JPH10512896A - アリールおよびヘテロアリールプリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （式中、Ｘが−ＣＨ₂−、−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n−、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−または−Ｓ−（ＣＨ₂）_n−であり、ここでｎは０または１であり；ＡがＲ₃によりＮ−置換された４，５−縮合イミダゾール環であり、ここでＲ₃は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはベンジルであるか、またはＡがＲ₄によりＣ−置換された２，３−縮合ピリジン環であり、ここでＲ₄は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ハロゲンまたはＮＲ₅Ｒ₆であって、Ｒ₅およびＲ₆の各々が独立にＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｂがテトラリン、インダンおよび２−オキシインドールから選ばれた二環式環であり；Ｒ₁およびＲ₂の各々が独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノまたはＣＦ₃である、ただし同時にＡがピリジンでかつＢがテトラリン環であり、Ｒ₄がＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはハロゲンでありそしてＸが上記に定義された通りであるときにはＲ₁およびＲ₂の各々はＨ以外であり、並びにＡがイミダゾールであり、Ｘが上記に定義された通りの−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n−でありそしてＢが置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシおよびニトロの１個もしくはそれ以上により置換されたインダン環であるときにはＲ₃はＣ₁〜Ｃ₄アルキルまたはベンジル以外である）を有する新規な二環式縮合ピリミジン化合物およびそれらの医薬上許容され得る塩が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】 アリールおよびヘテロアリールプリン化合物 本発明は、新規な二環式縮合ピリミジン化合物、それらの製造方法、それらを 含有する医薬組成物、並びに治療剤としての、特にチロシンキナーゼ阻害剤とし てのそれらの使用に関する。 ＥＰ−Ａ−０４１４３８６は、植物用の殺菌剤、殺ダニ剤および殺虫剤である ４−置換ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を開示する。 ＷＯ９０／０９１７８は、アデノシンによる脂肪分解、心臓血管病および気管 支拡張に有用な６，９−二置換プリン化合物を開示する。 本発明は、一般式（Ｉ） 〔式中、 Ｘは−ＣＨ₂−、−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n−、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n −または−Ｓ−（ＣＨ₂）_n−であり、ここでｎは０または１であり； ＡはＲ₃（ここでＲ₃は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはベンジルである）によりＮ −置換された４，５−縮合イミダゾール環であるか、またはＡはＲ₄（ここでＲ₄ は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ハロゲンまたはＮＲ₅Ｒ₆であ り、そしてＲ₅およびＲ₆の各々は独立にＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルである）によ りＣ−置換された２，３−縮合ピリジン環であり； Ｂはテトラリン、インダンおよび２−オキシインドールから選ばれた二環式環で あり； Ｒ₁およびＲ₂の各々は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、 Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノまたはＣ Ｆ₃である、ただしＡがピリジンでかつＢがテトラリン環であり、Ｒ₄がＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはハロゲンでありそしてＸが上記に定 義された通りであるときにはＲ₁およびＲ₂の各々はＨ以外であり、並びにＡがイ ミダゾールであり、Ｘが上記に定義された通りの−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n−でありそ してＢが置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ およびニトロの１個もしくはそれ以上により置換されたインダン環であるときに はＲ₃はＣ₁〜Ｃ₄アルキルまたはベンジル以外である。〕を有する新規な二環式 縮合ピリミジン化合物およびそれらの医薬上許容され得る塩を提供する。 Ｘ橋は環Ｂ部のいずれに位置していても良く、好ましくはベンゼン環上に位置 する。 Ｒ₃置換基は、イミダゾール環のＮ−環原子上にのみ位置する。 Ｒ₄置換基はピリジン環上にのみ位置し、好ましくはα−位に結合される。 テトラリンおよびインダンにおけるＲ₁およびＲ₂置換基は環部分のいずれに存 在していても良く、好ましくはベンゼン部分に結合される。２−オキシインドー ルにおいて、Ｒ₁およびＲ₂置換基は、好ましくはベンゼン部分上に位置する。か くして、Ｒ₁およびＲ₂置換基は、Ｂがテトラリン、インダンまたは２−オキシイ ンドールであるとき、好ましくはベンゼン部分に結合される。 本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の可能な異性体、立体異性体およ びそれらの混合物並びに代謝産物および代謝前駆体即ち生体前駆体（プロドラッ グとしても知られている。）のすべてを含む。 Ｘ橋は、好ましくは、Ｂがテトラリンであるときには１位または２位に、そし てＢがインダンまたは２−オキシインドールであるときには５位に結合される。 無論、Ｘ、Ｒ₁およびＲ₂置換基の一つのみが、環Ｂにおける同じ位置に結合され 得る。 アルキル基またはアルコキシ基におけるアルキル部は、分枝状または直鎖状ア ルキル鎖であり得る。 Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基は、好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル即ちエチルまたはメチ ルである。 Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基は、好ましくは、メトキシまたはエトキシ基である。 ハロゲン原子は、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、特にブロ モまたはフルオロである。 Ａが４，５−縮合イミダゾール部分であるときにはプリン環が形成され、そし てＡが２，３−縮合ピリジン部分であるときにはピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン環が形成される、という ことが理解されよう。 用語テトラリンは、５，６，７，８−テトラヒドロナフタリンを指す。用語Ｘ においてＸが−ＮＨＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂−または−ＳＣＨ₂−であるとき、ピリ ミジン環との結合はＮ、ＯまたはＳ原子を通じて起こる、ということが理解され よう。 本発明の化合物の医薬上許容され得る塩は、無機酸（例えば硝酸、塩酸、臭化 水素酸、硫酸、過塩素酸およびリン酸）または有機酸（例えば酢酸、トリフルオ ロ酢酸、プロピオン酢酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸 、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸およびサリ チル酸）との酸付加塩を含む。 上記したように、本発明はまた、その範囲内に、医薬上許容され得る生体前駆 体（式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとしても知られている。）、即ち上記の式 （Ｉ）とは異なる式を有するがヒトに投与されると生体内で直接的にまたは間接 的に式（Ｉ）の化合物に変換される化合物を含む。 本発明の好ましい化合物は、Ｘ、ＡおよびＢが上記に定義された通りであり、 Ｒ₁が水素またはハロゲンであり、Ｒ₄が水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシであり、 そしてＲ₂およびＲ₃ がＨである式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容され得る塩である。 式（Ｉ）の好ましい特定の化合物の例は、単一異性体またはそれらの混合物の いずれかとしての次の化合物： ４−（２−オキシインドール−５−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルアミノ）−ピリド［２， ３−ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルメチルアミノ）−ピリド ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルオキシ）−ピリド［２， ３−ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルメトキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリ ミジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルメトキ シ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルチオ）−ピリド［２，３ −ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピ リミジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルメチルチオ）−ピリド［ ２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルメチル）−ピリド［２， ３−ｄ］ピリミジン、 ４−（５−インダニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ４−（５−インダニルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピ リミジン、 ４−（５−インダニルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ４−（５−インダニルメトキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルメトキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ４−（５−インダニルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン 、 ４−（５−インダニルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリ ミジン、 ４−（５−インダニルメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 Ｎ⁶−（１−テトラリル）アデニン、 Ｎ⁶−（３−ブロモ−１−テトラリル）アデニン、 Ｎ⁶−（５−インダニル）アデニン、 Ｎ⁶−（７−ブロモ−５−インダニル）アデニン、 Ｎ⁶−（２−オキシインドール−５−イル）アデニン、 Ｎ⁶−（１−テトラリルメチル）アデニン、 Ｎ⁶−（５−インダニルメチル）アデニン、 Ｎ⁶−（２−オキシインドール−５−イルメチル）アデニン、 ６−（１−テトラリルオキシ）−プリン、 ６−（３−ブロモ−１−テトラリルオキシ）−プリン、 ６−（５−インダニルオキシ）−プリン、 ６−（７−ブロモ−５−インダニルオキシ）−プリン、 ６−（２−オキシインドール−５−イルオキシ）−プリン、 ６−（１−テトラリルチオ）−プリン、 ６−（３−ブロモ−１−テトラリルチオ）−プリン、 ６−（５−インダニルチオ）−プリン、 ６−（７−ブロモ−５−インダニルチオ）−プリン、 ６−（２−オキシインドール−５−イルチオ）−プリン、 ６−（１−テトラリルメチル）−プリン、 ６−（３−ブロモ−１−テトラリルメチル）−プリン、 ６−（５−インダニルメチル）−プリン、 ６−（７−ブロモ−５−インダニルメチル）−プリン、 ６−（２−オキシインドール−５−イルメチル）−プリン、 ６−（１−テトラリルメトキシ）−プリン、 ６−（５−インダニルメトキシ）−プリン、 ６−（２−オキシインドール−５−イルメトキシ）−プリン、 ６−（１−テトラリルメチルチオ）−プリン、 ６−（５−インダニルメチルチオ）−プリン、および ６−（２−オキシインドール−５−イルメチルチオ）−プリン、 並びにそれらの医薬上許容され得る塩である。 本発明の対象はまた、治療上活性物質としての、特にチロシンキナーゼ阻害剤 としての使用のための、上記に定義された通りの式（Ｉ）の二環式縮合ピリミジ ン化合物またはその医薬上許容され得る塩を提供することである。 本発明の更なる対象は、活性成分としての上記に定義された 通りの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され得る塩および医薬上許容され 得る賦形剤（担体および／または希釈剤であり得る。）を含む医薬組成物である 。 