JPH10509182A

JPH10509182A - 新規なスルホンアミド類

Info

Publication number: JPH10509182A
Application number: JP8519469A
Authority: JP
Inventors: ブロイ，フォルカー; ブリ，カスパール; カッサル，ジーン−マリー; クローゼ，マルチン; ヒルト，ジョルジュ; レフラー，ベルント−ミカエル; ミュラー，マルセル; ナイドハルト，ヴェルナー; ラミュ，アンリ
Original assignee: エフ・ホフマン−ラロシュアーゲー
Priority date: 1994-12-20
Filing date: 1995-12-08
Publication date: 1998-09-08
Anticipated expiration: 2015-12-08
Also published as: HUT77884A; JP2989014B2; TW313568B; NO972538L; CA2208018A1; KR100445085B1; AU701767B2; CZ287916B6; FI972628A0; BR9510104A; EP0799209A1; FI972628A; HU228619B1; DK0799209T3; WO1996019459A1; DE69531457D1; FI120397B; CA2208018C; SA95160421B1; ATE246681T1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁸、Ａ及びＢは、詳細な説明中と同義である］の化合物は、エンドセリン阻害物質であり、高血圧のような、エンドセリン活性に関連する疾患の治療に使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】新規なスルホンアミド類本発明は、新規なスルホンアミド類及び医薬としてのその用途に関する。詳細には、本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹は、アリール又はヘテロシクリルを表し；Ｒ²は、テトラゾリル、低級アルキル置換テトラゾリル、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、アミジノ又はヒドロキシアミジノを表し；Ｒ³は、−Ｏ−（ＣＲ^aＲ^b）_n−ＯＲ⁹基を表し；Ｒ⁴〜Ｒ⁸は、水素、低級アルコキシ又はハロゲンを表し；Ｒ⁹は、水素、アリール、低級アラルキル、ヘテロシクリル又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹⁰基を表し；Ｒ¹⁰は、低級アルキル、フェニル、置換フェニル、ピリジル又は置換ピリジルを表し；Ｒ^a及びＲ^bは、水素又は低級アルキルを表し；ｎは、２、３又は４を表し；そしてＡ及びＢは、ＣＨを表すか；又は記号Ａ若しくはＢの一方は、窒素を表し、もう一方は、ＣＨを表すか；あるいはＲ²は、水素を表し、かつ記号Ａ又はＢの一方は、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）を表し、もう一方は、ＣＨを表す］で示される新規な化合物、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に利用しうる塩に関する。アリール基の例としては、フェニル及び置換フェニル基があり、特に、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキレンジオキシ、カルボキシル及びトリフルオロメチルが置換基として考慮される。低級アラルキルは、アリール（例えば、フェニル又は置換フェニル）により置換された低級アルキル基、好適にはベンジルを意味する。ヘテロシクリル基の例としては、２−及び３−フリル、２−、４−及び５−ピリミジニル、２−、３−及び４−ピリジル、１，２−及び１，４−ジアジニル、２−及び３−チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、プリニル、キノリル、イソキノリル並びにキナゾリルのような、ヘテロ原子として酸素、窒素又は硫黄を有する、単環式又は二環式の、５員及び６員複素環基があり、これらの基は、例えば、１個又は２個の低級アルキル基により置換されていてもよい。好適には、ヘテロシクリルは、ピリジル基又は置換ピリジル基である。ここで使用する「低級」という用語は、１〜７個の炭素原子、好適には１〜４個の炭素原子を有する基を意味する。アルキル及びアルコキシ基は、直鎖又は分岐鎖状であることができる。メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−及びtert−ブチルが、このようなアルキル基の例である。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、塩素が好適である。式（Ｉ）の化合物の好適な群は、Ａ及びＢが、ＣＨであるか、又は記号Ａ及びＢの１つが、窒素である化合物である。Ｒ¹は、好適には、モノ−若しくはジ− 置換のフェニル基であるか、又はアルキルによりモノ置換されているピリジル基、特にアルキル置換２−ピリジル基である。Ｒ²は、好適には、テトラゾリル基である。Ｒ³は、好適には、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯＨ、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ−ベンジル又は−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰は、ピリジル、特に２−ピリジルである）である。ｎは、好適には２である。これらの化合物の中で特に興味ある化合物は、Ｒ⁴ が、低級アルコキシであり、かつＲ⁵〜Ｒ⁸が、水素であるか；又はＲ⁴が、ハロゲンであり、Ｒ⁷が、低級アルコキシであり、かつＲ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸が、水素であり；Ａが、窒素であり、そしてＢが、ＣＨである化合物である。式（Ｉ）の化合物は、以下により製造することができる：ａ）式（II）：［式中、Ｒ¹²は、３−若しくは４−シアノフェニル又は２−若しくは４−ピリジルＮ−オキシドであり、かつＨａｌは、ハロゲンであり、そして残りの記号は、上記と同義である］で示される化合物を、式ＭＯ−（ＣＲ^aＲ^b）_n−ＯＲ⁹¹［式中、Ｍは、アルカリ金属であり、かつＲ⁹¹は、水素、アリール、低級アラルキル又はヘテロシクリルであり、そしてＲ^a、Ｒ^b及びｎは、上記と同義である］の化合物と反応させるか；又はｂ）式（III）：［式中、Ｒ¹¹は、２−又は４−ピリジルＮ−オキシドであり、そして残りの記号は、上記と同義である］で示される化合物を、トリアルキルシリルシアニド及びトリアルキルアミンと反応させるか；又はｃ）Ｒ²が、シアノであり、そして残りの記号が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物を、非プロトン性ルイス酸の存在下でアジ化物と反応させるか；又はｄ）Ｒ²が、シアノであり、そして残りの記号が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物を、アルカリ金属アルコラート及び次にヒドラジンにより、対応するアミドラゾンに変換し、これを亜硝酸塩及び酸により処理するか；又はｅ）Ｒ⁹が、水素である、式（Ｉ）の化合物を、式Ｒ¹⁰ＮＣＯのイソシアナートと反応させるか；又はｆ）Ｒ²が、シアノであり、そして残りの記号が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物中のシアノ基を、アミジノ、カルバモイル、チオカルバモイル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシメチル、ホルミル若しくはヒドロキシアミジノ基に変換するか；又はｇ）Ｒ²が、テトラゾリルであり、そしてＲ⁹が、アリール、低級アラルキル若しくはヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物中のテトラゾリル基をアルキル化し、反応生成物からヒドロキシ保護基を脱離し；そして必要であれば、得られた式（Ｉ）の化合物を塩に変換する。式ＭＯ（ＣＲ^aＲ^b）_nＯＲ⁹¹の化合物との式（II）の化合物の反応（方法ａ）は、溶媒としてこの化合物に対応するグリコール（例えば、ｎ＝２であり、そしてＲ^a及びＲ^bが、水素であるときには、エチレングリコール）中で行うのが好都合である。このアルカリ金属Ｍは、好適にはナトリウムであり、そしてＨａｌは、好適には塩素である。この反応は、例えば４０〜１００℃まで加熱しながら行うのが好都合である。本方法により、Ｒ²が、シアノを意味し、かつＡ及びＢが、ＣＨを意味するか；又はＲ²が、水素を意味し、かつ記号Ａ若しくはＢの一方が、Ｎ−オキシドを意味し、もう一方が、ＣＨを意味し、そしてＲ⁹が、上記と同義のＲ⁹¹基を意味し、そして残りの記号が、所定の意味を有する、式（Ｉ）の化合物が得られる。方法ｂ）において、式（II）のＮ−オキシドは、好適にはトリメチルシリルシアニド及びトリエチルアミンと反応させる。この反応は、反応混合物の還流温度まで加熱しながら、アセトニトリル中で行うのが好都合である。本方法により、Ｒ²が、シアノを意味し、かつ記号Ａ又はＢの一方が、窒素を意味し、もう一方が、ＣＨを意味し、そして残りの記号が、所定の意味を有する、式（Ｉ）の化合物が得られる。方法ｃ）による反応において、アジ化物として、例えば、アジ化ナトリウム、アジ化グアニジニウム又はトリメチルシリルアジドを使用することができる。ルイス酸としてアンモニウム塩（例えば、塩化アンモニウム）を使用することができる。この反応は、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような非プロトン性極性溶媒中で、好都合には、例えば６０〜１００℃の温度まで加熱しながら、行うことができる。方法ｄ）による、ヒドラジンとの、Ｒ²がシアノである式（Ｉ）の化合物の反応は、イミノエーテルを経由して進行し、ここから、過剰のヒドラジンにより、アミドラゾン、即ち、Ｒ²＝−ＣＨ（ＮＨ）ＮＨＮＨ₂である式（Ｉ）に対応する化合物が得られる。このアミドラゾンを、ニトロソ化によりイミノアジドに変換し、これが、自発的に環化してテトラゾールになる。方法ｃ）及びｄ）により、Ｒ²が、テトラゾリルを意味し、そして残りの記号が、所定の意味を有する、式（Ｉ）の化合物が得られる。方法ｅ）による反応は、アルコールとイソシアナートからのカルバミン酸エステルの調製のためのそれ自体既知の方法、例えば、適切な無水有機溶媒（例えば、トルエンのような炭化水素）中で、好都合には加熱しながら行うことができる。このイソシアナートは、例えば、式Ｒ¹⁰ＣＯＮ₃のアジ化物から熱転位により、in situで生成することができる。本方法により、Ｒ⁹が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹⁰基を意味し、そして残りの記号が、所定の意味を有する、式（Ｉ）の化合物が得られる。方法ｆ）による、式（Ｉ）の化合物中のシアノ基Ｒ²の、アミジノ、カルバモイル、チオカルバモイル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシメチル、ホルミル又はヒドロキシアミジノ基への変換は、このような変換のためのそれ自体既知の方法で行うことができる。例えば、このシアノ基は、メタノール中でのアルカリ金属アルコラート（例えばナトリウムメチラート）による処理により、イミノエーテル（即ち、Ｃ（ＮＨ）ＯＣＨ₃基）に変換することができ、これを塩酸による処理により、in situでカルボン酸アルキル（例えば、−ＣＯＯＣＨ₃基）に変換することができ、これをアルコール性アルカリによる処理によりけん化してカルボン酸を得ることができる。あるいは、in situで得られたイミノエーテルを、メタノール中で塩化アンモニウムによる処理により、対応するアミジノ化合物（Ｒ²＝アミジノ）に変換することができ、これを水性アルカリによる処理、及び次に酸性化により、対応するカルバモイル化合物（Ｒ²＝ −Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂）に変換することができる。In situで得られたイミノエーテルをヒドロキシルアミン及び酢酸ナトリウム水溶液により処理することにより、対応するヒドロキシアミジノ化合物（Ｒ²＝−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＯＨ）を得ることができる。カルボキシ基は、トルエン中でのジヒドロ−ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウムのような還元剤による処理により還元して、ヒドロキシメチル基とし、これを、二酸化マンガンのような酸化剤による処理により酸化して、ホルミル基にすることができる。これらの一連の反応において、Ｒ³は、ヒドロキシ基を含有しない、即ち、Ｒ⁹は、水素を表さず、例えばベンジルを表す。方法ｇ）による式（Ｉ）の化合物のアルキル化は、例えば、テトラヒドロフラン中のカリウムtert−ブチラートのような塩基の存在下で低級アルキルハロゲン化物による処理により、それ自体既知の方法で行うことができ、こうして得られた式（Ｉ）の１−及び２−低級アルキル−テトラゾリル化合物の混合物は、例えば、クロマトグラフィーにより、それ自体既知の方法で分離することができる。適切なヒドロキシ保護基は、例えば、ジメチル−tert−ブチルシリルのようなアルキルシリル保護基及びテトラヒドロピラニルであり、これらは、それ自体既知の方法で、導入し、反応生成物から脱離することができる。こうして方法ｇ）により、Ｒ²が、低級アルキル−テトラゾリル基を表し、そしてＲ⁹が、水素を表す、式（Ｉ）の化合物が得られる。カルボキシ又はテトラゾリル基を含有する式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の方法で、薬学的に利用しうる塩、例えば、Ｎａ及びＫ塩のようなアルカリ金属塩、又はＣａ若しくはＭｇ塩のようなアルカリ土類金属塩、又はモノエタノールアミンのようなアミンとの塩に変換することができる。出発物質として使用される化合物は、それらが既知ではない、又はそれらの調製が本明細書に後述されるかぎりは、既知の方法と同様に、又は以下に記載される方法と同様に調製することができる。上述の式（Ｉ）の化合物は、エンドセリン受容体阻害物質である。したがってこれらは、エンドセリン活性に関連する疾患、特に、高血圧、虚血、血管痙攣及び狭心症のような循環器疾患の治療に使用することができる。エンドセリン受容体に及ぼす式（Ｉ）の化合物の阻害活性は、後述する試験法を使用して証明することができる。Ｉ：組換えＥＴ_A受容体へのエンドセリンの結合の阻害ヒト胎盤のヒトＥＴ_A受容体をコードするｃＤＮＡをクローン化し(Ｍ.Ａdachi ，Ｙ.-Ｙ.Ｙang,Ｙ.Ｆuruichi及びＣ.Ｍiyamoto,ＢＢＲＣ180,1265-1272)、バキュロウイルス−昆虫細胞系で発現した。２３リットル発酵槽からのバキュロウイルス感染昆虫細胞を、感染の６０時間後に遠心分離（３，０００×ｇ、１５分、４℃）し、トリス緩衝液（５ｍＭ、pＨ７．４、１ｍＭＭｇＣｌ₂）に再懸濁し、再度遠心分離する。更に再懸濁して遠心分離後、細胞を同じ緩衝液８００mlに懸濁し、−１２０℃で凍結乾燥する。この低張性緩衝液混合物中の懸濁液を解凍すると、細胞は崩壊する。凍結乾燥／解凍サイクルを繰り返した後、懸濁液をホモジナイズし、遠心分離（２５，０００×ｇ、１５分、４℃）する。トリス緩衝液（７５mＭ、pＨ７．４、２５mＭＭｇＣｌ₂、２５０mＭショ糖）に懸濁後、１ mlアリコート（タンパク質含量約３．５mg/ml）を−８５℃で保存する。結合アッセイのために、凍結乾燥膜調製物を解凍し、２０℃で２５，０００ｇで１０分間遠心分離後、アッセイ緩衝液（５０mＭトリス緩衝液、pＨ７．４、２５mＭＭｎＣｌ₂、１mＭＥＤＴＡ及び０．５％ウシ血清アルブミンを含有する）に再懸濁する。タンパク質７０μｇを含有するこの膜懸濁液１００μｌを、アッセイ緩衝液中の¹²⁵Ｉ−エンドセリン（比活性２，２００Ｃi/mＭol）５０μｌ（２５，０００cpm、最終濃度２０pＭ）及び種々の濃度の試験化合物を含有するアッセイ緩衝液１００μｌと共にインキュベートする。このインキュベーションは、２０℃で２時間又は４℃で２４時間行う。遊離及び膜結合放射性リガンドの分離は、ガラス繊維フィルターでの濾過により行う。この試験法で測定する式（Ｉ）の化合物の阻害活性は、ＩＣ₅₀、即ち、¹²⁵Ｉ−エンドセリンの特異的結合の５０％を阻害するのに要する濃度［nＭ］として、表１に示す。 II：単離したラット大動脈リングにおけるエンドセリン誘導性収縮の阻害長さ５mmのリングを成熟ウィスター−キョート（Ｗistar-Ｋyoto）ラットの胸部大動脈から切り出した。内表面を軽く擦って内皮を除去した。９５％Ｏ₂及び５％ＣＯ₂のガスを導入しながら、独立した浴中のクレブス・ヘンゼライト（Ｋr ebs-Ｈenseleit）液１０mlに、各リングを３７℃で浸漬した。リングの等尺性の伸びを測定した。リングは、３ｇのプレ−テンション（pre-tension）まで伸ばした。試験化合物又は担体と共に１０分間のインキュベーション後、エンドセリン−１の累積用量を添加した。試験化合物の活性は、異なる濃度のアンタゴニストの存在下でエンドセリン−１の用量活性曲線が右へシフトすることを観察することにより確かめた。この右へのシフト（又は「用量比（dose ratio）」、ＤＲ）は、アンタゴニストの存在下及び非存在下でのエンドセリン−１のＥＣ₅₀値（ここで、ＥＣ₅₀値は、最大収縮の５０％の収縮に要するエンドセリン濃度を意味する）からの比率に対応する。試験化合物の活性の尺度である、対応するｐＡ₂値は、各個別の用量活性曲線の「用量比」ＤＲから下記の等式によるコンピュータプログラムを使用して計算した。ｐＡ₂＝ｌｏｇ（ＤＲ−１）−ｌｏｇ（アンタゴニスト濃度）試験化合物の非存在下でのエンドセリンのＥＣ₅₀は、０．３nＭである。式（Ｉ）の化合物により得られたｐＡ₂値は、表２に示す。エンドセリン結合に対する阻害能に基づき、式（Ｉ）の化合物は、血管収縮の頻度の上昇に関連した疾患の治療用の医薬として使用することができる。このような疾患の例としては、高血圧、冠血管疾患、心不全、腎及び心筋の虚血、腎不全、透析、脳虚血、脳梗塞、偏頭痛、クモ膜下出血、レイノー症候群及び肺高血圧症（pulmonary high pressure）が挙げられる。これらはまた、アテローム動脈硬化症、バルーンによる血管拡張術後の再狭窄の防止、炎症、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍、下腿潰瘍、グラム陰性菌敗血症、ショック、糸球体腎炎、腎疝痛、緑内障、喘息、糖尿病性合併症及びシクロスポリンの投与における合併症の治療及び予防に、更にはエンドセリン活性に関連する他の疾患にも使用することができる。式（Ｉ）の化合物は、経口、直腸内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、皮下、鞘内又は経皮的に）的に；又は舌下に、あるいは眼科用製剤として、又はエーロゾルとして投与することができる。経口投与用の、カプセル剤、錠剤、懸濁剤若しくは液剤；坐剤、注射液、点眼剤、軟膏剤又は噴霧液は、投与剤型の例である。静脈内、筋肉内又は経口投与は、好適な使用の形である。式（Ｉ）の化合物を有効量で投与する用量は、具体的な活性成分の性質、患者の年齢及び必要性並びに投与の様式に依存する。