HUT77534A - Pirimidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Description

A találmány tárgya új pirimidin-származékok és sóik, valamint hatóanyagként ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények .

Az endothelint, amelynek hatékony érszűkítő hatása, vérnyomásnövelő hatása és sejtosztódást szabályozó hatása van, olyan anyagnak tartják, amely szerepet játszik különböző betegségekben és rendellenességekben, beleértve a szívbetegségeket, úgymint az ischemiás szívinfarktus, a kongesztív szívrendellenesség, az arrhythmia és az instabil angina; a légúti betegségeket, úgymint asztma; a hipertóniát, úgymint pulmonáris hipertenzió, renális hipertenzió és szervátültetést kísérő hipertenzió; a keringési betegségeket, úgymint subarachnoid hemorrhagia és PTCA utáni újra összehúzódás vagy érgörcs; vesebetegségeket, úgymint akut és krónikus veseelégtelenség; a cukorbetegséget; a hiperlipémiát és más olyan betegségeket, amelyeket érsérülések kísérnek, valamint az arteriosclerosis is; a máj betegségeket, úgymint alkohol által kiváltott máj rendellenességek; a gastrointesztinális rendellenességeket, úgymint a gyomor nyálkahártya megbetegedéseit; a csontbetegségeket; a prosztata hipertrophiát és húgyutak rendellenességeit; a rákot; és a melanociták proliferációjával egyidejűleg fellépő bőrbetegségeket [Saishin-Igaku (korszerű gyógyászat), 94, 335-431 (1994), Igaku-no-Ayumi (haladás a gyógyászatban), 168, 675-692 (1994), Igaku-no-Ayumi, 170, 357 (1994), Pharmac. Rév.,

46, 325 (1994) és Gendai-Iryo (korszerű gyógyszerek), 27, 1 (1995)].

Fényderült arra, hogy az endothelin számos hatását az váltja ki, hogy az endothelin a test szerveiben levő receptoraihoz kötődik és, hogy az endothelin által okozott érösszehúzódást lég3 • · ' >

alább két különböző receptor közvetítése váltja ki (ET_A-receptor és ET_B-receptor). Ezért egy olyan vegyület, amely meggátolja, hogy az endothelin hozzákötődjön ehhez a két receptorhoz, hasznos lenne azoknak a fent felsorolt betegségeknek a megelőzésére és gyógyítására, amelyekben endothelin szerepet játszik. Ezidáig számos vegyületről közölték, hogy endothelin antagonista hatása van [J. Med. Chem., 36, 2585 (1993), Natúré, 365, 759 (1993), Circulation, 88, 1-316 (1994), Saishin-Igaku, 94, 424-431 (1994), J. Med. Chem. 37, 1553 (1994) és 5-222003 számú közzétett Japán szabadalmi bejelentés (kokai)].

Ezidáig azonban még nem találtak olyan vegyületet, amely kielégítő endothelin antagonista hatást fejt ki.

Találmányunk célkitűzése tehát olyan vegyület kifejlesztése volt, amely hatásos endothelin antagonista, továbbá olyan gyógyszerkészítményeket akartunk kidolgozni, amelyek egy ilyen vegyületet tartalmaznak hatóanyagként.

Gondos vizsgálatok alapján azt találtuk, hogy az (I) általános képletű pirimidin-származékok és sóik kiváló endothelin antagonista hatást fejtenek ki és így alkalmazhatók gyógyszerekként, különösen keringési betegségek esetében.

Találmányunk tárgya tehát egy (I) általános képletű pirimidin-származék vagy annak sója, ahol a képletben R¹ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport;

R² és R³ amelyek jelentése azonos vagy egymástól különböző, hidrogénatomot, rövid szénláncú alkilcsoportot vagy rövid szénláncú alkoxicsoportot jelent;

R⁴ és R⁵ amelyek azonosak vagy egymástól különbözőek, hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent;

«, >

R⁶ jelentése rövid szénláncű alkilcsoport, -0R⁷ vagy -NR⁸R⁹ általános képletű csoport, amelyekben

R⁷ jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, mely tartalmazhat egy helyettesítőt vagy egy aralkilcsoport, mely tartalmazhat egy helyettesítőt, és

R⁸ és R⁹ amelyek azonosak vagy egymástól különbözőek lehetnek hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, adott esetben helyettesítőt alkalmazó rövid szénláncú alkilcsoportot, adott esetben helyettesítőt tartalmazó rövid szénláncű alkenilcsoportot, adott esetben helyettesítőt tartalmazó rövid szénláncú arilcsoportot, adott esetben helyettesítőt tartalmazó rövid szénláncú aralkilcsoportot, adott esetben helyettesítőt tartalmazó aminocsoportot, adott esetben helyettesítőt tartalmazó heterociklusoscsoportot, adott esetben helyettesítőt tartalmazó heterociklusos-alkil-csoportot, jelent vagy R⁸ és R⁹ a szomszédos nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú gyűrűt képezhet, és n értéke 0 és 3 közötti szám.

Találmányunk kiterjed egy olyan gyógyszerkészítményre is, mely egy (I) általános képletű pirimidin-származékot vagy annak sóját tartalmazza.

Találmányunk kiterjed egy olyan gyógyszerkészítményre is, amely egy (I) általános képletű pirimidin-származékot vagy annak sóját és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.

- ’ >

>

Találmányunk kiterjed egy (I) általános képletű pirimidin-származéknak vagy annak sójának gyógyszerként való felhasználására .

Találmányunk tárgya továbbá eljárás endothelin által kiváltott betegségek kezelésére, melynek során egy (I) általános képletű pirimidin-származék vagy sója hatásos mennyiségét adjuk be a kezelendő személynek.

Az alábbiakban röviden ismertetjük az ábrákat.

Az 1. ábra a 92. számú vegyület ET_A-receptor antagonista hatását mutatja. A 2. ábra a 68. számú vegyület ET_B-receptor antagonista hatását mutatja.

Az alábbiakban ismertetjük találmányunk legelőnyösebb megvalósítási módját.

Leírásunkban a rövid szénláncú kifejezés azt jelzi, hogy a csoport szénatomszáma 1 és 6 közötti.

Az (I) általános képletben az R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ és R⁹ helyettesítőkben a rövid szénláncű alkilcsoportok lehetnek egyenes, elágazó szénláncú vagy gyűrűs 1-6 szénatomos alkilcsoportok, így például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, t-butil-, n-pentil-, η-hexil-, ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport.

A felsorolt csoportok közül R¹ jelentése előnyösen izopropil- vagy t-butil-csoport, különösen előnyösen t-butil-csoport.

Az R² és R³ helyettesítők helyén álló rövid szénláncú alkoxicsoportok egyenes, elágazó szénláncú vagy gyűrűs 1-6 szénatomos alkoxicsoportok lehetnek, így például metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi- vagy n-butoxi-csoport.

• ♦ · ·

Az R⁷ helyettesítő helyén álló fenilcsoportok, amelyek egy helyettesítőt is tartalmazhatnak, lehetnek például 1-6 szénatomos alkilcsoportokkal, 1-6 szénatomos alkoxicsoportokkal vagy halogénatomokkal helyettesített fenilcsoportok. Ilyen fenilcsoportok például a metil-fenil-, etil-fenil-, izopropil-fenil-, metoxi-fenil-, etoxi-fenil-, klór-fenil-, bróm-fenil- vagy fluor-fenil-csoport.

Az R⁷, R® és R⁹ helyettesítők helyén álló aralkilcsoportok, amelyek helyettesítőket is tartalmazhatnak lehetnek például fenil-alkil-csoportok, naftil-alkil-csoportok, bifenil-alkil-csoportok vagy indanilcsoportok. Ezek a csoportok hidroxicsoport,

1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-csoport, halogénatom, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport vagy cianocsoport helyettesítőket tartalmazhatnak. Az aralkilcsoportok alkilláncai lehetnek például 1-6 szénatomos alkilcsoportok. Az aralkilcsoportok a fent felsorolt helyettesítők közül 1-3-mal lehetnek helyettesítve. Ezek a helyettesítők kapcsolódhatnak akár az aril résznél, akár az alkil résznél az aralkilcsoporton belül. A helyettesítőket tartalmazó aralkilcsoportok lehetnek például benzil-, fenetil-, fenil-propil-, naftil-metil-, naftil-etil-, bifenil-metil- vagy indán-1-il-csoportok, és ezek a csoportok az alábbi csoportok közül eggyel, kettővel vagy hárommal lehetnek helyettesítve: klóratom, fluoratom, metoxi-, etoxi-, metil-, etil-, nitro-, ciano- vagy trifluor-metil-csoport.

Az R® és R⁹ helyettesítők helyén álló rövid szénláncú alkilcsoportok, melyek helyettesítőket is tartalmazhatnak, az R¹-R⁹ csoportoknál felsorolt rövid szénláncú alkilcsoportokon kívül ···· lehetnek 1-3 halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy más helyettesítőkkel helyettesített alkilcsoportok is.

A rövid szénláncú alkenilcsoportok, amelyek helyettesítőket is tartalmazhatnak lehetnek egyenes, elágazó szénláncű vagy gyűrűs, 2-6 szénatomos alkenilcsoportok, amelyek helyettesítve lehetnek 1-3 halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy más helyettesítővei. Ilyen csoportok például a vinil-, propenil- és izobutenilcsoportok.

Az arilcsoport lehet például fenil- vagy naftilcsoport, amely helyettesítve lehet egy, kettő vagy három 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporttal, halogénatommal, hidroxicsoporttal, aminocsoporttal, nitrocsoporttal, alkoxi-karbonil-csoporttal, 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoporttal vagy más csoportokkal. A helyettesítőt tartalmazó arilcsoport lehet például fenil-, naftil-, mono- vagy diklór-fenil-, monovagy difluor-fenil-, mono-, di- vagy trimetoxi-fenil-, mono- vagy dimetil-fenil-, mono- vagy dietil-fenil-, mono- vagy diizopropil-fenil-, t-butil-fenil-, izopropenil-fenil-, hidroxi-fenil-, nitro-fenil-, amino-fenil-, etoxi-karbonil-fenil- vagy metil-tio-fenil-csoport.

Az R⁸ és R⁹ helyettesítők helyén álló aminocsoportok, amelyek helyettesítőket is tartalmazhatnak, lehetnek például aril-amino-csoportok, heterociklusos aminocsoportok, alkil-amino-csoportok vagy alkenil-amino-csoportok. Közelebbről megemlíthetjük a fenil-amino-csoportokat, az 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil-amino-csoportokat, a piridil-amino-csoportokat és az 1-6 szénatomos alkil-amino-csoportokat.

• ·· · • ·« ' >

A heterociklusos csoport, amely egy helyettesítőt is tartalmazhat vagy a heterociklusos-alkil-csoport, amely egy helyettesítőt is tartalmazhat, lehet például furilcsoport, tienilcsoport, pirazolilcsoport, tiazolilcsoport, tiadiazolilcsoport, imidazolilcsoport, piridilcsoport, pirimidinilcsoport, pirazinilcsoport, furil-alkil-csoport, tienil-alkil-csoport, pirazolil-alkil-csoport, tiazolil-alkil-csoport, imidazolil-alkil-csoport, piridil-alkil-csoport vagy pirimidinil-alkil-csoport, és ezek a csoportok tartalmazhatnak 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoport vagy halogénatom helyettesítőket. Ilyen csoportok lehetnek például a furilcsoportok, tienilcsoportok, pirazolilcsoportok, tiazolilcsoportok, piridilcsoportok, pirimidinilcsoportok, pirazinilcsoportok, furfurilcsoportok, tienil-metil-csoportok, pirazolil-metil-csoportok, tiazolil-metil-csoportok, imidazolil-metil-csoportok, piridil-metil-csoportok vagy pirimidinil-metil-csoportok, amelyek mindegyike helyettesítve lehet a következő csoportok valamelyikével: metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, trifluor-metil-csoport, klór atom vagy fluoratom.

Az -NR®r9 csoport által képezett 5-7 tagú gyűrű lehet például pirrolidinilcsoport, piperidinilcsoport vagy perhidroazepinilcsoport.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sói bármilyen gyógyászatilag elfogadható sók lehetnek. Ilyen sók például az ásványi savakkal képzett sók, úgymint hidrokloridok és kénsavval képzett sók; szerves savakkal képzett sók, úgymint ecetsavas sók, oxálsavas sók vagy citromsavas sók; alkálifémekkel képzett sók, úgymint nátriumsók vagy káliumsók, alkáliföld• · • · · fémekkel képzett sók, úgymint kalciumsók vagy magnéziumsók; és szerves bázisokkal képzett sók, úgymint 1,8-diaza-biciklo [5.4.0]undec-7-én-nel (DBU)-val képzett sók.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekbe beleértjük hidrátjaikat és szolvátjaikat is.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket az (A) reakcióvázlat szerint lehet előállítani, ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁸, R⁹ és n jelentése a fenti, R^7a jelentése rövid szénláncű alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen fenilcsoport vagy helyettesített vagy helyettesítetlen aralkilcsoport és R¹⁰ jelentése rövid szénláncű alkilcsoport.

Röviden ismertetve az (A) reakcióvázlatot, a (2) általános képletű vegyületet egy hidroxi-zsírsav-észterrel reagáltatjuk, így (la) általános képletű vegyületet kapunk. Ettől függetlenül a (2) általános képletű vegyületet reagáltathatjuk egy alkohollal, így egy (3) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet oxidálva egy (Ib) általános képletű vegyülethez jutunk. Az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek kölcsönösen egymásba alakíthatók hidrolízissel vagy észterképzéssel. Ha az (Ib) általános képletű vegyületet egy aminnal [HNR⁸R⁹] reagáltatjuk egy (Ic) általános képletű vegyületet kapunk. A kapott (Ic) általános képletű vegyület egy szerves fém reagens alkalmazásával nukleofil reakcióval (Id) általános képletű vegyületet eredményez.

A (2) és (3) általános képletű vegyületek ismert vegyületek és ismert eljárással állíthatók elő (5-222003 számú közzétett Japán szabadalmi bejelentés (kokai)). A fent ismertetett reakcióvázlat valamennyi lépését ismertetjük az alábbiakban. A (2) álta♦ · lános képletű vegyületből az (la) általános képletű vegyület előállítását a következőképpen végezzük.

A (2) általános képletű vegyületet reagáltatjuk egy hidroxi-zsírsav-észterrel oldószer alkalmazása nélkül vagy egy poláros oldószerben, úgymint Ν,Ν-dimetil-formamidban (DMF) vagy dimetil-szulfoxidban (DMSO), egy bázis, úgymint nátrium, nátrium-hidrid, kálium-hidrid, kálium-t-butoxid vagy kálium-karbonát jelenlétében .

A (3) általános képletű vegyületből az (lb) általános képletű vegyületet a következőképpen állítjuk elő.

A (3) általános képletű vegyületet egy poláros oldószerben, úgymint DMF-ben, acetonban vagy más hasonlóban oxidálhatjuk egy oxidálószer, úgymint egy kromát, például piridinium-dikromát (PDC) és egy Jones reagens, ruténium-klorid - nátrium-perjodid és más hasonlók alkalmazásával. Az (la) általános képletü vegyületből az (lb) általános képletű vegyületet a következőképpen állítjuk elő.

Az (la) általános képletű vegyületet szokásos módon hidrolizálhatjuk például egy lúg - úgymint nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy más hasonlók - alkalmazásával. Az (la) általános képletű vegyületet az (lb) általános képletű vegyületből a következőképpen állítjuk elő.

Az (lb) általános képletű vegyületet a következő anyagok és módszerek alkalmazásával észterezhetjük: (1) egy savas katalizátor alkalmazása, például kénsav, sósav, p-toluolszulfonsav; (2) egy dehidratáló kondenzálószer alkalmazása, például egy diciklohexil-karbodiimid (DCC) vagy 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid (WSC) dimetil-amino-piridin jelenlétében; (3) egy savkloridon keresztül tionil-klorid vagy oxalil-klorid alkal11 • · *

··· mazásával; (4) egy savanhidriden keresztül egy klór-karbonsav-etil-észter, egy klór-karbonsav-izobutil-észter vagy más hasonló alkalmazásával; (5) egy olyan eljárással, amelynek során az alkoholláncot tionil-kloriddal vagy más hasonlóval aktiváljuk.

Az (Ic) általános képletű vegyületet az (lb) általános képletű vegyületből a következőképpen állíthatjuk elő.

Az (lb) általános képletű vegyületet amidálhatjuk a következő anyagok és módszerek alkalmazásával: (1) egy dehidratáló kondenzálószer, úgymint DCC vagy WSC alkalmazásával; (2) egy aktív észteren keresztül (egy fenil-észter, úgymint p-nitro-fenil-észter, N-hidroxi-benzotriazol-észter, N-hidroxi-szukcinimid -észter vagy más hasonló), amelyet a fent említett dehidratáló kondenzálószer alkalmazásával állítottunk elő; (3) egy savkloridon keresztül tionil-klorid vagy oxalil-klorid alkalmazásával;

(4) egy savanhidrid keveréken keresztül egy klór-karbonsav-etil-észter, egy klór-karbonsav-izobutil-észter vagy más hasonló alkalmazásával; (5) egy olyan eljárással amelyben egy Woodward K reagenst alkalmazunk; egy olyan módszer alkalmazásával, amelyben egy reagenst a szokásos módon alkalmazunk amidálásra - ilyen reá gens az N-etil-2'-hidroxi-benzoizoxazolium-trifluor-borát, N-etil-5-fenil-izoxazolium-3¹-szulfonát, l-etoxi-karbonil-2-etoxi-1,2-dihidroxi-kinolin, benzotriazolil-N-hidroxi-trisz (dimetil-amino)-foszfónium-hexafluoro-foszfát sók vagy difenil-foszforil-azid.

Az (Id) általános képletű vegyületeket az (Ic) általános képletű vegyületekből a következőképpen állítjuk elő.

Az (Ic) általános képletű vegyületet alkilezhetjük a következő szerves fémtartalmú reagensek bármelyikének alkalmazásával:

(a) szerves magnézium reagensek, (b) szerves lítium reagensek, (c) szerves réz reagensek és (d) szerves cink reagensek.

A találmány szerinti (Ib) általános képletű vegyületeket a (B) vagy (C) reakcióvázlatok szerinti módon is előállíthatjuk. Ezeken a reakcióvázlatokon R-¹-, R², R³, R⁴, R³ és n jelentése a fenti.