本発明の更なる対象は、治療上活性物質としての、特にチロシンキナーゼ阻害 剤としての使用のための、式（ＩＡ） 〔式中、 Ｘは−ＣＨ₂−、−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n−、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−または−Ｓ−（Ｃ Ｈ₂）_n−であり、そしてｎは０または１であり； ＡはＲ₄（ここでＲ₄は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ハロゲン またはＮＲ₅Ｒ₆であり、そしてＲ₅およびＲ₆の各々は独立にＨまたはＣ₁〜Ｃ₄ア ルキルである）によりＣ−置換された２，３−縮合ピリジン環であり；Ｂはテト ラリン、インダンおよび２−オキシインドールから選 ばれた二環式環であり； Ｒ₁およびＲ₂の各々は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、 Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノまたはＣ Ｆ₃である。〕の二環式縮合ピリミジン化合物またはその医薬上許容され得る塩 である。 式（ＩＡ）の好ましい特定の化合物の例は、単一異性体またはそれらの混合物 のいずれかとしての次の化合物： ４−（２−オキシインドール−５−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルアミノ）−ピリド［２， ３−ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルメチルアミノ）−ピリド ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルオキシ） −ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルメトキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリ ミジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルメトキシ）−ピリド［２ ，３−ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルチオ）−ピリド［２，３ −ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピ リミジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルメチルチオ）−ピリド［ ２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルメチル）−ピリド［２， ３−ｄ］ピリミジン、 ４−（５−インダニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ４−（５−インダニルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピ リミジン、 ４−（５−インダニルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ４−（５−インダニルメトキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルメトキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ４−（５−インダニルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン 、 ４−（５−インダニルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピ リミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリ ミジン、 ４−（５−インダニルメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ４−（１−テトラリルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ４−（１−テトラリルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピ リミジン、 ４−（１−テトラリルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ４−（１−テトラリルメトキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルメトキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ４−（１−テトラリルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン 、 ４−（１−テトラリルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリ ミジン、 ４−（１−テトラリルメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、および ７−メトキシ−４−（１−テトラリルメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 並びにそれらの医薬上許容され得る塩である。 本発明の更なる対象は、活性成分としての上記に定義された通りの式（ＩＡ） の化合物および医薬上許容され得る賦形剤 （担体および／または希釈剤であり得る。）を含む医薬組成物である。 式（ＩＡ）の範囲内に包含されかつＥＰ−Ａ−０４１４３８６に一般的開示に かんがみてただし書きにより式（Ｉ）の範囲から除外された、単一異性体または それらの混合物のいずれかとしての次の化合物： ４−（１−テトラリルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ４−（１−テトラリルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピ リミジン、 ４−（１−テトラリルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ４−（１−テトラリルメトキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリ ミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルメトキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ４−（１−テトラリルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン 、 ４−（１−テトラリルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリ ミジン、 ４−（１−テトラリルメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、および ７−メトキシ−４−（１−テトラリルメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン は、化合物として以前には具体的に開示されていない。 従って、単一異性体またはそれらの混合物のいずれかとしての式（ＩＡ）のか かる新規な化合物およびそれらの医薬上許容され得る塩は、本発明の更なる対象 である。 本発明の対象はまた、チロシンキナーゼ阻害活性を有する医薬の製造に用いる ための、式（ＩＢ） 〔式中、 Ｘは−ＣＨ₂−、−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n−、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−または−Ｓ−（Ｃ Ｈ₂）_n−であり、そしてｎは０または１であり； ＡはＲ₃（ここでＲ₃は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはベンジルである）によりＮ −置換された４，５−縮合イミダゾール環であるか、またはＡはＲ₄（ここでＲ₄ は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ハロゲンまたはＮＲ₅Ｒ₆であ り、そしてＲ₅およびＲ₆の各々は独立にＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルである）によ りＣ−置換された２，３−縮合ピリジン環であり； Ｂはテトラリン、インダンおよび２−オキシインドールから選ばれた二環式環で あり； Ｒ₁およびＲ₂の各々は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、 Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノまたはＣ Ｆ₃である。〕の二環式縮合ピリミジン化合物またはその医薬上許容され得る塩 の使用を提供することである。 式（ＩＢ）の好ましい特定の化合物の例は、単一異性体またはそれらの混合物 のいずれかとしての次の化合物： ４−（２−オキシインドール−５−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルアミノ）−ピリド［２， ３−ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルメチルアミノ）−ピリド ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルオキシ）−ピリド［２， ３−ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルメトキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリ ミジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルメトキシ）−ピリド［２ ，３−ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルチオ）−ピリド［２，３ −ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピ リミジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルメチルチオ）−ピリド［ ２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルメチル）−ピリド［２， ３−ｄ］ピリミジン、 ４−（５−インダニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルアミノ）−ピリド［２， ３−ｄ］ピリミジン、 ４−（５−インダニルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピ リミジン、 ４−（５−インダニルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ４−（５−インダニルメトキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルメトキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ４−（５−インダニルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン 、 ４−（５−インダニルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリ ミジン、 ４−（５−インダニルメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ４−（１−テトラリルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ４−（１−テトラリルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピ リミジン、 ４−（１−テトラリルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ４−（１−テトラリルメトキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリ ミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルメトキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ４−（１−テトラリルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン 、 ４−（１−テトラリルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリ ミジン、 ４−（１−テトラリルメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 Ｎ⁶−（１−テトラリル）アデニン、 Ｎ⁶−（３−ブロモ−１−テトラリル）アデニン、 Ｎ⁶−（５−インダニル）アデニン、 Ｎ⁶−（７−ブロモ−５−インダニル）アデニン、 Ｎ⁶−（２−オキシインドール−５−イル）アデニン、 Ｎ⁶−（１−テトラリルメチル）アデニン、 Ｎ⁶−（５−インダニルメチル）アデニン、 Ｎ⁶−（２−オキシインドール−５−イルメチル）アデニン、 ６−（１−テトラリルオキシ）−プリン、 ６−（３−ブロモ−１−テトラリルオキシ）−プリン、 ６−（５−インダニルオキシ）−プリン、 ６−（７−ブロモ−５−インダニルオキシ）−プリン、 ６−（２−オキシインドール−５−イルオキシ）−プリン、 ６−（１−テトラリルチオ）−プリン、 ６−（３−ブロモ−１−テトラリルチオ）−プリン、 ６−（５−インダニルチオ）−プリン、 ６−（７−ブロモ−５−インダニルチオ）−プリン、 ６−（２−オキシインドール−５−イルチオ）−プリン、 ６−（１−テトラリルメチル）−プリン、 ６−（３−ブロモ−１−テトラリルメチル）−プリン、 ６−（５−インダニルメチル）−プリン、 ６−（７−ブロモ−５−インダニルメチル）−プリン、 ６−（２−オキシインドール−５−イルメチル）−プリン、 ６−（１−テトラリルメトキシ）−プリン、 ６−（５−インダニルメトキシ）−プリン、 ６−（２−オキシインドール−５−イルメトキシ）−プリン、 ６−（１−テトラリルメチルチオ）−プリン、 ６−（５−インダニルメチルチオ）−プリン、および ６−（２−オキシインドール−５−イルメチルチオ）−プリン、 並びにそれらの医薬上許容され得る塩である。 