TWI669121B - Compound for the treatment of cancer - Google Patents

Compound for the treatment of cancer Download PDF

Info

Publication number
TWI669121B
TWI669121B TW106137494A TW106137494A TWI669121B TW I669121 B TWI669121 B TW I669121B TW 106137494 A TW106137494 A TW 106137494A TW 106137494 A TW106137494 A TW 106137494A TW I669121 B TWI669121 B TW I669121B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
cancer
compound
hydrogen atom
carbon atoms
Prior art date
Application number
TW106137494A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201836612A (zh
Inventor
鄭竣亦
王耀霆
曾國棠
陳文鴻
王幸如
Original Assignee
寰宇生物科技股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 寰宇生物科技股份有限公司 filed Critical 寰宇生物科技股份有限公司
Priority to US15/842,843 priority Critical patent/US10344049B2/en
Publication of TW201836612A publication Critical patent/TW201836612A/zh
Priority to US16/423,205 priority patent/US10766922B2/en
Application granted granted Critical
Publication of TWI669121B publication Critical patent/TWI669121B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/42—Cucurbitaceae (Cucumber family)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一種用於治療癌症之化合物、及其醫藥上可接受之鹽類，其係具有以下化學式(I)、或化學式(II)所示之結構： 其中，X及Y係各自獨立地表示或；R1 及R3 係各自獨立地表示氫原子、或碳數20以下之醯基；R2 係表示氫原子、碳數20以下之醯基、碳數20以下之烷基、碳數20以下之芳基、碳數20以下之芳烷基、或碳數20以下之含雜原子烷基；R4 係表示氫原子、或碳數20以下之烷基、碳數20以下之芳基、碳數20以下之芳烷基、或碳數20以下之含雜原子烷基；R5 係表示碳數20以下之烷基、碳數20以下之芳基、碳數20以下之芳烷基、碳數20以下之含雜原子烷基。