Röviden ismertetve a (2) általános képletű vegyületet egy (4) általános képletű alkohollal reagáltatjuk, így egy (5) általános képletű éter-származékot kapunk. Ha az (5) általános képletű éter-származékot hidrolízisnek vetjük alá, (le) általános képletű vegyületet kapunk. Az (le) általános képletű vegyület észterláncának hidrolizálásával (Ib) általános képletű vegyületet kaphatunk.

A (C) reakcióvázlat szerint a (3) általános képletű vegyületet oxidálással egy (6) általános képletű aldehiddé alakítjuk. A (6) általános képletű aldehidet tovább oxidálva (Ib) általános képletű vegyületet kaphatunk. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet jellegzetes képviselőit a következő 1-9. táblázatokban mutatjuk be. A táblázatokban Me jelentése metilcsoport, Et jelentése etilcsoport, t-Bu jelentése t-butil-csoport, i-Pr jelentése izopropilcsoport, n-Pen jelentése n-pentil-csoport, n-Hex jelentése n-hexil-csoport, Ph jelentése fenilcsoport és Bn jelentése benzilcsoport.

·«··

I» * *« ·· · « ·«« • · ··· ·· ·* • ·· ··

1. táblázat (la), (Ib) vagy (le) általános képletű vegyületek r2 r3, p4, p5 jelentése hidrogénatom, az R -ek jelentése metilcsoport

A vegyület száma	n	R7
1	0	Et
2	0	H
3	1	H
4	2	H
5	3	H
6	3	i-Pr
7	1	Bn
8	1	n-Hex
9	1	Et
10	0	Bn
11 12 '	2 0
66	0	Me
67	2	Me
69	1	i-Pr
108	1	Me
		CHgOH
109	1	—ch2-c-ch3
		CHjOH

• · . táblázat (la) általános képletű vegyületek

A vegyület száma	R1	R2	R3	n	R4	R5	R7
110	t-Bu	H	H	1	Me	Me	H
111	t-Bu	H	H	1	Et	Et	H
112	t-Bu	H	H	1	H	Me	H
117	t-Bu	Me	Me	1	H	H	H
118	t-Bu	EtO	EtO	1	H	H	H
119	t-Bu	i-PrQ	i-PrO	1	H	H	H
124	i-Pr	H	H	1	H	H	H

····

3. táblázat (Ic) általános képletű vegyületek

R¹ jelentése izopropilcsoport, R² és R³ jelentése hidrogénatom

A vegyület száma	n	R8	R9
13	1	H	H
14	1	H	Bn
15	0	H	Bn
16	2	H	Bn
17	1	H	-CH2-@H3Me
18	1	H	Ph
19	3	H	Bn
20	1	H	-ch2/o>-(?
21	1	H	-chLö/cü
22	1	H	-(CHZ) ,/θ>
23	1	H	-(CH2) 2-<@H0Me
24	0	H	-(CH2)2—<§>
25	2	H	Ph nuo
26	1	H	_<0Me -<ö>
27	1	H	-(CH2)2/g>
28	1	H
29	2	H	^C£
30	2	H	-<o5 MeCk \_í/
31	0	H	-^ö> C£
32	0	H

• · • ·

- 16 t >

4. táblázat (Ic) általános képletű vegyületek

R¹ jelentése izopropilcsoport,

j2 és R³ jelentése hidrogénatom

A. vegyület száma	n	R8	R9
33	1	H	zOMe -CH2-<OHMe
34	1	H	OMe -ch2-\O/
35	0	H	-ch2 P*1
36 37	0 2	H H	©SAoMe -CH2-<Ö>
38	2	H	C i -cch2)2^ö>
39	0	H	OH
40	3	H	Me(K
41	3	H	-CH 2-@
42	1	H	o
43	1	H	n-Pen
44	3	H	C£ \ -(CH2)2^O>
45	1	(C	6
46	3	H	-(CH2)2-/Ö>
47	3	H	-(CH2)3AÖ)
48	1	H	tMeO\_ ^Ö>
49	1	H	Et
50 51	1 1	H H	„ ite Me>V -ch2-\ö>
52	2	H	~(CH2)2—<ö>

• · ·

- 17 5. táblázat (Ic) általános képletű vegyületek

R¹ jelentése izopropilcsoport, R² és R² jelentése hidrogénatom

A vegyület száma n	R8	R9
53	1	H
54	0	x/Ö)	i-Pr XZ^OH
55	1	H
56	1	H
57	1	H
58	1	Me
59	1	Me	cf3
60	1	H
61	1	H
62	0	H
63	0	H	Mp
64	1	H	Ap OMe b
65	1	H	QMeUo
68	1	H
70	1	H	*
71	1	H	OH f-OH Ö®
72	1	H

. táblázat (le) általános képletű vegyületek r¹ jelentése izopropilcsoport

R² és R³ jelentése hidrogénatom

A vegyület száma	n	R8	R9
73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87	1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1	H H H H H Me H H H H H H H H H	w .zx Me Me nő OMe 1 Et :F o no2 COOEt

I *

7. táblázat (Ic) általános képletű vegyületek r¹ jelentése izopropilcsoport,

R² és R³ jelentése hidrogénatom

A vegyület száma n	R8	R9
			N—N
88	1	H	xs^cf3
89	1	H	e-p
90	1	H	Etx>
			H nh2
91	1	H	-8-Q
92	1	H
93 94	1 1	H H
			SMe
95	1	H
96	1	H
97	0	H	aj
98	2	H	AJ
99	1	H	A
100	1	H

8. táblázat (Ic) általános képletű vegyületek >1 -í intése

A vegyület száma	n	R8	R9
101	0	H
102	1	H	óo
103	1	H
104	1	H
105	1	H	JP
106	0	H
107	1	H	-N-O

9. táblázat (Ic) általános képletű vegyületek

A vegyület szama	R1	R2	R3	n	R4	R5	R8	R9
113 114 115 116 120 121 122 123	t-Bu t-Bu i-Pr i-Pr t-Bu t-Bu t-Bu t-Bu	H H H H Me Me EtO i-PrO	H H H H Me Me EtO i-PrO	1 1 1 .1 1 1 1 1	H H H H H H H H	Me Me H H H H H H	H H H H H H H H	-ö i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr Yb i-Pr

• · · · • ·

A találmány szerinti (I) általános képletű pirimidin-származékok és sóik egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt szokásos módon feldolgozva különböző perorális vagy parenterális szilárd, félig szilárd vagy folyékony típusú gyógyszerkészítményekké alakíthatók.

A perorális készítmények lehetnek például tabletták, pirulák, granulátumok, lágy vagy kemény kapszulák, porok, finom granulátumok, emulziók, szirupok, pelletek vagy elixirek. A parenterális készítmények lehetnek például injekciók, beöntések, transzfűziók, kenőcsök, oldatok, tonikok, spray-k, szuszpenziók, olajok, emulziók vagy kúpok. A hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására ismert módszereket alkalmazhatunk és szükség szerint használhatunk felületaktív anyagokat, segédanyagokat, színezőszereket, szagjavítószereket, konzerválószereket, stabilizálószereket, puffereket, szuszpenzíó alapokat, izotonizáló szereket és más hasonlókat.

Az (I) általános képletű pirimidin-származéknak vagy sójának adagolási mennyisége a vegyület milyenségétől, a kezelendő vagy megelőzendő betegségtől, az alkalmazás módjától, a beteg korától és tüneteitől, a kezelés tartamától és más hasonlóktól függ. Parenterális alkalmazás esetén a beadott mennyiség előnyösen 0,01 és 30 mg/kg között van,' szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy rektális alkalmazás esetén. Ezzel szemben perorális alkalmazás esetén a vegyületet előnyösen 0,01 és 100 mg/kg, még előnyösebben 0,5 és 30 mg/kg közötti mennyiségben adjuk be.

• · ·

Példák

Találmányunkat részletesen a következő példák kapcsán ismertetjük, amelyek oltalmi körünket nem korlátozzák.

1. példa (Az 1. számú vegyület előállítása) g etil-glikoláthoz 160 mg fém nátriumot adunk és a keveréket 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. A kapott átlátszó oldathoz hozzáadunk 993 mg 4-t-butil-N-[6-klór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidot és a keveréket 5 órát keverjük 95 °C-on. A reakciókeverékhez etil-acetátot adunk, majd egymás után IN sósavoldattal, vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk (kloroform:metanol 30:1), így 732 mg etil-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-ecetsav-etil-észtert kapunk halványsárga olaj alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS): 1,22 (3H, t, J=7,1HZ), 1,29

(9H,	s) , 4,01 (3H, s:	1, 4,18 (2H, q,	J=7,1 Hz),	5,10 (2H,	S), 6,89
(1H,	brt, J=7,8 Hz),	7,00 (1H, brd,	J=7,8 Hz),	7,12 (1H,	brt,
J=7,8	Hz), 7,33 (1H,	..brd, J=7,8 Hz)	, 7,40 (1H,	t, J=4,6	Hz), 7,41

(2H, d, J=8,8 Hz), 8,34 (2H, m), 8,97 (2H, d, J=4,6 Hz).

IR spektrum (KBr) cm^-1: 2965, 1755, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1085, 750.

2. példa (A 2. számú vegyület előállítása)

625 mg 1. számú vegyület 20 ml etanollal készített oldatához ml IN nátrium-hidroxidot adunk. A keveréket egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, az oldószert lepároljuk csökkentett nyomáson. Hozzáadunk 10 ml IN sósavoldatot és a keveréket 20 ml kloroformmal extraháljuk, majd vízzel és ezt követően telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát felett szárítva és csökkentett nyomáson besűrítve 586 mg [6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-ecetsavat kapunk világossárga por alakjában. ¹H-NMR spektrum (CDC1₃, ppm TMS): 1,26 (9H, s), 4,02 (3H, s),

5,40 (2H, s), 6,92 (1H, dt, J=7,9, 1,5Hz), 7,02 (1H, dd, J=7,9,

1,5 Hz), 7,14 (1H, dt, J=7,9, 1,5Hz), 7,34 (1H, dd, J=7,9, 1,5 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,43 (1H, t, J=4,9Hz), 8,44 (2H, d,

J=8,5Hz), 9,14 (2H, d, J=4,9Hz).

3. példa (A 3. számú vegyület előállítása)

3,2 g 4-t-butil-N-[6-(3-hidroxi-propil-oxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-pirimidinil]-benzol-szulfonamid 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 31,9 g piridínium-dikromátot adunk. A keveréket 12 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk további 10,6 g piridínium-dikromátot és 4-12 órát keverjük. Ezután etil-acetátot adunk hozzá és a keveréket IN sósavoldattal, majd vízzel mossuk. A szerves réteget telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk és a vizes réteget etil-acetáttal mossuk. A vizes réteget híg sósav oldattal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát felett szárítva és csökkentett nyomáson bepárolva 1,85 g 3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi···

-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionsavat kapunk halványsárga por alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCI3-CD3OD(4:1), ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,64 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,91 (3H, s), 4,75 (2H, t, J=6,2 Hz), 6,84 (1H, dt, J=7,9, 1,5 Hz), 6,96 (1H, brd, J=7,9 Hz), 6,98 (1H, dd,

J=7,9, 1,5 Hz), 7,	09 (1H	!, dt,	J=7,9, 1,5 Hz), 7,	43 (2H, d, J=8,8
Hz), 7,50 (1H, t,	J=4,9	Hz) ,	8,31 (2H, m), 9,02	(2H, d, J=4,9
Hz) .
IR spektrum (KBr)	cm1:	3400,	2965, 1730, 1620,	1580, 1560, 1500,
1340, 1255, 1175,	1080,	750 .

4. példa (A 4. számú vegyület előállítása)

A 3. példában leírt eljárást ismételjük meg 4-t-butil-N-[6-(4-hidroxi-butil-oxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid alkalmazásával 4-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-vajsavat kapunk világossárga por alakjában.

1H-NMR spektrum (CDCI3, ppm,	TMS) :	1,29 (9H, s), 1,95 (	:2H, m),
2,25 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,90	(3H,	s), 4,52 (2H, t, J=6,	1 Hz) ,
6,84 (1H, dt, J=7,7, 1,5 Hz),	6,96	(1H, dd, J=7,7, 1,5	Hz), 6,97
(1H, dd, J=7,7, 1,5 Hz) , 7, 09	(1H,	dt, J=7,7, 1,5 Hz),	7,42 (2H,

d, J=8,6 Hz), 7,45 (1H, t, J=4,9 Hz), 8,34 (2H, m), 9,06 (2H, d, J=4,9 Hz).

IR spektrum (KBr) cm'¹: 3305, 2965, 1735, 1685, 1615, 1565, 1500, 1335, 1260, 1165, 1115, 1075, 750.

5, példa (Az 5. számú vegyület előállítása)

A 3. példában leírt eljárást ismételjük meg 4-t-butil-N• · · • · · · · · • · · ··· ·· • · · · ·· ·· · · • ··· ·· · · ·

-[6-(5-hidroxi-pentil-oxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid alkalmazásával; 5-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-pentánsavat kapunk sárga por alakjában. ¹H-NMR spektrum (CDC1₃, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 1,57 (2H, m),

1,70 (2H,	m), 2,29 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,90 (3H, s),	4,49 (2H, t,
J=6,2 Hz),	, 6,83 (1H, dt, J=7,8, 1,5 Hz), 6,95 (1H,	dd, J=7,8, 1,5
Hz), 7,00	(1H, brd, J=7,8 Hz), 7,08 (1H, dt, J=7,8,	1,5 Hz), 7,43

(2H, d, J=8,6 Hz), 7,46 (1H, t, J=4,9 Hz), 8,33 (2H, brd, J=8,6

Hz), 9,08 (2H, d, J=4,9 Hz).

6. példa (A 6. számú vegyület előállítása)

41,3 mg, 5. számú vegyület 2 ml izopropil-alkohollal készített oldatához 2 kis csepp tömény kénsavat adunk. A keveréket egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban és a keveréket egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel, IN sósavoldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát felett szárítva és csökkentett nyomáson bepárolva 34,9 mg 5-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-pentánsav-izopropil-észtert kapunk világossárga olaj alakban .

¹H-NMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS): 1,19 (6H, d, J=6,l Hz), 1,29 (9H, s), 1,53 (2H, m), 1,66 (2H, m), 2,19 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,91 (3H, s), 4,48 (2H, t, J=6,l Hz), 4,97 (1H, sep, J=6,l Hz), 6,83 (1H, dt, J=7,8, 1,5 Hz), 6,96 (1H, dd, J=7,8, 1,5 Hz), 6,98 (1H, ··· • · · «·· ···· · · · · · • *·· ·· » ·* brd, J=7,8 Hz), 7,08 (IH, dt, J=7,8, 1,5 Hz), 7,42 (IH, t, J=4,9 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,32 (2H, m), 9,02 (2H, d, J=4,9 Hz) .

IR spektrum (KBr) cm^-1: 2965, 1725, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1170, 1080, 750.

7. példa (A 7. számú vegyület előállítása)

A 6. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és benzil-alkohol alkalmazásával; 3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionsav-benzil-és alakjában.

tért kapunk világossárga olaj

1H-NMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS):
J=6,	1 Hz)	, 3,90 (3H,	s) , 4,80	(2H,
6,79	(IH,	dt, J=7,7,	1,5 Hz),	6,93
(IH,	brd,	J=7,7 Hz),	7,06 (IH,	dt,
7,41	(IH,	t, J=4,9 Hz), 7,42 (	2H,
9,00	(2H,	d, J=4,9 Hz) .

1,29	(9H,	s) ,	2,72	(2H,	t,
t, J=	= 6,1	Hz) ,	5,03	(2H,	s) ,
(IH,	dd,	J=7,	7, 1,5	Hz)	, 6,99

J=7,7, 1,5 Hz), 7,28 (5H, m), ., J=8,6 Hz) , 8,35 (2H, m) ,

8. példa (A 8. számú vegyület előállítása)

A 6. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és n-hexil-alkohol alkalmazásával; 3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionsav-n-hexil-észtert kapunk világossárga olaj alakjában.

•^-H-NMr spektrum (CDCI3, ppm, TMS) : 0,85 (3H, t, J=6,8 Hz) , 1,25 (6H, m), 1,29 (9H, s), 1,54 (2H, m), 2,68 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,93 (3H, S), 4,00 (2H, t, J=6,7 Hz), 4,78 (2H, t, J=6,2 Hz),

6,78 7,18 (4Η, m), 7,41 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,42 (1H, t, J=4,9

Hz), 8,34 (2H, m), 9,01 (2H, d, J=4,9 Hz).

9. példa (A 9. számú vegyület előállítása)

A 6. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és etanol alkalmazásával; 3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionsav-etil-észtert kapunk világossárga olaj alakjában ¹H-NMR spektrum (CDC1₃, ppm, TMS): 1,18 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,29 (9H, s), 2,67 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,94 (3H, s), 4,06 (2H, q, J=7,2

Hz), 4,78 (2H, t, J=6,2 Hz), 6,77fJ7,18 (4H, m) , 7,42 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,42 (1H, t, J=4,9 Hz), 8,35 (2H, m), 9,00 (2H, d,

J=4,9 Hz).

10. példa (A 10. számú vegyület előállítása)

A 6. példában leírt eljárást ismételjük meg a 2. számú vegyület és benzil-alkohol alkalmazásával; [6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-ecetsav-benzil-észtert kapunk világossárga olaj alakj ában.

¹H-NMR spektrum (CDCl₃, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 3,98 (3H, s), 5,15 (2H, S), 5,17 (2H, s), 6,78 (1H, dt, J=7,7, 1,5 Hz), 6,98 (1H, dd, J=7,7, 1,5 Hz), 7,09 (1H, dt, J=7,7, 1,5 Hz), 7,24 (6H,

m), 7,41 (1H, t, J=4,9 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,35 (2H, m),

8,98 (2H, d, J=4,9 Hz).

IR spektrum (KBr) cm'A 2965, 1755, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345,

1255, 1175, 1085, 750.