本発明の対象はまた、医薬上許容され得る担体および／または希釈剤並びに活 性成分としての式（ＩＢ）の化合物またはその医薬上許容され得る塩を含む、チ ロシンキナーゼ阻害活性を有する医薬組成物である。 式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）の化合物およびそれらの医薬上許容され得る塩 をまとめて、以後、“本発明の化合物”または本発明の“活性剤”と称する。 本発明の化合物は、類似方法により得られ得る。特に式（Ｉ）の化合物および それらの塩は、 ａ）式（ＩＩ） 〔式中、Ａは上記に定義された通りであり、そしてＬは離脱性基である。〕 の化合物を式（ＩＩＩ） 〔式中、ｎ、Ｂ、Ｒ₁およびＲ₂は上記に定義された通りである。〕 のアミン化合物と反応させて、Ｘが−ＮＨ−（ＣＨ）_n−である式（Ｉ）の化合 物を得る、あるいは ｂ）上記に定義された通りの式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＶ） 〔式中、ｎ、Ｂ、Ｒ₁およびＲ₂は上記に定義された通りである。〕 のヒドロキシ化合物と反応させて、Ｘが−Ｏ−（ＣＨ）_n−である式（Ｉ）の化 合物を得る、あるいは ｃ）上記に定義された通りの式（ＩＩ）の化合物を式（Ｖ） 〔式中、ｎ、Ｂ、Ｒ₁およびＲ₂は上記に定義された通りである。〕 のチオ化合物と反応させて、Ｘが−Ｓ−（ＣＨ）_n−である式（Ｉ）の化合物を 得る、あるいは ｄ）式（ＶＩ） 〔式中、Ｂ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は上記に定義された通りである。〕 の化合物をホルムアミド（ＨＣＯＮＨ₂）と反応させて、Ｘが−ＣＨ₂−でありそ してＡが４，５−縮合イミダゾール環である式（Ｉ）の化合物を得る、あるいは ｅ）式（ＶＩＩ） 〔式中、Ｂ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₄は上記に定義された通りである。〕 の化合物を加水分解および脱カルボキシル化して、Ｘが−ＣＨ₂−でありそして Ａが２，３−縮合ピリジン環である式（Ｉ）の化合物を得る、 そして所望するならば式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換しおよび ／または所望するならば式（Ｉ）の化合物をその塩に変換しおよび／または所望 するならば式（Ｉ）の化合物の塩を式（Ｉ）の遊離化合物に変換しおよび／また は所望するならば式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物を単一の異性体に分離する ことからなる方法、により得られ得る。 式（ＩＩ）の化合物における離脱性基Ｌは、例えば、クロロ、１，２，４−ト リアゾール−１−イルまたはメチルチオである。 工程ａ）による式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、公知 の方法例えば「ジェイ・アム・ケム・ソク（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），７８ ，３６９３（１９５６）」においてブロック等により記載されているような 方法を用いて行われ得る。該反応は、適当な有機不活性溶媒、例えばメタノール 、エタノール、イソプロパノール、メチルセロソルブもしくはエチルアセテート のようなアルカノールもしくはエステル、ジクロロメタンもしくはクロロホルム のような ハロゲン化溶媒、テトラヒドロフランもしくはジオキサンのようなエーテル、ジ メチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミドのような双極性非プロトン性 溶媒の存在下で行われる。好ましくは、イソプロパノールまたはメチルセロソル ブの溶媒が用いられる。該反応は、有利には約１０〜約１５０℃の範囲、好まし くは約２０〜約８０℃の範囲の温度にて行われる。一般に、１当量のみのアミン 化合物（ＩＩＩ）が用いられ、かくして塩酸塩を生じせしめ、該塩は冷却される と沈殿する。該塩から遊離塩基を得るために、該塩は、上記に挙げたような適切 な溶媒の存在下で適当な塩基と処理され得る。適当な塩基は、例えば、トリエチ ルアミンもしくはピリジンのような有機アミンまたは炭酸ナトリウムもしくは水 酸化ナトリウムのような無機塩基である。あるいは、式（Ｉ）の遊離塩基を直接 的に得るために、該反応において２当量より多いアミン化合物（ＩＩＩ）を使用 しても良い。 工程ｂ）による式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応は、公知の 方法例えば「ジェイ・アム・ケム・ソク（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），７ ９ ，６４０１（１９５７）」においてプラサド等により記載されているような方 法を用いて 行われ得る。該反応は、好ましくは、プロトン性溶媒例えば水または水性のメタ ノール、エタノールもしくはイソプロパノールのような水性アルカノール中でナ トリウムまたはカリウムの水酸化物のような適当なアルカリ塩基の存在下で行わ れる。該反応の温度は約０〜約１００℃の範囲にあり、好ましくは該範囲は約５ ０〜約１００℃である。あるいは、式（ＩＶ）のヒドロキシ化合物を最初に非プ ロトン性溶媒中でその金属塩に変換され、次いで式（ＩＩ）の化合物と反応させ る。例えば、化合物（ＩＶ）の金属化は、テトラヒドロフラン、エチルエーテル 、ＤＭＦまたはベンゼンのような非プロトン性溶媒中でＮａＨまたはＮａＮＨ₂ のような金属化合物を用いて行われ得る。該金属塩は、次いで約０〜約１００℃ の範囲、好ましくは約２０〜約４０℃の範囲の温度にて同じ非プロトン性溶媒中 で化合物（ＩＩ）と反応させる。 工程ｃ）による式（ＩＩ）の化合物と式（Ｖ）のチオール化合物との反応は、 公知の方法例えば「ヘテロサイクリック・コンパウンズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ ｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ），第８巻，第３３５頁（１９６７，編者アール・シ ー・エルダーフィールド）」において検討されているような方法を用 いて行われ得る。適当な反応溶媒は、プロトン性溶媒例えば水、メタノール、エ タノールおよびイソプロパノールのようなアルカノール、テトラヒドロフランま たはジオキサンのようなエーテルである。現実の反応体である対応する金属メル カプチドを得るために、該反応は、適当なアルカリ塩基、例えばナトリウムもし くはカリウムの水酸化物のようなアルカリ金属水酸化物、ナトリウムもしくはカ リウムのメトキシド、ナトリウムもしくはカリウムのエトキシドまたはナトリウ ムもしくはカリウムのメトキシエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドの 存在下で行われる。該反応の温度は、約０〜約１２０℃、好ましくは約４０〜約 ８０℃の範囲で変えられ得る。 工程ｄ）による式（ＶＩ）のオルトジアミノ化合物の環化は、公知の方法例え ば「ロッズ・ケミストリー・オヴ・カーボン・コンパウンズ（Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃ ｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ），第ＩＶ巻，パ ートＬ，第５頁（１９８０，エルセヴィアー・サイエンティフィック・パブリッ シング・カンパニー）」において検討されているような方法により行われ得る。 これに関してトラウベ環化法の重要な改変が適用され得、これは、例えば「ジェ イ・オーグ・ケム （Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），２１，１７７（１９５６）」においてダリ等によ り記載されているようなギ酸の代わりにホルムアミドを用いる。従って、化合物 （ＶＩ）は、約１００〜約２１０℃の範囲の温度にて、好ましくは還流温度にて ホルムアミド溶液中で環化される。 工程ｅ）による式（ＶＩＩ）の化合物の加水分解および脱カルボキシル化は、 公知の方法例えば「ジェイ・ヘト・ケム（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．），１４，１ ０８１（１９７７）」においてエイ・スコヴィルおよびエフ・エックス・スミス により記載されているような方法を用いて行われ得る。適当な反応溶媒は、プロ トン性溶媒例えば水またはメタノール、エタノールもしくはイソプロパノールの ような水性アルカノールである。該加水分解工程は、アルカリ性条件下で例えば ナトリウムまたはカリウムの水酸化物のようなアルカリ金属水酸化物の存在下で 行われる。この反応の温度は室温ないし還流温度の範囲にあり得、好ましくは還 流温度が適用される。該脱カルボキシル化工程は、わずかに酸性の条件下で例え ば塩酸のような鉱酸の存在下で行われる。この反応の温度は室温〜還流温度の範 囲で変えられ得、好ましくは還流温度が用いられる。 任意に行われ得る、式（Ｉ）の化合物の塩化並びに当該塩の対応する遊離化合 物への変換、および異性体混合物の単一異性体への分離並びに式（Ｉ）の化合物 の式（Ｉ）の別の化合物への変換は、公知の方法に従って行われ得る。 Ａが４，５−縮合イミダゾール環でありそしてＲ₃がＨである式（Ｉ）の化合 物の、Ｒ₃がＣ₁〜Ｃ₄アルキルまたはベンジルである式（Ｉ）のそれぞれの化合 物への変換は、公知のＮ−アルキル化法例えば「ヘテロサイクリック・コンパウ ンズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ），第８巻，第３７８頁 （１９６７，編者アール・シー・エルダーフィールド）」に挙げられている方法 により行われ得る。従って、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはベンジルのハロゲン化物は 、適切な有機溶媒中で、好ましくはＤＭＦ、ＤＭＡＡまたはＤＭＳＯのような双 極性非プロトン性溶媒中で水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような無機塩 基の存在下でＮ⁹−未置換プリンと反応される。 Ｘが−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−または−Ｓ−（ＣＨ₂）_n−である式（Ｉ）の化合物の 、Ｘが−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n−である化合物（Ｉ）への変換は、公知の方法に従っ て、上記に定義され ている通りの式（ＩＩＩ）のアミン化合物との置換反応により行われ得る。例え ば、「ジェイ・アム・ケム・ソク（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），７４，４ １１（１９５２）」におけるエリオン等に従って、式（Ｉ）のチオ化合物は、約 １３０〜約１８０℃の範囲の温度にて密封管中で水溶液中の式（ＩＩＩ）のアミ ン化合物と共に加熱される。 Ａが４，５−縮合イミダゾール環でありそしてＬがクロロである式（ＩＩ）の 化合物は公知であるか、あるいは式（ＶＩＩＩ） の化合物から公知のＮ−アルキル化法により例えば「ヘテロサイクリック・コン パウンズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ），第８巻，第３７ ２頁（１９６７，編者アール・シー・エルダーフィールド）」において検討され ているようなおよび上記に挙げられているような方法により得られ得る。 式（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販されている。 Ａが２，３−縮合ピリジン環である式（ＩＩ）の化合物は公知であるか、ある いは公知の化合物から公知の方法により得られ得る。例えばＡが２，３−縮合ピ リジン環でありそしてＬがクロロである式（ＩＩ）の４−クロロ化合物は、慣用 の方法を用いて、例えばＰＯＣｌ₃との反応により、式（ＩＸ） の対応する４−ヒドロキシ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体のクロロ脱 ヒドロキシル化により製造される。Ａが２，３−縮合ピリジン環でありそしてＬ が１，２，４−トリアゾール−１−イルである式（ＩＩ）の中間体は、例えば、 室温ないし還流温度の範囲の温度にてピリジン溶液中の式（ＩＸ）の化合物（１ 当量）および１，２，４−トリアゾール（３当量）の混合物にＰＯＣｌ₃を徐々 に添加することにより製造され得る。 式（ＩＸ）の化合物は公知であるか、あるいは公知の化合物から公知の方法に より得られ得る。例えば、４−ヒドロキシ− ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンは、２−アミノニコチン酸から、「ジェイ・ア ム・ケム・ソク（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），７７，２２５６（１９５５ ）」においてアール・ケイ・ロビンズおよびジー・エイチ・ヒッチングスにより 記載されているようなホルムアミドとの縮合により得られる。 式（ＶＩＩ）の化合物は、「ジェイ・ヘト・ケム（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．） ，１４，１０８１（１９７７）」に記載されているようなエイ・スコヴィルおよ びエフ・エックス・スミスの方法を用いて作られ得る。