イミド誘導体のＱ1 が単結合又は−ＣＨ2
−であり、Ｒが置換されてもよいフェニル基、置換され
てもよいナフチル基又は置換されてもよいシクロヘキシ
ル基である、上記〔５〕の血管新生阻害剤； 〔８〕 環状イミド誘導体のＱ1 が単結合又は−ＣＨ2
−であり、Ｚが単結合又は１，１−エタンジイル基であ
り、Ｒが置換されてもよいフェニル基、置換されてもよ
いナフチル基又は置換されてもよいシクロヘキシル基で
ある、上記〔５〕の血管新生阻害剤；
〔９〕 環状イミド誘導体のＱ1 が単結合又は−ＣＨ2
−であり、Ｚが単結合又は１，１−エタンジイル基であ
り、Ｒが置換されてもよいフェニル基、置換されてもよ
いナフチル基又は置換されてもよいシクロヘキシル基で
あり、Ｘが弗素原子であり、ｍが４である、上記〔５〕
の血管新生阻害剤；
−であり、Ｚが単結合又は１，１−エタンジイル基であ
り、Ｒが置換されてもよいフェニル基、置換されてもよ
いナフチル基又は置換されてもよいシクロヘキシル基で
あり、Ｘが弗素原子であり、ｍが４である、上記〔５〕
の血管新生阻害剤；
【０００９】〔１０〕 一般式（Ｉ’）：
【化１９】 〔式中、Ｚ' はアルキル基であり、Ｒ' は置換されても
よいフェニル基、置換されてもよいナフチル基又は置換
されてもよいシクロヘキシル基であり、Ｘはニトロ基、
アシル化されていてもよいアミノ基、シアノ基、トリフ
ルオロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルキ
ル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基であり、ｍは０
〜４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相異なっ
てもよい）であり、Ｙは酸素原子又は硫黄原子であり、
Ｑ3 は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−又は−ＣＨ2 −であ
る〕で表わされる環状イミド誘導体又はその塩；
よいフェニル基、置換されてもよいナフチル基又は置換
されてもよいシクロヘキシル基であり、Ｘはニトロ基、
アシル化されていてもよいアミノ基、シアノ基、トリフ
ルオロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルキ
ル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基であり、ｍは０
〜４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相異なっ
てもよい）であり、Ｙは酸素原子又は硫黄原子であり、
Ｑ3 は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−又は−ＣＨ2 −であ
る〕で表わされる環状イミド誘導体又はその塩；
【００１０】〔１１〕 前記式（Ｉ’）の化合物が光学
活性体のＳ体又はＲ体である上記〔１０〕の環状イミド
誘導体又はその塩； 〔１２〕 Ｚ' がメチル基である上記〔１０〕又は〔１
１〕の環状イミド誘導体又はその塩； 〔１３〕 Ｚ' がメチル基であり、Ｘが弗素原子であ
り、ｍが４である上記〔１０〕又は〔１１〕の環状イミ
ド誘導体又はその塩； 〔１４〕 上記〔１０〕の環状イミド誘導体又はその塩
及び薬学上許容される担体からなる医薬組成物； 〔１５〕 上記〔１０〕の環状イミド誘導体又はその塩
及び薬学上許容される担体からなる腫瘍壊死因子産生調
節剤；
活性体のＳ体又はＲ体である上記〔１０〕の環状イミド
誘導体又はその塩； 〔１２〕 Ｚ' がメチル基である上記〔１０〕又は〔１
１〕の環状イミド誘導体又はその塩； 〔１３〕 Ｚ' がメチル基であり、Ｘが弗素原子であ
り、ｍが４である上記〔１０〕又は〔１１〕の環状イミ
ド誘導体又はその塩； 〔１４〕 上記〔１０〕の環状イミド誘導体又はその塩
及び薬学上許容される担体からなる医薬組成物； 〔１５〕 上記〔１０〕の環状イミド誘導体又はその塩
及び薬学上許容される担体からなる腫瘍壊死因子産生調
節剤；
【００１１】〔１６〕 一般式（Ｉ''）：
【化２０】 〔式中、Ｚ’はアルキル基であり、Ｒ''は、置換されて
いてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル
基又は置換されていてもよいシクロヘキシル基（ここで
置換基はニトロ基、アミノ基、低級アシルアミノ基、ア
ルコキシ基、アルキルチオ基又はアルキル基である）で
あり、Ｘ’はニトロ基、アミノ基、シアノ基、トリフル
オロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又はアルキ
ル基であり、Ｙ及びＡは各々独立して酸素原子又は硫黄
原子であり、ｍは０〜４の整数（ｍが２以上の場合、
Ｘ’は同一でも相異なってもよい）であり、ｎは０又は
１である〕で表わされるイソインドール誘導体又はその
塩である上記〔１０〕の環状イミド誘導体又はその塩； 〔１７〕 Ｚ’がメチル基であり、Ｒ''がフェニル基、
ナフチル基又はシクロヘキシル基であり、Ｘ’は弗素原
子であり、Ｙ及びＡは酸素原子であり、ｍは０又は４で
あり、ｎは１である上記〔１６〕の環状イミド誘導体又
はその塩；
いてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル
基又は置換されていてもよいシクロヘキシル基（ここで
置換基はニトロ基、アミノ基、低級アシルアミノ基、ア
ルコキシ基、アルキルチオ基又はアルキル基である）で
あり、Ｘ’はニトロ基、アミノ基、シアノ基、トリフル
オロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又はアルキ
ル基であり、Ｙ及びＡは各々独立して酸素原子又は硫黄
原子であり、ｍは０〜４の整数（ｍが２以上の場合、
Ｘ’は同一でも相異なってもよい）であり、ｎは０又は
１である〕で表わされるイソインドール誘導体又はその
塩である上記〔１０〕の環状イミド誘導体又はその塩； 〔１７〕 Ｚ’がメチル基であり、Ｒ''がフェニル基、
ナフチル基又はシクロヘキシル基であり、Ｘ’は弗素原
子であり、Ｙ及びＡは酸素原子であり、ｍは０又は４で
あり、ｎは１である上記〔１６〕の環状イミド誘導体又
はその塩；
【００１２】〔１８〕 一般式（Ｉ''）：
【化２１】 〔式中、Ｚ’はアルキル基であり、Ｒ''は、置換されて
いてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル
基又は置換されていてもよいシクロヘキシル基（ここで
置換基はニトロ基、アミノ基、低級アシルアミノ基、ア
ルコキシ基、アルキルチオ基又はアルキル基である）で
あり、Ｘ’はニトロ基、アミノ基、シアノ基、トリフル
オロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又はアルキ
ル基であり、Ｙ及びＡは各々独立して酸素原子又は硫黄
原子であり、ｍは０〜４の整数（ｍが２以上の場合、
Ｘ’は同一でも相異なってもよい）であり、ｎは０又は
１である〕で表わされるイソインドール誘導体又はその
塩を有効成分として含有することを特徴とする上記〔１
４〕の医薬組成物；
いてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル
基又は置換されていてもよいシクロヘキシル基（ここで
置換基はニトロ基、アミノ基、低級アシルアミノ基、ア
ルコキシ基、アルキルチオ基又はアルキル基である）で
あり、Ｘ’はニトロ基、アミノ基、シアノ基、トリフル
オロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又はアルキ
ル基であり、Ｙ及びＡは各々独立して酸素原子又は硫黄
原子であり、ｍは０〜４の整数（ｍが２以上の場合、
Ｘ’は同一でも相異なってもよい）であり、ｎは０又は
１である〕で表わされるイソインドール誘導体又はその
塩を有効成分として含有することを特徴とする上記〔１
４〕の医薬組成物；
【００１３】〔１９〕 上記〔１８〕の医薬組成物とし
て前記イソインドール誘導体又はその塩を有効成分とし
て含有することを特徴とする腫瘍壊死因子産生調節剤； 〔２０〕 前記イソインドール誘導体又はその塩が光学
活性体のＳ体又はＲ体である上記〔１９〕の腫瘍壊死因
子産生調節剤； 〔２１〕 前記イソインドール誘導体又はその塩が光学
活性体のＲ体である上記〔２０〕の腫瘍壊死因子産生抑
制剤； 〔２２〕 前記イソインドール誘導体又はその塩として
Ｚ’がメチル基であり、Ｒ''がフェニル基、ナフチル基
又はシクロヘキシル基であり、Ｘ’が弗素原子であり、
Ｙ及びＡが酸素原子であり、ｍが０又は４であり、ｎが
１である光学活性体のＲ体である上記〔２１〕の腫瘍壊
死因子産生抑制剤；
て前記イソインドール誘導体又はその塩を有効成分とし
て含有することを特徴とする腫瘍壊死因子産生調節剤； 〔２０〕 前記イソインドール誘導体又はその塩が光学
活性体のＳ体又はＲ体である上記〔１９〕の腫瘍壊死因
子産生調節剤； 〔２１〕 前記イソインドール誘導体又はその塩が光学
活性体のＲ体である上記〔２０〕の腫瘍壊死因子産生抑
制剤； 〔２２〕 前記イソインドール誘導体又はその塩として
Ｚ’がメチル基であり、Ｒ''がフェニル基、ナフチル基
又はシクロヘキシル基であり、Ｘ’が弗素原子であり、
Ｙ及びＡが酸素原子であり、ｍが０又は４であり、ｎが
１である光学活性体のＲ体である上記〔２１〕の腫瘍壊
死因子産生抑制剤；
【００１４】〔２３〕 一般式（Ｉ’−１）：
【化２２】 〔式中、Ｚ' はアルキル基であり、Ｒ' は置換されても
よいフェニル基、置換されてもよいナフチル基又は置換
されてもよいシクロヘキシル基であり、Ｘはニトロ基、
アシル化されていてもよいアミノ基、シアノ基、トリフ
ルオロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルキ
ル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基であり、ｍは０
〜４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相異なっ
てもよい）である〕で表わされる環状イミド誘導体又は
その塩の製造方法であって、前記一般式（Ｉ’−１）で
表される環状イミド誘導体に対応するフタルアルデヒド
と、一般式（III)：
よいフェニル基、置換されてもよいナフチル基又は置換
されてもよいシクロヘキシル基であり、Ｘはニトロ基、
アシル化されていてもよいアミノ基、シアノ基、トリフ
ルオロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルキ
ル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基であり、ｍは０
〜４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相異なっ
てもよい）である〕で表わされる環状イミド誘導体又は
その塩の製造方法であって、前記一般式（Ｉ’−１）で
表される環状イミド誘導体に対応するフタルアルデヒド
と、一般式（III)：
【００１５】
【化２３】 〔式中、Ｚ' 及びＲ’は前述の通りである〕で表される
化合物とを反応させ、次いで所望により塩形成反応を行
うことを特徴とする前記環状イミド誘導体又はその塩の
製造方法；
化合物とを反応させ、次いで所望により塩形成反応を行
うことを特徴とする前記環状イミド誘導体又はその塩の
製造方法；
【００１６】〔２４〕 一般式（Ｉ’−２）：
【化２４】 〔式中、Ｚ’はアルキル基であり、Ｒ’は置換されても
よいフェニル基、置換されてもよいナフチル基又は置換
されてもよいシクロヘキシル基であり、Ｘはニトロ基、
アシル化されていてもよいアミノ基、シアノ基、トリフ
ルオロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルキ
ル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基であり、ｍは０
〜４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相異なっ
てもよい）である〕で表わされる環状イミド誘導体又は
その塩の製造方法であって、一般式（II）：
よいフェニル基、置換されてもよいナフチル基又は置換
されてもよいシクロヘキシル基であり、Ｘはニトロ基、
アシル化されていてもよいアミノ基、シアノ基、トリフ
ルオロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルキ
ル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基であり、ｍは０
〜４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相異なっ
てもよい）である〕で表わされる環状イミド誘導体又は
その塩の製造方法であって、一般式（II）：
【００１７】
【化２５】 〔式中、Ｘ及びｍは前述の通りである〕で表される化合
物と、一般式（III)：
物と、一般式（III)：
【００１８】
【化２６】 〔式中、Ｚ’及びＲ’は前述の通りである〕で表される
化合物とを反応させ、次いで所望により塩形成反応を行
うことを特徴とする前記環状イミド誘導体又はその塩の
製造方法；及び
化合物とを反応させ、次いで所望により塩形成反応を行
うことを特徴とする前記環状イミド誘導体又はその塩の
製造方法；及び
【００１９】〔２５〕 一般式（Ｉ’−３）：
【化２７】 〔式中、Ｚ’はアルキル基であり、Ｒ’は置換されても
よいフェニル基、置換されてもよいナフチル基又は置換
されてもよいシクロヘキシル基であり、Ｘはニトロ基、
アシル化されていてもよいアミノ基、シアノ基、トリフ
ルオロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルキ
ル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基であり、ｍは０
〜４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相異なっ
てもよい）であり、Ｑ3 は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−
又は−ＣＨ2 −である〕で表わされる環状イミド誘導体
又はその塩の製造方法であって、一般式（Ｉ’−４）：
よいフェニル基、置換されてもよいナフチル基又は置換
されてもよいシクロヘキシル基であり、Ｘはニトロ基、
アシル化されていてもよいアミノ基、シアノ基、トリフ
ルオロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルキ
ル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基であり、ｍは０
〜４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相異なっ
てもよい）であり、Ｑ3 は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−
又は−ＣＨ2 −である〕で表わされる環状イミド誘導体
又はその塩の製造方法であって、一般式（Ｉ’−４）：
【００２０】
【化２８】 〔式中、Ｚ’、Ｒ’、Ｘ及びｍは前述の通りであり、Ｑ
4 は−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ2 −である〕で表される化
合物と、五硫化二リンとを反応させ、次いで所望により
塩形成反応を行うことを特徴とする前記環状イミド誘導
体又はその塩の製造方法に関する。
4 は−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ2 −である〕で表される化
合物と、五硫化二リンとを反応させ、次いで所望により
塩形成反応を行うことを特徴とする前記環状イミド誘導
体又はその塩の製造方法に関する。
【００２１】別の態様では、本発明は、 〔２６〕 一般式（Ｉ''' −１）又は（Ｉ''' −２）：
【化２９】 〔式中、Ｒ1 又はＲ2 は水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基又は低級アルキルチオ基であり、Ｙは酸
素原子又は硫黄原子であり、Ｘ1 又はＸ2 はハロゲン原
子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒド
ロキシ基、アシル化されていてもよいアミノ基、アルキ
ル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基であり、ｍは０
又は１〜４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘ1 は同一でも
相異なってもよい）であり、ｐは０又は１〜６の整数
（ｐが２以上の場合、Ｘ2 は同一でも相異なってもよ
い）であり、Ｑ5 は−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ2 −であ
る〕で表わされるＮ−フェニルイミド系化合物又はその
塩及び薬学上許容される担体からなる、上記〔１〕のア
ミノペプチダーゼＮ酵素阻害剤；
級アルコキシ基又は低級アルキルチオ基であり、Ｙは酸
素原子又は硫黄原子であり、Ｘ1 又はＸ2 はハロゲン原
子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒド
ロキシ基、アシル化されていてもよいアミノ基、アルキ
ル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基であり、ｍは０
又は１〜４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘ1 は同一でも
相異なってもよい）であり、ｐは０又は１〜６の整数
（ｐが２以上の場合、Ｘ2 は同一でも相異なってもよ
い）であり、Ｑ5 は−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ2 −であ
る〕で表わされるＮ−フェニルイミド系化合物又はその
塩及び薬学上許容される担体からなる、上記〔１〕のア
ミノペプチダーゼＮ酵素阻害剤；
【００２２】〔２７〕 Ｒ1 及びＲ2 が共にイソプロピ
ル基であり、Ｙが酸素原子であり、ｍ又はｐが０であ
り、Ｑ5 が−Ｃ（Ｏ）−である上記〔２６〕のアミノペ
プチダーゼＮ酵素阻害剤；
ル基であり、Ｙが酸素原子であり、ｍ又はｐが０であ
り、Ｑ5 が−Ｃ（Ｏ）−である上記〔２６〕のアミノペ
プチダーゼＮ酵素阻害剤；
【００２３】〔２８〕 一般式（Ｉ''' −１）又は
（Ｉ''' −２）：
（Ｉ''' −２）：
【化３０】 〔式中、Ｒ1 又はＲ2 は水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基又は低級アルキルチオ基であり、Ｙは酸
素原子又は硫黄原子であり、Ｘ1 又はＸ2 はハロゲン原
子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒド
ロキシ基、アシル化されていてもよいアミノ基、アルキ
ル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基であり、ｍは０
又は１〜４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘ1 は同一でも
相異なってもよい）であり、ｐは０又は１〜６の整数
（ｐが２以上の場合、Ｘ2 は同一でも相異なってもよ
い）であり、Ｑ5 は−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ2 −であ
る〕で表わされるＮ−フェニルイミド系化合物又はその
塩及び薬学上許容される担体からなる、上記〔５〕の血
管新生阻害剤；
級アルコキシ基又は低級アルキルチオ基であり、Ｙは酸
素原子又は硫黄原子であり、Ｘ1 又はＸ2 はハロゲン原
子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒド
ロキシ基、アシル化されていてもよいアミノ基、アルキ
ル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基であり、ｍは０
又は１〜４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘ1 は同一でも
相異なってもよい）であり、ｐは０又は１〜６の整数
（ｐが２以上の場合、Ｘ2 は同一でも相異なってもよ
い）であり、Ｑ5 は−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ2 −であ
る〕で表わされるＮ−フェニルイミド系化合物又はその
塩及び薬学上許容される担体からなる、上記〔５〕の血
管新生阻害剤；
【００２４】〔２９〕 Ｒ1 及びＲ2 が共にイソプロピ
ル基であり、Ｙが酸素原子であり、ｍ又はｐが０であ
り、Ｑ5 が−Ｃ（Ｏ）−である上記〔２８〕の血管新生
阻害剤；
ル基であり、Ｙが酸素原子であり、ｍ又はｐが０であ
り、Ｑ5 が−Ｃ（Ｏ）−である上記〔２８〕の血管新生
阻害剤；
【００２５】〔３０〕 一般式（Ｉ''''）：
【化３１】 〔式中、Ｒ''''はアダマンチル基、２，６−ジイソプロ
ピルフェニル基又は２−低級アルキルチオフェニル基で
あり、Ｘはニトロ基、アシル化されていてもよいアミノ
基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、
ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基又はアルキル
チオ基であり、Ｙは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｑ3
は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−又は−ＣＨ2 −であり、
ｍは０〜４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相
異なってもよい）である〕で表わされるフタルイミド誘
導体又はその塩及び薬学上許容される担体からなる、上
記〔１〕のアミノペプチダーゼＮ酵素阻害剤；及び
ピルフェニル基又は２−低級アルキルチオフェニル基で
あり、Ｘはニトロ基、アシル化されていてもよいアミノ
基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、
ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基又はアルキル
チオ基であり、Ｙは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｑ3
は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−又は−ＣＨ2 −であり、
ｍは０〜４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相
異なってもよい）である〕で表わされるフタルイミド誘
導体又はその塩及び薬学上許容される担体からなる、上
記〔１〕のアミノペプチダーゼＮ酵素阻害剤；及び
【００２６】〔３１〕 一般式（Ｉ''''）：
【化３２】 〔式中、Ｒ''''はアダマンチル基、２，６−ジイソプロ
ピルフェニル基又は２−低級アルキルチオフェニル基で
あり、Ｘはニトロ基、アシル化されていてもよいアミノ
基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、
ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基又はアルキル
チオ基であり、Ｙは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｑ3
は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−又は−ＣＨ2 −であり、
ｍは０〜４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相
異なってもよい）である〕で表わされるフタルイミド誘
導体又はその塩及び薬学上許容される担体からなる、上
記〔５〕の血管新生阻害剤；及び
ピルフェニル基又は２−低級アルキルチオフェニル基で
あり、Ｘはニトロ基、アシル化されていてもよいアミノ
基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、
ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基又はアルキル
チオ基であり、Ｙは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｑ3
は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−又は−ＣＨ2 −であり、
ｍは０〜４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相
異なってもよい）である〕で表わされるフタルイミド誘
導体又はその塩及び薬学上許容される担体からなる、上
記〔５〕の血管新生阻害剤；及び
【００２７】〔３２〕 Ｎ−フェニルフタルイミド、Ｎ
−フェニルチオフタルイミド、Ｎ−（２，６−ジイソプ
ロピルフェニル）−フタルイミド、Ｎ−（２，６−ジイ
ソプロピルフェニル）−４，５，６，７−テトラフルオ
ロ−フタルイミド、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェ
ニル）−４−ニトロフタルイミド及びＮ−（２，６−ジ
イソプロピルフェニル）−５−ニトロフタルイミドから
なる群より選ばれた少なくとも一つのＮ−フェニルフタ
ルイミド誘導体又はその塩及び薬学上許容される担体か
らなる、上記〔５〕の血管新生阻害剤； 〔３３〕 腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の産生を亢進す
る作用を示すものである上記〔１８〕の医薬組成物； 〔３４〕 腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の産生を抑制す
る作用を示すものである上記〔１８〕の医薬組成物； 〔３５〕 腫瘍細胞に対する細胞毒性、Ｔ細胞の活性
化、腫瘍傷害性マクロファージの活性化、好中球の活性
化、線維芽細胞によるインターフェロン−β2の産生誘
導及び免疫系の刺激からなる群から選ばれた生理活性の
うちの少なくとも一つに好ましい影響を与えるものであ
る上記〔１８〕の医薬組成物；
−フェニルチオフタルイミド、Ｎ−（２，６−ジイソプ
ロピルフェニル）−フタルイミド、Ｎ−（２，６−ジイ
ソプロピルフェニル）−４，５，６，７−テトラフルオ
ロ−フタルイミド、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェ
ニル）−４−ニトロフタルイミド及びＮ−（２，６−ジ
イソプロピルフェニル）−５−ニトロフタルイミドから
なる群より選ばれた少なくとも一つのＮ−フェニルフタ
ルイミド誘導体又はその塩及び薬学上許容される担体か
らなる、上記〔５〕の血管新生阻害剤； 〔３３〕 腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の産生を亢進す
る作用を示すものである上記〔１８〕の医薬組成物； 〔３４〕 腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の産生を抑制す
る作用を示すものである上記〔１８〕の医薬組成物； 〔３５〕 腫瘍細胞に対する細胞毒性、Ｔ細胞の活性