一般に、約０．１〜１００mg/kg体重/日の用量を考慮する。式（Ｉ）の化合物を含有する製剤は、不活性の、又は薬力学的に活性な添加剤を含有することができる。錠剤又は顆粒剤は、例えば、一連の結合剤、増量剤、担体又は希釈剤を含有することができる。液体製剤は、例えば、無菌の水混和性溶液の形で存在することができる。カプセル剤は、活性成分に加えて増量剤又は増粘剤を含有することができる。更には、矯味矯臭添加剤、並びに保存、安定化、保湿及び乳化剤として通常使用される物質、更に、浸透圧を変えるための塩、緩衝化剤及び他の添加剤も存在することができる。前述の担体物質及び希釈剤は、有機又は無機物質、例えば、水、ゼラチン、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム、ポリアルキレングリコールなどを含むことができる。本製剤の製造に使用する全ての補助剤が、非毒性であることは必須条件である。下記実施例により、本発明を更に詳細に説明する。ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを意味し、ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味し、そしてＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを意味する。実施例１ａ）ジメトキシエタン２００ml及び４−［４−（４−tert−ブチル−フェニル −スルホニルアミノ）−６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン１−オキシド１１０．９ｇを、エチレングリコール６６０mlにナトリウム２３．８０ｇを含む溶液に全て一緒に添加した。この溶液を、撹拌しながら９０℃で２０時間加熱し、次に冷却し、Ｈ₂Ｏ２，５００mlに注ぎ入れ、次いでpＨ５までＣＨ₃ＣＯＯＨで処理した。この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機相をＨ₂Ｏで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をＣＨ₃ＣＮから再結晶し、次にアセトンとＣＨ₃ＣＮの混合物から２回再結晶した。こうして４−［４ −（４−tert−ブチル−フェニル−スルホニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ −エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］− ピリジン１−オキシドを得た。出発物質の調製：ｂ）４−シアノ−ピリジン（９８％）５３．１ｇを、無水ＭｅＯＨ２００mlにナトリウム１．１５ｇを含む溶液に全て一緒に添加した。６時間後、激しく撹拌しながらＮＨ₄Ｃｌ２９．５ｇを添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。エーテル６００mlをこれに添加し、そして沈殿物を吸引濾過し、次に５０℃で減圧下で乾燥した。こうして４−アミジノ−ピリジン塩酸塩（分解点２４５〜２４７℃）を得た。ｃ）（２−メトキシフェノキシ）マロン酸ジエチル１１２．９ｇを、ＭｅＯＨ４００mlにナトリウム２７．６０ｇを含む溶液に３０分以内に滴下により添加した。次に、ｂ）で得られたアミジン塩酸塩７４．８６ｇを全て一緒に添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、５０℃で減圧下で溶媒を留去した。残渣をエーテル５００mlで処理し、吸引濾過した。フィルターケーキをＨ₂Ｏ１，０００ mlに溶解し、ＣＨ₃ＣＯＯＨ５０mlで少しずつ処理した。沈殿物を吸引濾過し、Ｈ₂Ｏ４００mlで洗浄し、８０℃で減圧下で乾燥した。こうして、融点２５０℃ 以上の５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４，６−ジオール（又は互変異性体）を得た。ｄ）ＰＯＣｌ₃２８０mlに５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４，６−ジオール（又は互変異性体）１５４．６ｇを含む懸濁液を、激しく撹拌しながら油浴中で１２０℃で２４時間加熱した。この反応混合物は、徐々に暗褐色の液体に変化したが、ここから減圧下で溶媒を留去し、次にトルエン５００mlに３回とり、溶媒を留去した。残渣をＣＨ₂ Ｃｌ₂１，０００mlに溶解し、氷及びＨ₂Ｏで処理し、次に３ＮＮａＯＨで水相がpＨ８になるまで調整した。有機相を分離し、水相をＣＨ₂Ｃｌ₂で２回抽出した。合わせたＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、容量が半分になるまで溶媒を留去し、アセトン１，０００mlで処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂の残りを常圧で留去した。冷蔵庫で２時間静置後、結晶を吸引濾過し、５０℃で一晩乾燥した。こうして、融点１７８〜１８０℃の４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（ピリジン−４−イル）−ピリミジンを得た。ｅ）ＣＨ₃ＣＮ１００mlに４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（ピリジン−４−イル）−ピリミジン１７．４ｇを含む溶液を３２％過酢酸溶液１５mlと共に還流しながら３時間沸騰させ、次に冷却し、冷蔵庫で一晩保存した。結晶を吸引濾過し、５０℃で減圧下で乾燥した。こうして、融点１８９〜１９０℃の４−［４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ） −ピリミジン−２−イル］−ピリジン１−オキシドを得た。ｆ）無水ＤＭＦ１５０mlに４−［４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ− フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン１−オキシド３６．４ｇ及びｐ−tert−ブチルフェニル−スルホンアミドカリウム５２．８ｇを含む溶液を室温で２４時間撹拌した。次にこれを、メカニカルスターラーで撹拌しながら、Ｈ₂Ｏ１，５００mlとエーテル１，０００mlの混合物中に注ぎ入れると、沈殿物が生成した。この懸濁液をＣＨ₃ＣＯＯＨでpＨ５に調整し、吸引濾過し、結晶を冷水で洗浄し、次いでエーテルで洗浄し、５０℃で乾燥した。こうして、融点２４７〜２４９℃の無色の物質として４−［４−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−６− クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン１−オキシドを得た。実施例２４−［４−（４−tert−ブチル−フェニル−スルホニルアミノ）−６−（２− ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２ −イル］−ピリジン１−オキシド７８．４５ｇ、トリメチルシリルシアニド１２２．５ｇ、トリエチルアミン１２７．８ｇ及びＣＨ₃ＣＮ１，２００mlの溶液を還流しながら２０時間沸騰させ、次に減圧下で溶媒を留去した。油状残渣をＥｔＯＡｃ１，０００mlにとり、この溶液をＣＨ₃ＣＯＯＨ：Ｈ₂Ｏ（９：１）、及び次にＨ₂Ｏで洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒の留去後、残渣をＣＨ₃ＣＮとＣＦ₃ＣＯＯＨ（２０：１）の混合物にとると、結晶性沈殿物が分離した。こうして、融点１７６〜１７９℃の４−tert−ブチル−Ｎ −［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドを得た。実施例３ＤＭＦ１，６００mlに、４−tert-ブチル−Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド５０．０ｇ、ＮＨ₄Ｃｌ４６．３３ｇ及びＮａＮ₃ ５６．４７ｇを含む懸濁液を、激しく撹拌しながら２４時間７０℃に加熱した。溶媒の大部分を減圧下で留去し、残渣をＨ₂Ｏに溶解し、この溶液をpＨ６．５でエーテルで４回抽出し、次にpＨ＝４．５までＣＨ₃ＣＯＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。処理後、残渣を得、これをエーテルで処理し、ここから吸引濾過した。こうして、融点２２５〜２２７℃の４−tert−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ −エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドを得た。実施例４ａ）９０℃に加熱した、無水ジオキサン６００mlに４−tert−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２− （２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４ −イル］−ベンゼンスルホンアミド４６．０ｇを含む溶液に、ジオキサン２００ mlに２−ピリジル−カルボニルアジド２２．０ｇを含む***液を、撹拌しながら６０分以内に滴下により添加した。４時間後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をＥｔＯＡｃ３００mlにとり、室温で一晩静置した。この結晶性の塊を吸引濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。テトラヒドロフラン及びＥｔＯＡｃから繰り返し再結晶し、最初に４５℃で３日間、次に６５℃で更に２日間減圧下で乾燥した後、融点２１４℃から非常に緩やかに分解する、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ− フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル−オキシ］−エチルを得た。ｂ）出発物質として使用した２−ピリジル−カルボニルアジドは、以下のように調製することができた：無水ＤＭＦ３３０ml及びトリエチルアミン６１．２mlに２−ピコリン酸５３．９ｇを含む溶液を、ジフェニルホスホリルアジド９９．７mlで１０℃で３０分以内に滴下により処理した。室温で２時間後、３０℃で減圧下でこの溶液の大部分を蒸発させ、油状残渣を５％重炭酸ナトリウム溶液２００mlで処理し、エーテルで徹底的に抽出した。このエーテル抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、室温で減圧下で溶媒を留去した。帯黄色の油状残渣を氷浴中で０〜５℃で冷却し、結晶を−２０℃でエーテルとヘキサンの１：１混合物で洗浄した。こうして、融点３９〜４１℃の無色の結晶として２−ピリジル−カルボニルアジドを得た。実施例５無水ＴＨＦ５００mlにピリジン−２−イルカルバミン酸２−［６−（４−tert −ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）− ２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン −４−イルオキシ］−エチル４７．８ｇを含む溶液を、メタノール５０mlにナトリウム２．８ｇを含む***液で滴下により処理すると、徐々に固体沈殿物が生成し、これを室温で１時間撹拌後、吸引濾過し、３５℃で３日間、及び次に５０℃ で２日間、高度に減圧下で乾燥した。こうして、分解点２５０℃以上のビスナトリウム塩を得た。実施例６下記条件下で、実施例３と同じ出発物質からワンポット反応（３工程）で実施例３と同じテトラゾールを得た：１．０Ｎナトリウムメチラート溶液２．４ml を、室温で、無水ＭｅＯＨ５０ mlに４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド１．１５ｇ（２mmol）を含む懸濁液に添加した。こうして得られた清澄な帯黄色の溶液を４０℃で３日間維持した。このイミノエーテルの溶液を、室温で３０分以内に、無水ＭｅＯＨ１０mlにＨ₂ Ｎ−ＮＨ₂・ＨＣｌ３０２mg（４．４mmol）を含む懸濁液に滴下によりゆっくり添加すると、徐々に結晶性沈殿物が分離した。この懸濁液を更に撹拌しながら２℃に冷却し、１．０ＮＨＣｌ１５mlで処理した。この清澄な帯黄色の溶液（p Ｈ＝１．７）を、Ｈ₂Ｏ１０mlにＮａＮＯ₂ ８００mg（１１．６mmol）を含む溶液で、温度が５℃をこえないように滴下により処理した（pＨ２．７）。１時間後、更に１ＮＨＣｌ２mlを添加し、次にＨ₂Ｏ２mlにＮａＮＯ₂ ２００mg（２．９mmol）を含む溶液を添加した。この溶液を室温で２時間放置し、減圧下でＭｅＯＨを留去し、残った懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液を最初にＨ₂Ｏで２回洗浄し、次に０．５ＮＮａＨＣＯ₃−Ｈ₂Ｏ溶液で慎重に抽出した。合わせた水溶液（ＮａＨＣＯ₃）を３ＮＨＣｌで慎重に処理（pＨ＝２まで）し、この懸濁液をＥｔＯＡｃで通常通り抽出した。減圧下で溶媒の留去後、結晶性残渣を得たが、これは実施例３で得られた生成物と同一であった。実施例７ａ）実施例１ａ）と同様に、エチレングリコール中のＮ−［６−クロロ−５− （２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド及びＮａグリコラートから、融点１１０〜１１２℃のＮ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン −４−イル］−ベンゼンスルホンアミドを得た（ＥｔＯＡｃから）。ｂ）実施例２と同様に、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５− （２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドから、Ｎ−［２−（２−シアノ −ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドを得た。実施例８ａ）実施例１ａ）と同様に、Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］− ４−メチル−ベンゼンスルホンアミドから、融点１７２〜１７３℃のＮ−［６− （２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１ −オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドを得た（ＥｔＯＡｃから）。ｂ）実施例２と同様に、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２ −メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドから、Ｎ−［２−（２ −シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。実施例９ａ）実施例１ａ）と同様に、Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］− ４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドから、白色の固体としてＮ−［６−（２ −ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４− イル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドを得た。ｂ）実施例２と同様に、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２ −メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホン酸から、Ｎ−［２−（２− シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２ −メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドを得た。実施例１０ａ）実施例１ａ）と同様に、Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］− ４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホンアミドから、融点１４６〜１５０℃ のＮ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４− メチルスルファニル−ベンゼンスルホンアミドを得た（アセトニトリルから）。ｂ）実施例２と同様に、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２ −メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホンアミドから、Ｎ −［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホンアミドを得た。実施例１１ａ）実施例１ａ）と同様に、１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホン酸６ −クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ− ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドから、融点１７４〜１７５ ℃の１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４ −イル）−ピリミジン−４−イルアミドを得た（アセトニトリルから）。ｂ）実施例２と同様に、１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１− オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドから、１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホン酸２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）− ６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルアミドを得た。実施例１２ａ）実施例１ａ）と同様に、Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］− ３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミドから、融点１８９〜１９１℃のＮ −［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）− ２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−３，４− ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミドを得た（ＥｔＯＡｃから）。