従って、Ｌがクロロであ り、Ａが２，３−縮合ピリジン環でありそしてＲ₄が上記に定義された通りであ る式（ＩＩ）の化合物が、式（Ｘ） 〔式中、Ｂ、Ｒ₁およびＲ₂は上記に定義された通りである。〕 の化合物と反応される。 式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（Ｘ）の化合物は、公知化 合物であるかあるいは公知の化合物から公知 の方法により得られ得る。 本発明の新規な化合物において並びにそれらの製造のために用いられる中間生 成物において上記した反応が行われる前に保護される必要がある基が存在すると き、それらは、有機化学において周知の方法に従って、反応が行われる前に保護 されそして次いで反応の終わりに脱保護され得る。 式（ＩＡ）の新規な化合物は、同様に得られ得る。薬理学 本発明の化合物は、特異的チロシンキナーゼ阻害活性を有する。チロシンキナ ーゼ阻害剤は、管理されない細胞再生産の管理において即ち細胞再生産疾患にお いて高い重要性を有し得る、と信じられる。従って、本発明による化合物は、ヒ トを含めて哺乳類における病理的増殖疾患の治療において有用であり得る。かか る疾患の典型的な例は、白血病を含めて腫瘍および乾癬である。本発明の化合物 はまた、アテローム斑の発現を防止する際においておよび脈管形成の管理におい て並びに抗転移剤として有用であり得る。 新生物トランスフォーメーションの分子基準での最近の研究により、腫瘍遺伝 子（その異常発現が腫瘍形成を起こす。）と 称される遺伝子ファミリーが同定された。例えば、ＲＮＡ腫瘍ウイルスはかかる 腫瘍遺伝子配列を有し、そしてその発現が感染細胞の新生物変換を決定する。そ れらの腫瘍遺伝子をエンコードする蛋白質のいくつか（ｐｐ６０^v-src、ｐ７０^{g ag-yes} 、ｐ１３０^gag-fpsおよびｐ７０^gag-fgrのような）は蛋白質チロシンキナ ーゼ活性を示し、即ちそれらは蛋白質基質におけるチロシン残基へのアデノシン 三リン酸（ＡＴＰ）からのｇ−ホスフェートの転移を促進する。正常細胞におい て、いくつかの成長因子レセプター例えばＰＤＧＦ、ＥＧＦ、α−ＴＧＦおよび インシュリンに対するレセプターは、チロシンキナーゼ活性を示す。成長因子（ ＧＦ）の結合はレセプターチロシンキナーゼを活性化して、自動リン酸化を受け そしてチロシンにおける密接に隣接した分子をリン酸化する。それ故、これらの チロシンキナーゼレセプターのリン酸化はシグナルトランスダクションにおいて 重要な役割を演じ、そして正常細胞におけるチロシンキナーゼ活性の主要機能は 細胞成長を調節することである、と考えられる。過剰生成されるおよび／または 変性した基質特異性を示す腫瘍形成性チロシンキナーゼによる該活性の乱れが、 成長管理の喪失および／または新生物トランスフォーメーショ ンを起こし得る。従って、チロシンキナーゼの特異性阻害剤は発癌、細胞増殖お よび分化のメカニズムを調査する際有用であり得、そして癌の予防および化学療 法において並びに他の病理的増殖症状において有効であり得る。 従って本発明による化合物は、ヒトを含めて哺乳類における病理的増殖疾患の 治療において有用であり得る。 かくして、ヒトまたは動物例えば哺乳類は、それへの治療的有効量の本発明の 化合物の一つの投与からなる方法により治療され得る。このようにして、ヒトま たは動物の症状は改善され得る。ヒトまたは動物が患っている病状即ち疾患の改 善が達成され得る。かかる疾患の典型的な例は、骨髄芽球性白血病のような白血 病、リンパ腫、肉腫、神経芽腫、ウィルムス腫瘍、膀胱、胸、肺または甲状腺の 悪性新生物、乳癌のような上皮器官の新形成を含めて良性および悪性の腫瘍であ る。更に、それらは、乾癬のような表皮の過増殖の治療において有用であり得る 。本発明の化合物はまた、アテローム斑および再発狭窄症の発現を阻止する際に おいて、脈管形成の管理において、抗転移剤として、並びに糖尿病性合併症を治 療する際において有用であり得る。それらはまた、蛋白質チロシンキナーゼ特に Ｚａｐ７０、 ｐ５６ｌｃｋおよびｐ５９ｆｙｎが免疫系の増殖の管理に強く関与する限り、免 疫系病の管理における効用（例えば、免疫抑制剤として）を有する。更に、本発 明の化合物は、アルツハイマー病の発現においてチロシンリン酸化（例えば、タ ウ蛋白質）により演じられる枢軸的役割に因るアルツハイマー病の治療における 効用を有する。 本発明の化合物のチロシン特異性蛋白質キナーゼ活性は、例えば、下記に記載 されている試験管内および生体内試験においてそれらが活性である事実により示 される。ＥＧＦＲ自動リン酸化のアッセイ（ＡＭＩＫＡアッセイ） ＥＧＦＲ自動リン酸化を、レセプター源としてＡ４３１粗製膜抽出物を用いて 検定した。膜の精製： レヴィツキー等（「エンザイモロジー（Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ），２０１，３ ４７（１９９１）」における方法）により記載されているようにして、しかしわ ずかに改変してその方法をＡ４３１ヒト類表皮癌細胞系に応用して、膜を調製し た。簡単に言えば、ＲＰＭＩ１６４０＋１０％胎仔牛血清中で成長している低密 度細胞を、リン酸塩緩衝剤塩水（ＰＢＳ）中の１ｍＭ −ＥＤＴＡを用いて分離し、そして***解性緩衝液（１ｍｌ／１０⁶細胞）（ｐ Ｈ７．６の２０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ−ＮａＣｌ、２ｍＭ−ＥＤＴＡ、１ ０μｇ／ｍｌアプロチニン、１０μｇ／ｍｌＬｕｅｐｅｐｔｉｎ、１ｍＭ−ＰＭ ＳＦ）中で溶解した。細胞を、ドウンス（Ｄｏｕｎｃｅ）ホモジナイザーにおい て１０ストロークにて均質化した。核およびデブリスを、低速遠心分離により除 去した。膜を超遠心分離（１ｈ，１０００００×ｇ）によりペレット化し、そし て冷ＨＮＧ緩衝液（ｐＨ７．６の５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、１２５ｍＭ−ＮａＣｌ 、１０％グリセロール）中に再懸濁した。ピアースＢＣＡ法により決定される蛋 白質濃度を、１．５〜２ｍｇ／ｍｌに調整した。アリコートを、−８０℃にて貯 蔵した。ＩＣ₅₀の決定： ＩＣ₅₀を決定するために、４℃にて３０分間ＥＧＦ（最終濃度２００ｎＭ）で 前処理されたＡ４３１膜（２．５ｍｇ蛋白質／試料）を、化合物の濃度を増加さ せながら０℃にて１分間３０μｌの反応緩衝液（ｐＨ７．６の５０ｍＭ−ＨＥＰ ＥＳ、１２５ｍＭ−ＮａＣｌ、１２ｍＭ−Ｍｇアセテート、２ｍＭ−ＭｎＣｌ₂ 、１ｍＭ−ＮａＶＯ₃、１ｍＭ−ＡＴＰ、１ｍＣｉ のγ−³²Ｐ−ＡＴＰ）中でインキュベートした。この反応を、Ｌａｅｍｌｙ溶液 で停止した。これらの試料を９５℃にて５分間加熱し、そしてＳＤＳ−ＰＡＧＥ （７．５％アクリルアミドゲル）に付した。ゲルを４０％メタノール：１０％酢 酸中で１時間固定し、そして２０％メタノール：７％酢酸で一晩洗浄した。５０ ％メタノール：２％グリセロール中で１５分後、ゲルを乾燥し、そして一晩さら した。ＥＧＦＲに相当するバンドをゲルから切り取り、そしてβ−計数器にて計 数した。細胞のチロシン自動リン酸化の阻害（ＶＡＰアッセイ） ＥＧＦは、ＥＧＦＲそれ自体を含む特定の組合せの細胞内蛋白質のチロシンに おいてリン酸化を誘発する作用を有する。チロシンリン酸化のこの増大を、ヴェ クタスタイン（Ｖｅｃｔａｓｔａｉｎ）−ＡＢＣ−ＡＰキット（ベクター・ラボ ラトリーズ社）を用いて製造者の指示に従って測定した。簡単に言えば、ウェル 当たり２×１０⁴個のＡ４３１細胞をミクロタイタープレートで板培養し、そし て培養物が密集するまで３７℃／５％ＣＯ₂にて３日間インキュベートした。細 胞単層をＰＢＳで洗浄し、そして０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有 する新鮮な培地で覆った。試験化合物の段階希釈物を添加してか ら２時間後、１００ｎｇ／ｍｌのＥＧＦを添加した。１０分の刺激後、培養培地 を取り出し、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、そして冷メタノール（−２０℃）で１ ０分間固定した。固定後、２００ｍｌのブロック溶液（ＰＢＳ中の３％ＢＳＡ、 ０．２％Ｔｗｅｅｎ２０、１％正常ウマ血清）を３７℃にて１時間添加した。ブ ロック溶液を、１：３００００に希釈された抗ホスホチロシン抗体４Ｇ１０（Ｕ ＢＩ）を含有するＰＢＳ中の３％ＢＳＡで置き換え、そして１時間インキュベー トした。ヴェクタスタイン（Ｖｅｃｔａｓｔａｉｎ）−ＡＢＣ−ＡＰキットを用 いてｐ−ニトロフェニルホスフェートを基質として、結合抗体を現わせしめた。 反応を暗室中で３０分間展開し、そして平板を４０５ｎｍにて読み取った。ＳＲＢ抗増殖のアッセイ（Ａ４３１アッセイ） ＳＲＢ比色法（「ピー・スケハン等，ジェイ・ナトル・カンサー・インスト（ Ｊ．Ｎａｔｌｅ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．），１９９０，８２，１１０７〜１ １１２」）を用いて、試験化合物の抗増殖活性をＡ４３１細胞にてアッセイした 。Ａ４３１細胞を９６ウェルのミクロタイタープレート中に接種し（５０００細 胞／ｃｍ²）、そして３７℃／５％ＣＯ₂ にて一晩インキュベートした。ＤＭＳＯ中に溶解した化合物を段階希釈にて添加 し、そして３７℃／５％ＣＯ₂にて３日間インキュベートした。細胞を冷ＴＣＡ で固定し（１０％の最終濃度）、そして１％酢酸中の０．４％スルホロダミンＢ 染料で３０分間染色した。染料を１０ｍＭ−Ｔｒｉｓ（ｐＨ１０．４）で可溶化 し、そしてミクロタイターを５５０ｎｍにて読み取った。 本発明の化合物は、それらの高活性にかんがみて、医薬に安全に用いられ得る 。 本発明の化合物は、種々の投与形態にて、例えばタブレット、カプセル、糖で およびフィルムで被覆されたタブレット、液状の溶液もしくは懸濁液の形態にて 経口的に、座薬の形態にて直腸に、非経口的に例えば筋肉内にもしくは静脈内の 注射もしくは注入により、または局所的に投与され得る。投与量は、患者の年令 、体重、状態に並びに投与経路に左右される。例えば、化合物４−（５−インダ ニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンおよびＮ⁶−（１−テトラリル ）アデニンについて、成人への経口投与のために採用される投与量は、１日１〜 ５回にて１回の投与当たり約５ｍｇから約１５０〜２００ｍｇの範 囲であり得る。無論、これらの投与計画は、最適の治療応答をもたらすよう調整 され得る。 本発明の化合物を含有する医薬組成物は、通常、慣用の方法に従って製造され そして医薬上適当な形態にて投与される。 例えば、固体の経口用形態は、本活性化合物と一緒に、希釈剤例えばラクトー ス、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチまたはジャガ イモデンプン；滑沢剤例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグ ネシウム、ステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコール； 結合剤例えばデンプン、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキ シメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤例えばデンプン、アル ギン酸、アルギン酸塩またはナトリウムデンプングリコレート；飽和剤；染料； 甘味料；レシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェートのような湿潤剤；並 びに一般に医薬組成物において用いられる非毒性で薬理学的に不活性な物質を含 有し得る。かかる医薬製剤は、公知の方法で例えば混合、顆粒化、タブレット化 、糖衣またはフィルム被覆の方法により製造され得る。 経口投与のための液状分散物は、例えばシロップ、乳濁液および懸濁液であり 得る。 シロップは、担体として、例えばサッカロースまたはグリセリン含有のサッカ ロースおよび／もしくはマンニットおよび／もしくはソルビットを含有し得る。 懸濁液および乳濁液は、担体として、例えば天然ガム、寒天、アルギン酸ナト リウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリ ビニルアルコールを含有し得る。 筋肉注射用の懸濁液または溶液は、活性化合物と一緒に医薬上許容され得る担 体例えば無菌の水、オリーブ油、エチルオレエート、グリコール例えばプロピレ ングリコール、および所望するならば適当な量の塩酸リドカインを含有し得る。 静脈内の注射または注入（infusions）のための溶液は担体として例えば無菌 の水を含有し得、あるいは好ましくはそれらは無菌の水性の等張食塩溶液の形態 であり得る。 座薬は、活性化合物と一緒に、医薬上許容され得る担体例えばカカオ脂、ポリ エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤 またはレシチンを含有し 得る。 局所投与用組成物例えばクリーム、ローションまたはペーストは、活性成分を 慣用の油性のまたは乳化性の賦形剤と混合することにより製造され得る。 本発明の更なる対象は、癌を患っているヒトを含めて動物の癌を治療するかま たは症状を軽減する複合方法であって、 １）本発明の化合物即ち式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物またはそ の医薬上許容され得る塩、および ２）追加の抗腫瘍剤を、治療上有用な効果を奏するのに十分な量にてかつ時間的 に共に十分に密接して 投与することからなる上記方法である。 本発明はまた、抗癌治療において同時に、別々にまたは順次的に用いるための 複合製剤として、本発明の化合物即ち式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化 合物またはその医薬上許容され得る塩および抗腫瘍剤を含有する製品を提供する 。 