Description

用於治療癌症之化合物
本發明係關於一種用於治療癌症之化合物、及其醫藥上可接受之鹽類，特別是關於一種含有自苦瓜中分離得到的癌症治療有效成分之化合物、及其醫藥上可接受之鹽類、以及其衍生物。
近數十年來，在台灣，隨著人口的老齡化， 罹患癌症或惡性腫瘤已成為國人十大死因之一。醫學上所稱「腫瘤」包括良性與惡性的腫瘤，通常指不正常的細胞增生形成累贅，甚至於侵犯周圍或遠處的細胞組織影響正常生理功能。常見的癌症包括肝癌、直腸癌、大腸癌、食管癌、胃癌、白血病、惡性淋巴瘤、鼻咽癌、腦腫瘤、肺癌、乳腺癌、子宮頸癌、血癌與骨癌等；其中殺傷力最強的是肺癌、胃癌和肝癌，分別約占癌症死亡人數的18%、10%和9%。
各種惡性的腫瘤一般統稱為「癌症」，癌細胞的生長和***處於失控狀態，能侵入正常組織並侵犯周圍組織，經由體內循環系統、淋巴系統或腔內轉移至遠離其起源的部位生長，嚴重挑戰人類健康和生命安全。癌症的治療方法大致可分為外科手術、化學治療、放射線治療、導向治療、免疫治療、激素治療、冷凍治療、加溫治療、血管生成抑制劑療法、及中醫療法、中草藥劑治療等。
在各種的癌症治療方法中，手術、放療、化療為目前臨床治療的主要手段，根據病人癌症種類、位置及所處的時期而採用不同的療法。外科切除手術以摘除癌症發病部位之細胞組織為主；而放療、化療在殺傷腫瘤細胞的同時，對人體正常細胞也有損傷，副作用大且患者生活品質差、生存率低。然而，無論是採取外科切除手術、化學治療方法、或放射線治療手段，皆屬破壞人體細胞、組織甚至器官之不可逆方法。
隨著對細胞死亡現象、分子機理的探究成果，人們對於抗癌藥物的篩選已有了全新的認識，因而對癌症患者比較不會造成不可逆二次傷害之方法，例如，利用含中草藥或其萃取物成分之藥劑，來對腫瘤細胞特定信號途徑或特定的癌細胞靶位點進行治療之手段，越來越受到人們的極大關注。
苦瓜普遍生長在熱帶及亞熱帶地區，屬於葫蘆科植物，學名是 Momordica charantia L.，因自然演化或人為雜交的緣故，在各地有許多不同的品種或品系。在臺灣，一般所稱的「苦瓜」，通常是指市面上販售做為家庭食用的白蓮苦瓜，或稱為大白苦瓜。至於近年流行的山苦瓜，也是一種苦瓜，學名與白蓮苦瓜相同但品系不同。
苦瓜最為大眾熟知的功能是降火氣。傳統中草藥醫學認為苦瓜全株都可入藥，性寒味苦，入心脾胃，清暑解熱，明目解毒。但在中國、日本、東南亞、印度、非洲、拉丁美洲等地的傳統醫學，也以苦瓜來治療糖尿病，所使用的品種通常是當地自產，有些地方甚至稱苦瓜為植物胰島素。
近年來科學家以現代的科學方法檢驗，證實苦瓜確有降血糖的功能。進一步的研究更發現，苦瓜中的蛋白質、多胜肽、生物鹼、三萜類化合物、及固醇類化合物等活性成分除了有降血糖之作用以外，還具有抗病毒、抗菌、抗氧化、抗發炎、免疫調節、降血脂等功效。
更且，本發明人發現苦瓜中內的苦瓜素I (momordicin I)及其衍生物具有抑制癌症細胞生長之作用，在未來可作為藥物之活性成分用於治療或預防癌症。
發明內容旨在提供本揭示內容的簡化摘要，以使閱讀者對本揭示內容具備基本的理解。此發明內容並非本揭示內容的完整概述，且其用意並非在指出本發明實施例的重要/關鍵元件或界定本發明的範圍。
如上所述，本發明是基於意外發現特定苦瓜素 I(momordicin I)及其衍生物用於治療不同癌症時，能夠提供遠遠地超越使用一般的抗癌劑之令人意想不到的優異效果，包括能夠降低調控致癌活性、使癌細胞不致增生甚至逆轉，進而達到治療和預防癌症及腫瘤轉移的效果等；因此，去苦瓜素I衍生物可用來開發能治療或預防發炎和/或腫瘤相關疾病的藥劑。
亦即，本發明可以提供一種用於治療癌症之化合物及其醫藥上可接受之鹽類，其係具有以下化學式(I)或化學式(II)所示之結構： 其中X及Y係各自獨立地表示或；R1 係表示氫原子、碳數20以下之醯基、碳數20以下之烷醯基、碳數20以下之芳醯基、碳數20以下之磺醯基、碳數20以下之膦醯基、或碳數20以下之鹵代醯基；R2 係表示氫原子、碳數20以下之醯基、碳數20以下之烷基、碳數20以下之芳基、碳數20以下之芳烷基、或碳數20以下之含雜原子烷基；R3 係表示氫原子、碳數20以下之醯基、碳數20以下之烷醯基、碳數20以下之芳醯基、碳數20以下之磺醯基、碳數20以下之膦醯基、或碳數20以下之鹵代醯基；R4 係表示氫原子、或碳數20以下之烷基、碳數20以下之芳基、碳數20以下之芳烷基、或碳數20以下之含雜原子烷基；R5 係表示碳數20以下之烷基、碳數20以下之芳基、碳數20以下之芳烷基、碳數20以下之含雜原子烷基。
根據本發明之一具體實施例可以提供一種用於治療癌症之化合物及其醫藥上可接受之鹽類，其中該醯基、烷醯基、芳醯基、磺醯基、膦醯基、與鹵代醯基係分別進一步各自具有取代基；其中該取代基為自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、苯基、萘基、異苯并呋喃基、異苯噻吩基、及異喹啉基構成群組中所選出之至少任一種；較佳為鹵素、羥基、烷基、烷氧基、及苯基中之至少任一種；更佳為鹵素、羥基、烷基、及烷氧基中之至少任一種；最佳為羥基、烷基、及烷氧基中之至少任一種。
根據本發明之一具體實施例可以提供一種用於治療癌症之化合物及其醫藥上可接受之鹽類，其中該醯基一般係碳數為20以下之醯基；較佳係碳數為15以下之醯基；更佳係碳數為10以下之醯基；特佳係碳數為5以下之醯基；最佳為乙醯基。
根據本發明之一具體實施例可以提供一種用於治療癌症之化合物及其醫藥上可接受之鹽類，其中該烷基一般係碳數為20以下之烷基；較佳係碳數為15以下之烷基；更佳係碳數為10以下之烷基；特佳係碳數為5以下之烷基；最佳為甲烷基。
根據本發明之一具體實施例可以提供一種用於治療癌症之化合物及其醫藥上可接受之鹽類，其中該烷基為進一步具有取代基之烷基，該取代基為鹵素、羥基、烷醯氧基、烷氧基、苯基、萘基、異苯并呋喃基、異苯噻吩基、及異喹啉基構成群組中所選出之至少任一種；較佳為鹵素、羥基、烷醯氧基、烷氧基、苯基、萘基、及異苯并呋喃基構成群組中所選出之至少任一種；更佳為羥基、烷醯氧基、烷氧基、及苯基構成群組中所選出之至少任一種；最佳為為羥基、烷醯氧基、烷氧基構成群組中所選出之至少任一種。
根據本發明之一具體實施例可以提供一種用於治療癌症之化合物及其醫藥上可接受之鹽類，其中該芳基為進一步具有取代基之芳基，該取代基為鹵原子、C1-4烷基、C1-20烷氧基、及鹵代C1-20烷氧基取代基構成群組中所選出之至少任一種；較佳為鹵原子、C1-4烷基、C1-20烷氧基構成群組中所選出之至少任一種；更佳為鹵原子、及C1-4烷基構成群組中所選出之至少任一種。
根據本發明之一具體實施例可以提供一種用於治療癌症之化合物及其醫藥上可接受之鹽類，其中該芳烷基係進一步具有取代基；其中該取代基為自鹵素、羥基、烷醯氧基、烷氧基、苯基、萘基、異苯并呋喃基、異苯噻吩基、及異喹啉基構成群組中所選出之至少任一種；較佳為自鹵素、羥基、烷醯氧基、烷氧基、異苯并呋喃基、及異苯噻吩基構成群組中所選出之至少任一種；更佳為自鹵素、羥基、烷醯氧基、烷氧基構成群組中所選出之至少任一種；最佳為為自羥基、烷醯氧基、及烷氧基構成群組中所選出之至少任一種。
根據本發明之一具體實施例可以提供一種用於治療癌症之化合物及其醫藥上可接受之鹽類，該含雜原子烷基為具有自氮、氧、硫、磷、硼、氯、溴、及碘構成群組中所選出之至少任一種的雜原子；較佳為自氮、氧、硫、磷、氯、及溴構成群組中所選出之至少任一種；更佳為自氮、氧、及磷構成群組中所選出之至少任一種；最佳為自氮、及氧構成群組中所選出之至少任一種。