化、腫瘍傷害性マクロファージの活性化、好中球の活性
化、線維芽細胞によるインターフェロン−β2の産生誘
導及び免疫系の刺激からなる群から選ばれた生理活性の
うちの少なくとも一つに好ましい影響を与えるものであ
る上記〔１８〕の医薬組成物；
【００２８】〔３６〕 癌転移や血管新生の促進、エン
ドトキシンショックの誘導、組織炎症の誘導、脂肪球の
リポ蛋白質リパーゼの阻害及びヒト免疫不全ウイルスの
複製誘導からなる群から選ばれた生理作用のうちの少な
くとも一つを抑制するものである上記〔１８〕の医薬組
成物； 〔３７〕 炎症抑制あるいは免疫調整作用を示すもので
ある上記〔１８〕の医薬組成物； 〔３８〕 リウマチ熱、リウマチ様関節炎等の自己免疫
疾患、癩性結節紅斑、ベーチェット病、狼瘡紅斑症ある
いはアフタ性潰瘍に対する予防又は治療剤である上記
〔１８〕の医薬組成物；
ドトキシンショックの誘導、組織炎症の誘導、脂肪球の
リポ蛋白質リパーゼの阻害及びヒト免疫不全ウイルスの
複製誘導からなる群から選ばれた生理作用のうちの少な
くとも一つを抑制するものである上記〔１８〕の医薬組
成物； 〔３７〕 炎症抑制あるいは免疫調整作用を示すもので
ある上記〔１８〕の医薬組成物； 〔３８〕 リウマチ熱、リウマチ様関節炎等の自己免疫
疾患、癩性結節紅斑、ベーチェット病、狼瘡紅斑症ある
いはアフタ性潰瘍に対する予防又は治療剤である上記
〔１８〕の医薬組成物；
【００２９】〔３９〕 癌や感染症における悪液質、敗
血症ショック、成人呼吸窮迫症候群、変形性関節症、多
発性硬化症、炎症性腸疾患、多臓器不全、マラリア、髄
膜炎、肝炎、糖尿病、あるいは後天性免疫不全症候群に
対する予防又は治療剤である上記〔１８〕の医薬組成
物； 〔４０〕 ＴＮＦ−αによる副作用を抑制する上記〔１
８〕の医薬組成物； 〔４１〕 上記〔１８〕の医薬組成物として前記イソイ
ンドール誘導体又はその塩を有効成分として含有するこ
とを特徴とする生体反応制御剤； 〔４２〕 上記〔１８〕の医薬組成物として前記イソイ
ンドール誘導体又はその塩を有効成分として含有するこ
とを特徴とする生物応答調節剤； 〔４３〕 上記〔１８〕の医薬組成物として前記イソイ
ンドール誘導体又はその塩を有効成分として含有するこ
とを特徴とする免疫賦活剤； 〔４４〕 癌疾患の治療剤である上記〔４３〕の剤； 〔４５〕 上記〔１８〕の医薬組成物として前記イソイ
ンドール誘導体又はその塩を有効成分として含有するこ
とを特徴とする免疫抑制剤； 〔４６〕 移植片の拒絶、移植片対宿主症候群、あるい
は免疫系の疾患に対する治療剤である上記〔４５〕の
剤；
血症ショック、成人呼吸窮迫症候群、変形性関節症、多
発性硬化症、炎症性腸疾患、多臓器不全、マラリア、髄
膜炎、肝炎、糖尿病、あるいは後天性免疫不全症候群に
対する予防又は治療剤である上記〔１８〕の医薬組成
物； 〔４０〕 ＴＮＦ−αによる副作用を抑制する上記〔１
８〕の医薬組成物； 〔４１〕 上記〔１８〕の医薬組成物として前記イソイ
ンドール誘導体又はその塩を有効成分として含有するこ
とを特徴とする生体反応制御剤； 〔４２〕 上記〔１８〕の医薬組成物として前記イソイ
ンドール誘導体又はその塩を有効成分として含有するこ
とを特徴とする生物応答調節剤； 〔４３〕 上記〔１８〕の医薬組成物として前記イソイ
ンドール誘導体又はその塩を有効成分として含有するこ
とを特徴とする免疫賦活剤； 〔４４〕 癌疾患の治療剤である上記〔４３〕の剤； 〔４５〕 上記〔１８〕の医薬組成物として前記イソイ
ンドール誘導体又はその塩を有効成分として含有するこ
とを特徴とする免疫抑制剤； 〔４６〕 移植片の拒絶、移植片対宿主症候群、あるい
は免疫系の疾患に対する治療剤である上記〔４５〕の
剤；
【００３０】〔４７〕 癌；癌転移；血管腫、聴神経
腫、神経繊維腫、トラコーマ、化膿性肉芽腫、肉芽を含
む良性腫瘍；リウマチ性関節炎を含む各種慢性炎症；乾
せん；糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、緑
内障、後水晶体繊維増殖症、網膜中心静脈閉鎖症を含む
血管新生が関与する眼病；角膜移植に伴う血管新生；肥
大性はん痕；アテローム性動脈硬化症；浮腫性硬化症；
及び腎症からなる群から選ばれた疾患のうちの少なくと
も一つに対する予防薬または治療薬である、上記〔５〕
の剤； 〔４８〕 アミノ酸の消化吸収；ペプチドホルモン、増
殖因子又はオータコイドを含めた生理活性物質の生合成
あるいは分解；及び細胞外マトリックスの分解からなる
群から選ばれた生理機能のうちの少なくとも一つに好ま
しい影響を与えるものである、上記〔１〕の剤； 〔４９〕 免疫機能調整作用を示す、上記〔１〕の剤； 〔５０〕 癌細胞の転移を抑制するものである、上記
〔１〕の剤； 〔５１〕 癌、癌転移、炎症性疾患、自己免疫疾患及び
アレルギー性疾患からなる群から選ばれた疾患のうちの
少なくとも一つに対する予防薬または治療薬である、上
記〔１〕の剤； 〔５２〕 Ｒに含まれる置換されていてもよいアリール
基又は置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基
が、ニトロ基、アシル化されていてもよいアミノ基、シ
アノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲ
ン原子、アルキル基、アルコキシ基及びアルキルチオ基
からなる群から選ばれたものである、上記〔１〕の剤； 〔５３〕 Ｒに含まれる置換されていてもよいアリール
基又は置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基
が、ニトロ基、アシル化されていてもよいアミノ基、シ
アノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲ
ン原子、アルキル基、アルコキシ基及びアルキルチオ基
からなる群から選ばれたものである、上記〔５〕の剤； 〔５４〕 Ｒ’に含まれる置換されていてもよいフェニ
ル基、置換されていてもよいナフチル基又は置換されて
いてもよいシクロヘキシル基の置換基が、ニトロ基、ア
シル化されていてもよいアミノ基、シアノ基、トリフル
オロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルキル
基、アルコキシ基及びアルキルチオ基からなる群から選
ばれたものである、上記〔１０〕の環状イミド誘導体又
はその塩； 〔５５〕 上記〔３０〕の一般式（Ｉ''''）で表わされ
るフタルイミド誘導体において、（１）Ｒ''''が２，６
−ジイソプロピルフェニル基であり、Ｙが酸素原子であ
り、Ｑ3 が−Ｃ（Ｏ）−であり、且つｍが０であるも
の、（２）Ｒ''''が２，６−ジイソプロピルフェニル基
であり、Ｘがハロゲン原子であり、Ｙが酸素原子であ
り、Ｑ3 が−Ｃ（Ｏ）−であり、且つｍが４であるも
の、（３）Ｒ''''が２，６−ジイソプロピルフェニル基
であり、Ｘがニトロ基、アミノ基又はヒドロキシ基であ
り、Ｙが酸素原子であり、Ｑ3 が−Ｃ（Ｏ）−であり、
且つｍが１であるもの及び（４）Ｒ''''がアダマンチル
基であり、Ｙが酸素原子であり、Ｑ3 が−Ｃ（Ｏ）−で
あり、且つｍが０であるものを除いた化合物又はその塩
を含有する、上記〔３０〕のアミノペプチダーゼＮ酵素
阻害剤；及び 〔５６〕 上記〔３１〕の一般式（Ｉ''''）で表わされ
るフタルイミド誘導体において、（１）Ｒ''''が２，６
−ジイソプロピルフェニル基であり、Ｙが酸素原子であ
り、Ｑ3 が−Ｃ（Ｏ）−であり、且つｍが０であるも
の、（２）Ｒ''''が２，６−ジイソプロピルフェニル基
であり、Ｘがハロゲン原子であり、Ｙが酸素原子であ
り、Ｑ3 が−Ｃ（Ｏ）−であり、且つｍが４であるも
の、（３）Ｒ''''が２，６−ジイソプロピルフェニル基
であり、Ｘがニトロ基、アミノ基又はヒドロキシ基であ
り、Ｙが酸素原子であり、Ｑ3 が−Ｃ（Ｏ）−であり、
且つｍが１であるもの及び（４）Ｒ''''がアダマンチル
基であり、Ｙが酸素原子であり、Ｑ3 が−Ｃ（Ｏ）−で
あり、且つｍが０であるものを除いた化合物又はその塩
を含有する、上記〔３１〕の血管新生阻害剤を提供する
ものである。
腫、神経繊維腫、トラコーマ、化膿性肉芽腫、肉芽を含
む良性腫瘍；リウマチ性関節炎を含む各種慢性炎症；乾
せん；糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、緑
内障、後水晶体繊維増殖症、網膜中心静脈閉鎖症を含む
血管新生が関与する眼病；角膜移植に伴う血管新生；肥
大性はん痕；アテローム性動脈硬化症；浮腫性硬化症；
及び腎症からなる群から選ばれた疾患のうちの少なくと
も一つに対する予防薬または治療薬である、上記〔５〕
の剤； 〔４８〕 アミノ酸の消化吸収；ペプチドホルモン、増
殖因子又はオータコイドを含めた生理活性物質の生合成
あるいは分解；及び細胞外マトリックスの分解からなる
群から選ばれた生理機能のうちの少なくとも一つに好ま
しい影響を与えるものである、上記〔１〕の剤； 〔４９〕 免疫機能調整作用を示す、上記〔１〕の剤； 〔５０〕 癌細胞の転移を抑制するものである、上記
〔１〕の剤； 〔５１〕 癌、癌転移、炎症性疾患、自己免疫疾患及び
アレルギー性疾患からなる群から選ばれた疾患のうちの
少なくとも一つに対する予防薬または治療薬である、上
記〔１〕の剤； 〔５２〕 Ｒに含まれる置換されていてもよいアリール
基又は置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基
が、ニトロ基、アシル化されていてもよいアミノ基、シ
アノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲ
ン原子、アルキル基、アルコキシ基及びアルキルチオ基
からなる群から選ばれたものである、上記〔１〕の剤； 〔５３〕 Ｒに含まれる置換されていてもよいアリール
基又は置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基
が、ニトロ基、アシル化されていてもよいアミノ基、シ
アノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲ
ン原子、アルキル基、アルコキシ基及びアルキルチオ基
からなる群から選ばれたものである、上記〔５〕の剤； 〔５４〕 Ｒ’に含まれる置換されていてもよいフェニ
ル基、置換されていてもよいナフチル基又は置換されて
いてもよいシクロヘキシル基の置換基が、ニトロ基、ア
シル化されていてもよいアミノ基、シアノ基、トリフル
オロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルキル
基、アルコキシ基及びアルキルチオ基からなる群から選
ばれたものである、上記〔１０〕の環状イミド誘導体又
はその塩； 〔５５〕 上記〔３０〕の一般式（Ｉ''''）で表わされ
るフタルイミド誘導体において、（１）Ｒ''''が２，６
−ジイソプロピルフェニル基であり、Ｙが酸素原子であ
り、Ｑ3 が−Ｃ（Ｏ）−であり、且つｍが０であるも
の、（２）Ｒ''''が２，６−ジイソプロピルフェニル基
であり、Ｘがハロゲン原子であり、Ｙが酸素原子であ
り、Ｑ3 が−Ｃ（Ｏ）−であり、且つｍが４であるも
の、（３）Ｒ''''が２，６−ジイソプロピルフェニル基
であり、Ｘがニトロ基、アミノ基又はヒドロキシ基であ
り、Ｙが酸素原子であり、Ｑ3 が−Ｃ（Ｏ）−であり、
且つｍが１であるもの及び（４）Ｒ''''がアダマンチル
基であり、Ｙが酸素原子であり、Ｑ3 が−Ｃ（Ｏ）−で
あり、且つｍが０であるものを除いた化合物又はその塩
を含有する、上記〔３０〕のアミノペプチダーゼＮ酵素
阻害剤；及び 〔５６〕 上記〔３１〕の一般式（Ｉ''''）で表わされ
るフタルイミド誘導体において、（１）Ｒ''''が２，６
−ジイソプロピルフェニル基であり、Ｙが酸素原子であ
り、Ｑ3 が−Ｃ（Ｏ）−であり、且つｍが０であるも
の、（２）Ｒ''''が２，６−ジイソプロピルフェニル基
であり、Ｘがハロゲン原子であり、Ｙが酸素原子であ
り、Ｑ3 が−Ｃ（Ｏ）−であり、且つｍが４であるも
の、（３）Ｒ''''が２，６−ジイソプロピルフェニル基
であり、Ｘがニトロ基、アミノ基又はヒドロキシ基であ
り、Ｙが酸素原子であり、Ｑ3 が−Ｃ（Ｏ）−であり、
且つｍが１であるもの及び（４）Ｒ''''がアダマンチル
基であり、Ｙが酸素原子であり、Ｑ3 が−Ｃ（Ｏ）−で
あり、且つｍが０であるものを除いた化合物又はその塩
を含有する、上記〔３１〕の血管新生阻害剤を提供する
ものである。
【００３１】好ましい態様の一つにおいては、本発明
は、一般式（Ｉ’）：
は、一般式（Ｉ’）：
【化３３】 〔式中、Ｚ' はアルキル基であり、Ｒ' は置換されても
よいフェニル基、置換されてもよいナフチル基又は置換
されてもよいシクロヘキシル基であり、Ｘはニトロ基、
アシル化されていてもよいアミノ基、シアノ基、トリフ
ルオロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルキ
ル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基であり、ｍは０
〜４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相異なっ
てもよい）であり、Ｙは酸素原子又は硫黄原子であり、
Ｑ3 は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−又は−ＣＨ2 −であ
る〕で表わされる環状イミド誘導体又はその塩、それら
の製造方法及びそれらを含有する医薬組成物を提供する
ものである。
よいフェニル基、置換されてもよいナフチル基又は置換
されてもよいシクロヘキシル基であり、Ｘはニトロ基、
アシル化されていてもよいアミノ基、シアノ基、トリフ
ルオロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルキ
ル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基であり、ｍは０
〜４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相異なっ
てもよい）であり、Ｙは酸素原子又は硫黄原子であり、
Ｑ3 は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−又は−ＣＨ2 −であ
る〕で表わされる環状イミド誘導体又はその塩、それら
の製造方法及びそれらを含有する医薬組成物を提供する
ものである。
【００３２】特には、より好ましい態様の一つにおいて
は、本発明は、一般式（Ｉ''）：
は、本発明は、一般式（Ｉ''）：
【化３４】 〔式中、Ｚ’はアルキル基であり、Ｒ''は、置換されて
いてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル
基又は置換されていてもよいシクロヘキシル基（ここで
置換基はニトロ基、アミノ基、低級アシルアミノ基、ア
ルコキシ基、アルキルチオ基又はアルキル基である）で
あり、Ｘ’はニトロ基、アミノ基、シアノ基、トリフル
オロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又はアルキ
ル基であり、Ｙ及びＡは酸素原子又は硫黄原子（互いに
同一でも相異なってもよい）であり、ｍは０〜４の整数
（ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相異なってもよい）
であり、ｎは０又は１である〕で表わされるイソインド
ール誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを
含有する医薬組成物に関する。
いてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル
基又は置換されていてもよいシクロヘキシル基（ここで
置換基はニトロ基、アミノ基、低級アシルアミノ基、ア
ルコキシ基、アルキルチオ基又はアルキル基である）で
あり、Ｘ’はニトロ基、アミノ基、シアノ基、トリフル
オロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又はアルキ
ル基であり、Ｙ及びＡは酸素原子又は硫黄原子（互いに
同一でも相異なってもよい）であり、ｍは０〜４の整数
（ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相異なってもよい）
であり、ｎは０又は１である〕で表わされるイソインド
ール誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを
含有する医薬組成物に関する。
【００３３】
【発明の実施の形態】本発明は、一般式（Ｉ）で表され
る環状イミド誘導体又はその塩（薬学上許容される塩）
を有効成分とするアミノペプチダーゼＮ酵素阻害作用を
有する医薬組成物、該一般式（Ｉ）で表される環状イミ
ド誘導体又はその塩（薬学上許容される塩）を有効成分
とする血管新生阻害作用を有する医薬組成物、さらには
該一般式（Ｉ）で表される環状イミド誘導体又はその塩
に包含されるが、新規な、一般式（Ｉ’）で表される環
状イミド誘導体又はその塩（薬学上許容される塩）を含
有する医薬組成物を提供する。また、本発明は、一般式
（Ｉ’）で表される環状イミド誘導体又はその塩、その
製造法、及び該誘導体又はその塩を有効成分とする腫瘍
壊死因子産生調節作用を有する医薬組成物を提供する。
る環状イミド誘導体又はその塩（薬学上許容される塩）
を有効成分とするアミノペプチダーゼＮ酵素阻害作用を
有する医薬組成物、該一般式（Ｉ）で表される環状イミ
ド誘導体又はその塩（薬学上許容される塩）を有効成分
とする血管新生阻害作用を有する医薬組成物、さらには
該一般式（Ｉ）で表される環状イミド誘導体又はその塩
に包含されるが、新規な、一般式（Ｉ’）で表される環
状イミド誘導体又はその塩（薬学上許容される塩）を含
有する医薬組成物を提供する。また、本発明は、一般式
（Ｉ’）で表される環状イミド誘導体又はその塩、その
製造法、及び該誘導体又はその塩を有効成分とする腫瘍
壊死因子産生調節作用を有する医薬組成物を提供する。
【００３４】前記一般式（Ｉ）、（Ｉ’）及び
（Ｉ''''）、そして下記一般式（Ｉ''''' ）中、Ｘに含
まれるハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素、沃素
の各原子が挙げられ、Ｘに含まれるアルキル基として
は、低級アルキル基が挙げられ、炭素数が１〜６、望ま
しくは炭素数が１〜４の直鎖状又は分枝状のもの、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、ターシャリーブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基などが挙げられる。またＸに含まれるアルコキシ基
としては、低級アルコキシ基が挙げられ、炭素数が１〜
６、望ましくは炭素数が１〜４の直鎖状又は分枝状のも
の、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イ
ソプロポキシ基、ブトキシ基、ターシャリーブトキシ
基、ペンチロキシ基、ヘキシロキシ基などが挙げられ、
さらにアルキルチオ基としては、低級アルキルチオ基が
挙げられ、炭素数が１〜６、望ましくは炭素数が１〜４
の直鎖状又は分枝状のもの、例えばメチルチオ基、エチ
ルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチ
ルチオ基、ターシャリーブチルチオ基、ペンチルチオ
基、ヘキシルチオ基などが挙げられる。Ｘに含まれるア
ミノ基は、アシル基で置換されていてもよく、該アシル
基としてはアルキル基残基を有するものが挙げられ、そ
のアルキル基部は上記したようなものが挙げられる。上
記の基のアルキル基部分は、上記ハロゲン原子で置換さ
れていてもよい。前記一般式（Ｉ''' −１）並びに
（Ｉ''' −２）中、Ｘ1 あるいはＸ2 に含まれるハロゲ
ン原子、アルキル基、アルコキシ基、そしてアルキルチ
オ基は、上記Ｘのものと同様である。また、Ｘ1 あるい
はＸ2 に含まれるアシル化されていてもよいアミノ基も
上記Ｘのものと同様のものである。該Ｘ1 あるいはＸ2
に含まれるハロゲン原子としては、弗素が望ましい。前
記一般式（Ｉ）中、Ｚに含まれる低級アルカンジイル基
としては、炭素数が１〜６、望ましくは炭素数が１〜４
の直鎖状又は分枝状のもの、例えばメチレン基、エチレ
ン基、プロピレン基、−ＣＨ（ＣＨ3 ）−基、−Ｃ（Ｃ
Ｈ3 ）2 −基、−ＣＨ（ＣＨ3 ）−ＣＨ2 −基、−Ｃ
（ＣＨ3 ）2 −ＣＨ2 −基、−ＣＨ（ＣＨ3 ）−ＣＨ
（ＣＨ3 ）−基、−Ｃ（ＣＨ3 ）2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −
基などが挙げられる。同様に前記一般式（Ｉ’）中、
Ｚ’のアルキル基としては、上記Ｘに含まれるアルキル
基と同様なものが挙げられる。
（Ｉ''''）、そして下記一般式（Ｉ''''' ）中、Ｘに含
まれるハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素、沃素
の各原子が挙げられ、Ｘに含まれるアルキル基として
は、低級アルキル基が挙げられ、炭素数が１〜６、望ま
しくは炭素数が１〜４の直鎖状又は分枝状のもの、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、ターシャリーブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基などが挙げられる。またＸに含まれるアルコキシ基
としては、低級アルコキシ基が挙げられ、炭素数が１〜
６、望ましくは炭素数が１〜４の直鎖状又は分枝状のも
の、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イ
ソプロポキシ基、ブトキシ基、ターシャリーブトキシ
基、ペンチロキシ基、ヘキシロキシ基などが挙げられ、
さらにアルキルチオ基としては、低級アルキルチオ基が
挙げられ、炭素数が１〜６、望ましくは炭素数が１〜４
の直鎖状又は分枝状のもの、例えばメチルチオ基、エチ
ルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチ
ルチオ基、ターシャリーブチルチオ基、ペンチルチオ
基、ヘキシルチオ基などが挙げられる。Ｘに含まれるア
ミノ基は、アシル基で置換されていてもよく、該アシル
基としてはアルキル基残基を有するものが挙げられ、そ
のアルキル基部は上記したようなものが挙げられる。上
記の基のアルキル基部分は、上記ハロゲン原子で置換さ
れていてもよい。前記一般式（Ｉ''' −１）並びに
（Ｉ''' −２）中、Ｘ1 あるいはＸ2 に含まれるハロゲ
ン原子、アルキル基、アルコキシ基、そしてアルキルチ
オ基は、上記Ｘのものと同様である。また、Ｘ1 あるい
はＸ2 に含まれるアシル化されていてもよいアミノ基も
上記Ｘのものと同様のものである。該Ｘ1 あるいはＸ2
に含まれるハロゲン原子としては、弗素が望ましい。前
記一般式（Ｉ）中、Ｚに含まれる低級アルカンジイル基
としては、炭素数が１〜６、望ましくは炭素数が１〜４
の直鎖状又は分枝状のもの、例えばメチレン基、エチレ
ン基、プロピレン基、−ＣＨ（ＣＨ3 ）−基、−Ｃ（Ｃ
Ｈ3 ）2 −基、−ＣＨ（ＣＨ3 ）−ＣＨ2 −基、−Ｃ
（ＣＨ3 ）2 −ＣＨ2 −基、−ＣＨ（ＣＨ3 ）−ＣＨ
（ＣＨ3 ）−基、−Ｃ（ＣＨ3 ）2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −
基などが挙げられる。同様に前記一般式（Ｉ’）中、
Ｚ’のアルキル基としては、上記Ｘに含まれるアルキル
基と同様なものが挙げられる。
【００３５】前記一般式（Ｉ）及び（Ｉ’）中、Ｒ及び
Ｒ’に含まれる置換されていてもよいアリール基のアリ
ール部分としては、単環式又は二環式のもの、あるいは
それらに窒素原子、硫黄原子、酸素原子などの１個また
は２個以上の複素原子を含む複素環式のもの、例えば、
フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、テニル基、フラ
ニル基、ピリミジル基、オキサゾール基、イミダゾール
基などが挙げられ、該置換されていてもよいアリール基
の置換基としては、上記Ｘと同様なものが挙げられ、望
ましくはアルキル基、好ましくは低級アルキル基で、炭
素数が１〜６、望ましくは炭素数が１〜４の直鎖状又は
分枝状のものが挙げられ、例えばメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ターシャリー
ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
さらに望ましい置換基としては、ニトロ基、アシル化さ
れていてもよいアミノ基、例えば、アミノ基、アルカノ
イルアミノ基、好ましくは、炭素数１〜６、望ましくは
炭素数が１〜４の直鎖状又は分枝状のアルカノイルアミ
ノ基など、アルキルチオ基、好ましくは、炭素数１〜
６、望ましくは炭素数が１〜４の直鎖状又は分枝状のア
ルキルチオ基が挙げられる。また、Ｒ及びＲ’に含まれ
る置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアル
キル部分としては、単環式、二環式又は三環式のもの、
例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロ
ヘプチル基、ビシクロヘキシル基、アダマンチル基など
が挙げられ、該置換されていてもよいシクロアルキル基
の置換基としては、上記Ｘと同様なものが挙げられ、望
ましくはアルキル基、好ましくは低級アルキル基で、炭
素数が１〜６、望ましくは炭素数が１〜４の直鎖状又は
分枝状のものが挙げられ、例えばメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ターシャリー
ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
前記一般式（Ｉ''' −１）及び（Ｉ''' −２）中、Ｒ1
及びＲ2 に含まれる、アミノ基、低級アルキル基、低級
アルコキシ基及び低級アルキルチオ基としては、上記Ｘ
で説明したものが挙げられる。尚、前記一般式（Ｉ）、
（Ｉ’）、（Ｉ''）、（Ｉ''' −１）並びに（Ｉ''''）
中、ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相異なってもよい
し、またＸ’及びＸ1も同一でも相異なってもよい。さ
らに前記一般式（Ｉ''' −２）中、ｐが２以上の場合、
Ｘ2 は同一でも相異なってもよい。前記一般式（Ｉ''）
中、Ｒ''における、置換されていてもよいフェニル基、
置換されていてもよいナフチル基又は置換されていても
よいシクロヘキシル基の各置換基は、上記Ｒ及びＲ’で
説明したと同様のものが挙げられるし、また該低級アシ
ルアミノ基としては、例えば炭素数が１〜６、望ましく
は炭素数が１〜４の直鎖状又は分枝状の低級アルカノイ
ルアミノ基などが挙げられる。
Ｒ’に含まれる置換されていてもよいアリール基のアリ
ール部分としては、単環式又は二環式のもの、あるいは
それらに窒素原子、硫黄原子、酸素原子などの１個また
は２個以上の複素原子を含む複素環式のもの、例えば、
フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、テニル基、フラ
ニル基、ピリミジル基、オキサゾール基、イミダゾール
基などが挙げられ、該置換されていてもよいアリール基
の置換基としては、上記Ｘと同様なものが挙げられ、望
ましくはアルキル基、好ましくは低級アルキル基で、炭
素数が１〜６、望ましくは炭素数が１〜４の直鎖状又は