ｂ）実施例２と同様に、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２ −メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミドから、Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ） −５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミドを得た。実施例１３ａ）実施例１ａ）と同様に、Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］− ２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミドから、白色の固体としてＮ−［６ −（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミドを得た。ｂ）実施例２と同様に、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２ −メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミドから、Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ） −５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミドを得た。実施例１４ａ）実施例１ａ）と同様に、ピリジン−３−スルホン酸６−クロロ−５−（２ −メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドから、融点２２７〜２２８℃のピリジン−３−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２− （１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドを得た（ＥｔＯＡｃから）。ｂ）実施例２と同様に、ピリジン−３−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン− ４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドから、ピリジン−３−スルホン酸２− （２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５ −（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４− イルアミドを得た。実施例１５ａ）実施例１ａ）と同様に、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドから、融点１８８〜１９０℃の５−メチル− ピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン− ４−イルアミドを得た（アセトニトリルから）。ｂ）実施例２と同様に、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ −ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドから、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４− イルアミドを得た。実施例１６ａ）実施例１ａ）と同様に、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６ −クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン− ４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドから、融点１４０〜１４１℃の５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５ −（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）− ピリミジン−４−イルアミドを得た（ＥｔＯＡｃから）。ｂ）実施例２と同様に、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１− オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドから、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルアミドを得た。実施例１７ａ）実施例１ａ）と同様に、４−tert-ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２ −クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドから、融点２２８〜２３０℃の４−tert-ブチル−Ｎ−［５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４− イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドを得た（ＥｔＯＡｃから）。ｂ）実施例２と同様に、４−tert-ブチル−Ｎ−［５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（１−オキシ −ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドから、４−tert−ブチル−Ｎ−［５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ） −２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドを得た。実施例１８ａ）実施例１ａ）と同様に、１，３−ベンゾジオキソール−４−スルホン酸６ −クロロ−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ −ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドから、融点２０８〜２１０℃の１，３−ベンゾジオキソール−４−スルホン酸５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（１−オキシ −ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４− イルアミドを得た（ＥｔＯＡｃから）。ｂ）実施例２と同様に、１，３−ベンゾジオキソール−４−スルホン酸５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ） −２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドから、１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホン酸５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イルアミドを得た。実施例１９ａ）実施例１ａ）と同様に、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６ −クロロ−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ −ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドから、融点２０４〜２０６℃の５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（１−オキシ −ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドを得た（ＥｔＯＡｃから）。ｂ）実施例２と同様に、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ） −２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドから、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イルアミドを得た。実施例２０ａ）実施例１ａ）と同様に、２−［４−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン１−オキシドから、無定形物質として２−［４−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン１−オキシドを得た。ｂ）実施例２と同様に、２−［４−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン１−オキシドから、４−tert−ブチル −Ｎ−［２−（６−シアノ−ピリジン−２−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドを得た。実施例２１実施例３と同様に、Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン −４−イル］−ベンゼンスルホンアミドから、融点２０５〜２０７℃の白色の物質としてＮ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）− ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドをアセトニトリルから得た。実施例２２実施例３と同様に、Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン −４−イル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドから、融点２１４〜２１６ ℃の白色の物質としてＮ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドをＣＨ₃ＣＮから得た。実施例２３実施例３と同様に、Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン −４−イル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドから、融点２１８〜２２０℃の白色の物質としてＮ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２− メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン −４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドをアセトニトリルから得た。実施例２４実施例３と同様に、Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン −４−イル］−４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホンアミドから、白色の物質としてＮ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル） −ピリミジン−４−イル］−４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホンアミドを得た。実施例２５実施例３と同様に、１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホン酸２−（２− シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２ −メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルアミドから、融点２２７〜２２９℃の白色の物質として１,３−ベンゾジオキソール−５−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２− １Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドをＣＨ₃ＣＮから得た。実施例２６実施例３と同様に、Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン −４−イル］−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミドから、融点２２４〜２２５℃の白色の物質としてＮ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５− （２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミドをアセトニトリルから得た。実施例２７実施例３と同様に、Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン −４−イル］−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミドから、白色の物質としてＮ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミドを得た。実施例２８実施例３と同様に、ピリジン−３−スルホン酸２−（２−シアノ−ピリジン− ４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルアミドから、白色の物質としてピリジン−３−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドを得た。実施例２９実施例３と同様に、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸２−（２−シアノ −ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルアミドから、融点２３９〜２４１℃ の白色の物質として５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドをＣＨ₃ ＣＮから得た。実施例３０実施例３と同様に、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸２−（２− シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２ −メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルアミドから、融点１９８〜２００℃の白色の物質として５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２− １Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドをアセトニトリルから得た。この生成物から、実施例５と同様にナトリウムメチラートを使用して、白色の粉末として対応する二ナトリウム塩を得た。実施例３１実施例３と同様に、４−tert−ブチル−Ｎ−［５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドから、融点１７０〜１７２℃の４−tert−ブチル−Ｎ−［５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドをＣＨ₃ＣＮから得た。この生成物から、実施例５と同様にナトリウムメチラートを使用して、白色の粉末として対応する二ナトリウム塩を得た。実施例３２実施例３と同様に、１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホン酸５−（２− クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イルアミドから、１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホン酸［５−（２−クロロ−５−メトキシ −フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミドを得た。実施例３３実施例３と同様に、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸５−（２− クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イルアミドから、５ −イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸［５−（２−クロロ−５−メトキシ −フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミドを得た。実施例３４実施例３と同様に、４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（６−シアノ−ピリジン− ２−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドから、融点２４８〜２５１℃（分解を伴う）の４−tert−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２− ［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−ピリミジン −４−イル］−ベンゼンスルホンアミドをＣＨ₂Ｃｌ₂＋ＣＨ₃ＣＮから得た。実施例３５実施例４と同様に、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン− ４−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド及び２−ピリジル−カルボニルアジドから、白色の物質としてピリジン−２−イルカルバミン酸２−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−フェニルスルホニルアミノ−２ −（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン− ４−イルオキシ］−エチルを得た。実施例３６実施例４と同様に、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン− ４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド及び２−ピリジル−カルボニルアジドから、融点２２４〜２２５℃の白色の物質としてピリジン−２−イルカルバミン酸２−［５−（２−メトキシ−フェノキシ） −６−（４−メチル−フェニルスルホニルアミノ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチルをＣＨ₃ＣＮから得た。実施例３７実施例４と同様に、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン− ４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド及び３，４−メチレンジオキシ−フェニル−カルボニルアジドから、融点１９８〜１９９℃の１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルバミン酸２−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（４−メチルフェニルスルホニルアミノ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４− イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチルをＣＨ₃ＣＮから得た。