JPH1081666A - フタルイミド誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
フタルイミド誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物Info
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- JPH1081666A JPH1081666A JP9171123A JP17112397A JPH1081666A JP H1081666 A JPH1081666 A JP H1081666A JP 9171123 A JP9171123 A JP 9171123A JP 17112397 A JP17112397 A JP 17112397A JP H1081666 A JPH1081666 A JP H1081666A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 医薬組成物の有効成分として有用な、新規フ
タルイミド誘導体を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）； 〔式中、Ｒはアダマンチル基又は２，６−ジイソプロピ
ルフェニル基であり、Ｘはニトロ基、アミノ基、シアノ
基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原
子又は低級アルキル基であり、Ｙ及びＺは酸素原子又は
硫黄原子（互いに同一でも相異なってもよい）であり、
ｍは０〜４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相
異なってもよい）であり、ｎは０又は１である〕で表わ
されるフタルイミド誘導体又はその塩、それらの製造方
法及びそれらを含有する医薬組成物。
タルイミド誘導体を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）； 〔式中、Ｒはアダマンチル基又は２，６−ジイソプロピ
ルフェニル基であり、Ｘはニトロ基、アミノ基、シアノ
基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原
子又は低級アルキル基であり、Ｙ及びＺは酸素原子又は
硫黄原子（互いに同一でも相異なってもよい）であり、
ｍは０〜４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相
異なってもよい）であり、ｎは０又は１である〕で表わ
されるフタルイミド誘導体又はその塩、それらの製造方
法及びそれらを含有する医薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なフタルイミ
ド誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含
有する医薬組成物に関する。
ド誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含
有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】特開昭５０−１２１４３２号公報には、
農園芸用殺菌剤の有効成分としてのフタルイミド誘導体
が開示され、また、特開昭６２−２２７６０号公報に
は、農園芸用殺菌剤の有効成分としてのイソインドリン
誘導体が開示されているが、それぞれ本発明のフタルイ
ミド誘導体とは化学構造が異なる。また医薬分野におい
ても、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ビ
ュレティン（ＣＨＥＭＩＣＡＬ＆ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴ
ＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ）４３巻１号、１７７〜１
７９頁、１９９５年に開示されたＮ−アルキルフタルイ
ミド、更に、バイオロジカル・ファーマシューティカル
・ビュレティン（ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ ＰＨＡＲＭＡ
ＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ）１８巻９号、１
２２８〜１２３３頁、１９９５年に開示されたベンジル
フタルイミド及びフェネチルフタルイミドとも、本発明
のフタルイミド誘導体はその化学構造が区別される。
農園芸用殺菌剤の有効成分としてのフタルイミド誘導体
が開示され、また、特開昭６２−２２７６０号公報に
は、農園芸用殺菌剤の有効成分としてのイソインドリン
誘導体が開示されているが、それぞれ本発明のフタルイ
ミド誘導体とは化学構造が異なる。また医薬分野におい
ても、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ビ
ュレティン（ＣＨＥＭＩＣＡＬ＆ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴ
ＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ）４３巻１号、１７７〜１
７９頁、１９９５年に開示されたＮ−アルキルフタルイ
ミド、更に、バイオロジカル・ファーマシューティカル
・ビュレティン（ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ ＰＨＡＲＭＡ
ＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ）１８巻９号、１
２２８〜１２３３頁、１９９５年に開示されたベンジル
フタルイミド及びフェネチルフタルイミドとも、本発明
のフタルイミド誘導体はその化学構造が区別される。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題とその手段】本発明者等
は、優れた医薬組成物を見出すべく、様々な疾患を引き
起こす要因の一つと考えられている腫瘍壊死因子（ＴＮ
Ｆ−α）産生の調節、血管新生の阻害及びアミノペプチ
ダーゼＮ（ＡＰＮ）の阻害に注目し、種々検討した結果
本発明を完成した。すなわち本発明は、一般式（Ｉ）；
は、優れた医薬組成物を見出すべく、様々な疾患を引き
起こす要因の一つと考えられている腫瘍壊死因子（ＴＮ
Ｆ−α）産生の調節、血管新生の阻害及びアミノペプチ
ダーゼＮ（ＡＰＮ）の阻害に注目し、種々検討した結果
本発明を完成した。すなわち本発明は、一般式（Ｉ）；
【０００４】
【化９】
【０００５】〔式中、Ｒはアダマンチル基又は２，６−
ジイソプロピルフェニル基であり、Ｘはニトロ基、アミ
ノ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ
基、ハロゲン原子又は低級アルキル基であり、Ｙ及びＺ
は酸素原子又は硫黄原子（互いに同一でも相異なっても
よい）であり、ｍは０〜４の整数（ｍが２以上の場合、
Ｘは同一でも相異なってもよい）であり、ｎは０又は１
であり、但し、（１）Ｒが２，６−ジイソプロピルフェ
ニル基であり、Ｙ及びＺが酸素原子であり、ｎが１であ
り、且つｍが０であるもの、（２）Ｒが２，６−ジイソ
プロピルフェニル基であり、Ｘがハロゲン原子であり、
Ｙ及びＺが酸素原子であり、ｎが１であり、且つｍが４
であるもの、（３）Ｒが２，６−ジイソプロピルフェニ
ル基であり、Ｘがニトロ基、アミノ基又はヒドロキシ基
であり、Ｙ及びＺが酸素原子であり、ｎが１であり、且
つｍが１であるもの及び（４）Ｒがアダマンチル基であ
り、Ｙ及びＺが酸素原子であり、ｎが１であり、且つｍ
が０であるものを除く〕で表わされるフタルイミド誘導
体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する
医薬組成物に関する。
ジイソプロピルフェニル基であり、Ｘはニトロ基、アミ
ノ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ
基、ハロゲン原子又は低級アルキル基であり、Ｙ及びＺ
は酸素原子又は硫黄原子（互いに同一でも相異なっても
よい）であり、ｍは０〜４の整数（ｍが２以上の場合、
Ｘは同一でも相異なってもよい）であり、ｎは０又は１
であり、但し、（１）Ｒが２，６−ジイソプロピルフェ
ニル基であり、Ｙ及びＺが酸素原子であり、ｎが１であ
り、且つｍが０であるもの、（２）Ｒが２，６−ジイソ
プロピルフェニル基であり、Ｘがハロゲン原子であり、
Ｙ及びＺが酸素原子であり、ｎが１であり、且つｍが４
であるもの、（３）Ｒが２，６−ジイソプロピルフェニ
ル基であり、Ｘがニトロ基、アミノ基又はヒドロキシ基
であり、Ｙ及びＺが酸素原子であり、ｎが１であり、且
つｍが１であるもの及び（４）Ｒがアダマンチル基であ
り、Ｙ及びＺが酸素原子であり、ｎが１であり、且つｍ
が０であるものを除く〕で表わされるフタルイミド誘導
体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する