Φ ··« · « « φ • » · ·*4 ··· ··· · · · « » « « ««« ·* > »r

11. példa (A 11. számú vegyület előállítása)

A 6. példában leírt eljárást ismételjük meg a 4. számú vegyület és 4-metoxi-benzil-alkohol alkalmazásával, így 4-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-vajsav-4-metoxi-benzil-észtert kapunk világossárga olaj alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDC1₃, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 1,93 (2H, m),

2,17 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,80 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,48 (2H, t, J=6,0 Hz), 5,00 (2H, s), 6,77 (1H, dt, J=7,7, 1,5 Hz), 6,87 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,83Λ»6,97 (2H, m) , 7,02 (1H, dt, J=7,7, 1,5 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,42 (1H, t, J=4,9 Hz), 7,42 (2H, d,

J=8,5 Hz), 8,35 (2H, m), 9,01 (2H, d, J=4,9 Hz).

IR spektrum (KBr) cm^-1: 2965, 1730, 1615, 1580, 1560, 1500, 1340, 1250, 1170, 1080, 750.

12. példa (A 12. számú vegyület előállítása) mg 2. számú vegyület metilén-kloriddal és metil-formamiddal (3:1 arányú elegy, 2 ml mennyiségben) készített oldatához hozzáadunk 45 ml 3-klór-fenolt, 1 mg N,N-dimetil-amino-piridint és 16,3 mg 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid · HCl-ot és a keveréket egy éjszakát át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot feloldjuk etil-acetátban. Az oldatot ezután egymást követően telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, TN sósavoldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A vizes nátrium-szulfát felett végzett szárítással és csökkentett nyomáson való besűrítéssel kapott maradékot preparatív vékonyréteg kromatográfiával tisztítjuk (Merck lemezeken, eluálószer: kloroform és me• · tanol 10:1 arányú elegye). A tisztított anyagot feloldjuk etil-acetátban és az oldatot IN sósavoldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva [6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-ecetsav-3-klór-fenil-észtert kapunk halványsárga olaj alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDC1₃, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 3,98 (3H, s), 5,26 (2H, s) , 6,84 (1H, dt, J=7,8, 1,5 Hz), 6,95Π>7,04 (2H, m) ,

7,10 (1H, d, J=7,8, 1,5 Hz), 7,15/^7,30 (4H, m), 7,43 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,45 (1H, t, J=4,9 Hz), 8,36 (2H, m), 9,03 (2H, d,

J=4,9 Hz).

IR spektrum (KBr) cm¹: 2965, 1780, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750.

13. példa (A 13. számú vegyület előállítása)

21,8 mg 3. számú vegyület 0,5 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 6,4 mg N-hidroxi-benztriazol-ammónium sót és 8,0 mg 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid · HCl-ot adunk és a keveréket 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékhez 10 ml etil-acetátot adunk, majd ezt követően egymást követően IN sósavoldattal, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot preparatív vékonyréteg kromatográfiával tisztítjuk (eluálószer: kloroform és metanol 5:1 arányú elegye). A tisztított anyagot etil-acetátban oldjuk és a kapott oldatot IN sósavoldattal és • · • · ··· ·· ··· • · ····· · • ··· ·· · ·· telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 5,8 mg 3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

^H-NMR spektrum (CDC1₃, ppm, TMS) : 1,29 (9H, s) , 2,60 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,93 (3H, s) , 4,76 (2H, t, J=6,5 Hz), 6,80iV7,17 (4H,

m), 7,44 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,48 (1H, t, J=4,9 Hz), 8,36 (2H, m), 9,01 (2H, d, J=4,9 Hz).

14. példa (A 14. számú vegyület előállítása)

100 mg 3. számú vegyület dimetil-formamid és metilén-klorid (1:1 arányú elegy 8 ml mennyiségben) oldószerrel készített oldatához 53,8 mg N-hidroxi-benztriazol · H₂O-t, 95,9 mg benzil-amint és 40 mg 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid · HCl-ot adunk és a keveréket szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot feloldjuk 20 ml etil-acetátban. A kapott oldatot egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel, IN sósavoldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A maradékot csökkentett nyomáson bepárolva N-benzil-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk olaj alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS) : 1,29 (9H, s) , 2,67 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,90 (3H, s), 4,39 (2H, d, J=5,9 Hz), 4,82 (2H, t, J=6,5 Hz), 6,75 (1H, m) , 6,81 (1H, dt, J=7,8, 1,5 hz) , 6,94 (1H, dd, J=7,8, 1,5 Hz), 6,97 (1H, brd, J=7,8 Hz), 7,08 (1H, dt, • · ·

J=7,8, 1,5 Hz), 7,14 7,25 (5H, m), 7,36 (1H, t, J=4,9 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,35 (2H, m), 8,87 (2H, d, J=4,9 Hz).

15. példa (A 15. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg 2. számú vegyület és benzil-amin alkalmazásával és így N-benzil-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-acetamidot kapunk világossárga por alakjában.

^-H-NMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS) : 1,29 (9H, s) , 3,68 (3H, s) , 4,29 (2H, d, J=6,l Hz), 5,02 (2H, s), 6,20 (1H, m), 6,69 (1H, dt, J=7,8, 1,5 Hz), 6,78 (1H, dd, J=7,8, 1,5 Hz), 6,90 (1H, brd,

J=7,8 Hz), 6,97 (1H, dt, J=7,8, 1,5 Hz), 7,05λ>7,33 (5H, m) , 7,43 (1H, t, J=4,9 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,38 (2H, m), 8,98 (2H, d, J=4,9 Hz) .

16. példa (A 16. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 4. számú vegyület és benzil-amin alkalmazásával, így N-benzil-4-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-butiramidot kapunk világossárga por alakjában.

^H-NMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s) , 2,01 (4H, m) ,

3,82 (3H, s), 4,35 (2H, d, J=5,6 Hz), 4,49 (2H, m), 5,85 (1H, m), 6,74 (1H, dt, J=7,7, 1,5 Hz), 6,81V6,90 (2H, m) , 6,96 (1H, dt, J=7,7, 1,5 Hz), 7,16f^7,32 (5H, m) , 7,40 (1H, t, J=4,9 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,35 (2H, m), 8,96 (2H, d, J=4,9 Hz).

• · • · ··· ·· ··· • · · · · · · · • · · · ·· · ··

17, példa (A 17. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg az 5. számú vegyület és benzil-amin alkalmazásával, így N-benzil-5-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-pentánamidot kapunk világossárga por alakj ában.

¹H-NMR spektrum (CDCl₃, ppm, TMS) : 1,29 (9H, s) , 1,52 1,76 (4H,

m), 2,22 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,89 (3H, s), 4,35 (2H, d, J=5,9 Hz), 4,53 (2H, t, J=5,9 Hz), 6,36 (1H, m), 6,79 (1H, t, J=7,6 Hz), 6,88fJ6,98 (2H, m), 7,04 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,12 7,29 (5H, m),

7,37 (1H, t, J=4,6 Hz), 7,43 (2H, d, J8,6 Hz), 8,36 (2H, m), 8,92 (2H, d, J=4,6 Hz).

IR spektrum (KBr) cm³: 2965/ 1650, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750.

18. példa (A 24. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 2. számú vegyület és fenetil-amin alkalmazásával, így N-fenetil-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-acetamidot kapunk világossárga olaj alakjában .

¹H-NMR spektrum (CDC1₃, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,65 (2H, t, J=7,l Hz), 3,32 (2H, m) , 3,81 (3H, s) , 4,96 (2H, s) , 5,98 (1H, m), 6,75 (1H, dt, J=7,8, 1,5 Hz), 6,79 (1H, dd, J=7,8, 1,5 Hz), 6,93 (1H, dd, J=7,8, 1,5 Hz), 7,01/v7,20 (6H, m) , 7,45 (1H, t,

J=4,9 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,37 (2H, m), 9,01 (2H, d,

J=4,9 Hz).

·· · · · · · · ΙΜ ···· ·· ·· · · • ··· ·· · ··

19. példa (A 25. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 4. számú vegyület és anilin alkalmazásával, így N-fenil-4-6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-butiramidot kapunk világossárga por alakj ában.

l-H-NMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s) , 2,06 (2H, m) , 2,20 (2H, m) , 3,90 (3H, s) , 4,53 (2H, t, J=5,6 Hz), 6,80<V7,31 (6H, m) , 7,34^)7,48 (5H, m) , 7,63 (1H, m) , 8,37 (2H, m) , 8,94 (2H, d, J=4,9 Hz).

IR spektrum (KBr) cm^-1: 2965, 1670, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 755.

20. példa (A 29. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 4. számú vegyület és 2-metoxi-anilin alkalmazásával, így N-(2-metoxi-fenil)-4-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi) -2- (2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-butiramidot kapunk világossárga por alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,04 (2H, m), 2,13 (2H, m) , 3,85 (3H, s), 3,88 (3H, s) , 4,55 (2H, t, J=5,6 Hz), 6,81 7,01 (6H, m), 7,02 (1H, dt, J=7,7, 1,5 Hz), 7,11 (1H, dt, J=7,7, 1,5 Hz), 7,41 (1H, t, J=4,9 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,31 (2H, m), 8,99 (2H, d, J=4,9 Hz).

21. példa (A 30. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 4. számú vegyület és 3-klór-anilin alkalmazásával, így N-(3-klór-fenil)• · • · ·

-4-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-butiramidot kapunk színtelen por alakjában.

^•H-NMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s) , 2,06 (2H, m) ,

2,23	(2H, t, J=7,l Hz), 3,90 (3H,	s), 4,55	(2H,	t, J=5,6 Hz),
6,86	(IH, dt, J=7,8, 1,5 Hz), 6,95	(IH, dd,	J=7,	8, 1,5 Hz), 6,98
(IH,	dd, J=7,8, 1,5 Hz), 7,04 (IH,	m), 7,11	(IH,	dt, J=7,8, 1,5
Hz) ,	7,17 (IH, t, J=8,1 Hz), 7,28	(IH, m) ,	7,41	(IH, t, J=4,9
Hz) ,	7,43 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,55	(IH, brs)	, 8,33 (2H, m), 8,95
(2H,	d, J=4,9 Hz).

22, példa (A 31. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 2. számú vegyület és 2-metoxi-anilin alkalmazásával, így N-(2-metoxi-fenil)-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-acetamidot kapunk színtelen por alakjában.

-’-H-NMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS) : 1,29 (9H, s) 3,99 (3H, s) , 5,20 (2H, s) , 7,30rV7,67 (7H, m) , m), 8,26 (IH, dd, J=8,l, 1,5 Hz), 8,37 (2H, m), 9,00 (2H, d, J=4,6 Hz).

3,58 (3H, s), 7,36/V7,48 (3H,

8,69 (IH, brs),

IR spektrum (KBr) cm^-1: 2965 1255,' 1175, 1085, 750.

1695, 1620, 1580, 1560,

1500, 1340,

23. példa (A 32. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 2. számú vegyület és 3-klór-anilin alkalmazásával, így N-(3-klór-fenil)- [6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-piri• · · • · · midinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-acetamidot kapunk színtelen por alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCl-j, ppm, TMS) : 1,29 (9H, s), 3,90 (3H, s) , 5,09 (2H, s), 6,88 (1H, dt, J=7,7, 1,5 Hz), 6,95 7,10 (3H, m), 7,14 (1H, dt, J=7,7, 1,5 Hz), 7,19 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,32 (1H, t, J=l,8 Hz), 7,37 (2H, m), 7,44 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,48 (1H, t,

J=4,9 Hz), 8,35 (2H, m), 9,04 (2H, d, J=4,9 Hz).

24. példa (A 35. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 2. számú vegyület és anilin alkalmazásával, így N-fenil-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-acetamidot kapunk világossárga olaj alakjában .

¹H-NMR spektrum (CDCl-j, ppm, TMS): 1,29 (9H, s) , 3,86 (3H, s) , 5,11 (2H, S), 6,85 (1H, dt, J=7,7, 1,5 Hz), 6,98 (1H, dd, J=7,7,

1,5 Hz), 7,01 (1H, brd, J=7,7 Hz), 7,05λ77,14 (2H, m) , 7,22xv7,38 (4H, m), 7,43 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,45 (1H, t, J=4,9 Hz), 8,38 (2H, m), 9,01 (H, d, J=4,9 Hz).

IR spektrum (KBr) cm¹: 2965, 1700, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 755.

25. példa (A 36. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 2. számú vegyület és 1-naftalin-metil-amin alkalmazásával, így N-(1-naftil-metil)-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-acetamidot kapunk világossárga olaj alakjában.

«·«« ¹H-NMR spektrum (CDCl₃, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 3,58 (3H, s), 4,78 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,05 (2H, s) , 6,30 (1H, m) , 6,42 (1H, dt, J=7,8, 1,5 Hz), 6,56 (1H, dd, J=7,8, 1,5 Hz), 6,72 (2H, m), 7,26 (1H, m) , 7,35rv7,50 (6H, m) , 7,78^/7,88 (3H, m) , 8,34 (2H, m) , 8,94 (2H, d, J=4,9 Hz).

IR spektrum (KBr) cm¹: 2965, 1675, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750.

26. példa (A 37. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 4. számú vegyület és 3-metoxi-benzil-amin alkalmazásával, így N-(3-metoxi-benzil)-4-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-butirámidot kapunk világossárga olaj alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDC1₃, ppm, TMS): 1,29 (9H, s) , 2,01 (4H, m) , 3,74 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,33 (2H, d, J=5,6 Hz), 4,49 (2H, m),

5,88 (1H, m) , 6,70/^6,81 (5H, m) , 6,87 (1H, dd, J=7,8, 1,5 Hz), 6,98 (1H, dt, J=7,8, 1,5 Hz), 7,18 (1H, dt, J=7,8, 1,5 Hz), 7,41 (1H, t, J=4,9 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,33 (2H, m), 8,94 (2H, d, J=4,9 Hz).

IR spektrum (KBr) cm¹: 2965, 1655, 1615, 1580, 1560, 1500, 1340, 1260, 1170, 1080, 750.

27. példa (A 38. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 4. számú vegyület és 2-klór-fenetil-amin alkalmazásával, így N-(2-klór-fenetil)-4-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fe- 38 noxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-butil-amidot kapunk világossárga olaj alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 1,95 (4H, m),

2,90	(2H, t,	J=7,0	Hz) ,	3,46 (2H, m),	3,87	(3H, s), 4,45	(2H,	m)
5,62	(1H, m),	6,76	(1H,	dt, J=7,8, 1,	5 Hz) ,	6,87 (1H, dd,	J=7,	8,
1,5 :	Hz), 6,91	(1H,	dd,	J=7,8, 1,5 Hz)	, 6,99	(1H, dt, J=7,	8, 1,	5
Hz) ,	7,05 7,	19 (3H, m)	, 7,30 (1H, m)	, 7,43	(1H, t, J=4,9	Hz) ,
7,43	(2H, d,	J=8,8	Hz) ,	8,33 (2H, m),	9,00	(2H, d, J=4,9	Hz) .

IR spektrum (KBr) cm¹: 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 755.

28. példa (A 40. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg az 5. számú vegyület és 2-metoxi-benzil-amin alkalmazásával, így N-(2-metoxi-benzil)-5-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-pentánamidot kapunk világossárga olaj alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 1,56 (2H, m),

1,65 (2H, m), 2,15 (2H, t, J=7,2 hz), 3,75 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,38 (2H, d, J=5,6 Hz), 4,50 (2H, t, J=6,l Hz), 6,30 (1H, m),

6,73 6,97 (5H, m), 7,03 (1H, dt, J=7,8, 1,5 Hz), 7,15 7,24 (2H,

m), 7,39 (1H, t, J=4,9 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,32 (2H, m), 8,96 (2H, d, J=4,9 Hz).

IR spektrum (KBr) cm'¹: 2960, 1650, 1620, 1580, 1500, 1340, 1245, 1175, 1080, 755.

29. példa (A 41. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg az 5. számú ···« • · vegyület és 3-klór-benzil-amin alkalmazásával, így N-(3-klór-benzil)-5-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-pentánamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

-Lh-NMR spektrum (CDCl₃, ppm, TMS) .· 1,29 (9H, s) , 1,69 (4H, m) , 2,24 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,80 (1H, brt, J=8,3 Hz), 6,94 (2H, m) ,

7,00ru7,20 (5H, m) , 7,39 (1H, t, J=4,9 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,32 (2H, m), 8,93 (2H, d, J=4,9 Hz).

30. példa (Az 51. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 2-metil-benzil-amin alkalmazásával, így N-(2-metil-benzil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,24 (3H, s),

2,67	(2H,	t,	J=6,	4	Hz), 3,90	(3H,	s) , 4,37	(2H,	d, J=5,	6 Hz) ,
4,82	(2H,	t,	J=6,	4	Hz), 6,52	(1H,	m) , 6,80	(1H,	t, J=7,	8 Hz) ,
6,94	(1H,	d,	J=7,	8	Hz) , 6,96rV 7,18	(6H, m) ,	7,34	(1H, t	, J=4,9
Hz) ,	7,42	(2H, d,		J=8,7 Hz),	8,37	(2H, m),	8,82	(2H, d,	J=4,9

Hz) .

IR spektrum (KBr) cm¹: 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750.

31. példa (Az 52. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 4. számú vegyület és fenetil-amin alkalmazásával, így N-fenetil-4-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimi• * • · ···« dinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-butiramidot kapunk világossárga olaj alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCl₃, ppm, TMS): 1,29 (9, s), 1,91 (4H, m),

2,75	(2H,	t, J=6,5	Hz) ,	3,46 (2H, m), 3,86 (3H,	s) , 4,43 (2H, m)
5,52	(1H,	m) , 6,72	(1H,	dt, J=7,8, 1,5 Hz), 6,84	(1H, d, J=7,8
Hz) ,	6,88	(1H, dd,	J=7,8	, 1,5 Hz), 6,95 (1H, dt,	J=7,8, 1,5 Hz),
7,10rJ7,30	(5H, s)	, 7,42	(1H, t, J=4,9 Hz), 7,43	(2H, d, J=8,5
Hz) ,	8,36	(2H, m),	8,99	(2H, d, J=4,9 Hz) .

IR spektrum (KBr) cm'¹: 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750.

32. példa (A 44. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg az 5. számú vegyület és 2-klór-fenetil-amin alkalmazásával, így N-(2-klór-fenetil)-5- [6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxifenoxi) -2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-pentánamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDC1₃, ppm, TMS): 1,29 (9H, s) , l,52fUl,70 (4H, m), 2,13 (2H, t, J=7,l Hz), 2,90 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,48 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,50 (2H, t, J=6,0 Hz), 6,05 (1H, m), 6,81 (1H, t, J=8,0 Hz), 6,90/V7,26 (7H, m), 7,42 (1H, t, J=4,9 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,35 (2H, m), 8,95 (2H, d, J=4,9 Hz).