実施例３８実施例４と同様に、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン− ４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド及び２−ピリジル−カルボニルアジドから、融点２２４〜２２５℃のピリジン− ２−イルカルバミン酸２−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（４−メトキシ−フェニルスルホニルアミノ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチルをＥｔＯＡｃから得た。実施例３９実施例４と同様に、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン− ４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド及び３，４−メチレンジオキシ−フェニルカルボニルアジドから、融点１９８〜２００℃の１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルバミン酸２−［５−（２ −メトキシ−フェノキシ）−６−（４−メトキシ−フェニルスルホニルアミノ） −２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチルをＥｔＯＡｃから得た。実施例４０実施例４と同様に、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン− ４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホンアミド及び２−ピリジルカルボニルアジドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（４−メチルスルファニルフェニルスルホニルアミノ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチルを得た。実施例４１実施例４と同様に、１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホン酸６−（２− ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ −テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミド及び２−ピリジル−カルボニルアジドから、融点１９４〜１９６℃のピリジン −２−イルカルバミン酸２−［６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル− スルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］ −エチルをＥｔＯＡｃから得た。実施例４２実施例４と同様に、１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホン酸６−（２− ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ −テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミド及び３，４−メチレンジオキシ−フェニル−カルボニルアジドから、融点１８７〜１８８℃の１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルバミン酸２−［６− （１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］− エチルをＥｔＯＡｃから得た。実施例４３実施例４と同様に、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン− ４−イル）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド及び２−ピリジルカルボニルアジドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２− メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン −４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチルを得た。実施例４４実施例４と同様に、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン− ４−イル）−ピリミジン−４−イル］−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド及び２−ピリジルカルボニルアジドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（２，５−ジメトキシ−フェニルスルホニルアミノ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン −４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチルを得た。実施例４５実施例４と同様に、ピリジン−３−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５ −イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミド及び２−ピリジルカルボニルアジドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸２ −［５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５− イル−ピリジン−４−イル）−６−ピリジン−３−イルスルホニルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチルを得た。実施例４６実施例４と同様に、ピリジン−３−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５ −イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミド及び３，４−メチレンジオキシ−フェニル−カルボニルアジドから、１，３−ベンゾジオキソール −５−イルカルバミン酸２−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−ピリジン−３−イルスルホニルアミノ−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチルを得た。実施例４７実施例４と同様に、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミド及び２−ピリジルカルボニルアジドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［５ −（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−イルスルホニルアミノ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチルを得た。実施例４８実施例４と同様に、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２− ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２− （２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４ −イルアミド及び２−ピリジルカルボニルアジドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［６−（５−イソプロピル−ピリジン−２−イルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５− イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチルを得た。実施例４９実施例４と同様に、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２− ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ −テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミド及び３，４−メチレンジオキシ−フェニル−カルボニルアジドから、１，３− ベンゾジオキソール−５−イルカルバミン酸２−［６−（５−イソプロピル−ピリジン−２−イルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２ −（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン− ４−イルオキシ］−エチルを得た。実施例５０実施例４と同様に、４−tert−ブチル−Ｎ−［５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド及び２−ピリジルカルボニルアジドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５ −（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール −５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチルを得た。実施例５１実施例４と同様に、１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホン酸［５−（２ −クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）− ２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン −４−イル］−アミド及び２−ピリジルカルボニルアジドから、ピリジン−２− イルカルバミン酸２−［６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ −テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチルを得た。実施例５２実施例４と同様に、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸［５−（２ −クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）− ２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン −４−イル］−アミドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［５−（２− クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−イソプロピル−ピリジン−２ −イルスルホニルアミノ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチルを得た。実施例５３実施例４と同様に、４−tert−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−［６−（１Ｈ−テトラゾール− ５−イル）−ピリジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［６−（４−tert−ブチル −フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（６ −１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−２− イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチルを得た。実施例５４実施例１と同様に、ベンジルオキシ−エタノールＮａから４−［４−（４−te rt−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−６−クロロ−５−（２−メトキシ− フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン１−オキシドにより、融点１７０〜１７１℃のＮ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン −４−イル］−４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミドをＣＨ₃ＣＮから得て、ここから沸騰トリエチルアミン中のトリメチルシリルシアニドにより、実施例１のパラグラフａ）と同様に、Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ） −２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。実施例５５実施例３と同様に、Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−（２ −シアノ−ピリジン−４−イル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミドから、融点１７３〜１７５℃の無定形物質としてＮ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ） −５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。実施例５６実施例１と同様に、ベンジルオキシ−エタノールナトリウムと５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２− （１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドから、融点２０６〜２０８℃の５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ） −２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミドをＣＨ₃ＣＮから得て、ここから沸騰トリエチルアミン中のトリメチルシリルシアニドにより、実施例２と同様に、対応するニトリルである、５−メチルピリジン−２−スルホン酸−Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−（２ −シアノピリジン−４−イル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミドを得た。実施例５７実施例３と同様に、実施例５６のニトリルから、融点２０２〜２０４℃の５− メチル−ピリジン−２−スルホン酸［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）− ５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル −ピリジン−４−イル］−アミドをＣＨ₃ＣＮから得た。実施例５８実施例１と同様に、ベンジルオキシ−エタノールナトリウムと５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ） −２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドから、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸［６−（２−ベンジルオキシ− エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン −４−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミドを得て、ここから沸騰トリエチルアミン中のトリメチルシリルシアニドにより、実施例２と同様に、対応するニトリルである、５−イソプロピルピリジン−２−スルホン酸Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−（２−シアノピリジン−４−イル）−５−（２−メトキシフェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミドを得た。実施例５９実施例３と同様に、４−イソプロピル−Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン− ４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミドから、融点２３６〜２３７℃の５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４−イル］−アミドをＣＨ₃ＣＮから得た。実施例６０実施例２と同様に、４−tert−ブチル−Ｎ−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−６−［２−（テトラヒドロ− ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドから、トリエチルアミン中のトリメチルシリルシアニドにより、４ −tert−ブチル−Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−５−（２− メトキシ−フェノキシ）−６−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドを得た。実施例６１実施例３と同様に、４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン− ４−イル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−［２−（テトラヒドロ− ピラン−２−イル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドから、４−tert−ブチル−Ｎ−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６ −［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）− エトキシ］−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル） −ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドを得た。実施例６２実施例６と同様に、４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン− ４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドから、対応するイミノエーテルを得て、ここからＣＨ₃ＯＨ中のＮＨ₄Ｃｌにより室温で、４−tert− ブチル−Ｎ−［２−［２−（アミノ−イミノ−メチル）−ピリジン−４−イル］ −６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドを得た。