JPH10512291A - ロイコトリエンアンタゴニストとしてのインドールカルバメート類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ¹およびＲ²は、定義した通りである）は、喘息、慢性関節リウマチ、変形性関節症、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、ショックおよび他の炎症性疾患の治療に有用である。本化合物を含有する医薬組成物および、本化合物を用いてロイコトリエンＤ４を遮断する方法も、開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 ロイコトリエンアンタゴニストとしてのインドールカルバメート類 発明の背景 本発明は、Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド化合物、このような化合物 を含んで成る医薬組成物およびロイコトリエンＤ４のアンタゴニストとしてのこ のような化合物の使用法に関する。本発明の化合物は、炎症性疾患の治療に有用 である。 アラキドン酸（ＡＡ）が、哺乳類において２つの異なる経路によって代謝され ることは、公知である。シクロオキシゲナーゼ酵素によるアラキドン酸の代謝は 、プロスタグランジン類およびトロンボキサン類の産生に帰する。ＡＡ代謝の他 の経路は、リポオキシゲナーゼ酵素を必要とし、ロイコトリエン類と呼ばれる多 数の酸化生成物の産生に帰する。後者は、ＬＴ命名法により命名され、リポオキ シゲナーゼ代謝経路の最も顕著な生成物の一つが、ロイコトリエンＤ４である。 ロイコトリエン類は、炎症性反応に参与し、化学走性活性を示し、リソソーム酵 素放出を刺激し、即時型過敏症反応の重要な因子として作用する。例えば、ＬＴ Ｄ４は、ヒトの気管支の強力な気管支収縮物質である。 喘息、慢性関節リウマチ、変形性関節症、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾 癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、ショックおよび他の炎症性疾患の症 状を予防する、取り除く、または改善するための薬物療法への合理的なアプロー チは、これらの症状のメディエーターの放出を遮断するか又はそれらの作用を拮 抗するかのいずれかに焦点を当てる必要があることを、ロイコトリエン類の生物 学的活性は示している。従って、ロイコトリエン類の生物学的作用を阻害する化 合物は、このような上記で明確にした症状を治療するのに価値があると考えられ る。 発明の概要 本発明は、下記一般式の化合物または薬学的に許容することのできるその塩に 関する ［ここで、Ｒ¹は、ＣＨＯ、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂もしくはＣＯＮＲ³Ｒ⁴であり、こ こで、Ｒ³およびＲ⁴は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル 、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル 、ピリジニルおよびＣＨＲ⁵Ｒ⁶から成る群からそれぞれ独立に選ばれ、ここで、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ独立に（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくは（Ｃ₆−Ｃ₁₀） アリールであり； または、Ｒ³およびＲ⁴は、それらが結合している窒素と共に、モルホリニル、 ピロリジニルもしくは下記一般式の基を形成することができ ｛ここで、破線は、任意の二重結合を表し； ｎは、０、１もしくは２であり； Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立にＣＨ、Ｏ、ＳもしくはＮであり；そして Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲＨ¹¹は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂− Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆− Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂アミノ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、ピリジニル、ＣＨＲ⁵Ｒ⁶から成る群からそれぞれ独立に選ば れ、ここで、Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ独立に（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくは（ Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール；または１個から５個のハロによって任意に置換されたベ ンズヒドリルである｝； Ｒ²は、下記一般式の基 または下記一般式の基である ｛ここで、Ｘは、Ｏ、ＮＨもしくはＣＨ₂であり；そして Ｒ¹²は、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルもしくは下記一般式の基であり （ここで、破線は、任意の二重結合を表し；ｎは、０もしくは１であり；ｍは、 ０、１もしくは２であり；ｐは、０、１もしくは２であり；ＱおよびＲ³は、両 方ともＣＨであるか又は両方ともＣＨ₂であり； 但し、ＱおよびＲ³が両方ともＣＨである場合、破線は、二重結合を表す）； そして、但し、ｎが１もしくは２である場合、３個の可変因子Ｘ、ＹおよびＺの 内２個のみが、Ｏ、ＳまたはＮであることができる｝］。 本明細書で用いる場合の゛アルキル゛とは、特に断らない限り、直鎖、分枝鎖も しくは環式部分又はその組み合わせを有し、１個から３個のハロによって任意に 置換された、飽和した一価の炭化水素基が含まれる。 本明細書で用いる場合の゛アリール゛とは、特に断らない限り、フルオロ、クロ ロ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオ キシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよび（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル から成る群から選ばれる１個から３個の置換基により任意に置換された、フェニ ルまたはナフチルのような、１個の水素の除去により芳香族炭化水素から誘導さ れた有機基が含まれる。 一般式Ｉの好ましい化合物としては、Ｒ¹が、ＣＯＮＲ³Ｒ⁴｛ここで、Ｒ³およ びＲ⁴は、それぞれ独立に、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールおよ び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから選ばれる｝であるものが挙 げられる。 一般式Ｉの他の好ましい化合物としては、ＸがＯであり、Ｒ¹²がシクロペンチ ルであるものが挙げられる。 一般式Ｉの他の好ましい化合物としては、Ｒ¹が、ＣＯＮＲ³Ｒ⁴｛ここで、Ｒ³ およびＲ⁴は、それぞれ独立に、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール および（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから選ばれ；ＸがＣＨ₂であ り、Ｒ₁₂がシクロペンチルである｝であるものが挙げられる。 一般式Ｉの特に好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる： ４−［１−ホルミル−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ −インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベ ンズアミド； ４−［１−（ヒドロキシカルバモイル）−５−（シクロペンチルオキシカルボ ニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ− トリルスルホニルベンズアミド； ４−［１−（（２−カルボキシエチル）カルバモイル）−５−（シクロペンチ ルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メト キシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド； ４−［１−（（２−テトラゾリルエチル）カルバモイル）−５−（シクロペン チルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メ トキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド； ４−［１−（メチルフェニルカルバモイル）−５−（シクロペンチルオキシカ ルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ− ｏ−トリルスルホニルベンズアミド； ４−［１−（ジフェニルカルバモイル）−５−（シクロペンチルオキシカルボ ニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ− トリルスルホニルベンズアミド； ４−［１−カルバモイル-５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ− １Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニ ルベンズアミド；および ４−［１−（ピロリジン−カルボニル）−５−（シクロペンチルオキシカルボ ニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ− トリルスルホニルベンズアミド。 また、本発明は、ロイコトリエンＤ４受容体を遮断する量の一般式Ｉで表され る化合物および薬学的に許容することのできる担体を含む、（ａ）喘息、慢性関 節リウマチ、変形性関節症、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾癬、アレルギー 性鼻炎、アトピー性皮膚炎、ショックおよび他の炎症性疾患から成る群から選ば れる症状を治療または（ｂ）ヒトを含む哺乳類のロイコトリエンＤ４受容体を遮 断するための医薬組成物に関する。 また、本発明は、ヒトを含む哺乳類に、喘息、慢性関節リウマチ、変形性関節 症、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚 炎、ショックおよび他の炎症性疾患から成る群から選ばれる症状を治療するのに 効果的な量の一般式Ｉで表される化合物を投与することを含む、この哺乳類にお けるこのような症状を治療する方法に関する。 