医薬組成物に関する。
【０００６】前記一般式（Ｉ）中、Ｘに含まれるハロゲ
ン原子としては、弗素、塩素、臭素、沃素の各原子が挙
げられ、Ｘに含まれる低級アルキル基としては、炭素数
が１〜６、望ましくは１〜４の直鎖状又は分枝状のも
の、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、ターシャリーブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基などが挙げられる。尚、前記一般式
（Ｉ）中、ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相異なって
もよい。
ン原子としては、弗素、塩素、臭素、沃素の各原子が挙
げられ、Ｘに含まれる低級アルキル基としては、炭素数
が１〜６、望ましくは１〜４の直鎖状又は分枝状のも
の、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、ターシャリーブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基などが挙げられる。尚、前記一般式
（Ｉ）中、ｍが２以上の場合、Ｘは同一でも相異なって
もよい。
【０００７】前記一般式（Ｉ）で表わされるフタルイミ
ド誘導体のうち、Ｘがアミノ基又はヒドロキシ基である
化合物は、塩を形成することが可能であり、その塩とし
ては薬理的に許容されるものであればあらゆるものが含
まれるが、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような無機
酸塩；酢酸塩、メタンスルホン酸塩のような有機酸塩；
ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩；マ
グネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属
塩；トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン塩のような有機アミン塩などが挙げら
れる。
ド誘導体のうち、Ｘがアミノ基又はヒドロキシ基である
化合物は、塩を形成することが可能であり、その塩とし
ては薬理的に許容されるものであればあらゆるものが含
まれるが、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような無機
酸塩；酢酸塩、メタンスルホン酸塩のような有機酸塩；
ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩；マ
グネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属
塩；トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン塩のような有機アミン塩などが挙げら
れる。
【０００８】前記一般式（Ｉ）で表されるフタルイミド
誘導体又はその塩（以下本発明化合物と略す）は、以下
に示す反応〔Ａ〕〜〔Ｃ〕のような方法及び通常の塩形
成反応により製造することができる。
誘導体又はその塩（以下本発明化合物と略す）は、以下
に示す反応〔Ａ〕〜〔Ｃ〕のような方法及び通常の塩形
成反応により製造することができる。
【０００９】
【化１０】
【００１０】
【化１１】
【００１１】
【化１２】
【００１２】前記反応〔Ａ〕について以下に記述する。
反応〔Ａ〕中Ｒ、Ｘ及びｍは前述の通りである。反応
〔Ａ〕は通常酸性物質の存在下で行われるが、該酸性物
質としては、例えば酢酸、トルエンスルホン酸のような
有機酸；硫酸、塩酸のような無機酸などから適宜１種又
は２種以上が適宜選択される。
反応〔Ａ〕中Ｒ、Ｘ及びｍは前述の通りである。反応
〔Ａ〕は通常酸性物質の存在下で行われるが、該酸性物
質としては、例えば酢酸、トルエンスルホン酸のような
有機酸；硫酸、塩酸のような無機酸などから適宜１種又
は２種以上が適宜選択される。
【００１３】反応〔Ａ〕は必要に応じて溶媒の存在下で
行われるが、該溶媒としては、反応に不活性なものであ
ればいずれのものでもよく、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロロベンゼンのような芳香族炭化水素
類；四塩化炭素、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ヘキサ
ン、シクロヘキサンのような環状又は非環状脂肪族炭化
水素類；ジオキサン、エーテル類；ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ
−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒；酢
酸のような有機酸などから１種又は２種以上が適宜選択
される。反応〔Ａ〕の反応温度は、通常０〜８０℃、望
ましくは２０〜４０℃であり、反応時間は通常０．１〜
４時間、望ましくは０．２〜２時間である。
行われるが、該溶媒としては、反応に不活性なものであ
ればいずれのものでもよく、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロロベンゼンのような芳香族炭化水素
類；四塩化炭素、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ヘキサ
ン、シクロヘキサンのような環状又は非環状脂肪族炭化
水素類；ジオキサン、エーテル類；ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ
−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒；酢
酸のような有機酸などから１種又は２種以上が適宜選択
される。反応〔Ａ〕の反応温度は、通常０〜８０℃、望
ましくは２０〜４０℃であり、反応時間は通常０．１〜
４時間、望ましくは０．２〜２時間である。
【００１４】前記反応〔Ｂ〕について以下に記述する。
反応〔Ｂ〕中Ｒ、Ｘ及びｍは前述の通りである。反応
〔Ｂ〕は必要に応じて溶媒の存在下で行われるが、該溶
媒としては、反応に不活性なものであればいずれのもの
でもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ク
ロロベンゼンのような芳香族炭化水素類；ジオキサンの
ようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、ジメチルア
セトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロ
トン性溶媒などから１種又は２種以上が適宜選択され
る。反応〔Ｂ〕の反応温度は、通常１００〜２００℃、
望ましくは１４０〜２００℃であり、反応時間は通常１
〜４時間、望ましくは１〜２時間である。
反応〔Ｂ〕中Ｒ、Ｘ及びｍは前述の通りである。反応
〔Ｂ〕は必要に応じて溶媒の存在下で行われるが、該溶
媒としては、反応に不活性なものであればいずれのもの
でもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ク
ロロベンゼンのような芳香族炭化水素類；ジオキサンの
ようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、ジメチルア
セトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロ
トン性溶媒などから１種又は２種以上が適宜選択され
る。反応〔Ｂ〕の反応温度は、通常１００〜２００℃、
望ましくは１４０〜２００℃であり、反応時間は通常１
〜４時間、望ましくは１〜２時間である。
【００１５】前記反応〔Ｃ〕について以下に記述する。
反応〔Ｃ〕中Ｒ、Ｘ、ｍ及びｎは前述の通りであり、Ｚ
は酸素原子又は硫黄原子である。反応〔Ｃ〕は必要に応
じて溶媒の存在下で行われるが、該溶媒としては、反応
に不活性なものであればいずれのものでもよく、例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンの
ような芳香族炭化水素類；ジオキサンのようなエーテル
類；ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、Ｎ
−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒など
から１種又は２種以上が適宜選択される。
反応〔Ｃ〕中Ｒ、Ｘ、ｍ及びｎは前述の通りであり、Ｚ
は酸素原子又は硫黄原子である。反応〔Ｃ〕は必要に応
じて溶媒の存在下で行われるが、該溶媒としては、反応
に不活性なものであればいずれのものでもよく、例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンの
ような芳香族炭化水素類；ジオキサンのようなエーテル
類；ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、Ｎ
−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒など