IR spektrum (KBr) cm'¹: 2960, 1650, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1170, 1080, 750.

33. példa (A 46. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg az 5. számú vegyület és fenetil-amin alkalmazásával, így N-fenetil-5-[641 • 4 · · · ··* ·· ··· • · ♦ β · • ·· · · ·

-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-pentánamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCl₃, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 1,52/^1,67 (4H, m), 2,11 (2H, t, J=7,7 Hz), 2,76 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,45 (2H, q,

J=6,6	Hz), 3,91	(3H,	s) , 4,49	(2H,	t, J=6,1 Hz), 5,91	(1H,	m) ,
6,80	(1H, dt, J=	7,0,	1,5 Hz),	6,90/v 7,26 (8H, m) , 7,42	(2H,	d,
J=8,6	Hz), 7,43	(1H,	t, J=4,6	Hz) ,	8,29/V 8,40 (2H, m) ,	8,94	(2H,

d, J=4,6 Hz).

IR spektrum (KBr) cm^-1: 2960, 1650, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255,

1170, 1080, 750.

34. példa (A 17. számú vegyület előállítása) mg 3. számú vegyület dimetil-formamid és metilén-klorid elegyében (2:1 arányú elegy 1,5 ml mennyiségben) készített oldatához 27 mg N-hidroxi-benztriazol · H₂O-t, 57,5 1 4-metoxibenzil-amint és 17 mg 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid · HCl-ot oldunk és a keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot feloldjuk 15 ml etil-acetátban. A kapott oldatot ezután egymást követően IN sósavoldattal, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A maradékot csökkentett nyomáson bepárolva 38 mg N-(4-metoxi-benzil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamid-nátriumsót kapunk színtelen por alakjában.

Olvadáspont: 129-131 °C.

IR spektrum (KBr) cm^-1. 2965, 1655, 1615, 1560, 1500, 1380, 1250, 1180, 1135, 1080, 750.

35. példa (A 18. számú vegyület előállítása)

A 34. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és anilin alkalmazásával, így N-fenil-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamid-nátrium sót kapunk halványsárga por alakjában.

Olvadáspont: 162-163 °C.

IR spektrum (KBr) cm¹: 2965, 1670, 1600, 1560, 1500, 1380, 1250, 1135, 1080, 755.

36. példa (A 20. számú vegyület előállítása)

A 34. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 3,4-metilén-dioxi-benzil-amin alkalmazásával, így N(3,4-metilén-dioxi-benzil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamid-nátrium sót kapunk színtelen por alakjában. Olvadáspont: 142-145 °C.

IR spektrum (KBr) cm¹: 2965, 1655, 1560, 1500, 1380, 1250, 1180,

1080, 750.

37. példa (A 21. számú vegyület előállítása)

A 34. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 4-klór-benzil-amin alkalmazásával, így N-(4-klór-benzil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)··

-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamid-nátriumsót kapunk színtelen por alakjában.

Olvadáspont: 161-163 °C.

IR spektrum (KBr) cm^-1: 2965, 1655, 1560, 1500, 1360, 1250, 1180, 1080, 750.

38. példa (A 22. számú vegyület előállítása)

A 34. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 2-klór-fenetil-amin alkalmazásával, így N-(2-klőr-fenetil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamid-nátriumsót kapunk színtelen por alakjában.

O.p.: 148-149 °C.

IR spektrum (KBr) cm¹: 2965, 1655, 1560, 1500, 1365, 1250, 1180, 1080, 755.

39. példa (A 23. számú vegyület előállítása)

A 34. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 4-metoxi-fenetil-amin alkalmazásával, így N-(4-metoxi-fenetil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamid-nátriumsót kapunk világossárga por alakjában.

O.p.: 140-142 °C.

IR spektrum (KBr) cm¹: 2965, 1650, 1560, 1500, 1365, 1250, 1180, 1080, 750.

40. példa (A 26. számú vegyület előállítása)

A 34. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú ve·· u · *e • · · « « ··· ·· ··· » · · · » gyület és 3-metoxi-anilin alkalmazásával, így N-(metoxi-fenil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamid-nátriumsót kapunk színtelen por alakjában.

O.p.: 160-161 °C.

IR spektrum (KBr) cm^-1: 2965, 1670, 1600, 1560, 1500, 1380, 1250, 1180, 1080, 750.

41. példa (A 27. számú vegyület előállítása)

A 34. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és fenetil-amin alkalmazásával, így N-fenetil-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil) -4-(pirimidinil-oxi)]-propionamid-nátriumsót kapunk világossárga por alakjában.

O.p.: 149-150 °C.

IR spektrum (KBr) cm^-1: 2965, 1655, 1560, 1500, 1365, 1250, 1180, 1080, 750.

42. példa (A 28. számú vegyület előállítása)

A 34. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 4-klór-anilin alkalmazásával, így N-(4-klór-fenil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamid-nátriumsót kapunk világossárga por alakjában.

O.p.: 165-168 °C.

IR spektrum (KBr) cm¹: 2965, 1675, 1595, 1560, 1500, 1380, 1250, 1180, 1080, 750.

» * • ··· «b ··· * · · « · · . számú veígy N · ·«·*

- 45 43. példa (A 33. számú vegyület előállítása)

A 34. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3 gyület és 3,4,5-trimetoxi-benzil-amin alkalmazásával,

-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3 -[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamid-nátriumsót kapunk halványsárga por alakjában.

O.p.: 142-145 °C.

IR spektrum (KBr) cm'¹: 2965, 1655, 1590, 1580, 1560, 1500, 1330, 1250, 1180, 1080, 750.

44. példa (A 34. számú vegyület előállítása)

A 34. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 2-metoxi-benzil-amin alkalmazásával, így N-(2-metoxi-benzil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi) -2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamid-nátriumsót kapunk színtelen por alakjában.

O.p.: 138-139 °C.

IR spektrum (KBr) cm¹: 2965, 1655, 1580, 1560, 1500, 1360, 1250, 1175, 1080, 755.

45. példa (A 42. számú vegyület előállítása)

A 34. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és ciklohexil-amin alkalmazásával, így N-ciklohexil-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamid-nátriumsót kapunk halványsárga por alakjában.

fc

- 46 O.p.: 162-164 °C.

IR spektrum (KBr) cm^-1: 2935, 1650, 1560, 1500, 1365, 1250, 1180, 1080, 750.

46. példa (A 43. számú vegyület előállítása)

A 34. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és n-pentil-amin alkalmazásával, így N-(n-pentil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil)-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil) -4-(pirimidinil-oxi)]-propionamid-nátriumsót kapunk halványsárga por alakjában.

O.p.: 142-144 °C.

IR spektrum (KBr) cm¹: 2960, 1655, 1560, 1365, 1250, 1180, 1080, 750 .

47. példa (A 47. számú vegyület előállítása)

A 34. példában leírt eljárást ismételjük meg az 5. számú vegyület és 3-fenil-l-propil-amin alkalmazásával, így N-(3-fenil-l-propil)-5- [6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-pentánamid-nátriumsót kapunk halványsárga por alakjában.

O.p.: 118-120 °C.

48. példa (A 48. számú vegyület előállítása)

A 34. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 2-metoxi-anilin alkalmazásával, így N-(2-metoxi-fenil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2- (2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamid-nátriumsót kapunk halványsárga por alakjában.

««··

O.p.: 120-122 °C.

IR spektrum (KBr) cm^-1: 2965, 1675, 1600, 1560, 1500, 1255, 1135, 1080, 750.

A kapott nátriumsót szokásos módon szabad vegyületté alakítjuk. A szabad vegyület NMR adatait az alábbiakban tüntetjük fel. ¹H-NMR spektrum (CDCl₃, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,77 (2H, t,

J=5,	9 Hz) ,	3,74 (3H, s),	3,87 (3H,	s) ,	4,89 (2H, t, J=5,9 Hz),
6,59	(1H,	t, J=7,2 Hz),	6,77λ-»7,09	(6H,	m), 7,40 (1H, t, J=4,9
Hz) ,	7,42	(2H, d, J=8,5	Hz), 7,90	(1H,	brs), 8,29 (1H, d, J=7,3
Hz) ,	8,38	(2H, d, J=8,5	Hz), 8,82	(1H,	brs), 8,99 (2H, d, J=4,9

Hz) .

49. példa (A 49. számú vegyület előállítása)

A 34. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület, N-metil-morfolin és egy egyenértéknyi mennyiségű etil-amin-HCl alkalmazásával, így N-etil-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamid-nátriumsót kapunk színtelen por alakjában. O.p.: 117-120 °C.

50. példa (A 39. számú vegyület előállítása)

57,6 mg 2. számú vegyület dimetil-formamiddal és metilén-kloriddal (1:1 arányú elegy 2 ml mennyiségben) készített oldatához 30,6 mg N-hidroxi-benztriazol·H₂O-t és 21,1 mg 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-HCl-ot adunk és a keveréket 1 órán át keverjük. Ezt követően hozzáadunk 39,8 mg hidroxil-amin-HCl-ot és 0,08 ml trietil-amint, és a keveréket egy éjsza• · »

- 48 kán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot feloldjuk 5 ml etil-acetátban. A kapott oldatot ezután egymást követően mossuk IN sósavoldattal, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A maradékot csökkentett nyomáson bepároljuk és preparatív vékonyréteg kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazva. A tisztított anyagot feloldjuk etil-acetátban és a kapott oldatot egymás után IN sósavoldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert bepárolva N-hidroxi-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-acetamidot kapunk színtelen por alakjában (12 mg).

1H-NMR spektrum (CDC13,	ppm, TMS)	: 1,29 (9H, s)	, 4,00 (3H, s) ,
5,14 (2H, s), 6,89 (1H,	t, J=7,6	Hz) , 7,00 (1H,	d, J=7,6 Hz),
7,12 (1H, t, J=7,6 Hz),	7,32 (1H,	d, J=7,6 Hz),	7,40 (1H, t,
J=4,9 Hz), 7,42 (2H, d,	J=8,3 Hz)	, 8,37 (2H, m)	, 8,99 (2H, d,
J=4,9 Hz).

51. példa (A 45. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és homopiperidin alkalmazásával, így homopiperidino-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

1H-NMR spektrum (CDC13,	ppm, TMS): 1,28 (9H, s), 1,49 (4H, m),
1,64	(4H,	m) , 2,72 (2H,	t, J=6,7 Hz), 3,36 (2H, t, J=6,1 Hz),
3,46	(2H,	t, J=6,1 Hz),	3,96 (3H, s), 4,88 (2H, t, J=6,7Hz),
6,82	(1H,	t, J=8,1 Hz),	6,92/v7,14 (3H, m) , 7,40 (1H, t, J=4,9
Hz) ,	7,40	(2H, d, J=8,6	Hz), 8,32 (2H, m), 9,00 (2H, d, J=4,9

Hz) .

52. példa (Az 50. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 3-metil-anilin alkalmazásával, így N-(3-metil-fenil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDClg, ppm, TMS): 1,29 (9H, s) , 2,29 (3H, s),

2,74	(2H,	t, J=6,2 Hz),	3,86 (3H, s), 4,85 (2H, t, J=6,2 Hz),
6,70	(1H,	dt, J=7,8, 1,	5 Hz), 6,85/s/7,30 (7H, m) , 7,40 (1H, t,
J=4,9	Hz)	, 7,42 (2H, d,	J= 8,8 Hz), 8,36 (2H, m), 8,93 (2H, d,
J=4,9	Hz)

IR spektrum (KBr) cm'¹: 2965, 1685, 1615, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750.

53. példa (Az 53. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 2-izopropil-anilin alkalmazásával, így N-(2-izopropil-fenil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi) -2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDC1₃, ppm, TMS): 1,06 (6H, d, J=6,8 Hz), 1,29

(9H,	s), 2,86	(2H,	t,	J=6,5	Hz), 3,03	(1H,	sp, J=6,8 Hz), 3,92
(3H,	s), 4,92	(2H,	t,	J=6,5	Hz), 6,80	(1H,	t, J=7,7 Hz), 6,95
(1H,	d, J=7,l	Hz) ,	6,	99λ?7,	32 (6H, m),	7,36	(1H, d, J=8,1 Hz),
7,43	(2H, d,	J=8,6	Hz	) , 8,4	3 (2H, d, J	= 8,6	Hz), 8,59 (2H, d,

J=4,9 Hz), 8,86 (1H, brs) .

54. példa (A 88. számú vegyület előállítása)

9,5 mg oxalil-kloridot hozzáadunk 40,2 mg 3. számú vegyület 0,3 ml metilén-kloriddal készített oldatához. Hozzáadunk egy kis csepp dimetil-formamidot és a kapott keveréket szobahőmérsékleten keverjük 30 percig. Ezután hozzáadunk 24,1 mg 2-amino-5-(trifluor-metil) -1 , 3 , 4-tiadiazol-t és a keveréket szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át. A reakciókeverékhez 10 ml etil-acetátot adunk, majd egymás után telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel, IN sósavoldattal, vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot preparatív vékonyréteg kromatográfiával tisztítjuk (eluálószer: kloroform és metanol 5:1 arányú elegye), feloldjuk etil-acetátban, IN sósavoldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva N-(5-trifluor-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga por alakjában (32,9 mg).

• ··· ···· ·· · ··· ·· ··· ···· ·· ·· · ·

1H-NMR spektrum (CDC13,	ppm,	TMS): 1,29 (9H,	S), 3,12	(2H, t,
J=6,7 Hz), 3,85 (3H, s)	, 4,83	(2H, t, J=6,7	Hz), 6,74	(1H, t,
J=7,6 Hz), 6,86 (1H, d,	J=7,6	Hz), 6,90 (1H,	d, J=7,6	Hz), 6,99
(1H, t, J=7,6 Hz), 7,45	(2H,	d, J=8,6 Hz), 7	,49 (1H,	t, J=4,9
Hz), 8,44 (2H, m), 9,00	(1H,	brs), 9,26 (2H,	d, J=4,9	Hz) .
IR spektrum (KBr) cm”1:	2965,	1700, 1620, 1580, 1560,	1500 ,
1330, 1255, 1175, 1085,	750 .

55. példa {A 89. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 2-etil-anilin alkalmazásával, így N-(2-etil-fenil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga por alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCl₃, ppm, TMS): 1,07 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,29

(9H,	s), 2,50	(2H,	q, J=7,6 Hz), 2,84 (2H,	t,	J=6,5 Hz), 3,	90
(3H,	s), 4,94	(2H,	t, J=6,5 Hz), 6,78 (1H,	t,	J=7,6 Hz), 6,	93
(1H,	d, J=7,6	Hz) ,	6,97λ/7,32 (6H) , 7,43 (1H,	t, J=4,6 Hz),	7,43
(2H,	d, J=8,5	Hz) ,	8,43 (2H, d, J=8,5 Hz),	8,59 (1H, brs),	8,65
(2H,	d, J=4,6	Hz) ,	8,83 (1H, b).
IR spektrum (KBr)	cm1: 2965, 1670, 1618,	1499, 1455, 1384,	1255,

1175, 1083, 752.

56. példa (A 90. számú vegyület előállítása)

Az 54. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 1,2-fenilén-diamin alkalmazásával, így N-(2-amino-fenil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)• ·

-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga por alakjában.

1H-NMR spektrum (CDC13,	ppm,	TMS): 1,29 (9H, s)	, 2,82	(2H, t,
J=6,5 Hz), 3,88 (3H, s)	, 4,87	(2H, t, J=6,5 Hz)	, 6,70zU7,14 (8H) ,
7,33 (1H, t, J=4,9 Hz),	7,42	(2H, d, J=8,5 Hz),	8,36	(2H, m),
8,77 (2H, d, J=4,9 Hz).
IR spektrum (KBr) cm’1:	2965,	1665, 1620, 1580,	1560,	1500, 1342,

1255, 1175, 1080, 750.

57. példa (A 91. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és fenil-hidrazin alkalmazásával, így Ν'-fenil-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil) -4-(pirimidinil-oxi)]-propiono-hidrazidot kapunk halványsárga por alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDC1₃, ppm, TMS): 1,30 (9H, s), 2,77 (2H, t, J=6,7 Hz), 3,94 (3H, s), 4,80 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,24 (1H, brs), 6,74 7,24 (9H), 7,33 (1H, t, J=4,9 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,6 Hz),

8,47 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,90 (2H, d, J=4,9 Hz).

IR spektrum (KBr) cm^-1: 2965, 1680, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 755.

58. példa (A 92. számú vegyület előállítása)

Az 54. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 2-amino-piridin alkalmazásával, így N-(2-piridil)-3 -[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil) -4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga por alakjában.

• · · · • · · · · · · • ··· ·· ··· • · « · · · ··· · · · ·· ¹H-NMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,77 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,86 (3H, s), 4,86 (2H, t, J=6,2 Hz), 6,68 (1H, dt, J=7,8, 1,2 Hz), 6,86 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,90n/7,07 (3H) , 7,42 (1H, t, J=4,9 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,68 (1H, dt, J=7,9, 1,8 Hz), 8,14 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,25 (1H, m), 8,39 (2H, m), 8,49 (1H, brs), 9,04 (2H, d, J=4,9 Hz).

IR spektrum (KBr) cm¹: 2965, 1695, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750.

59. példa (A 93. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 2-izopropenil-anilin alkalmazásával, így N-(2-izopropenil-fenil)-3-[6-(4 -1-bútil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi) ] -propionamidot kapunk halványsárga por alakjában.

1H-NMR spektrum (CDCI3,	ppm,	TMS) :	1,28 (9H, s), 1,91	(3H,	s) ,
2,75 (2H, t, J=6,0 Hz),	3,88	(3H,	s) , 4,85 (1H, brs) ,	4,89	(2H,
t, J=6,0 Hz), 5,16 (1H,	brs) ,	6,63	(1H, t, J=7,4 Hz) ,	6,88	(1H,
d, J=7,6 Hz) , 6,92/v>7,14	(4H,	m) ,	7,23 (1H, m), 7,41	(1H, t	t

J=4,6 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,96 (1H, brs), 8,09 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,39 (2H, m), 8,92 (2H, d, J=4,6 Hz).

IR spektrum (KBr) cm^-1: 2965, 1685, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1085, 750.