また、本発明は、ヒトを含む哺乳類に、ロイコトリエンＤ４受容体を遮断する 量の一般式Ｉで表される化合物を投与することを含む、この哺乳類におけるロイ コトリエンＤ４受容体を遮断する方法に関する。 発明の詳細な説明 以下の反応模式図は、本発明の化合物の調製を具体的に説明する。特に断らな い限り、反応模式図および後に続く考察におけるＲ³、Ｒ⁴およびＲ¹²は、上記の 通りに定義される。 模式図１の反応１において、一般式ＸＩの化合物は、約−１０℃から約０℃の 温度、好ましくは約０℃で塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒中のＸＩ およびトリエチルアミンの溶液とトルエンのような非プロトン性溶媒中のホスゲ ンの溶液とを反応させることにより、Ｒ³およびＲ⁴が上記で定義した通りである 一般式Ｘの相当する４−［１−（Ｒ³Ｒ⁴カルバモイル）−１Ｈ−インドール−３ −イルメチル］−安息香酸メチルエステル化合物に変換する。反応混合物を室温 に温め、約３０分から約１．５時間、好ましくは約１時間攪拌する。このように 形成した反応混合物に、Ｒ³およびＲ⁴が上記で定義した通りである一般式ＮＨＲ³ Ｒ⁴の化合物を加え、その結果できた反応混合物を、更に約１０時間から約１４ 時間、好ましくは約１２時間攪拌する。 塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒中のＸＩおよび４−ジメチルアミ ノピリジンの溶液とＲ³が上記で定義した通りである一般式Ｒ³ＮＣＯの化合物と を反応させることにより、一般式ＸＩの化合物を、Ｒ³が上記で定義した通りで ありＲ⁴が水素である一般式Ｘの相当する４−［１−（Ｒ³Ｒ⁴カルバモイル）− １Ｈ−インドール−３−イルメチル］−安息香酸メチルエステル化合物に変換す る。その結果できた反応混合物を、室温で約１６時間から約２０時間、好ましく は約１８時間撹拌する。 塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒中のＸＩとクロロスルホニルイソ シアン酸塩とを反応させることにより、一般式ＸＩの化合物を、Ｒ³およびＲ⁴が 両方とも水素である一般式Ｘの相当する４−［（１−Ｒ³Ｒ⁴カルバモイル）−１ Ｈ−インドール−３−イルメチル］−安息香酸化合物に変換する。反応混合物を 、室温で約４日間から約６日間、好ましくは約５日間攪拌する。 模式図１の反応２において、一般式Ｘの４−［５−ニトロ−１Ｈ−インドール −３−イルメチル］−安息香酸メチルエステル化合物は、炭素担持１０％パラジ ウムのような触媒ならびに１：１の混合比のテトラヒドロフランおよびメタノー ルの存在下でＸを水素化することにより、一般式ＩＸの相当する４−［５−（シ クロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ −安息香酸メチルエステル化合物に変換する。塩化メチレンのような極性非プロ トン性溶媒中のこのように形成した相当するアミンおよびＮ−メチルモルホリン の溶液に、シクロペンチルクロロホルマートを加える。その結果できた反応混合 物を、室温で約１０分間から約２０分間、好ましくは約１５分間撹拌し、酸、好 ましくは塩酸で処理する。 模式図１の反応３において、一般式ＩＸの安息香酸メチルエステル化合物は、 （ａ）ピリジンの存在下でＩＸと沃化リチウムとを約１０時間から約１４時間、 好ましくは約１２時間加熱還流するか又は（ｂ）２：２：１の混合比のテトラヒ ドロフラン、メタノールおよび水の存在下、ＩＸを水酸化リチウム一水塩で処理 することにより、一般式ＶＩＩＩの相当する安息香酸化合物に変換する。 ２：２：１の混合比のテトラヒドロフラン、メタノールおよび水の存在下、Ｉ Ｘを水酸化リチウム一水塩で処理することにより、一般式ＩＸの安息香酸メチル エステルを、Ｒ³が上記で定義した通りでありＲ⁴が水素であるか又はＲ³および Ｒ⁴が両方とも水素である一般式ＶＩＩＩの相当する安息香酸化合物に変換する 。反応混合物を、室温で約１０時間から約１４時間、好ましくは約１２時間攪拌 する。 模式図１の反応４において、一般式ＶＩＩＩの安息香酸化合物は、塩化メチレ ンのような極性非プロトン性溶媒中のＶＩＩＩ４−ジメチルアミノピリジンおよ び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 の溶液とｏ−トリルスルホンアミドとを反応させることにより、一般式ＩＩの相 当するＮ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド化合物に変換する。その結果でき た反応混合物を、室温で、約１０時間から約１４時間、好ましくは約１２時間撹 拌する。 模式図２の反応１において、一般式ＸＩの化合物は、エタノールのような極性 プロトン性溶媒中でＸＩと塩化錫（ＩＩ）二水塩とを反応させることにより、一 般式ＸＩＶの相当する４−［５−（Ｒ¹²オキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−イ ンドール−３−イルメチル］−安息香酸メチルエステル化合物に変換する。反応 混合物を、約２０時間から約２８時間、好ましくは約２４時間加熱還流する。塩 化メチレンのような極性非プロトン性溶媒中のこのように形成した相当するアミ ンおよびＮ−メチルモルホリンの溶液に、Ｒ¹²が上記で定義した通りである一般 式Ｒ¹²ＯＣＯＣｌの化合物を加える。その結果できた反応混合物を、室温で、約 ３０分間から約１．５時間、好ましくは約１時間攪拌する。 模式図２の反応２において、一般式ＸＩＶの安息香酸メチルエステルは、２： ２：１の混合比のテトラヒドロフラン、メタノールおよび水の存在下、ＸＩＶを 水酸化リチウム一水塩で処理することにより、一般式ＸＩＩＩの相当する安息香 酸化合物に変換する。反応混合物を、室温で約１０時間から約１４時間、好まし くは約１２時間撹拌する。 模式図２の反応３において、一般式ＸＩＩＩの安息香酸化合物は、約−１０℃ から約１０℃の温度、好ましくは約０℃で、ジメチルホルムアミドのような極性 非プロトン性溶媒中のＸＩＩＩの溶液とジメチルホルムアミドのような極性非プ ロトン性溶媒中の水素化ナトリウムの溶液とを反応させることにより、一般式Ｘ ＩＩの相当する４−［１−（Ｒ³Ｒ⁴カルバモイル）−１Ｈ−インドール−３−イ ルメチル］−安息香酸化合物に変換する。反応混合物を、約１０分間から約３０ 分間、好ましくは約２０分間攪拌した後、Ｒ³およびＲ⁴が定義した通りである一 般式Ｒ³Ｒ⁴ＮＣＯＣｌの化合物を加え、その結果できた反応混合物を、更に約３ ０分間から約１．５時間、好ましくは約１時間撹拌する。 模式図２の反応４において、一般式ＸＩＩの安息香酸化合物は、模式図１の反 応４で上述した手法により一般式ＩＩＩの相当するＮ−ｏ−トリルスルホニルベ ンズアミド化合物に変換する。 模式図３の反応１において、一般式ＸＩの化合物は、ジメチルホルムアミドの ような極性非プロトン性溶媒中でＸＩを水素化ナトリウムで処理することにより 、一般式ＸＶＩＩの相当する４−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−インドール− ３−イルメチル）−安息香酸メチルエステル化合物に変換する。反応混合物を、 室温で、約１０分間から約３０分間、好ましくは約２０分間攪拌する。次いで、 約３分間から約７分間、好ましくは約５分間、フレオンを反応混合物に吹き込み 、その結果できた反応混合物を水で反応停止させる。 模式図３の反応２において、一般式ＸＶＩＩＩの４−［５−ニトロ−１Ｈ−イ ンドール−３−イルメチル］−安息香酸メチルエステル化合物を、模式図１の反 応２で上述した手法により、一般式ＸＶＩＩの相当する４−［５−（シクロペン チルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−安息香 酸メチルエステル化合物に変換する。 模式図３の反応３において、一般式ＸＶＩＩの安息香酸メチルエステル化合物 を、模式図２の反応２で上述した手法により、一般式ＸＶＩの相当する安息香酸 化合物に変換する。 模式図３の反応４において、一般式ＸＶＩの安息香酸化合物を、模式図１の反 応４で上述した手法により、一般式ＸＶの相当するＮ−ｏ−トリルスルホニルベ ンズアミド化合物に変換する。 模式図３の反応５において、一般式ＸＶの４−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ −インドール−３−イルメチル）−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド化合 物は、クロロホルムのような極性非プロトン性溶媒中のＶＩの溶液をエーテル中 の塩酸の溶液で処理することにより、一般式ＩＶの相当する４−（１−ホルミル −１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミ ド化合物に変換する。その結果できた反応混合物を、室温で、約３時間から約５ 時間、好ましくは約４時間攪拌する。 模式図４の反応１において、一般式ＸＸＶの化合物は、炭素担持１０％パラジ ウムのような触媒、蟻酸および、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン 性溶媒の存在下でＸＸＶを水素化することにより、一般式ＸＸＩＶの相当するカ ルボン酸化合物に変換する。 模式図４の反応２において、一般式ＸＸＩＶのカルボン酸化合物は、塩化メチ レンのような極性非プロトン性溶媒中でＸＸＩＶと４−ジメチルアミノピリジン 、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ト リエチルアミンおよび４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチルアミン塩酸 塩とを反応させることにより、一般式ＸＸＩＩＩの相当する４−［５−（４，４ ，４−トリフルオロ−２−メチル−ブチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール− ３−イルメチル］−安息香酸メチルエステル化合物に変換する。反応混合物を、 室温で約１０時間から約１４時間、好ましくは約１２時間攪拌する。 模式図４の反応３において、一般式ＸＸＩＩＩの安息香酸メチルエステル化合 物を、模式図２の反応２で上述した手法により、一般式ＸＸＩＩの相当する安息 香酸化合物に変換する。 模式図４の反応４において、一般式ＸＸＩＩの安息香酸化合物は、テトラヒド ロフランのような非プロトン性溶媒中のＸＸＩＩ、トリフェニルホスフィンおよ びベンジルアルコールの溶液とアゾニカルボン酸ジエチルとを約−１０℃から約 １０℃の温度、好ましくは約０℃で反応させることにより、一般式ＸＸＩの相当 する安息香酸ベンジルエステル化合物に変換する。反応混合物を室温に温め、約 １０時間から約１４時間、好ましくは約１２時間撹拌する。 