から１種又は２種以上が適宜選択される。
【００１６】反応〔Ｃ〕の反応温度は、通常１００〜２
００℃、望ましくは１２０〜１８０℃であり、反応時間
は通常０．５〜４０時間、望ましくは１〜４０時間であ
る。尚、反応〔Ｃ〕においては、五硫化二リンとして、
その二量体等を用いることができる。また、反応〔Ｃ〕
においては、任意の反応条件によって、モノチオタイプ
のみを選択的に製造したり、モノチオタイプとジチオタ
イプの混合物を製造したりすることが可能であり、モノ
チオタイプとジチオタイプの混合物が得られた際は、カ
ラム分離等の精製手段によって両者を分離することがで
きる。
００℃、望ましくは１２０〜１８０℃であり、反応時間
は通常０．５〜４０時間、望ましくは１〜４０時間であ
る。尚、反応〔Ｃ〕においては、五硫化二リンとして、
その二量体等を用いることができる。また、反応〔Ｃ〕
においては、任意の反応条件によって、モノチオタイプ
のみを選択的に製造したり、モノチオタイプとジチオタ
イプの混合物を製造したりすることが可能であり、モノ
チオタイプとジチオタイプの混合物が得られた際は、カ
ラム分離等の精製手段によって両者を分離することがで
きる。
【００１７】本発明化合物は、医薬組成物の有効成分と
して有用であるが、特に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の
産生を調節（亢進或いは抑制）する作用、血管新生阻害
活性及び／またはアミノペプチダーゼＮ阻害活性を有す
る為、様々な疾患の治療及び予防に有効利用される。 （ＴＮＦ−αの産生を調節する作用）ＴＮＦ−αは、腫
瘍細胞に対する細胞毒性、免疫系細胞の一つであるＴ細
胞の活性化、腫瘍傷害性マクロファージの活性化、好中
球の活性化、線維芽細胞によるインターフェロン−β2
の産生誘導、免疫系の刺激などの好ましい効果をもつ一
方、その過剰産生は癌転移及び血管新生の促進、エンド
トキシンショックの誘導、組織炎症の誘導、脂肪球のリ
ポ蛋白質リパーゼの阻害、ヒト免疫不全ウイルスの複製
誘導などの好まざる効果を有するなど多面的な作用性を
示し、広く炎症、免疫反応を通し、生体反応制御に係わ
っているサイトカインであることが知られている。本発
明化合物を含有する医薬組成物は、生体内におけるＴＮ
Ｆ−α量の調節を可能にする生物応答調節剤であり、癌
などの疾患の治療に有効な免疫賦活剤として用いるこ
と、移植片の拒絶、移植片対宿主症候群や免疫系の疾患
などに対して治療効果を有する免疫抑制剤として用いる
ことが可能であり、また、ＴＮＦ−αが関与するその他
の疾患に対しても治療効果を有する。前述の免疫系の疾
患としては、リウマチ熱、リウマチ様関節炎等の自己免
疫疾患、癩性結節紅斑、ベーチェット病、狼瘡紅斑症、
アフタ性潰瘍などが挙げられ、ＴＮＦ−αが関与するそ
の他の疾患として、癌や感染症における悪液質、敗血症
ショック、成人呼吸窮迫症候群、変形性関節症、多発性
硬化症、炎症性腸疾患、多臓器不全、マラリア、髄膜
炎、肝炎、糖尿病、後天性免疫不全症候群などが挙げら
れる。さらに癌治療などにおいてＴＮＦ−α量が著しく
増加する場合、本発明化合物を含有する医薬組成物を併
用することで、誘導された過剰なＴＮＦ−αによる副作
用などを抑えることが可能である。 （血管新生の阻害）血管新生の病的な増加は様々な疾患
の発症あるいは進行過程に関与していることが知られて
いる。これらの疾患として具体的には、癌や癌転移；血
管腫、聴神経腫、神経繊維腫、トラコーマ、化膿性肉芽
腫、肉芽など良性腫瘍；リウマチ性関節炎などの各種慢
性炎症；乾せん；糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑
変性症、緑内障、後水晶体繊維増殖症、網膜中心静脈閉
鎖症などの血管新生が関与する眼病；角膜移植に伴う血
管新生；肥大性はん痕；アテローム性動脈硬化症；浮腫
性硬化症；腎症などが挙げられる。本発明化合物を含有
する医薬組成物は、血管新生阻害剤として用いることが
可能であり、前記疾患の予防薬または治療薬として有用
である。 （アミノペプチダーゼＮの阻害）アミノペプチダーゼＮ
は、アラニン、ロイシン、フェニルアラニン、チロシ
ン、アルギニン、メチオニン、リジン、トリプトファ
ン、グリシン、セリン、ヒスチジンなどをアミノ末端に
持つペプチドを基質として加水分解する酵素であり、腎
臓や小腸の上皮細胞、単球や顆粒球、癌化細胞、その他
胎盤、肝臓、膵臓などの細胞膜表面に多く分布し、アミ
ノ酸の消化吸収、ペプチドホルモン、増殖因子、オータ
コイド等の生理活性物質の生合成や分解、細胞外マトリ
ックスの分解など様々な生理機能について論じられてい
る（血液・腫瘍科、第２９巻、２８８〜２９６頁、１９
９４年）。また本酵素の免疫機能への関与も示唆されて
いる（ジャパニーズ ジャーナル オブ キャンサー
アンド ケモテラピー；Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒａｐｙ、９巻、１０１９〜１０２４頁、１９８２
年）。また、このアミノペプチダーゼＮの阻害は、癌細
胞の転移を抑制することが報告されている（キャンサー
リサーチ；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４６巻、
４５０５〜４５１０頁、１９８６年）。本発明化合物を
含有する医薬組成物は、アミノペプチダーゼＮ阻害剤と
して用いることが可能であり、癌、癌転移、炎症性疾
患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患などの予防薬また
は治療薬として有用である。特に以下のような態様が望
ましい。
して有用であるが、特に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の
産生を調節（亢進或いは抑制）する作用、血管新生阻害
活性及び／またはアミノペプチダーゼＮ阻害活性を有す
る為、様々な疾患の治療及び予防に有効利用される。 （ＴＮＦ−αの産生を調節する作用）ＴＮＦ−αは、腫
瘍細胞に対する細胞毒性、免疫系細胞の一つであるＴ細
胞の活性化、腫瘍傷害性マクロファージの活性化、好中
球の活性化、線維芽細胞によるインターフェロン−β2
の産生誘導、免疫系の刺激などの好ましい効果をもつ一
方、その過剰産生は癌転移及び血管新生の促進、エンド
トキシンショックの誘導、組織炎症の誘導、脂肪球のリ
ポ蛋白質リパーゼの阻害、ヒト免疫不全ウイルスの複製
誘導などの好まざる効果を有するなど多面的な作用性を
示し、広く炎症、免疫反応を通し、生体反応制御に係わ
っているサイトカインであることが知られている。本発
明化合物を含有する医薬組成物は、生体内におけるＴＮ
Ｆ−α量の調節を可能にする生物応答調節剤であり、癌
などの疾患の治療に有効な免疫賦活剤として用いるこ
と、移植片の拒絶、移植片対宿主症候群や免疫系の疾患
などに対して治療効果を有する免疫抑制剤として用いる
ことが可能であり、また、ＴＮＦ−αが関与するその他
の疾患に対しても治療効果を有する。前述の免疫系の疾
患としては、リウマチ熱、リウマチ様関節炎等の自己免
疫疾患、癩性結節紅斑、ベーチェット病、狼瘡紅斑症、
アフタ性潰瘍などが挙げられ、ＴＮＦ−αが関与するそ
の他の疾患として、癌や感染症における悪液質、敗血症
ショック、成人呼吸窮迫症候群、変形性関節症、多発性
硬化症、炎症性腸疾患、多臓器不全、マラリア、髄膜
炎、肝炎、糖尿病、後天性免疫不全症候群などが挙げら
れる。さらに癌治療などにおいてＴＮＦ−α量が著しく
増加する場合、本発明化合物を含有する医薬組成物を併
用することで、誘導された過剰なＴＮＦ−αによる副作
用などを抑えることが可能である。 （血管新生の阻害）血管新生の病的な増加は様々な疾患
の発症あるいは進行過程に関与していることが知られて
いる。これらの疾患として具体的には、癌や癌転移；血
管腫、聴神経腫、神経繊維腫、トラコーマ、化膿性肉芽
腫、肉芽など良性腫瘍；リウマチ性関節炎などの各種慢
性炎症；乾せん；糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑
変性症、緑内障、後水晶体繊維増殖症、網膜中心静脈閉
鎖症などの血管新生が関与する眼病；角膜移植に伴う血
管新生；肥大性はん痕；アテローム性動脈硬化症；浮腫
性硬化症；腎症などが挙げられる。本発明化合物を含有
する医薬組成物は、血管新生阻害剤として用いることが
可能であり、前記疾患の予防薬または治療薬として有用
である。 （アミノペプチダーゼＮの阻害）アミノペプチダーゼＮ
は、アラニン、ロイシン、フェニルアラニン、チロシ
ン、アルギニン、メチオニン、リジン、トリプトファ
ン、グリシン、セリン、ヒスチジンなどをアミノ末端に
持つペプチドを基質として加水分解する酵素であり、腎
臓や小腸の上皮細胞、単球や顆粒球、癌化細胞、その他
胎盤、肝臓、膵臓などの細胞膜表面に多く分布し、アミ
ノ酸の消化吸収、ペプチドホルモン、増殖因子、オータ
コイド等の生理活性物質の生合成や分解、細胞外マトリ
ックスの分解など様々な生理機能について論じられてい
る（血液・腫瘍科、第２９巻、２８８〜２９６頁、１９