分枝状のものが挙げられ、例えばメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ターシャリー
ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
さらに望ましい置換基としては、ニトロ基、アシル化さ
れていてもよいアミノ基、例えば、アミノ基、アルカノ
イルアミノ基、好ましくは、炭素数１〜６、望ましくは
炭素数が１〜４の直鎖状又は分枝状のアルカノイルアミ
ノ基など、アルキルチオ基、好ましくは、炭素数１〜
６、望ましくは炭素数が１〜４の直鎖状又は分枝状のア
ルキルチオ基が挙げられる。また、Ｒ及びＲ’に含まれ
る置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアル
キル部分としては、単環式、二環式又は三環式のもの、
例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロ
ヘプチル基、ビシクロヘキシル基、アダマンチル基など
が挙げられ、該置換されていてもよいシクロアルキル基
の置換基としては、上記Ｘと同様なものが挙げられ、望
ましくはアルキル基、好ましくは低級アルキル基で、炭
素数が１〜６、望ましくは炭素数が１〜４の直鎖状又は
分枝状のものが挙げられ、例えばメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ターシャリー
ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
前記一般式（Ｉ''' −１）及び（Ｉ''' −２）中、Ｒ1
及びＲ2 に含まれる、アミノ基、低級アルキル基、低級
アルコキシ基及び低級アルキルチオ基としては、上記Ｘ
で説明したものが挙げられる。尚、前記一般式（Ｉ）、
（Ｉ’）、（Ｉ''）、（Ｉ''' −１）並びに（Ｉ''''）
中、ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相異なってもよい
し、またＸ’及びＸ1も同一でも相異なってもよい。さ
らに前記一般式（Ｉ''' −２）中、ｐが２以上の場合、
Ｘ2 は同一でも相異なってもよい。前記一般式（Ｉ''）
中、Ｒ''における、置換されていてもよいフェニル基、
置換されていてもよいナフチル基又は置換されていても
よいシクロヘキシル基の各置換基は、上記Ｒ及びＲ’で
説明したと同様のものが挙げられるし、また該低級アシ
ルアミノ基としては、例えば炭素数が１〜６、望ましく
は炭素数が１〜４の直鎖状又は分枝状の低級アルカノイ
ルアミノ基などが挙げられる。
【００３６】前記一般式（Ｉ）で表わされる環状イミド
誘導体において、Ｘがアミノ基又はヒドロキシ基である
化合物（及び／又はＲのうちにアミノ基又はヒドロキシ
基を置換基として有するもの）は、塩を形成することが
可能であり、その塩としては薬理的に許容されるもので
あればあらゆるものが含まれるが、例えば塩酸塩、硫酸
塩、硝酸塩のような無機酸塩；酢酸塩、メタンスルホン
酸塩のような有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩のよ
うなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩の
ようなアルカリ土類金属塩；トリエタノールアミン塩、
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有
機アミン塩などが挙げられる。前記一般式（Ｉ’）並び
に（Ｉ''）で表わされるイソインドール誘導体のうち、
ＸあるいはＸ’がアミノ基又はヒドロキシ基である化合
物（及び／又はＲ’あるいはＲ''のうちにアミノ基又は
ヒドロキシ基を置換基として有するもの）も、同様に塩
を形成することが可能であり、その塩としては薬理的に
許容されるものであればあらゆるものが含まれ、例え
ば、上記例示された塩などが挙げられる。
誘導体において、Ｘがアミノ基又はヒドロキシ基である
化合物（及び／又はＲのうちにアミノ基又はヒドロキシ
基を置換基として有するもの）は、塩を形成することが
可能であり、その塩としては薬理的に許容されるもので
あればあらゆるものが含まれるが、例えば塩酸塩、硫酸
塩、硝酸塩のような無機酸塩；酢酸塩、メタンスルホン
酸塩のような有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩のよ
うなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩の
ようなアルカリ土類金属塩；トリエタノールアミン塩、
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有
機アミン塩などが挙げられる。前記一般式（Ｉ’）並び
に（Ｉ''）で表わされるイソインドール誘導体のうち、
ＸあるいはＸ’がアミノ基又はヒドロキシ基である化合
物（及び／又はＲ’あるいはＲ''のうちにアミノ基又は
ヒドロキシ基を置換基として有するもの）も、同様に塩
を形成することが可能であり、その塩としては薬理的に
許容されるものであればあらゆるものが含まれ、例え
ば、上記例示された塩などが挙げられる。
【００３７】前記一般式（Ｉ’）並びに（Ｉ''）中の
【化３５】 においては１ケの不斉炭素原子が存在するので、光学活
性体としてＳ体又はＲ体が存在する。本発明では前記一
般式（Ｉ’）並びに（Ｉ''）で表わされるイソインドー
ル誘導体又はその塩は、特記しない限り、ラセミ体、前
述のＳ体又はＲ体を含む。
性体としてＳ体又はＲ体が存在する。本発明では前記一
般式（Ｉ’）並びに（Ｉ''）で表わされるイソインドー
ル誘導体又はその塩は、特記しない限り、ラセミ体、前
述のＳ体又はＲ体を含む。
【００３８】前記一般式（Ｉ’）中、下記化合物のラセ
ミ体、光学活性体のＳ体又はＲ体が望ましい。 （１）Ｚ’がメチル基であり、Ｒ’がフェニル基、ナフ
チル基又はシクロヘキシル基であり、Ｘはニトロ基、ハ
ロゲン原子であり、Ｙは酸素原子であり、Ｑ3 は−Ｃ
（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｓ）−であり、ｍは０、１又は４で
ある化合物。 （２）Ｚ’がメチル基であり、Ｒ’がフェニル基、ナフ
チル基又はシクロヘキシル基であり、Ｘは弗素原子であ
り、Ｙは酸素原子であり、Ｑ3 は−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ
（Ｓ）−であり、ｍは０又は４である化合物。 （３）Ｚ’がメチル基であり、Ｒ’がフェニル基、ナフ
チル基又はシクロヘキシル基であり、Ｘは弗素原子であ
り、Ｙは酸素原子であり、Ｑ3 は−Ｃ（Ｏ）−であり、
ｍは０又は４である化合物。また、前記一般式（Ｉ''）
中、下記化合物のラセミ体、光学活性体のＳ体又はＲ体
がより望ましい。 （１）Ｚ’がメチル基であり、Ｒ''がフェニル基、ナフ
チル基又はシクロヘキシル基であり、Ｘ’はニトロ基、
ハロゲン原子であり、Ｙは酸素原子であり、Ａは酸素原
子又は硫黄原子であり、ｍは０、１又は４であり、ｎは
１である化合物。 （２）Ｚ’がメチル基であり、Ｒ''がフェニル基、ナフ
チル基又はシクロヘキシル基であり、Ｘ’は弗素原子で
あり、Ｙは酸素原子であり、Ａは酸素原子又は硫黄原子
であり、ｍは０又は４であり、ｎは１である化合物。 （３）Ｚ’がメチル基であり、Ｒ''がフェニル基、ナフ
チル基又はシクロヘキシル基であり、Ｘ’は弗素原子で
あり、Ｙ及びＡは酸素原子であり、ｍは０又は４であ
り、ｎは１である化合物。
ミ体、光学活性体のＳ体又はＲ体が望ましい。 （１）Ｚ’がメチル基であり、Ｒ’がフェニル基、ナフ
チル基又はシクロヘキシル基であり、Ｘはニトロ基、ハ
ロゲン原子であり、Ｙは酸素原子であり、Ｑ3 は−Ｃ
（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｓ）−であり、ｍは０、１又は４で
ある化合物。 （２）Ｚ’がメチル基であり、Ｒ’がフェニル基、ナフ
チル基又はシクロヘキシル基であり、Ｘは弗素原子であ
り、Ｙは酸素原子であり、Ｑ3 は−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ
（Ｓ）−であり、ｍは０又は４である化合物。 （３）Ｚ’がメチル基であり、Ｒ’がフェニル基、ナフ
チル基又はシクロヘキシル基であり、Ｘは弗素原子であ
り、Ｙは酸素原子であり、Ｑ3 は−Ｃ（Ｏ）−であり、
ｍは０又は４である化合物。また、前記一般式（Ｉ''）
中、下記化合物のラセミ体、光学活性体のＳ体又はＲ体
がより望ましい。 （１）Ｚ’がメチル基であり、Ｒ''がフェニル基、ナフ
チル基又はシクロヘキシル基であり、Ｘ’はニトロ基、
ハロゲン原子であり、Ｙは酸素原子であり、Ａは酸素原
子又は硫黄原子であり、ｍは０、１又は４であり、ｎは
１である化合物。 （２）Ｚ’がメチル基であり、Ｒ''がフェニル基、ナフ
チル基又はシクロヘキシル基であり、Ｘ’は弗素原子で
あり、Ｙは酸素原子であり、Ａは酸素原子又は硫黄原子
であり、ｍは０又は４であり、ｎは１である化合物。 （３）Ｚ’がメチル基であり、Ｒ''がフェニル基、ナフ
チル基又はシクロヘキシル基であり、Ｘ’は弗素原子で
あり、Ｙ及びＡは酸素原子であり、ｍは０又は４であ
り、ｎは１である化合物。
【００３９】また、前記一般式（Ｉ’）中、下記化合物
がより望ましい。 （４）（Ｒ）−２−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イ
ソインドール−１，３−ジオン、（Ｒ）−２−（１−ナ
フチルエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオ
ン、（Ｒ）−２−（１−フェニルエチル）−４，５，
６，７−テトラフルオロ−１Ｈ−イソインドール−１，
３−ジオン、（Ｒ）−２−（１−ナフチルエチル）−
４，５，６，７−テトラフルオロ−１Ｈ−イソインドー
ル−１，３−ジオン、（Ｒ）−２−（１−シクロヘキシ
ルエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン、
（Ｒ）−２−（１−シクロヘキシルエチル）−４，５，
６，７−テトラフルオロ−１Ｈ−イソインドール−１，
３−ジオン、（Ｒ）−２−（１−フェニルエチル）−１
Ｈ−イソインドール−１−チオ−３−オン、（Ｒ）−２
−（１−ナフチルエチル）−１Ｈ−イソインドール−１
−チオ−３−オン、（Ｒ）−２−（１−フェニルエチ
ル）−４，５，６，７−テトラフルオロ−１Ｈ−イソイ
ンドール−１−チオ−３−オン、（Ｒ）−２−（１−ナ
フチルエチル）−４，５，６，７−テトラフルオロ−１
Ｈ−イソインドール−１−チオ−３−オン、（Ｒ）−２
−（１−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−イソインドー
ル−１−チオ−３−オン又は（Ｒ）−２−（１−シクロ
ヘキシルエチル）−４，５，６，７−テトラフルオロ−
１Ｈ−イソインドール−１−チオ−３−オン。
がより望ましい。 （４）（Ｒ）−２−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イ
ソインドール−１，３−ジオン、（Ｒ）−２−（１−ナ
フチルエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオ
ン、（Ｒ）−２−（１−フェニルエチル）−４，５，
６，７−テトラフルオロ−１Ｈ−イソインドール−１，
３−ジオン、（Ｒ）−２−（１−ナフチルエチル）−
４，５，６，７−テトラフルオロ−１Ｈ−イソインドー
ル−１，３−ジオン、（Ｒ）−２−（１−シクロヘキシ
ルエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン、
（Ｒ）−２−（１−シクロヘキシルエチル）−４，５，
６，７−テトラフルオロ−１Ｈ−イソインドール−１，
３−ジオン、（Ｒ）−２−（１−フェニルエチル）−１
Ｈ−イソインドール−１−チオ−３−オン、（Ｒ）−２
−（１−ナフチルエチル）−１Ｈ−イソインドール−１
−チオ−３−オン、（Ｒ）−２−（１−フェニルエチ
ル）−４，５，６，７−テトラフルオロ−１Ｈ−イソイ
ンドール−１−チオ−３−オン、（Ｒ）−２−（１−ナ
フチルエチル）−４，５，６，７−テトラフルオロ−１
Ｈ−イソインドール−１−チオ−３−オン、（Ｒ）−２
−（１−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−イソインドー
ル−１−チオ−３−オン又は（Ｒ）−２−（１−シクロ
ヘキシルエチル）−４，５，６，７−テトラフルオロ−
１Ｈ−イソインドール−１−チオ−３−オン。
【００４０】更に、前記一般式（Ｉ’）中、下記化合物
が最も望ましい。 （５）（Ｒ）−２−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イ
ソインドール−１，３−ジオン、（Ｒ）−２−（１−ナ
フチルエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオ
ン、（Ｒ）−２−（１−フェニルエチル）−４，５，
６，７−テトラフルオロ−１Ｈ−イソインドール−１，
３−ジオン、（Ｒ）−２−（１−ナフチルエチル）−
４，５，６，７−テトラフルオロ−１Ｈ−イソインドー
ル−１，３−ジオン、（Ｒ）−２−（１−シクロヘキシ
ルエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン又
は（Ｒ）−２−（１−シクロヘキシルエチル）−４，
５，６，７−テトラフルオロ−１Ｈ−イソインドール−
１，３−ジオン。
が最も望ましい。 （５）（Ｒ）−２−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イ
ソインドール−１，３−ジオン、（Ｒ）−２−（１−ナ
フチルエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオ
ン、（Ｒ）−２−（１−フェニルエチル）−４，５，
６，７−テトラフルオロ−１Ｈ−イソインドール−１，
３−ジオン、（Ｒ）−２−（１−ナフチルエチル）−
４，５，６，７−テトラフルオロ−１Ｈ−イソインドー
ル−１，３−ジオン、（Ｒ）−２−（１−シクロヘキシ
ルエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン又
は（Ｒ）−２−（１−シクロヘキシルエチル）−４，
５，６，７−テトラフルオロ−１Ｈ−イソインドール−
１，３−ジオン。
【００４１】前記一般式（Ｉ''' −１）又は（Ｉ''' −
２）のＮ−フェニルイミド系化合物又はその塩として好
ましいものを例示する。 （１）Ｒ1 及びＲ2 が共にイソプロピル基である。 （２）Ｘ1 又はＸ2 が弗素又はニトロ基である。 （３）ｍ及びｐは０又は１である。 （４）Ｑ5 は−Ｃ（Ｏ）−である。
２）のＮ−フェニルイミド系化合物又はその塩として好
ましいものを例示する。 （１）Ｒ1 及びＲ2 が共にイソプロピル基である。 （２）Ｘ1 又はＸ2 が弗素又はニトロ基である。 （３）ｍ及びｐは０又は１である。 （４）Ｑ5 は−Ｃ（Ｏ）−である。
【００４２】本発明の前記一般式（Ｉ）の環状イミド誘
導体又はその塩（以下単に「本発明化合物」と略す）は
種々の方法によって製造することができる。例えば、本
発明化合物は以下に示す反応〔Ａ〕〜〔Ｃ〕のような方
法及び通常の塩形成反応により製造することができる。
また、必要に応じて、こうして得られた化合物の置換基
を修飾したり、他の置換基に置き換えるなどして、それ
ぞれ対応する置換基を有する化合物に変えることもでき
る。こうした処理としては、例えばアミノ基をアシル化
したり、ニトロ基を還元したりすることが挙げられる。 〔Ａ〕Ｑ2 が−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＱ3 が−ＣＨ2
−であるか、Ｑ2 が−ＣＨ2 −であり、且つＱ3 が−Ｃ
（Ｏ）−である場合
導体又はその塩（以下単に「本発明化合物」と略す）は
種々の方法によって製造することができる。例えば、本
発明化合物は以下に示す反応〔Ａ〕〜〔Ｃ〕のような方
法及び通常の塩形成反応により製造することができる。
また、必要に応じて、こうして得られた化合物の置換基
を修飾したり、他の置換基に置き換えるなどして、それ
ぞれ対応する置換基を有する化合物に変えることもでき
る。こうした処理としては、例えばアミノ基をアシル化
したり、ニトロ基を還元したりすることが挙げられる。 〔Ａ〕Ｑ2 が−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＱ3 が−ＣＨ2
−であるか、Ｑ2 が−ＣＨ2 −であり、且つＱ3 が−Ｃ
（Ｏ）−である場合
【化３６】 （上記反応〔Ａ〕中、Ｑ1 、Ｚ、Ｒ、Ｘ及びｍは前述の
通りである。）
通りである。）
【００４３】〔Ｂ〕Ｑ2 が−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＱ
3 が−Ｃ（Ｏ）−である場合
3 が−Ｃ（Ｏ）−である場合
【化３７】 （上記反応〔Ｂ〕中、Ｑ1 、Ｚ、Ｒ、Ｘ及びｍは前述の
通りである。）
通りである。）
【００４４】〔Ｃ〕Ｑ2 が−Ｃ（Ｓ）−である場合
【化３８】 （上記反応〔Ｃ〕中、Ｑ3 、Ｚ、Ｒ、Ｘ及びｍは前述の
通りであり、Ｑ6 は−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ2 −であ
る。） 前記反応〔Ａ〕について以下に記述する。反応〔Ａ〕は
通常酸性物質の存在下で行われるが、該酸性物質として
は、例えば酢酸、トルエンスルホン酸のような有機酸；
硫酸、塩酸のような無機酸などから適宜１種又は２種以
上が、適宜選択される。
通りであり、Ｑ6 は−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ2 −であ
る。） 前記反応〔Ａ〕について以下に記述する。反応〔Ａ〕は
通常酸性物質の存在下で行われるが、該酸性物質として
は、例えば酢酸、トルエンスルホン酸のような有機酸；
硫酸、塩酸のような無機酸などから適宜１種又は２種以
上が、適宜選択される。
【００４５】反応〔Ａ〕は必要に応じて溶媒の存在下で
行われるが、該溶媒としては、反応に不活性なものであ
ればいずれのものでもよく、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロロベンゼンのような芳香族炭化水素
類；四塩化炭素、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ヘキサ
ン、シクロヘキサンのような環状又は非環状脂肪族炭化
水素類；ジオキサンのようなエーテル類；ジメチルスル
ホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶
媒；酢酸のような有機酸などから１種又は２種以上が適
宜選択される。反応〔Ａ〕の反応温度は、反応条件によ
り異なり一概に規定できないが、通常０〜８０℃、望ま
しくは２０〜４０℃であり、反応時間は通常０．１〜４
時間、望ましくは０．２〜２時間である。
行われるが、該溶媒としては、反応に不活性なものであ
ればいずれのものでもよく、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロロベンゼンのような芳香族炭化水素
類；四塩化炭素、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ヘキサ
ン、シクロヘキサンのような環状又は非環状脂肪族炭化
水素類；ジオキサンのようなエーテル類；ジメチルスル
ホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶
媒；酢酸のような有機酸などから１種又は２種以上が適
宜選択される。反応〔Ａ〕の反応温度は、反応条件によ
り異なり一概に規定できないが、通常０〜８０℃、望ま
しくは２０〜４０℃であり、反応時間は通常０．１〜４
時間、望ましくは０．２〜２時間である。
【００４６】前記反応〔Ｂ〕について以下に記述する。
反応〔Ｂ〕は必要に応じて溶媒の存在下で行われるが、
該溶媒としては、反応に不活性なものであればいずれの
ものでもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼンのような芳香族炭化水素類；ジオキ
サンのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、ジメ
チルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性
非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上が適宜選択
される。反応〔Ｂ〕の反応温度は、反応条件により異な
り一概に規定できないが、通常１００〜２００℃、望ま
しくは１４０〜２００℃であり、反応時間は通常１〜４
時間、望ましくは１〜２時間である。
反応〔Ｂ〕は必要に応じて溶媒の存在下で行われるが、
該溶媒としては、反応に不活性なものであればいずれの
ものでもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼンのような芳香族炭化水素類；ジオキ
サンのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、ジメ
チルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性
非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上が適宜選択
される。反応〔Ｂ〕の反応温度は、反応条件により異な
り一概に規定できないが、通常１００〜２００℃、望ま
しくは１４０〜２００℃であり、反応時間は通常１〜４
時間、望ましくは１〜２時間である。
【００４７】前記反応〔Ｃ〕について以下に記述する。
反応〔Ｃ〕は必要に応じて溶媒の存在下で行われるが、
該溶媒としては、反応に不活性なものであればいずれの
ものでもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼンのような芳香族炭化水素類；ジオキ
サンのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、ジメ
チルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性
非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上が適宜選択
される。反応〔Ｃ〕の反応温度は、反応条件により異な
り一概に規定できないが、通常１００〜２００℃、望ま
しくは１２０〜１８０℃であり、反応時間は通常０．５
〜４０時間、望ましくは１〜４０時間である。
反応〔Ｃ〕は必要に応じて溶媒の存在下で行われるが、
該溶媒としては、反応に不活性なものであればいずれの
ものでもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼンのような芳香族炭化水素類；ジオキ
サンのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、ジメ
チルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性
非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上が適宜選択
される。反応〔Ｃ〕の反応温度は、反応条件により異な
り一概に規定できないが、通常１００〜２００℃、望ま
しくは１２０〜１８０℃であり、反応時間は通常０．５
〜４０時間、望ましくは１〜４０時間である。
【００４８】尚、反応〔Ｃ〕においては、五硫化二リン
として、五硫化二リンそのもの、その二量体等を用いる
ことができる。また、反応〔Ｃ〕においては、任意の反
応条件によって、モノチオタイプのみを選択的に製造し
たり、モノチオタイプとジチオタイプの混合物を製造し
たりすることが可能であり、モノチオタイプとジチオタ
イプの混合物が得られた際は、カラム分離等の精製手段
によって両者を分離することができる。前記一般式
（Ｉ’）で表されるイソインドール誘導体又はその塩
は、以下に示す反応〔Ａ’〕〜〔Ｃ’〕のような方法及
び通常の塩形成反応により製造することができる。
として、五硫化二リンそのもの、その二量体等を用いる
ことができる。また、反応〔Ｃ〕においては、任意の反
応条件によって、モノチオタイプのみを選択的に製造し
たり、モノチオタイプとジチオタイプの混合物を製造し
たりすることが可能であり、モノチオタイプとジチオタ
イプの混合物が得られた際は、カラム分離等の精製手段
によって両者を分離することができる。前記一般式
（Ｉ’）で表されるイソインドール誘導体又はその塩
は、以下に示す反応〔Ａ’〕〜〔Ｃ’〕のような方法及
び通常の塩形成反応により製造することができる。
【００４９】〔Ａ’〕Ｙが酸素原子であり、且つＱ3 が
−ＣＨ2 −である場合
−ＣＨ2 −である場合
【化３９】
【００５０】〔Ｂ’〕Ｙが酸素原子であり、且つＱ3 が
−Ｃ（Ｏ）−である場合
−Ｃ（Ｏ）−である場合
【化４０】
【００５１】〔Ｃ’〕Ｙが硫黄原子である場合
【化４１】
【００５２】一般式（III)：
【化４２】 で表わされるアミン類は１ケの不斉炭素原子が存在する
ので、光学活性体としてＳ体又はＲ体が存在するが、前
記アミン類は特記しない限りラセミ体、Ｓ体又はＲ体を
含む。
ので、光学活性体としてＳ体又はＲ体が存在するが、前
記アミン類は特記しない限りラセミ体、Ｓ体又はＲ体を
含む。
【００５３】前記反応〔Ａ’〕は、前記反応〔Ａ〕につ
いてと同様にして実施することができる。反応〔Ａ’〕
中、Ｚ’、Ｒ’、Ｘ及びｍは前述の通りである。前記反
応〔Ｂ’〕も、前記反応〔Ｂ〕についてと同様にして実
施することができる。反応〔Ｂ’〕中、Ｚ’、Ｒ’、Ｘ
及びｍは前述の通りである。前記反応〔Ｃ’〕も、前記
反応〔Ｃ〕についてと同様にして実施することができ
る。反応〔Ｃ’〕中、Ｚ’、Ｒ’、Ｘ及びｍは前述の通
りであり、Ｑ3 は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−又は−Ｃ
Ｈ2 −であり、Ｑ4 は−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ2 −であ
る。
いてと同様にして実施することができる。反応〔Ａ’〕
中、Ｚ’、Ｒ’、Ｘ及びｍは前述の通りである。前記反
応〔Ｂ’〕も、前記反応〔Ｂ〕についてと同様にして実
施することができる。反応〔Ｂ’〕中、Ｚ’、Ｒ’、Ｘ
及びｍは前述の通りである。前記反応〔Ｃ’〕も、前記
反応〔Ｃ〕についてと同様にして実施することができ
る。反応〔Ｃ’〕中、Ｚ’、Ｒ’、Ｘ及びｍは前述の通
りであり、Ｑ3 は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−又は−Ｃ
Ｈ2 −であり、Ｑ4 は−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ2 −であ
る。
【００５４】本発明の前記一般式（Ｉ''' −１）又は
（Ｉ''' −２）のＮ−フェニルイミド系化合物又はその
塩は種々の方法によって製造することができるが、例え
ば、本発明のＮ−フェニルイミド系又はその塩は下記の
反応により製造することができる。
（Ｉ''' −２）のＮ−フェニルイミド系化合物又はその
塩は種々の方法によって製造することができるが、例え
ば、本発明のＮ−フェニルイミド系又はその塩は下記の
反応により製造することができる。
【００５５】
【化４３】 （式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ1 、Ｘ2 、ｍ、及びｐは前述のと