根據本發明之一具體實施例可以提供一種用於治療癌症之化合物，其中該癌症為惡性神經膠質腦瘤、肝癌、大腸癌、肺癌、血癌、及乳癌中之至少一種。
根據本發明之一具體實施例可以提供一種癌症治療用醫藥組合物，其係至少包含上述之用於治療癌症之化合物及藥學上可接受之鹽類、載體、及/或稀釋劑、賦形劑與輔助劑中之任一種。
根據本發明之一具體實施例可以提供一種用於治療癌症之醫藥組合物，其中該化合物的含量佔整體醫藥組合物重量約0.1%至99%(重量%)；較佳為，該化合物佔整體醫藥組合物重量的至少1%(重量%)；更佳為，該化合物佔整體醫藥組合物重量的至少5%(重量%)；特佳為，該化合物佔整體醫藥組合物重量的至少10%(重量%)；最佳為，該化合物佔整體醫藥組合物重量的至少25%(重量%)。
本揭示內容的一或多個實施方式，將詳述於下文實施方式中。透過以下的詳細說明與附隨之申請專利範圍將可更了解上述本揭示內容的特徵。需知，以上的概述及以下的詳細說明僅為例示，目的是用來闡述本揭示內容，而非用以限制本揭示內容之範疇。
在本文中，此處所用的科學與技術詞彙之含義與本發明所屬技術領域中具有通常知識者所理解與慣用的意義相同。此外，在不和上下文衝突的情形下，本說明書所用的單數名詞涵蓋該名詞的複數型；而所用的複數名詞時亦涵蓋該名詞的單數型。
在本文中，所述「烷基」一詞係指具有1至20個碳原子，且為直鏈、支鏈和/或環狀(「環烷基」)的烴基(即，1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2或1個碳原子)。烷基含1至4個碳原子的結構稱為「低碳數烷基」。舉例而言，烷基群組包含甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、2-異丙基-3甲基丁基、戊基、戊-2-基、己基、異己基、庚基、庚-2-基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。環烷基結構可以是單環狀或多環狀，且其實例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。除非另有定義者外，每個實例中一烷基團個別含有非必要的取代基，即，無取代基的烷基(unsubstituted alkyl)或帶有一或多個取代基的烷基(substituted alkyl)。在特定的實施方式中，所述烷基團是帶有取代基的C2-10烷基。
在本文中，所述「醯基(acyl group)」係指一無機或有機含氧酸分子中去掉羥基(-OH)後殘餘的基團。醯基團的實例包含，但不限於甲醯基(Formyl)、乙醯基(Acetyl)、丙醯基(Propionyl)、丁醯基(Butyryl)、異丁醯基(i-Butyryl)、甲磺醯基(Methylsulfonyl)、乙磺醯基(Ethylsulfonyl)、正丙磺醯基(n-Propylsulfonyl)、異丙磺醯基(iso-Propylsulfonyl)、正丁磺醯基(n-Butylsulfonyl)、異丁磺醯基(iso-Butylsulfonyl)、特丁磺醯基(tert-Butylsulfonyl)等
在本文中，所述「烷氧基(alkoxy)」係指一-O-烷基團。烷氧基團的實例包含，但不限於，-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH3、-O(CH2)4CH3和-O(CH2)5CH3。所述「低碳數烷氧基」係指-O-(低碳數烷基)；如，-OCH3和-OCH2CH3。
在本文中，所述「芳香基(aryl)」係指一芳香環或一由碳和氫原子組成的部分芳香環系統。一芳香基可以包含複數個環彼此鍵結或融合在一起。芳香基的實例包含萘基和苯基。除非另有指明，每個實例中一芳香基團個別含有非必要的取代基，即，無取代基的芳香基(unsubstituted aryl)或帶有一或多個取代基的芳香基(substituted aryl)。在特定的實施方式中，所述芳香基是帶有取代基的苯基。在另一實施方式中，所述芳香基是帶有取代基的萘基。
在本文中，所述「雜芳基」是指一芳香基中至少一碳原子帶有一雜原子(如，氮、氧或硫)。舉例而言，包含，但不限於，苯并呋喃基(benzofuranyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)、喹啉基(quinolyl)、苯并二氧戊環基(benzodioxolyl)、呋喃基(furyl)和噻吩基(thienyl)。
在本文中，所述「芳烷基(alkylaryl)」係指一烷基結合至一芳香基上。
除非本說明書另有定義，所述「鹵原子(halogen,halo)」包含氟、氯、溴和碘。
除非本說明書另有定義，所述「取代(substituted)」當描述一化學結構或化學基團時，係指一衍生物其結構或基團中一或多個氫原子，被一原子、化學基團或官能基取代；即，但不限於，-OH、-CHO、烷氧基、醯基(如，-OAc)、烯基、烷基(例如，甲基、乙基、丙基、叔丁基)、芳香基、芳氧基、鹵素或鹵烷基(例如，-CCl3、-CF3、-C(CF3)3)。
在特定的實施方式中，所述「取代(substituted)」，當描述一化學結構或化學基團時，係指一衍生物其結構或基團中一或多個氫原子被一或多個：烷氧基、醯基、烷基、芳香基、鹵素、鹵烷基或羥基取代。
除非本說明書另有定義，一化合物的一「治療有效量」係指在治療或管理一疾病或病況時，足以提供一治療效果的量，或以延遲或減少該疾病或病況相關的徵狀。一化合物的治療有效量係指一治療藥劑量，若單獨使用或與其他藥劑併用，能提供一治療或管理疾病或病徵的治療效果。所述「治療有效量」一詞，可以涵蓋改善整體的治療效果、減少或防止一疾病或病況相關症狀的發生或增強其他治療藥劑的效果。
除非本說明書另有定義，所述「治療(treat,treating or treatment)」係指施用於一患有特定疾病或病徵的患者之行為，其中該行為可減低患者的疾病或病徵、或一或多個症狀的嚴重度，或減緩或延緩疾病或病徵的進程。
需要注意的是，若無特定指明一結構的立體化學部分或一部份結構(例如，以粗線或虛線表示的部分)，則此結構或部分結構應解釋成可涵蓋所有的立體異構物。同樣地，當化合物含有一或多個不對稱中心，但其名稱並未具體定義該些不對稱中心所能涵蓋的立體化學結構時，則應將該化合物的範圍解釋成可涵蓋其純的光學異構物及由該些光學異構物所組成的混合物。再者，圖中所示具有不飽和價數的任一原子，均假設其可連接足夠的氫原子使其價數達到飽和。
雖然用以界定本發明較廣範圍的數值範圍與參數皆是約略的數值，此處已儘可能精確地呈現具體實施例中的相關數值。然而，任何數值本質上不可避免地含有因個別測試方法所致的標準偏差。在此處，「約」通常係指實際數值在一特定數值或範圍的正負10%、5%、1%或0.5%之內。或者是，「約」一詞代表實際數值落在平均值的可接受標準誤差之內，視本發明所屬技術領域中具有通常知識者的考量而定。除了實驗例之外，或除非另有明確的說明，當可理解此處所用的所有範圍、數量、數值與百分比(例如用以描述材料用量、時間長短、溫度、操作條件、數量比例及其他相似者)均經過「約」的修飾。因此，除非另有相反的說明，本說明書與附隨申請專利範圍所揭示的數值參數皆為約略的數值，且可視需求而更動。至少應將這些數值參數理解為所指出的有效位數與套用一般進位法所得到的數值。