用語“抗腫瘍剤”は、臨床的慣行に従って単一抗腫瘍薬および“カクテル”即 ちかかる薬の混合物の両者を含む。 本発明の化合物と共に処方され得るかまたは治療の複合方法にて投与され得る 抗腫瘍剤の例は、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシ ン、エトポシド、フルオロウラシル、メルファラン、シクロホスファミド、ブレ オマイシン、ビンブラスチンおよびマイトマイシン、またはそれらの２種もしく はそれ以上の混合物を含む。本発明の化合物は、それ故、癌を軽減すべき治療に おいて用いられ得る。本発明の化合物は、抗腫瘍剤例えば上記に挙げられている ようなドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンまたはイダルビシンのよ うなアントラサイクリンクリコシドで治療され得る癌を患っている患者に、該腫 瘍剤と共に投与され得る。 本発明の化合物およびアントラサイクリングリコシドのような抗腫瘍剤は、骨 髄芽球性白血病のような白血病、リンパ腫、肉腫、神経芽腫、ウィルムス腫瘍、 または膀胱、胸、肺もしくは甲状腺の悪性新生物を有する患者の症状を改善する ために投与され得る。従って、本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤を必要とする 患者を治療する方法であって、該患者に治療的有効量の上記に定義された通りの 式（Ｉ）、式（ＩＡ）もしくは式（ＩＢ）の化合物またはその医薬上許容され得 る塩を投与する ことを含む上記方法を提供する。 次の例は本発明を例示するものであって、本発明を限定するものではない。例１ ４−（５−インダニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩 イソプロパノール（６０ｍｌ）中の６−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン（１．６５６ｇ，１０ｍＭ）および５−アミノインダン（１．３３２ｇ，１０ ｍＭ）の溶液を、約２０時間加熱還流する。次いで生じた塩の懸濁液を室温に冷 却し、濾過し、そして残渣を氷冷イソプロパノールで洗浄すると、ほぼ純粋な標 題化合物が約８０％の収率で得られる。 Ｃ₁₆Ｈ₁₅ＣｌＮ₄ 計算値：Ｃ６４．３２ Ｈ５．０６ Ｃｌ１１．８６ Ｎ１８．７５ 測定値：Ｃ６４．０５ Ｈ４．９６ Ｃｌ１１．６５ Ｎ１８．５５ ＭＳ ｍ／ｚ ２９８ 上記した処理に従って、次の化合物が製造され得る。 ７−メトキシ−４−（５−インダニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン塩酸塩、 ４−（５−インダニルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩 、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピ リミジン塩酸塩、 ４−（２−オキシインドール−５−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン塩酸塩、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルアミノ）−ピリド［２， ３−ｄ］ピリミジン塩酸塩、 ４−（２−オキシインドール−５−イルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ ピリミジン塩酸塩、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルメチルアミノ）−ピリド ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩、 ４−（１−テトラリルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン塩酸塩、 ４−（１−テトラリルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ ピリミジン塩酸塩、および ７−メトキシ−４−（１−テトラリルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピ リミジン塩酸塩。例２ ４−（５−インダニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン メタノール（６０ｍｌ）中の４−（５−インダニルアミノ）−ピリド［２，３ −ｄ］ピリミジン塩酸塩（２．９８８ｇ，１０ｍＭ）および炭酸カリウム（２． ７６４ｇ，２０ｍＭ）の懸濁液を、周囲温度にて０．５時間撹拌する。この混合 物を濾過し、そして濾液を真空下で蒸発させる。残渣を、溶離剤としてジクロロ メタン／メタノール（９３：７）混合物を用いてカラムクロマトグラフィーによ り精製すると、純粋な標題化合物が９０％の収率で得られる。 Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｎ₄ 計算値：Ｃ７３．２６ Ｈ５．３８ Ｎ２１．３６ 測定値：Ｃ７３．１５ Ｈ５．２５ Ｎ２１．１５ ＭＳ ｍ／ｚ ２６２ 同様に処理することにより、次の化合物が製造され得る。 ７−メトキシ−４−（５−インダニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ４−（５−インダニルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピ リミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルアミノ）−ピリド［２， ３−ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルメチルアミノ）−ピリド ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−（１−テトラリルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ４−（１−テトラリルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ ピリミジン、および ７−メトキシ−４−（１−テトラリルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピ リミジン。例３ ４−（５−インダニルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン １．６８３ｇ（３０ｍＭ）の固体水酸化カリウムを含有する８０ｍｌの水酸化 カリウム水溶液中の５−ヒドロキシインダン（１．３４２ｇ，１０ｍＭ）の溶液 に、６−クロロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１．６５６ｇ，１０ｍＭ） を添加する。この反応混合物を６−クロロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの ほとんどが溶解するまで室温にて約０．５時間撹拌し、次いで水蒸気浴にて更に ０．５時間加熱する。この混合物を冷却し、濾過し、そして残渣を熱水性エタノ ールから再結晶すると、純粋な標題化合物が６０％の収率で得られる。 Ｃ₁₆Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ 計算値：Ｃ７２．９９ Ｈ４．９７ Ｎ１５．９６ 測定値：Ｃ７２．６５ Ｈ４．９１ Ｎ１５．８５ ＭＳ ｍ／ｚ ２６３ 上記の処理に従って、次の化合物が製造され得る。 ４−（２−オキシインドール−５−イルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルオキシ）−ピリド［２， ３−ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルメトキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリ ミジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルメトキシ）−ピリド［２ ，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ４−（５−インダニルメトキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルメトキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ４−（１−テトラリルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ４−（１−テトラリルメチルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、およ び ７−メトキシ−４−（１−テトラリルメチルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピ リミジン。例４ ４−（５−インダニルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン メタノール（３０ｍｌ）中の６−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１ ．６５６ｇ，１０ｍＭ）の溶液に、メタノール性水酸化カリウム（１．６０８ｇ （３０ｍＭ）の固体水酸化カリウムを含有する６０ｍｌ）中の１−メルカプトイ ンダン（４．５０６ｇ，３０ｍＭ）の溶液を添加する。この反応混合物を室温に て０．５時間撹拌し、次いで還流にて０．５時間沸騰させる。この溶液を真空下 で濃縮し、次いで冷却すると、結晶性の標題化合物が約６０％の収率で得られる 。 Ｃ₁₆Ｈ₁₃Ｎ₃Ｓ 計算値：Ｃ６８．７９ Ｈ４．６９ Ｎ１５．０４ Ｓ１１．４８ 測定値：Ｃ６８．６５ Ｈ４．５５ Ｎ１４．７５ Ｓ１１．３０ ＭＳ ｍ／ｚ ２７９ 同様に処理することにより、次の化合物が製造され得る。 ４−（２−オキシインドール−５−イルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルチオ）−ピリド［２，３ −ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピ リミジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルメチルチオ）−ピリド［ ２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン 、 ４−（５−インダニルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリ ミジン、 ４−（１−テトラリルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン 、 ４−（１−テトラリルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、および ７−メトキシ−４−（１−テトラリルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリ ミジン。例５ ４−（５−インダニルメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン 水（４０ｍｌ）中の５−（５−インダニル）−５−（ピリド［２，３−ｄ］ピ リミジン−４−イル）バルビツル酸（３．７３４ｇ，１０ｍＭ）および水酸化ナ トリウム（２．００ｇ，５０ｍＭ）の溶液を、１５時間還流させる。冷却後、Ｈ Ｃｌを添加してこの溶液をわずかに酸性（ｐＨ４〜５）にし、そして再び１５時 間還流させる。この溶液を冷却し、水酸化ナトリウムで強塩基性にし、次いでエ チルアセテートで抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして真空下で蒸発 乾固する。残渣を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９３：７）を用 いてカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な標 題化合物が約６０％の収率で得られる。 同様に処理することにより、次の化合物が製造され得る。 ４−（２−オキシインドール−５−イルメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルメチル）−ピリド［２， ３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ４−（１−テトラリルメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、および ７−メトキシ−４−（１−テトラリルメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン。例６ ４−（５−インダニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン 水（１００ｍｌ）中の４−（５−インダニルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピ リミジン（２．７９ｇ，１０ｍＭ）および５−アミノインダン（３．９９６ｇ， ３０ｍＭ）の懸濁液を、密封管中で１３０℃にて２０時間加熱する。次いで水を 真空下で 蒸発させ、そして残渣を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールの混合物を 用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、ほぼ純粋な標題化合物が約４ ０％の収率で得られる。 Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｎ₄ 計算値：Ｃ７３．２６ Ｈ５．３８ Ｎ２１．３６ 測定値：Ｃ７３．０１ Ｈ５．１５ Ｎ２１．