おりで、Ｑ7 は−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ2 −で、Ｑ8 は
−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ2 −である。）
おりで、Ｑ7 は−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ2 −で、Ｑ8 は
−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ2 −である。）
【００５６】前記一般式（Ｉ''' −１）又は（Ｉ''' −
２）で表わされるＮ−フェニルイミド系化合物において
Ｙが酸素原子のものは前段の反応により製造され、Ｙが
硫黄原子のものは後段の反応によって製造される。この
後段の反応においては、一般式（Ｉ''' −３）又は
（Ｉ''' −４）以外にも下記一般式で表される化合物を
製造することができるが、これらの化合物はそれぞれ任
意の反応条件によって選択的に製造したり、混合物とし
て製造したりすることが可能である。混合物として製造
した場合は、カラム分離等の精製手段によってそれぞれ
を分離することができる。
２）で表わされるＮ−フェニルイミド系化合物において
Ｙが酸素原子のものは前段の反応により製造され、Ｙが
硫黄原子のものは後段の反応によって製造される。この
後段の反応においては、一般式（Ｉ''' −３）又は
（Ｉ''' −４）以外にも下記一般式で表される化合物を
製造することができるが、これらの化合物はそれぞれ任
意の反応条件によって選択的に製造したり、混合物とし
て製造したりすることが可能である。混合物として製造
した場合は、カラム分離等の精製手段によってそれぞれ
を分離することができる。
【００５７】
【化４４】
【００５８】一般式（IX) 又は（XI）で表わされる化合
物と一般式（XIII) で表されるアニリン系化合物との反
応は、上記反応〔Ａ〕におけると同様にして行われる。
一般式（IX) 、（X)、(XI)又は(XII) で表わされる化合
物と一般式（XIII) で表わされるアニリン系化合物との
反応は不活性溶媒下で行なってもよいが、溶媒を使用せ
ずに熔融下に行なってもよい。不活性溶媒としては、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンのような
芳香族炭化水素類；ジオキサンのようなエーテル類；ジ
メチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチ
ルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒などから１
種又は２種以上が適宜選択される。また一般式（XIV)又
は(XV)で表わされるイミド系化合物と五硫化リン又はそ
の二量体との反応は通常不活性溶媒下で行ない、その不
活性溶媒としては前述の芳香族炭化水素などが挙げられ
る。前記一般式（Ｉ'''−２）の化合物は、本発明の前
記一般式（Ｉ'''−１）の化合物と同様にして塩を形成
するし、さらにそれと同様に医薬組成物の有効成分とし
て有用で、前記一般式（Ｉ'''−１）の化合物に関して
説明したと同様の、下記で説明するような生物活性を示
す。
物と一般式（XIII) で表されるアニリン系化合物との反
応は、上記反応〔Ａ〕におけると同様にして行われる。
一般式（IX) 、（X)、(XI)又は(XII) で表わされる化合
物と一般式（XIII) で表わされるアニリン系化合物との
反応は不活性溶媒下で行なってもよいが、溶媒を使用せ
ずに熔融下に行なってもよい。不活性溶媒としては、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンのような
芳香族炭化水素類；ジオキサンのようなエーテル類；ジ
メチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチ
ルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒などから１
種又は２種以上が適宜選択される。また一般式（XIV)又
は(XV)で表わされるイミド系化合物と五硫化リン又はそ
の二量体との反応は通常不活性溶媒下で行ない、その不
活性溶媒としては前述の芳香族炭化水素などが挙げられ
る。前記一般式（Ｉ'''−２）の化合物は、本発明の前
記一般式（Ｉ'''−１）の化合物と同様にして塩を形成
するし、さらにそれと同様に医薬組成物の有効成分とし
て有用で、前記一般式（Ｉ'''−１）の化合物に関して
説明したと同様の、下記で説明するような生物活性を示
す。
【００５９】前記一般式（Ｉ''''）で表されるフタルイ
ミド誘導体又はその塩は、前記〔Ａ〕〜〔Ｃ〕のような
方法においてＲ−Ｚ−ＮＨ2 として、例えばＲ''''−Ｎ
Ｈ2を用いて製造することができる。前記Ｎ−フェニル
フタルイミド誘導体は、種々の方法により製造すること
ができるが、そのうちＮ−フェニルフタルイミドは、例
えば〔Ａ〕のごとく、無水フタル酸にアニリンを反応さ
せることにより製造することができ、またＮ−フェニル
チオフタルイミドは、例えば〔Ｃ〕のごとく、このＮ−
フェニルフタルイミドと五硫化二リン、あるいはその二
量体等のそれと同様な働きをするものと反応させること
により製造することができる。この場合反応〔Ａ〕で
は、前記と同様に酸性物質の存在下で行われてよいが、
また無水フタル酸が過剰に使用されてもよい。該反応で
溶媒を用いる場合、芳香族炭化水素類、エーテル類、極
性非プロトン性溶媒など上記したものが好ましく使用さ
れる。反応〔Ａ〕の反応温度は、この場合では反応条件
により異なり一概に規定できないが、通常１００〜２０
０℃、望ましくは１４０〜２００℃であり、反応時間は
通常１〜４時間、望ましくは１〜２時間である。
ミド誘導体又はその塩は、前記〔Ａ〕〜〔Ｃ〕のような
方法においてＲ−Ｚ−ＮＨ2 として、例えばＲ''''−Ｎ
Ｈ2を用いて製造することができる。前記Ｎ−フェニル
フタルイミド誘導体は、種々の方法により製造すること
ができるが、そのうちＮ−フェニルフタルイミドは、例
えば〔Ａ〕のごとく、無水フタル酸にアニリンを反応さ
せることにより製造することができ、またＮ−フェニル
チオフタルイミドは、例えば〔Ｃ〕のごとく、このＮ−
フェニルフタルイミドと五硫化二リン、あるいはその二
量体等のそれと同様な働きをするものと反応させること
により製造することができる。この場合反応〔Ａ〕で
は、前記と同様に酸性物質の存在下で行われてよいが、
また無水フタル酸が過剰に使用されてもよい。該反応で
溶媒を用いる場合、芳香族炭化水素類、エーテル類、極
性非プロトン性溶媒など上記したものが好ましく使用さ
れる。反応〔Ａ〕の反応温度は、この場合では反応条件
により異なり一概に規定できないが、通常１００〜２０
０℃、望ましくは１４０〜２００℃であり、反応時間は
通常１〜４時間、望ましくは１〜２時間である。
【００６０】この場合反応〔Ｃ〕で溶媒を用いる場合、
前記反応〔Ａ〕の場合と同様なものを好ましく使用する
ことができる。また反応〔Ｃ〕の反応温度は、反応条件
により異なり一概に規定できないが、通常１００〜２０
０℃、望ましくは１２０〜１８０℃であり、反応時間は
通常０．５〜４０時間、望ましくは１〜４０時間であ
る。
前記反応〔Ａ〕の場合と同様なものを好ましく使用する
ことができる。また反応〔Ｃ〕の反応温度は、反応条件
により異なり一概に規定できないが、通常１００〜２０
０℃、望ましくは１２０〜１８０℃であり、反応時間は
通常０．５〜４０時間、望ましくは１〜４０時間であ
る。
【００６１】別の態様の一つにおいては、本発明は、一
般式（Ｉ''''' ）：
般式（Ｉ''''' ）：
【化４５】 〔式中、Ｒは置換されてもよいアリール基、例えば、置
換されてもよいフェニル基（ここで置換基は、例えば、
ニトロ基、アシル化されていてもよいアミノ基、例え
ば、アミノ基、低級アシルアミノ基など、アルコキシ
基、アルキルチオ基又はアルキル基である）であり、Ｘ
はニトロ基、アシル化されていてもよいアミノ基、シア
ノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン
原子、アルキル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基で
あり、ｍは０〜４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘは同一
でも相異なってもよい）である〕で表わされるＮ−フェ
ニルフタルイミド誘導体又はその塩、それらの製造方法
及びそれらを含有する医薬組成物を提供する。本発明に
したがえば、該一般式（Ｉ''''' ）で表わされるＮ−フ
ェニルフタルイミド誘導体又はその塩及び薬学上許容さ
れる担体からなるアミノペプチダーゼＮ酵素阻害剤ある
いは血管新生阻害剤、さらには腫瘍壊死因子産生調節
剤、例えば、腫瘍壊死因子産生抑制剤、腫瘍壊死因子産
生亢進剤などを提供する。
換されてもよいフェニル基（ここで置換基は、例えば、
ニトロ基、アシル化されていてもよいアミノ基、例え
ば、アミノ基、低級アシルアミノ基など、アルコキシ
基、アルキルチオ基又はアルキル基である）であり、Ｘ
はニトロ基、アシル化されていてもよいアミノ基、シア
ノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン
原子、アルキル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基で
あり、ｍは０〜４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘは同一
でも相異なってもよい）である〕で表わされるＮ−フェ
ニルフタルイミド誘導体又はその塩、それらの製造方法
及びそれらを含有する医薬組成物を提供する。本発明に
したがえば、該一般式（Ｉ''''' ）で表わされるＮ−フ
ェニルフタルイミド誘導体又はその塩及び薬学上許容さ
れる担体からなるアミノペプチダーゼＮ酵素阻害剤ある
いは血管新生阻害剤、さらには腫瘍壊死因子産生調節
剤、例えば、腫瘍壊死因子産生抑制剤、腫瘍壊死因子産
生亢進剤などを提供する。
【００６２】本発明化合物は、医薬組成物の有効成分と
して有用であるが、特に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の
産生を調節（亢進或いは抑制）する作用、血管新生阻害
活性及び／またはアミノペプチダーゼＮ阻害活性を有す
る為、様々な疾患の治療及び予防に有効利用される。こ
のうち、一般式（Ｉ’）の化合物又はその塩の中、光学
活性体のＲ体は腫瘍壊死因子の産生を良好に抑制する
為、様々な疾患の治療及び予防に有効利用される。 （ＴＮＦ−αの産生を調節する作用）ＴＮＦ−αは、腫
瘍細胞に対する細胞毒性、免疫系細胞の一つであるＴ細
胞の活性化、腫瘍傷害性マクロファージの活性化、好中
球の活性化、線維芽細胞によるインターフェロン−β2
の産生誘導、免疫系の刺激などの好ましい効果をもつ一
方、その過剰産生は癌転移及び血管新生の促進、エンド
トキシンショックの誘導、組織炎症の誘導、脂肪球のリ
ポ蛋白質リパーゼの阻害、ヒト免疫不全ウイルスの複製
誘導などの好まざる効果を有するなど多面的な作用性を
示し、広く炎症、免疫反応を通し、生体反応制御に係わ
っているサイトカインであることが知られている。本発
明化合物を含有する医薬組成物は、生体内におけるＴＮ
Ｆ−α量の調節を可能にする生物応答調節剤であり、癌
などの疾患の治療に有効な免疫賦活剤として用いるこ
と、移植片の拒絶、移植片対宿主症候群や免疫系の疾患
などに対して治療効果を有する免疫抑制剤として用いる
ことが可能であり、また、ＴＮＦ−αが関与するその他
の疾患に対しても治療効果を有する。前述の免疫系の疾
患としては、リウマチ熱、リウマチ様関節炎等の自己免
疫疾患、癩性結節紅斑、ベーチェット病、狼瘡紅斑症、
アフタ性潰瘍などが挙げられ、ＴＮＦ−αが関与するそ
の他の疾患として、癌や感染症における悪液質、敗血症
ショック、成人呼吸窮迫症候群、変形性関節症、多発性
硬化症、炎症性腸疾患、多臓器不全、マラリア、髄膜
炎、肝炎、糖尿病、後天性免疫不全症候群などが挙げら
れる。さらに癌治療などにおいてＴＮＦ−α量が著しく
増加する場合、本発明化合物を含有する医薬組成物を併
用することで、誘導された過剰なＴＮＦ−αによる副作
用などを抑えることが可能である。
して有用であるが、特に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の
産生を調節（亢進或いは抑制）する作用、血管新生阻害
活性及び／またはアミノペプチダーゼＮ阻害活性を有す
る為、様々な疾患の治療及び予防に有効利用される。こ
のうち、一般式（Ｉ’）の化合物又はその塩の中、光学
活性体のＲ体は腫瘍壊死因子の産生を良好に抑制する
為、様々な疾患の治療及び予防に有効利用される。 （ＴＮＦ−αの産生を調節する作用）ＴＮＦ−αは、腫
瘍細胞に対する細胞毒性、免疫系細胞の一つであるＴ細
胞の活性化、腫瘍傷害性マクロファージの活性化、好中
球の活性化、線維芽細胞によるインターフェロン−β2
の産生誘導、免疫系の刺激などの好ましい効果をもつ一
方、その過剰産生は癌転移及び血管新生の促進、エンド
トキシンショックの誘導、組織炎症の誘導、脂肪球のリ
ポ蛋白質リパーゼの阻害、ヒト免疫不全ウイルスの複製
誘導などの好まざる効果を有するなど多面的な作用性を
示し、広く炎症、免疫反応を通し、生体反応制御に係わ
っているサイトカインであることが知られている。本発
明化合物を含有する医薬組成物は、生体内におけるＴＮ
Ｆ−α量の調節を可能にする生物応答調節剤であり、癌
などの疾患の治療に有効な免疫賦活剤として用いるこ
と、移植片の拒絶、移植片対宿主症候群や免疫系の疾患
などに対して治療効果を有する免疫抑制剤として用いる
ことが可能であり、また、ＴＮＦ−αが関与するその他
の疾患に対しても治療効果を有する。前述の免疫系の疾
患としては、リウマチ熱、リウマチ様関節炎等の自己免
疫疾患、癩性結節紅斑、ベーチェット病、狼瘡紅斑症、
アフタ性潰瘍などが挙げられ、ＴＮＦ−αが関与するそ
の他の疾患として、癌や感染症における悪液質、敗血症
ショック、成人呼吸窮迫症候群、変形性関節症、多発性
硬化症、炎症性腸疾患、多臓器不全、マラリア、髄膜
炎、肝炎、糖尿病、後天性免疫不全症候群などが挙げら
れる。さらに癌治療などにおいてＴＮＦ−α量が著しく
増加する場合、本発明化合物を含有する医薬組成物を併
用することで、誘導された過剰なＴＮＦ−αによる副作
用などを抑えることが可能である。
【００６３】（血管新生の阻害）血管新生の病的な増加
は様々な疾患の発症あるいは進行過程に関与しているこ
とが知られている。これらの疾患として具体的には、癌
や癌転移；血管腫、聴神経腫、神経繊維腫、トラコー
マ、化膿性肉芽腫、肉芽など良性腫瘍；リウマチ性関節
炎などの各種慢性炎症；乾せん；糖尿病性網膜症、未熟
児網膜症、黄斑変性症、緑内障、後水晶体繊維増殖症、
網膜中心静脈閉鎖症などの血管新生が関与する眼病；角
膜移植に伴う血管新生；肥大性はん痕；アテローム性動
脈硬化症；浮腫性硬化症；腎症などが挙げられる。本発
明化合物を含有する医薬組成物は、血管新生阻害剤とし
て用いることが可能であり、前記疾患の予防薬または治
療薬として有用である。
は様々な疾患の発症あるいは進行過程に関与しているこ
とが知られている。これらの疾患として具体的には、癌
や癌転移；血管腫、聴神経腫、神経繊維腫、トラコー
マ、化膿性肉芽腫、肉芽など良性腫瘍；リウマチ性関節
炎などの各種慢性炎症；乾せん；糖尿病性網膜症、未熟
児網膜症、黄斑変性症、緑内障、後水晶体繊維増殖症、
網膜中心静脈閉鎖症などの血管新生が関与する眼病；角
膜移植に伴う血管新生；肥大性はん痕；アテローム性動
脈硬化症；浮腫性硬化症；腎症などが挙げられる。本発
明化合物を含有する医薬組成物は、血管新生阻害剤とし
て用いることが可能であり、前記疾患の予防薬または治
療薬として有用である。
【００６４】（アミノペプチダーゼＮの阻害）アミノペ
プチダーゼＮは、アラニン、ロイシン、フェニルアラニ
ン、チロシン、アルギニン、メチオニン、リジン、トリ
プトファン、グリシン、セリン、ヒスチジンなどをアミ
ノ末端に持つペプチドを基質として加水分解する酵素で
あり、腎臓や小腸の上皮細胞、単球や顆粒球、癌化細
胞、その他胎盤、肝臓、膵臓などの細胞膜表面に多く分
布し、アミノ酸の消化吸収、ペプチドホルモン、増殖因
子、オータコイド等の生理活性物質の生合成や分解、細
胞外マトリックスの分解など様々な生理機能について論
じられている（血液・腫瘍科、第２９巻、２８８〜２９
６頁、１９９４年）。また本酵素の免疫機能への関与も
示唆されている（ジャパニーズ ジャーナル オブ キ
ャンサー アンド ケモテラピー；Ｊａｐａｎｅｓｅ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒａｐｙ、９巻、１０１９〜１０２４頁、１
９８２年）。また、このアミノペプチダーゼＮの阻害
は、癌細胞の転移を抑制することが報告されている（キ
ャンサーリサーチ；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、
４６巻、４５０５〜４５１０頁、１９８６年）。本発明
化合物を含有する医薬組成物は、アミノペプチダーゼＮ
阻害剤として用いることが可能であり、癌、癌転移、炎
症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患などの予防
薬または治療薬として有用である。
プチダーゼＮは、アラニン、ロイシン、フェニルアラニ
ン、チロシン、アルギニン、メチオニン、リジン、トリ
プトファン、グリシン、セリン、ヒスチジンなどをアミ
ノ末端に持つペプチドを基質として加水分解する酵素で
あり、腎臓や小腸の上皮細胞、単球や顆粒球、癌化細
胞、その他胎盤、肝臓、膵臓などの細胞膜表面に多く分
布し、アミノ酸の消化吸収、ペプチドホルモン、増殖因
子、オータコイド等の生理活性物質の生合成や分解、細
胞外マトリックスの分解など様々な生理機能について論
じられている（血液・腫瘍科、第２９巻、２８８〜２９
６頁、１９９４年）。また本酵素の免疫機能への関与も
示唆されている（ジャパニーズ ジャーナル オブ キ
ャンサー アンド ケモテラピー；Ｊａｐａｎｅｓｅ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒａｐｙ、９巻、１０１９〜１０２４頁、１
９８２年）。また、このアミノペプチダーゼＮの阻害
は、癌細胞の転移を抑制することが報告されている（キ
ャンサーリサーチ；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、
４６巻、４５０５〜４５１０頁、１９８６年）。本発明
化合物を含有する医薬組成物は、アミノペプチダーゼＮ
阻害剤として用いることが可能であり、癌、癌転移、炎
症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患などの予防
薬または治療薬として有用である。
【００６５】特に以下のような態様が望ましい。 （１）前記一般式（Ｉ）で表される環状イミド誘導体を
有効成分として含有する血管新生阻害剤。 （２）前記一般式（Ｉ）で表される環状イミド誘導体を
有効成分として含有するアミノペプチダーゼＮ阻害剤。 （３）前記一般式（Ｉ’）で表されるイソインドール誘
導体を有効成分として含有する生物応答調節剤。 （４）前記一般式（Ｉ’）で表されるイソインドール誘
導体を有効成分として含有する免疫賦活剤。 （５）前記一般式（Ｉ’）で表されるイソインドール誘
導体を有効成分として含有する免疫抑制剤。 （６）前記一般式（Ｉ’）で表されるイソインドール誘
導体を有効成分として含有する腫瘍壊死因子産生亢進
剤。 （７）前記一般式（Ｉ’）で表されるイソインドール誘
導体を有効成分として含有する腫瘍壊死因子産生抑制
剤。
有効成分として含有する血管新生阻害剤。 （２）前記一般式（Ｉ）で表される環状イミド誘導体を
有効成分として含有するアミノペプチダーゼＮ阻害剤。 （３）前記一般式（Ｉ’）で表されるイソインドール誘
導体を有効成分として含有する生物応答調節剤。 （４）前記一般式（Ｉ’）で表されるイソインドール誘
導体を有効成分として含有する免疫賦活剤。 （５）前記一般式（Ｉ’）で表されるイソインドール誘
導体を有効成分として含有する免疫抑制剤。 （６）前記一般式（Ｉ’）で表されるイソインドール誘
導体を有効成分として含有する腫瘍壊死因子産生亢進
剤。 （７）前記一般式（Ｉ’）で表されるイソインドール誘
導体を有効成分として含有する腫瘍壊死因子産生抑制
剤。
【００６６】（８）前記一般式（Ｉ’）で表されるイソ
インドール誘導体を有効成分として含有する抗癌剤。 （９）前記一般式（Ｉ’）で表されるイソインドール誘
導体を有効成分として含有する抗炎症剤。 （１０）前記一般式（Ｉ’）で表されるイソインドール
誘導体を有効成分として含有する抗糖尿病剤。 （１１）前記一般式（Ｉ’）で表されるイソインドール
誘導体を有効成分として含有する血管新生阻害剤。 （１２）前記一般式（Ｉ’）で表されるイソインドール
誘導体を有効成分として含有する抗リウマチ剤。
インドール誘導体を有効成分として含有する抗癌剤。 （９）前記一般式（Ｉ’）で表されるイソインドール誘
導体を有効成分として含有する抗炎症剤。 （１０）前記一般式（Ｉ’）で表されるイソインドール
誘導体を有効成分として含有する抗糖尿病剤。 （１１）前記一般式（Ｉ’）で表されるイソインドール
誘導体を有効成分として含有する血管新生阻害剤。 （１２）前記一般式（Ｉ’）で表されるイソインドール
誘導体を有効成分として含有する抗リウマチ剤。
【００６７】（１３）前記一般式（Ｉ''' −１）又は
（Ｉ''' −２）で表されるＮ−フェニルイミド系化合物
を有効成分として含有する血管新生阻害剤。 （１４）前記一般式（Ｉ''' −１）又は（Ｉ''' −２）
で表されるＮ−フェニルイミド系化合物を有効成分とし
て含有するアミノペプチダーゼＮ阻害剤。 （１５）前記一般式（Ｉ''''）で表されるフタルイミド
誘導体を有効成分として含有する血管新生阻害剤。 （１６）前記一般式（Ｉ''''）で表されるフタルイミド
誘導体を有効成分として含有するアミノペプチダーゼＮ
阻害剤。 （１７）前記一般式（Ｉ''''）で表されるＮ−フェニル
フタルイミド誘導体を有効成分として含有する血管新生
阻害剤。 （１８）前記一般式（Ｉ''''）で表されるＮ−フェニル
フタルイミド誘導体を有効成分として含有するアミノペ
プチダーゼＮ阻害剤。
（Ｉ''' −２）で表されるＮ−フェニルイミド系化合物
を有効成分として含有する血管新生阻害剤。 （１４）前記一般式（Ｉ''' −１）又は（Ｉ''' −２）
で表されるＮ−フェニルイミド系化合物を有効成分とし
て含有するアミノペプチダーゼＮ阻害剤。 （１５）前記一般式（Ｉ''''）で表されるフタルイミド
誘導体を有効成分として含有する血管新生阻害剤。 （１６）前記一般式（Ｉ''''）で表されるフタルイミド
誘導体を有効成分として含有するアミノペプチダーゼＮ
阻害剤。 （１７）前記一般式（Ｉ''''）で表されるＮ−フェニル
フタルイミド誘導体を有効成分として含有する血管新生
阻害剤。 （１８）前記一般式（Ｉ''''）で表されるＮ−フェニル
フタルイミド誘導体を有効成分として含有するアミノペ
プチダーゼＮ阻害剤。
【００６８】本発明化合物を前述したような医薬組成物
として投与する際は、通常単独或いは薬理的に許容され
る各種製剤補助剤と混合して、錠剤、カプセル剤、粉末
剤、顆粒剤、注射剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、点眼
剤、吸入剤、軟膏剤、坐剤等の経口的、非経口的、局所
的又は直腸的な使用に適した製剤調製物の形態で投与さ
れる。
として投与する際は、通常単独或いは薬理的に許容され
る各種製剤補助剤と混合して、錠剤、カプセル剤、粉末
剤、顆粒剤、注射剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、点眼
剤、吸入剤、軟膏剤、坐剤等の経口的、非経口的、局所
的又は直腸的な使用に適した製剤調製物の形態で投与さ
れる。
【００６９】経口的使用に適した製剤としては、例えば
錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、トローチのような
固形組成物や、液剤、シロップ剤、懸濁剤のような液状
組成物等が挙げられる。前記固形組成物を製剤調製する
際は、製剤補助剤として、カルボキシメチルセルロー
ス、アラビアゴム、トラガント末、炭酸カルシウム、ゼ
ラチン、ポリビニルピロリドン、水、エタノール、ブド
ウ糖液、デンプン液のような結合剤；澱粉、乳糖、白
糖、ブドウ糖、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、カル
ボキシメチルセルロース、ケイ酸のような賦形剤；アル
ギン酸、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウムのような崩壊剤；ス
テアリン酸マグネシウム、軽質無水珪酸、尿素のような
潤滑剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、アルキル硫酸塩類のような界面活性剤；ゼラチンの
ようなカプセル基剤；その他甘味剤、風味剤、崩壊抑制
剤、吸収促進剤、安定化剤、保存剤、粘稠剤などを使用
することができる。また、前記液状組成物を製剤調製す
る際は、製剤補助剤として、ソルビトール、ゼラチン、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、植物
油の他、乳化剤、甘味剤、風味剤、吸収促進剤、安定化
剤、保存剤などを使用することができる。これらの製剤
は、通常本発明化合物を０．１〜９５重量％含有するよ
うに調製される。
錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、トローチのような
固形組成物や、液剤、シロップ剤、懸濁剤のような液状
組成物等が挙げられる。前記固形組成物を製剤調製する
際は、製剤補助剤として、カルボキシメチルセルロー
ス、アラビアゴム、トラガント末、炭酸カルシウム、ゼ
ラチン、ポリビニルピロリドン、水、エタノール、ブド
ウ糖液、デンプン液のような結合剤；澱粉、乳糖、白
糖、ブドウ糖、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、カル
ボキシメチルセルロース、ケイ酸のような賦形剤；アル
ギン酸、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウムのような崩壊剤；ス
テアリン酸マグネシウム、軽質無水珪酸、尿素のような
潤滑剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、アルキル硫酸塩類のような界面活性剤；ゼラチンの
ようなカプセル基剤；その他甘味剤、風味剤、崩壊抑制
剤、吸収促進剤、安定化剤、保存剤、粘稠剤などを使用
することができる。また、前記液状組成物を製剤調製す
る際は、製剤補助剤として、ソルビトール、ゼラチン、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、植物
油の他、乳化剤、甘味剤、風味剤、吸収促進剤、安定化
剤、保存剤などを使用することができる。これらの製剤
は、通常本発明化合物を０．１〜９５重量％含有するよ
うに調製される。
【００７０】非経口的使用に適した製剤としては、例え
ば注射剤等が挙げられる。注射剤を調製する際は、蒸留
水、生理食塩水のような担体を使用して溶液、懸濁液、
エマルジョンのごとき注射しうる形に調製する。この場
合、防腐剤としてのベンジルアルコール、抗酸化剤とし