９４年）。また本酵素の免疫機能への関与も示唆されて
いる（ジャパニーズ ジャーナル オブ キャンサー
アンド ケモテラピー；Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒａｐｙ、９巻、１０１９〜１０２４頁、１９８２
年）。また、このアミノペプチダーゼＮの阻害は、癌細
胞の転移を抑制することが報告されている（キャンサー
リサーチ；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４６巻、
４５０５〜４５１０頁、１９８６年）。本発明化合物を
含有する医薬組成物は、アミノペプチダーゼＮ阻害剤と
して用いることが可能であり、癌、癌転移、炎症性疾
患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患などの予防薬また
は治療薬として有用である。特に以下のような態様が望
ましい。
【００１８】（１）前記一般式（Ｉ）で表されるフタル
イミド誘導体を有効成分として含有する生物応答調節
剤。 （２）前記一般式（Ｉ）で表されるフタルイミド誘導体
を有効成分として含有する免疫賦活剤。 （３）前記一般式（Ｉ）で表されるフタルイミド誘導体
を有効成分として含有する免疫抑制剤。 （４）前記一般式（Ｉ）で表されるフタルイミド誘導体
を有効成分として含有する腫瘍壊死因子産生亢進剤。 （５）前記一般式（Ｉ）で表されるフタルイミド誘導体
を有効成分として含有する腫瘍壊死因子産生抑制剤。
イミド誘導体を有効成分として含有する生物応答調節
剤。 （２）前記一般式（Ｉ）で表されるフタルイミド誘導体
を有効成分として含有する免疫賦活剤。 （３）前記一般式（Ｉ）で表されるフタルイミド誘導体
を有効成分として含有する免疫抑制剤。 （４）前記一般式（Ｉ）で表されるフタルイミド誘導体
を有効成分として含有する腫瘍壊死因子産生亢進剤。 （５）前記一般式（Ｉ）で表されるフタルイミド誘導体
を有効成分として含有する腫瘍壊死因子産生抑制剤。
【００１９】（６）前記一般式（Ｉ）で表されるフタル
イミド誘導体を有効成分として含有する抗癌剤。 （７）前記一般式（Ｉ）で表されるフタルイミド誘導体
を有効成分として含有する抗炎症剤。 （８）前記一般式（Ｉ）で表されるフタルイミド誘導体
を有効成分として含有する抗糖尿病剤。 （９）前記一般式（Ｉ）で表されるフタルイミド誘導体
を有効成分として含有する血管新生阻害剤。 （１０）前記一般式（Ｉ）で表されるフタルイミド誘導
体を有効成分として含有するアミノペプチダーゼＮ阻害
剤。 （１１）前記一般式（Ｉ）で表されるフタルイミド誘導
体を有効成分として含有する抗リウマチ剤。
イミド誘導体を有効成分として含有する抗癌剤。 （７）前記一般式（Ｉ）で表されるフタルイミド誘導体
を有効成分として含有する抗炎症剤。 （８）前記一般式（Ｉ）で表されるフタルイミド誘導体
を有効成分として含有する抗糖尿病剤。 （９）前記一般式（Ｉ）で表されるフタルイミド誘導体
を有効成分として含有する血管新生阻害剤。 （１０）前記一般式（Ｉ）で表されるフタルイミド誘導
体を有効成分として含有するアミノペプチダーゼＮ阻害
剤。 （１１）前記一般式（Ｉ）で表されるフタルイミド誘導
体を有効成分として含有する抗リウマチ剤。
【００２０】本発明化合物を前述したような医薬組成物
として投与する際は、通常単独或いは薬理的に許容され
る各種製剤補助剤と混合して、錠剤、カプセル剤、粉末
剤、顆粒剤、注射剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、点眼
剤、吸入剤、軟膏剤、坐剤等の経口的、非経口的、局所
的又は直腸的な使用に適した製剤調製物の形態で投与さ
れる。
として投与する際は、通常単独或いは薬理的に許容され
る各種製剤補助剤と混合して、錠剤、カプセル剤、粉末
剤、顆粒剤、注射剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、点眼
剤、吸入剤、軟膏剤、坐剤等の経口的、非経口的、局所
的又は直腸的な使用に適した製剤調製物の形態で投与さ
れる。
【００２１】経口的使用に適した製剤としては、例えば
錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、トローチのような
固形組成物や、液剤、シロップ剤、懸濁剤のような液状
組成物等が挙げられる。前記固形組成物を製剤調製する
際は、製剤補助剤として、カルボキシメチルセルロー
ス、アラビアゴム、トラガント末、炭酸カルシウム、ゼ
ラチン、ポリビニルピロリドン、水、エタノール、ブド
ウ糖液、デンプン液のような結合剤；澱粉、乳糖、白
糖、ブドウ糖、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、カル
ボキシメチルセルロース、ケイ酸のような賦形剤；アル
ギン酸、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウムのような崩壊剤；ス
テアリン酸マグネシウム、軽質無水珪酸、尿素のような
潤滑剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、アルキル硫酸塩類のような界面活性剤；ゼラチンの
ようなカプセル基剤；その他甘味剤、風味剤、崩壊抑制
剤、吸収促進剤、安定化剤、保存剤、粘稠剤などを使用
することができる。また、前記液状組成物を製剤調製す
る際は、製剤補助剤として、ソルビトール、ゼラチン、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、植物
油の他、乳化剤、甘味剤、風味剤、吸収促進剤、安定化
剤、保存剤などを使用することができる。これらの製剤
は、通常本発明化合物を０．１〜９５重量％含有するよ
うに調製される。
錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、トローチのような
固形組成物や、液剤、シロップ剤、懸濁剤のような液状
組成物等が挙げられる。前記固形組成物を製剤調製する
際は、製剤補助剤として、カルボキシメチルセルロー
ス、アラビアゴム、トラガント末、炭酸カルシウム、ゼ
ラチン、ポリビニルピロリドン、水、エタノール、ブド
ウ糖液、デンプン液のような結合剤；澱粉、乳糖、白
糖、ブドウ糖、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、カル
ボキシメチルセルロース、ケイ酸のような賦形剤；アル
ギン酸、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウムのような崩壊剤；ス
テアリン酸マグネシウム、軽質無水珪酸、尿素のような
潤滑剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、アルキル硫酸塩類のような界面活性剤；ゼラチンの
ようなカプセル基剤；その他甘味剤、風味剤、崩壊抑制
剤、吸収促進剤、安定化剤、保存剤、粘稠剤などを使用
することができる。また、前記液状組成物を製剤調製す
る際は、製剤補助剤として、ソルビトール、ゼラチン、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、植物
油の他、乳化剤、甘味剤、風味剤、吸収促進剤、安定化
剤、保存剤などを使用することができる。これらの製剤
は、通常本発明化合物を０．１〜９５重量％含有するよ
うに調製される。
【００２２】非経口的使用に適した製剤としては、例え
ば注射剤等が挙げられる。注射剤を調製する際は、蒸留
水、生理食塩水のような担体を使用して溶液、懸濁液、
エマルジョンのごとき注射しうる形に調製する。この場
合、防腐剤としてのベンジルアルコール、抗酸化剤とし
てのアスコルビン酸など薬理的に許容される緩衝液又は
浸透圧調節のための試薬を含有してもよい。この注射剤
は、通常本発明化合物を０．１〜１０重量％程度含有す
るように調製される。
ば注射剤等が挙げられる。注射剤を調製する際は、蒸留
水、生理食塩水のような担体を使用して溶液、懸濁液、
エマルジョンのごとき注射しうる形に調製する。この場
合、防腐剤としてのベンジルアルコール、抗酸化剤とし
てのアスコルビン酸など薬理的に許容される緩衝液又は
浸透圧調節のための試薬を含有してもよい。この注射剤
は、通常本発明化合物を０．１〜１０重量％程度含有す
るように調製される。
【００２３】局所的又は直腸的使用に適した製剤として
は、例えば点眼剤、吸入剤、軟膏剤、坐剤等が挙げられ
る。点眼剤としては、薬理的に許容される担体を用いて
慣用の方法により調製される。吸入剤としては、本発明
化合物自体又は薬理的に許容される不活性担体とともに
エアゾル又はネブライザー用の溶液に溶解させるか或
は、吸入用微粉末として呼吸器官へ投与できる。軟膏剤
は、通常使用される基剤等を添加し、慣用の方法により
調製されるが、通常本発明化合物を０．１〜３０重量％
程度含有するように調製される。坐剤は、当該分野にお
いて周知の担体、例えばポリエチレングリコール、ラノ
リン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を使用して