60. példa (A 94. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 2-(metil-tio)-anilin alkalmazásával, így N-(2-metil-tio-fenil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi• · · »·♦· • * • · · · ·· · · ·

- 54 -fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga por alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,24 (3H, s),

2,82	(2H,	t, J=6,0 Hz), 3,87	(3H, s), 4,92 (2H,	t,	J=6,0 Hz),
6,63	(1H,	t, J=7,4 Hz), 6,85	(1H, d, J=7,1 Hz) ,	6,	89λ/7,02 (2H) ,
7,10	(1H,	dt, J=7,6, 1,2 Hz) ,	7,26 (1H, m), 7,41	(	1H, t, J=4,6
Hz) ,	7,41	(2H, d, J=8,6 Hz),	8,12 (1H, d, J=8,l	Hz	), 8,36 (2H,
m) , 8	,55	(1H, brs), 8,93 (2H,	d, J=4,6 Hz).

IR spektrum (KBr) cm¹: 2960, 1685, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340,

1255, 1175, 1080, 755.

61. példa (A 95. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és-2-t-butil-anilin alkalmazásával, így N-(2-t-butil-fenil)-3- [6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk világossárga por alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (18H, s), 2,86 (2H, t,

J=6,4 Hz), 3,90 (3H, s) , 4,96 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,74λ?7,54 (9H), 8,42 (2H, m), 8,56 (2H, m), 8,73 (1H, brs), 8,83 (1H, brs), 8,99 (2H, d, J=4,9 Hz).

IR spektrum (KBr) cm¹: 2965, 1675, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1080, 755.

62. példa (A 96. számú vegyület előállítása)

Az 54. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 3-amino-piridin alkalmazásával, így N-(3-piridil)-3 -[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)5-(2-metoxi-fenoxi)-2- (255

-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga por alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s) , 2,81 (2H, t,

J=6,2 Hz), 3,82 (3H, s), 4,85 (2H, t, J=6,2 Hz), 6,73 (1H, dt,

J=7,7, 1,2 Hz), 6,85 (1H, dd, J=8,l, 1,2 Hz), 6,90 (1H, d, J=8,l Hz), 6,98 (1H, dt, J=7,7, 1,5 Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,3, 4,6 Hz), 7,41 (1H, t, J=4,9 Hz), 7,43 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,08 (1H, brd,

J=8,3 Hz), 8,33 (1H, dd, J=4,6, 1,2 Hz), 8,34 (2H, m), 8,46 (1H, d, J=2,7 Hz), 8,61 (1H, brs), 8,93 (2H, d, J=4,9 Hz).

IR spektrum (KBr) cm^-1: 2965, 1695, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750.

63. példa (A 97. számú vegyület előállítása)

Az 54. példában leírt eljárást ismételjük meg a 2. számú vegyület és 2-amino-piridin alkalmazásával, így N-(2-piridil)-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil) -4- (pirimidinil-oxi) ] -acetamidot kapunk halványsárga por alakj ában.

1-H-NMR spektrum (CDCl₃, ppm, TMS): 1,28 (9H, s) , 3,93 (3H, s) ,

5,12 (2H, s) , 6,80fV7,16 (5H), 7,30fJ7,50 (3H) , 7,65 (1H, t,

J=7,2 Hz), 8,12 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,27 (1H, m), 8,37 (2H, m), 8,58 (1H, brs), 8,99 (2H, m).

IR spektrum (KBr) cm^-1: 2965, 1705, 1620, 1583, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750.

64. példa (A 98. számú vegyület előállítása)

Az 54. példában leírt eljárást ismételjük meg a 4. számú vegyület és 2-amino-piridin alkalmazásával, így N-(2-piridil)-4-[656

-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-butiramidot kapunk halványsárga por alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCl₃, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,05 (2H, m), 2,23 (2H, t, J=7,l Hz), 3,88 (3H, s), 4,54 (2H, t, J=5,7 Hz),

6,80/V7,20 (5H), 7,41 (1H, t, J=4,9 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,75 (1H, dt, J=7,9, 1,7 Hz), 8,21 (1H, m), 8,22 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,35 (2H, m), 9,01 (2H, d, J=4,9 Hz).

IR spektrum (KBr) cm'¹: 2960, 1695, 1615, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750.

65. példa (A 99. számú vegyület előállítása)

Az 54. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 2,6-diizopropil-anilin alkalmazásával, így N-(2,6-diizopropil-fenil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga por alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS): 1,05 (12H, m), 1,29 (9H, s), 2,93 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,10 (2H, sep, J=6,8 Hz), 3,99 (3H, s), 4,99 (2H, t, J=6,8 Hz), 6,89 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,01 (1H, d,

J=7,8 Hz), 7,20 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,07/V7,23 (5H) , 7,34 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,23 (2H, d, J=4,4 Hz), 8,48 (2H, m), 8,94 (1H, brs), 9,70 (1H, brs).

IR spektrum (KBr) cm^-1: 2965, 1665, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1085, 750.

66. példa (A 100. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú ve·· gyűlet és allil-amin alkalmazásával, így N-allil-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga por alakj ában.

1H-NMR spektrum	(CDCI3,	PPm,	TMS) :	1,29 (9H,	s) , 2,63	(2H,	t,
J=6,2 Hz), 3,81	(2H, t,	J=5,5	Hz) ,	3,93 (3H,	s) , 4,79	(2H,	t,
J=6,2 Hz), 5,03	(IH, m)	, 5,09	(IH,	m) , 5,75	(IH, m),	6,84	(IH, t
J=7,8 Hz), 6,97	(2H, m)	, 7,10	(IH,	t, J=7,7	Hz), 7,42	(IH,	t,
J=4,6 Hz), 7,42	(2H, d,	J=8,3	Hz) ,	8,38 (2H,	m), 8,08	(IH,	brs) ,

9,00 (2H, d, J=4,6 Hz).

IR spektrum (KBr) cm¹: 2965, 1655, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750.

67. példa (A 101. számú vegyület előállítása)

Az 54. példában leírt eljárást ismételjük meg a 2. számú vegyület és 2-amino-3-metil-piridin alkalmazásával, így N-(3-metil-2-piridil)- (6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi) -2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-acetamidot kapunk halványsárga por alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS): 1,30 (9H, s), 2,11 (3H, s), 3,86 (3H, s) , 5,20 (2H, s) , 6,81 (IH, t, J=7,6 Hz), 6,88/V7,03 (2H, m), 7,10 (IH, m), 7,11 (IH, dd, J=7,6, 4,6 Hz), 7,43 (IH, t, J=4,9 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,53 (IH, m), 8,26 (IH, m),

8,38 (2H, m), 9,00 (2H, d, J=4,9 Hz).

68. példa (A 102. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és l-naftil-amin alkalmazásával, így N-(1-naftil)-3-[6-(4- 58

-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil) -4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga por alakjában.

^-h-nm:	R spektrum	(cdci3,	ppm, TMS):	1,29	(9H, s),	2,96	(2H,	t ,
J=6,2	Hz), 3,83	(3H, s)	, 5,01 (2H,	t, J=	= 6,2 Hz) ,	6,75	(1H,	t,
J=7,3	Hz), 6,83	(1H, d,	J=7,8 Hz),	6,99	(2H, m),	7,14	(1H,	m) ,
7,30	(1H, t, J=7	' ,6 Hz) ,	7,37rV 7,51	(4H,	m) , 7,67	(1H,	d, J:	= 7,1

Hz), 7,74 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,83 (2H, m), 8,40 (2H, m), 8,50 (2H, m), 9,15 (1H, brs).

IR spektrum (KBr) cm^-1: 2965, 1670, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255,

1175, 1080, 750.

69. példa (A 103. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 2-amino-tiazolin alkalmazásával, így N-(2-tiazolinil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk hal-

ványsárga por alakjában -’-H-NMR spektrum (CDClg,	ppm, '	TMS) :	1,29 (9H,	s) ,	2,95 (2H, t,
J=6,4 Hz), 3,41 (2H,	t,	J=8,6	Hz) ,	3,92 (3H,	s) ,	4,02 (2H, t,
J=8,6 Hz), 4,83 (2H,	t,	J=6,4	Hz) ,	6,84 (1H,	dt,	J=7,7, 1,5 Hz),
6,96 (1H, dd, J=7,7,	1,	5 Hz) ,	6,99	(1H, dd,	J=7,	7, 1,7 Hz), 7,07
(1H, dt, J=7,7, 1,7	Hz)	, 7,42	(2H,	d, J=9,0	Hz) ,	7,44 (1H, t,
J=4,9 Hz), 8,34 (2H,	m)	, 9,05	(2H,	d, J=4,9	Hz) .
IR spektrum (KBr) cm	-1.	2965,	1620,	1580, 1560,	1500, 1340, 1255

1175, 1085, 750.

• · · · » » * a • « · ««· · > ··· ·«·« > · · * * « * ··« ·Λ ·- 59 70. példa (A 104. számú vegyület előállítása)

Az 54. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és amino-pirazin alkalmazásával, így N-(2-pirazin)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil) -4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga por alakjában.

1H-NMR spektrum	(CDC13, ppm, TMS): 1,29 (9H, s),	2,85	(2H,	t,
J=6,4 Hz), 3,88	(3H, s), 4,86 (2H, t, J=6,4 Hz),	6,71	(1H,	t,
J=8,1 Hz), 6,87	(1H, d, J=7,3 Hz), 6,96 (2H, m),	7,43	(3H,	m) ,
8,22 (1H, dd, J=	2,4, 1,5 Hz), 8,34 (1H, d, J=2,4	Hz) ,	8,40	(3H,
m), 8,59 (1H, brs), 9,05 (2H, d, J=4,9 Hz), 9,46	(1H,	s) .
IR spektrum (KBr) cm1: 2960, 1700, 1580, 1560,	1500,	1345,	1255

1085, 750.

71. példa (A 105. számú vegyület előállítása)

Az 54. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 2-amino-pirimidin alkalmazásával, így N-(2-pirimidinil) -3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga por alakjában.

H-NMR	: spektrum	(CDC1	3'	ppm, TMS):	1,29	(9H,	S) , 3,13	(2H,	t,
= 6,4	Hz), 3,90	(3H,	S)	, 4,90 (2H,	t, J=	6,4	Hz), 6,77	(1H,	t,
= 8,1	Hz), 6,91	(1H,	d,	J=7,1 Hz),	6,99	(1H,	t, J=4,9	Hzj ,	7,03

(2H, m), 7,42 (3H, m).

72. példa (A 106. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 2. számú vegyület és 2-piridil-hidrazin alkalmazásával, így Ν'-(2-piridil)* rf· ·· · * *·♦ • · 4>

»Μ ·« *·· ···»

-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2- (2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi) ] -acetohidrazidot kapunk világossárga por alakjában.

73. példa (A 107. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 2-piridil-hidrazin alkalmazásával, így Ν'-(2-piridil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propiono-hidrazidot kapunk halványsárga por alakjában.

74. példa (A 68. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 2,6-dimetil-anilin alkalmazásával, így N-(2,6-dimetil-fenil)-3- [6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi) -2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

1H-NMR spektrum (CDCl3,	ppm,	TMS)	: 1,29	(9H, s), 2,14 (6H, s),
2,86 (2H, t, J=6,7 Hz) ,	3,88	(3H,	s) , 4,	96 (2H, t, J=6,7 Hz),
6,83 (IH, t, J=7,8 Hz) ,	6,91	(IH,	d, J=8,l Hz), 6,95rV7,16 (6H,
m), 7,44 (2H, d, J=8,8	Hz) ,	8,40	(2H, m)	, 8,49 (2H, d, J=4,6 Hz)

IR spektrum (KBr) cm¹: 2965, 1670, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1080, 750.

75. példa (A 66. számú vegyület előállítása)

A 6. példában leírt eljárást ismételjük meg a 2. számú vegyület és metanol alkalmazásával, így metil-[6-(4-t-butil-fenil• »

-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(piridinil-oxi)]-acetátot kapunk halványsárga olaj alakjában.

-'-H-NMR spektrum	(cdci3,	ppm, TMS)	: 1,29	(9H, s), 3,71	(3H,	s) ,
4,00 (3H, s), 5,	14 (2H,	s) , 6,89	(1H, t,	J=8,1 Hz), 7,00 (1H, d,
J=8,1 Hz), 7,12	(1H, t,	J=8,l Hz)	, 7,32	(1H, m), 7,41	(1H,	t,
J=4,9 Hz), 7,42	(2H, d,	J=8,3 Hz)	, 8,37	(2H, m), 8,99	(2H,	d,
J=4,9 Hz).
IR spektrum (Kr)	cm” :	2960, 1760, 1620,	1580, 1560,	1500,	1345,
1255, 1175, 1085	, 750 .

76. példa (A 67. számú vegyület előállítása)

A 6. példában leírt eljárást ismételjük meg a 4. számú vegyület és metanol alkalmazásával, így metil-4-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-butirátot kapunk halványsárga olaj alakjában. -'-H-NMR spektrum (CDC1₃, ppm, TMS): 1,29 (9H, s) , 1,95 (2H, m) , 2,19 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,63 (3H, s) , 3,90 (3H, s) , 4,50 (2H, t,

J=6,1 Hz), 6,84	(1H,	dt, J=7,4, 1,6 Hz), 6,92-7,01 (2H, m) ,	7,09
(1H, dt, J=8,l,	2,7	Hz), 7,42 (1H, t, J=4,9 Hz), 7,42 (2H,	d,
J=8,5 Hz), 8,34	(2H,	m) , 9,05 (2H, d, J=4,9 Hz) .
IR spektrum (KBr	) cm	Γ1: 2965, 1735, 1620, 1580, 1500, 1345,	1255,

1175, 1085, 750.

77. példa (A 69. számú vegyület előállítása)

A 6. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és izopropil-alkohol alkalmazásával, így izopropil-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pi- 62 rimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionátot kapunk halványsárga olaj alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS): 1,16 (6H, d, J=6,3 Hz), 1,29 (9H, s), 2,65 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,93 (3H, s), 4,77 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,95 (1H, sep, J=6,3 Hz), 6,83 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,96 (1H,

dd, J=8,3, 1,5 Hz), 7,00-7,15 (2H, m), 7,41 (2H, d, J=8,5 Hz),
7,42 (1H, t, J=4,9 Hz), 8,30-8,40 (2H, m), 9,01	(2H, d, J=4,9
Hz) .
IR spektrum	(KBr) cm'1: 2965, 1730, 1620, 1580,	1560, 1500, 1345,
1255, 1175,	1085, 750.

78. példa (Az 54. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 2. számú vegyület és N-benzil-etanol-amin alkalmazásával, így N-benzil-N-(2-hidroxi-etil)-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-2-(metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-acetamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 3,47 (2H, m),

3,74	(2H, m),	4,03	(3H, s),	4,57	(2H,	s) ,	5,56 (2H,	s) , 6,87-7,20
(8H,	m), 7,41	(1H,	t, J=4,9	Hz) ,	7,42	(2H,	d, J=8,3	Hz), 7,53
(1H,	m), 8,42	(2H,	m) , 8,88	(2H,	d, J=	4,9	Hz) .

IR spektrum (KBr) cm¹: 3430, 2965, 1665, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1085, 750.

79. példa (Az 55. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 2-(amino-metil)-piridin alkalmazásával, így N-(2-piridil-metil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi• · ·

-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

1H-NMR spektrum	(CDCI3,
J=6,4 Hz), 3,91	(3H, s),
J=6,4 Hz), 6,81	(1H, dt,
Hz), 6,98 (1H, :	brd, J=7,
(2H, d, J=8,3 Hz) , 7,43
Hz), 7,80-7,95	(2H, m),
9,00 (2H, d, J=	4,9 Hz).

ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,71 (2H, t,

4,63 (2H, d, J=5, 4 Hz), 4,83 (2H, t,

J=7,8, 1,5 Hz), 6,93 (1H, dd, J=7,8, 1,5

Hz), 7,06 (1H, dd, J=7,8, 1,5 Hz), 7,42 (1H, t, J=4,9 Hz), 7,51 (1H, d, J=7,8 8,32 (2H, m), 8,49 (1H, d, J=4,9 Hz),

IR spektrum (KBr) cm¹: 2965, 1665, 1620 1255, 1175, 1085, 750.

1580, 1560, 1500

1345,

80. példa (Az 56. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 2-(2-amino-etil)-piridin alkalmazásával, így N-[2-(2-piridil)-etil]-3- [6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi) ] -propionamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCl₃, ppm, TMS): 1,29 (9H, s) , 2,62 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,20 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,68 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,73 (2H, d, J=6,2 Hz), 6,83 (1H, brt, J=7,7 Hz), 6,93-7,03 (2H, m), 7,09 (1H, dt, J=7,7, 1,5 Hz), 7,31-7,49 (3H, m), 7,42 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,45 (1H, t, J=4,9 Hz), 7,84 (1H, t, J=7,4 Hz), 8,32 ' (2H, m), 8,48 (1H, d, J=4,6 Hz), 9,04 (2H, d, J=4,9 Hz).

IR spektrum (KBr) cm¹: 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340,

1255, 1175, 1080, 750.

• · • · ·

- 64 81. példa (Az 57. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és α-metil-benzil-amin alkalmazásával, így N- (oí-metil-benzil) -3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

^H-NMR spektrum (CDCl3,	ppm, TMS): 1,29 (9H,	s) ,	2,62 (2H,	t,
J=6,2 Hz)	, 3,20 (2H, t,	J=6,2 Hz), 3,68 (2H,	m) ,	3,95 (3H,	s) ,
4,73 (2H,	d, J=6,2 Hz),	6,83 (1H, brt, J=7,7	Hz)	, 6,93-7,03 (2H,
m) , 7,09	(1H, dt, J=7,7,	1,5 Hz), 7,31-7,49	(3H,	m) , 7,42	(2H, d,
J=8,6 Hz)	, 7,45 (1H, t,	J=4,9 Hz) , 7,84 (1H,	t,	J=7,4 Hz),	8,32

(2H, m), 8,48 (1H, d, J=4,6 Hz), 9,04 (2H, d, J=4,9 Hz).

IR spektrum (KBr) cm^-1: 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 117, 1080, 750.