本發明化合物為苦瓜素I衍生物可包含一或多個立體中心；因此，所述化合物以不同的異構式存在，例如，外消旋鏡像異構物的混合物和/或非鏡像異構物的混合物。本發明涵蓋該些化合物的鏡像異構物，以及該些鏡像異構物和/或非鏡像異構物的混合物。鏡像異構物可利用不對稱合成法進行製備，或是利用常規技術將之分離，例如，透過結晶、色層分析以及利用分離劑(resolving agent)加以分離。從外消旋混合物中分離出鏡像異構物的較佳方法為利用高效液相層析(high performance liquid chromatography,HPLC)。另一方面，也可在一溶劑中透過與一分離劑(resolving agent)之光學活性形式反應，而從外消旋異構物中將兩鏡像異構物彼此分離。視所用分離劑光學形式，可使二鏡像異構物中的其中一種異構物以一不溶性鹽類的形式被分離出來，相較於殘留於溶液內的異構物而言，被分離出來的異構物具有高產率和高光學純度。
本發明更包含所述化合物之立體異構物的混合物。再者，本發明亦涵蓋所述化合物的構型異構物(即，反式和順式異構物，無論是否包含雙鍵)，包括異構物所之混合物、純異構物或實質上為純異構物的形式。
本發明所揭示之醫藥組合物適合使用於治療各種的癌症，舉例來說，例如，包括但不限於肝癌、大腸癌、食管癌、胃癌、白血病、惡性淋巴瘤、鼻咽癌、惡性神經膠質瘤、肺癌、乳腺癌、子宮頸癌、骨癌、直腸癌、肝癌、乳癌、或血癌。較佳者為適用於治療肝癌、大腸癌、食管癌、胃癌、白血病、惡性淋巴瘤、鼻咽癌、惡性神經膠質腦瘤、肺癌、乳腺癌、子宮頸癌、血癌或骨癌。
本發明所揭示之醫藥組合物，可根據眾所接受的藥學製程來製備而成。根據本發明之一實施態樣，本發明所揭示之醫藥組合物，可以經由任何適當的給藥途徑來施用。例如，經過口腔服用的膠囊、懸浮液或藥錠，或者是以不經過腸胃道方式來施用，例如，肌肉注射、靜脈血管注射、皮下注射或腹腔內注射等之系統性施用方式。另外，在某些實施方式中，本發明所揭示之醫藥組合物也可透過穿皮膜方式來施用，例如，局部皮膚塗抹、或者由例如支氣管內、鼻腔內、口腔內吸入、或者以鼻滴劑滴入；也可以是直腸內方式施用。
若以口服方式施用時，本發明所揭示之醫藥組合物可與賦形劑一起投與或在無賦形劑的情況下投與。又，也可以將本發明醫藥組合物配方成為內含各種輔劑、各種崩解劑、顆粒黏合劑或潤滑劑而形成固態劑型之藥錠。另外，在一實例中，也可以使用乳糖或高分子量聚乙二醇。此外，視情況需要而定，還可以進一步地用來改善任一藥物活性成分釋放速率的塗層或被覆層，例如腸衣塗層等。在其他的實例中，本發明之醫藥組合物也可以是被配方成為微脂體結構或具仿生間質系統結構，或者可被充填在軟或硬明膠膠囊內、或可被封裝在生物可分解之藥包內的顆粒。
又，在本發明中，藥學上可接受的賦型劑係指可和藥學製劑中其他成分相容且與生物體相容者，例如，囊封材料或諸如吸收促進劑、抗氧化劑、黏合劑、緩衝液、包覆劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、補充劑、填充劑、調味劑、保濕劑、潤滑劑、香料、防腐劑、推進劑、釋放劑、殺菌劑、甜味劑、增溶劑、濕潤劑及其混合物等之各種添加劑。
適合於本發明使用的輔劑，舉例來說，例如，可以使用微晶纖維素、碳酸鈣、磷酸二鈣或甘胺酸。適合於本發明使用之崩解劑，舉例來說，例如，可以使用澱粉、藻酸或特定的矽酸鹽。適合於本發明使用的顆粒黏合劑，舉例來說，例如，可以使用聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠、或相思樹膠(acacia)。適合於本發明使用的潤滑劑，舉例來說，例如，可以使用硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉或滑石等。適合於本發明使用的賦形劑，舉例來說，例如，可以使用乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、玉米澱粉、小麥澱粉、稻米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠等。
在某些實施方式中，本發明醫藥組合物是被配方成為適合口服的液體劑型，例如，口服用懸浮液、乳化液、微乳化液、及/或特效藥液(elixirs)。在此液體劑型的情況下，本發明之醫藥組合物的活性成分可進一步地與各種甜味劑或風味劑、著色劑或染料一起配方，必要時還可加入乳化劑和/或懸浮劑、或者諸如水、酒精、丙二醇、甘油等稀釋劑、或維持pH值的緩衝液。
又，在其他實施方式中，將含有本發明醫藥組合物的液態配方製作成無菌注射溶液或懸浮液；例如，製作成適合於以靜脈內注射、肌肉內注射、皮下注射或腹膜內注射等方式施用的溶液。
適合使用於上述無菌注射溶液或懸浮液中之稀釋劑，舉例來說，例如，其可以包括但不限於1,3-丁二醇、甘露醇、水、林格氏溶液、等張性氯化鈉溶液；亦可以使用例如油酸等之脂肪酸、甘油酯衍生物、或者是例如橄欖油或菜籽油等之藥學可接受的天然油脂。
再者，在某些實施方式中，也可以更進一步地添加醇類、羧甲基纖維素分散劑、界面活性劑、乳化劑、或其他類似物。
此外，於有些實施方式中，也可以將含有本發明醫藥組合物之液體配方充填在軟膠囊內來使用。
此外，在一實施方式中，亦可將本發明上述醫藥品或醫藥組合物與藥學可接受的高分子輔劑一起製成多種適用於黏膜給藥(mucosal application)的劑型，例如經頰(buccal)和/或舌下(sublingual)藥物劑型。一般來說，上述的高分子輔劑包含親水性聚合物，舉例來說，例如，其可以使用包括但不限於丙烯酸聚合物 (acrylic acid polymers)、水解聚乙烯醇(hydrolyzed polyvinylalcohol)、聚乙烯氧化物(polyethylene oxides)、聚丙烯酸酯(polyacrylates)、乙烯聚合物 (vinyl polymers)、聚乙烯吡咯啶、葡萄糖(dextran)、瓜膠(guar gum)、果膠(pectins)、澱粉、或纖維素聚合物(cellulosic polymers)等。
在某些實施方式中，本發明所揭示之醫藥組合物可以做為另一種輔助性治療藥物來使用，藉以增進諸如外科手術、放射線治療或化學治療之主要癌症治療方法之治療效果。施用本發明所揭示之醫藥組合物的情況，可以單獨給藥或併同習知藥學可接受輔劑一起給藥，例如，可經由口服方式單獨、或與食物一起將本發明所揭示之醫藥組合物投予個體。
在某些實施方式中，本發明所述方法更包括在對該個體施用本發明醫藥組合物之前、同時或之後，額外對該個體施加外科手術、放射線治療或化學治療之類的其他主要癌症治療手段，以改善對該個體之癌症治療效果。
為了使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備，下文針對本發明實施態樣與具體實施例提出說明性的描述；但這並非實施或運用本發明具體實施例的唯一形式。實施方式中涵蓋了多個具體實施例的特徵以及用以建構與操作這些具體實施例的方法步驟與其順序。然而，亦可利用其他具體實施例來達成相同或均等的功能與步驟順序。
首先，說明本發明實施例中之各項試驗的標準操作方法。
《細胞存活率測試方法》