慣用の方法により調製されるが、通常本発明化合物を
０．１〜９５重量％程度含有するように調製される。
は、例えば点眼剤、吸入剤、軟膏剤、坐剤等が挙げられ
る。点眼剤としては、薬理的に許容される担体を用いて
慣用の方法により調製される。吸入剤としては、本発明
化合物自体又は薬理的に許容される不活性担体とともに
エアゾル又はネブライザー用の溶液に溶解させるか或
は、吸入用微粉末として呼吸器官へ投与できる。軟膏剤
は、通常使用される基剤等を添加し、慣用の方法により
調製されるが、通常本発明化合物を０．１〜３０重量％
程度含有するように調製される。坐剤は、当該分野にお
いて周知の担体、例えばポリエチレングリコール、ラノ
リン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を使用して
慣用の方法により調製されるが、通常本発明化合物を
０．１〜９５重量％程度含有するように調製される。
【００２４】
【実施例】次に本発明の実施例を記載するが、本発明は
これらに限定されるものではない。まず、本発明化合物
の合成例を記載する。
これらに限定されるものではない。まず、本発明化合物
の合成例を記載する。
【００２５】合成例１ Ｎ−（２，６−ジイソプロピル
フェニル）イソインドリン（後記化合物Ｎｏ．４４）の
合成 ｏ−フタルアルデヒド０．５ｇと２，６−ジイソプロピ
ルアニリン０．６６１ｇとをジクロロメタン２０ｍｌに
溶解させ、そこへ酢酸１ｍｌを加えた後室温で２５分間
反応させた。反応終了後、反応混合物を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、水で洗浄し、次いで飽和食塩水で
洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。
得られた濾液を濃縮し、乾燥させて固型化した。その
後、ヘキサンとジクロロメタンとの混合物を用いて再結
晶させ、融点１３０．９〜１３２．０℃の目的物０．７
９２ｇを得た。
フェニル）イソインドリン（後記化合物Ｎｏ．４４）の
合成 ｏ−フタルアルデヒド０．５ｇと２，６−ジイソプロピ
ルアニリン０．６６１ｇとをジクロロメタン２０ｍｌに
溶解させ、そこへ酢酸１ｍｌを加えた後室温で２５分間
反応させた。反応終了後、反応混合物を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、水で洗浄し、次いで飽和食塩水で
洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。
得られた濾液を濃縮し、乾燥させて固型化した。その
後、ヘキサンとジクロロメタンとの混合物を用いて再結
晶させ、融点１３０．９〜１３２．０℃の目的物０．７
９２ｇを得た。
【００２６】合成例２ Ｎ−（２，６−ジイソプロピル
フェニル）−５−ターシャリーブチルフタルイミド（後
記化合物Ｎｏ．７３）の合成 ４−ターシャリーブチル無水フタル酸０．６０５ｇと
２，６−ジイソプロピルアニリン０．６３０ｇとを混合
し、２００℃で１時間反応させた。反応終了後、反応混
合物を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、水で洗浄した後飽和食塩水で洗浄した。次
いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濃縮
し、乾燥させて固型化した。その後、ヘキサンとジクロ
ロメタンとの混合物を用いて再結晶させて、融点２３
４．０〜２３４．８℃の目的物０．７０５５ｇを得た。
フェニル）−５−ターシャリーブチルフタルイミド（後
記化合物Ｎｏ．７３）の合成 ４−ターシャリーブチル無水フタル酸０．６０５ｇと
２，６−ジイソプロピルアニリン０．６３０ｇとを混合
し、２００℃で１時間反応させた。反応終了後、反応混
合物を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、水で洗浄した後飽和食塩水で洗浄した。次
いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濃縮
し、乾燥させて固型化した。その後、ヘキサンとジクロ
ロメタンとの混合物を用いて再結晶させて、融点２３
４．０〜２３４．８℃の目的物０．７０５５ｇを得た。
【００２７】合成例３ Ｎ−（２，６−ジイソプロピル
フェニル）チオフタルイミド（後記化合物Ｎｏ．７４）
の合成 （１）無水フタル酸７．４１ｇと２，６−ジイソプロピ
ルアニリン８．８６ｇとを混合し、１８０℃で２時間反
応させた。反応終了後、反応混合物を酢酸エチルに溶解
させ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水で洗浄し
た後飽和食塩水で洗浄した。次いで、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過した後濃縮し、乾燥させて固型化し
た。その後、ヘキサンとジクロロメタンとの混合物を用
いて再結晶させて、融点１７２．１℃のＮ−（２，６−
ジイソプロピルフェニル）フタルイミド９．０６ｇ（収
率６２．５％）を得た。
フェニル）チオフタルイミド（後記化合物Ｎｏ．７４）
の合成 （１）無水フタル酸７．４１ｇと２，６−ジイソプロピ
ルアニリン８．８６ｇとを混合し、１８０℃で２時間反
応させた。反応終了後、反応混合物を酢酸エチルに溶解
させ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水で洗浄し
た後飽和食塩水で洗浄した。次いで、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過した後濃縮し、乾燥させて固型化し
た。その後、ヘキサンとジクロロメタンとの混合物を用
いて再結晶させて、融点１７２．１℃のＮ−（２，６−
ジイソプロピルフェニル）フタルイミド９．０６ｇ（収
率６２．５％）を得た。
【００２８】（２）Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェ
ニル）フタルイミド０．３ｇをキシレン１０ｍｌに溶解
させ、そこへ五硫化二リン（二量体）０．２１７ｇを加
え１．５時間還流下に反応させた。反応終了後、反応混
合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１５）で精製して融点
１３０．５〜１３１．６℃の目的物０．１６４ｇとＮ−
（２，６−ジイソプロピルフェニル）ジチオフタルイミ
ド０．０３３ｇを得た。
ニル）フタルイミド０．３ｇをキシレン１０ｍｌに溶解
させ、そこへ五硫化二リン（二量体）０．２１７ｇを加
え１．５時間還流下に反応させた。反応終了後、反応混
合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１５）で精製して融点
１３０．５〜１３１．６℃の目的物０．１６４ｇとＮ−
（２，６−ジイソプロピルフェニル）ジチオフタルイミ
ド０．０３３ｇを得た。
【００２９】次に、前記合成例或いは前記した本発明化
合物の種々の製造方法に基づいて合成される本発明化合
物の代表例を第１表に挙げる。
合物の種々の製造方法に基づいて合成される本発明化合
物の代表例を第１表に挙げる。
【００３０】
【表１】
【００３１】
【表２】
【００３２】
【表３】
【００３３】
【表４】
【００３４】次に本発明化合物の代表例のＮＭＲデータ
を第２表に挙げるが、第２表中の化合物Ｎｏ．は、第１
表における化合物Ｎｏ．と同じである。
を第２表に挙げるが、第２表中の化合物Ｎｏ．は、第１
表における化合物Ｎｏ．と同じである。
【００３５】
【表５】
【００３６】尚、第１表中の化合物Ｎｏ．８０の機器分
析の結果は以下のようであった。 Ｍａｓｓ： Ｍ／Ｚ ３９５（Ｍ+ ），３６２（Ｍ−３
３： Ｍ−Ｓ），３２０（Ｍ−７５： Ｍ−４Ｆ） 元素分析：理論値 Ｃ； ６０．７５，Ｈ； ４．３３，Ｎ； ３．５４ 実測値 Ｃ； ６０．５０ Ｈ； ４．７３ Ｎ； ３．３８
析の結果は以下のようであった。 Ｍａｓｓ： Ｍ／Ｚ ３９５（Ｍ+ ），３６２（Ｍ−３
３： Ｍ−Ｓ），３２０（Ｍ−７５： Ｍ−４Ｆ） 元素分析：理論値 Ｃ； ６０．７５，Ｈ； ４．３３，Ｎ； ３．５４ 実測値 Ｃ； ６０．５０ Ｈ； ４．７３ Ｎ； ３．３８
【００３７】次に本発明の試験例を記載する。 （ＴＮＦ−αの産生を調節する作用）ヒト白血病細胞Ｈ
Ｌ−６０はオカダ酸（９，１０−Ｄｅｅｐｉｔｈｉｏ−
９，１０−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉ
ｃｉｎ）または１２−Ｏ−テトラデカノイルフォルボー
ル−１３−アセテート（ＴＰＡ）により刺激され腫瘍壊
死因子（ＴＮＦ−α）を産生するが、これらのＴＮＦ−
α産生または分泌に及ぼす本発明化合物の影響を見た。 試験例１（オカダ酸刺激によるＴＮＦ−α産生または分
泌に及ぼす本発明化合物の影響） ヒト白血病細胞（ＨＬ−６０）をＲＰＭＩ１６４０培地
（５％牛胎児血清を含む）を用い、炭酸ガスインキュベ
ータ内（５％ＣＯ2 、加湿下、３７℃）で培養した。次
