JP3020612B2

JP3020612B2 - ロイコトリエンアンタゴニストとしてのインドールカルバメート類

Info

Publication number: JP3020612B2
Application number: JP9514849A
Authority: JP
Inventors: ブラウン，マシュー，エフ．; マーファット，アンソニー
Original assignee: ファイザーインク．
Priority date: 1995-10-10
Filing date: 1996-08-26
Publication date: 2000-03-15
Anticipated expiration: 2016-08-26
Also published as: CA2234239A1; JPH10512291A; CA2234239C; DE69605128D1; GR3032272T3; DE69605128T2; ES2138366T3; EP0863873B1; DK0863873T3; ATE186528T1; EP0863873A1; WO1997013751A1; US5965745A

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景本発明は、Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド化
合物、このような化合物を含んで成る医薬組成物および
ロイコトリエンD4のアンタゴニストとしてのこのような
化合物の使用法に関する。本発明の化合物は、炎症性疾
患の治療に有用である。

アラキドン酸（AA）が、哺乳類において２つの異なる
経路によって代謝されることは、公知である。シクロオ
キシゲナーゼ酵素によるアラキドン酸の代謝は、プロス
タグランジン類およびトロンボキサン類の産生に帰す
る。AA代謝の他の経路は、リポオキシゲナーゼ酵素を必
要とし、ロイコトリエン類と呼ばれる多数の酸化生成物
の産生に帰する。後者は、TL命名法により命名され、リ
ポオキシゲナーゼ代謝経路の最も顕著は生成物の一つ
が、ロイコトリエンD4である。ロイコトリエン類は、炎
症性反応に参与し、化学走性活性を示し、リソソーム酵
素放出を刺激し、即時型過敏症反応の重要な因子として
作用する。例えば、LTD4は、ヒトの気管支の強力な気管
支収縮物質である。

喘息、慢性関節リウマチ、変形性関節症、気管支炎、
慢性閉塞性気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピ
ー性皮膚炎、ショックおよび他の炎症性疾患の症状を予
防する、取り除く、または改善するための薬物療法への
合理的なアプローチは、これらの症状のメディエーター
の放出を遮断するか又はそれらの作用を拮抗するかのい
ずれかに焦点を当てる必要があることを、ロイコトリエ
ン類の生物学的活性は示している。従って、ロイコトリ
エン類の生物学的作用を阻害する化合物は、このような
上記で明確にした症状を治療するのに価値があると考え
られる。

発明の概要本発明は、下記一般式の化合物または薬学的に許容す
ることのできるその塩に関する。

［ここで、R¹は、CHO、CH₂F、CHF₂もしくはCONR³R⁴であ
り、ここで、R³およびR⁴は、水素、（C₁−C₆）アルキ
ル、（C₂−C₆）アルケニル、（C₂−C₆）アルキニル、
（C₆−C₁₀）アリール、（C₆−C₁₀）アリール（C₁−C₆）
アルキル、（（C₁−C₆）アルキル）_２アミノ（C₁−C₆）
アルキル、ピリジニルおよびCHR⁵R⁶から成る群からそれ
ぞれ独立に選ばれ、ここで、R⁵およびR⁶は、それぞれ独
立に（C₁−C₆）アルキルもしくは（C₆−C₁₀）アリール
であり；または、R³およびR⁴は、それらが結合している窒素と
共に、モルホリニル、ピロリジニルもしくは下記一般式
の基を形成することができ｛ここで、破線は、任意の二重結合を表し；ｎは、０、１もしくは２であり；Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立にCH、Ｏ、Ｓもしく
はＮであり；そして R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰およびR¹¹は、水素、（C₁−C₆）アル
キル、（C₂−C₆）アルケニル、（C₂−C₆）アルキニル、
（C₆−C₁₀）アリール、（C₆−C₁₀）アリール（C₁−C₆）
アルキル、（（C₁−C₆）アルキル）_２アミノ（C₁−C₆）
アルキル、ピリジニル、CHR⁵R⁶から成る群からそれぞれ
独立に選ばれ、ここで、R⁵およびR⁶は、それぞれ独立に
（C₁−C₆）アルキルもしくは（C₆−C₁₀）アリール；ま
たは１個から５個のハロによって任意に置換されたベン
ズヒドリルである｝； R²は、下記一般式の基または下記一般式の基である｛ここで、Ｘは、Ｏ、NHもしくはCH₂であり；そして R¹²は、（C₃−C₇）シクロアルキルもしくは下記一般
式の基であり（ここで、破線は、任意の二重結合を表し;nは、０もし
くは１であり;mは、０、１もしくは２であり;pは、０、
１もしくは２であり;QおよびR³は、両方ともCHであるか
又は両方ともCH₂であり；但し、ＱおよびR³が両方ともCHである場合、破線は、
二重結合を表す）；そして、但し、ｎが１もしくは２で
ある場合、３個の可変因子Ｘ、ＹおよびＺの内２個のみ
が、Ｏ、ＳまたはＮであることができる｝］。

本明細書で用いる場合の“アルキル”とは、特に断ら
ない限り、直鎖、分枝鎖もしくは環式部分又はその組み
合わせを有し、１個から３個のハロによって任意に置換
された、飽和した一価の炭化水素基が含まれる。

本明細書で用いる場合の“アリール”とは、特に断ら
ない限り、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、
（C₁−C₆）アルコキシ、（C₆−C₁₀）アリールオキシ、
トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよび（C₁
−C₆）アルキルから成る群から選ばれる１個から３個の
置換基により任意に置換された、フェニルまたはナフチ
ルのような、１個の水素の除去により芳香族炭化水素か
ら誘導された有機基が含まれる。

一般式Ｉの好ましい化合物としては、R¹が、CONR³R⁴
｛ここで、R³およびR⁴は、それぞれ独立に、（C₁−C₆）
アルキル、（C₆−C₁₀）アリールおよび（C₆−C₁₀）アリ
ール（C₁−C₆）アルキルから選ばれる｝であるものが挙
げられる。

一般式Ｉの他の好ましい化合物としては、ＸがＯであ
り、R¹²がシクロペンチルであるものが挙げられる。

一般式Ｉの他の好ましい化合物としては、R¹が、CONR
³R⁴｛ここで、R³およびR⁴は、それぞれ独立に、（C₁−C
₆）アルキル、（C₆−C₁₀）アリールおよび（C₆−C₁₀）
アリール（C₁−C₆）アルキルから選ばれ;XがCH₂であ
り、R¹²がシクロペンチルである｝であるものが挙げら
れる。

一般式Ｉの他の好ましい化合物としては、以下のもの
が挙げられる：４−［１−ホルミル−５−（シクロペンチルオキシカ
ルボニル）アミノ−1H−インドール−３−イルメチル］
−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミ
ド；４−［１−（ヒドロキシカルバモイル）−５−（シク
ロペンチルオキシカルボニル）アミノ−1H−インドール
−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルス
ルホニルベンズアミド；４−［１−（（２−カルボキシエチル）カルバモイ
ル）−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ
−1H−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−
Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド；４−［１−（（２−テトラゾリルエチル）カルバモイ
ル）−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ
−1H−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−
Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド；４−［１−（メチルフェニルカルバモイル）−５−
（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−1H−イン
ドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−ト
リルスルホニルベンズアミド；４−［１−（ジフェニルカルバモイル）−５−（シク
ロペンチルオキシカルボニル）アミノ−1H−インドール
−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルス
ルホニルベンズアミド；４−［１−カルバモイル−５−（シクロペンチルオキ
シカルボニル）アミノ−1H−インドール−３−イルメチ
ル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズ
アミド；および４−［１−（ピロリジン−カルボニル）−５−（シク
ロペンチルオキシカルボニル）アミノ−1H−インドール
−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルス
ルホニルベンズアミド。

また、本発明は、ロイコトリエンD4受容体を遮断する
量の一般式Ｉで表される化合物および薬学的に許容する
ことのできる担体を含む、（ａ）喘息、慢性関節リウマ
チ、変形性関節症、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾
癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、ショックお
よび他の炎症性疾患から成る群から選ばれる症状を治療
または（ｂ）ヒトを含む哺乳類のロイコトリエンD4受容
体を遮断するための医薬組成物に関する。

また、本発明は、ヒトを含む哺乳類に、喘息、慢性関
節リウマチ、変形性関節症、気管支炎、慢性閉塞性気道
疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、シ
ョックおよび他の炎症性疾患から成る群から選ばれる症
状を治療するのに効果的な量の一般式Ｉで表される化合
物を投与することを含む、この哺乳類におけるこのよう
な症状を治療する方法に関する。