模式図４の反応５において、一般式ＸＸＩの安息香酸ベンジルエステル化合物 を、模式図２の反応３で上述した手法により、一般式ＸＸの相当する４−［１− （Ｒ³Ｒ⁴カルバモイル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−安息香酸ベン ジルエステル化合物に変換する。 模式図４の反応６において、一般式ＸＸの安息香酸ベンジルエステル化合物を 、炭素担持１０％パラジウムのような触媒ならびにテトラヒドロフランおよび酢 酸エチルの混合物の存在下でＸＸを水素化することにより、一般式ＸＩＸの相当 する安息香酸化合物に変換する。 模式図４の反応７において、一般式ＸＩＸの安息香酸化合物を、模式図１の反 応４で上述した手法により、一般式Ｖの相当するＮ−ｏ−トリルスルホニルベン ズアミド化合物に変換する。 一般式Ｉの化合物及びその薬学的に許容することのできる塩（本発明の化合物 ）は、ロイコトリエンＤ４の選択的アンタゴニストとして有用である、即ち、哺 乳類のロイコトリエンＤ４受容体を遮断する能力を有し、従って、苦しんでいる 哺乳類における前述の障害および疾患の治療に治療薬として機能することができ る。 本発明の化合物は、ロイコトリエンＤ４のアンタゴニストであると考えられ、 従って、ロイコトリエンＤ４受容体を遮断することによりその治療が達成される か又は容易になる種々の臨床症状の治療に価値がある。このような症状としては 、喘息、慢性関節リウマチ、変形性関節症、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾 癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、ショックおよび他の炎症性疾患が挙 げられる。従って、これらの化合物は、ヒトを含む哺乳類における前述の臨床症 状のいずれかの制御および／または治療のためのロイコトリエンＤ４の選択的ア ンタ ゴニストとしての治療用途に容易に適合する。 本発明の化合物は、ロイコトリエンＤ４の選択的アンタゴニストとしての臨床 用途に容易に適合する。ロイコトリエンＤ４受容体を遮断する本化合物または薬 学的に許容することのできるその塩の能力は、以下のインビトロのカルシウム起 動測定法により示すことができる。Ｕ−９３７細胞を、５０％のＲＰＭＩ １６ ４０、５０％のエチレングリコールジメチルエーテルおよび５％の熱失活ＦＢＳ 、２ｍＭの１−グルタミン、１００単位／１００μｇのペン／ストロップ（Pen/ Strop）ならびに２０ｍＭの４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン− エタンスルホン酸（ｐＨ＝７．４）中で生育させる。実験の２日から４日前に、 Ｕ−９３７細胞を、ケミカルメディエーターに応答して化学走性およびリソソー ム酵素放出を引き起こすことが報告されている処理である、１．３％メチルスル ホキシドと共にインキュベートする（ケイ(Kay)等,Infect.Immun.,41,1166,(198 3)参照）。Ｕ−９３７細胞は、メチルスルホキシド処理によりヒトの単球様細胞 系への機能的分化を誘発すると考えられる。この細胞を、５０％のＲＰＭＩ１６ ４０、５０％のエチレングリコールジメチルエーテルおよび１０％の熱失活ＦＢ Ｓ、２ｍｌのグルタミン、１００単位／１００μｇのペン／ストレップ（Pen/St rep）、２０ｍＭの４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−エタンス ルホン酸（ｐＨ＝７．４）ならびに１．３％メチルスルホキシド中に３−８ｘ１ ０⁵細胞／ｍｌの濃度で接種し、３７℃で撹拌培養で閉鎖系で生育させる。 分化したＵ−９３７細胞を、２、３または４日目に１０００ｒｐｍで５分間の 遠心分離により回収する。クレブス−リンガー−ヘンスレイト（Krebs-Ringer-H ensleit）緩衝溶液で三回洗浄した後、細胞（６−１２ｘ１０⁷）を、１５ｍｌの 緩衝液（１１８ｍＭの塩化ナトリウム、４．６ｍＭの塩化カリウム、１．１ｍＭ の塩化マグネシウム、１ｍＭの塩化カルシウム、５ｍＭの４−（２−ヒドロキシ エチル）−１−ピペラジン−エタンスルホン酸、２４．９ｍＭの炭酸水素ナトリ ウム、１ｍＭのリン酸水素カリウム、１１．１ｍＭのＤ−グルコースおよび０． １％ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、ｐＨ＝７．４）に再懸濁する。緩 衝液に加える前に、この細胞懸濁液に、５０μｌのフラ（fura）−２／ＡＭ［モ レキュラー プローブス カタログ（Molecular Probes Catalog）＃Ｆ−１２２ １、５０μｇ／バイアル、５０μｌのシリル化等級のメチルスルホキシド（ピア ス（Pierce）社）に溶解］を含有する１０ｍｌのクレブス−リンガー−ヘンスレ イト緩衝液を加える。細胞混合物を、次いで、３７℃で３０分間インキュベート する。インキュベーションの最後に、２５ｍｌの温めたクレブス−リンガー−ヘ ンスレイト緩衝液（３７℃）を加え、細胞懸濁液を１０００ｒｐｍで５分間遠心 分離する。上澄を捨て、細胞を、新たな温クレブス−リンガー−ヘンスレイト緩 衝液に再懸濁する。細胞懸濁液を３７℃で更に１５分間インキュベートして細胞 内フラ−２エステルの加水分解を完了させる。次いで、２５ｍｌの冷クレブス− リンガー−ヘンスレイト緩衝液を加え、試料を１０００ｒｐｍで５分間遠心分離 する。細胞を、１ｘ１０⁷細胞／ｍｌの最終濃度で冷クレブス−リンガー−ヘン スレイト緩衝液に再懸濁し、蛍光測定に用いるまで４℃で保存する。 ＳＬＭ−ＡＭＩＮＣＯイオン クォンティテーション ソフトウェア（Ion Qu antitation Software）（バージョン３．５）を用い、ＳＬＭ ＤＭＸ−１００ ＴＭ蛍光分光計により、［Ｃａ²⁺］ｉ応答を測定する。装置の準備をするに当た り、１．８ｍｌの温クレブス−リンガー−ヘンスレイト緩衝液および０．１ｍｌ のフラー２を加えたＵ−９３７細胞懸濁液を、磁気撹拌棒がついたキュベットチ ャンバーに入れる。カルシウム ソフトウェア内で、集積化を、０．９秒および チャンネルＡのゲインを１００にセットし、チャンネルＡが約４．５−５．０ｘ １０⁴を読み取るように周波数を調整する（チャンネルＢは、それ自体自動的に 変化する）。各実験の初めに、Ｒ_max（１．８ｍｌの温クレブス−リンガー−ヘ ンスレイト緩衝液および０．１ｍｌのフラ−２を加えた細胞を入れたキュベット に、１０μｌの１０％トリトン(Triton)Ｘ−１００を加えることにより）続いて Ｒ_min（Ｒ_maxキュベットに１０ｍＭのエチレンビス（オキシエチレンニトリロ） 四酢酸を加えることにより）を測定する。これらの値は、２つの励起波長におけ るフラー２放出の強さの比（３８０ｎｍに対する３４０ｎｍの比）から［Ｃａ²⁺ ］i濃度を測定するためにソフトウェアによって使われる。チャンネルＡの周波 数をセットし、次いで、Ｒ_maxおよびＲ_min２を測定した後、機械は、［Ｃａ²⁺］ ｉ値を得る準備ができている。１．８ｍｌの温クレブス−リンガー−ヘンスレイ ト緩衝液および０．１ｍｌの細胞懸濁液（２ｘ１０⁶細胞）を入れたキュベット を、温めたキュベットホルダーに移す。次いで、チャンバーを閉じ、シャッター を開ける。ソフトウェアは、０から２０秒までに［Ｃａ²⁺］ｉシグナルを得始め た。特別な出入り口を介した薬物またはメチルスルホキシド賦形剤（２μｌ）の 注入後、シグナルを尚も記録しながらインキュベーションを１８０秒間継続する 。きっかり２００秒で、アゴニスト（メチルスルホキシドに溶解、２−６μｌ） を、同じ出入り口を通じてキュベットに注入し、シグナルを更に１００秒間記録 する（合計運転時間＝５分）。［Ｃａ²⁺］ｉ値を、ソフトウェア（３．５バージ ョン）により決定する。 モルモットの肺膜上の特異的受容体部位をめぐり放射線標識ＬＴＤ４と競合す る一般式Ｉの化合物の能力は、チェング(Cheng)等,Biochemlcal and Biophysica l Research Communication，118，1，20-26(1984)により述べられた通りに調査 することができる。 一般式Ｉの化合物をインビボで評価するために、エアロゾル化抗原が誘発する 気道閉塞測定法により調査する。 雄性ハートレイ（Hartley）モルモット（３００−２５０グラム）を、抗原感 染の４８−７２時間前に、０．３７５ｍｇ／ｋｇの精製したモルモット抗−オバ ルブミンＩｇＧ１の皮下注射により受動的に免疫感作する。ピリルアミノ（５ｍ ｇ／ｋｇ）およびプロプラノロール（２ｍｇ／ｋｇ）を、感染の３０分前に皮下 的に投与する。試験化合物を、水および２％ツィーン(Tween)−８０中の懸濁液 としてアーガイル（Argyle）供給チューブを用いて感染前１時間または２時間の いずれかに胃に投与する。 モルモット（５匹／試験投与量 ＋ ５匹の対照）を、次いで、トリ−Ｒエアボ ーム（Tri-R Airbome）感染装置（モデルＡ４２）に移す。オボアルブミン（Ｏ Ａ、０．０１−０．０３％収率）を０．９％生理的食塩水に溶解し、ガラスのノ ブライザー−ベンチュリ（nobulizer-venturi）ユニットに入れ、エアゾールを ５分間発生する（主たる気流量計を１０にセット）。これの後に８分の霧の消失 が続く（真空流量を７．０にセット）。 取り出した後、動物を、約２ｍｌのペントバルビタール ナトリウムの注射に より屠殺する。注射の１分から２分以内に動物は死ぬ。死んだ後、剣状突起にナ イフを入れることにより動物の胸腔を開けて肺を虚脱させる。次いで、肺を取り 出し、心臓を切り取り、気管を縛る。肺およびアンカーを生理的食塩水中に沈め た場合、２０グラムのアンカーに対して働く上昇力を測定することにより、肺の 中の空気だまりの空気の容量を測定する。たまった気体の容量は、動物の体重を 標準化し、切除した肺の気体の容量（ＥＬＧＶ）としてｍｌ／ｋｇで表す。 試験化合物の効力は、対照群の平均ＥＬＧＶより低い薬物処置群の平均ＥＬＧ Ｖを減少させるその能力により判定する。対数線形回帰 ＥＬＧＶ＝傾き・ｌｏｇ（投与量）＋切片 を、群に分けた平均データに対して実施し、ＥＤ₅₀を、対照群のＥＬＧＶの５ ０％未満の減少をもたらすのに必要な投与量として算定する。 ＥＬＧＶ５０％＝（（対照ＥＬＧＶ−２）／２）＋２） データは、ＥＤ₅₀としてか又は、所定の試験薬物投与量での対照ＥＬＧＶに対す る減少％としてのいずれかで報告する。 減少％＝（対照のＥＬＧＶ−試験薬物ＥＬＧＶ）／（対照のＥＬＧＶ−２） 上記で述べた種々の症状の治療には、本発明の化合物を、単独でまたは、好ま しくは、薬学的に許容することのできる担体もしくは希釈剤と組み合わせて、標 準製薬慣習による医薬組成物としてのいずれかで患者に投与することができる。 このような投与は、１回量または複数回量で行うことができる。経口的に、非経 口的に、吸入により、および局所的にを含む種々の従来の投与経路を介して化合 物を投与することができる。本化合物を経口的に投与する場合、用量の範囲は、 通常、平均成人患者で１回または分割用量で約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇ／日 、好ましくは約２から約２０ｍｇ／ｋｇ／日である。