０５ ＭＳ ｍ／ｚ ２６２例７ ５−（５−インダニル）−５−（ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル） バルビツル酸 ４−クロロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１．６５６ｇ，１０ｍＭ）お よび５−（５−インダニル）バルビツル酸（２．４４３ｇ，１０ｍＭ）のスラリ ーを、油浴中で撹拌する。温度を１５分かけて１３０℃に上げる。次いで、温度 を更に１３０℃から１７０℃に上げる。この間に反応が明らかに起こる。何故な らスラリーが固化するからである。生じた固体を、約１７０℃にて更に１０分間 維持する。次いでこの反応混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム溶液およびヘキサ ンで擦り砕く。この固体を濾別し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥する。こ の粗生成物を更なる精製を行うことなく次工程に付す。例８ ４−クロロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．４７１ｇ，１０ｍ Ｍ）およびＰＯＣｌ₃（１６ｍｌ）の混合物を、還流しながら１時間撹拌する。 過剰のＰＯＣｌ₃を真空下で除去する。次いでジクロロメタンおよび氷冷水を添 加し、そしてこの混合物を黒色固体が溶解するまで撹拌する。有機相を分離し、 重炭酸塩溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、次いで蒸発乾固する。この黄色 残渣をトルエン／ヘキサンから再結晶すると、ほぼ純粋な標題化合物が７０％の 収率で得られる。 ｍ．ｐ．１３７℃。例９ ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン ２−アミノニコチン酸（１．３８１ｇ，１０ｍＭ）およびホルムアミド（２． ７０ｇ，６０ｍＭ）を、油浴により１６５〜１７０℃にて２時間加熱する。この 反応混合物を冷却し、そして生じた固体を水から再結晶すると、約１．０３０ｇ の標題化合物（７０％の収率）が得られる。ｍ．ｐ．２５５〜８℃。例１０ Ｎ⁶−（１−テトラリル）アデニン塩酸塩 イソプロパノール（６０ｍｌ）中の６−クロロプリン（１．５４６ｇ，１０ｍ Ｍ）および１−アミノテトラリン（１．４７２ｇ，１０ｍＭ）の溶液を、約２０ 時間加熱還流する。次いで生じた塩懸濁液を室温に冷却し、濾過し、そして残渣 を氷冷イソプロパノールで洗浄すると、ほぼ純粋な標題化合物が８０％の収率で 得られる。 Ｃ₁₅Ｈ₁₆ＣｌＮ₅ 計算値：Ｃ５９．７０ Ｈ５．３４ Ｃｌ１１．７５ Ｎ２３．２１ 測定値：Ｃ５９．６５ Ｈ５．２５ Ｃｌ１１．６５ Ｎ２３．１５ ＭＳ ｍ／ｚ ３０１ ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ₃）：１．７０（ｍ，４Ｈ）、２．６〜２．９ （ｍ，４Ｈ）、７．０〜７．３（ｍ，３Ｈ）、８．４６、８．６２（２つのｓ， ２Ｈ）、１０．９（ｂｓ，１Ｈ）。 上記の処理に従って、次の化合物が製造され得る。 Ｎ⁶−（３−ブロモ−１−テトラリル）アデニン塩酸塩、 Ｎ⁶−（５−インダニル）アデニン塩酸塩、 Ｎ⁶−（７−ブロモ−５−インダニル）アデニン塩酸塩、 Ｎ⁶−（２−オキシインドール−５−イル）アデニン塩酸塩： Ｃ₁₃Ｈ₁₁ＣｌＮ₆Ｏ 計算値：Ｃ５１．５８ Ｈ３．６６ Ｃｌ１１．７１ Ｎ２７．７６ 測定値：Ｃ５１．５０ Ｈ３．５１ Ｃｌ１１．５５ Ｎ２７．４５ ＭＳ ｍ／ｚ ３０２ ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ₃）：３．５３（ｓ，２Ｈ）、６．８６（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．２および８．３Ｈｚ，１Ｈ ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９、８．６２（２つのｓ， ２Ｈ）、１０．４５（ｓ，１Ｈ）、１１．１（ｂｓ，１Ｈ）、 Ｎ⁶−（１−テトラリルメチル）アデニン塩酸塩、 Ｎ⁶−（５−インダニルメチル）アデニン塩酸塩、および Ｎ⁶−（２−オキシインドール−５−イルメチル）アデニン塩酸塩。例１１ Ｎ⁶−（１−テトラリル）アデニン メタノール（６０ｍｌ）中のＮ⁶−（１−テトラリル）アデニン塩酸塩（３． ０１８ｇ，１０ｍＭ）および炭酸カリウム（２．７６４ｇ，２０ｍＭ）の懸濁液 を、周囲温度にて０．５時間撹拌する。この混合物を濾過し、そして濾液を真空 下で蒸発させる。残渣を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９３：７ ）混合物を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な標題化合 物が９０％の収率で得られる。 Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｎ₅ 計算値：Ｃ６７．９１ Ｈ５．７０ Ｎ２６．３９ 測定値：Ｃ６７．６５ Ｈ５．６１ Ｎ２６．２５ ＭＳ ｍ／ｚ ２６５ 同様に処理することにより、次の化合物が製造され得る。 Ｎ⁶−（３−ブロモ−１−テトラリル）アデニン、 Ｎ⁶−（５−インダニル）アデニン、 Ｎ⁶−（７−ブロモ−５−インダニル）アデニン、 Ｎ⁶−（２−オキシインドール−５−イル）アデニン、 Ｎ⁶−（１−テトラリルメチル）アデニン、 Ｎ⁶−（５−インダニルメチル）アデニン、および Ｎ⁶−（２−オキシインドール−５−イルメチル）アデニン。例１２ ６−（１−テトラリルオキシ）−プリン １．６８３ｇ（３０ｍＭ）の固体水酸化カリウムを含有する８０ｍｌの水酸化 カリウム水溶液中の１−ヒドロキシテトラリン（１．４８２ｇ，１０ｍＭ）の溶 液に、６−クロロプリン（１．５４６ｇ，１０ｍＭ）を添加する。この反応混合 物を６−クロロプリンのほとんどが溶解するまで室温にて約０．５時間撹拌し、 次いで水蒸気浴にて更に０．５時間加熱する。この混合物を冷却し、濾過し、そ して残渣を熱水性エタノールから再結晶すると純粋な標題化合物が６０％の収率 で得られる。 Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ 計算値：Ｃ６７．６５ Ｈ５．３０ Ｎ２１．０４ 測定値：Ｃ６７．５５ Ｈ５．２５ Ｎ２０．９５ ＭＳ ｍ／ｚ ２６６ 上記の処理に従って、次の化合物が製造され得る。 ６−（３−ブロモ−１−テトラリルオキシ）−プリン、 ６−（５−インダニルオキシ）−プリン、 ６−（７−ブロモ−５−インダニルオキシ）−プリン、 ６−（２−オキシインドール−５−イルオキシ）−プリン、 ６−（１−テトラリルメトキシ）−プリン、 ６−（５−インダニルメトキシ）−プリン、および ６−（２−オキシインドール−５−イルメトキシ）−プリン。例１３ ６−（１−テトラリルチオ）−プリン メタノール（３０ｍｌ）中の６−クロロプリン（１．５４６ｇ，１０ｍＭ）の 溶液に、メタノール性水酸化カリウム（１．６０８ｇ（３０ｍＭ）の固体水酸化 カリウムを含有する６０ｍｌ）中の１−メルカプトテトラリン（４．９２９ｇ， ３０ｍＭ）の溶液を添加する。この反応混合物を室温にて０．５時間撹拌し、次 いで還流にて０．５時間沸騰させる。この溶液を真空下で濃縮し、次いで冷却す ると、結晶性の標題化合物が約６０％の収率で得られる。 Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₄Ｓ 計算値：Ｃ６３．８１ Ｈ５．００ Ｎ１９．８４ Ｓ１１．３５ 測定値：Ｃ６３．６５ Ｈ４．９５ Ｎ１９．７５ Ｓ１１．３０ ＭＳ ｍ／ｚ ２８２ 同様に処理することにより、次の化合物が製造され得る。 ６−（３−ブロモ−１−テトラリルチオ）−プリン、 ６−（５−インダニルチオ）−プリン、 ６−（７−ブロモ−５−インダニルチオ）−プリン、 ６−（２−オキシインドール−５−イルチオ）−プリン、 ６−（１−テトラリルメチルチオ）−プリン、 ６−（５−インダニルメチルチオ）−プリン、および ６−（２−オキシインドール−５−イルメチルチオ）−プリン。例１４ ６−（１−テトラリルメチル）−プリン ホルムアミド（３０ｍｌ）中の４，５−ジアミノ−６−（１−テトラリルメチ ル）ピリミジン硫酸塩（３．５２３ｇ，１０ｍＭ）の溶液を、０．５時間加熱還 流する。この反応混合物を冷却し、水で希釈し、そして水性炭酸ナトリウムで中 和する。沈殿物を濾過により除去し、そして水性エタノールから再結晶すると、 純粋な標題化合物が約７０％の収率で得られる。 Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｎ₄ 計算値：Ｃ７２．７０ Ｈ６．１０ Ｎ２１．２０ 測定値：Ｃ７２．５５ Ｈ６．０５ Ｎ２１．０５ ＭＳ ｍ／ｚ ２６４ 同様に処理することにより、次の化合物が製造され得る。 ６−（３−ブロモ−１−テトラリルメチル）−プリン、 ６−（５−インダニルメチル）−プリン、 ６−（７−ブロモ−５−インダニルメチル）−プリン、および ６−（２−オキシインドール−５−イルメチル）−プリン。例１５ Ｎ⁶−（１−テトラリル）アデニン 水（１００ｍｌ）中の６−（１−テトラリルチオ）−プリン（２．８２ｇ，１ ０ｍＭ）および１−アミノテトラリン（４．４１６ｇ，３０ｍＭ）の懸濁液を、 密封管中で１３０℃にて２０時間加熱する。次いで水を真空下で蒸発させ、そし て残渣を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールの混合物を用いてシリカゲ ル上でクロマトグラフィーにかけると、ほぼ純粋な標題化合物が約４０％の収率 で得られる。 Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｎ₅ 計算値：Ｃ６７．９１ Ｈ５．７０ Ｎ２６．３９ 測定値：Ｃ６７．８５ Ｈ５．４５ Ｎ２６．３５ ＭＳ ｍ／ｚ ２６５ 同様に処理することにより、次の化合物が製造され得る。 Ｎ⁶−（３−ブロモ−１−テトラリル）アデニン、 Ｎ⁶−（５−インダニル）アデニン、 Ｎ⁶−（７−ブロモ−５−インダニル）アデニン、 Ｎ⁶−（２−オキシインドール−５−イル）アデニン、 Ｎ⁶−（１−テトラリルメチル）アデニン、 Ｎ⁶−（５−インダニルメチル）アデニン、および Ｎ⁶−（２−オキシインドール−５−イルメチル）アデニン。例１６ ９−ベンジル−Ｎ⁶−（１−テトラリル）−アデニン 乾燥炭酸カリウム（１．３８２ｇ，１０ｍＭ）を懸濁状態で含有するジメチル アセトアミド（ＤＭＡＡ，１００ｍｌ）中のＮ⁶−（１−テトラリル）アデニン （２．６５ｇ，１０ｍＭ）およびベンジルクロライド（２．５３ｇ，２０ｍＭ） の溶液を、撹拌しながら１１０℃にて１６時間加熱する。濾過後、この溶液を真 空中で蒸発乾固し、そして残渣をエタノールから再結晶すると純粋な標題化合物 が約５０％の収率で得られる。 Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ₅ 計算値：Ｃ７４．３４ Ｈ５．９６ Ｎ１９．７０ 測定値：Ｃ７４．２１ Ｈ５．８５ Ｎ１９．５５ ＭＳ ｍ／ｚ ３５５例１７ ９−エチル−６−クロロプリン ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中の６−クロロプリン（１．５４５ｇ，１０ｍＭ）およ びヨードエタン（３．２２ｇ，２０ｍＭ）の溶液に、炭酸カリウム（１．３８２ ｇ，１０ｍＭ）を添加する。生じた懸濁液を室温にて２時間撹拌し、次いで水で 希釈し、そしてエーテルで３回抽出する。エーテル抽出物を蒸発させ、そして残 渣を、溶離剤としてジクロロメタン／エタノール（９５：５）を用いてカラムク ロマトグラフィーにより精製すると、純粋な標題化合物が約５０％の収率で得ら れる。 Ｃ₅Ｈ₇ＣｌＮ₄ 計算値：Ｃ３７．８７ Ｈ４．４５ Ｃｌ２２．３５ Ｎ３５．３３ 測定値：Ｃ３７．７５ Ｈ４．３５ Ｃｌ２２．２１ Ｎ３５．３０ ＭＳ ｍ／ｚ １５８例１８ 各々２５ｍｇの活性物質を含有するタブレット（重量０．１５０ｇ）は、次の ように製造され得る。 組成（タブレット１０，０００個あたり）： Ｎ⁶−（１−テトラリル）アデニン ２５０ｇ ラクトース ８００ｇ コーンスターチ ４１５ｇ タルク粉末 ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ Ｎ⁶−（１−テトラリル）アデニン、ラクトースおよび半量のコーンスターチ を混合する。次いで、この混合物を０．５ｍｍのメッシュサイズの篩に通す。こ の粉末を粒状化するために、コーンスターチ（１０ｇ）を温水（９０ｍｌ）に懸 濁しそして生じたペーストを用いる。該粒状化物を乾燥し、１．４ｍｍのメッシ ュサイズの篩上で粉砕し、次いで残りの量のスターチ、タルクおよびステアリン 酸マグネシウムを添加し、注意深く混合し、そしてタブレットに加工する。例１９ 各々２０ｍｇの活性物質を含有するカプセル（用量０．２００ｇ）が、製造さ れ得る。 カプセル５００個あたりの組成： Ｎ⁶−（５−インダニル）アデニン １０ｇ ラクトース ８０ｇ コーンスターチ ５ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ この組成物を、ツーピース硬質ゼラチンカプセルに封入し各カプセルを０．２ ００ｇで投与する。例２０ 各々２５ｍｇの活性物質を含有するタブレット（重量０．１５０ｇ）は、次の ように製造され得る。 組成（タブレット１０，０００個あたり）： ４−（５−インダニルアミノ）−ピリド ［２，３−ｄ］ピリミジン ２５０ｇ ラクトース ８００ｇ コーンスターチ ４１５ｇ タルク粉 ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ ４−（５−インダニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、ラクトー スおよび半量のコーンスターチを混合する。次いで、この混合物を０．５ｍｍの メッシュサイズの篩に通す。この粉末を粒状化するために、コーンスターチ（１ ０ｇ）を温水（９０ｍｌ）中に懸濁しそして生じたペーストを用いる。該粒状化 物を乾燥し、１．