また、本発明は、ヒトを含む哺乳類に、ロイコトリエ
ンD4受容体を遮断する量の一般式Ｉで表される化合物を
投与することを含む、この哺乳類におけるロイコトリエ
ンD4受容体を遮断する方法に関する。

発明の詳細な説明以下の反応模式図は、本発明の化合物の調製を具体的
に説明する。特に断らない限り、反応模式図および後に
続く考察におけるR³、R⁴およびR¹²は、上記の通りに定
義される。

模式図１の反応１において、一般式XIの化合物は、約
−10℃から約０℃の温度、好ましくは約０℃で塩化メチ
レンのような極性非プロトン性溶媒中のXIおよびトリエ
チルアミンの溶液とトルエンのような非プロトン性溶媒
中のホスゲンの溶液とを反応させることにより、R³およ
びR⁴が上記で定義した通りである一般式Ｘの相当する４
−［１−（R³R⁴カルバモイル）−1H−インドール−３−
イルメチル］−安息香酸メチルエステル化合物に変換す
る。反応混合物を室温に温め、約30分から約1.5時間、
好ましくは約１時間攪拌する。このように形成した反応
混合物に、R³およびR⁴が上記で定義した通りである一般
式NHR³R⁴の化合物を加え、その結果できた反応混合物
を、更に約10時間から約14時間、好ましくは約12時間攪
拌する。

塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒中のXIお
よび４−ジメチルアミノピリジンの溶液とR³が上記で定
義した通りである一般式R³NCOの化合物とを反応させる
ことにより、一般式XIの化合物を、R³が上記で定義した
通りでありR⁴が水素である一般式Ｘの相当する４−［１
−（R³R⁴カルバモイル）−1H−インドール−３−イルメ
チル］−安息香酸メチルエステル化合物に変換する。そ
の結果できた反応混合物を、室温で約16時間から約20時
間、好ましくは約18時間攪拌する。

塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒中のXIと
クロロスルホニルイソシアン酸塩とを反応させることに
より、一般式XIの化合物を、R³およびR⁴が両方とも水素
である一般式Ｘの相当する４−［（１−R³R⁴カルバモイ
ル）−1H−インドール−３−イルメチル］−安息香酸化
合物に変換する。反応混合物を、室温で約４日間から約
６日間、好ましくは約５日間攪拌する。

模式図１の反応２において、一般式Ｘの４−［５−ニ
トロ−1H−インドール−３−イルメチル］−安息香酸メ
チルエステル化合物は、炭素担持10％パラジウムのよう
な触媒ならびに1:1の混合比のテトラヒドロフランおよ
びメタノールの存在下でＸを水素化することにより、一
般式IXの相当する４−［５−（シクロペンチルオキシカ
ルボニル）アミノ−1H−インドール−３−イルメチル］
−安息香酸メチルエステル化合物に変換する。塩化メチ
レンのような極性非プロトン性溶媒中のこのように形成
した相当するアミンおよびＮ−メチルモルホリンの溶液
に、シクロペンチルクロロホルマートを加える。その結
果できた反応混合物を、室温で約10分間から約20分間、
好ましくは約15分間攪拌し、酸、好ましくは塩酸で処理
する。

模式図１の反応３において、一般式IXの安息香酸メチ
ルエステル化合物は、（ａ）ピリジンの存在下でIXと沃
化リチウムとを約10時間から約14時間、好ましくは約12
時間加熱還流するか又は（ｂ）2:2:1の混合比のテトラ
ヒドロフラン、メタノールおよび水の存在下、IXを水酸
化リチウム一水塩で処理することにより、一般式VIIIの
相当する安息香酸化合物に変換する。

2:2:1の混合比のテトラヒドロフラン、メタノールお
よび水の存在下、IXを水酸化リチウム一水塩で処理する
ことにより、一般式IXの安息香酸メチルエステルを、R³
が上記で定義した通りでありR⁴が水素であるか又はR³お
よびR⁴が両方とも水素である一般式VIIIの相当する安息
香酸化合物に変換する。反応混合物を、室温で約10時間
から約14時間、好ましくは約12時間攪拌する。

模式図１の反応４において、一般式VIIIの安息香酸化
合物は、塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒中
のVIII、４−ジメチルアミノピリジンおよび１−［３−
（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩の溶液とｏ−トリスルホンアミドとを反応さ
せることにより、一般式IIの相当するＮ−ｏ−トリスル
ホニルベンズアミド化合物に変換する。その結果できた
反応混合物を、室温で、約10時間から約14時間、好まし
くは約12時間攪拌する。

模式図２の反応１において、一般式XIの化合物は、エ
タノールのような極性プロトン性溶媒中でXIと塩化錫
（II）二水塩とを反応させることにより、一般式XIVの
相当する４−［５−（R¹²オキシカルボニル）アミノ］
−1H−インドール−３−イルメチル］−安息香酸メチル
エステル化合物に変換する。反応混合物を、約20時間か
ら約28時間、好ましくは約24時間加熱還流する。塩化メ
チレンのような極性非プロトン性溶媒中のこのように形
成した相当するアミンおよびＮ−メチルモルホリンの溶
液に、R¹²が上記で定義した通りである一般式R¹²OCOCl
の化合物を加える。その結果できた反応混合物を、室温
で、約30分間から約1.5時間、好ましくは約１時間攪拌
する。

模式図２の反応２において、一般式XIVの安息香酸メ
チルエステルは、2:2:1の混合比のテトラヒドロフラ
ン、メタノールおよび水の存在下、XIVを水酸化リチウ
ム一水塩で処理することにより、一般式XIIIの相当する
安息香酸化合物に変換する。反応混合物を、室温で約10
時間から約14時間、好ましくは約12時間攪拌する。

模式図２の反応３において、一般式XIIIの安息香酸化
合物は、約−10℃から約10℃の温度、好ましくは約０℃
で、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶
媒中のXIIIの溶液とジメチルホルムアミドのような極性
非プロトン性溶媒中の水素化ナトリウムの溶液とを反応
させることにより、一般式XIIIの相当する４−［１−
（R³R⁴カルバモイル）−1H−インドール−３−イルメチ
ル］−安息香酸化合物に変換する。反応混合物を、約10
分間から約30分間、好ましくは約20分間攪拌した後、R³
およびR⁴が定義した通りである一般式R³R⁴NCOClの化合
物を加え、その結果できた反応混合物を、更に約30分間
から約1.5時間、好ましくは約１時間攪拌する。

模式図２の反応４において、一般式XIIの安息香酸化
合物は、模式図１の反応４で上述した手法により一般式
IIIの相当するＮ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド
化合物に変換する。

模式図３の反応１において、一般式XIの化合物は、ジ
メチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で
XIを水素化ナトリウムで処理することにより、一般式XV
IIの相当する４−（１−ジフルオロメチル−1H−インド
ール−３−イルメチル）−安息香酸メチルエステル化合
物に変換する。反応混合物を、室温で、約10分間から約
30分間、好ましくは約20分間攪拌する。次いで、約３分
間から約７分間、好ましくは約５分間、フレオンを反応
混合物に吹き込み、その結果できた反応混合物を水で反
応停止させる。

模式図３の反応２において、一般式XVIIIの４−［５
−ニトロ−1H−インドール−３−イルメチル］−安息香
酸メチルエステル化合物を、模式図１の反応２で上述し
た手法により、一般式XVIIの相当する４−［５−（シク
ロペンチルオキシカルボニル）アミノ−1H−インドール
−３−イルメチル］−安息香酸メチルエステル化合物に
変換する。

模式図３の反応３において、一般式XVIIの安息香酸メ
チルエステル化合物を、模式図２の反応２で上述した手
法により、一般式XVIの相当する安息香酸化合物に変換
する。

模式図３の反応４において一般式XVIの安息香酸化合
物を、模式図１の反応４で上述した手法により、一般式
XVの相当するＮ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド化
合物に変換する。

模式図３の反応５において、一般式XVの４−（１−ジ
フルオロメチル−1H−インドール−３−イルメチル）−
Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド化合物は、クロ
ロホルムのような極性非プロトン性溶媒中のVIの溶液を
エーテル中の塩酸の溶液で処理することにより、一般式
IVの相当する４−（１−ホルミル−1H−インドール−３
−イルメチル）−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミ
ド化合物に変換する。その結果できた反応混合物を、室
温で、約３時間から約５時間、好ましくは約４時間攪拌
する。

模式図４の反応１において、一般式XXVの化合物は、
炭素担持10％パラジウムのような触媒、蟻酸および、ジ
メチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒の存
在下でXXVを水素化することにより、一般式XXIVの相当
するカルボン酸化合物に変換する。