本次使用之細胞為人類血癌細胞U937、人類肺癌細胞A549、非洲綠猴腎細胞Vero、人類惡性神經膠質細胞瘤細胞U87-MG、 人類肝癌細胞Mahlavu、人類大腸癌細胞SW-480、人類乳癌細胞MDA-MB-231、及人類乳癌細胞MDA-MB-468。
將U937與A549細胞培養於 RPMI-1640培養液中，並添加 10% 的胎牛血清與100 U/ml 的 penicillin及 10 μg/ml 的streptomycin。
將Vero、U87-MG、MDA-MB-231、MDA-MB-468、Mahlavu和SW480細胞培養於含有10% 的胎牛血清與100 U/ml 的 penicillin及 10 μg/ml 的streptomycin 的DMEM培養液中。
將Vero、U87-MG、MDA-MB-231、MDA-MB-468、A549和Mahlavu細胞以含有10 % 胎牛血清的細胞培養液種植在96孔盤上，每一孔洞含1 × 104 個細胞，於恆溫培養箱培養16小時以待細胞貼附完整，以磷酸緩衝液 (Phosphate-buffered saline, PBS) 清洗兩次後，加入含有0.1 %胎牛血清的細胞培養液，於恆溫培養箱培養24小時後。以磷酸緩衝液清洗一次，加入含有藥物及0.1 % 胎牛血清的細胞培養液 (藥物最終濃度分別為200、100、50、25、12.5、6.25、3.125、1.5625、0.78125、0 μM) 於恆溫培養箱培養48小時，並以Resazurin (最終濃度 25 μg/mL)測量細胞存活率。
SW480細胞以含有10 % 胎牛血清的細胞培養液種植在96孔盤上，每一孔洞含1 × 104 個細胞，於恆溫培養箱培養36小時以待細胞貼附完整，以磷酸緩衝液清洗兩次後，加入含有藥物及0.1 % 胎牛血清的細胞培養液 (藥物最終濃度分別為200、100、50、25、12.5、6.25、3.125、1.5625、0.78125、0 μM) 於恆溫培養箱培養48小時，並以Resazurin (最終濃度 25 μg/mL)測量細胞存活率。
U937細胞以含有0.1 %胎牛血清的細胞培養液於恆溫培養箱培養24小時後，以磷酸緩衝液清洗兩次後，重新加入含有0.1 %胎牛血清的細胞培養液並將U937細胞種植於96孔盤中(每一孔洞含1 × 104 個細胞)，加入含有藥物及0.1 % 胎牛血清的細胞培養液 (藥物最終濃度分別為200、100、50、25、12.5、6.25、3.125、1.5625、0.78125、0 μM) 於恆溫培養箱培養48小時，並以Resazurin (最終濃度 25 μg/mL)測量細胞存活率。
接著， 茲舉本發明之較佳實施例， 並配合圖式做進一步之詳細說明如後。
《製備例1》
請參照圖1至圖3，圖1至圖3為化合物1至化合物23的分離流程圖。首先，將蔭乾後苦瓜藤(乾重1.0公斤)，利用打粉機打成粉，以每次10公升之甲醇(MeOH)萃取三次，將萃取液合併過濾並減壓濃縮後，再以乙酸乙酯/水(EtOAc/H2O)進行液液分層，取出上層之乙酸乙酯層經過減壓濃縮後，得到重量為35公克的深綠色粗萃物。
將粗萃物藉由管柱色層分析(column chromatography)進行初步分離，使用矽膠(Silica gel 60、70−230 mesh)配合不同比例之有機溶劑正己烷/乙酸乙酯/甲醇(n-hexane/EtOAc/MeOH)進行梯度沖堤。首先使用正己烷(n-hexane)為初始沖堤溶劑，並逐漸增加乙酸乙酯(EtOAc)比例提高沖堤液之極性至乙酸乙酯(EtOAc)的比例達到100%，然後再以乙酸乙酯(EtOAc)為沖堤液，並逐漸增加甲醇(MeOH)比例來提高沖堤液之極性至甲醇(MeOH) 的比例達到100%，同時藉助1 H-NMR與TLC片進行區分(fractions)合併，共獲到29個區分(fractions)，分別為MC-1至MC-29 ，分離流程圖如圖1所示。
1.化合物1和2之純化分離
請參閱圖1，將使用沖堤液為正己烷/乙酸乙酯(1:8)而得到的MC-19 (5克)以甲醇/水(80:20)為沖堤液進行逆相矽膠管柱層析(RP-18、230−400 mesh)，分為2個區分，分別為MC-19-R1及MC-19-R2；接著，取MC-19-R1 (4克)，使用甲醇/水(60:40至100:0) 為沖堤液進行逆相矽膠管柱層析(RP-18、230−400 mesh)，分為5個區分，分別為MC-19-R1-R1至MC-19-R1-R5；然後，取MC-19-R1-R4 (3.3克)進行逆相高效液相層析HPLC (RP-18、5 μm、250 × 25 mm、Merck、UV-vis detector)，以甲醇/水(80:20)為沖堤液進行分離純化，藉以得到化合物1 (30毫克)與化合物2 (40毫克)。
2.化合物3-10之純化分離
請參閱圖2，從MC-19-R1-R4 (3.3克)中取270毫克溶於砒啶(2毫升)中，並加入4滴醋酸酐反應三個小時，然後以水終止反應，接著使用乙酸乙酯進行液液分層，取出上層之乙酸乙酯層經過減壓濃縮後，使用正相矽膠管柱以及逆相高效液相層析HPLC進行分離純化，得到化合物3 (7毫克)、4 (3.2毫克)、5 (5.2毫克)、6 (9毫克)、7 (26.2毫克)、8 (3.5毫克)、9 (10.6毫克)和10 (24毫克)。
3.化合物11之純化分離
請參閱圖1，將使用沖堤液為正己烷/乙酸乙酯(1：6)而得到的MC-18 (2克)以正己烷/乙酸乙酯(1:1−0:1) 為沖堤液進行正相矽膠管柱沖堤(Silica gel 60、230−400 mesh)，分為11個區分，分別為MC-18-N1至MC-18-N11；接著，再將使用沖堤液為正己烷/乙酸乙酯(1:3) 而得到的MC-18-N4 (750毫克)以甲醇/水(70:30−100:0)比例進行逆相矽膠管柱層析(RP-18、230−400 mesh)，分為11個區分，分別為MC-18-N4-R1至 MC-18-N4-R11；然後，取MC-18-N4-R3 (119.3毫克)進行逆相高效液相層析HPLC (RP-18、5 μm、250 × 25 nm、Merck、UV-vis detector)，以甲醇/水(75:25)為沖堤液進行分離純化，而得到化合物11(26毫克)。
4.化合物12-14之純化分離
請參閱圖1，將使用沖堤液為乙酸乙酯/甲醇(2:1)而得到的MC-27 (6.3克)以甲醇/水(60:40−100:0)的比例進行逆相管柱層析(MCI)，分為10個區分，分別為MC-27-M1至MC-27-M10；將使用沖堤液為甲醇/水(80:20)而得到的MC-27-M2 (1克)以甲醇/水(60:40−100:0)進行逆相矽膠管柱層析(RP-18、230−400 mesh)，分為8個區分，分別為MC-27-M2-R1至MC-27-M2-R8；取MC-27-M2-R5 (568.3毫克)進行逆相高效液相層析HPLC (RP-18、5 μm、250 × 25 mm、Merck、UV-vis detector)，以甲醇/水(77:23)為沖堤液進行分離純化，而得到化合物12(32毫克)、化合物13(30毫克)、及化合物14 (5毫克)。
5.化合物15-23之純化分離
請參閱圖3，從MC-19-R1-R4 (3.3克)中取300毫克溶於甲醇(10毫升)中，並與鹽酸(0.1 M、1毫升)在室溫下反應3.5小時，然後以水終止反應，接著使用乙酸乙酯與水進行液液分層，取出上層之乙酸乙酯層經過減壓濃縮後，使用逆相矽膠管柱和逆相高效液相層析HPLC進行分離純化，而得到化合物15 (14毫克)、16(6毫克)、17 (14毫克)、18(3毫克)、19 (3毫克)、20(3毫克)、21 (2.9毫克)、22(2毫克)、23 (12.2毫克) ，。