てのアスコルビン酸など薬理的に許容される緩衝液又は
浸透圧調節のための試薬を含有してもよい。この注射剤
は、通常本発明化合物を０．１〜１０重量％程度含有す
るように調製される。
ば注射剤等が挙げられる。注射剤を調製する際は、蒸留
水、生理食塩水のような担体を使用して溶液、懸濁液、
エマルジョンのごとき注射しうる形に調製する。この場
合、防腐剤としてのベンジルアルコール、抗酸化剤とし
てのアスコルビン酸など薬理的に許容される緩衝液又は
浸透圧調節のための試薬を含有してもよい。この注射剤
は、通常本発明化合物を０．１〜１０重量％程度含有す
るように調製される。
【００７１】局所的又は直腸的使用に適した製剤として
は、例えば点眼剤、吸入剤、軟膏剤、坐剤等が挙げられ
る。点眼剤としては、薬理的に許容される担体を用いて
慣用の方法により調製される。吸入剤としては、本発明
化合物自体又は薬理的に許容される不活性担体とともに
エアゾル又はネブライザー用の溶液に溶解させるか或
は、吸入用微粉末として呼吸器官へ投与できる。軟膏剤
は、通常使用される基剤等を添加し、慣用の方法により
調製されるが、通常本発明化合物を０．１〜３０重量％
程度含有するように調製される。坐剤は、当該分野にお
いて周知の担体、例えばポリエチレングリコール、ラノ
リン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を使用して
慣用の方法により調製されるが、通常本発明化合物を
０．１〜９５重量％程度含有するように調製される。
は、例えば点眼剤、吸入剤、軟膏剤、坐剤等が挙げられ
る。点眼剤としては、薬理的に許容される担体を用いて
慣用の方法により調製される。吸入剤としては、本発明
化合物自体又は薬理的に許容される不活性担体とともに
エアゾル又はネブライザー用の溶液に溶解させるか或
は、吸入用微粉末として呼吸器官へ投与できる。軟膏剤
は、通常使用される基剤等を添加し、慣用の方法により
調製されるが、通常本発明化合物を０．１〜３０重量％
程度含有するように調製される。坐剤は、当該分野にお
いて周知の担体、例えばポリエチレングリコール、ラノ
リン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を使用して
慣用の方法により調製されるが、通常本発明化合物を
０．１〜９５重量％程度含有するように調製される。
【００７２】
【実施例】次に本発明の実施例を記載するが、本発明は
これらに限定されるものではない。まず、本発明化合物
の合成例を記載する。
これらに限定されるものではない。まず、本発明化合物
の合成例を記載する。
【００７３】合成例１：（Ｒ）−２−（１−フェニルエチル）−４，５，６，７
−テトラフルオロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジ
オン（化合物Ｎｏ．１８）の合成 ５０ｍｌのナス型フラスコ中にテトラフルオロフタル酸
無水物２２０ｍｇ、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン
１２１ｍｇを仕込み、１８０℃にて２時間加熱攪拌し
た。放冷後反応物をクロロホルムに溶かし、シリカゲル
クロマトグラフィー（溶離液 塩化メチレン：メタノー
ル＝３０：１ｖ／ｖ）にて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸
エチルの混合溶媒にて再結晶し、２１０ｍｇの目的物を
無色針状晶として得た。収率６５％。ｍ．ｐ．９５．５
〜９６℃；［α］20 D ＝４１．５°（Ｃ＝０．３４８
ＡｃＯＥｔ）；ＭＳ（Ｅ１＋）３２３（Ｍ）+
−テトラフルオロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジ
オン（化合物Ｎｏ．１８）の合成 ５０ｍｌのナス型フラスコ中にテトラフルオロフタル酸
無水物２２０ｍｇ、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン
１２１ｍｇを仕込み、１８０℃にて２時間加熱攪拌し
た。放冷後反応物をクロロホルムに溶かし、シリカゲル
クロマトグラフィー（溶離液 塩化メチレン：メタノー
ル＝３０：１ｖ／ｖ）にて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸
エチルの混合溶媒にて再結晶し、２１０ｍｇの目的物を
無色針状晶として得た。収率６５％。ｍ．ｐ．９５．５
〜９６℃；［α］20 D ＝４１．５°（Ｃ＝０．３４８
ＡｃＯＥｔ）；ＭＳ（Ｅ１＋）３２３（Ｍ）+
【００７４】合成例２：（Ｓ）−２−（１−フェニルエチル）−４，５，６，７
−テトラフルオロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジ
オン（化合物Ｎｏ．１７）の合成 ５０ｍｌのナス型フラスコ中にテトラフルオロフタル酸
無水物２２０ｍｇ、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン
１２１ｍｇを仕込み、１８０℃にて２時間加熱攪拌し
た。放冷後反応物をクロロホルムに溶かし、シリカゲル
クロマトグラフィー（溶離液 塩化メチレン：メタノー
ル＝３０：１ｖ／ｖ）にて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸
エチルの混合溶媒にて再結晶し、２４０ｍｇの目的物を
無色針状晶として得た。収率７４％。ｍ．ｐ．９５〜９
６℃；［α］20 D ＝−４２．２°（Ｃ＝０．３８６ Ａ
ｃＯＥｔ）；ＭＳ（Ｅ１＋）３２３（Ｍ）+
−テトラフルオロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジ
オン（化合物Ｎｏ．１７）の合成 ５０ｍｌのナス型フラスコ中にテトラフルオロフタル酸
無水物２２０ｍｇ、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン
１２１ｍｇを仕込み、１８０℃にて２時間加熱攪拌し
た。放冷後反応物をクロロホルムに溶かし、シリカゲル
クロマトグラフィー（溶離液 塩化メチレン：メタノー
ル＝３０：１ｖ／ｖ）にて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸
エチルの混合溶媒にて再結晶し、２４０ｍｇの目的物を
無色針状晶として得た。収率７４％。ｍ．ｐ．９５〜９
６℃；［α］20 D ＝−４２．２°（Ｃ＝０．３８６ Ａ
ｃＯＥｔ）；ＭＳ（Ｅ１＋）３２３（Ｍ）+
【００７５】合成例３：（Ｒ）−２−（１−ナフチルエチル）−４，５，６，７
−テトラフルオロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジ
オン（化合物Ｎｏ．５０）の合成 ５０ｍｌのナス型フラスコ中にテトラフルオロフタル酸
無水物２２０ｍｇ、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン
１２１ｍｇを仕込み、１８０℃にて２時間加熱攪拌し
た。放冷後反応物をクロロホルムに溶かし、シリカゲル
クロマトグラフィー（溶離液 塩化メチレン：メタノー
ル＝３０：１ｖ／ｖ）にて精製し、更にクーゲルロール
蒸留にて精製し、２９０ｍｇの目的物を黄色油状物とし
て得た（室温に放置しておくと固化した）。収率７８
％。ｂ．ｐ．２４０℃（１ｍｍＨｇ）；［α］20 D ＝４
０．９°（Ｃ＝０．０８９ ＥｔＯＨ）；ＭＳ（Ｅ１
＋）３７３（Ｍ）+
−テトラフルオロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジ
オン（化合物Ｎｏ．５０）の合成 ５０ｍｌのナス型フラスコ中にテトラフルオロフタル酸
無水物２２０ｍｇ、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン
１２１ｍｇを仕込み、１８０℃にて２時間加熱攪拌し
た。放冷後反応物をクロロホルムに溶かし、シリカゲル
クロマトグラフィー（溶離液 塩化メチレン：メタノー
ル＝３０：１ｖ／ｖ）にて精製し、更にクーゲルロール
蒸留にて精製し、２９０ｍｇの目的物を黄色油状物とし
て得た（室温に放置しておくと固化した）。収率７８
％。ｂ．ｐ．２４０℃（１ｍｍＨｇ）；［α］20 D ＝４
０．９°（Ｃ＝０．０８９ ＥｔＯＨ）；ＭＳ（Ｅ１
＋）３７３（Ｍ）+
【００７６】合成例４：（Ｓ）−２−（１−ナフチルエチル）−４，５，６，７
−テトラフルオロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジ
オン（化合物Ｎｏ．４９）の合成 ５０ｍｌのナス型フラスコ中にテトラフルオロフタル酸
無水物２２０ｍｇ、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン
１２１ｍｇを仕込み、１８０℃にて２時間加熱攪拌し
た。放冷後反応物をクロロホルムに溶かし、シリカゲル
クロマトグラフィー（溶離液 塩化メチレン：メタノー
ル＝３０：１ｖ／ｖ）にて精製し、更にクーゲルロール
蒸留にて精製し、２８０ｍｇの目的物を黄色油状物とし
て得た（室温に放置しておくと固化した）。収率７５
％。ｂ．ｐ．２４０℃（１ｍｍＨｇ）；［α］20 D ＝−
４２．１°（Ｃ＝０．０９７ ＥｔＯＨ）；ＭＳ（Ｅ１
＋）３７３（Ｍ）+
−テトラフルオロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジ
オン（化合物Ｎｏ．４９）の合成 ５０ｍｌのナス型フラスコ中にテトラフルオロフタル酸
無水物２２０ｍｇ、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン
１２１ｍｇを仕込み、１８０℃にて２時間加熱攪拌し
た。放冷後反応物をクロロホルムに溶かし、シリカゲル
クロマトグラフィー（溶離液 塩化メチレン：メタノー
ル＝３０：１ｖ／ｖ）にて精製し、更にクーゲルロール
蒸留にて精製し、２８０ｍｇの目的物を黄色油状物とし
て得た（室温に放置しておくと固化した）。収率７５
％。ｂ．ｐ．２４０℃（１ｍｍＨｇ）；［α］20 D ＝−
４２．１°（Ｃ＝０．０９７ ＥｔＯＨ）；ＭＳ（Ｅ１
＋）３７３（Ｍ）+
【００７７】合成例５：（Ｒ）−２−（１−シクロヘキシルエチル）−４，５，
６，７−テトラフルオロ−１Ｈ−イソインドール−１，
３−ジオン（化合物Ｎｏ．６９）の合成 ５０ｍｌのナス型フラスコ中にテトラフルオロフタル酸
無水物２２０ｍｇ、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン
１２７ｍｇを仕込み、１８０℃にて１．５時間加熱攪拌
した。放冷後反応物をクロロホルムに溶かし、シリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶離液 塩化メチレン：メタノ
ール＝３０：１ｖ／ｖ）にて精製し、ｎ−ヘキサン−酢
酸エチルの混合溶媒にて再結晶し、２１０ｍｇの目的物
を無色粉末として得た。収率６４％。ｍ．ｐ．１４７〜
１４８℃；［α］20 D ＝−５．１３°（Ｃ＝０．６５
８，ＡｃＯＥｔ）；ＭＳ（Ｅ１＋）３２９（Ｍ）+
６，７−テトラフルオロ−１Ｈ−イソインドール−１，
３−ジオン（化合物Ｎｏ．６９）の合成 ５０ｍｌのナス型フラスコ中にテトラフルオロフタル酸
無水物２２０ｍｇ、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン
１２７ｍｇを仕込み、１８０℃にて１．５時間加熱攪拌
した。放冷後反応物をクロロホルムに溶かし、シリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶離液 塩化メチレン：メタノ
ール＝３０：１ｖ／ｖ）にて精製し、ｎ−ヘキサン−酢
酸エチルの混合溶媒にて再結晶し、２１０ｍｇの目的物
を無色粉末として得た。収率６４％。ｍ．ｐ．１４７〜
１４８℃；［α］20 D ＝−５．１３°（Ｃ＝０．６５
８，ＡｃＯＥｔ）；ＭＳ（Ｅ１＋）３２９（Ｍ）+
【００７８】合成例６：（Ｓ）−２−（１−シクロヘキシルエチル）−４，５，
６，７−テトラフルオロ−１Ｈ−イソインドール−１，
３−ジオン（化合物Ｎｏ．６８）の合成 ５０ｍｌのナス型フラスコ中にテトラフルオロフタル酸
無水物２２０ｍｇ、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン
１２７ｍｇを仕込み、１８０℃にて１．５時間加熱攪拌
した。放冷後反応物をクロロホルムに溶かし、シリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶離液 塩化メチレン：メタノ
ール＝３０：１ｖ／ｖ）にて精製し、ｎ−ヘキサン−酢
酸エチルの混合溶媒にて再結晶し、２１５ｍｇの目的物
を無色粉末として得た。収率６５％。ｍ．ｐ．１４７〜
１４８℃；［α］20 D ＝５．２６°（Ｃ＝０．６１８，
ＡｃＯＥｔ）；ＭＳ（Ｅ１＋）３２９（Ｍ）+
６，７−テトラフルオロ−１Ｈ−イソインドール−１，
３−ジオン（化合物Ｎｏ．６８）の合成 ５０ｍｌのナス型フラスコ中にテトラフルオロフタル酸
無水物２２０ｍｇ、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン
１２７ｍｇを仕込み、１８０℃にて１．５時間加熱攪拌
した。放冷後反応物をクロロホルムに溶かし、シリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶離液 塩化メチレン：メタノ
ール＝３０：１ｖ／ｖ）にて精製し、ｎ−ヘキサン−酢
酸エチルの混合溶媒にて再結晶し、２１５ｍｇの目的物
を無色粉末として得た。収率６５％。ｍ．ｐ．１４７〜
１４８℃；［α］20 D ＝５．２６°（Ｃ＝０．６１８，
ＡｃＯＥｔ）；ＭＳ（Ｅ１＋）３２９（Ｍ）+
【００７９】合成例７：（Ｒ）−２−（１−フェニルエチル）−４−ニトロ−１
Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（化合物Ｎｏ．８
４）の合成 ５０ｍｌのナス型フラスコ中に３−ニトロフタル酸無水
物３８６ｍｇ、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン２４
２ｍｇを仕込み、１８０℃にて１．５時間加熱攪拌し
た。放冷後反応物をクロロホルムに溶かし、シリカゲル
クロマトグラフィー（溶離液 塩化メチレン：メタノー
ル＝３０：１ｖ／ｖ）にて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸
エチルの混合溶媒にて再結晶し、４３０ｍｇの目的物を
微黄色粉末として得た。収率７３％。ｍ．ｐ．１１５〜
１１７℃；ＭＳ（Ｅ１＋）２９６（Ｍ）+
Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（化合物Ｎｏ．８
４）の合成 ５０ｍｌのナス型フラスコ中に３−ニトロフタル酸無水
物３８６ｍｇ、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン２４
２ｍｇを仕込み、１８０℃にて１．５時間加熱攪拌し
た。放冷後反応物をクロロホルムに溶かし、シリカゲル
クロマトグラフィー（溶離液 塩化メチレン：メタノー
ル＝３０：１ｖ／ｖ）にて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸
エチルの混合溶媒にて再結晶し、４３０ｍｇの目的物を
微黄色粉末として得た。収率７３％。ｍ．ｐ．１１５〜
１１７℃；ＭＳ（Ｅ１＋）２９６（Ｍ）+
【００８０】合成例８：（Ｓ）−２−（１−フェニルエチル）−４−ニトロ−１
Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（化合物Ｎｏ．８
３）の合成 ５０ｍｌのナス型フラスコ中に３−ニトロフタル酸無水
物３８６ｍｇ、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン２４
２ｍｇを仕込み、１８０℃にて１．５時間加熱攪拌し
た。放冷後反応物をクロロホルムに溶かし、シリカゲル
クロマトグラフィー（溶離液 塩化メチレン：メタノー
ル＝３０：１ｖ／ｖ）にて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸
エチルの混合溶媒にて再結晶し、４４３ｍｇの目的物を
微黄色粉末として得た。収率７５％。ｍ．ｐ．１１５〜
１１７℃；ＭＳ（Ｅ１＋）２９６（Ｍ）+
Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（化合物Ｎｏ．８
３）の合成 ５０ｍｌのナス型フラスコ中に３−ニトロフタル酸無水
物３８６ｍｇ、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン２４
２ｍｇを仕込み、１８０℃にて１．５時間加熱攪拌し
た。放冷後反応物をクロロホルムに溶かし、シリカゲル
クロマトグラフィー（溶離液 塩化メチレン：メタノー
ル＝３０：１ｖ／ｖ）にて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸
エチルの混合溶媒にて再結晶し、４４３ｍｇの目的物を
微黄色粉末として得た。収率７５％。ｍ．ｐ．１１５〜
１１７℃；ＭＳ（Ｅ１＋）２９６（Ｍ）+
【００８１】次に、前記合成例或いは前述の本発明化合
物の製造方法に基づいて合成される本発明化合物の代表
例を第１表に挙げる。
物の製造方法に基づいて合成される本発明化合物の代表
例を第１表に挙げる。
【００８２】
【表１】
【表２】
【表３】
【００８３】
【表４】
【００８４】
【表５】
【００８５】次に本発明化合物の代表例のＮＭＲデータ
を第２表に挙げるが、第２表中の化合物Ｎｏ．は、第１
表における化合物Ｎｏ．と同じである。
を第２表に挙げるが、第２表中の化合物Ｎｏ．は、第１
表における化合物Ｎｏ．と同じである。
【００８６】
【表６】
【００８７】尚、第１表中の化合物Ｎｏ．１７〜１８、
Ｎｏ．４９〜５０及びＮｏ．６８〜６９の元素分析の結
果は以下のようであった。 化合物Ｎｏ．１７：理論値 Ｃ；５９．４５，Ｈ；２．８１，Ｎ；４．３３ 実測値 Ｃ；５９．５０，Ｈ；２．８１，Ｎ；４．３６ 化合物Ｎｏ．１８：理論値 Ｃ；５９．４５，Ｈ；２．８１，Ｎ；４．３３ 実測値 Ｃ；５９．４１，Ｈ；２．８８，Ｎ；４．４５ 化合物Ｎｏ．４９：理論値 Ｃ；６４．３５，Ｈ；２．９７，Ｎ；３．７５ 実測値 Ｃ；６４．３５，Ｈ；２．９２，Ｎ；３．９０ 化合物Ｎｏ．５０：理論値 Ｃ；６４．３５，Ｈ；２．９７，Ｎ；３．７５ 実測値 Ｃ；６４．３５，Ｈ；２．９２，Ｎ；３．８２ 化合物Ｎｏ．６８：理論値 Ｃ；５８．３６，Ｈ；４．５９，Ｎ；４．２５ 実測値 Ｃ；５８．５１，Ｈ；４．６９，Ｎ；４．２５ 化合物Ｎｏ．６９：理論値 Ｃ；５８．３６，Ｈ；４．５９，Ｎ；４．２５ 実測値 Ｃ；５８．３２，Ｈ；４．４０，Ｎ；４．３５
Ｎｏ．４９〜５０及びＮｏ．６８〜６９の元素分析の結
果は以下のようであった。 化合物Ｎｏ．１７：理論値 Ｃ；５９．４５，Ｈ；２．８１，Ｎ；４．３３ 実測値 Ｃ；５９．５０，Ｈ；２．８１，Ｎ；４．３６ 化合物Ｎｏ．１８：理論値 Ｃ；５９．４５，Ｈ；２．８１，Ｎ；４．３３ 実測値 Ｃ；５９．４１，Ｈ；２．８８，Ｎ；４．４５ 化合物Ｎｏ．４９：理論値 Ｃ；６４．３５，Ｈ；２．９７，Ｎ；３．７５ 実測値 Ｃ；６４．３５，Ｈ；２．９２，Ｎ；３．９０ 化合物Ｎｏ．５０：理論値 Ｃ；６４．３５，Ｈ；２．９７，Ｎ；３．７５ 実測値 Ｃ；６４．３５，Ｈ；２．９２，Ｎ；３．８２ 化合物Ｎｏ．６８：理論値 Ｃ；５８．３６，Ｈ；４．５９，Ｎ；４．２５ 実測値 Ｃ；５８．５１，Ｈ；４．６９，Ｎ；４．２５ 化合物Ｎｏ．６９：理論値 Ｃ；５８．３６，Ｈ；４．５９，Ｎ；４．２５ 実測値 Ｃ；５８．３２，Ｈ；４．４０，Ｎ；４．３５
【００８８】合成例９：Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イソインドリ
ン（後記化合物Ｎｏ．１４４）の合成 ｏ−フタルアルデヒド０．５ｇと２，６−ジイソプロピ
ルアニリン０．６６１ｇとをジクロロメタン２０ｍｌに
溶解させ、そこへ酢酸１ｍｌを加えた後室温で２５分間
反応させた。反応終了後、反応混合物を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、水で洗浄し、次いで飽和食塩水で
洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。
得られた濾液を濃縮し、乾燥させて固型化した。その
後、ヘキサンとジクロロメタンとの混合物を用いて再結
晶させ、融点１３０．９〜１３２．０℃の目的物０．７
９２ｇを得た。
ン（後記化合物Ｎｏ．１４４）の合成 ｏ−フタルアルデヒド０．５ｇと２，６−ジイソプロピ
ルアニリン０．６６１ｇとをジクロロメタン２０ｍｌに
溶解させ、そこへ酢酸１ｍｌを加えた後室温で２５分間
反応させた。反応終了後、反応混合物を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、水で洗浄し、次いで飽和食塩水で
洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。
得られた濾液を濃縮し、乾燥させて固型化した。その
後、ヘキサンとジクロロメタンとの混合物を用いて再結
晶させ、融点１３０．９〜１３２．０℃の目的物０．７
９２ｇを得た。
【００８９】合成例１０：Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−５−ターシ
ャリーブチルフタルイミド（後記化合物Ｎｏ．１７３）
の合成 ４−ターシャリーブチル無水フタル酸０．６０５ｇと
２，６−ジイソプロピルアニリン０．６３０ｇとを混合
し、２００℃で１時間反応させた。反応終了後、反応混
合物を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、水で洗浄した後飽和食塩水で洗浄した。次
いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濃縮
し、乾燥させて固型化した。その後、ヘキサンとジクロ
ロメタンとの混合物を用いて再結晶させて、融点２３
４．０〜２３４．８℃の目的物０．７０５５ｇを得た。
ャリーブチルフタルイミド（後記化合物Ｎｏ．１７３）
の合成 ４−ターシャリーブチル無水フタル酸０．６０５ｇと
２，６−ジイソプロピルアニリン０．６３０ｇとを混合
し、２００℃で１時間反応させた。反応終了後、反応混
合物を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、水で洗浄した後飽和食塩水で洗浄した。次
いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濃縮
し、乾燥させて固型化した。その後、ヘキサンとジクロ
ロメタンとの混合物を用いて再結晶させて、融点２３
４．０〜２３４．８℃の目的物０．７０５５ｇを得た。
【００９０】合成例１１：Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）チオフタルイ
ミド（後記化合物Ｎｏ．１７４）の合成 （１）無水フタル酸７．４１ｇと２，６−ジイソプロピ
ルアニリン８．８６ｇとを混合し、１８０℃で２時間反
応させた。反応終了後、反応混合物を酢酸エチルに溶解
させ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水で洗浄し
た後飽和食塩水で洗浄した。次いで、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過した後濃縮し、乾燥させて固型化し
た。その後、ヘキサンとジクロロメタンとの混合物を用
いて再結晶させて、融点１７２．１℃のＮ−（２，６−
ジイソプロピルフェニル）フタルイミド９．０６ｇ（収
率６２．５％）を得た。
ミド（後記化合物Ｎｏ．１７４）の合成 （１）無水フタル酸７．４１ｇと２，６−ジイソプロピ
ルアニリン８．８６ｇとを混合し、１８０℃で２時間反
応させた。反応終了後、反応混合物を酢酸エチルに溶解
させ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水で洗浄し
た後飽和食塩水で洗浄した。次いで、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過した後濃縮し、乾燥させて固型化し
た。その後、ヘキサンとジクロロメタンとの混合物を用
いて再結晶させて、融点１７２．１℃のＮ−（２，６−
ジイソプロピルフェニル）フタルイミド９．０６ｇ（収
率６２．５％）を得た。
【００９１】（２）Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェ
ニル）フタルイミド０．３ｇをキシレン１０ｍｌに溶解
させ、そこへ五硫化二リン（二量体）０．２１７ｇを加
え１．５時間還流下に反応させた。反応終了後、反応混
合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１５）で精製して融点
１３０．５〜１３１．６℃の目的物０．１６４ｇとＮ−
（２，６−ジイソプロピルフェニル）ジチオフタルイミ
ド０．０３３ｇを得た。
ニル）フタルイミド０．３ｇをキシレン１０ｍｌに溶解
させ、そこへ五硫化二リン（二量体）０．２１７ｇを加
え１．５時間還流下に反応させた。反応終了後、反応混
合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１５）で精製して融点
１３０．５〜１３１．６℃の目的物０．１６４ｇとＮ−
（２，６−ジイソプロピルフェニル）ジチオフタルイミ
ド０．０３３ｇを得た。
【００９２】次に、前記合成例或いは前記した本発明化
合物の種々の製造方法に基づいて合成される本発明化合
物の代表例を第３表に挙げる。
合物の種々の製造方法に基づいて合成される本発明化合
物の代表例を第３表に挙げる。
【００９３】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【００９４】
【表１１】
【００９５】次に本発明化合物の代表例のＮＭＲデータ
を第４表に挙げるが、第４表中の化合物Ｎｏ．は、第３
表における化合物Ｎｏ．と同じである。
を第４表に挙げるが、第４表中の化合物Ｎｏ．は、第３
表における化合物Ｎｏ．と同じである。
【００９６】
【表１２】
【００９７】尚、第３表中の化合物Ｎｏ．１８０の機器
分析の結果は以下のようであった。 Mass: M/Z 395 (M+ ),362 (M-33: M-S), 320 (M-75: M-
4F) 元素分析：理論値 Ｃ； ６０．７５，Ｈ； ４．３３，Ｎ； ３．５４ 実測値 Ｃ； ６０．５０ Ｈ； ４．７３ Ｎ； ３．３８
分析の結果は以下のようであった。 Mass: M/Z 395 (M+ ),362 (M-33: M-S), 320 (M-75: M-
4F) 元素分析：理論値 Ｃ； ６０．７５，Ｈ； ４．３３，Ｎ； ３．５４ 実測値 Ｃ； ６０．５０ Ｈ； ４．７３ Ｎ； ３．３８
【００９８】合成例１２：Ｎ−フェニルフタルイミド（後記化合物Ｎｏ．２０１）
の合成 氷冷下で、無水フタル酸１．４８ｇとアニリン０．９３
１ｇとを混合し、１８０℃で２時間反応させた。反応終
了後、酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、水で洗浄した後飽和食塩水で洗浄した。次
いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濃縮
し、乾燥させて固型化した。その後、エタノールを用い
て再結晶させて、目的化合物１．１０ｇを得た。このも
のは下記の物性及び分析値を示した。 ｍｐ．２０９〜２１１℃1 H-NMR (500MHz, CDCl3):δ 7.96(2H,m),7.80(2H,m),7.