にこの細胞を、ＲＰＭＩ１６４０培地（１０％牛胎児血
清を含む）で前培養し、対数増殖期にあるＨＬ−６０細
胞（５×１０5 細胞／ｍｌ）に対し最終濃度５０ｎＭと
なるようにオカダ酸（埼玉県立ガンセンター、藤木博太
氏より分譲）を加え、更に本発明化合物を所望の濃度と
なるように加え細胞懸濁液とし、炭酸ガスインキュベー
タ内（５％ＣＯ2 、加湿下、３７℃）で培養した。この
培養では２４穴のマルチプレート（コーニング社製）を
使用し、前述の細胞懸濁液を１穴あたり０．５ｍｌ分注
して細胞を培養した。培養１６時間後、遠心（１０００
ｒｐｍ×１０ｍｉｎ．）により細胞を除き、上清中のＴ
ＮＦ−α量を、ヒトＴＮＦ−α ＥＬＩＳＡシステム
（Ａｍｅｒｓｈａｍ社製）を用い、Ａｍｅｒｓｈａｍ社
の方法に従って測定した。測定結果を第３表に示すが、
表中の数値は最終濃度５０ｎＭのオカダ酸のみで処理し
た場合の培地上清中のＴＮＦ−α量を１００％としたと
きの値である。第３表から明らかなように、これらの本
発明化合物はオカダ酸で刺激されたＨＬ−６０細胞によ
るＴＮＦ−α産生または分泌を抑制した。
Ｌ−６０はオカダ酸（９，１０−Ｄｅｅｐｉｔｈｉｏ−
９，１０−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉ
ｃｉｎ）または１２−Ｏ−テトラデカノイルフォルボー
ル−１３−アセテート（ＴＰＡ）により刺激され腫瘍壊
死因子（ＴＮＦ−α）を産生するが、これらのＴＮＦ−
α産生または分泌に及ぼす本発明化合物の影響を見た。 試験例１（オカダ酸刺激によるＴＮＦ−α産生または分
泌に及ぼす本発明化合物の影響） ヒト白血病細胞（ＨＬ−６０）をＲＰＭＩ１６４０培地
（５％牛胎児血清を含む）を用い、炭酸ガスインキュベ
ータ内（５％ＣＯ2 、加湿下、３７℃）で培養した。次
にこの細胞を、ＲＰＭＩ１６４０培地（１０％牛胎児血
清を含む）で前培養し、対数増殖期にあるＨＬ−６０細
胞（５×１０5 細胞／ｍｌ）に対し最終濃度５０ｎＭと
なるようにオカダ酸（埼玉県立ガンセンター、藤木博太
氏より分譲）を加え、更に本発明化合物を所望の濃度と
なるように加え細胞懸濁液とし、炭酸ガスインキュベー
タ内（５％ＣＯ2 、加湿下、３７℃）で培養した。この
培養では２４穴のマルチプレート（コーニング社製）を
使用し、前述の細胞懸濁液を１穴あたり０．５ｍｌ分注
して細胞を培養した。培養１６時間後、遠心（１０００
ｒｐｍ×１０ｍｉｎ．）により細胞を除き、上清中のＴ
ＮＦ−α量を、ヒトＴＮＦ−α ＥＬＩＳＡシステム
（Ａｍｅｒｓｈａｍ社製）を用い、Ａｍｅｒｓｈａｍ社
の方法に従って測定した。測定結果を第３表に示すが、
表中の数値は最終濃度５０ｎＭのオカダ酸のみで処理し
た場合の培地上清中のＴＮＦ−α量を１００％としたと
きの値である。第３表から明らかなように、これらの本
発明化合物はオカダ酸で刺激されたＨＬ−６０細胞によ
るＴＮＦ−α産生または分泌を抑制した。
【００３８】
【表６】
【００３９】試験例２（ＴＰＡ刺激によるＴＮＦ−α産
生または分泌に及ぼす本発明化合物の影響） 最終濃度５０ｎＭのオカダ酸に代えて最終濃度３ｎＭの
ＴＰＡ（シグマ社製）を用いること以外は試験例１の方
法と同様に行った。測定結果を第４表に示すが、表中の
数値は最終濃度３ｎＭのＴＰＡのみで処理した場合の培
地上清中のＴＮＦ−α量を１００％としたときの値であ
る。第４表から明らかなように、これらの本発明化合物
はＴＰＡで刺激されたＨＬ−６０細胞によるＴＮＦ−α
産生または分泌を亢進した。
生または分泌に及ぼす本発明化合物の影響） 最終濃度５０ｎＭのオカダ酸に代えて最終濃度３ｎＭの
ＴＰＡ（シグマ社製）を用いること以外は試験例１の方
法と同様に行った。測定結果を第４表に示すが、表中の
数値は最終濃度３ｎＭのＴＰＡのみで処理した場合の培
地上清中のＴＮＦ−α量を１００％としたときの値であ
る。第４表から明らかなように、これらの本発明化合物
はＴＰＡで刺激されたＨＬ−６０細胞によるＴＮＦ−α
産生または分泌を亢進した。
【００４０】
【表７】
【００４１】試験例３（マウス皮下血管新生に及ぼす本
発明化合物の影響） マトリゲルにリコンビナント ヒューマン フイブロブ
ラスト グロース ファクター−ベーシックを添加した
混合物をマウスの背部皮下に注入することで、マウス皮
下において血管新生が起こり、マトリゲル中のヘモグロ
ビン量を測定することで血管新生を定量することができ
る。そこで、この血管新生に及ぼす本発明化合物の影響
をみた。マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ登録商標；ベー
スメント メンブレン マトリクス フェノール不含、
ベクトン ディッキンソン ラブウェア社；Ｂｅｃｔｏ
ｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅより購入）を
ダルベッコズ モディファイド イーグルス メヂウム
（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌ
ｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ；シグマ社より購入）に加え９ｍ
ｇ／ｍｌになるように調製し、ここへリコンビナント
ヒューマン フイブロブラスト グロースファクター−
ベーシック；Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｈｕｍａｎ Ｆ
ｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ−ｂ
ａｓｉｃ（ｂ−ＦＧＦ、インタージェン社；Ｉｎｔｅｒ
ｇｅｎ 製）を２μｇ／７００μｌとなるように添加し
た。前記混合物を６週齢ＢＡＬＢ／ｃ雄性マウス（チャ
ールス・リバー、日本）の背部皮下に７００μｌ／匹注
入した。マトリゲルの注入日より連日、このマウスの腹
腔内に、０．８％ ツイーン８０（Ｔｗｅｅｎ ８０；
ナカライテスクより購入）に本発明化合物を所望の濃度
となるように加えた懸濁液を投与した。マトリゲル注入
後８日目にマウス背部皮下より取り出したマトリゲル
を、２００μｌの１％ＮＨ4 ＯＨ中に室温下で４時間置
き、ヘモグロビンを抽出した。この抽出液をマトリゲル
ごと遠心分離（１００００ｒｐｍ、５分間）し、得られ
た上清１００μｌとドラキンズ リエージェント（Ｄｒ
ａｋｉｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ、シグマ社；Ｓｈｉｇｍ
ａより購入）５００μｌとを混合して室温下、静置し
た。１５分間以上静置した後、分光光度計ＳＰＥＣＴＲ
Ａ ｍａｘ ２５０（モレキュラー ディバイス社製；
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて前記上
清の５４０ｎｍにおける吸光度を測定した。上清中のヘ
モグロビン量を、標準ヘモグロビン（ｈｅｍｏｇｌｏｂ
ｉｎ ｓｔａｎｄａｒｄ、シグマ社より購入）を用いて
作成した検量線より求め、前記マウス１匹より得られた
マトリゲル当たりのヘモグロビン量を算出した。結果を
第５表に示すが、各処理区のヘモグロビン量は、ｂ−Ｆ
ＧＦを添加していないマトリゲルをマウスに注入し、溶
媒である０．８％ ツイーン８０（Ｔｗｅｅｎ ８０）
のみを連日投与した場合の、マトリゲル中のヘモグロビ
ン量により補正してある。本発明化合物はマウス皮下で
起こる血管新生を阻害した。
発明化合物の影響） マトリゲルにリコンビナント ヒューマン フイブロブ
ラスト グロース ファクター−ベーシックを添加した
混合物をマウスの背部皮下に注入することで、マウス皮
下において血管新生が起こり、マトリゲル中のヘモグロ
ビン量を測定することで血管新生を定量することができ
る。そこで、この血管新生に及ぼす本発明化合物の影響
をみた。マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ登録商標；ベー
スメント メンブレン マトリクス フェノール不含、
ベクトン ディッキンソン ラブウェア社；Ｂｅｃｔｏ
ｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅより購入）を
ダルベッコズ モディファイド イーグルス メヂウム
（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌ
ｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ；シグマ社より購入）に加え９ｍ
ｇ／ｍｌになるように調製し、ここへリコンビナント
ヒューマン フイブロブラスト グロースファクター−
ベーシック；Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｈｕｍａｎ Ｆ
ｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ−ｂ
ａｓｉｃ（ｂ−ＦＧＦ、インタージェン社；Ｉｎｔｅｒ
ｇｅｎ 製）を２μｇ／７００μｌとなるように添加し
た。前記混合物を６週齢ＢＡＬＢ／ｃ雄性マウス（チャ
ールス・リバー、日本）の背部皮下に７００μｌ／匹注