然後，對於上述所得到之化合物1至化合物23，進一步利用核磁共振光譜、紅外線光譜、質譜等來鑑別或量測其化學結構特徵、官能基、分子量、與光譜數據等。前述化合物1至化合物23之鑑別或量測結果係如表1所示。
表1
《實施例1-23》
對於上述所得到的化合物1至化合物23，藉由上述《癌細胞存活率測試方法》進行癌細胞存活率測試，所得結果如圖4~圖26所示。
另外，依據圖4~圖26所示之癌細胞存活率測試來計算前述化合物1至化合物23 之細胞生長活性抑制濃度IC50(µM )(即，表示以該化合物可抑制50%之細胞生長活性的最小濃度)。經由換算結果，前述化合物1~化合物23之細胞生長活性抑制濃度(IC50)分別為如以下表2所示。
表2 **係指該化合物之細胞生長活性抑制濃度(IC50) 遠大於256µM，不具抑制效果。
表2(續) **係指該化合物之細胞生長活性抑制濃度(IC50) 遠大於256µM，不具抑制效果。
表2(續) **係指該化合物之細胞生長活性抑制濃度(IC50)遠大於256µM，不具抑制效果。
接著，對於上述所得到的化合物1至化合物23，參照上述表2之數據，依據後述之評價基準來評價該化合物對於細胞生長活性抑制能力之良寙。
即，當上述表2所記載的該化合物之細胞生長活性抑制濃度(IC50)為大於256µM時，將該化合物之細胞生長抑制能力評價為極差(X X)；當細胞生長活性抑制濃度(IC50)為介於64至256µM之間時，則將該化合物之細胞生長活性抑制能力評價為劣等(X)； 當該化合物之細胞生長活性抑制濃度(IC50)為介於16至64µM之間時，則將該化合物之細胞生長活性抑制能力評價為尚可(△)； 當該化合物之細胞生長活性抑制濃度(IC50)為介於8至16µM，該化合物之抑制能力評價為良好(○) 當該化合物之細胞生長活性抑制濃度(IC50)為小於8µM時，將該化合物之細胞生長活性抑制能力評價為優良(◎)。該等化合物之個別評價結果分別為如表3所示。
表3
表3(續)
表3(續)
由上述表3所記載之細胞生長活性抑制能力(IC50)的評價結果，明顯可知：對於抑制人類神經質腦瘤細胞U87-MG的效果而言，化合物4、5、7、9、10、及20具有「良好(○)」的人類神經膠質腦瘤細胞生長抑制能力，而化合物2、3、8、及23具有「優良(◎)」的人類神經膠質腦瘤細胞生長抑制能力；換言之，依據本發明所得到之苦瓜素及其衍生物為醫藥上抗神經質腦瘤或治療神經質腦瘤之有效的成分。
對於抑制人類肝癌細胞Mahlavu的效果而言，化合物2、7、8、及23具有「良好(○)」的人類肝癌細胞生長抑制能力，而化合物9具有「優良(◎)」的人類肝癌細胞生長抑制能力生長抑制能力；換言之，依據本發明所得到之苦瓜素及其衍生物為醫藥上抗肝癌或治療肝癌之有效的成分。
對於抑制人類直腸結腸癌細胞SW480的效果而言，化合物2、4、6、7、8、及20具有「良好(○)」的直腸結腸癌細胞生長抑制能力，而化合物23具有「優良(◎)」的人類直腸結腸癌細胞生長抑制能力；換言之，依據本發明所得到之苦瓜素及其衍生物為醫藥上抗直腸結腸癌或治療直腸結腸癌之有效的成分。
對於抑制人類肺癌細胞A549的效果而言，化合物3、4、5、10、及23具有「良好(○)」的人類肺癌細胞生長抑制能力，化合物2、6、7、及8具有「優良(◎)」的肺癌細胞生長抑制能力；換言之，依據本發明所得到之苦瓜素及其衍生物為醫藥上抗肺癌或治療肺癌之有效的成分。
對於抑制人類血癌細胞U937的效果而言，化合物4、9、17及19具有「良好(○)」的血癌細胞生長抑制能力，化合物2、3、5、6、7、8、10、15、及20-23具有「優良(◎)」的血癌細胞生長抑制能力；換言之，依據本發明所得到之苦瓜素及其衍生物為醫藥上抗血癌或治療血癌之有效的成分。
對於抑制人類乳癌細胞MDA-MB-231的效果而言，化合物4、5、10、及20具有「良好(○)」的乳癌細胞MDA-MB-231生長抑制能力，而化合物2、3、7、8、及23具有「優良(◎)」的乳癌細胞MDA-MB-231生長抑制能力；另外，對於抑制人類乳癌細胞MDA-MB-468的效果而言，化合物3、6、7、8、及17具有「良好(○)」的乳癌細胞MDA-MB-468生長抑制能力，而化合物2、20、及23具有「優良(◎)」的乳癌細胞MDA-MB-468生長抑制能力；換言之，依據本發明所得到之苦瓜素及其衍生物為醫藥上抗乳癌或治療乳癌之有效的成分。
由上述實施例1-實施例23之例示，明顯可以確認：本發明之用於治療癌症的醫藥化合物，由於具有化學式(I)或化學式(II)所示之化學結構、且對於各種人類癌細胞皆有優異的細胞生長活性抑制能力，因而本發明之化合物是一種癌症治療用之有效的活性成分，並且可以製成用於治療癌症之醫藥化合物、或醫藥組合物。
雖然上文實施方式中揭露了本發明的具體實施例，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不悖離本發明之原理與精神的情形下，當可對其進行各種更動與修飾，因此本發明之保護範圍當以附隨申請專利範圍所界定者為準。
圖1為本發明中之製備例1中的化合物1、2及化合物11至化合物14的分離流程圖。 圖2為本發明中之製備例1中的化合物3至化合物10的分離流程圖。 圖3為本發明中之製備例1中的化合物15至化合物23的分離流程圖。 圖4為本發明中之實施例1中的化合物1進行細胞存活率測試之結果圖。 圖5為本發明中之實施例2中的化合物2進行細胞存活率測試之結果圖。 圖6為本發明中之實施例3中的化合物3進行細胞存活率測試之結果圖。 圖7為本發明中之實施例4中的化合物4進行細胞存活率測試之結果圖。 圖8為本發明中之實施例5中的化合物5進行細胞存活率測試之結果圖。 圖9為本發明中之實施例6中的化合物6進行細胞存活率測試之結果圖。 圖10為本發明中之實施例7中的化合物7進行細胞存活率測試之結果圖。 圖11為本發明中之實施例8中的化合物8進行細胞存活率測試之結果圖。 圖12為本發明中之實施例9中的化合物9進行細胞存活率測試之結果圖。 圖13為本發明中之實施例10中的化合物10進行細胞存活率測試之結果圖。 圖14為本發明中之實施例11中的化合物11進行細胞存活率測試之結果圖。 圖15為本發明中之實施例12中的化合物12進行細胞存活率測試之結果圖。 圖16為本發明中之實施例13中的化合物13進行細胞存活率測試之結果圖。 圖17為本發明中之實施例14中的化合物14進行細胞存活率測試之結果圖。 圖18為本發明中之實施例15中的化合物15進行細胞存活率測試之結果圖。 圖19為本發明中之實施例16中的化合物16進行細胞存活率測試之結果圖。 圖20為本發明中之實施例17中的化合物17進行細胞存活率測試之結果圖。 圖21為本發明中之實施例18中的化合物18進行細胞存活率測試之結果圖。 圖22為本發明中之實施例19中的化合物19進行細胞存活率測試之結果圖。 圖23為本發明中之實施例20中的化合物20進行細胞存活率測試之結果圖。 圖24為本發明中之實施例21中的化合物21進行細胞存活率測試之結果圖。 圖25為本發明中之實施例22中的化合物22進行細胞存活率測試之結果圖。 圖26為本發明中之實施例23中的化合物23進行細胞存活率測試之結果圖。