非経口投与が所望であれば 、有効量は、通常、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。鼻内または吸入 器投与には、投薬物を、通常、１日１から４回、約１００から約１，０００μｇ ／用量の量で与える０．１から１％（ｗ／ｖ）溶液として処方する。また、一般 式Ｉの化合物は、通常、患部に１日当たり２または３回適用する約０．５から約 １％の濃度の軟膏剤またはクリーム剤として局所的に投与することもできる。用 量は、種、年齢、体重および個々の患者の応答、患者の症状の重篤度、投与する 特定の化合物の効力、選択した医薬処方物の型、ならびに投与を行う期間および 間隔に より必然的に変化することから、ある場合には、これらの制限から外れた用量を 用いることが必要であるかもしれない。 本発明の化合物は、錠剤、散剤、トローチ剤(lozenges)、トローチ剤(troches )、ハードキャンディー剤、スプレー剤、クリーム剤、膏薬剤、坐剤、ゼリー剤 、ゲル剤、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤、シロップもしくはカプセル剤、水 性液剤もしくは懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤等の形態のような種々の異な る剤形で投与することができる。このような担体としては、固形希釈剤もしくは 賦形剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性有機溶媒等が挙げられる。通常、本発 明の治療に効果的な化合物は、このような剤形中に約５．０から約７０重量％の 範囲の濃度水準で存在する。 経口投与には、デンプン（好ましくはトウモロコシ、バレイショもしくはタピ オカデンプン）、アルギン酸および特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊剤、 ならびにポリビニルピロリドン、白糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような顆 粒化結合剤と共に、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、 燐酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の医薬品添加物を含有する錠剤を 用いることができる。更には、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリ ウムおよびタルクのような滑沢剤は、しばしば、錠剤化目的には非常に有用であ る。また、同様の型の固形組成物は、ゼラチンカプセル剤の賦形剤として用いる こともでき；また、これに関連する好ましい材料としては、ラクトースまたは乳 糖および高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。経口投与用に水性懸 濁剤および／またはエリキシル剤を所望である場合、水、エタノール、プロピレ ングリコール、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせのような希釈剤と共に 、種々の甘味剤または着香剤、着色剤または染料、ならびに、そのように所望で あれば、乳化剤および／または懸濁化剤と有効成分とを組み合わせることができ る。 非経口投与（筋肉内、腹腔内、皮下および静脈用途）には、通常、有効成分の 滅菌注射用液剤を調製する。ゴマもしくは落花生油のいずれか、または水性プロ ピレングリコール中の本発明の治療用化合物の液剤を用いることができる。水性 液剤は、必要に応じて適切に調整および緩衝化（好ましくは８を超えるｐＨ）す べきであり、液体希釈剤は、初めに等張にすべきである。これらの水性液剤は、 静脈注射目的に適している。油性液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射目的に 適している。滅菌条件下でのこれら全ての液剤の調製は、当業者等に周知の標準 製薬技術により容易に達成される。 更に、本発明の化合物を局所的に投与することも可能であり、これは、標準製 薬慣習により、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、軟膏剤等によって行 うことが好ましい。 本発明を以下の実施例および調製例により具体的に説明するが、本発明は、こ れらの特定の細部に制限されるものではない。 実施例１ ４−［１−（ベンズヒドリル−カルバモイル）−５−（シクロペンチルオキシ カルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ −ｏ−トリルスルホニルベンズアミド（一般式ＩＩ：Ｒ³＝Ｈ；Ｒ⁴＝ＣＨ（ＣＨ ₅）₂） ０℃の塩化メチレン（３０ｍｌ）中の４−［５−ニトロ−１Ｈ−インドール− ３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（０．５０グラム、 １．４７ミリモル）およびトリエチルアミン（０．６２ｍｌ、４．４１ミリモル ）の溶液に、トルエン中のホスゲン（トルエン中の１．９Ｍ、１．５ｍｌ、２． ９ミリモル）の溶液を加えた。溶液を室温に温め、１時間攪拌した。これに、ア ミノジフェニルメタン塩酸塩（０．６５グラム、２．９４ミリモル）を加え、そ の結果できた溶液を室温で１２時間攪拌した。溶液を真空で濃縮し、粗製物質を メタノールと共にこねた。その結果できた淡黄色固形物を濾過により集めて４− ［１−（ベンズヒドリル−カルバモイル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３ −イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（．６７２グラム、８ ３％収率）を得た。 １：１のテトラヒドロフラン：メタノール（３０ｍｌ）中の４−［１−（ベン ズヒドリル−カルバモイル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル ］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（０．６３グラム、１．１５ミリモ ル）の溶液に、炭素担持１０％パラジウム（０．４０グラム）を加えた。その結 果できた混合物を３０ｐｓｉで２．５時間水素化した。溶液をセライトを介し て濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー （７０％酢酸エチル／ヘキサン類）により相当するアミン（０．５５６グラム、 ９３％収率）を得た。 塩化メチレン（３０ｍｌ）中のこのように形成したアミン（０．５３グラム、 １．０２ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（０．１１ｍｌ、１．０２ミリ モル）の溶液に、シクロペンチルクロロ蟻酸塩（０．１５グラム、１．０２ミリ モル）を加えた。その結果できた溶液を室温で１５分間攪拌し、次いで、１Ｍの 塩酸（水性）で処理した。混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を硫 酸マグネシウム上で乾燥した。真空での濃縮により、４−［１−（ベンズヒドリ ル−カルバモイル）−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ− インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（０． ６１６グラム、９６％収率）を得た。 ２：２：１の比率のテトラヒドロフラン：メタノール：水（３０ｍｌ）中の４ −［１−（ベンズヒドリル−カルバモイル）−５−（シクロペンチルオキシカル ボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香 酸メチルエステル（０．５８グラム、０．９２ミリモル）の溶液に、水酸化リチ ウム一水塩（０．１９グラム、４．５０ミリモル）を加えた。その結果できた溶 液を室温で１２時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。粗生成物を１Ｍの塩酸（ 水性）で処理し、その結果できた沈殿物を濾過により集めて４−［１−（ベンズ ヒドリル−カルバモイル）−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ− １Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸（０．５１４グ ラム、９１％収率）を得た。 塩化メチレン（３０ｍｌ）中の４−［１−（ベンズヒドリル−カルバモイル） −５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イ ルメチル］−３−メトキシ−安息香酸（０．５０グラム、０．８１ミリモル）、 ４−ジメチルアミノピリジン（．０１５グラム、１．２１ミリモル）および１− ［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤ Ｃ）（０．２３ｇ、１．２１ミリモル）の溶液に、ｏ−トリルスルホンアミド（ ０．１４ｇ、０．８１ミリモル）を加えた。その結果できた溶液を室温で１２時 間攪 拌した。溶液を塩化メチレンで希釈し、１Ｍの塩酸（水性）で洗浄した。有機相 を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー （２％メタノール／塩化メチレン）、続いて湿性エーテルからの再結晶化により 、標記化合物（０．４５５グラム、７３％収率）を得た。融点＝２５３−２５４ ℃。C₄₄H₄₂N₄O₇Sから算定した理論値：C,68.55;H,5.49;N,7.27． 測定値：C,69. 21;H，5.54; N，7.14． C₄₄H₄₂N₄O₇S から算定した HRMS: 770.2774． 測定値 ：770.2736． 実施例２−１０ 実施例１と同様の手法を用い、一般式ＮＨＲ³Ｒ⁴の適切な化合物と必須の４− ［１−（クロロカルボニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル ］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル中間物質との反応により、以下の一 般式ＩＩの化合物を得た。 実施例１１ ４−［１−（ジメチルカルバモイル）−５−（シクロペンチルオキシカルボニ ル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−ト リルスルホニルベンズアミド（一般式ＩＩＩ：Ｒ³＝ＣＨ₃；Ｒ⁴＝ＣＨ₃；Ｒ¹²＝ シクロペンチル） エタノール（５０ｍｌ）中の４−［５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル メチル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（０．