４ｍｍのメッシュサイズの篩上で粉砕し、次いで残りの量のス ターチ、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、注意深く混合し、そ してタブレットに加工する。例２１ 各々２０ｍｇの活性物質を含有するカプセル（用量０．２００ｇ）が、製造さ れ得る。 カプセル５００個あたりの組成： ４−（１−テトラリルアミノ）−ピリド ［２，３−ｄ］ピリミジン １０ｇ ラクトース ８０ｇ コーンスターチ ５ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ この組成物を、ツーピース硬質ゼラチンカプセルに封入し各カプセルを０．２０ ０ｇで投与する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/52 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/52 ＡＤＵ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１７ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１７ 473/00 473/00 473/30 473/30 473/34 ３６１ 473/34 ３６１ 473/38 473/38 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ， ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ロンゴ，アントニオ イタリー国、イ−20131・ミラン、ビア・ ニコラ・アントニオ・ポルポーラ、160 (72)発明者 バリナーリ，ダリオ イタリー国、イ−20097・サン・ドナー ト・ミラネーゼ、ビア・チ・ヤノツツイ、 ８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式（Ｉ） 〔式中、 Ｘは−ＣＨ₂−、−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n−、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−または−Ｓ−（Ｃ Ｈ₂）_n−（ここでｎは０または１である）であり； ＡはＲ₃（ここでＲ₃は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはベンジルである）によりＮ −置換された４，５−縮合イミダゾール環であるか、またはＡはＲ₄（ここでＲ₄ は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ハロゲンまたはＮＲ₅Ｒ₆であ り、Ｒ₅およびＲ₆の各々は独立にＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルである）によりＣ− 置換された２，３−縮合ピリジン環であり； Ｂはテトラリン、インダンおよび２−オキシインドールから選ばれた二環式環で あり； Ｒ₁およびＲ₂の各々は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、 Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノまたはＣ Ｆ₃である。ただしＡがピリジンであり、Ｂがテトラリン環であり、Ｒ₄がＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはハロゲンでありそしてＸが上記に定 義された通りであるときにはＲ₁およびＲ₂の各々はＨ以外であり、並びにＡがイ ミダゾールであり、Ｘが上記に定義された通りの−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n−でありそ してＢが置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ およびニトロの１個もしくはそれ以上により置換されたインダン環であるときに はＲ₃はＣ₁〜Ｃ₄アルキルまたはベンジル以外である〕を有する二環式縮合ピリ ミジン化合物およびその医薬上許容され得る塩。 ２． Ｘ、ＡおよびＢが請求の範囲第１項に定義された通りであり、Ｒ₁が水素 またはハロゲンであり、Ｒ₄が水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシであり、そしてＲ₂ およびＲ₃がＨである、請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物およびその 医薬上許容され得る塩。 ３． 単一異性体もしくはそれらの混合物のいずれかとしての次の化合物： ４−（２−オキシインドール−５−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルアミノ）−ピリド［２， ３−ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルメチルアミノ）−ピリド ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルオキシ）−ピリド［２， ３−ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルメトキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリ ミジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルメトキシ）−ピリド［２ ，３−ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルチオ）−ピリド［２， ３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルチオ）−ピリド［２，３ −ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピ リミジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルメチルチオ）−ピリド［ ２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルメチル）−ピリド［２， ３−ｄ］ピリミジン、 ４−（５−インダニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ４−（５−インダニルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピ リミジン、 ４−（５−インダニルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ４−（５−インダニルメトキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルメトキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ４−（５−インダニルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン 、 ４−（５−インダニルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリ ミジン、 ４−（５−インダニルメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルメチル）−ピリド［２， ３−ｄ］ピリミジン、 Ｎ⁶−（１−テトラリル）アデニン、 Ｎ⁶−（３−ブロモ−１−テトラリル）アデニン、 Ｎ⁶−（５−インダニル）アデニン、 Ｎ⁶−（７−ブロモ−５−インダニル）アデニン、 Ｎ⁶−（２−オキシインドール−５−イル）アデニン、 Ｎ⁶−（１−テトラリルメチル）アデニン、 Ｎ⁶−（５−インダニルメチル）アデニン、 Ｎ⁶−（２−オキシインドール−５−イルメチル）アデニン、 ６−（１−テトラリルオキシ）−プリン、 ６−（３−ブロモ−１−テトラリルオキシ）−プリン、 ６−（５−インダニルオキシ）−プリン、 ６−（７−ブロモ−５−インダニルオキシ）−プリン、 ６−（２−オキシインドール−５−イルオキシ）−プリン、 ６−（１−テトラリルチオ）−プリン、 ６−（３−ブロモ−１−テトラリルチオ）−プリン、 ６−（５−インダニルチオ）−プリン、 ６−（７−ブロモ−５−インダニルチオ）−プリン、 ６−（２−オキシインドール−５−イルチオ）−プリン、 ６−（１−テトラリルメチル）−プリン、 ６−（３−ブロモ−１−テトラリルメチル）−プリン、 ６−（５−インダニルメチル）−プリン、 ６−（７−ブロモ−５−インダニルメチル）−プリン、 ６−（２−オキシインドール−５−イルメチル）−プリン、 ６−（１−テトラリルメトキシ）−プリン、 ６−（５−インダニルメトキシ）−プリン、 ６−（２−オキシインドール−５−イルメトキシ）−プリン、 ６−（１−テトラリルメチルチオ）−プリン、 ６−（５−インダニルメチルチオ）−プリン、および ６−（２−オキシインドール−５−イルメチルチオ）−プリン から選択される化合物またはその医薬上許容され得る塩。 ４． 治療用活性物質として、特にチロシンキナーゼ阻害剤として使用するため の、請求の範囲第１項に定義された通りの式（Ｉ）の二環式縮合ピリミジン化合 物またはその医薬上許容され得る塩。 ５． 活性成分としての請求の範囲第１項に定義された通りの式（Ｉ）の化合物 またはその医薬上許容され得る塩および医薬上許容され得る賦形剤を含む医薬組 成物。 ６． 治療用活性物質として、特にチロシンキナーゼ阻害剤として使用するため の、式（ＩＡ） 〔式中、 Ｘは−ＣＨ₂−、−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n−、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−または−Ｓ−（Ｃ Ｈ₂）_n−（ここでｎは０または１である）であり； ＡはＲ₄（ここでＲ₄は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ハロゲン またはＮＲ₅Ｒ₆であり、Ｒ₅およびＲ₆の各々は独立にＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキル である）によりＣ−置換された２，３−縮合ピリジン環であり； Ｂはテトラリン、インダンおよび２−オキシインドールから選ばれた二環式環で あり； Ｒ₁およびＲ₂の各々は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、 Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アル コキシカルボニル、ニトロ、シアノまたはＣＦ₃である。〕の二環式縮合ピリミ ジン化合物またはその医薬上許容され得る塩。 ７． 請求の範囲第６項に記載の使用のための、単一異性体もしくはそれらの混 合物のいずれかとしての次の化合物： ４−（２−オキシインドール−５−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルアミノ）−ピリド［２， ３−ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルメチルアミノ）−ピリド ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルオキシ）−ピリド［２， ３−ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルメトキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリ ミジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルメトキ シ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルチオ）−ピリド［２，３ −ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピ リミジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルメチルチオ）−ピリド［ ２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルメチル）−ピリド［２， ３−ｄ］ピリミジン、 ４−（５−インダニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ４−（５−インダニルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピ リミジン、 ４−（５−インダニルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ４−（５−インダニルメトキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルメトキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ４−（５−インダニルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン 、 ４−（５−インダニルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリ ミジン、 ４−（５−インダニルメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ４−（１−テトラリルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ４−（１−テトラリルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピ リミジン、 ４−（１−テトラリルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ４−（１−テトラリルメトキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルメトキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ４−（１−テトラリルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン 、 ４−（１−テトラリルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリ ミジン、 ４−（１−テトラリルメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、および ７−メトキシ−４−（１−テトラリルメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン から選択される式（ＩＡ）の二環式縮合ピリミジン化合物またはその医薬上許容 され得る塩。 ８． 活性成分としての請求の範囲第６項に定義された通りの式（ＩＡ）の化合 物および医薬上許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。 ９． 単一異性体もしくはそれらの混合物のいずれかとしての次の化合物： ４−（１−テトラリルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ４−（１−テトラリルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピ リミジン、 ４−（１−テトラリルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ４−（１−テトラリルメトキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルメトキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ４−（１−テトラリルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルチオ）−ピリド［２，３ −ｄ］ピリミジン、 ４−（１−テトラリルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリ ミジン、 ４−（１−テトラリルメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、および ７−メトキシ−４−（１−テトラリルメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン から選択される化合物またはその医薬上許容され得る塩。 １０． チロシンキナーゼ阻害活性を有する医薬の製造に用いるための、式（ ＩＢ） 〔式中、 Ｘは−ＣＨ₂−、−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n−、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n −または−Ｓ−（ＣＨ₂）_n−（ここでｎは０または１である）であり； ＡはＲ₃（ここで₃は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはベンジルである）によりＮ− 置換された４，５−縮合イミダゾール環であるか、またはＡはＲ₄（ここでＲ₄は 水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ハロゲンまたはＮＲ₅Ｒ₆であり 、Ｒ₅およびＲ₆の各々は独立にＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルである）によりＣ−置 換された２，３−縮合ピリジン環であり； Ｂはテトラリン、インダンおよび２−オキシインドールから選ばれた二環式環で あり； Ｒ₁およびＲ₂の各々は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、 Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノまたはＣ Ｆ₃である。〕 の二環式縮合ピリミジン化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用。 １１． 免疫系疾患の管理において、アテローム斑および再発狭窄症の発現の防 止において、脈管形成の管理において、抗転移剤として、糖尿病性合併症の治療 において、病理的増殖症状 の治療において、白血病を含めて腫瘍の治療において、およびアルツハイマー病 の治療において用いられる医薬の製造に用いるための、請求の範囲第１０項に定 義された通りの式（ＩＢ）の二環式縮合ピリミジン化合物またはその医薬上許容 され得る塩の使用。 １２． 縮合ピリミジン化合物が、単一異性体もしくはそれらの混合物のいずれ かとしての次の化合物： ４−（２−オキシインドール−５−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルアミノ）−ピリド［２， ３−ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルメチルアミノ）−ピリド ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルオキシ）−ピリド［２， ３−ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルメトキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリ ミジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルメトキシ）−ピリド［２ ，３−ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルチオ）−ピリド［２，３ −ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピ リミジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルメチルチオ）−ピリド［ ２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−（２−オキシインドール−５−イルメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ７−メトキシ−４−（２−オキシインドール−５−イルメチル）−ピリド［２， ３−ｄ］ピリミジン、 ４−（５−インダニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルアミノ）−ピリド［２， ３−ｄ］ピリミジン、 ４−（５−インダニルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピ リミジン、 ４−（５−インダニルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ４−（５−インダニルメトキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルメトキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ４−（５−インダニルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン 、 ４−（５−インダニルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリ ミジン、 ４−（５−インダニルメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（５−インダニルメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ４−（１−テトラリルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ４−（１−テトラリルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルメチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピ リミジン、 ４−（１−テトラリルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルオキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 ４−（１−テトラリルメトキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリ ミジン ７−メトキシ−４−（１−テトラリルメトキシ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ ジン、 ４−（１−テトラリルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン 、 ４−（１−テトラリルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルメチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリ ミジン、 ４−（１−テトラリルメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−メトキシ−４−（１−テトラリルメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン、 Ｎ⁶−（１−テトラリル）アデニン、 Ｎ⁶−（３−ブロモ−１−テトラリル）アデニン、 Ｎ⁶−（５−インダニル）アデニン、 Ｎ⁶−（７−ブロモ−５−インダニル）アデニン、 Ｎ⁶−（２−オキシインドール−５−イル）アデニン、 Ｎ⁶−（１−テトラリルメチル）アデニン、 Ｎ⁶−（５−インダニルメチル）アデニン、 Ｎ⁶−（２−オキシインドール−５−イルメチル）アデニン、 ６−（１−テトラリルオキシ）−プリン、 ６−（３−ブロモ−１−テトラリルオキシ）−プリン、 ６−（５−インダニルオキシ）−プリン、 ６−（７−ブロモ−５−インダニルオキシ）−プリン、 ６−（２−オキシインドール−５−イルオキシ）−プリン、 ６−（１−テトラリルチオ）−プリン、 ６−（３−ブロモ−１−テトラリルチオ）−プリン、 ６−（５−インダニルチオ）−プリン、 ６−（７−ブロモ−５−インダニルチオ）−プリン、 ６−（２−オキシインドール−５−イルチオ）−プリン、 ６−（１−テトラリルメチル）−プリン、 ６−（３−ブロモ−１−テトラリルメチル）−プリン、 ６−（５−インダニルメチル）−プリン、 ６−（７−ブロモ−５−インダニルメチル）−プリン、 ６−（２−オキシインドール−５−イルメチル）−プリン、 ６−（１−テトラリルメトキシ）−プリン、 ６−（５−インダニルメトキシ）−プリン、 ６−（２−オキシインドール−５−イルメトキシ）−プリン、 ６−（１−テトラリルメチルチオ）−プリン、 ６−（５−インダニルメチルチオ）−プリン、および ６−（２−オキシインドール−５−イルメチルチオ）−プリン から選択される化合物またはその医薬上許容され得る塩である、請求の範囲第１ ０項および第１１項に記載の使用。 １３． チロシンキナーゼ阻害剤を必要とする患者を治療する方法であって、該 患者に治療上有効量の請求の範囲第１０項に定義された通りの式（ＩＢ）の化合 物またはその医薬上許容され得る塩を投与することからなる上記方法。 １４． 抗癌治療において同時に、別々にまたは順次用いるための複合製剤とし ての、請求の範囲第１０項に定義された通りの式（ＩＢ）の化合物またはその医 薬上許容され得る塩および抗腫瘍剤を含有する製品。 １５． 請求の範囲第１項に定義された通りの式（Ｉ）の二環式ピリミジン化合 物またはその医薬上許容され得る塩の製造方法であって、 ａ）式（ＩＩ） 〔式中、Ａは請求の範囲第１項に定義された通りであり、そしてＬは離脱性基で ある。〕 の化合物を式（ＩＩＩ） 〔式中、ｎ、Ｂ、Ｒ₁およびＲ₂は請求の範囲第１項に定義された通りである。〕 のアミン化合物と反応させて、Ｘが−ＮＨ−（ＣＨ）_n−である式（Ｉ）の化合 物を得る、あるいは ｂ）上記に定義された通りの式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＶ） 〔式中、ｎ、Ｂ、Ｒ₁およびＲ₂は請求の範囲第１項に定義された通りである。〕 のヒドロキシ化合物と反応させて、Ｘが−Ｏ−（ＣＨ）_n−である式（Ｉ）の化 合物を得る、あるいは ｃ）上記に定義された通りの式（ＩＩ）の化合物を式（Ｖ） 〔式中、ｎ、Ｂ、Ｒ₁およびＲ₂は請求の範囲第１項に定義された通りである。〕 のチオ化合物と反応させて、Ｘが−Ｓ−（ＣＨ）_n−である式（Ｉ）の化合物を 得る、あるいは ｄ）式（ＶＩ） 〔式中、Ｂ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は請求の範囲第１項に定義された通りである。 〕 の化合物をホルムアミド（ＨＣＯＮＨ₂）と反応させて、Ｘが−ＣＨ₂−でありそ してＡが４，５−縮合イミダゾール環である式（Ｉ）の化合物を得る、あるいは ｅ）式（ＶＩＩ） 〔式中、Ｂ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₄は請求の範囲第１項に定義された通りである。 〕 の化合物を加水分解および脱カルボキシル化して、Ｘが−ＣＨ₂−でありそして Ａが２，３−縮合ピリジン環である式（Ｉ）の化合物を得る、 そして所望するならば式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換し、およ び／または所望するならば式（Ｉ）の化合物をその塩に変換し、および／または 所望するならば式（Ｉ）の化合物の塩を式（Ｉ）の遊離化合物に変換し、および ／または所望するならば式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物を単一の異性体に分 離することを含む上記方法。