実施例６３実施例６と同様に、４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン− ４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドから、対応するイミノエーテルを得て、ここからＣＨ₃ＯＨ中のＮＨ₂ＯＨ・ＨＣｌにより室温で、４ −tert−ブチル−Ｎ−［２−［２−（ヒドロキシアミノ−イミノ−メチル）−ピリジン−４−イル］−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ −フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドを得た。実施例６４実施例６と同様に、４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン− ４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドから、対応するイミノエーテルを得て、ここから３ＮＨＣｌにより室温で、４−［４−（４−tert−ブチル−フェニル−スルホニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２− イル］−ピリジン−２−カルボン酸エチルを得た。実施例６５実施例６４で調製されたエステルを１Ｎメタノール性水酸化ナトリウム溶液により室温で処理し、酢酸でこの反応溶液を酸性化することにより、対応する４− ［４−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］ −ピリジン−２−カルボン酸を得た。実施例６６ａ）実施例１と同様に、４−tert−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−２−（３−シアノ−フェニル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド及びエチレングリコールナトリウム塩から、融点１９７〜１９８℃の白色の生成物として４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（３−シアノ−フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドをＥｔＯＡｃから得た。出発物質の調製：実施例１ｂ）と同様に、メタノール中の１，３−ジシアノベンゼン及びナトリウムメチラートから、次に塩化アンモニウムを添加して、３−シアノ−ベンズアミジン塩酸塩を得、ここから（２−メトキシ−フェノキシ）マロン酸ジエチルにより、白色の生成物としてｒａｃ−３−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）− ４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］− ベンゾニトリルを得た。この化合物からＰＣｌ₅及びＰＯＣｌ₃により、融点１５５〜１５６℃の３−［４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリルをＥｔＯＡｃから得た。４−tert−ブチルベンゼンスルホンアミドＫとの反応により、４−tert−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−２−（３−シアノフェニル）−５−（２−メトキシフェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドを得た。実施例６７実施例３と同様に、ＤＭＦ中の４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（３−シアノ− フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、アジ化ナトリウム及び塩化アンモニウムから、固体として４−tert−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（３−１Ｈ− テトラゾール−５−イル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドを得た。実施例６８実施例４と同様に、４−tert−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（３−１Ｈ−テトラゾール−５ −イル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド及びα −ピリジル−カルボニルアジドから、融点１３８〜１３９℃のピリジン−２−イルカルバミン酸２−［６−（４−tert−ブチル−フェニル−スルホニル）−５− （２−メトキシ−フェノキシ）−２−（３−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−フェニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチルを得た。実施例６９実施例１と同様に、４−tert−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−２−（３−シアノ −フェニル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４− イル］−ベンゼンスルホンアミド及びベンジルオキシ−エタノールナトリウム塩から、融点１２０〜１２２℃の固体物質としてＮ−［６−（２−ベンジルオキシ −エトキシ）−２−（３−シアノ−フェニル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミドをＥｔＯＡｃから得た。実施例７０実施例３と同様に、ＤＭＦ中のＮ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ） −２−（３−シアノ−フェニル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド、アジ化ナトリウム及び塩化アンモニウムから、明黄色の泡状物としてＮ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（３−１Ｈ− テトラゾール−５−イル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。実施例７１実施例１と同様に、４−tert−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−２−（４−シアノ −フェニル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］− ベンゼンスルホンアミド及びエチレングリコールナトリウム塩から、融点１６９〜１７０℃の明帯褐色の物質として４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（４−シアノ −フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドをＥｔＯＡｃから得た。出発物質の調製：メタノール中の１，４−ジシアノベンゼン及びナトリウムメチラートから、次に塩化アンモニウムを添加して、４−シアノ−ベンズアミジン塩酸塩を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用し、ここから（２− メトキシ−フェノキシ）−マロン酸ジエチルにより、融点＞２５０℃を有する黄色の生成物としてｒａｃ−４−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）−４，６− ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリルを得た。ＰＣｌ₅及びＰＯＣｌ₃により、この化合物から、融点１７９〜１８０℃の帯褐色の物質として４−［４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリルをＥｔＯＡｃから得た。最後に４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミドＫとの反応により、４−tert −ブチル−Ｎ−［６−クロロ−２−（４−シアノフェニル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドを得た。実施例７２実施例３と同様に、ＤＭＦ中の４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（４−シアノ− フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、アジ化ナトリウム及び塩化アンモニウムから、白色の物質として４−tert−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（４− １Ｈ−テトラゾール−５−イル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドを得た。実施例７３実施例１と同様に、４−tert−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−２−（４−シアノ −フェニル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］− ベンゼンスルホンアミドからベンジルオキシエタノールナトリウム塩により、融点１５８〜１５９℃のＮ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−（４ −シアノ−フェニル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４− イル］−４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミドをＥｔＯＡｃから得た。実施例７４実施例３と同様に、ＤＭＦ中のＮ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ） −２−（４−シアノ−フェニル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド、アジ化ナトリウム及び塩化アンモニウムから、泡状物としてＮ−［６−（２−ベンジルオキシ −エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（４−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。実施例７５ａ）無水ＴＨＦ４０mlに４−tert−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール −５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド２．１ｇ（３．４mmol）を含む溶液を、１−（tert−ブチル−ジメチルシリル）−イミダゾール２mlで処理し、撹拌しながら１時間５０℃に加熱した。この溶液から減圧下で溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン及びイソプロピルエーテルから再結晶した。こうして、融点２３７〜２３９℃（分解を伴う）の４−te rt−ブチル−Ｎ−［６−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）− エトキシ］−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドを得た。ｂ）無水ＴＨＦ３０mlに４−tert−ブチル−Ｎ−［６−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４− イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド３６６．５mg（０．５mmol）を含む溶液を、室温で、カリウムtert−ブチラート１１２．２mg（１mm ol）で処理し、この懸濁液を撹拌しながら３０分間４０℃で加熱した。臭化エチル１mlをこの清澄な溶液に添加し、溶液を４０℃で４日間加熱した。次に、減圧下で溶液から溶媒を留去し、残渣を塩化メチレンとエーテルの１：１混合物にとり、有機溶液を０．５ＮＮａＨＣＯ₃で３回洗浄し、次いで水で洗浄した。この有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１）によりシリカゲルクロマトグラフィーに付した。最初に４−tert−ブチル−Ｎ−［６−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−２−［２−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５ −イル）−ピリジン−４−イル］−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド１００mg、次に４−tert−ブチル− Ｎ−［６−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［２−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド１００mgを単離した。ｃ）ＣＨ₃ＣＮ−Ｈ₂Ｏ（１：１）４mlに４−tert−ブチル−Ｎ−［６−［２− （tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−２−［２−（２− エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−５−（２− メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド９０ mgを含む溶液をトリフルオロ酢酸５滴で処理し、室温で２４時間放置した。次に、３０℃で減圧下でアセトニトリルを留去し、水相を最初に１ＮＮａＯＨで、次に氷酢酸でpＨ４になるまで処理し、エーテルで抽出した。有機抽出物をＨ₂Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。こうして、帯黄色の泡状物として４− tert−ブチル−Ｎ−［２−［２−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た。同様に、４−tert−ブチル−Ｎ−［６−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［２−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）− ピリジン−４−イル］−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４− イル］−ベンゼンスルホンアミドから、帯黄色の泡状物として４−tert−ブチル −Ｎ−［２−［２−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン −４−イル］−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た。実施例Ａ下記成分を含有する錠剤は、従来法で製造することができた：成分１錠中式（Ｉ）の化合物１０．０〜１００．０mg 乳糖１２５．０mg トウモロコシデンプン７５．０mg タルク４．０mg ステアリン酸マグネシウム１．０mg実施例Ｂ下記成分を含有するカプセル剤は、従来法で製造することができた：成分１錠中式（Ｉ）の化合物２５．０mg 乳糖１５０．０mg トウモロコシデンプン２０．０mg タルク５．０mg実施例Ｃ下記組成を有する注射液を製造した：ａ）式（Ｉ）の化合物、例えば４−tert−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−［２− （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−ピリミジン− ４−イル］−ベンゼンスルホンアミド二ナトリウム塩３．０mg ゼラチン１５０．０mg 注射液用水全量１．０ml ｂ）式（Ｉ）の化合物、例えば５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）− ２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミド二ナトリウム塩５．０mg ゼラチン１５０．０mg 注射液用水全量１．０ml ｃ）式（Ｉ）の化合物、例えば５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミド二ナトリウム塩５．０mg ゼラチン１５０．０mg 注射液用水全量１．０ml実施例Ｄ式（Ｉ）の化合物５００mgをミグリオール８１２（Ｍyglyol 812）３．５ml及びベンジルアルコール０．０８ｇに懸濁した。この懸濁液を投薬バルブを有する容器に充填した。フレオン１２（Ｆrcon 12）５．０ｇをバルブから圧力をかけて容器に充填した。振盪することによりフレオンをミグリオール−ベンジルアルコール混合物に溶解した。この噴霧容器に、１回ごとに適用することができる約１００回分の単回用量を含有させた。