８２グラム、２．４１ ミリモル）の溶液に、塩化錫（ＩＩ）二水塩（２．７０グラム、１２．０５ミリ モル）を加え、その結果できた混合物を２４時間加熱還流した。溶液を冷まし、 次いで、真空で濃縮した。粗生成物を２Ｍの水酸化ナトリウムで処理し、塩化メ チレンで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。 シリカゲル上のクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン類→２％メタ ノール／塩化メチレン）により、相当するアミン（０．６１８グラム、８３％収 率）を得た。 塩化メチレン（３０ｍｌ）中のこのように形成したアミン（０．６１８グラム 、２．００ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（０．２２ｍｌ、２．００ミ リモル）の溶液に、シクロペンチルクロロ蟻酸塩（０．３０グラム、２．０ミリ モル）を加えた。その結果できた溶液を室温で１時間攪拌した。次いで、溶液を 塩化メチレンで希釈し、１Ｍの塩酸（水性）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシ ウム上で乾燥し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（１：１ の酢酸エチル：ヘキサン類）により、４−［５−（シクロペンチルオキシカルボ ニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸 メチルエステル（０．８２２グラム、９７％収率）を得た。 ２：２：１の比率のメタノール：テトラヒドロフラン：水（３０ｍｌ）中の４ −［５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３− イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（０．８２グラム、１． ９５ミリモル）の溶液に、水酸化リチウム一水塩（０．４１グラム、０．７３ミ リモル）を加えた。その結果できた溶液を室温で１２時間撹拌した。溶液を濃縮 し、粗生成物を１Ｍの塩酸（水性）で処理した。生成物を濾過により集めた。シ リカゲル上のクロマトグラフィー（１：１のヘキサン類：酢酸エチル→５％メタ ノール／塩化メチレン）により、４−［５−（シクロペンチルオキシカルボニル ）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸（０ ．７３５グラム、９２％収率）を得た。 ０℃で、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６ ０重量％、０．０３７グラム、０．７７ミリモル）のスラリーに、ジメチルホル ムアミド（５ｍｌ）中の４−［５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ −１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸（０．１５グ ラム、０．３７ミリモル）の溶液を加えた。その結果できた溶液を０℃で２０分 間攪拌し、次いで、塩化ジメチルカルバモイル（０．０７１ｍｌ、０．７７ミリ モル）を加えた。溶液を室温に温め、１時間攪拌した。１Ｍの水酸化ナトリウム （水性）の添加により反応を停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた 有機相を１Ｍの塩酸（水性）で洗浄し、取っておいた。水相を１Ｍの塩酸（水性 ）で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。すべての有機相を合わせ、硫酸マグネシ ウム上で乾燥し、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（２％メタノー ル／塩化メチレン）により、４−［１−（ジメチルカルバモイル）−５−（シク ロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］− ３−メトキシ−安息香酸（０．１６グラム、８９％収率）を得た。 塩化メチレン（１５ｍｌ）中の４−［１−（ジメチルカルバモイル）−５−（ シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル ］−３−メトキシ−安息香酸（０．１６グラム、０．３３ミリモル）、４−ジメ チルアミノピリジン（０．０６０グラム、０．５０ミリモル）および１−［３− （ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１，２−ジ クロロエタン）（０．０９６グラム、０．５０ミリモル）の溶液に、ｏ−トリル スルホンアミド（０．０５９グラム、０．３４ミリモル）を加えた。その結果で きた溶液を室温で１２時間攪拌した。溶液を塩化メチレンで希釈し、１Ｍの塩酸 （水性）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。シリカ ゲル上のクロマトグラフィー（塩化メチレン→２％メタノール／塩化メチレン） 、続いて湿性エーテルからの再結晶化により、標記化合物(０．０９４グラム、 ４５％収率)を得た。融点＝１５２−１５３℃。C₃₃H₃₆N₄O₇Sから算定したHRMS: 632.2305.測定値：632.2348． 実施例１２−２０ 実施例１１と同様の手法を用い、一般式Ｒ¹²ＯＣＯＣｌの適切な化合物と必須 の４−［５−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−安 息香酸メテルエステル中間物質との反応および、一般式Ｒ³Ｒ⁴ＮＣＯＣｌの適切 な化合物と必須の４−［５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ −インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸中間物質との反応に より、一般式ＩＩＩの化合物を得た。 実施例２１ ４−［１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−５−（シクロペンチル オキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキ シ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド(一般式ＩＩ：Ｒ³＝４−フルオロフ ェニル；Ｒ⁴＝水素) 塩化メチレン（６０ｍｌ）中の４−［５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イ ルメチル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（１．３０グラム、３．８ ２ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（０．５８ｍｌ、４．７７ミリ モル）の撹拌溶液に、４−フルオロフェニルイソシアナート（０．７０ｍｌ、５ ．７３ミリモル）を加えた。その結果できた溶液を、室温で１８時間撹拌し、次 いで、塩化メチレンで希釈した。溶液を、１Ｍの塩酸、水および食塩水で洗浄し 、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空での濃縮、続いてジエチルエー テ ル中でこねることにより、４−［１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル） −５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸 メチルエステル（１．６０グラム、８８％収率）を得た。 １：１の比率のテトラヒドロフラン：酢酸エチル（２００ｍｌ）中の４−［１ −（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール− ３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（１．５０グラム、 ３．１４ミリモル）の溶液に、炭素担持１０％パラジウム（１．５０グラム）を 加え、その結果できた混合物を３０ｐｓｉで室温で１時間水素化した。混合物を セライトを介して濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。酢酸エチル／ ヘキサン類中でこねることにより、相当するアミン（１．２０グラム、８６％収 率）を得た。 塩化メチレン（１０ｍｌ）中のこのように形成したアミン（１．１７グラム、 ２．６１ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（０．６０ｍｌ、５．２３ミリ モル）の溶液に、シクロペンチルクロロ蟻酸塩（０．３９グラム、２．６１ミリ モル）を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈した 。その結果できた溶液を、１Ｍの塩酸（水性）、５％炭酸水素ナトリウム（水性 ）、水、および食塩水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空 での濃縮、続いて酢酸エチル／ヘキサン類からの再結晶化により、４−［１−（ ４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−５−（シクロペンチルオキシカルボニ ル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸メ チルエステル（１．３５グラム、９２％収率）を得た。 １：１：１の比率のテトラヒドロフラン：メタノール：水（３０ｍｌ）中の４ −［１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−５−（シクロペンチルオキ シカルボニル）−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ −安息香酸メチルエステル（１．３０グラム、２．３２ミリモル）の溶液に、水 酸化リチウム一水塩（０．２０、４．６４ミリモル）を加え、その結果できた溶 液を室温で２２時間攪拌した。反応混合物を、１Ｍの塩酸（水性）で酸性にし、 クロロホルムで抽出した。合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、次いで、 硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空での濃縮により４−［１−（４−フルオロ −フェニルカルバモイル）−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）−アミノ −１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸（１．