模式図４の反応２において、一般式XXIVのカルボン酸
化合物は、塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒
中でXXIVと４−ジメチルアミノピリジン、１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩、トリエチルアミンおよび4,4,4−トリフルオロ−
２−メチルブチルアミン塩酸塩とを反応させることによ
り、一般式XXIIIの相当する４−［５−（4,4,4−トリフ
ルオロ−２−メチル−ブチルカルバモイル）−1H−イン
ドール−３−イルメチル］−安息香酸メチルエステル化
合物に変換する。反応混合物を、室温で約10時間から約
14時間、好ましくは約12時間攪拌する。

模式図４の反応３において、一般式XXIIIの安息香酸
メチルエステル化合物を、模式図２の反応２で上述した
手法により、一般式XXIIの相当する安息香酸化合物に変
換する。

模式図４の反応４において、一般式XXIIの安息香酸化
合物は、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒
中のXXII、トリフェニルホスフィンおよびベンジルアル
コールの溶液とアゾ二カルボン酸ジエチルとを約−10℃
から約10℃の温度、好ましくは約０℃で反応させること
により、一般式XXIの相当する安息香酸ベンジルエステ
ル化合物に変換する。反応混合物を室温に温め、約10時
間から約14時間、好ましくは約12時間攪拌する。

模式図４の反応５において、一般式XXIの安息香酸ベ
ンジルエステル化合物を、模式図２の反応３で上述した
手法により、一般式XXの相当する４−［１−（R³R⁴カル
バモイル）−1H−インドール−３−イルメチル］−安息
香酸ベンジルエステル化合物に変換する。

模式図４の反応６において、一般式XXの安息香酸ベン
ジルエステル化合物を、炭素担持10％パラジウムのよう
な触媒ならびにテトラヒドロフランおよび酢酸エチルの
混合物の存在下でXXを水素化することにより、一般式XI
Xの相当する安息香酸化合物に変換する。

模式図４の反応７において、一般式XIXの安息香酸化
合物を、模式図１の反応４で上述した手法により、一般
式Ｖの相当するＮ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド
化合物に変換する。

一般式Ｉの化合物及びその薬学的に許容することので
きる塩（本発明の化合物）は、ロイコトリエンD4の選択
的アンタゴニストとして有用である、即ち、哺乳類のロ
イコトリエンD4受容体を遮断する能力を有し、従って、
苦しんでいる哺乳類における前述の障害および疾患の治
療に治療薬として機能することができる。

本発明の化合物は、ロイコトリエンD4のアンタゴニス
トであると考えられ、従って、ロイコトリエンD4受容体
を遮断することによりその治療が達成されるか又は容易
になる種々の臨床症状の治療に価値がある。このような
症状としては、喘息、慢性関節リウマチ、変形性関節
症、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾癬、アレルギー
性鼻炎、アトピー性皮膚炎、ショックおよび他の炎症性
疾患が挙げられる。従って、これらの化合物は、ヒトを
含む哺乳類における前述の臨床症状のいずれかの制御お
よび／または治療のためのロイコトリエンD4の選択的ア
ンタゴニストとしての治療用途に容易に適合する。

本発明の化合物は、ロイコトリエンD4の選択的アンタ
ゴニストとしての臨床用途に容易に適合する。ロイコト
リエンD4受容体を遮断する本化合物または薬学的に許容
することのできるその塩の能力は、以下のインビトロの
カルシウム起動測定法により示すことができる。Ｕ−93
7細胞を、50％のRPMI 1640、50％のエチレングリコー
ルジメチルエーテルおよび５％の熱失活FBS、2mMの１−
グルタミン、100単位/100μｇのペン／ストロップ（Pen
/Strop）ならびに20mMの４−（２−ヒドロキシエチル）
−１−ピペラジン−エタンスルホン酸（pH＝7.4）中で
生育させる。実験の２日から４日前に、Ｕ−937細胞
を、ケミカルメディエーターに応答して化学走性および
リソソーム酵素放出を引き起こすことが報告されている
処理である、1.3％メチルスルホキシドと共にインキュ
ベートする（ケイ（Kay）等,Infect.Immun.,41,1166,
（1983）参照）。Ｕ−937細胞は、メチルスルホキシド
処理によりヒトの単球様細胞系への機能的分化を誘発す
ると考えられる。この細胞を、50％のRPMI1640、50％の
エチレングリコールジメチルエーテルおよび10％の熱失
活FBS、2mlのグルタミン、100単位/100μｇのぺン／ス
トレップ（Pen/Strep）、20mMの４−（２−ヒドロキシ
エチル）−１−ピペラジン−エタンスルホン酸（pH＝7.
4）ならびに1.3％メチルスルホキシド中に３−8x10⁵細
胞/mlの濃度で接種し、37℃で攪拌培養で閉鎖系で生育
させる。

分化したＵ−937細胞を、２、３または４日目に1000r
pmで５分間の遠心分離により回収する。クレブス−リン
ガー−ヘンスレイト（Krebs−Ringer−Hensleit）緩衝
溶液で三回洗浄した後、細胞（６−12x10⁷）を、15mlの
緩衝液（118mMの塩化ナトリウム、4.6mMの塩化カリウ
ム、1.1mMの塩化マグネシウム、1mMの塩化カルシウム、
5mMの４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン
−エタンスルホン酸、24.9mMの炭酸水素ナトリウム、1m
Mのリン酸水素カリウム、11.1mMのＤ−グルコースおよ
び0.1％ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、pH＝
7.4）に再懸濁する。緩衝液に加える前に、この細胞懸
濁液に、50μｌのフラ（fura）2/AM［モレキュラープ
ローブスカタログ（Molecular Probes Catalog）＃Ｆ
−1221、50μg/バイアル、50μｌのシリル化等級のメチ
ルスルホキシド（ピアス（Pierce）社）に溶解］を含有
する10mlのクレブス−リンガー−ヘンスレイト緩衝液を
加える。細胞混合物を、次いで、37℃で30分間インキュ
ベートする。インキュベーションの最後に、25mlの温め
たクレブス−リンガー−ヘンスレイト緩衝液（37℃）を
加え、細胞懸濁液を1000rpmで５分間遠心分離する。上
澄を捨て、細胞を、新たな温クレブス−リンガー−ヘン
スレイト緩衝液に再懸濁する。細胞懸濁液を37℃で更に
15分間インキュベートして細胞内フラ−２エステルの加
水分解を完了させる。次いで、25mlの冷クレブス−リン
ガー−ヘンスレイト緩衝液を加え、試料を1000rpmで５
分間遠心分離する。細胞を、1x10⁷細胞/mlの最終濃度で
冷クレブス−リンガー−ヘンスレイト緩衝液に再懸濁
し、蛍光測定に用いるまで４℃で保存する。

SLM−AMINCOイオンクォンティテーションソフト
ウェア（Ion Quantitation Software）（バージョン3.
5）を用い、SLM DMX−100TM蛍光分光計により、［C
a²⁺］ｉ応答を測定する。装置の準備をするに当たり、
1.8mlの温クレブス−リンガー−ヘンスレイト緩衝液お
よび0.1mlのフラ−２を加えたＵ−937細胞懸濁液を、磁
気攪拌棒がついたキュベットチャンバーに入れる。カル
シウムソフトウェア内で、集積化を、0.9秒およびチ
ャンネルＡのゲインを100にセットし、チャンネルＡが
約4.5−5.0x10⁴を読み取るように周波数を調整する（チ
ャンネルＢは、それ自体自動的に変化する）。各実験の
初めに、R_max（1.8mlの温クレブス−リンガー−ヘンス
レイト緩衝液および0.1mlのフラ−２を加えた細胞を入
れたキュベットに、10μｌの10％トリトン（Triton）Ｘ
−100を加えることにより）続いてR_min（R_maxキュベッ
トに100mMのエチレンビス（オキシエチレンニトリロ）
四酢酸を加えることにより）を測定する。これらの値
は、２つの励起波長におけるフラ−２放出の強さの比
（380nmに対する340nmの比）から［Ca²⁺］ｉ濃度を測定
するためにソフトウェアによって使われる。チャンネル
Ａの周波数をセットし、次いで、R_maxおよびR_minを測定
した後、機械は、［Ca²⁺］ｉ値を得る準備ができてい
る。1.8mlの温クレブス−リンガー−ヘンスレイト緩衝
液および0.1mlの細胞懸濁液（2x10⁶細胞）を入れたキュ
ベットを、温めたキュベットホルダーに移す。次いで、
チャンバーを閉じ、シャッターを開ける。ソフトウェア
は、０から20秒までに［Ca²⁺］ｉシグナルを得始めた。
特別な出入り口を介した薬物またはメチルスルホキシド
賦形剤（２μｌ）の注入後、シグナルを尚も記録しなが
らインキュベーションを180秒間継続する。きっかり200
秒で、アゴニスト（メチルスルホキシドに溶解、２−６
μｌ）を、同じ出入り口を通じてキュベットに注入し、
シグナルを更に100秒間記録する（合計運転時間＝５
分）。［Ca²⁺］ｉ値を、ソフトウェア（3.5バージョ
ン）により決定する。