【手続補正書】【提出日】１９９７年６月２４日【補正内容】Ｉ．請求の範囲の欄別紙１のとおり補正する。 II．明細書の欄（１）明細書１頁３行〜４頁下から６行までの記載を、別紙２のとおり差し替える。（２）同１９頁４行に記載の「−４−メトキシ−ベンゼルスホン酸」を「−４− メトキシ−ベンゼルスホンアミド」に訂正する。（３）同３８頁１２〜１４行に記載の「［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５− イル−ピリジン−４−イル］−アミド」を「［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール− ５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド」に訂正する。（４）同３９頁１１行〜４０頁２行に記載の実施例６０及び実施例６１を削除する。（５）同４０頁３行に記載の「実施例６２」を「実施例６０」に訂正する。（６）同４０頁１２行に記載の「実施例６３」を「実施例６１」に訂正する。（７）同４０頁下から５行に記載の「実施例６４」を「実施例６２」に訂正する。（８）同４１頁４行に記載の「実施例６５」を「実施例６３」に訂正する。（９）同４１頁５行に記載の「実施例６４」を「実施例６２」に訂正する。（１０）同４１頁１０行に記載の「実施例６６」を「実施例６４」に訂正する。（１１）同４２頁６行に記載の「実施例６７」を「実施例６５」に訂正する。（１２）同４２頁１４行に記載の「実施例６８」を「実施例６６」に訂正する。（１３）同４２頁下から７〜６行に記載の「（４−tert−ブチル−フェニル−スルホニル）」を「（４−tert−ブチル−フェニル−スルホニルアミノ）」に訂正する。（１４）同４２頁下から３行に記載の「実施例６９」を「実施例６７」に訂正する。（１５）同４３頁６行に記載の「実施例７０」を「実施例６８」に訂正する。（１６）同４３頁１４行に記載の「実施例７１」を「実施例６９」に訂正する。（１７）同４４頁１１行に記載の「実施例７２」を「実施例７０」に訂正する。（１８）同４４頁下から７行に記載の「実施例７３」を「実施例７１」に訂正する。（１９）同４５頁２行に記載の「実施例７４」を「実施例７２」に訂正する。（２０）同４５頁１０行に記載の「実施例７５」を「実施例７３」に訂正する。（２１）同４６頁１４〜１５行に記載の「［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)」を「［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］」に訂正する。（２２）同４７頁５〜６行に記載の「［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）」を「［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］」に訂正する。（２３）同４９頁５行以降に、別紙３の記載を加える。請求の範囲１．式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹は、フェニル、又はハロゲン、Ｃ_1-7−アルキル、Ｃ_1-7−アルコキシ、Ｃ₁ _-7 −アルキレンジオキシ、カルボキシル若しくはトリフルオロメチルにより置換されたフェニル；あるいは、ヘテロ原子として酸素、窒素又は硫黄を有する、単環式又は二環式の、５員及び６員複素環から選択されるヘテロシクリルを表し；Ｒ³は、−Ｏ−（ＣＲ^aＲ^b）_n−ＯＲ⁹基を表し；Ｒ⁴〜Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-7−アルコキシ又はハロゲンを表し；Ｒ⁹は、水素、ベンジル、フェニル環がハロゲン、Ｃ_1-7−アルキル、Ｃ_1-7− アルコキシ、Ｃ_1-7−アルキレンジオキシ、カルボキシル若しくはトリフルオロメチルにより置換されたベンジル；又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹⁰基を表し；Ｒ¹⁰は、Ｃ_1-7−アルキル、フェニル；ハロゲン、Ｃ_1-7−アルキル、Ｃ_1-7− アルコキシ、Ｃ_1-7−アルキレンジオキシ、カルボキシル若しくはトリフルオロメチルにより置換されたフェニル；あるいはピリジル又は１個若しくは２個のＣ_1-7 −アルキル基により置換されたピリジルを表し；Ｒ^a及びＲ^bは、水素又はＣ_1-7−アルキルを表し；ｎは、２、３又は４を表し；そしてＲ²は、テトラゾリル、Ｃ_1-7−アルキル置換テトラゾリル、シアノ、カルボキシ、Ｃ_1-7−アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、アミジノ又はヒドロキシアミジノを表し；Ａ及びＢは、ＣＨを表すか；又は記号Ａ若しくはＢの一方は、窒素を表し、もう一方は、ＣＨを表すか；あるいはＲ²は、水素を表し、かつ記号Ａ又はＢの一方は、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）を表し、もう一方は、ＣＨを表す］で示される化合物、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に利用しうる塩。２．請求項１記載の化合物を含有する医薬製剤。本発明は、新規なスルホンアミド類及び医薬としてのその用途に関する。詳細には、本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹は、フェニル、又はハロゲン、Ｃ_1-7−アルキル、Ｃ_1-7−アルコキシ、Ｃ₁ _-7 −アルキレンジオキシ、カルボキシル若しくはトリフルオロメチルにより置換されたフェニル；あるいは、ヘテロ原子として酸素、窒素又は硫黄を有する、単環式又は二環式の、５員及び６員複素環から選択されるヘテロシクリルを表し；Ｒ³は、−Ｏ−（ＣＲ^aＲ^b）_n−ＯＲ⁹基を表し；Ｒ⁴〜Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-7−アルコキシ又はハロゲンを表し；Ｒ⁹は、水素、ベンジル、フェニル環がハロゲン、Ｃ_1-7−アルキル、Ｃ_1-7− アルコキシ、Ｃ_1-7−アルキレンジオキシ、カルボキシル若しくはトリフルオロメチルにより置換されたベンジル；又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹⁰基を表し；Ｒ¹⁰は、Ｃ_1-7−アルキル、フェニル；ハロゲン、Ｃ_1-7−アルキル、Ｃ_1-7− アルコキシ、Ｃ_1-7−アルキレンジオキシ、カルボキシル若しくはトリフルオロメチルにより置換されたフェニル；あるいはピリジル、又は１個若しくは２個のＣ_1-7−アルキル基により置換されたピリジルを表し；Ｒ^a及びＲ^bは、水素又はＣ_1-7−アルキルを表し；ｎは、２、３又は４を表し；そしてＲ²は、テトラゾリル、Ｃ_1-7−アルキル置換テトラゾリル、シアノ、カルボキシ、Ｃ_1-7−アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、アミジノ又はヒドロキシアミジノを表し；Ａ及びＢは、ＣＨを表すか；又は記号Ａ若しくはＢの一方は、窒素を表し、もう一方は、ＣＨを表すか；あるいはＲ²は、水素を表し、かつ記号Ａ又はＢの一方は、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）を表し、もう一方は、ＣＨを表す］で示される新規な化合物、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に利用しうる塩に関する。ヘテロ原子として酸素、窒素又は硫黄を有する、単環式又は二環式の、５員及び６員複素環の基の例としては、２−及び３−フリル、２−、４−及び５−ピリミジニル、２−、３−及び４−ピリジル、１，２−及び１，４−ジアジニル、２ −及び３−チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、プリニル、キノリル、イソキノリル並びにキナゾリルがあり、これらの基は、例えば、１個又は２個のＣ_1-7−アルキル基により置換されていることができる。好適な例は、ピリジル、又は１個若しくは２個のＣ_1-7− アルキル基により置換されたピリジルである。ここで使用される「Ｃ_1-7」という用語は、１〜７個の炭素原子、好適には１〜４個の炭素原子を有する基を意味する。アルキル及びアルコキシ基は、直鎖又は分岐鎖状であることができる。メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−及びtert−ブチルが、このようなアルキル基の例である。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、塩素が好適である。式（Ｉ）の化合物の好適な群は、Ａ及びＢが、ＣＨであるか、又は記号Ａ及びＢの１つが、窒素である化合物である。Ｒ¹は、好適には、モノ−若しくはジ− 置換のフェニル基であるか、又はＣ_1-7−アルキルによりモノ置換されているピリジル基、特にＣ_1-7−アルキル置換２−ピリジル基である。Ｒ²は、好適には、テトラゾリル基である。Ｒ³は、好適には、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯＨ、−Ｏ（ＣＨ₂）_n Ｏ−ベンジル又は−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰は、ピリジル、特に２−ピリジルである）である。ｎは、好適には２である。これらの化合物の中で特に興味ある化合物は、Ｒ⁴が、Ｃ_1-7−アルコキシであり、かつＲ⁵ 〜Ｒ⁸が、水素であるか；又はＲ⁴が、ハロゲンであり、Ｒ⁷が、Ｃ_1-7−アルコキシであり、かつＲ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸が、水素であり；Ａが、窒素であり、そしてＢが、ＣＨである化合物である。式（Ｉ）の化合物は、以下により製造することができる：ａ）式（II）：［式中、Ｒ¹²は、３−若しくは４−シアノフェニル又は２−若しくは４−ピリジルＮ−オキシドであり、かつＨａｌは、ハロゲンであり、そして残りの記号は、上記と同義である］で示される化合物を、式ＭＯ−（ＣＲ^aＲ^b）_n−ＯＲ⁹¹［式中、Ｍは、アルカリ金属であり、かつＲ⁹¹は、水素、ベンジル、又はフェニル環がハロゲン、Ｃ_1-7−アルキル、Ｃ_1-7−アルコキシ、Ｃ_1-7−アルキレンジオキシ、カルボキシル若しくはトリフルオロメチルにより置換されたベンジルであり、そしてＲ^a、Ｒ^b及びｎは、上記と同義である］の化合物と反応させるか；又はｂ）式（III）：［式中、Ｒ¹¹は、２−又は４−ピリジルＮ−オキシドであり、そして残りの記号は、上記と同義である］で示される化合物を、トリアルキルシリルシアニド及びトリアルキルアミンと反応させるか；又はｃ）Ｒ²が、シアノであり、そして残りの記号が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物を、非プロトン性ルイス酸の存在下でアジ化物と反応させるか；又はｄ）Ｒ²が、シアノであり、そして残りの記号が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物を、アルカリ金属アルコラート及び次にヒドラジンにより、対応するアミドラゾンに変換し、これを亜硝酸塩及び酸により処理するか；又はｅ）Ｒ⁹が、水素である、式（Ｉ）の化合物を、式Ｒ¹⁰ＮＣＯのイソシアナートと反応させるか；又はｆ）Ｒ²が、シアノであり、そして残りの記号が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物中のシアノ基を、アミジノ、カルバモイル、チオカルバモイル、Ｃ_1- ₇ − アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシメチル、ホルミル若しくはヒドロキシアミジノ基に変換するか；又はｇ）Ｒ²が、テトラゾリルであり、そしてＲ⁹が、ベンジル、又はフェニル環がハロゲン、Ｃ_1-7−アルキル、Ｃ_1-7−アルコキシ、Ｃ_1-7−アルキレンジオキシ、カルボキシル若しくはトリフルオロメチルにより置換されたベンジルである、式（Ｉ）の化合物中のテトラゾリル基をアルキル化し、反応生成物からヒドロキシ保護基を脱離し；そして必要であれば、得られた式（Ｉ）の化合物を塩に変換する。本発明の化合物、用途、製造法、及びその態様を以下に示す。１．式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹は、フェニル、又はハロゲン、Ｃ_1-7−アルキル、Ｃ_1-7−アルコキシ、Ｃ₁ _-7 −アルキレンジオキシ、カルボキシル若しくはトリフルオロメチルにより置換されたフェニル；あるいは、ヘテロ原子として酸素、窒素又は硫黄を有する、単環式又は二環式の、５員及び６員複素環から選択されるヘテロシクリルを表し；Ｒ³は、−Ｏ−（ＣＲ^aＲ^b）_n−ＯＲ⁹基を表し；Ｒ⁴〜Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-7−アルコキシ又はハロゲンを表し；Ｒ⁹は、水素、ベンジル、フェニル環がハロゲン、Ｃ_1-7−アルキル、Ｃ_1-7− アルコキシ、Ｃ_1-7−アルキレンジオキシ、カルボキシル若しくはトリフルオロメチルにより置換されたベンジル；又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹⁰基を表し；Ｒ¹⁰は、Ｃ_1-7−アルキル、フェニル；ハロゲン、Ｃ_1-7−アルキル、Ｃ_1-7− アルコキシ、Ｃ_1-7−アルキレンジオキシ、カルボキシル若しくはトリフルオロメチルにより置換されたフェニル；あるいはピリジル又は１個若しくは２個のＣ_1-7 −アルキル基により置換されたピリジルを表し；Ｒ^a及びＲ^bは、水素又はＣ_1-7−アルキルを表し；ｎは、２、３又は４を表し；そしてＲ²は、テトラゾリル、Ｃ_1-7−アルキル置換テトラゾリル、シアノ、カルボキシ、Ｃ_1-7−アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、アミジノ又はヒドロキシアミジノを表し；Ａ及びＢは、ＣＨを表すか；又は記号Ａ若しくはＢの一方は、窒素を表し、もう一方は、ＣＨを表すか；あるいはＲ²は、水素を表し、かつ記号Ａ又はＢの一方は、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）を表し、もう一方は、ＣＨを表す］で示される化合物、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に利用しうる塩；２．Ａ及びＢが、ＣＨである、上記１の化合物；３．記号Ａ又はＢの一方が、窒素である、上記１の化合物；４．Ａが、窒素であり、そしてＢが、ＣＨである、上記１の化合物；５．Ｒ²が、テトラゾリル基である、上記１〜４のいずれかの化合物；６．Ｒ¹が、Ｃ_1-7−アルキルでモノ置換されたフェニル又はピリジル基であり、Ｒ³が、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯＨ、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ−ベンジル又は−Ｏ（ＣＨ₂）_n ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ¹⁰であり、そして、ｎが２である、上記１〜５のいずれかの化合物；７．Ｒ⁴が、Ｃ_1-7−アルコキシであり、かつＲ⁵〜Ｒ⁸が、水素であるか；又はＲ⁴が、ハロゲンであり、Ｒ⁷が、Ｃ_1-7−アルコキシであり、そしてＲ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸が、水素である、上記１〜６のいずれかの化合物；８．５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５− イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミド、又は５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５ −イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドである、上記５の化合物；９．４−tert−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２ −メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼルスホンアミド、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］− エチル、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）− ２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン −４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホンアミド、１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５ −イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミド、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−ＩＨ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、ピリジン−３−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン− ４−イル）−ピリミジン−４−イルアミド、４−tert−ブチル−Ｎ−［５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）− ６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル −ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホン酸［５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸［５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、４−tert−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）− ６−フェニルスルホニルアミノ−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）− ６−（４−メチル−フェニルスルホニルアミノ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルバミン酸２−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（４−メチル−フェニルスルホニルアミノ）−２−（２ −１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）− ６−（４−メトキシ−フェニルスルホニルアミノ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルバミン酸２−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（４−メトキシ−フェニルスルホニルアミノ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４− イルオキシ］−エチル、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）− ６−（４−メチルスルファニルフェニルスルホニルアミノ）−２−（２−１Ｈ− テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［６−（１，３−ベンゾジオキソール− ５−イルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２− １Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルバミン酸２−［６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］ −エチル、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）− ６−（２，５−ジメトキシ−フェニルスルホニルアミノ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］ −エチル、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）− ２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−６−ピリジン−３−イルスルホニルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルバミン酸２−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−ピリジン−３−イルスルホニルアミノ−２−（２−１Ｈ −テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）− ６−（５−メチル−ピリジン−２−イルースルホニルアミノ）−２−（２−１Ｈ −テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［６−（５−イソプロピル−ピリジン− ２−イルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２− １Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルバミン酸２−［６−（５−イソプロピル−ピリジン−２−イルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−（２ −１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［６−（１，３−ベンゾジオキソール− ５−イルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ） −２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−イソプロピル−ピリジン−２−イルスルホニルアミノ） −２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］− エチル、Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５ −イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸［６−（２−ベンジルオキシ− エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４−イル］−アミド、又は４−tert−ブチル−Ｎ−［２−［２−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）−ピリジン−４−イル］−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドである、上記５の化合物；１０．