入した。マトリゲルの注入日より連日、このマウスの腹
腔内に、０．８％ ツイーン８０（Ｔｗｅｅｎ ８０；
ナカライテスクより購入）に本発明化合物を所望の濃度
となるように加えた懸濁液を投与した。マトリゲル注入
後８日目にマウス背部皮下より取り出したマトリゲル
を、２００μｌの１％ＮＨ4 ＯＨ中に室温下で４時間置
き、ヘモグロビンを抽出した。この抽出液をマトリゲル
ごと遠心分離（１００００ｒｐｍ、５分間）し、得られ
た上清１００μｌとドラキンズ リエージェント（Ｄｒ
ａｋｉｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ、シグマ社；Ｓｈｉｇｍ
ａより購入）５００μｌとを混合して室温下、静置し
た。１５分間以上静置した後、分光光度計ＳＰＥＣＴＲ
Ａ ｍａｘ ２５０（モレキュラー ディバイス社製；
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて前記上
清の５４０ｎｍにおける吸光度を測定した。上清中のヘ
モグロビン量を、標準ヘモグロビン（ｈｅｍｏｇｌｏｂ
ｉｎ ｓｔａｎｄａｒｄ、シグマ社より購入）を用いて
作成した検量線より求め、前記マウス１匹より得られた
マトリゲル当たりのヘモグロビン量を算出した。結果を
第５表に示すが、各処理区のヘモグロビン量は、ｂ−Ｆ
ＧＦを添加していないマトリゲルをマウスに注入し、溶
媒である０．８％ ツイーン８０（Ｔｗｅｅｎ ８０）
のみを連日投与した場合の、マトリゲル中のヘモグロビ
ン量により補正してある。本発明化合物はマウス皮下で
起こる血管新生を阻害した。
【００４２】
【表８】
【００４３】試験例４（アミノペプチダーゼＮの活性に
及ぼす本発明化合物の影響） アミノペプチダーゼＮの活性は酵素基質としてＬ−アラ
ニン−７−アミド−４−メチルクマリントリフルオロ酢
酸塩を用い、反応後生成した色素の蛍光強度を測ること
で測定できる（ヨーロピアン ジャーナル イムノロジ
ー、２２巻、９２３〜９３０頁、１９９２年）。即ち、
急性リンパ芽球性白血病細胞（ＭＯＬＴ−４）、５×１
０4 個に対して、酵素基質としてＬ−アラニン−７−ア
ミド−４−メチルクマリントリフルオロ酢酸塩（シグマ
社製、Ｎｏ．Ａ４３０２）を最終濃度０．２ｍＭとなる
ように加え、本発明化合物を所望の濃度となるように調
製した希釈液（酵素基質反応用緩衝液）とともに３７℃
で１時間反応した。対照区として、本件化合物を含まな
い緩衝液のみを添加した。酵素基質反応用緩衝液として
１００ｍＭヘペス緩衝液ｐＨ７．６（１２０ｍＭ塩化ナ
トリウム、５ｍＭ塩化カリウム、１．２ｍＭ硫酸マグネ
シウム、０．５％牛血清アルブミン含有）を用いた。反
応後、励起波長３８０ｎｍ、蛍光放射波長４４０ｎｍの
測定条件で、ＭＴＰ−３２コロナマイクロプレートリー
ダー（コロナ電気社製）にて蛍光強度を測定した。第６
表から明らかなように、本発明化合物はアミノペプチダ
ーゼＮを阻害した。表中の値は、対照区の蛍光強度を基
準にして、本発明化合物の酵素阻害活性をＩＣ50（μｇ
／ｍｌ）で表した。
及ぼす本発明化合物の影響） アミノペプチダーゼＮの活性は酵素基質としてＬ−アラ
ニン−７−アミド−４−メチルクマリントリフルオロ酢
酸塩を用い、反応後生成した色素の蛍光強度を測ること
で測定できる（ヨーロピアン ジャーナル イムノロジ
ー、２２巻、９２３〜９３０頁、１９９２年）。即ち、
急性リンパ芽球性白血病細胞（ＭＯＬＴ−４）、５×１
０4 個に対して、酵素基質としてＬ−アラニン−７−ア
ミド−４−メチルクマリントリフルオロ酢酸塩（シグマ
社製、Ｎｏ．Ａ４３０２）を最終濃度０．２ｍＭとなる
ように加え、本発明化合物を所望の濃度となるように調
製した希釈液（酵素基質反応用緩衝液）とともに３７℃
で１時間反応した。対照区として、本件化合物を含まな
い緩衝液のみを添加した。酵素基質反応用緩衝液として
１００ｍＭヘペス緩衝液ｐＨ７．６（１２０ｍＭ塩化ナ
トリウム、５ｍＭ塩化カリウム、１．２ｍＭ硫酸マグネ
シウム、０．５％牛血清アルブミン含有）を用いた。反
応後、励起波長３８０ｎｍ、蛍光放射波長４４０ｎｍの
測定条件で、ＭＴＰ−３２コロナマイクロプレートリー
ダー（コロナ電気社製）にて蛍光強度を測定した。第６
表から明らかなように、本発明化合物はアミノペプチダ
ーゼＮを阻害した。表中の値は、対照区の蛍光強度を基
準にして、本発明化合物の酵素阻害活性をＩＣ50（μｇ
／ｍｌ）で表した。
【００４４】
【表９】
【００４５】
【発明の効果】本発明によれば前記フタルイミド誘導体
又はその塩が生体内において、ＴＮＦ−α量を調節、血
管新生を阻害及び／又はアミノペプチダーゼＮを阻害す
ることを可能にするので、前述の種々の疾患を治療又は
予防する上で有効である。
又はその塩が生体内において、ＴＮＦ−α量を調節、血
管新生を阻害及び／又はアミノペプチダーゼＮを阻害す
ることを可能にするので、前述の種々の疾患を治療又は
予防する上で有効である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＮ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 209/44 Ｃ０７Ｄ 209/44 209/46 209/46
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）； 【化１】 〔式中、Ｒはアダマンチル基又は２，６−ジイソプロピ
ルフェニル基であり、Ｘはニトロ基、アミノ基、シアノ
基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原
子又は低級アルキル基であり、Ｙ及びＺは各々独立して
酸素原子又は硫黄原子であり、ｍは０〜４の整数（ｍが
２以上の場合、Ｘは同一でも相異なってもよい）であ
り、ｎは０又は１であり、但し、（１）Ｒが２，６−ジ
イソプロピルフェニル基であり、Ｙ及びＺが酸素原子で
あり、ｎが１であり、且つｍが０であるもの、（２）Ｒ
が２，６−ジイソプロピルフェニル基であり、Ｘがハロ
ゲン原子であり、Ｙ及びＺが酸素原子であり、ｎが１で
あり、且つｍが４であるもの、（３）Ｒが２，６−ジイ
ソプロピルフェニル基であり、Ｘがニトロ基、アミノ基
又はヒドロキシ基であり、Ｙ及びＺが酸素原子であり、
ｎが１であり、且つｍが１であるもの及び（４）Ｒがア
ダマンチル基であり、Ｙ及びＺが酸素原子であり、ｎが
１であり、且つｍが０であるものを除く〕で表わされる
フタルイミド誘導体又はその塩。 - 【請求項２】 一般式（Ｉ）； 【化２】 〔式中、Ｒはアダマンチル基又は２，６−ジイソプロピ
ルフェニル基であり、Ｘはニトロ基、アミノ基、シアノ
基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原
子又は低級アルキル基であり、Ｙ及びＺは各々独立して
酸素原子又は硫黄原子であり、ｍは０〜４の整数（ｍが
２以上の場合、Ｘは同一でも相異なってもよい）であ
り、ｎは０又は１であり、但し、（１）Ｒが２，６−ジ
イソプロピルフェニル基であり、Ｙ及びＺが酸素原子で
あり、ｎが１であり、且つｍが０であるもの、（２）Ｒ
が２，６−ジイソプロピルフェニル基であり、Ｘがハロ
ゲン原子であり、Ｙ及びＺが酸素原子であり、ｎが１で
あり、且つｍが４であるもの、（３）Ｒが２，６−ジイ
ソプロピルフェニル基であり、Ｘがニトロ基、アミノ基
又はヒドロキシ基であり、Ｙ及びＺが酸素原子であり、
ｎが１であり、且つｍが１であるもの及び（４）Ｒがア
ダマンチル基であり、Ｙ及びＺが酸素原子であり、ｎが
１であり、且つｍが０であるものを除く〕で表わされる
フタルイミド誘導体又はその塩を有効成分として含有す
ることを特徴とする医薬組成物。 - 【請求項３】 一般式（Ｉ）； 【化３】 〔式中、Ｒはアダマンチル基又は２，６−ジイソプロピ
ルフェニル基であり、Ｘはニトロ基、アミノ基、シアノ
基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原
子又は低級アルキル基であり、Ｙ及びＺは各々独立して
酸素原子又は硫黄原子であり、ｍは０〜４の整数（ｍが
２以上の場合、Ｘは同一でも相異なってもよい）であ
り、ｎは０又は１であり、但し、（１）Ｒが２，６−ジ
イソプロピルフェニル基であり、Ｙ及びＺが酸素原子で
あり、ｎが１であり、且つｍが０であるもの、（２）Ｒ
が２，６−ジイソプロピルフェニル基であり、Ｘがハロ
ゲン原子であり、Ｙ及びＺが酸素原子であり、ｎが１で
あり、且つｍが４であるもの、（３）Ｒが２，６−ジイ
ソプロピルフェニル基であり、Ｘがニトロ基、アミノ基
又はヒドロキシ基であり、Ｙ及びＺが酸素原子であり、
ｎが１であり、且つｍが１であるもの及び（４）Ｒがア
ダマンチル基であり、Ｙ及びＺが酸素原子であり、ｎが
１であり、且つｍが０であるものを除く〕で表わされる
フタルイミド誘導体又はその塩を有効成分として含有す
ることを特徴とする腫瘍壊死因子産生調節剤。 - 【請求項４】 請求項２の医薬組成物として前記フタル
イミド誘導体又はその塩を有効成分として含有すること
を特徴とする血管新生阻害剤。 - 【請求項５】 請求項２の医薬組成物として前記フタル
イミド誘導体又はその塩を有効成分として含有すること