モルモットの肺膜上の特異的受容体部位をめぐり放射
線標識LTD4と競合する一般式Ｉの化合物の能力は、チェ
ング（Cheng）等,Biochemical and Biophysical Resear
ch Communication,118,1,20−26（1984）により述べら
れた通りに調査することができる。

一般式Ｉの化合物をインビボで評価するために、エア
ロゾル化抗原が誘発する気道閉塞測定法により調査す
る。

雄性ハートレイ（Hartley）モルモット（300−250グ
ラム）を、抗原感染の48−72時間前に、0.375mg/kgの精
製したモルモット抗−オバルブミンIgG1の皮下注射によ
り受動的に免疫感作する。ピリルアミノ（5mg/kg）およ
びプロプラノロール（2mg/kg）を、感染の30分前に皮下
的に投与する。試験化合物を、水および２％ツィーン
（Tween）−80中の懸濁液としてアーガイル（Argyle）
供給チューブを用いて感染前１時間または２時間のいず
れかに胃に投与する。

モルモット（５匹／試験投与量＋５匹の対照）を、次
いで、トリ−Ｒエアボーム（Tri−R Airbome）感染装置
（モデルA42）に移す。ナボアルブミン（OA、0.01−0.0
3％収率）を0.9％生理的食塩水に溶解し、ガラスのノブ
ライザー−ベンチュリ（nobulizer−venturi）ユニット
に入れ、エアゾールを５分間発生する（主たる気流量計
を10にセット）。これの後に８分の霧の消失が続く（真
空流量を7.0にセット）。

取り出した後、動物を、約2mlのペントバルビタール
ナトリウムの注射により屠殺する。注射の１分から２
分以内に動物は死ぬ。死んだ後、検状突起にナイフを入
れることにより動物の胸腔を開けて肺を虚脱させる。次
いで、肺を取り出し、心臓を切り取り、気管を縛る。肺
およびアンカーを生理的食塩水中に沈めた場合、20グラ
ムのアンカーに対して働く上昇力を測定することによ
り、肺の中の空気だまりの空気の容量を測定する。たま
った気体の容量は、動物の体重を標準化し、切除した肺
の気体の容量（ELGV）としてml/kgで表す。

試験化合物の効力は、対照群の平均ELGVより低い薬物
処置群の平均ELGVを減少させるその能力により判定す
る。対数線形回帰 ELGV＝傾き・log（投与量）＋切片を、群に分けた平均データに対して実施し、ED₅₀を、対
照群のELGVの50％未満の減少をもたらすのに必要な投与
量として算定する。

ELGV50％＝（（対照ELGV−２）/2）＋２）データは、ED₅₀としてか又は、所定の試験薬物投与量
での対照ELGVに対する減少％としてのいずれかで報告す
る。

減少％＝（対照のELGV−試験薬物ELGV）／（対照のELGV−２）上記で述べた種々の症状の治療には、本発明の化合物
を、単独でまたは、好ましくは、薬学的に許容すること
のできる担体もしくは希釈剤と組み合わせて、標準製薬
慣習による医薬組成物としてのいずれかで患者に投与す
ることができる。このような投与は、１回量または複数
回量で行うことができる。経口的に、非経口的に、吸入
により、および局所的にを含む種々の従来の投与経路を
介して化合物を投与することができる。本化合物を経口
的に投与する場合、容量の範囲は、通常、平均成人患者
で１回または分割用量で約0.5から約50mg/kg/日、好ま
しくは約２から約20mg/kg/日である。非経口投与が所望
であれば、有効量は、通常、約0.5から約50mg/kg/日で
ある。鼻内または吸入器投与には、投薬物を、通常、１
日１から４回、約100から約1,000μg/用量の量で与える
0.1から１％（w/v）溶液として処方する。また、一般式
Ｉの化合物は、通常、患部に１日当たり２または３回適
用する約0.5から約１％の濃度の軟膏剤またはクリーム
剤として局所的に投与することもできる。用量は、種、
年齢、体重および個々の患者の応答、患者の症状の重篤
度、投与する特定の化合物の効力、選択した医薬処方物
の型、ならびに投与を行う期間および間隔により必然的
に変化することから、ある場合には、これらの制限から
外れた用量を用いることが必要であるかもしれない。

本発明の化合物は、錠剤、散在、トローチ剤（lozeng
es）、トローチ剤（troches）、ハードキャンデー剤、
スプレー剤、クリーム剤、膏薬剤、坐剤、ゼリー剤、ゲ
ル剤、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤、シロップもし
くはカプセル剤、水性液剤もしくは検濁剤、注射用液
剤、エリキシル剤等の形態のような種々の異なる剤形で
投与することができる。このような担体としては、固形
希釈剤もしくは賦形剤、滅菌水性媒体および種々の非毒
性有機溶媒等が挙げられる。通常、本発明の治療に効果
的な化合物は、このような剤形中に約5.0から約70重量
％の範囲の濃度水準で存在する。

経口投与には、デンプン（好ましくはトウモロコシ、
バレイショもしくはタピオカデンプン）、アルギン酸お
よび特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊剤、ならび
にポリビニルピロリドン、白糖、ゼラチンおよびアラビ
アゴムのような顆粒化結合剤と共に、微結晶セルロー
ス、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二カル
シウムおよびグリシンのような種々の医薬品添加物を含
有する錠剤を用いることができる。更には、ステアリン
酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク
のような滑沢剤は、しばしば、錠剤化目的には非常に有
用である。また、同様の型の固形組成物は、ゼラチンカ
プセル剤の賦形剤として用いることもでき；また、これ
に関連する好ましい材料としては、ラクトースまたは乳
糖および高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられ
る。経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシル
剤を所望である場合、水、エタノール、プロピレングリ
コール、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせのよ
うな希釈剤と共に、種々の甘味剤または着香剤、着色剤
または染料、ならびに、そのように所望であれば、乳化
剤および／または懸濁化剤と有効成分とを組み合わせる
ことができる。

非経口投与（筋肉内、腹腔内、皮下および静脈用途）
には、通常、有効成分の滅菌注射用液剤を調製する。ゴ
マもしくは落花生油のいずれか、または水性プロピレン
グリコール中の本発明の治療用化合物の液剤を用いるこ
とができる。水性液剤は、必要に応じて適切に調整およ
び緩衝化（好ましくは８を超えるpH）すべきであり、液
体希釈剤は、初めに等張にすべきである。これらの水性
液剤は、静脈注射目的に適している。油性液剤は、関節
内、筋肉内および皮下注射目的に適している。滅菌条件
下でのこれら全ての液剤の調製は、当業者等に周知の標
準製薬技術により容易に達成される。

更に、本発明の化合物を局所的に投与することも可能
であり、これは、標準製薬慣習により、クリーム剤、ゼ
リー剤、ゲル剤、パスタ剤、軟膏剤等によって行うこと
が好ましい。

本発明を以下の実施例および調製例により具体的に説
明するが、本発明は、これらの特定の細部に制限される
ものではない。

実施例１４−［１−（ベンズヒドリル−カルバモイル）−５−
（シクロペンチルオキシカルボニル）−アミノ−1H−イ
ンドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−
トリルスルホニルベンズアミド（一般式II:R³＝H;R⁴＝C
H（C₆H₅）_２）０℃の塩化メチレン（30ml）中の４−［５−ニトロ−
1H−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−安
息香酸メチルエステル（0.50グラム、1.47ミリモル）お
よびトリエチルアミン（0.62ml、4.41ミリモル）の溶液
に、トルエン中のホスゲン（トルエン中の1.9M、1.5m
l、2.9ミリモル）の溶液を加えた。溶液を室温に温め、
１時間攪拌した。これに、アミノジフェニルメタン塩酸
塩（0.65グラム、2.94ミリモル）を加え、その結果でき
た溶液を室温で12時間攪拌した。溶液を真空で濃縮し、
粗製物質をメタノールと共にこねた。その結果できた淡
黄色固形物を濾過により集めて４−［１−（ベンズヒド
リル−カルバモイル）−５−ニトロ−1H−インドール−
３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエス
テル（.672グラム、83％収率）を得た。

1:1のテトラヒドロフラン：メタノール（30ml）中の
４−［１−（ベンズヒドリル−カルバモイル）−５−ニ
トロ−1H−インドール−３−イルメチル］−３−メトキ
シ−安息香酸メチルエステル（0.63グラム、1.15ミリモ
ル）の溶液に、炭素担持10％パラジウム（0.40グラム）
を加えた。その結果できた混合物を30psiで2.5時間水素
化した。溶液をセライトを介して濾過し、濾液を濃縮し
て粗生成物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー
（70％酢酸エチル／ヘキサン類）により相当するアミン
（0.556グラム、93％収率）を得た。