82. példa (Az 58. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és N-benzil-metil-amin alkalmazásával, így N-benzil-N-metil-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

1H-NMR spektrum	(CDC13,	ppm, TMS): 1,28 (9H,	s) ,	2,77 (2H, t,
J=6,6 Hz), 2,85	(3H, s) ,	3,96 (3H, s), 4,53	(2H,	s) , 4,90 (2H, t,
J=6,6 Hz), 6,80	(1H, t,	J=7,4 Hz), 6,96 (1H,	d,	J=8,1 Hz), 7,01-
-7,31 (7H, m), 7,40 (2H,	d, J=8,5 Hz), 7,41	(1H,	t, J=4,9 Hz),
8,32 (2H, m), 9,	00 (2H,	d, J=4,9 Hz).
IR spektrum (KBr) cm 1:	2965, 1645, 1620, 1580,	1500, 1345, 1255,

1175, 1085, 750.

83. példa (Az 59. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és N-metil-anilin alkalmazásával, így N-metil-N-fenil-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2- (2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

l-H-NMR spektrum (CDCl₃, ppm, TMS) : 1,28 (9H, s) , 2,45 (2H, t,

J=6,1	Hz)	, 3	,18	(3H, s)	, 3,96 (3H, s), 4,	80 (2H, t, J=6,l	Hz) ,
6,81	(1H,	t,	J=7	,3 Hz),	6,90-7,12 (5H, m)	, 7,19-7,31 (3H,	m) ,
7,40	(2H,	d,	J=8	,5 Hz),	7,42 (1H, t, J=4,	9 Hz), 8,32 (2H,	m) ,
9,00	(2H,	d,	J=4	,9 Hz).

IR spektrum (KBr) cm¹: 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1080, 750.

84. példa (A 60. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 2-(trifluor-metil)-benzil-amin alkalmazásával, így N-(2-trifluor-metil-benzil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

H-NMR spektrum	(CDC13,	ppm, TMS):	1,28 (9H,	S), 2,67	(2H, t,
= 6,2	Hz), 3,87	(3H, s)	, 4,55 (2H,	d, J=5,9	Hz), 4,82	(2H, t,
= 6,2	Hz), 6,79	(1H, t,	J=7,6 Hz),	6,88-7,00	(2H, m),	7,06 (1H,

t, J=8,l Hz), 7,22-7,47 (6H, m), 7,58 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,34 (2H, m), 8,87 (2H, d, J=4,9 Hz).

IR spektrum (KBr) cm'¹: 2965, 16654, 1620, 1580, 1560, 1500,

1315, 1255, 1165, 1080, 750.

• · ·

85. példa (A 61. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és furfuril-amin alkalmazásával, így N-furfuril-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil) -4- (pirimidinil-oxi) ] -propionamidot kapunk halványsárga olaj alakj ában.

^H-NMR spektrum	(cdci3,	ppm, TMS):	1,29	(9H,	s) ,	2,62	(2H, t,
J=6,3 Hz), 3,92	(3H, s)	, 4,35 (2H,	d, J=	5,4 Hz),	4,78	(2H, t,
J=6,3 Hz), 6,12	(1H, t,	J=3,2 Hz),	6,22	(1H,	dd,	J=3,2	1,9 Hz) ,
6,82 (1H, t, J=	7,8 Hz),	6,84-7,02	(3H, m	) , 7,	09	(1H, t	, J=7,8

Hz), 7,22 (1H, d, J=l,9 Hz) 7,40 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,43 (2H, d,

J=8,3 Hz), 8,41 (2H, m), 8,82 (1H, brs), 8,96 (2H, d, J=4,9 Hz). IR spektrum (KBr) cm^-1: 2965, 1660, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750.

86. példa (A 62. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 2. számú vegyület és 2-metoxi-benzil-amin alkalmazásával, így N-(2-metoxi-benzil)-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-acetamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDC1₃, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 3,69 (3H, s),

3,78 (3H, s), 4,34 (2H, d, J=6,l Hz), 5,01 (2H, s), 6,46 (1H, m), 6,71 (1H, dt, J=7,8, 1,5 Hz), 6,78 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,80-6,89 (2H, m), 6,98 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,99 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,08 (1H, dd, J=7,8, 1,5 Hz), 7,21 (1H, dt, J=7,8, 1,5 Hz), 7,42 (1H, m), 7,43 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,38 (2H, m), 8,96 (2H, d, J=4,9 Hz).

• · ·

- 67 IR spektrum (KBr) cm^-1: 2965, 1685, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340,

1245, 1175, 1080, 755.

87. példa (A 63. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 2. számú vegyület és α-metil-benzil-amin alkalmazásával, így N-(a-metil-benzil)-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-acetamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

H-NMR	spektrum	(CDC13, ppm, TMS):	1,29	(9H,	s), 1,30	(3H,	d,
= 7,1	Hz), 3,80	(3H, s), 4,94 (1H,	d, J=	15,1	Hz), 4,99	(1H,	d,
= 15,1	Hz), 5,12	(1H, m), 6,38 (1H,	d, J	= 8,1	Hz), 6,73	(1H,	dt,
= 7,8,	1,5 Hz),	6,81-6,92 (2H, m),	7,03	(1H,	t, J=7,8	Hz) ,	7, 09-

-7,30 (5H, m), 7,42 (1H, m), 7,43 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,38 (2H, m), 8,98 (2H, d, J=4,9 Hz).

88. példa (A 64. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 2-amino-tiazol alkalmazásával, így N-(2-tiazolil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk sárgásfehér por alakjában.

¹H-NMR spektrum (DMSO-dg, ppm, TMS): 1,27 (9H, s), 2,72 (2H, m), 3,70 (3H, s), 4,61 (2H, m), 6,54 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,61 (1H, dd, J=7,8, 1,5 Hz), 6,79 (1H, dt, J=7,8, 1,5 Hz), 6,91 (1H, dd,

J=7,8, 1,5 Hz), 7,19 (1H, d, J=3,7 Hz), 7,46 (1H, d, J=3,7 Hz), 7,55 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,67 (1H, t, J=4,6 Hz), 8,31 (2H, d,

J=8,3 Hz), 9,10 (2H, d, J=4,6 Hz).

- 68 IR spektrum (KBr) cm -¹-: 2965, 1690, 1620, 1560, 1500, 1340, 1255,

1175, 1080, 750.

89. példa (A 65. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 2,5-dimetoxi-anilin alkalmazásával, így N-(2,5-dimetoxi-fenil)-3- [6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk barna olaj alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDC1₃, ppm, TMS): 1,29 (9H, s) , 2,76 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,70 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,89 (2H, t, J=6,0 Hz), 6,56 (1H, dd, J=9,0, 2,9 Hz), 6,63 (1H, dd, J=7,6, 1,5 Hz), 6,73 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,85 (1H, dd, J=8,2, 1,3 Hz), 6,90-7,40 (2H, m), 7,41 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,42 (1H, t, J=4,9 Hz), 7,89 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=2,9 Hz), 8,34 (2H, m), 9,00 (2H, d,

J=4,9 Hz).

IR spektrum (KBr) cm'¹: 2965, 1685, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340,

1255, 1175, 1085, 750.

90. példa (A 70. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 2-amino-fenol alkalmazásával, így N-(2-hidroxi-fenil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2- (2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,85 (2H, m),

3,85 (3H, s), 4,82 (2H, m), 6,67-7,13 (8H, m), 7,37 (1H, m), 7,43 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,37 (2H, brs), 8,85 (2H, m), 8,95 (1H, brs).

IR spektrum (KBr) cm^-1: 2965, 1655, 1615, 1580, 1560,

1255, 1175, 1085, 750.

91. példa (A 71. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 2-fenil-glicinol alkalmazásával, így N-/a-(hidroxi-metil)-benzil/-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi) ] -propionamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

1500, 1340,

1H-NMR spektrum (CDCl3,	ppm, TMS)	: 1,28 (9H, s), 2,67	(2H, m) ,
3,77 (2H, m), 3,91 (3H,	s), 4,80	(2H, m), 5,00 (1H, m	) , 6,72-7,24
(UH, m) , 7,40 (1H, m) ,	7,41 (2H,	d, J=8,3 Hz), 8,32	(2H, m) ,
8,92 (2H, m).
IR spektrum (KBr) cm'1:	2965, 1655, 1620, 1580, 1560,	1500, 1340,

1255, 1175, 1085, 750.

92. példa (A 72. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és amino-difenil-metán alkalmazásával, így N-(difenil-metil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi) -2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga olaj formájában.

¹H-NMR spektrum (CDCl₃, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,74 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,93 (3H, s), 4,82 (2H, t, J=6,5 Hz), 6,26 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,70-7,25 (14H, m), 7,29 (1H, t, J=4,6 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,40 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,75 (2H, d, J=4,6 Hz),

8,84 (1H, brs).

IR spektrum (KBr) cm ¹: 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340,

1255, 1175, 1080, 750.

93. példa (A 73. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 4-nitro-benzil-amin alkalmazásával, így N-(4-nitro-benzil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS): 1,28 (9H, s), 2,72 (2H, t, J=6,l Hz), 3,93 (3H, s), 4,46 (2H, d, J=6,l Hz) 4,84 (2H, t,

J=6,l Hz), 6,72-7,24 (5H, m), 7,32 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,40 (1H, m), 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,03 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,36 (2H, m),

8,91 (2H, d, J=4,6 Hz).

IR spektrum (KBr) cm¹: 2965, 1665, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1080, 750.

94. példa (A 74. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 2-fenil-glicino-nitril alkalmazásával, így N-(fenil-ciano-metil)-3- [6- (4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,81 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,95 (3H, s), 4,74 (2H, dt, J=ll,5, 6,6 Hz), 4,87 (1H, dt, J=ll,5, 6,6 Hz), 6,28 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,77-7,50 (12H, m), 8,02 (1H, m), 8,42 (2H, m), 8,83 (2H, d, J=4,9 Hz).

• · · ··

IR spektrum (KBr) cm -¹: 2965, 1685, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340,

1255, 1175, 1080, 750.

95. példa (A 75. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 2-metil-allil-amin alkalmazásával, így N-(2-metil-allil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS): 1,2 9 (9H, s) , 1,67 (3H; s) , 2,65 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,74 (2H, d, J=5,9 Hz), 3,94 (3H, s),

4,75 (2H, brs), 4,80 (2H, t, J=6,3 Hz), 6,50 (1H, brs), 6,84 (1H,

t, J=8,0 Hz),	6,94-7,03	(2H,	m) , 7,11	(1H, t, J=8,1 Hz),	7,43
(2H, d, J=8,5	Hz) ,	7,43	(1H,	t, J=4,6	Hz), 8,38	(2H, m),	8,99
(2H, d, J=4,6	Hz) .
IR spektrum (KBr)	cm-1:	2965	, 1650, 1620, 1580,	1560, 1500, 1340,
1255, 1175, 1085,	750 .

96. példa (A 76. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és ciklopropil-amin alkalmazásával, így N-ciklopropil-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS): 0,40 (2H, m), 0,70 (2H, m), 1,29 (9H, s), 2,54 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,58 (1H, m), 3,94 (3H, s), 4,75 (2H, t, J=5,4 Hz), 6,33 (1H, brs), 6,84 (1H, t, J=7,2 Hz), φ ·

	- 72 -	• • • · • ·· · •	: :··. .··. ··; ...... ..·
6,92-7,02 (2H, m),	7,10 (1H, t, J=8,l Hz)	, 7,38-7,48 (	:3H, m) ,
8,42 (2H, m), 9,02	(2H, m) .
IR spektrum (KBr)	cm-1: 2965, 1655, 1620,	1580, 1560,	1500, 1340,
1255, 1175, 1085,	750 .

97. példa (A 77. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és metil-amin alkalmazásával, így N-metil-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga olaj alakj ában.

H-NMR spektrum	(cdci3,	ppm,	TMS) :	1,29	(9H,	s), 2,58	(2H, t,
=6,4 Hz) , 2,70	(3H, d,	J=4,4	Hz) ,	3,93	(3H,	S), 4,76	(2H, t,
=6,4 Hz), 6,85	(1H, t,	J=7,3	Hz) ,	6,92-	7,02	(2H, m),	7,10 (1H,

t, J=7,8 Hz), 7,37-7,48 (3H, m), 8,37 (2H, m), 9,01 (2H, m).

IR spektrum (KBr) cm^-1: 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1170, 1080, 750.

98. példa (A 78. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és dimetil-amin alkalmazásával, így N,N-dimetil-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

1H-NMR spektrum	(CDC1	3'	ppm, TMS):	1,29 (9H,	s) ,	2,70 (2H,	t,
J=6,8	Hz), 2,88	(3H,	s)	, 2,93 (3H,	s), 3,95	(3H,	s) , 4,85	(2H, t,
J=6,8	Hz), 6,82	(1H,	t,	J=6,4 Hz),	6,93-7,13	(3H,	m), 7,36-	-7,45

(3H, m), 8,33 (2H, m), 9,00 (2H, m).

• ·· ·

IR spektrum (KBr) cm 2965, 1645, 1620, 580, 1560, 1500, 1340,

1255, 1175, 1085, 750.

• · ««·

99. példa (A 79. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 2-klór-anilin alkalmazásával, így N-(2-klór-fenil)- 3 -[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2- (2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

1H-NMR spektrum	(CDC13,	ppm, TMS):
J=6,l Hz), 3,86	(3H, s)	, 4,90 (2H,
J=7,3 Hz), 6,85	(1H, d,	J=7,6 Hz),

1,29 (9H,	s), 2,80	(2H,	t,
t, J=6,0	Hz), 6,60	(1H,	t,
6,89-7,02	(2H, m),	7,06	(1H,

dt, J=7,7, 1,6 Hz), ' J=8,l, 1,5 Hz), 7,40 7,99 (1H, brs), 8,18 d, J=4,9 Hz).

IR spektrum (KBr) cm 1255, 1175, 1085, 75

, 26	(1H,	dt,	J=7,8, 1,5
(1H,	t,	J=4,	9 Hz), 7,42
(1H,	d,	J=8,	1 Hz), 8,38

¹: 2965, 1695, 1620,

Hz), 7,33 (1H, dd, (2H, d, J=8,3 Hz), (2H, m), 8,93 (2H,

0, 1560, 1500, 1340,

100. példa (A 80. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 2,6-difluor-benzil-amin alkalmazásával, így N-(2,6-difluor-benzil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfönil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi) ] -propionamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

l-H-NMR spektrum	(CDC1	3, ppm, TMS):	1,29	(9H, s),	2,59	(2H,	t,
J=6,2	Hz) ,	3,94	(3H,	S), 4,46 (2H,	d, J-	=5,6 Hz),	4,77	(2H,	t,
J=6,2	Hz) ,	6,43	(1H,	m), 6,71-7,22	(7H,	m), 7,40	(1H,	m) ,	7,43

- 74 (2Η, d, J=8,3 Hz), 8,40 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,73 (1H, brs), 8,97 (2H, d, J=4,9 Hz).

IR spektrum (KBr) cm’¹: 2965, 1665, 1580, 1560, 1500, 1340, 1245, 1175, 1080, 750.

101. példa (A 81. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 1-amino-indán alkalmazásával, így N-(1-indanil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil) -4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCl₃, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 1,67 (1H, m), 2,52 (2H, m), 2,68 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,85 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,84 (2H, t, J=6,4 Hz), 5,48 (1H, m), 6,47 (1H, d, J=8,5 Hz),

6,80 (1H, dt, J=7,7, 1,5 Hz), 6,90-7,25 (7H, m), 7,28 (1H, t, J=4,9 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,39 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,70 (2H, d, J=4,6 Hz).

IR spektrum (KBr) cm^-1: 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1080, 750.

102. példa (A 82. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 2-tiofén-metil-amin alkalmazásával, így N-(2-tenil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,65 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,93 (3H, s), 4,55 (2H, d, J=5,9 Hz), 4,79 (2H, t, • · 4 · • ί» 4S«

- 75 J=6,4 Hz), 6,79-7,16 (7H, m), 7,38 (IH, t, J=4,9 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,41 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,72 (IH, brs), 8,91 (2H, d, J=4,9 Hz).

IR spektrum (KBr) cm¹: 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750.

103. példa (A 83. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 2,4-dimetoxi-benzil-amin alkalmazásával, így N-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-[6-(4-t-butil-fenil)-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi) -2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDC1₃, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,59 (2H, t,

J=6,2 Hz), 3,71 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,31 (2H, d, J=5,6 Hz), 4,79 (2H, t, J=6,2 Hz), 6,31-6,51 (3H, m), 6,81 (IH, t, J=7,7 Hz), 6,95 (IH, d, J=7,6 Hz), 6,90-7,14 (3H, m), 7,37 (IH, t, J=4,9 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,39 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,82 (IH, brs), 8,93 (2H, d, J=4,9 Hz).

IR spektrum (KBr) cm¹: 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 755.

104. példa (A 84. számú vegyület előállítása)

Az 54. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 5-amino-l-etil-pirazol alkalmazásával, így N-(l-etil-5-pirazolil)-3- [6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi) ] -propionamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

- 76 ¹H-NMR spektrum (CDC1₃, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 1,29 (3H, t,

J=7,2 Hz), 2,	88 (2H	i t,	J=	6,6 Hz)	, 3,	94 (2H	, 9/	J=	7,2 Hz)	1 , 3,
(3H, s), 4,89	(2H,	t, J:	=6,	6 Hz) ,	6,15	(1H,	d, J=	= 1,	7 Hz) ,	6,85
(1H, t, J=7,l	Hz) ,	6,94	-7,	07 (2H,	m) ,	7,12	(1H,	t,	J=7,3	Hz) ,
7,32 (1H, m),	7,45	(2H,	d,	J=8,5	Hz) ,	7,52	(1H,	d,	J=l, 7	Hz) ,
8,45 (2H, m),	8,53	(2H,	m)	, 9,70	(1H,	brs) .

IR spektrum (KBr) cm*¹: 2965, 1700, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750.

105. példa (A 85. számú vegyület előállítása)

Az 54. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 2-amino-benzofluorid alkalmazásával, így N-/2-(trifluor-metil) -fenil/-3- [6- (4-t-butil'-fenil) -szulfonil-amino) -5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

1H-NMR spektrum	(CDC13,	ppm, TMS):	1,29 (9H,	s), 2,80	(2H, t,
J=6,2 Hz), 3,87	(3H, s)	, 4,89 (2H,	t, J=6,2	Hz), 6,72	(1H, t,
J=7,6 Hz), 6,88	(1H, d,	J=7,6 Hz),	6,92-7,04	(2H, m),	7,31 (1H,

d, J=7,8 Hz), 7,36 (1H, t, J=4,9 Hz) 7,55 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,61 (1H, d, J=8,l Hz), 8,17 (1H, brs), 8,39 (2H, IR spektrum (KBr) cm^-1: 2965, 1685, , 7,42 (2H, d, J=8,6 Hz),

J=7,8 Hz) , 7,90 (1H, d, m) , 8,83 (2H, d, J=4,6 Hz) .