２０グ ラム、９５％収率）を得た。 塩化メチレン（４０ｍｌ）中の４−［１−（４−フルオロ−フェニルカルバモ イル）−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）−アミノ−１Ｈ−インドール −３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸（１．２８グラム、２．３５ミリ モル）、ｏ−トリルスルホンアミド（０．４４グラム、２．５８ミリモル）、お よび４−ジメチルアミノピリジン（０．３４グラム、２．８２ミリモル）の攪拌 懸濁液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミ ド塩酸塩（０．５４グラム、２．８２ミリモル）を加えた。混合物を室温で１８ 時間攪拌し、次いで、塩化メチレンで希釈した。溶液を、１Ｍの塩酸（水性）、 水および食塩水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空での濃 縮、続いてシリカゲル上のクロマトグラフィー（１：１９のメタノール：塩化メ チレン）により１．３グラムの標記化合物を泡状物質として得た。塩化メチレン 中でこねることにより更に精製して標記化合物（０．８１０グラム、４９％収率 ）を得た。融点＝２３０℃(分解)。C₃₇H₃₅N₄SO₇F・2水から算定した理論値: C,6 0.48,H，5.35; N，7.62．測定値：C，59.75; H，5.22; N，7.57． 実施例２２−２６ 実施例２１と同様の手法を用い、一般式Ｒ³ＮＣＯの適切な化合物と必須の４ −［５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香 酸メチルエステル中間物質との反応により、以下のＲ⁴が水素である一般式ＩＩ の化合物を得た。 実施例２７ ４−［１−（カルバモイル）−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミ ノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスル ホニルベンズアミド 塩化メチレン（１５０ｍｌ）中の４−［５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３− イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（５．０４グラム、１４ ．８０ミリモル）の溶液に、クロロスルホニルイソシアナート（１．３ｍｌ、１ ４．８０ミリモル）を加え、その結果できた溶液を、室温で５日間攪拌した。次 いで、溶液を真空で濃縮し、粗生成物を６：１の比率のアセトン：水（１８０ｍ ｌ）に溶解した。この溶液のｐＨを、２Ｍの水酸化ナトリウム（水性）の添加に より約８に調整した。その結果できた混合物を室温で４５分間撹拌した。反応物 を水（３００ｍｌ）で希釈し、その結果できた懸濁液を３０分間攪拌した。濾過 、続いてこの固形物をメタノール中でこねることにより、４−［１−カルバモイ ル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香 酸メチルエステル（１．７５グラム）を得た。濾液を濃縮し、粗製物質をシリカ ゲル上でクロマトグラフィー（２．５％メタノール／塩化メチレン）にかけるこ とにより、更なる４−［１−カルバモイル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３ −イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（０．３６グラム、全 体で３７％の収率）を得た。 ４：１の比率のテトラヒドロフラン：酢酸エチル（２５０ｍｌ）中の４−［１ −カルバモイル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メト キシ−安息香酸メチルエステル（１．９９グラム、５．１９ミリモル）の溶液に 、炭素担持１０％パラジウム（１．５グラム）を加え、その結果できた混合物を ３５ｐｓｉで室温で３．５時間水素化した。混合物をセライトを介して濾過し、 濾液を真空で濃縮した。４：１の比率の塩化メチレン：メタノールからの再結晶 化により、相当するアミン（０．７２７グラム）を得た。母液を濃縮し、粗製物 質をシリカゲル上でクロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレン）にか けることにより、更なるアミン（０．４４６グラム、全体で６４％）を得た。 塩化メチレン（４０ｍｌ）中のこのように形成したアミン（１．１６グラム、 ３．２８ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（．０７２ｍｌ、６．５６ミリ モル）の溶液に、シクロペンチルクロロ蟻酸塩（０．６８グラム、４．５９ミリ モル）を加えた。その結果できた溶液を室温で３日間撹拌し、次いで、塩化メチ レンで希釈した。その結果できた溶液を、１Ｍの塩酸（水性）、水、および食塩 水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥した。合わせた水性洗浄液は、懸 濁液であり、引き続く濾過により、４−［１−カルバモイル−５−（シクロペン チルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メ トキシ−安息香酸メチルエステル（１．０５グラム）を得た。有機相を、真空で 濃縮し、続いてシリカゲル上のクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／塩化メ チレン）にかけることにより、更なる４−［１−カルバモイル−５−（シクロペ ンチルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３− メトキシ−安息香酸メチルエステル（０．１１８グラム、全体で７６％の収率） を得た。 ６：１の比率のテトラヒドロフラン： 水（７０ｍｌ）中の４−［１−カルバ モイル−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール− ３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（１．１５グラム、 ２．４７ミリモル）の溶液に、水酸化リチウム一水塩（０．２１、４．９４ミリ モル）を加え、その結果できた溶液を室温で４６時間攪拌した。反応混合物を、 真空で１５ｍｌの容量に濃縮し、次いで、水（３００ｍｌ）で希釈した。水溶液 を、１Ｍの塩酸（水性）の添加により酸性にし、その結果できた沈殿物を濾過に より集めて４−［１−カルバモイル−５−（シクロペンチルオキシカルボニル） アミノ −１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸（１．０４グ ラム、９３％収率）を得た。 塩化メチレン（５０ｍｌ）中の４−［１−カルバモイル−５−（シクロペンチ ルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メト キシ−安息香酸（１．０３グラム、２．２８ミリモル）、ｏ−トリルスルホンア ミド（０．３９グラム、２．２８ミリモル）、および４−ジメチルアミノピリジ ン（０．４２グラム、３．４２ミリモル）の懸濁液に、１−［３−（ジメチルア ミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６６グラム、３．４ ２ミリモル）を加えた。反応物を室温で４日間攪拌し、次いで、塩化メチレン（ ７００ｍｌ）で希釈した。この溶液を、１Ｍの塩酸（水性）、水および食塩水で 洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空での濃縮、続いてシリカゲ ル上のクロマトグラフィー（１０％メタノール／塩化メチレン）により標記化合 物(０．９０グラム、６５％収率)を得た。C₃₁H₃₂N₄O₇Naから算定したHRMS: 627 .1904.測定値：611.1924． 実施例２８ ４−（１−ジフルオロメチル−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミ ノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホ ニルベンズアミド ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の４−［５−ニトロ−１Ｈ−インドール− ３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（０．１５グラム、 ０．４４ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０重量％、．０１ ９グラム、０．４８ミリモル）を加えた。室温で２０分撹拌後、フレオンを、約 ５分間反応混合物に吹き込んだ。この反応は、深紅色／茶色から明るい緑色／黄 色への色の変化を伴った。水の添加により反応を停止し、溶液を酢酸エチルで抽 出した。合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上 で乾燥した。真空での濃縮、続いてシリカゲル上のクロマトグラフィー（塩化メ チレン）により４−［１−ジフルオロメチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール− ３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（０．１２８グラム 、７５％収率）を得た。 テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の４−［１−ジフルオロメチル−５−ニト ロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエス テル（０．３９グラム、１．００ミリモル）の溶液に、炭素担持１０％パラジウ ム（０．２０グラム）を加えた。その結果できた溶液を、４０ｐｓｉで室温で４ 時間水素化した。混合物をセライトを介して濾過し、テトラヒドロフランで洗浄 した。濾液を真空で濃縮して粗生成物を泡状物質として得た。シリカゲル上のク ロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレン）により、相当するアミン（ ０．１５グラム、４２％収率）を得た。 ０℃の塩化メチレン（８ｍｌ）中のこのように形成したアミン（０．１５グラ ム、０．４２ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（０．