塩化メチレン（30ml）中のこのように形成したアミン
（0.53グラム、1.02ミリモル）およびＮ−メチルモルホ
リン（0.11ml、1.02ミリモル）の溶液に、シクロペンチ
ルクロロ蟻酸塩（0.15グラム、1.02ミリモル）を加え
た。その結果できた溶液を室温で15分間攪拌し、次い
で、1Mの塩酸（水性）で処理した。混合物を塩化メチレ
ンで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾
燥した。真空での濃縮により、４−［１−（ベンズヒド
リル−カルバモイル）−５−（シクロペンチルオキシカ
ルボニル）アミノ−1H−インドール−３−イルメチル］
−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（0.616グラ
ム、96％収率）を得た。

2:2:1の比率のテトラヒドロフラン；メタノール：水
（30ml）中の４−［１−（ベンズヒドリル−カルバモイ
ル）−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ
−1H−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−
安息香酸メチルエステル（0.58グラム、0.92ミリモル）
の溶液に、水酸化リチウム一水塩（0.19グラム、4.50ミ
リモル）を加えた。その結果できた溶液を室温で12時間
攪拌し、次いで、真空で濃縮した。粗生成物を1Mの塩酸
（水性）で処理し、その結果できた沈殿物を濾過により
集めて４−［１−（ベンズヒドリル−カルバモイル）−
５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−1H−
インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香
酸（0.514グラム、91％収率）を得た。

塩化メチレン（30ml）中の４−［１−（ベンズヒドリ
ル−カルバモイル）−５−（シクロペンチルオキシカル
ボニル）アミノ−1H−インドール−３−イルメチル］−
３−メトキシ−安息香酸（0.50グラム、1.81ミリモ
ル）、４−ジメチルアミノリピリジン（.015グラム、1.
21ミリモル）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロ
ピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）（0.2
3g、1.21ミリモル）の溶液に、ｏ−トリルスルホンアミ
ド（0.14g、0.81ミリモル）を加えた。その結果できた
溶液を室温で12時間攪拌した。溶液を塩化メチレンで希
釈し、1Mの塩酸（水性）で洗浄した。有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濃縮した。シリカゲル上のクロマ
トグラフィー（２％メタノール／塩化メチレン）、続い
て湿性エーテルからの再結晶化により、標記化合物（0.
455グラム、73％収率）を得た。融点＝253−254℃。C₄₄
H₄₂N₄O₇Sから算定した理論値:C,68.55;H,5.49;N,7.27.
測定値:C,69.21;H,5.54;N,7.14.C₄₄H₄₂N₄O₇Sから算定し
たHRMS:770.2774.測定値:770.2736. 実施例２−10 実施例１と同様の手法を用い、一般式NHR³R⁴の適切な
化合物と必須の４−［１−（クロロカルボニル）−５−
ニトロ−1H−インドール−３−イルメチル］−３−メト
キシ−安息香酸メチルエステル中間物質との反応によ
り、以下の一般式IIの化合物を得た。

実施例11 ４−［１−（ジメチルカルバモイル）−５−（シクロペ
ンチルオキシカルボニル）アミノ−1H−インドール−３
−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホ
ニルベンズアミド（一般式III:R³＝CH₃;R⁴＝CH₃;R¹²＝
シクロペンチル）エタノール（50ml）中の４−［５−ニトロ−1H−イン
ドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸メ
チルエステル（0.82グラム、2.41ミリモル）の溶液に、
塩化錫（II）二水塩（2.70グラム、12.05ミリモル）を
加え、その結果できた混合物を24時間加熱還流した。溶
液を冷まし、次いで、真空で濃縮した。粗生成物を2Mの
水酸化ナトリウムで処理し、塩化メチレンで抽出した。
合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し
た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（40％酢酸エチ
ル／ヘキサン類→２％メタノール／塩化メチレン）によ
り、相当するアミン（0.618グラム、83％収率）を得
た。

塩化メチレン（30ml）中のこのように形成したアミン
（0.618グラム、2.00ミリモル）およびＮ−メチルモル
ホリン（0.22ml、2.00ミリモル）の溶液に、シクロペン
チルクロロ蟻酸塩（0.30グラム、2.0ミリモル）を加え
た。その結果できた溶液を室温で１時間攪拌した。次い
で、溶液を塩化メチレンで希釈し、1Mの塩酸（水性）で
洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空
で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（1:1
の酢酸エチル；ヘキサン類）により、４−［５−（シク
ロペンチルオキシカルボニル）アミノ−1H−インドール
−３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエ
ステル（0.822グラム、97％収率）を得た。

2:2:1の比率のメタノール：テトラヒドロフラン：水
（30ml）中の４−［５−（シクロペンチルオキシカルボ
ニル）アミノ−1H−インドール−３−イルメチル］−３
−メトキシ−安息香酸メチルエステル（0.82グラム、1.
95ミリモル）の溶液に、水酸化リチウム一水塩（0.41グ
ラム、0.73ミリモル）を加えた。その結果できた溶液を
室温で12時間攪拌した。溶液を濃縮し、粗生成物を1Mの
塩酸（水性）で処理した。生成物を濾過により集めた。
シリカゲル上のクロマトグラフィー（1:1のヘキサン
類：酢酸エチル→５％メタノール／塩化メチレン）によ
り、４−［５−（シクロペンチルオキシカルボニル）ア
ミノ−1H−インドール−３−イルメチル］−３−メトキ
シ−安息香酸（0.735グラム、92％収率）を得た。

０℃で、ジメチルホルムアミド（5ml）中の水素化ナ
トリウム（鉱油中の60重量％、0.037グラム、0.77ミリ
モル）のスラリーに、ジメチルホルムアミド（5ml）中
の４−［５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミ
ノ−1H−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ
−安息香酸（0.15グラム、0.37ミリモル）の溶液を加え
た。その結果できた溶液を０℃で20分間攪拌し、次い
で、塩化ジメチルカルバモイル（0.071ml、0.77ミリモ
ル）を加えた。溶液を室温に温め、１時間攪拌した。1M
の水酸化ナトリウム（水性）の添加により反応を停止
し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を
1Mの塩酸（水性）で洗浄し、取っておいた。水相を1Mの
塩酸（水性）で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。すべ
ての有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃
縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（２％メタ
ノール／塩化メチレン）により、４−［１−（ジメチル
カルバモイル）−５−（シクロペンチルオキシカルボニ
ル）アミノ−1H−インドール−３−イルメチル］−３−
メトキシ−安息香酸（0.16グラム、89％収率）を得た。

塩化メチレン（15ml）中の４−［１−（ジメチルカル
バモイル）−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）
アミノ−1H−インドール−３−イルメチル］−３−メト
キシ−安息香酸（0.16グラム、0.33ミリモル）、４−ジ
メチルアミノピリジン（0.060グラム、0.50ミリモル）
および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩（1,2−ジクロロエタン）
（0.096グラム、0.50ミリモル）の溶液に、ｏ−トリル
スルホンアミド（0.059グラム、0.34ミリモル）を加え
た。その結果できた溶液を室温で12時間攪拌した。溶液
を塩化メチレンで希釈し、1Mの塩酸（水性）で洗浄し
た。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。
シリカゲル上のクロマトグラフィー（塩化メチレン→２
％メタノール／塩化メチレン）、続いて湿性エーテルか
らの再結晶化により、標記化合物（0.094グラム、45％
収率）を得た。融点＝152−153℃。C₃₃H₃₆N₄O₇Sから算
定したHRMS:632.2305.測定値:632.2348. 実施例12−20 実施例11と同様の手法を用い、一般式R¹²OCOClの適切
な化合物と必須の４−［５−アミノ−1H−インドール−
３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエス
テル中間物質との反応および、一般式R³R⁴NCOClの適切
な化合物と必須の４−［５−（シクロペンチルオキシカ
ルボニル）アミノ−1H−インドール−３−イルメチル］
−３−メトキシ−安息香酸中間物質との反応により、一
般式IIIの化合物を得た。

実施例21 ４−［１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−
５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−1H−
インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ
−トリルスルホニルベンズアミド（一般式II:R³＝４−
フルオロフェニル;R⁴＝水素）塩化メチレン（60ml）中の４−［５−ニトロ−1H−イ
ンドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸
メチルエステル（1.30グラム、3.82ミリモル）および４
−ジメチルアミノピリジン（0.58ml、4.77ミリモル）の
攪拌溶液に、４−フルオロフェニルイソシアナート（0.
70ml、5.73ミリモル）を加えた。その結果できた溶液
を、室温で18時間攪拌し、次いで、塩化メチレンで希釈
した。溶液を、1Mの塩酸、水および食塩水で洗浄し、次
いで、硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空での濃縮、
続いてジエチルエーテル中でこねることにより、４−
［１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−５−
ニトロ−1H−インドール−３−イルメチル］−３−メト
キシ−安息香酸メチルエステル（1.60グラム、88％収
率）を得た。