Claims (8)

  1. 一種用於治療癌症之化合物及其醫藥上可接受之鹽類，其係具有以下化學式(I)所示之結構： 其中X係表示： R1係表示氫原子、或碳數10以下之醯基；R2係表示氫原子、或碳數10以下之醯基；R3係表示氫原子、或碳數10以下之醯基；R4係表示氫原子； 當X表示為時，R1、R2、及R3中之至少一者為碳數 10以下之醯基；以及 當X表示為時，R1、及R2中之至少一者為碳數 10以下之醯基。
  2. 如請求項1所記載之用於治療癌症之化合物及其醫藥上可接受之鹽類，其中該醯基為乙醯基。
  3. 如請求項1所記載之用於治療癌症之化合物及其醫藥上可接受之鹽類，其中該癌症為惡性神經膠質腦瘤、肝癌、大腸癌、肺癌、血癌、及乳癌中之至少一種。
  4. 一種癌症治療用醫藥組合物，其係至少包含如請求項1至3中任一項所記載之化合物及藥學上可接受之鹽類，以及載體、稀釋劑、賦形劑、及/或輔助劑中之任一種。
  5. 如請求項4所記載之癌症治療用醫藥組成物，其中該載體係為微脂體、微脂囊、褐藻、泡葉藻、墨角藻、海條藻、或裙帶菜。
  6. 如請求項4所記載之癌症治療用醫藥組成物，其係進一步製備而形成錠劑、膠囊、粉劑、粒劑、貼片、液劑、或其他醫藥上接受之劑型。
  7. 一種苦瓜萃取物用於製備癌症治療用醫藥組合物之用途，其中該苦瓜萃取物為具有以下化學式(I)、或化學式(II)所示之結構的化合物及藥學上可接受之鹽類： 其中X及Y係各自獨立地表示： R1係表示氫原子、或碳數10以下之醯基；R2係表示氫原子、碳數10以下之醯基、或葡萄糖基；R3係表示氫原子、碳數10以下之醯基、碳數10以下之烷基、或葡萄糖基；R4係表示氫原子、或碳數10以下之烷基；R5係表示碳數10以下之烷基；當該苦瓜萃取物具有化學式(I)所示之結構、且R1為氫原子及R2為葡萄糖基時，R3及R4為氫原子；以及當該苦瓜萃取物具有化學式(I)所示之結構、且R3為葡萄糖基時，R1及R2為氫原子。
  8. 如請求項7所記載之苦瓜萃取物用於製備癌症治療用醫藥組合物之用途，其中該苦瓜萃取物能夠抑制人類血癌細胞U937、人類肺癌細胞A549、人類惡性神經膠質細胞瘤細胞U87-MG、人類肝癌細胞Mahlavu、人類大腸癌細胞SW-480、人類乳癌細胞MDA-MB-231、及人類乳癌細胞MDA-MB-468之至少一種的癌症細胞生長。
TW106137494A 2017-04-12 2017-10-31 Compound for the treatment of cancer TWI669121B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15/842,843 US10344049B2 (en) 2017-04-12 2017-12-14 Substituted steroids for the treatment of cancer
US16/423,205 US10766922B2 (en) 2017-04-12 2019-05-28 Substituted steroids for the treatment of cancer