４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（３−シアノ−フェニル）−６−（２− ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４ −イル］−ベンゼンスルホンアミド、４−tert−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（３−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−フェニル） −ピリミジン−４−イル］−ベンゼンルスルホンアミド、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（３−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−フェニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−（３−シアノ−フェニル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−４−tert− ブチル−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（３−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−フェニル）−ピリミジン− ４−イル］−４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド、４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（４−シアノ−フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、４−tert−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（４−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−フェニル） −ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−（４−シアノ−フェニル）− ５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−４-tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド、又はＮ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（４−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−フェニル）−ピリミジン− ４−イル］−４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミドである、上記１の化合物；１１．４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）− ６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−４− メチル−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−４− メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−４− メチルスルファニル−ベンゼンスルホンアミド、１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホン酸２−（２−シアノ−ピリジン− ４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルアミド、Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、ピリジン−３−スルホン酸２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン −４−イルアミド、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ） −ピリミジン−４−イルアミド、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸２−（２−シアノ−ピリジン− ４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルアミド、４−tert-ブチル−Ｎ−［５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）− ２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ） −ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホン酸５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イルアミド、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イルアミド、４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（６−シアノ−ピリジン−２−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン −４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−（２−シアノ−ピリジン −４−イル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］− ４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−（２−シアノピリジン−４−イル）−５−（２−メトキシフェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミド、４−tert−ブチル−Ｎ−［２−［２−（アミノ−イミノ−メチル）−ピリジン − ４−イル］−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、４−tert−ブチフレ−Ｎ−［２−［２−（ヒドロキシアミノ−イミノ−メチル）−ピリジン−４−イル］−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、４−［４−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２− イル］−ピリジン−２−カルボン酸エチル、又は４−［４−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２− イル］−ピリジン−２−カルボン酸である、上記２の化合物；１２．４−［４−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン −２−イル］−ピリジン１−オキシド、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４− メチル−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４− メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４− メチルスルファニル−ベンゼンスルホンアミド、１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４− イル）−ピリミジン−４−イルアミド、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、ピリジン−３−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン −４−イルアミド、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）− ５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル） −ピリミジン−４−イルアミド、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４− イル）−ピリミジン−４−イルアミド、４−tert-ブチル−Ｎ−［５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）− ６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル） −ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、１，３−ベンゾジオキソール−４−スルホン酸５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミド、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミド、又は２−［４−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２− イル］−ピリジン１−オキシドである、上記１の化合物；１３．上記１〜１２のいずれかの化合物並びに通常の担体物質及び補助剤を含有する、特にエンドセリン活性に関連する疾患、とりわけ、高血圧、虚血、血管痙攣及び狭心症のような循環器疾患の治療のための、医薬製剤；１４．上記１〜１２のいずれかの化合物の製造方法であって、ａ）式（II）：［式中、Ｒ¹²は、３−若しくは４−シアノフェニル又は２−若しくは４−ピリジルＮ−オキシドであり、かつＨａｌは、ハロゲンであり、そして残りの記号は、上記と同義である］で示される化合物を、式ＭＯ−（ＣＲ^aＲ^b）_n−ＯＲ⁹¹［式中、Ｍは、アルカリ金属であり、かつＲ⁹¹は、水素、ベンジル、又はフェニル環がハロゲン、Ｃ_1-7−アルキル、Ｃ_1-7−アルコキシ、Ｃ_1-7−アルキレンジオキシ、カルボキシル若しくはトリフルオロメチルにより置換されたベンジルであり、そしてＲ^a、Ｒ^b及びｎは、上記と同義である］の化合物と反応させるか；又はｂ）式（III）：［式中、Ｒ¹¹は、２−又は４−ピリジルＮ−オキシドであり、そして残りの記号は、上記と同義である］で示される化合物を、トリアルキルシリルシアニド及びトリアルキルアミンと反応させるか；又はｃ）Ｒ²が、シアノであり、そして残りの記号が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物を、非プロトン性ルイス酸の存在下でアジ化物と反応させるか；又はｄ）Ｒ²が、シアノであり、そして残りの記号が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物を、アルカリ金属アルコラート及び次にヒドラジンにより、対応するアミドラゾンに変換し、これを亜硝酸塩及び酸により処理するか；又はｅ）Ｒ⁹が、水素である、式（Ｉ）の化合物を、式Ｒ¹⁰ＮＣＯのイソシアナートと反応させるか；又はｆ）Ｒ²が、シアノであり、そして残りの記号が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物中のシアノ基を、アミジノ、カルバモイル、チオカルバモイル、Ｃ_1- ₇ −アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシメチル、ホルミル若しくはヒドロキシアミジノ基に変換するか；又はｇ）Ｒ²が、テトラゾリルであり、そしてＲ⁹が、ベンジル、又はフェニル環がハロゲン、Ｃ_1-7−アルキル、Ｃ_1-7−アルコキシ、Ｃ_1-7−アルキレンジオキシ、カルボキシル若しくはトリフルオロメチルにより置換されたベンジルである、式（Ｉ）の化合物中のテトラゾリル基をアルキル化し、反応生成物からヒドロキシ保護基を脱離し；そして必要であれば、得られた式（Ｉ）の化合物を塩に変換することを特徴とする方法；１５．特にエンドセリン活性に関連する疾患、とりわけ、高血圧、虚血、血管痙攣及び狭心症のような循環器疾患の治療用の医薬として使用するための、上記１〜１２のいずれかの化合物；１６．エンドセリン活性に関連する疾患、とりわけ、高血圧、虚血、血管痙攣及び狭心症のような循環器疾患の治療用の医薬の製造のための活性成分としての、上記１〜１２のいずれかの化合物の用途；並びに１７．本明細書に前述の発明。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 401/14 ２３９Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３９ 403/10 ２３９ 403/10 ２３９ 405/14 ２１３ 405/14 ２１３２３９２３９ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者クローゼ，マルチンフランス国、エフ−68300 サンルウィ、リュ・オベリン、11 (72)発明者ヒルト，ジョルジュフランス国、エフ−68330 ユニング、リュ・ドゥ・ランクル、７ (72)発明者レフラー，ベルント−ミカエルドイツ連邦共和国、デー−79206 オーベルリムジンゲン、ザイルホーフ 21 (72)発明者ミュラー，マルセルスイス国、ツエーハー−4402 フレンケンドルフ、クヴェレンヴェーク 10 (72)発明者ナイドハルト，ヴェルナーフランス国、エフ−68870 バルテンハイム、リュ・デュ・ジュラ、５ (72)発明者ラミュ，アンリスイス国、ツエーハー−4127 ビルスフェルデン、ラインパルクシュトラーセ３

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹は、アリール又はヘテロシクリルを表し；Ｒ²は、テトラゾリル、低級アルキル置換テトラゾリル、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、アミジノ又はヒドロキシアミジノを表し；Ｒ³は、−Ｏ−（ＣＲ^aＲ^b）_n−ＯＲ⁹基を表し；Ｒ⁴〜Ｒ⁸は、水素、低級アルコキシ又はハロゲンを表し；Ｒ⁹は、水素、アリール、低級アラルキル、ヘテロシクリル又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹⁰基を表し；Ｒ¹⁰は、低級アルキル、フェニル、置換フェニル、ピリジル又は置換ピリジルを表し；Ｒ^a及びＲ^bは、水素又は低級アルキルを表し；ｎは、２、３又は４を表し；そしてＡ及びＢは、ＣＨを表すか；又は記号Ａ若しくはＢの一方は、窒素を表し、もう一方は、ＣＨを表すか；あるいはＲ²は、水素を表し、かつ記号Ａ又はＢの一方は、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）を表し、もう一方は、ＣＨを表す］で示される化合物、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に利用しうる塩。２．Ｒ⁹が、水素、ベンジル、環置換ベンジル又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹⁰ 基を表し、そして残りの記号が、請求項１と同義である、請求項１記載の化合物。３．Ａ及びＢが、ＣＨである、請求項１又は２記載の化合物。４．記号Ａ又はＢの一方が、窒素である、請求項１又は２記載の化合物。５．Ａが、窒素であり、そしてＢが、ＣＨである、請求項１又は２記載の化合物。６．Ｒ²が、テトラゾリル基である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。７．Ｒ¹が、モノ−若しくはジ置換されたフェニル基、又はアルキルでモノ置換されたピリジル基であり、Ｒ³が、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯＨ、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ− ベンジル又は−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ¹⁰であり、そして、ｎが２である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。８．Ｒ⁴が、低級アルコキシであり、かつＲ⁵〜Ｒ⁸が、水素であるか；又はＲ⁴ が、ハロゲンであり、Ｒ⁷が、低級アルコキシであり、そしてＲ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸が、水素である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。９．５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５− イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミド、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５ −イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドである、請求項６記載の化合物。１０．