1620, 1580, 1560, 1500, 1340,

1255, 1170, 1080, 750.

106, példa (A 86. számú vegyület előállítása)

Az 54. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 2-nitro-anilin alkalmazásával, így N-(2-nitro-fenil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2··· • · ··· ···· »·*

-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,82 (2H, t,

J=5,9 Hz)	, 3,84 (3H, s), 4,90	(2H,	t, J	= 5,9 Hz) , 6,59 (1H,	m) ,
6,74-6,96	(3H, m), 7,19 (1H,	dt, J	= 7,8,	1,5 Hz), 7,36-7,47	(3H,
m) , 7,63	(1H, dt, J=7,9, 1,5	Hz) ,	8,18	(1H, dd, J=8,4, 1,6	Hz) ,
8,37 (2H,	m), 8,60 (1H, brs),	8,68	(1H,	d, J=8,6 Hz), 9,00	(2H,

d, J=4,6 Hz) .

IR spektrum (KBr) cm^-1: 2965, 1695, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1170, 1085, 745.

107. példa (A 87. számú vegyület előállítása)

Az 54. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és 2-amino-benzoesav-etil-észter alkalmazásával, így N-(2-etoxi-karbonil-fenil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

H-NMR spektrum	(CDC13,	ppm,	TMS) :	1,29	(9H,	s) ,	1,37 (3H, t,
= 7,1 Hz), 2,80	(2H, t,	J=6,	0 Hz) ,	3,86	(3H,	s) ,	4,30 (2H, q,
=7,2 Hz), 4,90	(2H, t,	J=6,	0 Hz) ,	6,58	(1H,	dt,	J=7,6, 1,7 Hz),
,76-6,92 (2H, m), 7,00	(1H,	d, J=	7,1 Hz), 7	, 08	(1H, dt, J=8,l,

1,5 Hz), 7,40 (1H, t, J=4,6 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,52

(1H, dt,	J=8,6, 1,5 Hz), 8,01 (1H,	dd, J=8,1, 1,5 Hz), 8,37	(2H,
d, J=8,5	Hz), 8,65 (1H, d, J=8,6 Hz	), 8,73 (1H, brs), 9,00	(2H,
d, J=4,6	Hz) .
IR spektrum (KBr) cm-1: 2965, 1685,	1580, 1560, 1500, 1345,	1260,

1175, 1085, 760.

• · · • · · · • · · · ·

- 78 108. példa (A 110. számú vegyület előállítása)

A 3. példában leírt eljárást ismételjük meg 4-t-butil-N-[6-(2,2-dimetil-3-hidroxi-propil-oxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2- (2-pirimidinil )-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid alkalmazásával, így 3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-2,2-dimetil-propionsavat kapunk halványsárga por alakjában.

1H-NMR spektrum (	CDCI3,	ppm, TMS): 1,14 (6H, s), 1,27 (9H, s),
3,74 (3H, s), 4,48 (2H,	s), 6,50 (1H, dt, J=7,4, 2,5 Hz), 6,83
(1H, d, J=7,6 Hz)	, 7,44	(2H, d, J=8,8 Hz), 7,51 (1H, t, J=4,9
Hz), 8,37 (2H, m)	, 9,19	(2H, d, J=4,9 Hz).
IR spektrum (KBr)	cm1 :	3400, 2965, 1720, 1620, 1560, 1500, 1345,
1255, 1175, 1080,	750 .

109. példa (A 111. számú vegyület előállítása)

A 3. példában leírt eljárást ismételjük meg 4-t-butil-N-[6-(2,2-dietil-3-hidroxi-propil-oxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid alkalmazásával, így 2-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)-metil-2-etil-vajsavat kapunk halványsárga por alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS): 0,68 (6H, t, J=7,3 Hz), 1,00-

-1,52 (4H, m),	1,29	(9H, s), 3,84 (3H,	s) , 4,58	(2H, s), 6,70
(1H, dt, J=7,6	, 1,5	Hz), 6,83-7,00 (3H,	m), 7,44	(2H, d, J=8,8
Hz), 7,48 (1H,	t, J=	=4,9 Hz) , 8,37 (2H,	m) , 9,11	(2H, d, J=4,9

Hz) .

IR spektrum (KBr) cm¹: 3400, 2965, 1720, 1620, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750.

• ·

110. példa (A 112. számú vegyület előállítása)

A 3. példában leírt eljárást ismételjük meg 4-t-butil-N-[6-(3-hidroxi-2-metil-propil-oxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil) -4-pirimidinil]-benzolszulfonamid alkalmazásával, így 3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxiö]-2-metil-propionsavat kapunk halványsárga por formájában.

¹H-NMR spektrum (CLC1₃, ppm, TMS): 1,11 (3H, d, J=7,l Hz), 1,27 (9H, s), 2,81 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,61 (1H, dd, J=10,8, 6,1 Hz), 4,70 (1H, dd, J=10,8, 5,9 Hz), 6,68 (1H, dt, J=7,7, 1,7 Hz),

6,86 (1H, dd, J=8,0, 1,2 Hz), 6,94 (1H, dt, J=8,3, 1,2 Hz), 7,01 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,50 (1H, t, J=4,9 Hz), 8,37 (2H, m), 9,16 (2H, d, J=4,9 Hz).

IR spektrum (KBr) cm^-1: 3400, 2965, 1720, 1620, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750.

111. példa (A 117. számú vegyület előállítása)

A 3. példában leírt eljárást ismételjük meg 4-t-butil-N-[6-(3-hidroxi-propil-oxi)-2-(4,6-dimetil-2-pirimidinil)-5-(2-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid alkalmazásával, így 3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-2-(4,6-dimetil-2-pirimidinil)-5-(2-metoxi-fenoxi)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionsavat kapunk fehér por alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDC1₃, ppm, TMS): 1,30 (9H, s), 2,66 (6H, s),

2,69 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,91 (3H, s), 4,74 (2H, t, J=6,5 Hz),

6,79 (1H, dt, J=7,8, 1,2 Hz), 6,93 (1H, dd, J=8,l, 1,2 Hz), 6,98 (1H, m), 7,04 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,12 (1H, s), 7,45 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,37 (2H, m).

·

IR spektrum (KBr) cm ¹: 3385, 2965, 1730, 1620, 1580, 1500, 1340, 1255, 1170, 1080, 750.

112. példa (A 124. számú vegyület előállítása)

A 3. példában leírt eljárást ismételjük meg 4-izopropil-N-[6-(3-hidroxi-propil-oxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid alkalmazásával, így 3-[6-(4-t-izopropil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionsavat kapunk halványsárga por alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDC1₃-CD₃OD, ppm, TMS): 1,23 (6H, d, J=7,l Hz),

2,62	(2H,	t, J=6,	2 Hz) ,	2,94	(1H, sep,	J=7,1 Hz) , 3,91 (3H, s) ,
4,74	(2H,	t, J=6,	2 Hz) ,	6,85	(1H, t, J	=7,7 Hz), 6,90-7,04 (2H,
m) ,	7,10	(1H, dt,	J=7,7,	, 1,5	Hz), 7,29	(2H, d, J=8,3 Hz), 7,53
(1H,	t, J	=4,6 Hz)	, 8,33	(2H,	m), 9,02	(2H, d, J=4,6 Hz) .

IR spektrum (KBr) cm^-1: 3385, 2965, 1730, 1620, 1500, 1340, 1255, 1170, 1080, 750.

113. példa (A 113. számú vegyület előállítása)

Az 54. példában leírt eljárást ismételjük meg a 112. számú vegyület és 2-amino-piridin alkalmazásával, így N-(2-piridil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-2-metil-propionamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCl₃, ppm, TMS): 1,19 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,29

(9H,	s), 3,04	(1H,	m) , 3,86	(3H, s), 4,42	(1H, dd, J=10,	7, 6,2
Hz) ,	4,89 (1H,	dd,	J=10,7, 6	,7 Hz), 6,67	(1H, dt, J=7,2,	1,7 Hz),
6,81	-7,16 (4H,	m) ,	7,42 (2H,	d, J=8,5 Hz)	, 7,43 (1H, t,	J=4,6

• ·

Hz), 7,69 (IH, dt, J=7,8, 2,0 Hz), 8,15-8,25 (2H, m),8,36 (2H, m), 9,06 (2H, d, J=4,6 Hz), 9,14 (IH, brs).

IR spektrum (KBr) cm^-1: 2965, 1695, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1170, 1085, 750.

114. példa (A 114. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 112. számú vegyület és 2-izopropil-anilin alkalmazásával, így N-(2-izopropil-fenil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-2-metil-propionamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCl₃, ppm, TMS): 0,99 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,01 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,17 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,23 (9H, s), 2,91-3,08 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,26 (IH, dd, J=ll,0, 6,8 Hz), 5,06 (IH, dd, J=ll,0, 3,8 Hz), 6,77 (IH, t, J=7,6 Hz), 6,91 (IH, d, J=7,3 Hz), 6,96-7,34 (7H, m), 7,38 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,39 (2H, m), 8,49 (2H, m), 9,01 (IH, brs).

IR spektrum (KBr) cm'¹: 2965, 1670, 1580, 1560, 1345, 1255, 1175, 1080, 755.

115. példa (A 108. számú vegyület előállítása)

A 6. példában leírt eljárást ismételjük meg a 3. számú vegyület és metanol alkalmazásával, így 3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi) ] -propionsav-metil-észtert kapunk halványsárga olaj alakj ában.

^H-NMR spektrum (CDC1₃, ppm, TMS): 1,29 (9H, s) , 2,68 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,60 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,77 (2H, t, J=6,2 Hz),

6,83 (1Η, dt, J=7,6, 1,5 Hz), 6,96 (1H, d, J=7,l Hz), 7,02 (1H,

m), 7,10 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,42 (1H, t, J=4,9 Hz), 8,36 (2H, m), 9,01 (2H, d, J=4,9 Hz).

IR spektrum (KBr) cm^-1: 2960, 1740, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750.

116. példa (A 115. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 124. számú vegyület és 2-izopropil-anilin alkalmazásával, így N-(2-izopropil-fenil)-3-[6-(4-izopropil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionsavat kapunk halványbarna olaj alakjában.

¹H-NMR (CDCI3, ppm, TMS): 1,07 (6H, d, J=6,8 Hz), 1,22 (6H, d, J=6,8 Hz), 2,86 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,92 (1H, sep, J=6,8 Hz), 3,03 (1H, sep, J=6,8 Hz), 3,92 (3H, s), 4,93 (2H, t, J=6,3 Hz), 6,80 (1H, t, J=7,4 Hz), 6,95 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,00-7,40 (7H, m) ,

8,42 (2H, m), 8,59 (2H, m), 8,84 (2H, m).

IR spektrum (KBr) cm^-1: 2965, 1670, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1170, 1085, 760.

117. példa (A 116. számú vegyület előállítása)

Az 54. példában leírt eljárást ismételjük meg a 124. számú vegyület és 2-amino-piridin alkalmazásával, így N-(2-piridil)-3-[6-(4-izopropil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS): 1,22 (6H, d, J=6,8 Hz), 2,77 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,92 (1H, sep, J=6,8 Hz), 3,86 (3H, s), 4,86 • ·

(2H, t, J=6,3	Hz), 6,68	(1H, dt,	J=7,7,	1,5	Hz), 6,86	(1H, dd,
J=8,l, 1,2 Hz)	, 6,90-70,	6 (3H, m)	, 7,26	(2H,	d, J=8,6	Hz), 7,42
(1H, t, J=4,9	Hz), 7,67	(1H, dt,	J=7,9,	2,0	Hz), 8,14	(1H, d,

J=8,3 Hz), 8,25 (1H, m), 8,39 (2H, m), 8,52 (1H, brs), 9,04 (2H, d, J=4,9 Hz).

IR spektrum (KBr) cm^-1: 2960, 1695, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1170, 1085, 750.

118. példa (A 120. számú vegyület előállítása)

Az 54. példában leírt eljárást ismételjük a 117. számú vegyület és 2-amino-piridin alkalmazásával, így N-(2-piridil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-2-(4,6-dimetil-2-pirimidinil)-5-(2-metoxi-fenoxi)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS): 1,30 (9H, s), 2,66 (6H, s),

2,74	(2H, t, J=6,l	Hz) ,	3,84	(3H, s), 4,87	(2H,	t, J=6,l	Hz) ,
6,65	(1H, t, J=7,3	Hz) ,	6,80	-6,98 (3H, m),	7,04	(1H, m) ,	7,16
(1H,	S), 7,44 (2H,	d, J:	= 8,3	Hz), 7,69 (1H,	t, J-	= 7,0 Hz) ,	8,15
(1H,	d, J=8,3 Hz),	8,22	(1H,	d, J=3,9 Hz),	8,38	(2H, m) ,	8,48
(1H,	brs) .
IR spektrum (KBr)	cm1:	2965	, 1695, 1620,	1580,	1500, 1345, 12

1170, 1085, 750.

119. példa (A 121. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 117. számú vegyület és 2-izopropil-anilin alkalmazásával, így N-(2-izopropil-fenil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-2-(4,6-dime• · til-2-pirimidinil)-5-(2-metoxi-fenoxi)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCl₃, ppm, TMS): 1,04 (6H, d, J=6,8 Hz), 1,30 (9H, s), 2,54 (6H, s), 2,82 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,88 (1H, sep,

J=6,8 Hz), 3,86 (3H, s), 4,91 (2H, t, J=6,2 Hz), 6,67-7,54 (11H,

m), 7,75 (1H, brs), 8,40 (2H, m).

IR spektrum (KBr) cm'¹: 2965, 1670, 1620, 1575, 1500, 1345, 1255, 1180, 1085, 755.

120. példa (A 122. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 118. számú vegyület és 2-izopropil-anilin alkalmazásával, így N-(2-izopropil-fenil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-2-(4,6-dietoxi-2-pirimidinil)-5-(2-metoxi-fenoxi)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS): 1,07 (6H, m), 1,29 (9H, s),

1,43	(6H,	m) , 2,71-2,92	(3H,	m) , 3,86	(3H, brs),	4,54	(4H, m),
4,88	(2H,	t, J=6,0 Hz),	6,12	(1H, s),	6,54-7,52	(10H,	m), 8,35
(2H,	m) .

IR spektrum (KBr) cm'¹: 2965, 1670, 1590, 1500, 1345, 1255, 1180, 1085, 755.

121. példa (A 123. számú vegyület előállítása)

A 14. példában leírt eljárást ismételjük meg a 119. számú vegyület és 2-izopropil-anilin alkalmazásával, így N-(2-izopropil-fenil)-3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-2-(4,6-diizopropil-2-pirimidinil)-5-(2-metoxi-fenoxi)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionamidot kapunk halványsárga por alakjában.

1H-NMR spektrum (CDCl3, ppm,	TMS): 1,07	(6H, m), 1,30 (9H,	s) ,
1,41 (12H, d, J=6,l Hz), 2,75	-2,95 (3H,	m), 3,86 (3Ή, brs)	, 4,88
(2H, t, J=6,0 Hz), 5,52 (2H,	sep, J=6,1	Hz), 6,05 (1H, s),	6,54-

-7,46 (10Η, m), 8,32 (2H, m).

IR spektrum (KBr) cm'¹: 2965, 1670, 1620, 1575, 1500, 1345, 1255, 1175, 1105, 755.

122. példa (A 109. számú vegyület előállítása) (1) 1,66 g 3 -(benzil-oxi)-1-propanolhoz , amelyet 10 ml acetonban oldottunk hozzáadunk 10 ml 2n Jones reagenst jeges hűtés közben és a keveréket 4 órát keverjük szobahőmérsékleten. Ezután etil-acetátot adunk hozzá és a kapott keveréket vízzel mossuk. A szerves réteget telített, vizes kálium-karbonát oldattal extraháljuk és a vizes réteget etil-acetáttal mossuk. A mosott anyagot híg, sósav oldattal megsavanyítjuk, etil-acetáttal ismét extraháljuk, majd telített konyhasóoldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát felett szárítva, és csökkentett nyomáson besűrítve 1,27 g 3-(benzil-oxi)-propionsavat kapunk színtelen kristályok alakj ában.

•^H-NMR spektrum (CDC13,	ppm,	TMS): 2,67 (2H, t,	J=6,4	Hz), 3,75
(2H, t, J=6,4 Hz), 4,55	(2H,	S), 7,25-7,38 (5H,	m) .
IR spektrum (KBr) cm'1:	3430,	3032, 2927, 1716,	1455,	1366, 1235,

1201, 1104, 1072, 739, 698.

(2) 1,04 g 3-(benzil-oxi)-propionsav 10 ml benzollal készített oldatához hozzáadunk 880 mg oxalil-kloridot. Ezután hozzáadunk 100 mg dimetil-formamidot, majd a kapott keveréket 30 percig keverjük szobahőmérsékleten és a benzolt ledesztilláljuk. Azeotróp desztillációt hajtunk végre kétszer benzol alkalmazásé• · val (10 ml) és kapott maradékot feloldjuk 10 ml tetrahidrofuránban. Az oldathoz hozzáadunk 620 mg 3-metil-3-oxetanil-metil-alkoholt, majd 620 mg trietil-amint. A keveréket 5 órát keverjük szobahőmérsékleten. A reakciókeverékhez etil-acetátot adunk, majd telített, vizes kálium-karbonáttal, vízzel, In sósav oldattal, vízzel és telített konyhasó oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot kovasavgél oszlopkromatográfiával (etil-acetát:hexán 2:1) tisztítjuk, így 1,01 g 3-(benzil-oxi)-propionsav-(3-metil-3-oxetanil-metil)-észtert kapunk halványsárga olaj alakjában.

H-NMR spektrum	(CDCI3,	PPm,	TMS) :	1,32	(3H,	s) ,	2,67	(2H, t,
= 6,4 Hz), 3,77	(2H, t,	J=6,	4 Hz) ,	4,20	(2H,	s) ,	4,36	(2H, d,
=6,1 Hz), 4,51	(2H, t,	J=6,	1 Hz) ,	4,53	(2H,	s) ,	7,24-	7,39

(5H, m) .