1:1の比率のテトラヒドロフラン：酢酸エチル（200m
l）中の４−［１−（４−フルオロ−フェニルカルバモ
イル）−５−ニトロ−1H−インドール−３−イルメチ
ル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（1.50グ
ラム、3.14ミリモル）の溶液に、炭素担持10％パラジウ
ム（1.50グラム）を加え、その結果できた混合物を30ps
iで室温で１時間水素化した。混合物をセライトを介し
て濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。酢酸
エチル／ヘキサン類中でこねることにより、相当するア
ミン（1.20グラム、86％収率）を得た。

塩化メチレン（10ml）中のこのように形成したアミン
（1.17グラム、2.61ミリモル）およびＮ−メチルモルホ
リン（0.60ml、5.23ミリモル）の溶液に、シクロペンチ
ルクロロ蟻酸塩（0.39グラム、2.61ミリモル）を加え
た。溶液を室温で18時間攪拌し、次いで、酢酸エチルで
希釈した。その結果できた溶液を、1Mの塩酸（水性）、
５％炭酸水素ナトリウム（水性）、水、および食塩水で
洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空
での濃縮、続いて酢酸エチル／ヘキサン類からの再結晶
化により、４−［１−（４−フルオロ−フェニルカルバ
モイル）−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）ア
ミノ−1H−インドール−３−イルメチル］−３−メトキ
シ−安息香酸メチルエステル（1.35グラム、92％収率）
を得た。

1:1:1の比率のテトラヒドロフラン：メタノール：水
（30ml）中の４−［１−（４−フルオロ−フェニルカル
バモイル）−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）
−アミノ−1H−インドール−３−イルメチル］−３−メ
トキシ−安息香酸メチルエステル（1.30グラム、2.32ミ
リモル）の溶液に、水酸化リチウム一水塩（0.20、4.64
ミリモル）を加え、その結果できた溶液を室温で22時間
攪拌した。反応混合物を、1Mの塩酸（水性）で酸性に
し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機相を水およ
び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。真空での濃縮により４−［１−（４−フルオロ−
フェニルカルバモイル）−５−（シクロペンチルオキシ
カルボニル）−アミノ−1H−インドール−３−イルメチ
ル］−３−メトキシ−安息香酸（1.20グラム、95％収
率）を得た。

塩化メチレン（40ml）中の４−［１−（４−フルオロ
−フェニルカルバモイル）−５−（シクロペンチルオキ
シカルボニル）−アミノ−1H−インドール−３−イルメ
チル］−３−メトキシ−安息香酸（1.28グラム、2.35ミ
リモル）、ｏ−トリスルホンアミド（0.44グラム、2.58
ミリモル）、および４−ジメチルアミノピリジン（0.34
グラム、2.82ミリモル）の攪拌懸濁液に、１−［３−
（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩（0.54グラム、2.82ミリモル）を加えた。混
合物を室温で18時間攪拌し、次いで、塩化メチレンで希
釈した。溶液を、1Mの塩酸（水性）、水および食塩水で
洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空
での濃縮、続いてシリカゲル上のクロマトグラフィー
（1:19のメタノール：塩化メチレン）により1.3グラム
の標記化合物を泡状物質として得た。塩化メチレン中で
こねることにより更に精製して標記化合物（0.810グラ
ム、49％収率）を得た。融点＝230℃（分解）。C₃₇H₃₅N
₄SO₇F・２水から算定した論理値:C,60.48,H,5.35;N,7.6
2.測定値:C,59.75;H,5.22;N,7.57. 実施例22−26 実施例21と同様の手法を用い、一般式R³NCOの適切な
化合物と必須の４−［５−ニトロ−1H−インドール−３
−イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステ
ル中間物質との反応により、以下のR⁴が水素である一般
式IIの化合物を得た。

実施例27 ４−［１−（カルバモイル）−５−（シクロペンチルオ
キシカルボニル）アミノ−1H−インドール−３−イルメ
チル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベン
ズアミド塩化メチレン（150ml）中の４−［５−ニトロ−1H−
インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香
酸メチルエステル（5.04グラム、14.80ミリモル）の溶
液に、クロロスルホニルイソシアナート（1.3ml、14.80
ミリモル）を加え、その結果できた溶液を、室温で５日
間攪拌した。次いで、溶液を真空で濃縮し、粗生成物を
6:1の比率のアセトン：水（180ml）に溶解した。この溶
液のpHを、2Mの水酸化ナトリウム（水性）の添加により
約８に調整した。その結果できた混合物を室温で45分間
攪拌した。反応物を水（300ml）で希釈し、その結果で
きた懸濁液を30分間攪拌した。濾過、続いてこの固形物
をメタノール中でこねることにより、４−［１−カルバ
モイル−５−ニトロ−1H−インドール−３−イルメチ
ル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（1.75グ
ラム）を得た。濾液を濃縮し、粗製物質をシリカゲル上
でクロマトグラフィー（2.5％メタノール／塩化メチレ
ン）にかけることにより、更なる４−［１−カルバモイ
ル−５−ニトロ−1H−インドール−３−イルメチル］−
３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（0.36グラム、
全体で37％の収率）を得た。

4:1の比率のテトラヒドロフラン：酢酸エチル（250m
l）中の４−［１−カルバモイル−５−ニトロ−1H−イ
ンドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸
メチルエステル（1.99グラム、5.19ミリモル）の溶液
に、炭素担持10％パラジウム（1.5グラム）を加え、そ
の結果できた混合物を35psiで室温で3.5時間水素化し
た。混合物をセライトを介して濾過し、濾液を真空で濃
縮した。4:1の比率の塩化メチレン：メタノールからの
再結晶化により、相当するアミン（0.727グラム）を得
た。母液を濃縮し、粗製物質をシリカゲル上でクロマト
グラフィー（５％メタノール／塩化メチレン）にかける
ことにより、更なるアミン（0.446グラム、全体で64
％）を得た。

塩化メチレン（40ml）中のこのように形成したアミン
（1.16グラム、3.28ミリモル）およびＮ−メチルモルホ
リン（.072ml、6.56ミリモル）の溶液に、シクロペンチ
ルクロロ蟻酸塩（0.68グラム、4.59ミリモル）を加え
た。その結果できた溶液を室温で３日間攪拌し、次い
で、塩化メチレンで希釈した。その結果できた溶液を、
1Mの塩酸（水性）、水、および食塩水で洗浄し、次い
で、硫酸ナトリウム上で乾燥した。合わせた水性洗浄液
は、懸濁液であり、引き続く濾過により、４−［１−カ
ルバモイル−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）
アミノ−1H−インドール−３−イルメチル］−３−メト
キシ−安息香酸メチルエステル（1.05グラム）を得た。
有機相を、真空で濃縮し、続いてシリカゲル上のクロマ
トグラフィー（25％酢酸エチル／塩化メチレン）にかけ
ることにより、更なる４−［１−カルバモイル−５−
（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−1H−イン
ドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸メ
チルエステル（0.118グラム、全体で76％の収率）を得
た。

6:1の比率のテトラヒドロフラン：水（70ml）中の４
−［１−カルバモイル−５−（シクロペンチルオキシカ
ルボニル）アミノ−1H−インドール−３−イルメチル］
−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（1.15グラ
ム、2.47ミリモル）の溶液に、水酸化リチウム一水塩
（0.21、4.94ミリモル）を加え、その結果できた溶液を
室温で46時間攪拌した。反応混合物を、真空で15mlの容
量に濃縮し、次いで、水（300ml）で希釈した。水溶液
を、1Mの塩酸（水性）の添加により酸性にし、その結果
できた沈殿物を濾過により集めて４−［１−カルバモイ
ル−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−
1H−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−安
息香酸（1.04グラム、93％収率）を得た。