４−tert−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］− エチル、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホンアミド、１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５ −イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミド、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、ピリジン−３−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン− ４−イル）−ピリミジン−４−イルアミド、４−tert−ブチル−Ｎ−［５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）− ６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル −ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホン酸［５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸［５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、４−tert−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ)−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）− ６−フェニルスルホニルアミノ−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）− ６−（４−メチル−フェニルスルホニルアミノ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルバミン酸２−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（４−メチル−フェニルスルホニルアミノ）−２−（２ −１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）− ６−（４−メトキシ−フェニルスルホニルアミノ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルバミン酸２−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（４−メトキシ−フェニルスルホニルアミノ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４− イルオキシ］−エチル、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）− ６−（４−メチルスルファニルフェニルスルホニルアミノ）−２−（２−１Ｈ− テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４− イルオキシ］−エチル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルバミン酸２−［６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］ −エチル、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）− ６−（２，５−ジメトキシ−フェニルスルホニルアミノ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］ −エチル、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）− ２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−６−ピリジン−３−イルスルホニルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルバミン酸２−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−ピリジン−３−イルスルホニルアミノ−２−（２−１Ｈ −テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）− ６−（５−メチル−ピリジン−２−イル−スルホニルアミノ）−２− （２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４ −イルオキシ］−エチル、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［６−（５−イソプロピル−ピリジン− ２−イルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２− １Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルバミン酸２−［６−（５−イソプロピル−ピリジン−２−イルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−（２ −１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［６−（１，３−ベンゾジオキソール− ５−イルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ） −２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−イソプロピル−ピリジン−２−イルスルホニルアミノ） −２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン− ４−イルオキシ］−エチル、Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５ −イル−ピリジン−４−イル］−アミド、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸［６−（２−ベンジルオキシ− エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４−イル］−アミド、４−tert-ブチル−Ｎ−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−２−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、４−tert−ブチル−Ｎ−［２−［２−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）−ピリジン−４−イル］−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドである、請求項６記載の化合物。１１．４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（３−シアノ−フェニル）−６−（２− ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４ −イル］−ベンゼンスルホンアミド、４−tert−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（３−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（３−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−フェニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−（３−シアノ−フェニル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−４−tert− ブチル−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（３−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−フェニル）−ピリミジン− ４−イル］−４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド、４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（４−シアノ−フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、４−tert−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（４−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−フェニル） −ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−（４−シアノ−フェニル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−４−tert− ブチル−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（４−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−フェニル）−ピリミジン− ４−イル］−４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミドである、請求項２記載の化合物。１２．４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ） −ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−４− メチル−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−４− メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−４− メチルスルファニル−ベンゼンスルホンアミド、１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホン酸２−（２−シアノ−ピリジン− ４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルアミド、Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、ピリジン−３−スルホン酸２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）− ピリミジン−４−イルアミド、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ） −ピリミジン−４−イルアミド、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸２−（２−シアノ−ピリジン− ４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルアミド、４−tert−ブチル−Ｎ−［５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）− ２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ） −ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホン酸５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イルアミド、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イルアミド、４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（６−シアノ−ピリジン−２−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン −４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−（２−シアノ−ピリジン −４−イル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］− ４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−（２−シアノピリジン−４−イル）−５−（２−メトキシフェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミド、４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル） −エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、４−tert−ブチル−Ｎ−［２−［２−（アミノ−イミノ−メチル）−ピリジン −４−イル］−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、４−tert−ブチル−Ｎ−［２−［２−（ヒドロキシアミノ−イミノ−メチル） −ピリジン−４−イル］−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、４−［４−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２− イル］−ピリジン−２−カルボン酸エチル、４−［４−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２− イル］−ピリジン−２−カルボン酸である、請求項３記載の化合物。１３．４−［４−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン −２−イル］−ピリジン１−オキシド、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４− イル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４− メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４− メチルスルファニル−ベンゼンスルホンアミド、１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４− イル）−ピリミジン−４−イルアミド、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、ピリジン−３−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン −４−イルアミド、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）− ５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル） −ピリミジン−４−イルアミド、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４− イル）−ピリミジン−４−イルアミド、４−tert−ブチル−Ｎ−［５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）− ６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル） −ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、１，３−ベンゾジオキソール−４−スルホン酸５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミド、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミド、２−［４−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２− イル］−ピリジン１−オキシドである、請求項１記載の化合物。１４．請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物並びに通常の担体物質及び補助剤を含有する、特にエンドセリン活性に関連する疾患、とりわけ、高血圧、虚血、血管痙攣及び狭心症のような循環器疾患の治療のための、医薬製剤。１５．請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、ａ）式（II）：［式中、Ｒ¹²は、３−若しくは４−シアノフェニル又は２−若しくは４−ピリジルＮ−オキシドであり、かつＨａｌは、ハロゲンであり、そして残りの記号は、上記と同義である］で示される化合物を、式ＭＯ−（ＣＲ^aＲ^b）_n−ＯＲ⁹¹［式中、Ｍは、アルカリ金属であり、かつＲ⁹¹は、水素、アリール、低級アラルキル又はヘテロシクリルであり、そしてＲ^a、Ｒ^b 及びｎは、上記と同義である］の化合物と反応させるか；又はｂ）式（III）：［式中、Ｒ¹¹は、２−又は４−ピリジルＮ−オキシドであり、そして残りの記号は、上記と同義である］で示される化合物を、トリアルキルシリルシアニド及びトリアルキルアミンと反応させるか；又はｃ）Ｒ²が、シアノであり、そして残りの記号が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物を、非プロトン性ルイス酸の存在下でアジ化物と反応させるか：又はｄ）Ｒ²が、シアノであり、そして残りの記号が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物を、アルカリ金属アルコラート及び次にヒドラジンにより、対応するアミドラゾンに変換し、これを亜硝酸塩及び酸により処理するか；又はｅ）Ｒ⁹が、水素である、式（Ｉ）の化合物を、式Ｒ¹⁰ＮＣＯのイソシアナートと反応させるか；又はｆ）Ｒ²が、シアノであり、そして残りの記号が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物中のシアノ基を、アミジノ、カルバモイル、チオカルバモイル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシメチル、ホルミル若しくはヒドロキシアミジノ基に変換するか；又はｇ）Ｒ²が、テトラゾリルであり、そしてＲ⁹が、ヒドロキシ保護基、ベンジル若しくは環置換ベンジルである、式（Ｉ）の化合物中のテトラゾリル基をアルキル化し、反応生成物からヒドロキシ保護基を脱離し；そして必要であれば、得られた式（Ｉ）の化合物を塩に変換することを特徴とする方法。１６．特にエンドセリン活性に関連する疾患、とりわけ、高血圧、虚血、血管痙攣及び狭心症のような循環器疾患の治療用の医薬として使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。１７．エンドセリン活性に関連する疾患、とりわけ、高血圧、虚血、血管痙攣及び狭心症のような循環器疾患の治療用の医薬の製造のための活性成分としての、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の用途。１８．本明細書に前述の発明。