１４ｍｌ、１．２６ ミリモル）の溶液に、シクロペンチルクロロ蟻酸塩（０．０５８ｍｌ、０．４７ ミリモル）を加えた。その結果できた溶液を室温に温め、１２間攪拌した。反応 混合物を水で処理し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相を、１Ｍの塩酸 （水性）および食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空で の濃縮し、続いてクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／塩化メチレン）によ り、４−［１−ジフルオロメチル−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）ア ミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエ ステル（０．１８５グラム、９５％収率）を得た。 ５：５：２の比率のメタノール：テトラヒドロフラン： 水（２４ｍｌ）中の ４−［１−ジフルオロメチル−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ −１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステ ル（０．４０グラム、０．８４ミリモル）の溶液に、水酸化リチウム一水塩（０ ．１８グラム、４．１８ミリモル）を加えた。その結果できた溶液を室温で２４ 時間攪拌した。反応混合物を、次いで、１Ｍの塩酸（水性）で酸性にし、酢酸エ チルで抽出した。合わせた有機相を、水および食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナ トリウム上で乾燥した。真空での濃縮により、４−［１−ジフルオロメチル−５ −（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメ チル］−３−メトキシ−安息香酸を白色固形物（０．４０グラム、１００％収率 ）として得た。酢酸エチル／ヘキサン類からの再結晶化により、分析用試料を得 た。 塩化メチレン（１００ｍｌ）中の４−［１−ジフルオロメチル−５−（シクロ ペンチルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３ −メトキシ−安息香酸（１．１０グラム、２．３７ミリモル）、４−ジメチルア ミノピリジン（０．４４グラム、３．６３ミリモル）および１−［３−（ジメチ ルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１，２−ジクロロエ タン）（０．７０グラム、３．６４ミリモル）の溶液に、ｏ−トリルスルホンア ミド（０．４１グラム、２．４２ミリモル）を加えた。その結果できた溶液を室 温で１６時間撹拌した。溶液を塩化メチレンで希釈し、１Ｍの塩酸（水性）およ び食塩水で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。シリカ ゲル上のクロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレン）により４−［１ −ジフルオロメチル−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）−アミノ−１Ｈ −インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベ ンズアミド（１．１０グラム、７６％収率）を得た。C₃₁H₃₁N₃O₆F₂S から算定し たHRMS: 611.1902．測定値：611.1924． 実施例２９ ４−［１−ホルミル−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ −インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベ ンズアミド クロロホルム（５ｍｌ）中の４−［１−ジフルオロメチル−５−（シクロペン チルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メ トキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド（０．１０グラム、０．１６ミ リモル）の溶液に、塩酸（エーテル中の１Ｍ、０．１６ｍｌ、０．１６ミリモル ）の溶液を加えた。その結果できた溶液を室温で４時間攪拌し、次いで、真空で 濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレン ）により標記化合物（０．９２グラム、９６％収率）を得た。融点＝１４５℃（ 分解）。C₃₁H₃₁N₃O₇から算定したHRMS： 590.1961． 測定値：590.1914． 実施例３０ ４−［１−ジエチルカルバモイル−５−（４，４，４−トリフルオロ−２−メ チル−ブチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メト キシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド（一般式Ｖ：Ｒ³＝Ｃ₂Ｈ₅；Ｒ⁴＝ Ｃ₂Ｈ₅） ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）および蟻酸（２ｍｌ）中の４−［５−ベン ズオキシカルボニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−安 息香酸メチルエステル（３．４６グラム、８．０６ミリモル）の溶液に、炭素担 持１０％パラジウム（１．５グラム）を加えた。その結果できた混合物を、３０ ｐｓｉで１．５時間水素化した。混合物をセライトを介して濾過し、濾液を酢酸 エチルで希釈した。この溶液を、１Ｍの塩酸（水性）で数回洗浄した。次いで、 有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。塩化メチレンからの再結晶化 により、３−（２−メトキシ−４−メトキシカルボニル−ベンジル）−１Ｈ−イ ンドール−５−カルボン酸（１．９７グラム、７３％収率）を得た。 塩化メチレン（５０ｍｌ）中の３−（２−メトキシ−４−メトキシカルボニル −ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１．７グラム、５．００ミ リモル）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．６７グラム、５．５０ミ リモル）、１，２−ジクロロエタン（１．０６グラム、５．５０ミリモル）、ト リエチルアミン（０．７３ｍｌ、５．２５ミリモル）および４，４，４−トリフ ルオロ−２−メチルブチルアミン塩酸塩（０．９３グラム、５．２５ミリモル） を加えた。その結果できた溶液を室温で１２時間撹拌し、次いで、塩化メチレン で希釈した。溶液を１Ｍの塩酸（水性）で洗浄し、次いで、有機相を硫酸マグネ シウム上で乾燥した。真空での濃縮、続いて２：１の比率のエーテル：ヘキサン 類中で粗生成物をこねることにより、３−メトキシ−４−［５−（４，４，４− トリフルオロ−２−メチル−ブチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−３−イ ルメチル］−安息香酸メチルエステル（１．８８グラム、８２％収率）を得た。 ２：２：１の比率のメタノール：テトラヒドロフラン：水（３０ｍｌ）中の３ −メトキシ−４−［５−（４，４，４−トリフルオロ−２−メチル−ブチルカル バモイル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−安息香酸メチルエステル（ １．８０グラム、３．９０ミリモル）の溶液に、水酸化リチウム一水塩（０．８ ２グラム、１９．５０ミリモル）を加えた。その結果できた溶液を室温で４８時 間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。その結果できた粗生成物を１Ｍの塩酸（水 性） で処理し、その結果できた沈殿物を濾過により集めて３−メトキシ−４−［５− （４，４，４−トリフルオロ−２−メチル−ブチルカルバモイル）−１Ｈ−イン ドール−３−イルメチル］−安息香酸（１．７４グラム、９９％収率）を得た。 ０℃で、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の３−メトキシ−４−［５−（４ ，４，４−トリフルオロ−２−メチル−ブチルカルバモイル）−１Ｈ−インドー ル−３−イルメチル］−安息香酸（１．５４グラム、３．４３ミリモル）、トリ フェニルホスフィン（１．２６グラム、４．８ミリモル）およびベンジルアルコ ール（０．５０ｍｌ、４．８ミリモル）の溶液に、アゾ二カルボン酸ジエチル（ ０．６５ｍｌ、４．１ミリモル）を加えた。次いで、反応物を室温に温め、１２ 時間撹拌した。真空での濃縮、続いてシリカゲル上のクロマトグラフィー（１： １のヘキサン類：酢酸エチル）により、不純物が存在する３−メトキシ−４−［ ５−（４，４，４−トリフルオロ−２−メチル−ブチルカルバモイル）−１Ｈ− インドール−３−イルメチル］−安息香酸ベンジルエステルを得た。この生成物 を冷エーテルに溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、残った黄色泡状物質を、シリ カゲル上のクロマトグラフィー（１：１のシクロヘキサン：酢酸エチル）にかけ て３−メトキシ−４−［５−（４，４，４−トリフルオロ−２−メチル−ブチル カルバモイル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−安息香酸ベンジルエス テル（１．５６グラム、８７％収率）を得た。 ０℃で、ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６ ０重量％、０．０３５グラム、０．７２ミリモル）のスラリーに、３−メトキシ −４−［５−（４，４，４−トリフルオロ−２−メチル−ブチルカルバモイル） −１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−安息香酸ベンジルエステル（０．３５ グラム、０．６５ミリモル）を加えた。その結果できた溶液を０℃で１５分間攪 拌し、次いで、塩化ジエチルカルバミル（０．０８２ｍｌ、０．６５ミリモル） を加えた。溶液を室温に温め、１２時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、 １Ｍの塩酸（水性）で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空 で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン 類）により、１−インドール−ジエチルアミド類似体（０．