52(2H,m),7.43(3H,m)Ｃ14Ｈ9 ＮＯ2 元素分析 実験値：Ｃ 75.22 Ｈ 4.16 Ｎ 6.55 理論値：Ｃ 75.33 Ｈ 4.06 Ｎ 6.27
の合成 氷冷下で、無水フタル酸１．４８ｇとアニリン０．９３
１ｇとを混合し、１８０℃で２時間反応させた。反応終
了後、酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、水で洗浄した後飽和食塩水で洗浄した。次
いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濃縮
し、乾燥させて固型化した。その後、エタノールを用い
て再結晶させて、目的化合物１．１０ｇを得た。このも
のは下記の物性及び分析値を示した。 ｍｐ．２０９〜２１１℃1 H-NMR (500MHz, CDCl3):δ 7.96(2H,m),7.80(2H,m),7.
52(2H,m),7.43(3H,m)Ｃ14Ｈ9 ＮＯ2 元素分析 実験値：Ｃ 75.22 Ｈ 4.16 Ｎ 6.55 理論値：Ｃ 75.33 Ｈ 4.06 Ｎ 6.27
【００９９】合成例１３：Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−フタルイミ
ド（後記化合物Ｎｏ．２０２）の合成 無水フタル酸７．４１ｇと２，６−ジイソプロピルアニ
リン８．８６ｇとを混合し、１８０℃で２時間反応させ
た。反応終了後、反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水で洗浄した後飽
和食塩水で洗浄した。次いで、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過した後濃縮し、乾燥させて固型化した。そ
の後、エタノールを用いて再結晶させて、目的化合物
９．０６ｇ（収率６２．５％）を得た。このものは下記
の物性及び分析値を示した。 ｍｐ．１７２℃ 1 H-NMR(60MHz, CDCl3):δ 7.87(4H,m),7.26(3H,m),2.72
(2H,q,J=8.8Hz),1.21(12H,d,J=8.8Hz) Ｃ20Ｈ21ＮＯ2 元素分析 実験値：Ｃ 78.17 Ｈ 6.74 Ｎ 4.57 理論値：Ｃ 78.15 Ｈ 6.89 Ｎ 4.56
ド（後記化合物Ｎｏ．２０２）の合成 無水フタル酸７．４１ｇと２，６−ジイソプロピルアニ
リン８．８６ｇとを混合し、１８０℃で２時間反応させ
た。反応終了後、反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水で洗浄した後飽
和食塩水で洗浄した。次いで、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過した後濃縮し、乾燥させて固型化した。そ
の後、エタノールを用いて再結晶させて、目的化合物
９．０６ｇ（収率６２．５％）を得た。このものは下記
の物性及び分析値を示した。 ｍｐ．１７２℃ 1 H-NMR(60MHz, CDCl3):δ 7.87(4H,m),7.26(3H,m),2.72
(2H,q,J=8.8Hz),1.21(12H,d,J=8.8Hz) Ｃ20Ｈ21ＮＯ2 元素分析 実験値：Ｃ 78.17 Ｈ 6.74 Ｎ 4.57 理論値：Ｃ 78.15 Ｈ 6.89 Ｎ 4.56
【０１００】合成例１４：Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４，５，
６，７−テトラフロロ−フタルイミド（後記化合物Ｎ
ｏ．２０３）の合成 ３，４，５，６−テトラフロロ無水フタル酸０．２ｇと
２，６−ジイソプロピルアニリン０．１６１ｇとを混合
し、１５０℃で２時間融解して、反応させた。反応終了
後、反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過した後濃縮し、乾燥させて固型
化した。その後、ヘキサンとジクロロメタンとの混合物
を用いて再結晶させて、目的化合物０．１９８ｇ（収率
５７％）を得た。このものは下記の物性及び分析値を示
した。 ｍｐ．１６７．０℃1 H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 7.48(1H,t,J=7.73Hz),7.30
(2H,d,J=7.73Hz),2.63(2H,7 ***,J=6.90Hz),1.17(12H,
d,J=6.90Hz) Ｃ20Ｈ17Ｆ4 ＮＯ2 元素分析 実験値：Ｃ 63.04 Ｈ 4.42 Ｎ 3.77 Ｆ 20.02 理論値：Ｃ 63.32 Ｈ 4.52 Ｎ 3.69 Ｆ 20.03
６，７−テトラフロロ−フタルイミド（後記化合物Ｎ
ｏ．２０３）の合成 ３，４，５，６−テトラフロロ無水フタル酸０．２ｇと
２，６−ジイソプロピルアニリン０．１６１ｇとを混合
し、１５０℃で２時間融解して、反応させた。反応終了
後、反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過した後濃縮し、乾燥させて固型
化した。その後、ヘキサンとジクロロメタンとの混合物
を用いて再結晶させて、目的化合物０．１９８ｇ（収率
５７％）を得た。このものは下記の物性及び分析値を示
した。 ｍｐ．１６７．０℃1 H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 7.48(1H,t,J=7.73Hz),7.30
(2H,d,J=7.73Hz),2.63(2H,7 ***,J=6.90Hz),1.17(12H,
d,J=6.90Hz) Ｃ20Ｈ17Ｆ4 ＮＯ2 元素分析 実験値：Ｃ 63.04 Ｈ 4.42 Ｎ 3.77 Ｆ 20.02 理論値：Ｃ 63.32 Ｈ 4.52 Ｎ 3.69 Ｆ 20.03
【０１０１】合成例１５：Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４−ニトロ
フタルイミド（後記化合物Ｎｏ．２０４）の合成 ３−ニトロフタル酸を約２２０℃で脱水して得た無水物
０．３８６ｇと２，６−ジイソプロピルアニリン０．３
５４ｇとを混合し、１８０℃で４時間反応させた。反応
終了後、反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過した後濃縮し、乾燥させて
固型化した。その後、ヘキサンと酢酸エチルとの混合物
を用いて再結晶させて、目的化合物０．３２０ｇ（収率
４５％）を得た。このものは下記の物性及び分析値を示
した。 ｍｐ．１５７〜１５８℃1 H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.23(1H,d,J=7.86Hz),8.21
(1H,d,J=7.86Hz),8.01(1H,d,J=7.86Hz),7.48(1H,t,J=7.
83Hz),7.30(2H,d,J=7.83Hz),2.66(2H,7 ***,J=6.61H
z),1.19(6H,d,J=6.61Hz),1.18(6H,d,J=6.61Hz) Ｃ20Ｈ20Ｎ2 Ｏ4 元素分析 実験値：Ｃ 68.32 Ｈ 5.74 Ｎ 8.07 理論値：Ｃ 68.17 Ｈ 5.72 Ｎ 7.95
フタルイミド（後記化合物Ｎｏ．２０４）の合成 ３−ニトロフタル酸を約２２０℃で脱水して得た無水物
０．３８６ｇと２，６−ジイソプロピルアニリン０．３
５４ｇとを混合し、１８０℃で４時間反応させた。反応
終了後、反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過した後濃縮し、乾燥させて
固型化した。その後、ヘキサンと酢酸エチルとの混合物
を用いて再結晶させて、目的化合物０．３２０ｇ（収率
４５％）を得た。このものは下記の物性及び分析値を示
した。 ｍｐ．１５７〜１５８℃1 H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.23(1H,d,J=7.86Hz),8.21
(1H,d,J=7.86Hz),8.01(1H,d,J=7.86Hz),7.48(1H,t,J=7.
83Hz),7.30(2H,d,J=7.83Hz),2.66(2H,7 ***,J=6.61H
z),1.19(6H,d,J=6.61Hz),1.18(6H,d,J=6.61Hz) Ｃ20Ｈ20Ｎ2 Ｏ4 元素分析 実験値：Ｃ 68.32 Ｈ 5.74 Ｎ 8.07 理論値：Ｃ 68.17 Ｈ 5.72 Ｎ 7.95
【０１０２】合成例１６：Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−５−ニトロ
フタルイミド（後記化合物Ｎｏ．２０５）の合成 ４−ニトロフタル酸（２０％の３−ニトロフタル酸を含
む）を約１９０℃で脱水して得た無水物０．３８６ｇと
２，６−ジイソプロピルアニリン０．３５４ｇとを混合
し、１８０℃で４時間反応させた。反応終了後、反応混
合物を酢酸エチルに溶解させ、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過した後濃縮し、乾燥させて固型化した。そ
の後、ヘキサンとエタノールとの混合物を用いて再結晶
させて、目的化合物０．３５２ｇ（収率５０％）を得
た。このものは下記の物性及び分析値を示した。 ｍｐ．１６１〜１６２℃1 H-NMR(500MHz,CDCl3): δ 8.81(1H,d,J=2.14Hz),8.71
(1H,dd,J=8.14,2.04Hz),8.18(1H,d,J=8.14Hz),7.49(1H,
t,J=7.73Hz),7.32(2H,d,J=7.73Hz),2.64(2H,7 ***,J=
6.90Hz),1.17(12H,d,J=6.90Hz) Ｃ20Ｈ20Ｎ2 Ｏ4 元素分析 実験値：Ｃ 68.41 Ｈ 5.71 Ｎ 7.93 理論値：Ｃ 68.17 Ｈ 5.72 Ｎ 7.95 次に、前記合成例或いは前記した本発明化合物の種々の
製造方法に基づいて合成される本発明化合物の代表例を
第５表に挙げる。
フタルイミド（後記化合物Ｎｏ．２０５）の合成 ４−ニトロフタル酸（２０％の３−ニトロフタル酸を含
む）を約１９０℃で脱水して得た無水物０．３８６ｇと
２，６−ジイソプロピルアニリン０．３５４ｇとを混合
し、１８０℃で４時間反応させた。反応終了後、反応混
合物を酢酸エチルに溶解させ、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過した後濃縮し、乾燥させて固型化した。そ
の後、ヘキサンとエタノールとの混合物を用いて再結晶
させて、目的化合物０．３５２ｇ（収率５０％）を得
た。このものは下記の物性及び分析値を示した。 ｍｐ．１６１〜１６２℃1 H-NMR(500MHz,CDCl3): δ 8.81(1H,d,J=2.14Hz),8.71
(1H,dd,J=8.14,2.04Hz),8.18(1H,d,J=8.14Hz),7.49(1H,
t,J=7.73Hz),7.32(2H,d,J=7.73Hz),2.64(2H,7 ***,J=
6.90Hz),1.17(12H,d,J=6.90Hz) Ｃ20Ｈ20Ｎ2 Ｏ4 元素分析 実験値：Ｃ 68.41 Ｈ 5.71 Ｎ 7.93 理論値：Ｃ 68.17 Ｈ 5.72 Ｎ 7.95 次に、前記合成例或いは前記した本発明化合物の種々の
製造方法に基づいて合成される本発明化合物の代表例を
第５表に挙げる。
【０１０３】
【表１３】
【０１０４】合成例１７：Ｎ−フェニル−ホモフタルイミド（化合物Ｎｏ．Ａ−
１）の合成 無水ホモフタル酸０．８７１ｇ（５．３７ｍｍｏｌ）と
アニリン０．４ｇ（４．３０ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、
２００℃で１時間融解した。反応物を酢酸エチルに溶か
し、ＮａＨＣＯ3 水溶液、水次いで飽和食塩水で洗い、
無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、ひだ折り濾過し、濃縮し、乾
固した後残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 とヘキサンとの混合物を用
いて再結晶して、目的物として微黄色粉状晶０．５６５
ｇ（収率６８％）を得た。このものは下記の物性及び分
析値を示した。 ｍｐ．１８６．７〜１８７．９℃1 H-NMR(500MHz,CDCl3 ): δ 8.25(1H,dd,J=7.63,0.92),
7.65(1H,dt,J=7.63,1.42),7.43-7.54(4H,m),7.35(1H,d,
J=7.32),7.20-7.22(2H,m),4.24(2H,s) Ｃ15Ｈ11ＮＯ2 元素分析 実験値：Ｃ 75.88 Ｈ 4.63 Ｎ 6.00 理論値：Ｃ 75.94 Ｈ 4.67 Ｎ 5.90
１）の合成 無水ホモフタル酸０．８７１ｇ（５．３７ｍｍｏｌ）と
アニリン０．４ｇ（４．３０ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、
２００℃で１時間融解した。反応物を酢酸エチルに溶か
し、ＮａＨＣＯ3 水溶液、水次いで飽和食塩水で洗い、
無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、ひだ折り濾過し、濃縮し、乾
固した後残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 とヘキサンとの混合物を用
いて再結晶して、目的物として微黄色粉状晶０．５６５
ｇ（収率６８％）を得た。このものは下記の物性及び分
析値を示した。 ｍｐ．１８６．７〜１８７．９℃1 H-NMR(500MHz,CDCl3 ): δ 8.25(1H,dd,J=7.63,0.92),
7.65(1H,dt,J=7.63,1.42),7.43-7.54(4H,m),7.35(1H,d,
J=7.32),7.20-7.22(2H,m),4.24(2H,s) Ｃ15Ｈ11ＮＯ2 元素分析 実験値：Ｃ 75.88 Ｈ 4.63 Ｎ 6.00 理論値：Ｃ 75.94 Ｈ 4.67 Ｎ 5.90
【０１０５】合成例１８：Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−ホモフタルイミド
（化合物Ｎｏ．Ａ−２）の合成 無水ホモフタル酸０．６７ｇ（４．１３ｍｍｏｌ）と
２，６−ジメチルアニリン０．４ｇ（３．３０ｍｍｏ
ｌ）を混ぜ合わせ、２００℃で１時間融解した。反応物
を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ3 水溶液、水次いで
飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、ひだ折り
濾過し、濃縮し、乾固した後残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 とヘキ
サンとの混合物を用いて再結晶して、目的物として微黄
色粒状晶０．５６５ｇ（収率６８％）を得た。このもの
は下記の物性及び分析値を示した。 ｍｐ．１２９．０〜１３０．４℃ 1 H-NMR(500MHz,CDCl3 ): δ 8.27(1H,d,J=7.54),7.67(1
H,dt,J=7.54,1.32),7.49(1H,t,J=7.54),7.38(1H,d,J=7.
54),7.25(1H,t,J=7.33),7.18(2H,d,J=7.33),4.25(2H,
s),2.10(6H,s) Ｃ17Ｈ15ＮＯ2 元素分析 実験値：Ｃ 77.03 Ｈ 5.68 Ｎ 5.23 理論値：Ｃ 76.96 Ｈ 5.70 Ｎ 5.28
（化合物Ｎｏ．Ａ−２）の合成 無水ホモフタル酸０．６７ｇ（４．１３ｍｍｏｌ）と
２，６−ジメチルアニリン０．４ｇ（３．３０ｍｍｏ
ｌ）を混ぜ合わせ、２００℃で１時間融解した。反応物
を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ3 水溶液、水次いで
飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、ひだ折り
濾過し、濃縮し、乾固した後残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 とヘキ
サンとの混合物を用いて再結晶して、目的物として微黄
色粒状晶０．５６５ｇ（収率６８％）を得た。このもの
は下記の物性及び分析値を示した。 ｍｐ．１２９．０〜１３０．４℃ 1 H-NMR(500MHz,CDCl3 ): δ 8.27(1H,d,J=7.54),7.67(1
H,dt,J=7.54,1.32),7.49(1H,t,J=7.54),7.38(1H,d,J=7.
54),7.25(1H,t,J=7.33),7.18(2H,d,J=7.33),4.25(2H,
s),2.10(6H,s) Ｃ17Ｈ15ＮＯ2 元素分析 実験値：Ｃ 77.03 Ｈ 5.68 Ｎ 5.23 理論値：Ｃ 76.96 Ｈ 5.70 Ｎ 5.28
【０１０６】合成例１９：Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−ホモフタル
イミド（化合物Ｎｏ．Ａ−３）の合成 無水ホモフタル酸０．５１２ｇ（３．１６ｍｍｏｌ）と
２，６−ジイソプロピルアニリン０．４２ｇ（２．３７
ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、２００℃で１時間融解した。
反応物を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ3 水溶液、水
次いで飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、ひ
だ折り濾過し、濃縮し、乾固した後残渣をＣＨ2 Ｃｌ2
とヘキサンとの混合物を用いて再結晶して、目的物とし
て微紫色平板状晶０．３５１ｇ（収率３６％）を得た。
このものは下記の物性及び分析値を示した。 ｍｐ．１８４．２〜１８５．９℃ 1 H-NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.27(1H,d,J=7.66),7.67(1H,
dt,J=7.66,1.32),7.50(1H,t,J=7.66),7.44(1H,t,J=7.8
3),7.39(1H,d,J=7.66),7.28(2H,d,J=7.83),4.25(2H,s),
2.64(2H,7***,J=6.87),1.15(6H,d,J=6.87),1.14(6H,d,
J=6.87) Ｃ21Ｈ23ＮＯ2 元素分析 実験値：Ｃ 78.32 Ｈ 7.14 Ｎ 4.55 理論値：Ｃ 78.47 Ｈ 7.21 Ｎ 4.36
イミド（化合物Ｎｏ．Ａ−３）の合成 無水ホモフタル酸０．５１２ｇ（３．１６ｍｍｏｌ）と
２，６−ジイソプロピルアニリン０．４２ｇ（２．３７
ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、２００℃で１時間融解した。
反応物を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ3 水溶液、水
次いで飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、ひ
だ折り濾過し、濃縮し、乾固した後残渣をＣＨ2 Ｃｌ2
とヘキサンとの混合物を用いて再結晶して、目的物とし
て微紫色平板状晶０．３５１ｇ（収率３６％）を得た。
このものは下記の物性及び分析値を示した。 ｍｐ．１８４．２〜１８５．９℃ 1 H-NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.27(1H,d,J=7.66),7.67(1H,
dt,J=7.66,1.32),7.50(1H,t,J=7.66),7.44(1H,t,J=7.8
3),7.39(1H,d,J=7.66),7.28(2H,d,J=7.83),4.25(2H,s),
2.64(2H,7***,J=6.87),1.15(6H,d,J=6.87),1.14(6H,d,
J=6.87) Ｃ21Ｈ23ＮＯ2 元素分析 実験値：Ｃ 78.32 Ｈ 7.14 Ｎ 4.55 理論値：Ｃ 78.47 Ｈ 7.21 Ｎ 4.36
【０１０７】合成例２０：Ｎ−フェニル−２，３−ナフタリミド（化合物Ｎｏ．Ｂ
−１）の合成 無水２，３−ナフタレンジカルボン酸０．９１ｇ（４．
５９ｍｍｏｌ）とアニリン５ｍｌを混ぜ合わせ、１９０
℃で１時間還流した。反応物をＣＨＣｌ3 に溶かし、１
Ｎ−ＨＣｌ（当量以上）、ＮａＨＣＯ3 水溶液次いで
水、最後に飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥
し、ひだ折り濾過し、濃縮し、乾固した後残渣をＣＨＣ
ｌ3 より再結晶して目的物として白色針状晶０．３６ｇ
（収率２９％）を得た。このものは下記の物性及び分析
値を示した。 ｍｐ．２７４．２〜２７４．８℃1 H-NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.47(2H,s),8.08-8.13(2H,
m),7.72-7.76(2H,m),7.49-7.56(4H,m),7.41-7.45(1H,m) Ｃ18Ｈ11ＮＯ2 元素分析 実験値：Ｃ 79.16 Ｈ 4.13 Ｎ 5.14 理論値：Ｃ 79.11 Ｈ 4.06 Ｎ 5.13
−１）の合成 無水２，３−ナフタレンジカルボン酸０．９１ｇ（４．
５９ｍｍｏｌ）とアニリン５ｍｌを混ぜ合わせ、１９０
℃で１時間還流した。反応物をＣＨＣｌ3 に溶かし、１
Ｎ−ＨＣｌ（当量以上）、ＮａＨＣＯ3 水溶液次いで
水、最後に飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥
し、ひだ折り濾過し、濃縮し、乾固した後残渣をＣＨＣ
ｌ3 より再結晶して目的物として白色針状晶０．３６ｇ
（収率２９％）を得た。このものは下記の物性及び分析
値を示した。 ｍｐ．２７４．２〜２７４．８℃1 H-NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.47(2H,s),8.08-8.13(2H,
m),7.72-7.76(2H,m),7.49-7.56(4H,m),7.41-7.45(1H,m) Ｃ18Ｈ11ＮＯ2 元素分析 実験値：Ｃ 79.16 Ｈ 4.13 Ｎ 5.14 理論値：Ｃ 79.11 Ｈ 4.06 Ｎ 5.13
【０１０８】合成例２１：Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）２，３−ナフタリミ
ド（化合物Ｎｏ．Ｂ−２）の合成 無水２，３−ナフタレンジカルボン酸１．０ｇ（５．０
５ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチルアニリン５ｍｌを混ぜ
合わせ、１９０℃で１時間攪拌した。反応物をＣＨＣｌ
3 に溶かし、１Ｎ−ＨＣｌ（当量以上）、ＮａＨＣＯ3
水溶液次いで水、最後に飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥し、ひだ折り濾過し、濃縮し、乾固した後残
渣をＣＨ3 ＯＨとヘキサンとの混合物を用いて再結晶し
て目的物として白色粉状晶１．１１ｇ（収率７３％）を
得た。このものは下記の物性及び分析値を示した。 ｍｐ．１８０．１〜１８０．７℃1 H-NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.48(2H,s),8.08-8.13(2H,
m),7.72-7.76(2H,m),7.29(1H,t,J=7.53),7.21(2H,d,J=
7.53),2.20(6H,s) Ｃ20Ｈ15ＮＯ2 元素分析 実験値：Ｃ 79.81 Ｈ 5.11 Ｎ 4.55 理論値：Ｃ 79.72 Ｈ 5.02 Ｎ 4.65
ド（化合物Ｎｏ．Ｂ−２）の合成 無水２，３−ナフタレンジカルボン酸１．０ｇ（５．０
５ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチルアニリン５ｍｌを混ぜ
合わせ、１９０℃で１時間攪拌した。反応物をＣＨＣｌ
3 に溶かし、１Ｎ−ＨＣｌ（当量以上）、ＮａＨＣＯ3
水溶液次いで水、最後に飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥し、ひだ折り濾過し、濃縮し、乾固した後残
渣をＣＨ3 ＯＨとヘキサンとの混合物を用いて再結晶し
て目的物として白色粉状晶１．１１ｇ（収率７３％）を
得た。このものは下記の物性及び分析値を示した。 ｍｐ．１８０．１〜１８０．７℃1 H-NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.48(2H,s),8.08-8.13(2H,
m),7.72-7.76(2H,m),7.29(1H,t,J=7.53),7.21(2H,d,J=
7.53),2.20(6H,s) Ｃ20Ｈ15ＮＯ2 元素分析 実験値：Ｃ 79.81 Ｈ 5.11 Ｎ 4.55 理論値：Ｃ 79.72 Ｈ 5.02 Ｎ 4.65
【０１０９】合成例２２：Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）２，３−ナフ
タリミド（化合物Ｎｏ．Ｂ−３）の合成 無水２，３−ナフタレンジカルボン酸１．０ｇ（５．０
５ｍｍｏｌ）と２，６−ジイソプロピルアニリン５ｍｌ
を混ぜ合わせ、１９０℃で１時間攪拌した。反応物をＣ
ＨＣｌ3 に溶かし、１Ｎ−ＨＣｌ（当量以上）、ＮａＨ
ＣＯ3 水溶液次いで水、最後に飽和食塩水で洗い、無水
ＭｇＳＯ4 で乾燥し、ひだ折り濾過し、濃縮し、乾固し
た後残渣をＣＨＣｌ3 とＣ2 Ｈ5 ＯＨとの混合物を用い
て再結晶して目的物として透明粒状晶０．６１１ｇ（収
率３４％）を得た。このものは下記の物性及び分析値を
示した。 ｍｐ．２５１．０〜２５２．３℃ 1 H-NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.49(2H,s),8.13-8.09(2H,
m),7.76-7.72(2H,m),7.48(1H,t,J=7.73),7.32(2H,d,J=
7.73),2.77(2H,7 ***,J=6.84),1.18(12H,d,J=6.84) Ｃ24Ｈ23ＮＯ2 元素分析 実験値：Ｃ 80.72 Ｈ 6.40 Ｎ 3.86 理論値：Ｃ 80.64 Ｈ 6.49 Ｎ 3.92
タリミド（化合物Ｎｏ．Ｂ−３）の合成 無水２，３−ナフタレンジカルボン酸１．０ｇ（５．０
５ｍｍｏｌ）と２，６−ジイソプロピルアニリン５ｍｌ
を混ぜ合わせ、１９０℃で１時間攪拌した。反応物をＣ
ＨＣｌ3 に溶かし、１Ｎ−ＨＣｌ（当量以上）、ＮａＨ
ＣＯ3 水溶液次いで水、最後に飽和食塩水で洗い、無水
ＭｇＳＯ4 で乾燥し、ひだ折り濾過し、濃縮し、乾固し
た後残渣をＣＨＣｌ3 とＣ2 Ｈ5 ＯＨとの混合物を用い
て再結晶して目的物として透明粒状晶０．６１１ｇ（収
率３４％）を得た。このものは下記の物性及び分析値を
示した。 ｍｐ．２５１．０〜２５２．３℃ 1 H-NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.49(2H,s),8.13-8.09(2H,
m),7.76-7.72(2H,m),7.48(1H,t,J=7.73),7.32(2H,d,J=
7.73),2.77(2H,7 ***,J=6.84),1.18(12H,d,J=6.84) Ｃ24Ｈ23ＮＯ2 元素分析 実験値：Ｃ 80.72 Ｈ 6.40 Ｎ 3.86 理論値：Ｃ 80.64 Ｈ 6.49 Ｎ 3.92
【０１１０】合成例２３：N-(2,6-ジエチルフェニル)-ホモフタルイミド（化合物N
o. A-14） ５０ｍｌのナス型フラスコ中にホモフタル酸無水物１６
２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、２，６−ジエチルアニリン
１４９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を仕込み、１８０℃にて
２時間加熱攪拌した。放冷後反応物をクロロホルムに溶
かし、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液は塩化メ
チレン：メタノール＝３０：１ｖ／ｖ）にて精製し、ｎ
−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒にて再結晶し、２２
０ｍｇの目的物を微黄色粉末として得た。 収率(yield) 75%; mp 108 〜110 ℃; MS(EI+)m/z:293
(M) + ;1 H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 1.14(6H,t,J=7.33Hz), 2.40
(4H,q,J=7.33Hz),4.25(2H,s), 7.24(2H,d,J=7.83Hz),
7.36-7.40(2H,m), 7.50(1H,t,J=7.83Hz),7.67(1H,dt,J=
7.83, 1.47Hz),8.26(1H,d,J=6.85Hz); Anal calcd for C19H19NO2(293.37): C, 77.79; H, 6.5
3; N, 4.77. Found: C, 77.69; H, 6.43; N, 4.56.
o. A-14） ５０ｍｌのナス型フラスコ中にホモフタル酸無水物１６
２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、２，６−ジエチルアニリン
１４９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を仕込み、１８０℃にて
２時間加熱攪拌した。放冷後反応物をクロロホルムに溶
かし、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液は塩化メ
チレン：メタノール＝３０：１ｖ／ｖ）にて精製し、ｎ
−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒にて再結晶し、２２
０ｍｇの目的物を微黄色粉末として得た。 収率(yield) 75%; mp 108 〜110 ℃; MS(EI+)m/z:293
(M) + ;1 H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 1.14(6H,t,J=7.33Hz), 2.40
(4H,q,J=7.33Hz),4.25(2H,s), 7.24(2H,d,J=7.83Hz),
7.36-7.40(2H,m), 7.50(1H,t,J=7.83Hz),7.67(1H,dt,J=
7.83, 1.47Hz),8.26(1H,d,J=6.85Hz); Anal calcd for C19H19NO2(293.37): C, 77.79; H, 6.5
3; N, 4.77. Found: C, 77.69; H, 6.43; N, 4.56.