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
??106112149 2017-04-12
TW106112149 2017-04-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201836612A TW201836612A (zh) 2018-10-16
TWI669121B true TWI669121B (zh) 2019-08-21

Family

ID=64797116

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106137494A TWI669121B (zh) 2017-04-12 2017-10-31 Compound for the treatment of cancer

Country Status (1)

Country Link
TW (1) TWI669121B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109833337B (zh) * 2019-01-18 2021-08-03 华南农业大学 一种抑制害虫免疫反应的苦瓜素类化合物及其高效制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140271923A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Christopher Brian Reid Compositions & formulations for preventing and treating chronic diseases that cluster in patients such as cardiovascular disease, diabetes, obesity, polycystic ovary syndrome, hyperlipidemia and hypertension, as well as for preventing and treating other diseases and conditions

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140271923A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Christopher Brian Reid Compositions & formulations for preventing and treating chronic diseases that cluster in patients such as cardiovascular disease, diabetes, obesity, polycystic ovary syndrome, hyperlipidemia and hypertension, as well as for preventing and treating other diseases and conditions

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMISTRY & BIODIVERSITY,Vol.9,2012,p.428-440 *
CHEMISTRY & BIODIVERSITY,Vol.9,2012,p.428-440。
JOURNAL OF FUNCTIONAL FOODS ,Vol.6,2014,p.564-574 *
JOURNAL OF FUNCTIONAL FOODS ,Vol.6,2014,p.564-574。

Also Published As

Publication number Publication date
TW201836612A (zh) 2018-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101882328B1 (ko) 거세-저항성 전립선 암 및 골형성성 뼈전이의 치료용 met 및 vegf 이중 억제제들
CN110105200B (zh) 用于治疗纤维化的经取代的芳族化合物及相关方法
JP4397688B2 (ja) 糖尿病またはレトロウイルス関連疾患の予防および治療用医薬の製造におけるスチルベン化合物の使用
CN101829108B (zh) 一种二萜内酯类化合物的用途
WO2020177744A1 (zh) 水杨酸类小檗碱型生物碱季铵盐及其制备药物的用途
JP2017537092A (ja) クロロゲン酸結晶形を含む製剤およびその用途
WO2012136133A1 (zh) A-失碳-5α-雄甾烷化合物在制备抗恶性肿瘤药物中的应用
CN109929005B (zh) 用于代谢性疾病治疗的化合物及其制备方法和应用
TWI669121B (zh) Compound for the treatment of cancer
US20210353580A1 (en) Application of chlorogenic acid and compositions thereof in preparation of drugs for treating squamous cell carcinoma
JP6433686B2 (ja) 癌治療用組成物の調製のためのイカリチンの使用
CN105796764B (zh) 黄荆子总木脂素制备方法及其用途
JP4166433B2 (ja) ホルモン依存性疾患治療剤
US10959974B2 (en) Ingenol compounds and use thereof in anti-HIV latency treatment
US20150238488A1 (en) Drug composition for treating tumors and application thereof
CN112979667B (zh) 二氧六环修饰的四氢咔啉-3-甲酰-The,其合成,活性和应用
CN113214097B (zh) 治疗阿尔茨海默病的化合物
WO2008154801A1 (fr) Dérivé d'acide trans-cinnamique, son procédé de préparation et son utilisation
CN109134470B (zh) 一种含硒化合物及其用途
US10766922B2 (en) Substituted steroids for the treatment of cancer
JP6627141B2 (ja) ベニバナボロギク抽出物を調製する方法、それにより調製された抽出物、及び抽出物の使用
KR20200104016A (ko) 한속단으로부터 분리된 화합물을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물
CN112190570B (zh) 天麻来源衍生物在制备治疗急性或慢性疼痛药物中的用途
CN112535689B (zh) 路路通内酯在治疗癌症中的应用
CN112457284B (zh) 寡聚木脂素类化合物及其制备方法和其药物组合物与用途