を特徴とするアミノペプチダーゼＮ阻害剤。 - 【請求項６】 一般式（Ｉ−１）； 【化４】 〔式中、Ｒはアダマンチル基又は２，６−ジイソプロピ
ルフェニル基であり、Ｘはニトロ基、アミノ基、シアノ
基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原
子又は低級アルキル基であり、ｍは０〜４の整数（ｍが
２以上の場合、Ｘは同一でも相異なってもよい）であ
る〕で表わされるフタルイミド誘導体又はその塩の製造
方法であって、前記一般式（Ｉ−１）で表されるフタル
イミド誘導体に対応するフタルアルデヒドと、 一般式（III)；Ｒ−ＮＨ2 ・・・（III) 〔式中、Ｒは前述の通りである〕で表される化合物とを
反応させ、次いで所望により塩形成反応を行うことを特
徴とする前記フタルイミド誘導体又はその塩の製造方
法。 - 【請求項７】 一般式（Ｉ−２）； 【化５】 〔式中、Ｒはアダマンチル基又は２，６−ジイソプロピ
ルフェニル基であり、Ｘはニトロ基、アミノ基、シアノ
基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原
子又は低級アルキル基であり、ｍは０〜４の整数（ｍが
２以上の場合、Ｘは同一でも相異なってもよい）であ
り、但し、（１）Ｒが２，６−ジイソプロピルフェニル
基であり、且つｍが０であるもの、（２）Ｒが２，６−
ジイソプロピルフェニル基であり、Ｘがハロゲン原子で
あり、且つｍが４であるもの、（３）Ｒが２，６−ジイ
ソプロピルフェニル基であり、Ｘがニトロ基、アミノ基
又はヒドロキシ基であり、且つｍが１であるもの及び
（４）Ｒがアダマンチル基であり、且つｍが０であるも
のを除く〕で表わされるフタルイミド誘導体又はその塩
の製造方法であって、一般式（II）； 【化６】 〔式中、Ｘ及びｍは前述の通りである〕で表される化合
物と、一般式（III)；Ｒ−ＮＨ2 ・・・（III) 〔式中、Ｒは前述の通りである〕で表される化合物とを
反応させ、次いで所望により塩形成反応を行うことを特
徴とする前記フタルイミド誘導体又はその塩の製造方
法。 - 【請求項８】 一般式（Ｉ−３）； 【化７】 〔式中、Ｒはアダマンチル基又は２，６−ジイソプロピ
ルフェニル基であり、Ｘはニトロ基、アミノ基、シアノ
基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原
子又は低級アルキル基であり、Ｚは酸素原子又は硫黄原
子であり、ｍは０〜４の整数（ｍが２以上の場合、Ｘは
同一でも相異なってもよい）であり、ｎは０又は１であ
る〕で表わされるフタルイミド誘導体又はその塩の製造
方法であって、一般式（Ｉ−４）； 【化８】 〔式中、Ｒ、Ｘ、ｍ及びｎは前述の通りである〕で表さ
れる化合物と、五硫化二リンとを反応させ、次いで所望
により塩形成反応を行うことを特徴とする前記フタルイ
ミド誘導体又はその塩の製造方法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9171123A JPH1081666A (ja) | 1996-06-12 | 1997-06-11 | フタルイミド誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物 |
| PCT/JP1997/002832 WO1998007421A1 (fr) | 1996-08-16 | 1997-08-14 | Composition medicinale |
| US09/147,687 US6429212B1 (en) | 1996-08-16 | 1997-08-14 | Medicinal composition |
| US10/133,334 US6515129B1 (en) | 1996-08-16 | 2002-04-29 | Pharmaceutical composition |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17410996 | 1996-06-12 | ||
| JP18413096 | 1996-06-24 | ||
| JP8-174109 | 1996-06-24 | ||
| JP8-184130 | 1996-06-24 | ||
| JP9171123A JPH1081666A (ja) | 1996-06-12 | 1997-06-11 | フタルイミド誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1081666A true JPH1081666A (ja) | 1998-03-31 |
Family
ID=27323435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9171123A Pending JPH1081666A (ja) | 1996-06-12 | 1997-06-11 | フタルイミド誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1081666A (ja) |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1389103A2 (en) * | 2001-04-23 | 2004-02-18 | The University Of Virginia Patent Foundation | Synthesis and evaluation of novel phthalimide mimics as anti-angiogenic agents |
| JP2004505047A (ja) * | 2000-07-28 | 2004-02-19 | キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド | 複合治療による癌治療 |
| EP2253311A2 (en) | 2006-04-11 | 2010-11-24 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Use of GPR119 receptor agonists for increasing bone mass and for treating osteoporosis, as well as combination therapy relating thereto |
| WO2011005929A1 (en) | 2009-07-09 | 2011-01-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine derivative and its use for the treatment of diabets and obesity |
| WO2011127051A1 (en) | 2010-04-06 | 2011-10-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012040279A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012135570A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012145604A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012145603A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012145361A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
| US8883714B2 (en) | 2008-04-07 | 2014-11-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising GPR119 agonists which act as peptide YY (PYY) secretagogues |
-
1997
- 1997-06-11 JP JP9171123A patent/JPH1081666A/ja active Pending
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| EP1389103A4 (en) * | 2001-04-23 | 2005-09-14 | Univ Virginia | SYNTHESIS AND EVALUATION OF NEW MIMETIC PHTHALIMIDE SUBSTANCES AS ANTIANGIOGENESIS AGENTS |
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| WO2012135570A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
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