塩化メチレン（50ml）中の４−［１−カルバモイル−
５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−1H−
インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香
酸（1.03グラム、2.28ミリモル）、ｏ−トリルスルホン
アミド（0.39グラム、2.28ミリモル）、および４−ジメ
チルアミノピリジン（0.42グラム、3.42ミリモル）の懸
濁液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.66グラム、3.42ミリ
モル）を加えた。反応物を室温で４日間攪拌し、次い
で、塩化メチレン（700ml）で希釈した。この溶液を、1
Mの塩酸（水性）、水および食塩水で洗浄し、次いで、
硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空での濃縮、続いてシ
リカゲル上のクロマトグラフィー（10％メタノール／塩
化メチレン）により標記化合物（0.90グラム、65％収
率）を得た。C₃₁H₃₂N₄O₇Naから算定したHRMS:627.1904.
測定値:611.1924. 実施例28 ４−（１−ジフルオロメチル−５−（シクロペンチルオ
キシカルボニル）アミノ−1H−インドール−３−イルメ
チル−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズ
アミドジメチルホルムアミド（5ml）中の４−［５−ニトロ
−1H−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−
安息香酸メチルエステル（0.15グラム、0.44ミリモル）
の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の60重量％、.019
グラム、0.48ミリモル）を加えた。室温で20分攪拌後、
フレオンを、約５分間反応混合物に吹き込んだ。この反
応は、深紅色／茶色から明るい緑色／黄色への色の変化
を伴った。水の添加により反応を停止し、溶液を酢酸エ
チルで抽出した。合わせた有機相を水および食塩水で洗
浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空での
濃縮、続いてシリカゲル上のクロマトグラフィー（塩化
メチレン）により４−［１−ジフルオロメチル−５−ニ
トロ−1H−インドール−３−イルメチル］−３−メトキ
シ−安息香酸メチルエステル（0.128グラム、75％収
率）を得た。

テトラヒドロフラン（50ml）中の４−［１−ジフルオ
ロメチル−５−ニトロ−1H−インドール−３−イルメチ
ル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（0.39グ
ラム、1.00ミリモル）の溶液に、炭素担持10％パラジウ
ム（0.20グラム）を加えた。その結果できた溶液を、4p
siで室温で４時間水素化した。混合物をセライトを介し
て濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を真空
で濃縮して粗生成物を泡状物質として得た。シリカゲル
上のクロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレ
ン）により、相当するアミン（0.15グラム、42％収率）
を得た。

０℃の塩化メチレン（8ml）中のこのように形成した
アミン（0.15グラム、0.42ミリモル）およびＮ−メチル
モルホリン（0.14ml、1.26ミリモル）の溶液に、シクロ
ペンチルクロロ蟻酸塩（0.058ml、0.47ミリモル）を加
えた。その結果できた溶液を室温に温め、12間攪拌し
た。反応混合物を水で処理し、塩化メチレンで抽出し
た。合わせた有機相を、1Mの塩酸（水性）および食塩水
で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空
での濃縮し、続いてクロマトグラフィー（10％酢酸エチ
ル／塩化メチレン）により、４−［１−ジフルオロメチ
ル−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−
1H−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−安
息香酸メチルエステル（0.185グラム、95％収率）を得
た。

5:5:2の比率のメタノール：テトラヒドロフラン：水
（24ml）中の４−［１−ジフルオロメチル−５−（シク
ロペンチルオキシカルボニル）アミノ−1H−インドール
−３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエ
ステル（0.40グラム、0.84ミリモル）の溶液に、水酸化
リチウム一水塩（0.18グラム、4.18ミリモル）を加え
た。その結果できた溶液を室温で24時間攪拌した。反応
混合物を、次いで、1Mの塩酸（水性）で酸性にし、酢酸
エチルで抽出した。合わせた有機相を、水および食塩水
で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空
での濃縮により、４−［１−ジフルオロメチル−５−
（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−1H−イン
ドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸を
白色固形物（0.40グラム、100％収率）として得た。酢
酸エチル／ヘキサン類からの再結晶化により、分析用試
料を得た。

塩化メチレン（100ml）中の４−［１−ジフルオロメ
チル−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ
−1H−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−
安息香酸（1.10グラム、2.37ミリモル）、４−ジメチル
アミノピリジン（0.44グラム、3.63ミリモル）および１
−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（1,2−ジクロロエタン）（0.70グ
ラム、3.64ミリモル）の溶液に、ｏ−トリルスルホンア
ミド（0.41グラム、2.42ミリモル）を加えた。その結果
できた溶液を室温で16時間攪拌した。溶液を塩化メチレ
ンで希釈し、1Mの塩酸（水性）および食塩水で洗浄し
た。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。
シリカゲル上のクロマトグラフィー（５％メタノール／
塩化メチレン）により４−［１−ジフルオロメチル−５
−（シクロペンチルオキシカルボニル）−アミノ−1H−
インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ
−トリルスルホニルベンズアミド（1.10グラム、76％収
率）を得た。C₃₁H₃₁N₃O₆F₂Sから算定したHRMS:611.190
2.測定値:611.1924. 実施例29 ４−［１−ホルミル−５−（シクロペンチルオキシカル
ボニル）アミノ−1H−インドール−３−イルメチル］−
３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミドクロロホルム（5ml）中の４−［１−ジフルオロメチ
ル−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−
1H−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ
−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド（0.10グラム、0.
16ミリモル）の溶液に、塩酸（エーテル中の1M、0.16m
l、0.16ミリモル）の溶液を加えた。その結果できた溶
液を室温で４時間攪拌し、次いで、真空で濃縮した。シ
リカゲル上のクロマトグラフィー（５％メタノール／塩
化メチレン）により標記化合物（0.92グラム、96％収
率）を得た。融点＝145℃（分解）。C₃₁H₃₁N₃O₇から算
定したNRMS:590.1961,測定値:590.1914. 実施例30 ４−［１−ジエチルカルバモイル−５−（4,4,4−トリ
フルオロ−２−メチル−ブチルカルバモイル）−1H−イ
ンドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−
トリルスルホニルベンズアミド（一般式V:R³＝C₂H₅;R⁴
＝C₂H₅）ジメチルホルムアミド（40ml）および蟻酸（2ml）中
の４−［５−ベンズオキシカルボニル−1H−インドール
−３−イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエ
ステル（3.46グラム、8.06ミリモル）の溶液に、炭素担
持10％パラジウム（1.5グラム）を加えた。その結果で
きた混合物を、30psiで1.5時間水素化した。混合物をセ
ライトを介して濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈した。
この溶液を、1Mの塩酸（水性）で数回洗浄した。次い
で、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。
塩化メチレンからの再結晶化により、３−（２−メトキ
シ−４−メトキシカルボニル−ベンジル）−1H−インド
ール−５−カルボン酸（1.97グラム、73％収率）を得
た。

塩化メチレン（50ml）中の３−（２−メトキシ−４−
メトキシカルボニル−ベンジル）−1H−インドール−５
−カルボン酸（1.7グラム、5.00ミリモル）の溶液に、
４−ジメチルアミノピリジン（0.67グラム、5.50ミリモ
ル）、1,2−ジクロロエタン（1.06グラム、5.50ミリモ
ル）、トリエチルアミン（0.73ml、5.25ミリモル）およ
び4,4,4−トリフルオロ−２−メチルブチルアミン塩酸
塩（0.93グラム、5.25ミリモル）を加えた。その結果で
きた溶液を室温で12時間攪拌し、次いで、塩化メチレン
で希釈した。溶液を1Mの塩酸（水性）で洗浄し、次い
で、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空での
濃縮、続いて2:1の比率のエーテル：ヘキサン類中で粗
生成物をこねることにより、３−メトキシ−４−［５−
（4,4,4−トリフルオロ−２−メチル−ブチルカルバモ
イル）−1H−インドール−３−イルメチル］−安息香酸
メチルエステル（1.88グラム、82％収率）を得た。

2:2:1の比率のメタノール；テトラヒドロフラン：水
（30ml）中の３−メトキシ−４−［５−（4,4,4−トリ
フルオロ−２−メチル−ブチルカルバモイル）−1H−イ
ンドール−３−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
（1.80グラム、3.90ミリモル）の溶液に、水酸化リチウ
ム一水塩（0.82グラム、19.50ミリモル）を加えた。そ
の結果できた溶液を室温で48時間攪拌し、次いで、真空
で濃縮した。その結果できた粗生成物を1Mの塩酸（水
性）で処理し、その結果できた沈殿物を濾過により集め
て３−メトキシ−４−［５−（4,4,4−トリフルオロ−
２−メチル−ブチルカルバモイル）−1H−インドール−
３−イルメチル］−安息香酸（1.74グラム、99％収率）
を得た。