３１６グラム、７６ ％収率）を得た。 酢酸エチル（３０ｍｌ）中のウレイド化合物（０．３０グラム、０．４７ミリ モル）の溶液に、炭素担持１０％パラジウム（０．２０グラム）を加えた。混合 物を３０ｐｓｉで２時間水素化し、次いで、セライトを介して濾過し、真空で濃 縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（エーテル→５％メタノール／塩化 メチレン）により、４−［１−ジエチルカルバモイル−５−（４，４，４−トリ フルオロ−２−メチル−ブチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−３−イルメ チル］−３−メトキシ−安息香酸（０．１９７グラム、７６％収率）を得た。 塩化メチレン（１５ｍｌ）中の４−［１−ジエチルカルバモイル−５−（４， ４，４−トリフルオロ−２−メチル−ブチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール −３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸（０．１２グラム、０．２２ミリ モル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０４０グラム、０．３３ミリモル） および１，２−ジクロロエタン（０．０６３グラム、０．３３ミリモル）の溶液 に、ｏ−トリルスルホンアミド（０．０３８グラム、０．２２ミリモル）を加え た。その結果できた溶液を室温で１２時間攪拌した。次いで、反応混合物を塩化 メチレンで希釈し、１Ｍの塩酸（水性）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム 上で乾燥し、真空で濃縮した。湿性エーテルからの再結晶化により、標記化合物 （０．１１５グラム、７５％収率）を得た。融点＝１５３−１５４℃。C₃₅H₃₉N₄ O₆SF₃から算定した理論値：C,59.92;H,5.60;N,7.99． 測定値： C,60.18;H,5.68 ;N，8.41． 実施例３１−３２ 実施例２９と同様の手法を用い、一般式Ｒ³Ｒ⁴ＮＣＯＣｌの適切な化合物と必 須の４−［５−（４，４，４−トリフルオロ−２−メチル−ブチルカルバモイル ）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル−安息香酸中間物質との反応により、一 般式Ｖの化合物を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＢＦ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＢＦ ＡＢＭ ＡＢＭ ＡＣＦ ＡＣＦ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２０９ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２０９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記一般式の化合物または薬学的に許容することのできるその塩 ［ここで、Ｒ¹は、ＣＨＯ、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂もしくはＣＯＮＲ³Ｒ⁴であり、こ こで、Ｒ³およびＲ⁴は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル 、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル 、ピリジニルおよびＣＨＲ⁵Ｒ⁶から成る群からそれぞれ独立に選ばれ、ここで、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ独立に（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくは（Ｃ₆−Ｃ₁₀） アリールであり； または、Ｒ³およびＲ⁴は、それらが結合している窒素と共に、モルホリニル、 ピロリジニルもしくは下記一般式の基を形成することができ ｛ここで、破線は、任意の二重結合を表し； ｎは、０、１もしくは２であり； Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立にＣＨ、Ｏ、ＳもしくはＮであり；そして Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂− Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆− Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂アミノ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、ピリジニル、ＣＨＲ⁵Ｒ⁶から成る群からそれぞれ独立に選ば れ、ここで、Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ独立に（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくは（ Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール；または１個から５個のハロによって任意に置換されたベ ンズヒドリルであり； または、Ｒ⁷およびＲ⁸、Ｒ⁸およびＲ⁹、Ｒ⁹およびＲ¹⁰、もしくはＲ¹⁰および Ｒ¹¹は、共に結合してベンゾ基を形成することができる｝； Ｒ²は、下記一般式の基 または下記一般式の基である ｛ここで、Ｘは、Ｏ、ＮＨもしくはＣＨ₂であり；そして Ｒ¹²は、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルもしくは下記一般式の基であり （ここで、破線は、任意の二重結合を表し；ｎは、０もしくは１であり；ｍは、 ０、１もしくは２であり；ｐは、０、１もしくは２であり；ＱおよびＲ³は、両 方ともＣＨであるか又は両方ともＣＨ₂であり； 但し、ＱおよびＲ³が両方ともＣＨである場合、破線は、二重結合を表す）；そ して、但し、ｎが１もしくは２である場合、３個の可変因子Ｘ、ＹおよびＺの内 ２個のみが、Ｏ、ＳまたはＮであることができる｝］。 ２．Ｒ¹が、ＣＯＮＲ³Ｒ⁴｛ここで、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に、 （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールおよび（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから選ばれる｝である、請求項１に記載の化合物。 ３．ＸがＯであり、Ｒ¹²がシクロペンチルである、請求項１に記載の化合 物。 ４．Ｒ¹が、ＣＯＮＲ³Ｒ⁴｛ここで、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に、 （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールおよび（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから選ばれ；ＸはＣＨ₂であり、そしてＲ¹²はシクロペンチ ルである｝である、請求項１に記載の化合物。 ５．当該化合物が下記から成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物 ： ４−［１−ホルミル−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ −インドール-３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベ ンズアミド； ４−［１−（ヒドロキシカルバモイル）−５−（シクロペンチルオキシカルボニ ル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−ト リルスルホニルベンズアミド； ４−［１−（（２−カルボキシエチル）カルバモイル）−５−（シクロペンチル オキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキ シ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド； ４−［１−（（２−テトラゾリルエチル）カルバモイル）−５−（シクロペンチ ルオキシカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メト キシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド； ４−［１−（メチルフェニルカルバモイル）−５−（シクロペンチルオキシカル ボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ −トリルスルホニルベンズアミド； ４−［１−（ジフェニルカルバモイル）−５−（シクロペンチルオキシカルボニ ル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−ト リルスルホニルベンズアミド； ４−［１−カルバモイル−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１ Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニル ベンズアミド；および ４−［１−（ピロリジン−カルボニル）−５−（シクロペンチルオキシカルボニ ル）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−ト リルスルホニルベンズアミド。 ６．（a）喘息、慢性関節リウマチ、変形性関節症、気管支炎、慢性閉塞 性気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、ショックおよび他の 炎症性疾患から成る群から選ばれる症状を治療または（ｂ）ヒトを含む哺乳類の ロイコトリエンＤ４受容体を遮断するための医薬組成物であって、ロイコトリエ ンＤ４受容体を遮断する量の請求項１の化合物および薬学的に許容することので きる担体を含む前記組成物。 ７．ヒトを含む哺乳類における、喘息、慢性関節リウマチ、変形性関節症 、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎 、ショックおよび他の炎症性疾患から成る群から選ばれる症状を治療する方法で あって、当該哺乳類に、このような症状を治療するのに効果的な量の請求項１の 化合物を投与することを含む前記方法。 ８．ヒトを含む哺乳類における、ロイコトリエンＤ４受容体を遮断する方 法であって、当該哺乳類に、ロイコトリエンＤ４受容体を遮断する量の請求項１ の化合物を投与することを含む前記方法。