【０１１１】化合物No. A-14の合成法と同様の方法によ
り以下に示す N-(2-メチルチオフェニル)-フタルイミド
(化合物No. A-15) の合成を行った。 収率(yield) 81%; mp 106 〜108 ℃ (n-Hexane-Ethyl a
cetate); MS(EI+)m/z:283(M)+ ; 1H-NMR(500MHz,CDCl3)
δ: 2.41(3H,s), 4.20(1H,d,J=2.5Hz),4.30(1H,d,J=2.5
Hz), 7.17(1H,d,J=7.83Hz), 7.31(1H,dt,J=7.83, 2.0H
z),7.34(1H,d,J=7.34Hz), 7.40-7.47(1H,m), 7.48(1H,
t,J=7.83Hz),7.65(1H,dt,J=7.83 ,1.47Hz), 8.26(1H,d
d,J=7.83,1.47Hz); Anal calcd for C16H13NO2S: C, 67.82; H, 4.62;N, 4.
94. Found: C, 67.86; H, 4.58; N, 4.70.
り以下に示す N-(2-メチルチオフェニル)-フタルイミド
(化合物No. A-15) の合成を行った。 収率(yield) 81%; mp 106 〜108 ℃ (n-Hexane-Ethyl a
cetate); MS(EI+)m/z:283(M)+ ; 1H-NMR(500MHz,CDCl3)
δ: 2.41(3H,s), 4.20(1H,d,J=2.5Hz),4.30(1H,d,J=2.5
Hz), 7.17(1H,d,J=7.83Hz), 7.31(1H,dt,J=7.83, 2.0H
z),7.34(1H,d,J=7.34Hz), 7.40-7.47(1H,m), 7.48(1H,
t,J=7.83Hz),7.65(1H,dt,J=7.83 ,1.47Hz), 8.26(1H,d
d,J=7.83,1.47Hz); Anal calcd for C16H13NO2S: C, 67.82; H, 4.62;N, 4.
94. Found: C, 67.86; H, 4.58; N, 4.70.
【０１１２】次に本発明のＮ−フェニルイミド系化合物
の具体例を第６表又は第７表に例示する。
の具体例を第６表又は第７表に例示する。
【０１１３】
【表１４】
【０１１４】
【表１５】
【０１１５】次に本発明の試験例を記載する。 （ＴＮＦ−αの産生を調節する作用）ヒト白血病細胞Ｈ
Ｌ−６０はオカダ酸（９，１０−Ｄｅｅｐｉｔｈｉｏ−
９，１０−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉ
ｃｉｎ）または１２−Ｏ−テトラデカノイルフォルボー
ル−１３−アセテート（ＴＰＡ）により刺激され腫瘍壊
死因子（ＴＮＦ−α）を産生するが、これらのＴＮＦ−
α産生または分泌に及ぼす本発明化合物の影響を見た。試験例１ ： （オカダ酸刺激によるＴＮＦ−α産生または分泌に及ぼ
す本発明化合物の影響）ヒト白血病細胞（ＨＬ−６０）
をＲＰＭＩ１６４０培地（５％牛胎児血清を含む）を用
い、炭酸ガスインキュベータ内（５％ＣＯ2 、加湿下、
３７℃）で培養した。次にこの細胞を、ＲＰＭＩ１６４
０培地（１０％牛胎児血清を含む）で前培養し、対数増
殖期にあるＨＬ−６０細胞（５×１０5 細胞／ｍｌ）に
対し最終濃度５０ｎＭとなるようにオカダ酸（埼玉県立
ガンセンター、藤木博太氏より分譲）を加え、更に本発
明化合物を所望の濃度となるように加え細胞懸濁液と
し、炭酸ガスインキュベータ内（５％ＣＯ2 、加湿下、
３７℃）で培養した。この培養では２４穴のマルチプレ
ート（コーニング社製）を使用し、前述の細胞懸濁液を
１穴あたり０．５ｍｌ分注して細胞を培養した。培養１
６時間後、遠心（１０００〜２０００ｒｐｍ×１０ｍｉ
ｎ．）により細胞を除き、上清中のＴＮＦ−α量を、ヒ
トＴＮＦ−α ＥＬＩＳＡシステム（Ａｍｅｒｓｈａｍ
社製）を用い、Ａｍｅｒｓｈａｍ社の方法に従って測定
した。測定結果を第８表に示すが、表中の数値は最終濃
度５０ｎＭのオカダ酸のみで処理した場合の培地上清中
のＴＮＦ−α量を１００％としたときの値である。
Ｌ−６０はオカダ酸（９，１０−Ｄｅｅｐｉｔｈｉｏ−
９，１０−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉ
ｃｉｎ）または１２−Ｏ−テトラデカノイルフォルボー
ル−１３−アセテート（ＴＰＡ）により刺激され腫瘍壊
死因子（ＴＮＦ−α）を産生するが、これらのＴＮＦ−
α産生または分泌に及ぼす本発明化合物の影響を見た。試験例１ ： （オカダ酸刺激によるＴＮＦ−α産生または分泌に及ぼ
す本発明化合物の影響）ヒト白血病細胞（ＨＬ−６０）
をＲＰＭＩ１６４０培地（５％牛胎児血清を含む）を用
い、炭酸ガスインキュベータ内（５％ＣＯ2 、加湿下、
３７℃）で培養した。次にこの細胞を、ＲＰＭＩ１６４
０培地（１０％牛胎児血清を含む）で前培養し、対数増
殖期にあるＨＬ−６０細胞（５×１０5 細胞／ｍｌ）に
対し最終濃度５０ｎＭとなるようにオカダ酸（埼玉県立
ガンセンター、藤木博太氏より分譲）を加え、更に本発
明化合物を所望の濃度となるように加え細胞懸濁液と
し、炭酸ガスインキュベータ内（５％ＣＯ2 、加湿下、
３７℃）で培養した。この培養では２４穴のマルチプレ
ート（コーニング社製）を使用し、前述の細胞懸濁液を
１穴あたり０．５ｍｌ分注して細胞を培養した。培養１
６時間後、遠心（１０００〜２０００ｒｐｍ×１０ｍｉ
ｎ．）により細胞を除き、上清中のＴＮＦ−α量を、ヒ
トＴＮＦ−α ＥＬＩＳＡシステム（Ａｍｅｒｓｈａｍ
社製）を用い、Ａｍｅｒｓｈａｍ社の方法に従って測定
した。測定結果を第８表に示すが、表中の数値は最終濃
度５０ｎＭのオカダ酸のみで処理した場合の培地上清中
のＴＮＦ−α量を１００％としたときの値である。
【０１１６】
【表１６】
【０１１７】試験例２： （ＴＰＡ刺激によるＴＮＦ−α産生または分泌に及ぼす
本発明化合物の影響）最終濃度５０ｎＭのオカダ酸に代
えて最終濃度１０ｎＭのＴＰＡ（シグマ社製）を用いる
こと以外は試験例１の方法と同様に行った。測定結果を
第９表に示すが、表中の数値は最終濃度１０ｎＭのＴＰ
Ａのみで処理した場合の培地上清中のＴＮＦ−α量を１
００％としたときの値である。
本発明化合物の影響）最終濃度５０ｎＭのオカダ酸に代
えて最終濃度１０ｎＭのＴＰＡ（シグマ社製）を用いる
こと以外は試験例１の方法と同様に行った。測定結果を
第９表に示すが、表中の数値は最終濃度１０ｎＭのＴＰ
Ａのみで処理した場合の培地上清中のＴＮＦ−α量を１
００％としたときの値である。
【０１１８】
【表１７】
【０１１９】試験例３：ヒト白血病細胞ＨＬ−６０は１
２−Ｏ−テトラデカノイルフォルボール−１３−アセテ
ート（ＴＰＡ）により刺激され腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−
α）を産生するが、これらのＴＮＦ−α産生に及ぼす本
発明化合物の影響をみた。 （ＴＮＦ−αの産生又は分泌亢進）ヒト白血病細胞（Ｈ
Ｌ−６０）をＲＰＭＩ１６４０培地（５％牛胎児血清を
含む）を用い、炭酸ガスインキュベータ内（５％ＣＯ
2 、加湿下、３７℃）で培養した。次にこの細胞を、Ｒ
ＰＭＩ１６４０培地（１０％牛胎児血清を含む）で前培
養し、対数増殖期にあるＨＬ−６０細胞（５×１０5 細
胞／ｍｌ）に対し最終濃度１０ｎＭとなるようにＴＰＡ
を加え、更に本発明化合物を所望の濃度となるように加
えて細胞懸濁液とし、炭酸ガスインキュベータ内（５％
ＣＯ2 、加湿下、３７℃）で培養した。この培養では２
４穴のマルチプレート（コーニング社製）を使用し、上
述の細胞懸濁液を１穴あたり０．５ｍｌ分注して細胞を
培養した。培養１６時間後、遠心（１０００ｒｐｍ×１
０ｍｉｎ．）して細胞を除き、上清中のＴＮＦ−α濃度
を、ヒトＴＮＦ−α ＥＬＩＳＡシステム（Ａｍｅｒｓ
ｈａｍ社製）を用い、Ａｍｅｒｓｈａｍ社の方法に従っ
て測定し、ＴＮＦ−α産生量を求めた。測定結果として
ＴＮＦ−α産生量（％）を下記するが、その数値は最終
濃度１０ｎＭのＴＰＡのみで処理した場合のＴＮＦ−α
産生量を１００％としたときの値である。
２−Ｏ−テトラデカノイルフォルボール−１３−アセテ
ート（ＴＰＡ）により刺激され腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−
α）を産生するが、これらのＴＮＦ−α産生に及ぼす本
発明化合物の影響をみた。 （ＴＮＦ−αの産生又は分泌亢進）ヒト白血病細胞（Ｈ
Ｌ−６０）をＲＰＭＩ１６４０培地（５％牛胎児血清を
含む）を用い、炭酸ガスインキュベータ内（５％ＣＯ
2 、加湿下、３７℃）で培養した。次にこの細胞を、Ｒ
ＰＭＩ１６４０培地（１０％牛胎児血清を含む）で前培
養し、対数増殖期にあるＨＬ−６０細胞（５×１０5 細
胞／ｍｌ）に対し最終濃度１０ｎＭとなるようにＴＰＡ
を加え、更に本発明化合物を所望の濃度となるように加
えて細胞懸濁液とし、炭酸ガスインキュベータ内（５％
ＣＯ2 、加湿下、３７℃）で培養した。この培養では２
４穴のマルチプレート（コーニング社製）を使用し、上
述の細胞懸濁液を１穴あたり０．５ｍｌ分注して細胞を
培養した。培養１６時間後、遠心（１０００ｒｐｍ×１
０ｍｉｎ．）して細胞を除き、上清中のＴＮＦ−α濃度
を、ヒトＴＮＦ−α ＥＬＩＳＡシステム（Ａｍｅｒｓ
ｈａｍ社製）を用い、Ａｍｅｒｓｈａｍ社の方法に従っ
て測定し、ＴＮＦ−α産生量を求めた。測定結果として
ＴＮＦ−α産生量（％）を下記するが、その数値は最終
濃度１０ｎＭのＴＰＡのみで処理した場合のＴＮＦ−α
産生量を１００％としたときの値である。
【０１２０】 化合物Ｎｏ． 処理濃度（μＭ） ＴＮＦ産生量（％） Ａ−３ １０ ２５８ Ｂ−３ １０ １３４
【０１２１】試験例４： （アミノペプチダーゼＮの阻害作用）アミノペプチダー
ゼＮの活性は酵素基質としてＬ−アラニン−７−アミド
−４−メチルクマリントリフルオロ酢酸塩を用い、反応
後生成した色素の蛍光強度を測ることで測定できる（ヨ
ーロピアン ジャーナル イムノロジー、２２巻、９２
３〜９３０頁、１９９２年）。即ち、急性リンパ芽球性
白血病細胞（ＭＯＬＴ−４）、５×１０4 個に対して、
酵素基質としてＬ−アラニン−７−アミド−４−メチル
クマリントリフルオロ酢酸塩（シグマ社製、Ｎｏ．Ａ４
３０２）を最終濃度０．２ｍＭとなるように加え、本発
明化合物を所望の濃度となるように調製した希釈液（酵
素基質反応用緩衝液）とともに３７℃で１時間反応し
た。対照区として、本件化合物を含まない緩衝液のみを
添加した。酵素基質反応用緩衝液として１００ｍＭヘペ
ス緩衝液ｐＨ７．６（１２０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍ
Ｍ塩化カリウム、１．２ｍＭ硫酸マグネシウム、０．５
％牛血清アルブミン含有）を用いた。反応後、励起波長
３８０ｎｍ、蛍光放射波長４４０ｎｍの測定条件で、Ｍ
ＴＰ−３２コロナマイクロプレートリーダー（コロナ電
気社製）にて蛍光強度を測定した。測定結果を下記する
が、表中の値は、対照区の蛍光強度を基準にして、本発
明化合物の酵素阻害活性をＩＣ50（μｇ／ｍｌ）で表し
た。本発明化合物はアミノペプチダーゼＮを阻害した。
ゼＮの活性は酵素基質としてＬ−アラニン−７−アミド
−４−メチルクマリントリフルオロ酢酸塩を用い、反応
後生成した色素の蛍光強度を測ることで測定できる（ヨ
ーロピアン ジャーナル イムノロジー、２２巻、９２
３〜９３０頁、１９９２年）。即ち、急性リンパ芽球性
白血病細胞（ＭＯＬＴ−４）、５×１０4 個に対して、
酵素基質としてＬ−アラニン−７−アミド−４−メチル
クマリントリフルオロ酢酸塩（シグマ社製、Ｎｏ．Ａ４
３０２）を最終濃度０．２ｍＭとなるように加え、本発
明化合物を所望の濃度となるように調製した希釈液（酵
素基質反応用緩衝液）とともに３７℃で１時間反応し
た。対照区として、本件化合物を含まない緩衝液のみを
添加した。酵素基質反応用緩衝液として１００ｍＭヘペ
ス緩衝液ｐＨ７．６（１２０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍ
Ｍ塩化カリウム、１．２ｍＭ硫酸マグネシウム、０．５
％牛血清アルブミン含有）を用いた。反応後、励起波長
３８０ｎｍ、蛍光放射波長４４０ｎｍの測定条件で、Ｍ
ＴＰ−３２コロナマイクロプレートリーダー（コロナ電
気社製）にて蛍光強度を測定した。測定結果を下記する
が、表中の値は、対照区の蛍光強度を基準にして、本発
明化合物の酵素阻害活性をＩＣ50（μｇ／ｍｌ）で表し
た。本発明化合物はアミノペプチダーゼＮを阻害した。
【０１２２】 アミノペプチダーゼＮ阻害活性ＩＣ50値 化合物Ｎｏ． （μｇ／ｍｌ） Ａ−２ １４．１ Ａ−３ ＜１．０ Ａ−１４ ０．００２５ Ａ−１５ ０．２ Ａ−１６ ２７．８
【０１２３】試験例５： 〔血小板由来血管内皮細胞増殖因子阻害活性（チミジン
ホスホリラーゼ阻害活性）試験〕 （１） １００ｍｍｏｌ／ｌのチミジン（和光純薬
製）、５００ｍｍｏｌ／ｌのＫ2 ＨＰＯ4 （ナカライ化
学製）及び０．５ｍｏｌ／ｌの２−モルフォリノエタン
スルホン酸・１水和物（ｐＨ５．６；同仁化学研究所
製）をそれぞれ調製した。 （２） 一般式（Ｉ）の化合物を１０％以下の濃度のジ
メチルスルホキシド溶液に溶解し、一般式（Ｉ）の化合
物濃度１．０ｍｇ／ｍｌの試験用サンプルを調製した。 （３） ５μｇ／ｍｌのヒト血小板由来血管内皮細胞増
殖因子（シグマ社製）を調製した。 （４） １００ｍｍｏｌ／ｌのチミジン２０μｌ、５０
０ｍｍｏｌ／ｌのＫ2 ＨＰＯ4 ２０μｌ、０．５ｍｏｌ
／ｌの２−モルフォリノエタンスルホン酸・１水和物
（ｐＨ５．６）１００μｌ及び一般式（Ｉ）の化合物濃
度１．０ｍｇ／ｍｌの試験用サンプル２０μｌが入った
チューブに、総量２００μｌとなるように滅菌水（オー
トクレイブ滅菌したＭｉｌｌｉ−Ｑ水）及び５μｇ／ｍ
ｌのヒト血小板由来血管内皮細胞増殖因子２０μｌを加
え、最終的な一般式（Ｉ）の化合物濃度が１００μｇ／
ｍｌとなるようにし、このものを３７℃で９０分間反応
させた。 （５） 反応終了後の液５０μｌに対し、２Ｎ−ＮａＯ
Ｈを５０μｌ加え、測定液とする。 （６） 測定液の吸光度を吸光光度計（ＳＰＥＣＴＲＡ
ｍａｘ２５０：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社
製）を用いて、３００ｎｍの波長において測定した。 （７） ０．５ｍｏｌ／ｌの２−モルフォリノエタンス
ルホン酸・１水和物（ｐＨ５．６）緩衝液１００μｌ及
び一般式（Ｉ）の化合物濃度１．０ｍｇ／ｍｌの試験用
サンプル２０μｌに総量２００μｌとなるように滅菌水
を加え、最終濃度が１００μｇ／ｍｌとなるように一般
式（Ｉ）の化合物溶液を調製する。この溶液５０μｌに
対し、２Ｎ−ＮａＯＨ ５０μｌを加えた液をバックグ
ラウンド測定用試料とし、このものの３００ｎｍの波長
における吸光度を測定した。（６）で測定した吸光度と
バックグラウンド測定用試料の吸光度との差を吸光度の
測定値（ＯＤsample）とした。 （８） 試験用サンプルを用いず、（１）〜（７）と同
様の操作を行い、その結果得られた吸光度をコントロー
ルの吸光度の測定値（ＯＤcontrol ）とした。 （９） 一般式（Ｉ）の化合物濃度１００μｇ／ｍｌの
試験用サンプルにおける血小板由来血管内皮細胞増殖因
子活性阻害率（チミジンホスホリラーゼ活性阻害率）
は、阻害率＝（１−ＯＤsample／ＯＤcontrol ）×１０
０（％）の式によって得た。 （１０） 一般式（Ｉ）の化合物濃度０．１μｇ／ｍ
ｌ、１μｇ／ｍｌ及び１０μｇ／ｍｌの試験用サンプル
についても上記（４）〜（９）と同様の操作を行い、血
小板由来血管内皮細胞増殖因子活性阻害率（チミジンホ
スホリラーゼ活性阻害率）を測定した。 （１１） （９）及び（１０）の結果から、一般式
（Ｉ）の化合物試験用サンプルの５０％血小板由来血管
内皮細胞増殖因子活性阻害濃度（５０％チミジンホスホ
リラーゼ活性阻害濃度）を求め、これを一般式（Ｉ）の
化合物の血小板由来血管内皮細胞増殖因子活性阻害（チ
ミジンホスホリラーゼ活性阻害）値（ＩＣ50値）とし
た。
ホスホリラーゼ阻害活性）試験〕 （１） １００ｍｍｏｌ／ｌのチミジン（和光純薬
製）、５００ｍｍｏｌ／ｌのＫ2 ＨＰＯ4 （ナカライ化
学製）及び０．５ｍｏｌ／ｌの２−モルフォリノエタン
スルホン酸・１水和物（ｐＨ５．６；同仁化学研究所
製）をそれぞれ調製した。 （２） 一般式（Ｉ）の化合物を１０％以下の濃度のジ
メチルスルホキシド溶液に溶解し、一般式（Ｉ）の化合
物濃度１．０ｍｇ／ｍｌの試験用サンプルを調製した。 （３） ５μｇ／ｍｌのヒト血小板由来血管内皮細胞増
殖因子（シグマ社製）を調製した。 （４） １００ｍｍｏｌ／ｌのチミジン２０μｌ、５０
０ｍｍｏｌ／ｌのＫ2 ＨＰＯ4 ２０μｌ、０．５ｍｏｌ
／ｌの２−モルフォリノエタンスルホン酸・１水和物
（ｐＨ５．６）１００μｌ及び一般式（Ｉ）の化合物濃
度１．０ｍｇ／ｍｌの試験用サンプル２０μｌが入った
チューブに、総量２００μｌとなるように滅菌水（オー
トクレイブ滅菌したＭｉｌｌｉ−Ｑ水）及び５μｇ／ｍ
ｌのヒト血小板由来血管内皮細胞増殖因子２０μｌを加
え、最終的な一般式（Ｉ）の化合物濃度が１００μｇ／
ｍｌとなるようにし、このものを３７℃で９０分間反応
させた。 （５） 反応終了後の液５０μｌに対し、２Ｎ−ＮａＯ
Ｈを５０μｌ加え、測定液とする。 （６） 測定液の吸光度を吸光光度計（ＳＰＥＣＴＲＡ
ｍａｘ２５０：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社
製）を用いて、３００ｎｍの波長において測定した。 （７） ０．５ｍｏｌ／ｌの２−モルフォリノエタンス
ルホン酸・１水和物（ｐＨ５．６）緩衝液１００μｌ及
び一般式（Ｉ）の化合物濃度１．０ｍｇ／ｍｌの試験用
サンプル２０μｌに総量２００μｌとなるように滅菌水
を加え、最終濃度が１００μｇ／ｍｌとなるように一般
式（Ｉ）の化合物溶液を調製する。この溶液５０μｌに
対し、２Ｎ−ＮａＯＨ ５０μｌを加えた液をバックグ
ラウンド測定用試料とし、このものの３００ｎｍの波長
における吸光度を測定した。（６）で測定した吸光度と
バックグラウンド測定用試料の吸光度との差を吸光度の
測定値（ＯＤsample）とした。 （８） 試験用サンプルを用いず、（１）〜（７）と同
様の操作を行い、その結果得られた吸光度をコントロー
ルの吸光度の測定値（ＯＤcontrol ）とした。 （９） 一般式（Ｉ）の化合物濃度１００μｇ／ｍｌの
試験用サンプルにおける血小板由来血管内皮細胞増殖因
子活性阻害率（チミジンホスホリラーゼ活性阻害率）
は、阻害率＝（１−ＯＤsample／ＯＤcontrol ）×１０
０（％）の式によって得た。 （１０） 一般式（Ｉ）の化合物濃度０．１μｇ／ｍ
ｌ、１μｇ／ｍｌ及び１０μｇ／ｍｌの試験用サンプル
についても上記（４）〜（９）と同様の操作を行い、血
小板由来血管内皮細胞増殖因子活性阻害率（チミジンホ
スホリラーゼ活性阻害率）を測定した。 （１１） （９）及び（１０）の結果から、一般式
（Ｉ）の化合物試験用サンプルの５０％血小板由来血管
内皮細胞増殖因子活性阻害濃度（５０％チミジンホスホ
リラーゼ活性阻害濃度）を求め、これを一般式（Ｉ）の
化合物の血小板由来血管内皮細胞増殖因子活性阻害（チ
ミジンホスホリラーゼ活性阻害）値（ＩＣ50値）とし
た。
【０１２４】 化合物 No. ＩＣ50（μｇ／ｍｌ） ─────────────────────────────── Ａ−１ ３８ Ａ−２ ６１
【０１２５】試験例６：前記試験例１と同様にしてオカ
ダ酸刺激によるＴＮＦ−α産生または分泌に及ぼす本発
明化合物の影響を見た。測定結果を第１０表に示すが、
第１０表から明らかなように、これらの本発明化合物は
オカダ酸で刺激されたＨＬ−６０細胞によるＴＮＦ−α
産生または分泌を抑制した。
ダ酸刺激によるＴＮＦ−α産生または分泌に及ぼす本発
明化合物の影響を見た。測定結果を第１０表に示すが、
第１０表から明らかなように、これらの本発明化合物は
オカダ酸で刺激されたＨＬ−６０細胞によるＴＮＦ−α
産生または分泌を抑制した。
【０１２６】
【表１８】
【０１２７】試験例７：前記試験例２と同様にしてＴＰ
Ａ刺激によるＴＮＦ−α産生または分泌に及ぼす本発明
化合物の影響を見た。測定結果を第１１表に示すが、第
１１表から明らかなように、これらの本発明化合物はＴ
ＰＡで刺激されたＨＬ−６０細胞によるＴＮＦ−α産生
または分泌を亢進した。
Ａ刺激によるＴＮＦ−α産生または分泌に及ぼす本発明
化合物の影響を見た。測定結果を第１１表に示すが、第
１１表から明らかなように、これらの本発明化合物はＴ
ＰＡで刺激されたＨＬ−６０細胞によるＴＮＦ−α産生
または分泌を亢進した。
【０１２８】
【表１９】
【０１２９】試験例８： （マウス皮下血管新生に及ぼす本発明化合物の影響）マ
トリゲルにリコンビナント ヒューマン フイブロブラ
スト グロース ファクター−ベーシックを添加した混
合物をマウスの背部皮下に注入することで、マウス皮下
において血管新生が起こり、マトリゲル中のヘモグロビ
ン量を測定することで血管新生を定量することができ
る。そこで、この血管新生に及ぼす本発明化合物の影響
をみた。マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ登録商標；ベー
スメント メンブレン マトリクス フェノール不含、
ベクトン ディッキンソン ラブウェア社；Ｂｅｃｔｏ
ｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅより購入）を
ダルベッコズ モディファイド イーグルス メヂウム
（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌ
ｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ；シグマ社より購入）に加え９ｍ
ｇ／ｍｌになるように調製し、ここへリコンビナント
ヒューマン フイブロブラスト グロースファクター−
ベーシック；Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｈｕｍａｎ Ｆ
ｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ−ｂ
ａｓｉｃ（ｂ−ＦＧＦ、インタージェン社；Ｉｎｔｅｒ
ｇｅｎ 製）を２μｇ／７００μｌとなるように添加し
た。前記混合物を６週齢ＢＡＬＢ／ｃ雄性マウス（チャ
ールス・リバー、日本）の背部皮下に７００μｌ／匹注
入した。マトリゲルの注入日より連日、このマウスの腹
腔内に、０．８％ ツイーン８０（Ｔｗｅｅｎ ８０；
ナカライテスクより購入）に本発明化合物を所望の濃度
となるように加えた懸濁液を投与した。マトリゲル注入
後８日目にマウス背部皮下より取り出したマトリゲル
を、２００μｌの１％ＮＨ4 ＯＨ中に室温下で４時間置
き、ヘモグロビンを抽出した。この抽出液をマトリゲル
ごと遠心分離（１００００ｒｐｍ、５分間）し、得られ
た上清１００μｌとドラブキンズ リエージェント（Ｄ
ｒａｂｋｉｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ、シグマ社；Ｓｈｉ
ｇｍａより購入）５００μｌとを混合して室温下、静置
した。１５分間以上静置した後、分光光度計ＳＰＥＣＴ
ＲＡ ｍａｘ ２５０（モレキュラー ディバイス社
製；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて前
記上清の５４０ｎｍにおける吸光度を測定した。上清中
のヘモグロビン量を、標準ヘモグロビン（ｈｅｍｏｇｌ
ｏｂｉｎ ｓｔａｎｄａｒｄ、シグマ社より購入）を用
いて作成した検量線より求め、前記マウス１匹より得ら
れたマトリゲル当たりのヘモグロビン量を算出した。結
果を第１２表に示すが、各処理区のヘモグロビン量は、
ｂ−ＦＧＦを添加していないマトリゲルをマウスに注入
し、溶媒である０．８％ ツイーン８０（Ｔｗｅｅｎ
８０）のみを連日投与した場合の、マトリゲル中のヘモ
グロビン量により補正してある。本発明化合物はマウス
皮下で起こる血管新生を阻害した。
トリゲルにリコンビナント ヒューマン フイブロブラ
スト グロース ファクター−ベーシックを添加した混
合物をマウスの背部皮下に注入することで、マウス皮下
において血管新生が起こり、マトリゲル中のヘモグロビ
ン量を測定することで血管新生を定量することができ
る。そこで、この血管新生に及ぼす本発明化合物の影響
をみた。マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ登録商標；ベー
スメント メンブレン マトリクス フェノール不含、
ベクトン ディッキンソン ラブウェア社；Ｂｅｃｔｏ
ｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅより購入）を
ダルベッコズ モディファイド イーグルス メヂウム
（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌ
ｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ；シグマ社より購入）に加え９ｍ
ｇ／ｍｌになるように調製し、ここへリコンビナント
ヒューマン フイブロブラスト グロースファクター−
ベーシック；Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｈｕｍａｎ Ｆ
ｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ−ｂ
ａｓｉｃ（ｂ−ＦＧＦ、インタージェン社；Ｉｎｔｅｒ
ｇｅｎ 製）を２μｇ／７００μｌとなるように添加し
た。前記混合物を６週齢ＢＡＬＢ／ｃ雄性マウス（チャ
ールス・リバー、日本）の背部皮下に７００μｌ／匹注
入した。マトリゲルの注入日より連日、このマウスの腹
腔内に、０．８％ ツイーン８０（Ｔｗｅｅｎ ８０；
ナカライテスクより購入）に本発明化合物を所望の濃度
となるように加えた懸濁液を投与した。マトリゲル注入
後８日目にマウス背部皮下より取り出したマトリゲル
を、２００μｌの１％ＮＨ4 ＯＨ中に室温下で４時間置
き、ヘモグロビンを抽出した。この抽出液をマトリゲル
ごと遠心分離（１００００ｒｐｍ、５分間）し、得られ
た上清１００μｌとドラブキンズ リエージェント（Ｄ
ｒａｂｋｉｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ、シグマ社；Ｓｈｉ
ｇｍａより購入）５００μｌとを混合して室温下、静置
した。１５分間以上静置した後、分光光度計ＳＰＥＣＴ
ＲＡ ｍａｘ ２５０（モレキュラー ディバイス社
製；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて前
記上清の５４０ｎｍにおける吸光度を測定した。上清中
のヘモグロビン量を、標準ヘモグロビン（ｈｅｍｏｇｌ
ｏｂｉｎ ｓｔａｎｄａｒｄ、シグマ社より購入）を用
いて作成した検量線より求め、前記マウス１匹より得ら
れたマトリゲル当たりのヘモグロビン量を算出した。結
果を第１２表に示すが、各処理区のヘモグロビン量は、
ｂ−ＦＧＦを添加していないマトリゲルをマウスに注入
し、溶媒である０．８％ ツイーン８０（Ｔｗｅｅｎ
８０）のみを連日投与した場合の、マトリゲル中のヘモ
グロビン量により補正してある。本発明化合物はマウス
皮下で起こる血管新生を阻害した。
【０１３０】
【表２０】
【０１３１】試験例９：試験例４と同様にしてアミノペ
プチダーゼＮの活性に及ぼす本発明化合物の影響を見
た。測定結果を第１３表に示すが、第１３表から明らか
なように、本発明化合物はアミノペプチダーゼＮを阻害
した。表中の値は、対照区の蛍光強度を基準にして、本
発明化合物の酵素阻害活性をＩＣ50（μｇ／ｍｌ）で表
した。
プチダーゼＮの活性に及ぼす本発明化合物の影響を見
た。測定結果を第１３表に示すが、第１３表から明らか
なように、本発明化合物はアミノペプチダーゼＮを阻害
した。表中の値は、対照区の蛍光強度を基準にして、本
発明化合物の酵素阻害活性をＩＣ50（μｇ／ｍｌ）で表
した。
【０１３２】
【表２１】
【０１３３】試験例１０：前記試験例１と同様にしてオ
カダ酸刺激によるＴＮＦ−α産生または分泌に及ぼす本
発明化合物の影響を見た。測定結果を第１４表に示す
が、第１４表から明らかなように、前記Ｎ−フェニルフ
タルイミド誘導体はオカダ酸で刺激されたＨＬ−６０細
胞によるＴＮＦ−α産生または分泌を抑制した。
カダ酸刺激によるＴＮＦ−α産生または分泌に及ぼす本
発明化合物の影響を見た。測定結果を第１４表に示す
が、第１４表から明らかなように、前記Ｎ−フェニルフ
タルイミド誘導体はオカダ酸で刺激されたＨＬ−６０細
胞によるＴＮＦ−α産生または分泌を抑制した。
【０１３４】
【表２２】
【０１３５】試験例１１：前記試験例８と同様にしてマ
ウス皮下血管新生に及ぼす本発明化合物の影響を見た。
測定結果を第１５表に示すが、第１５表から明らかなよ
うに、本発明化合物はマウス皮下で起こる血管新生を阻
害した。
ウス皮下血管新生に及ぼす本発明化合物の影響を見た。
測定結果を第１５表に示すが、第１５表から明らかなよ
うに、本発明化合物はマウス皮下で起こる血管新生を阻
害した。
【０１３６】
【表２３】
【０１３７】
【発明の効果】本発明によれば前記環状イミド誘導体又
はその塩が生体内においてＴＮＦ−α量の調節、血管新
生を阻害及び／又はアミノペプチダーゼＮの活性阻害を
可能にするので、前述の種々の疾患を治療又は予防する
上で有効である。
はその塩が生体内においてＴＮＦ−α量の調節、血管新
生を阻害及び／又はアミノペプチダーゼＮの活性阻害を
可能にするので、前述の種々の疾患を治療又は予防する
上で有効である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｚ // Ｃ０７Ｍ 7:00
Claims (30)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｑ1 は単結合、−ＣＨ2 −、−Ｏ−、−Ｓ−又
は−ＮＨ−であり、Ｑ2及びＱ3 はそれぞれ独立して、
−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−又は−ＣＨ2 −であり、Ｑ
2 及びＱ3 の少なくとも一方は−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ
（Ｓ）−であり、Ｚは単結合又は低級アルカンジイル基
であり、Ｒは置換されてもよいアリール基又は置換され
てもよいシクロアルキル基であり、Ｘはニトロ基、アシ
ル化されていてもよいアミノ基、シアノ基、トリフルオ
ロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルキル
基、アルコキシ基又はアルキルチオ基であり、ｍは０〜
４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相異なって
もよい）である〕で表わされる環状イミド誘導体又はそ
の塩及び薬学上許容される担体からなるアミノペプチダ
ーゼＮ酵素阻害剤。 - 【請求項２】 環状イミド誘導体のＱ1 が単結合又は−
ＣＨ2 −であり、Ｚが単結合である、請求項１のアミノ
ペプチダーゼＮ酵素阻害剤。 - 【請求項３】 環状イミド誘導体のＱ1 が単結合又は−
ＣＨ2 −であり、Ｚが単結合であり、Ｒが置換されても
よいフェニル基である、請求項１のアミノペプチダーゼ
Ｎ酵素阻害剤。 - 【請求項４】 環状イミド誘導体のＱ1 が−ＣＨ2 −で
あり、Ｚが単結合であり、Ｒが置換されてもよいフェニ
ル基である、請求項１のアミノペプチダーゼＮ酵素阻害
剤。 - 【請求項５】 一般式（Ｉ）： 【化２】 〔式中、Ｑ1 は単結合、−ＣＨ2 −、−Ｏ−、−Ｓ−又
は−ＮＨ−であり、Ｑ2及びＱ3 はそれぞれ独立して、
−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−又は−ＣＨ2 −であり、Ｑ
2 及びＱ3 の少なくとも一方は−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ
（Ｓ）−であり、Ｚは単結合又は低級アルカンジイル基
であり、Ｒは置換されてもよいアリール基又は置換され
てもよいシクロアルキル基であり、Ｘはニトロ基、アシ
ル化されていてもよいアミノ基、シアノ基、トリフルオ
ロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルキル
基、アルコキシ基又はアルキルチオ基であり、ｍは０〜
４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相異なって
もよい）であり、但しＺが単結合であるとき、Ｒは置換
されてもよいアリール基である〕で表わされる環状イミ
ド誘導体又はその塩及び薬学上許容される担体からなる
血管新生阻害剤。 - 【請求項６】 環状イミド誘導体のＱ1 が単結合又は−
ＣＨ2 −である、請求項５の血管新生阻害剤。 - 【請求項７】 環状イミド誘導体のＱ1 が単結合又は−
ＣＨ2 −であり、Ｒが置換されてもよいフェニル基、置
換されてもよいナフチル基又は置換されてもよいシクロ
ヘキシル基である、請求項５の血管新生阻害剤。 - 【請求項８】 環状イミド誘導体のＱ1 が単結合又は−
ＣＨ2 −であり、Ｚが単結合又は１，１−エタンジイル
基であり、Ｒが置換されてもよいフェニル基、置換され
てもよいナフチル基又は置換されてもよいシクロヘキシ
ル基である、請求項５の血管新生阻害剤。 - 【請求項９】 環状イミド誘導体のＱ1 が単結合又は−
ＣＨ2 −であり、Ｚが単結合又は１，１−エタンジイル
基であり、Ｒが置換されてもよいフェニル基、置換され
てもよいナフチル基又は置換されてもよいシクロヘキシ
ル基であり、Ｘが弗素原子であり、ｍが４である、請求
項５の血管新生阻害剤。 - 【請求項１０】 一般式（Ｉ’）： 【化３】 〔式中、Ｚ' はアルキル基であり、Ｒ' は置換されても
よいフェニル基、置換されてもよいナフチル基又は置換
されてもよいシクロヘキシル基であり、Ｘはニトロ基、
アシル化されていてもよいアミノ基、シアノ基、トリフ
ルオロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルキ
ル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基であり、ｍは０
〜４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相異なっ
てもよい）であり、Ｙは酸素原子又は硫黄原子であり、
Ｑ3 は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−又は−ＣＨ2 −であ
る〕で表わされる環状イミド誘導体又はその塩。 - 【請求項１１】 前記式（Ｉ’）の化合物が光学活性体
のＳ体又はＲ体である請求項１０の環状イミド誘導体又
はその塩。 - 【請求項１２】 Ｚ' がメチル基である請求項１０又は
１１の環状イミド誘導体又はその塩。 - 【請求項１３】 Ｚ' がメチル基であり、Ｘが弗素原子
であり、ｍが４である請求項１０又は１１の環状イミド
誘導体又はその塩。 - 【請求項１４】 請求項１０の環状イミド誘導体又はそ
の塩及び薬学上許容される担体からなる医薬組成物。 - 【請求項１５】 請求項１０の環状イミド誘導体又はそ
の塩及び薬学上許容される担体からなる腫瘍壊死因子産
生調節剤。 - 【請求項１６】 一般式（Ｉ''）： 【化４】 〔式中、Ｚ’はアルキル基であり、Ｒ''は、置換されて
いてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル
基又は置換されていてもよいシクロヘキシル基（ここで
置換基はニトロ基、アミノ基、低級アシルアミノ基、ア
ルコキシ基、アルキルチオ基又はアルキル基である）で
あり、Ｘ’はニトロ基、アミノ基、シアノ基、トリフル
オロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又はアルキ
ル基であり、Ｙ及びＡは各々独立して酸素原子又は硫黄
原子であり、ｍは０〜４の整数（ｍが２以上の場合、
Ｘ’は同一でも相異なってもよい）であり、ｎは０又は
１である〕で表わされるイソインドール誘導体又はその
塩である請求項１０の環状イミド誘導体又はその塩。 - 【請求項１７】Ｚ’がメチル基であり、Ｒ''がフェニル
基、ナフチル基又はシクロヘキシル基であり、Ｘ’は弗
素原子であり、Ｙ及びＡは酸素原子であり、ｍは０又は
４であり、ｎは１である請求項１６の環状イミド誘導体
又はその塩。 - 【請求項１８】 一般式（Ｉ''）： 【化５】 〔式中、Ｚ’はアルキル基であり、Ｒ''は、置換されて
いてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル
基又は置換されていてもよいシクロヘキシル基（ここで
置換基はニトロ基、アミノ基、低級アシルアミノ基、ア
ルコキシ基、アルキルチオ基又はアルキル基である）で
あり、Ｘ’はニトロ基、アミノ基、シアノ基、トリフル
オロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又はアルキ
ル基であり、Ｙ及びＡは各々独立して酸素原子又は硫黄
原子であり、ｍは０〜４の整数（ｍが２以上の場合、
Ｘ’は同一でも相異なってもよい）であり、ｎは０又は
１である〕で表わされるイソインドール誘導体又はその
塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項１
４の医薬組成物。 - 【請求項１９】 請求項１８の医薬組成物として前記イ
ソインドール誘導体又はその塩を有効成分として含有す
ることを特徴とする腫瘍壊死因子産生調節剤。 - 【請求項２０】 前記イソインドール誘導体又はその塩
が光学活性体のＳ体又はＲ体である請求項１９の腫瘍壊
死因子産生調節剤。 - 【請求項２１】 前記イソインドール誘導体又はその塩
が光学活性体のＲ体である請求項２０の腫瘍壊死因子産
生抑制剤。 - 【請求項２２】 前記イソインドール誘導体又はその塩
としてＺ’がメチル基であり、Ｒ''がフェニル基、ナフ
チル基又はシクロヘキシル基であり、Ｘ’が弗素原子で
あり、Ｙ及びＡが酸素原子であり、ｍが０又は４であ
り、ｎが１である光学活性体のＲ体である請求項２１の
腫瘍壊死因子産生抑制剤。 - 【請求項２３】 一般式（Ｉ’−１）： 【化６】 〔式中、Ｚ' はアルキル基であり、Ｒ' は置換されても
よいフェニル基、置換されてもよいナフチル基又は置換
されてもよいシクロヘキシル基であり、Ｘはニトロ基、
アシル化されていてもよいアミノ基、シアノ基、トリフ
ルオロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルキ
ル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基であり、ｍは０
〜４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相異なっ
てもよい）である〕で表わされる環状イミド誘導体又は
その塩の製造方法であって、前記一般式（Ｉ’−１）で
表される環状イミド誘導体に対応するフタルアルデヒド
と、一般式（III)： 【化７】 〔式中、Ｚ' 及びＲ’は前述の通りである〕で表される
化合物とを反応させ、次いで所望により塩形成反応を行
うことを特徴とする前記環状イミド誘導体又はその塩の
製造方法。 - 【請求項２４】 一般式（Ｉ’−２）： 【化８】 〔式中、Ｚ’はアルキル基であり、Ｒ’は置換されても
よいフェニル基、置換されてもよいナフチル基又は置換
されてもよいシクロヘキシル基であり、Ｘはニトロ基、
アシル化されていてもよいアミノ基、シアノ基、トリフ
ルオロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルキ
ル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基であり、ｍは０
〜４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相異なっ
てもよい）である〕で表わされる環状イミド誘導体又は
その塩の製造方法であって、一般式（II）： 【化９】 〔式中、Ｘ及びｍは前述の通りである〕で表される化合
物と、一般式（III)： 【化１０】 〔式中、Ｚ’及びＲ’は前述の通りである〕で表される
化合物とを反応させ、次いで所望により塩形成反応を行
うことを特徴とする前記環状イミド誘導体又はその塩の
製造方法。 - 【請求項２５】 一般式（Ｉ’−３）： 【化１１】 〔式中、Ｚ’はアルキル基であり、Ｒ’は置換されても
よいフェニル基、置換されてもよいナフチル基又は置換
されてもよいシクロヘキシル基であり、Ｘはニトロ基、
アシル化されていてもよいアミノ基、シアノ基、トリフ
ルオロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルキ
ル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基であり、ｍは０
〜４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相異なっ
てもよい）であり、Ｑ3 は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−
又は−ＣＨ2 −である〕で表わされる環状イミド誘導体
又はその塩の製造方法であって、一般式（Ｉ’−４）： 【化１２】 〔式中、Ｚ’、Ｒ’、Ｘ及びｍは前述の通りであり、Ｑ
4 は−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ2 −である〕で表される化
合物と、五硫化二リンとを反応させ、次いで所望により
塩形成反応を行うことを特徴とする前記環状イミド誘導
体又はその塩の製造方法。 - 【請求項２６】 一般式（Ｉ''' −１）： 【化１３】 〔式中、Ｒ1 又はＲ2 は水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基又は低級アルキルチオ基であり、Ｙは酸
素原子又は硫黄原子であり、Ｘ1 はハロゲン原子、ニト
ロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ
基、アシル化されていてもよいアミノ基、アルキル基、
アルコキシ基又はアルキルチオ基であり、ｍは０又は１
〜４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘ1 は同一でも相異な
ってもよい）であり、Ｑ5 は−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ2
−である〕で表わされるＮ−フェニルイミド系化合物又
はその塩及び薬学上許容される担体からなる、請求項１
のアミノペプチダーゼＮ酵素阻害剤。 - 【請求項２７】 一般式（Ｉ''' −１）： 【化１４】 〔式中、Ｒ1 又はＲ2 は水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基又は低級アルキルチオ基であり、Ｙは酸
素原子又は硫黄原子であり、Ｘ1 はハロゲン原子、ニト
ロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ
基、アシル化されていてもよいアミノ基、アルキル基、
アルコキシ基又はアルキルチオ基であり、ｍは０又は１
〜４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘ1 は同一でも相異な
ってもよい）であり、Ｑ5 は−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ2
−である〕で表わされるＮ−フェニルイミド系化合物又
はその塩及び薬学上許容される担体からなる、請求項５
の血管新生阻害剤。 - 【請求項２８】 一般式（Ｉ''''）： 【化１５】 〔式中、Ｒ''''はアダマンチル基、２，６−ジイソプロ
ピルフェニル基又は２−低級アルキルチオフェニル基で
あり、Ｘはニトロ基、アシル化されていてもよいアミノ
基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、
ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基又はアルキル
チオ基であり、Ｙは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｑ3
は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−又は−ＣＨ2 −であり、
ｍは０〜４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相
異なってもよい）である〕で表わされるフタルイミド誘
導体又はその塩及び薬学上許容される担体からなる、請
求項１のアミノペプチダーゼＮ酵素阻害剤。 - 【請求項２９】 一般式（Ｉ''''）： 【化１６】 〔式中、Ｒ''''はアダマンチル基、２，６−ジイソプロ
ピルフェニル基又は２−低級アルキルチオフェニル基で
あり、Ｘはニトロ基、アシル化されていてもよいアミノ
基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、
ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基又はアルキル
チオ基であり、Ｙは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｑ3
は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−又は−ＣＨ2 −であり、
ｍは０〜４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相
異なってもよい）である〕で表わされるフタルイミド誘
導体又はその塩及び薬学上許容される担体からなる、請
求項５の血管新生阻害剤。 - 【請求項３０】 Ｎ−フェニルフタルイミド、Ｎ−フェ
ニルチオフタルイミド、Ｎ−（２，６−ジイソプロピル
フェニル）−フタルイミド、Ｎ−（２，６−ジイソプロ
ピルフェニル）−４，５，６，７−テトラフルオロ−フ
タルイミド、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）
−４−ニトロフタルイミド及びＮ−（２，６−ジイソプ
ロピルフェニル）−５−ニトロフタルイミドからなる群
より選ばれた少なくとも一つのＮ−フェニルフタルイミ
ド誘導体又はその塩及び薬学上許容される担体からな
る、請求項５の血管新生阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9231856A JPH10109975A (ja) | 1996-08-16 | 1997-08-14 | 医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8-234672 | 1996-08-16 | ||
| JP23467296 | 1996-08-16 | ||
| JP9231856A JPH10109975A (ja) | 1996-08-16 | 1997-08-14 | 医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10109975A true JPH10109975A (ja) | 1998-04-28 |
Family
ID=26530142
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9231856A Pending JPH10109975A (ja) | 1996-08-16 | 1997-08-14 | 医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10109975A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| WO2010061862A1 (ja) * | 2008-11-25 | 2010-06-03 | 学校法人 慶應義塾 | サリドマイド誘導体を有効成分とする抗癌剤 |
| CN102503888A (zh) * | 2011-10-08 | 2012-06-20 | 西安交通大学 | 2-芳基-1,3-异喹啉二酮类抗肿瘤化合物及其合成方法和用途 |
| US8716315B2 (en) | 2001-02-27 | 2014-05-06 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors |
| WO2018074563A1 (ja) | 2016-10-21 | 2018-04-26 | 学校法人 慶應義塾 | フェニルフタルイミド修飾体及びそれを有効成分とする医薬組成物 |
-
1997
- 1997-08-14 JP JP9231856A patent/JPH10109975A/ja active Pending
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