０℃で、テトラヒドロフラン（50ml）中の３−メトキ
シ−４−［５−（4,4,4−トリフルオロ−２−メチル−
ブチルカルバモイル）−1H−インドール−３−イルメチ
ル］−安息香酸（1.54グラム、3.43ミリモル）、トリフ
ェニルホスフィン（1.26グラム、4.8ミリモル）および
ベンジルアルコール（0.50ml、4.8ミリモル）の溶液
に、アゾ二カルボン酸ジエチル（0.65ml、4.1ミリモ
ル）を加えた。次いで、反応物を室温に温め、12時間攪
拌した。真空での濃縮、続いてシリカゲル上のクロマト
グラフィー（1:1のヘキサン類；酢酸エチル）により、
不純物が存在する３−メトキシ−４−［５−（4,4,4−
トリフルオロ−２−メチル−ブチルカルバモイル）−1H
−インドール−３−イルメチル］−安息香酸ベンジルエ
ステルを得た。この生成物を冷エーテルに溶解し、濾過
した。濾液を濃縮し、残った黄色泡状物質を、シリカゲ
ル上のクロマトグラフィー（1:1のシクロヘキサン：酢
酸エチル）にかけて３−メトキシ−４−［５−（4,4,4
−トリフルオロ−２−メチル−ブチルカルバモイル）−
1H−インドール−３−イルメチル］−安息香酸ベンジル
エステル（1.56グラム、87％収率）を得た。

０℃で、ジメチルホルムアミド（3ml）中の水素化ナ
トリウム（鉱油中の60重量％、0.035グラム、0.72ミリ
モル）のスラリーに、３−メトキシ−４−［５−（4,4,
4−トリフルオロ−２−メチル−ブチルカルバモイル）
−1H−インドール−３−イルメチル］−安息香酸ベンジ
ルエステル（0.35グラム、0.65ミリモル）を加えた。そ
の結果できた溶液を０℃で15分間攪拌し、次いで、塩化
ジエチルカルバミル（0.082ml、0.65ミリモル）を加え
た。溶液を室温に温め、12時間攪拌した。溶液を酢酸エ
チルで希釈し、1Mの塩酸（水性）で洗浄した。有機相
を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。シ
リカゲル上のクロマトグラフィー（30％酢酸エチル／ヘ
キサン類）により、１−インドール−ジエチルアミド類
似体（0.316グラム、76％収率）を得た。

酢酸エチル（30ml）中のウレイド化合物（0.30グラ
ム、0.47ミリモル）の溶液に、炭素担持10％パラジウム
（0.20グラム）を加えた。混合物を30psiで２時間水素
化し、次いで、セライトを介して濾過し、真空で濃縮し
た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（エーテル→５
％メタノール／塩化メチレン）により、４−［１−ジエ
チルカルバモイル−５−（4,4,4−トリフルオロ−２−
メチル−ブチルカルバモイル）−1H−インドール−３−
イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸（0.197グラ
ム、76％収率）を得た。

塩化メチレン（15ml）中の４−［１−ジエチルカルバ
モイル−５−（4,4,4−トリフルオロ−２−メチル−ブ
チルカルバモイル）−1H−インドール−３−イルメチ
ル］−３−メトキシ−安息香酸（0.12グラム、0.22ミリ
モル）、４−ジメチルアミノピリジン（0.040グラム、
0.33ミリモル）および1,2−ジクロロエタン（0.063グラ
ム、0.33ミリモル）の溶液に、ｏ−トリルスルホンアミ
ド（0.038グラム、0.22ミリモル）を加えた。その結果
できた溶液を室温で12時間攪拌した。次いで、反応混合
物を塩化メチレンで希釈し、1Mの塩酸（水性）で洗浄し
た。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮
した。湿性エーテルからの再結晶化により、標記化合物
（0.115グラム、75％収率）を得た。融点＝153−154
℃。C₃₅H₃₉N₄O₆SF₃から算定した理論値:C,59.92;H,5.6
0;N,7.99.測定値:C,60.18;H,5.68;N,8.41. 実施例31−32 実施例29と同様の手法を用い、一般式R³R⁴NCOClの適
切な化合物と必須の４−［５−（4,4,4−トリフルオロ
−２−メチル−ブチルカルバモイル）−1H−インドール
−３−イルメチル］−安息香酸中間物質との反応によ
り、一般式Ｖの化合物を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (56)参考文献特開昭62−93274（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−99359（ＪＰ，Ａ) 特表平７−508535（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 209/18 C07D 401/12 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式の化合物または薬学的に許容す
ることのできるその塩［ここで、R¹は、CHO、CH₂F、CHF₂もしくはCONR³R⁴であ
り、ここで、R³およびR⁴は、水素、（C₁−C₆）アルキ
ル、（C₂−C₆）アルケニル、（C₂−C₆）アルキニル、
（C₆−C₁₀）アリール、（C₆−C₁₀）アリール（C₁−C₆）
アルキル、（（C₁−C₆）アルキル）_２アミノ（C₁−C₆）
アルキル、ピリジニルおよびCHR⁵R⁶から成る群からそれ
ぞれ独立に選ばれ、ここで、R⁵およびR⁶は、それぞれ独
立に（C₁−C₆）アルキルもしくは（C₆−C₁₀）アリール
であり；または、R³およびR⁴は、それらが結合している窒素と共
に、モルホリニル、ピロリジニルもしくは下記一般式の
基を形成することができ｛ここで、破線は、任意の二重結合を表し；ｎは、０、１もしくは２であり；Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立にCH、Ｏ、Ｓもしくは
Ｎであり；そして R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰およびR¹¹は、水素、（C₁−C₆）アルキ
ル、（C₂−C₆）アルケニル、（C₂−C₆）アルキニル、
（C₆−C₁₀）アリール、（C₆−C₁₀）アリール（C₁−C₆）
アルキル、（（C₁−C₆）アルキル）_２アミノ（C₁−C₆）
アルキル、ピリジニル、CHR⁵R⁶から成る群からそれぞれ
独立に選ばれ、ここで、R⁵およびR⁶は、それぞれ独立に
（C₁−C₆）アルキルもしくは（C₆−C₁₀）アリール；ま
たは１個から５個のハロによって任意に置換されたベン
ズヒドリルであり；または、R⁷およびR⁸、R⁸およびR⁹、R⁹およびR¹⁰、もし
くはR¹⁰およびR¹¹は、共に結合してベンゾ基を形成する
ことができる｝； R²は、下記一般式の基または下記一般式の基である｛ここで、Ｘは、Ｏ、NHもしくはCH₂であり；そして R¹²は、（C₃−C₇）シクロアルキルもしくは下記一般式
の基であり（ここで、破線は、任意の二重結合を表し;nは、０もし
くは１であり;mは、０、１もしくは２であり;pは、０、
１もしくは２であり;QおよびR³は、両方ともCHであるか
又は両方ともCH₂であり；但し、ＱおよびR³が両方ともCHである場合、破線は、二
重結合を表す）；そして、但し、ｎが１もしくは２であ
る場合、３個の可変因子Ｘ、ＹおよびＺの内２個のみ
が、Ｏ、ＳまたはＮであることができる｝］。
【請求項２】R¹が、CONR³R⁴｛ここで、R³およびR⁴は、
それぞれ独立に、（C₁−C₆）アルキル、（C₆−C₁₀）ア
リールおよび（C₆−C₁₀）アリール（C₁−C₆）アルキル
から選ばれる｝である、請求項に１記載の化合物。
【請求項３】ＸがＯであり、R¹²がシクロペンチルであ
る、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】R¹が、CONR³R⁴｛ここで、R³およびR⁴は、
それぞれ独立に、（C₁−C₆）アルキル、（C₆−C₁₀）ア
リールおよび（C₆−C₁₀）アリール（C₁−C₆）アルキル
から選ばれ;XはCH₂であり、そしてR¹²はシクロペンチル
である｝である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】当該化合物が下記から成る群から選ばれ
る、請求項１に記載の化合物：４−［１−ホルミル−５−（シクロペンチルオキシカル
ボニル）アミノ−1H−インドール−３−イルメチル］−
３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミ
ド；４−［１−（ヒドロキシカルバモイル）−５−（シクロ
ペンチルオキシカルボニル）アミノ−1H−インドール−
３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスル
ホニルベンズアミド；４−［１−（（２−カルボキシエチル）カルバモイル）
−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−1H
−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−
ｏ−トリルスルホニルベンズアミド；４−［１−（（２−テトラゾリルエチル）カルバモイ
ル）−５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ
−1H−インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−
Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミド；４−［１−（メチルフェニルカルバモイル）−５−（シ
クロペンチルオキシカルボニル）アミノ−1H−インドー
ル−３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリル
スルホニルベンズアミド；４−［１−（ジフェニルカルバモイル）−５−（シクロ
ペンチルオキシカルボニル）アミノ−1H−インドール−
３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスル
ホニルベンズアミド；４−［１−カルバモイル−５−（シクロペンチルオキシ
カルボニル）アミノ−1H−インドール−３−イルメチ
ル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズ
アミド；および４−［１−（ピロリジン−カルボニル）−５−（シクロ
ペンチルオキシカルボニル）アミノ−1H−インドール−
３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスル
ホニルベンズアミド。