IR spektrum (CHCI3) cm^-1: 3012, 2968, 2878, 1736, 1455, 1379, 1365, 1249, 1183, 1103, 1072, 981, 834.

(3) 521 mg 3-(benzil-oxi)-propionsav-(3-metil-3-oxetanil-metil)-észtert feloldunk diklór-metánban, argon atmoszférában és -15 °C-on trifluor-borán-dietil-étert adunk hozzá. A keveréket 5 órát keverjük -15 °C-on. A reakciókeverékhez 280 μΐ trietil-amint adunk és a keverést 15 percig folytatjuk. Ezután hozzáadunk 3 ml dietil-étert. A kicsapódott kristályokat szűréssel eltávolítjuk a reakciókeverékből, majd az anyalúgot csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot alumínium-oxidon tisztítjuk oszlopkromatográfiával (etil-acetát:hexán 1:3), így 385 mg 1-(2-benzil-oxi-etil)-4-metil-2,6,7-trioxa-biciklo[2.2.2]oktánt kapunk színtelen szilárd anyag alakjában.

• · · · * · ¹H-NMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS): 0,79 (3H, s), 2,07 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,62 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,88 (6H, s), 4,51 (2H, s), 7,27-7,35 (5H, m).

IR spektrum (CHCI3) cm'¹: 3446, 2937, 2881, 1475, 1454, 1371, 1347, 1252, 1192, 1126, 1099, 1052, 1005, 990, 944, 907, 745.

(4) 35 ml folyékony ammóniához argon atmoszférában hozzáadjuk 3,45 g 1-(2-benzil-oxi-etil)-4-metil-2,6,7-trioxa-biciklo[2.2.2]oktán 8 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezután 500 mg fém nátriumot adunk hozzá és a kapott keveréket 3 órát keverjük -78 °C-on. Miután a reakciókeverékhez ammónium-kloridot adtunk, az ammóniát lepárjuk és a tetrahidrofu ránt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot éterrel mossuk és a kapott szilárd anyagot telített konyhasóoldathoz adjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget telített konyhasóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, így 1-(2-hidroxi-etil)-4-metil-2,6,7-trioxa-biciklo[2.2.2]oktánt (1,4 g) kapunk halványsárga olaj alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS): 0,82 (3H, s), 1,95 (2H, t, J=

5,4 Hz), 3,75 (2H, brt, J=5,4 Hz), 3,93 (6H, s) .

(5) 35 mg nátrium-hidridet hozzáadunk 50 mg 1-(2-hidroxi-etil)-4-metil-2,6,7-trioxa-biciklo[2.2.2]oktán 2 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához. A keveréket 10 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 93 mg 4-t-butil-N-[6-klór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidot. A kapott keveréket 5 órát keverjük 70 °C-on. Miután a reakcióelegy lehűlt, hozzáadunk 200 μΐ telített, vizes citromsav oldatot és ezután 1 órát keverjük szobahőmérsékleten.

• ·

A reakciókeverékhez etil-acetátot adunk. A kapott keveréket egymást követően vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk.

A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot kovasavgélen tisztítjuk oszlopkromatográfiával (kloroform : metanol=7 : 1) , így 40 mg 3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionsav-/3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-2-(metil-propil)/-észtert kapunk halványsárga olaj alakjában.

1H-NMR spektrum (CDCl3,	ppm,	TMS)	: 0,75 (3H, s), 1,29	(9H,	s) ,
2,75 (2H, t, J=6,1 Hz),	3,44	(2H,	d, J=ll,0 Hz), 3,48	(2H,	d,
J=ll Hz), 3,96 (3H, s),	4,14	(2H,	s), 4,81 (2H, t, J=6	, 1 HZ	) ,
6,85 (1H, m), 6,95-7,06	(2H,	m) ,	7,12 (1H, m), 7,37-7,	44 (3H, m),
8,37 (2H, d, J=8,1 Hz),	9,01	(2H,	d, H=4,9 Hz) .
IR spektrum (KBr) cm-1:	3412,	2965, 1735, 1580, 1560,	1385,	1255,

1175, 1082, 752, 630, 576.

Az így kapott 109. számú vegyületet sósavas acetonhoz adjuk és keverjük, így a 3. számú vegyületet kapjuk.

123 példa (A 118. számú vegyület előállítása) (1) 532 mg propándiolt argon atmoszférában feloldunk 5 ml vízmentes dimetil-formamidban, és hozzáadunk 21 mg nátrium-hidridet (50%-os olajos diszperzió) szobahőmérsékleten.

409 mg 4-t-butil-N-[6-klór-2-(4,6-dimetoxi-2-pirimidinil)-5-(2-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid 2,4 ml vízmentes, dimetil-formamiddal készített oldatát hozzácsepegtetjük a fenti keverékhez jeges hűtés közben. A kapott keveréket 3,5 órát keverjük 60 °C-on. A reakciókeveréket hideg In sósavoldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot kovasavgélen tisztítjuk oszlopkromatográfíával (kloroform:metanol= =20:1), így 250 mg 4-t-butil-N-[2-/4,6-di(3-hidroxi-propil-oxi)-2-pirimidinil/-6-(3-hidroxi-propil-oxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidot kapunk színtelen olaj alakjában .

(2) 0,0246 ml vízmentes etanol 1 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához argon atmoszférában, szobahőmérsékleten 6 mg nátrium-hidridet (50%-os olajos diszperzió) adunk. A keverékhez jeges hűtés közben hozzácsepegtetjük 15 mg 4-t-butil-N-[2-/4,6-di(3-hidroxi-propil-oxi)-2-pirimidinil/-6-(3-hidroxi-propil-oxi) -5-(2-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid 0,7 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát.

A kapott keveréket 1,5 órát keverjük szobahőmérsékleten.

A reakciókeveréket hideg In sósav oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot kovasavgélen tisztítjuk, preparatív vékonyréteg kromatográfiával (kloroform:metanol=15:l), így 8 mg 4-t-butil-N-[2-(4,6-dietoxi-2-pirimidinil)-6-(3-hidroxi-propil-oxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil] -benzolszulfonamidot kapunk színtelen olaj alakjában.

(3) A 3. példában leírt eljárást ismételjük meg 19 mg 4-t-butil-N-[2-(4,6-dietoxi-2-pirimidinil)-6-(3-hidroxi-propil-oxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid alkalmazásával, így 9,1 mg 3-[6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-290

-(4,6-dietoxi-2-pirimidinil)-5-(2-metoxi-fenoxi)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionsavat kapunk színtelen olaj alakjában.

H-NMR spektrum	(CDC13, ppm, TMS):	1,29	(9H,	s) , 1,45	(6H, t,
= 7,0 Hz), 2,76	(2H, t, J=6,3 Hz),	3,87	(3H,	s) , 4,56	(4H, q,
= 7,0 Hz), 4,73	(2H, t, J=6,3 Hz),	6,12	(1H,	s), 6,73-	7,07

(4H, m) , 7,38 (2H, d, J=8,9 Hz), 8,07-8,28 (2H, br) .

IR spektrum (CHC1₃) cm¹: 3520, 3373, 3201, 2967, 1719, 1619, 1592, 1576.

124. példa (A 119. számú vegyület előállítása)

A 123. példában leírt eljárást ismételjük meg 4-t-butil-N-[2-(4,6-di(3-hidroxi-propil-oxi)-2-pirimidinil)-6-(3-hidroxi-propil-oxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid és izopropil-alkohol alkalmazásával, így 23 mg 3-[6-(4-t-bútil-fenil-szulfonil-amino)-2-(4,6-diizopropil-oxi-2-pirimidinil) -5-(2-metoxi-fenoxi)-4-(pirimidinil-oxi)]-propionsavat kapunk halványsárga olaj alakjában.

1H-NMR spektrum	(cdci3,	ppm, TMS):	1,35	(9H, s),	1,47	(12H, d,
J=6,3 Hz), 2,84	(2H, t,	J=6,0 Hz),	3,92	(3H, S),	4,79	(2H, t,
J=6,0 Hz), 5,51	-5,65 (2H, m), 6,11	(1H,	S), 6,76	-7,12	(4H, m),
7,43 (2H, d, J=	8,5 Hz) ,	8,04-8,28	(2H,	br) .

IR spektrum (CHCl₃) cm¹: 3516, 3367, 2968, 1719, 1619, 1591,

1575 .

125. példa (A 125. számú vegyület előállítása) (1) 135 mg, 2. számú vegyületet és 93 mg N,O-dimetil-hidroxi-amin-hidrokloridot feloldunk 3 ml dimetil-formamidban. Jeges hűtés közben hozzáadunk 0,30 ml trietil-amint és 50%-os propán91

-foszfonsav-anhidridet 0,12 ml etil-acetátban. A keveréket jeges hűtés közben keverjük 1 órát, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át.

A reakciókeveréket csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk és mossuk in sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel, és telített konyhasóoldattal, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük, így 111 mg (79%) N-metil-N-metoxi- [6-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-acetamidot kapunk színtelen por alakjában.

(2) 36 mg N-metil-N-metoxi-[6-84-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-5-(2-metoxi-fenil)-2-(2-pirimidinil)-4-(pirimidinil-oxi)]-acetamidot feloldunk 2 ml vízmentes tetrahidrofuránban argon atmoszférában. Az oldathoz -30 °C-on hozzácsepegtetünk 0,079 ml éteres 3n metil-magnézium-bromid oldatot. A keveréket -30 °C-on keverjük 20 percig.

Telített ammóniás vizet adunk hozzá és etil-acetáttal extra háljuk. A vizes réteget 2n sósav oldattal megsavanyítjuk és etil -acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot kovasavgélen tisztítjuk preparatív vékonyréteg kromatográfiával (kloroform: etil-alkohol=5:1), így 16 mg (47%) 4-t-butil-N-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(2-oxo-propil-oxi)-2-(2-pirimidinil)-4-pirimidinil)]-benzolszulfonamidot kapunk halványsárga por alakjában.

¹H-NMR spektrum (CDC1₃, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,12 (3H, s),

3,96 (3H, s), 5,09 (2H, s), 6,84-7,16 (4H, m), 7,40-7,45 (3H, m)

8,38 (2H, brs), 8,99 (2H, d, J=4,8 Hz).

IR spektrum (CHC1₃) cm^-1: 3371, 3198, 2968, 1739, 1580, 1559,

1499, 1470.

1. vizsgálati példa

Endothelin kötődés gátlásának vizsgálata

Receptor membrán minták (ET_A) készítése sertés mellkasi aorta sima izmaiból:

Sertés mellkasi aortát, amelyet elválasztottunk a zsírszövettől, majd eltávolítottuk az endotheliumot, a fátyolszövettel megőrölünk, majd homogenizáljuk térfogata háromszorosának megfelelő mennyiségű 7,4 pH-jű Tris-HCl pufferben (A puffer), mely 0,25 M szaccharózt, 3mM etilén-diamin-tetraecetsavat, 5 μ9/τη1 aprotinint, 10 μg/ml pepstatin A-t, 10 μ9/ω1 leupeptint és 0,1 μΜ p-amidino-fenil-metánszulfonil-fluoridot tartalmaz. Miután 30 percig centrifugáltuk 100,000 x g-n a felülúszót tovább centrifugáljuk 30 percig 100,000 x g-n. A pelleteket szuszpendáljuk az A pufferben és újra centrifugáljuk 30 percig 100,000 x g-n. A pelleteket szuszpendáljuk az A pufferben és a szuszpenziót -80 °C-on tároljuk.

¹25_I__encj_ot]_:ie]_-L_n_3_ kötődési vizsgálat:

μΐ, így kapott membránmintát 2 óra hosszát 25 °C-on inkubálunk 2 x 10^-11 M ¹²⁵I-endothelin-l-gyel és a vegyületek különböző koncentrációival 50 mM Tris-HCl puffer 250 μΐ-nyi teljes térfogatában, mely puffer pH-ja 7,4 és 0,5% borjú szérum albumint tartalmaz. Az inkubált keveréket egy HVPP szűrő alkalmazá··

sával (pórus méret 0,45 μπι, a Milipore cég terméke) szűrjük. A szűrleteket négyszer mossuk hideg A pufferrel, majd megmérjük egy gammasugárzás számlálóval (Aroka Autowell Gamma System ARC-251) .

Receptor membrán minta (ETg) készítése patkányagyból és a ¹²⁵I-endothelin-1 mérése:

Patkányagy szövetet megőrölünk és egy nyers receptor membrán mintát készítünk a fent a sertés mellkasi aorta esetében leírthoz hasonló módon. A ¹²⁵I-endothelin-l vizsgálatot is a fent leírt módon hajtottuk végre.

Az így végrehajtott endothelin kötődést gátló vizsgálat eredményei a két receptor mindegyikére a 10. táblázatban látható

A vegvület	ic50JM
száma	eta	etb
2	9,4	0,8
9	0,72	2,9
10	0,51	0,65
12	0,32	0,82
14	0,82	0,0028
15	3,2	0, 016
18	0,15	0,023
25	1,9	0,037
29	3,1	0,03
34	0,39	0,22
38	16,9	0,019
48	0,16	0,00075
53	0,098	0,00082
92	0,0095	0,1

2. vizsgálati példa

1) ET_a receptor antagonizáló hatás

Egy hím SD patkányból eltávolítjuk a mellkasi aortát és az aortából egyenként 3 mm szélességű, gyűrű alakú mintákat készítünk. Mindegyik gyűrűt 2 g statikus feszítésnek alávetve szuszpendáljuk egy szervfürdőben, amelyet 37 °C-os Krebs-Henseleit oldattal töltöttünk meg (NaCl 118,4 mM, KC1 4,7 mM, CaCl₂ 2,5 MM, MgSO^ 1,2 mM, KH₂PO₄ 1,2 mM, NaHCO₃ 25,0 mM, glükóz 10,0 mM) és egy 95% oxigént és 5% szén-dioxidot tartalmazó gázkeverékkel van levegőztetve. Az érmintát 20 percig előkezeljük vagy 10⁷ - 10'⁵ M 92. számú vegyülettel vagy annak egy oldószerével. Ezt követően endothelin-l-et oldunk fel 0,1% borjú szérum albumint tartalmazó konyhasóoldatban, majd növekvő mennyiségben hozzáadjuk a szervfürdőhöz és az izometrikus összehúzódást megfigyeljük az 1-100 ng/ml (4 x 10^-9 - 4 x ΙΟ^-8 M) endothelin tartományban, ezáltal vizsgálva a vegyületek hatását. Az 1. ábra mutatja az összehúzódási válaszokat (%) normalizálva a 80 mM kálium-klorid alkalmazásával kapott összehúzódási válaszokhoz képest.

2) ET_B receptor antagonizáló hatás

Egy hím NZW nyúlból eltávolítjuk a tüdő artériát és mindegyik fent leírt módon készített artériamintát szuszpendáljuk egy szervfürdőben a leírthoz hasonló módon 1 g statikus feszítés alkalmazásával. A mintát 30 percig előkezeljük vagy 3 x 10^-8 - 3 x ΙΟ⁷ M 68. számú vegyület, vagy annak oldószere alkalmazásával. Ezután növekvő mennyiségben sarafotoxin (STX) S6c-t adagolunk, amely az ET_B receptor szelektív agonistája és az izometrikus összehúzódást megfigyeljük a 10'¹² - 3 x ΙΟ^-7 M sarafotoxin S6c tartományban, ezáltal vizsgálva a vegyületek hatá95 sát. A 2. ábra mutatja az összehúzódási válaszokat (%) normalizálva a 60 mM kálium-klorid alkalmazásával kapott összehúzódási válaszokhoz viszonyítva.

A fenti kísérletek azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek jelentős antagonizáló hatást fejtenek ki az érmintákban jelenlevő ET_A és ET_B receptorokra.

A találmányunk szerinti új (I) általános'képletű pirimidin- származékok erős kötődést gátló hatást fejtenek ki az endotheliummal szemben, amelynek igen erős érösszehúzódást és sejtszaporodást kiváltó hatásuk van. Ezért az új vegyületek hatásos gyógyszerek különböző endothelinnel összefüggő betegségek és rendellenességek esetében, beleértve a szívbetegségeket is, úgymint az ischemiás szívinfarktus, a kongesztív szívrendellenesség az arrhythmia és az instabil angina; a légúti betegségeket, úgymint asztma; a hipertóniát, úgymint pulmonáris hipertenzió, renális hipertenzió és szervátültetést kísérő hipertenzió; a keringési betegségeket, úgymint subarachnoid hemorrhagia érgörcs; vesebetegségeket, úgymint akut és krónikus veseelégtelenség; a cukorbetegséget; a hiperlipémiát és más olyan betegségeket, amelyeket érsérülések kísérnek, valamint az arteriosclerosis is; a máj betegségeket, úgymint alkohol által kiváltott máj rendellenességek; a gastrointesztinális rendellenességeket, úgymint a gyomor nyálkahártya megbetegedéseit; a csontbetegségeket; a prosztata hipertrophiát és húgyutak rendellenességeit; a rákot; és a melanociták proliferációjával egyidejűleg fellépő bőrbetegségeket .

Claims (10)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (I) általános képletű pirimidin-származékok és sóik, ahol a képletben

   R¹ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport;

   R² és R² amelyek jelentése azonos vagy egymástól különböző hidrogénatomot, rövid szénláncú alkilcsoportot vagy rövid szénláncú alkoxicsoportot jelent;

   R⁴ és R⁵ amelyek azonosak vagy egymástól különbözőek hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent;

   R⁶ jelentése rövid szénláncű alkilcsoport, -0R⁷ vagy -NR⁸R⁹ általános képletű csoport, amelyekben

   R⁷ jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, mely tartalmazhat egy helyettesítőt vagy egy aralkilcsoport, mely tartalmazhat egy helyettesítőt, és

   R⁸ és R⁹ amelyek azonosak vagy egymástól különbözőek lehetnek, hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, adott esetben helyettesítőt alkalmazó rövid szénláncú alkilcsoportot, adott esetben helyettesítőt tartalmazó rövid szénláncű alkenilcsoportot, adott esetben helyettesítőt tartalmazó rövid szénláncű arilcsoportot, adott. esetben helyettesítőt tartalmazó rövid szénláncú aralkilcsoportot, adott esetben helyettesítőt tartalmazó aminocsoportot, adott esetben helyettesítőt tartalmazó heterociklusoscsoportot, adott esetben helyettesítőt tartalmazó heterociklusos-alkil-csoportot, jelent vagy R⁸ és ····

   R⁸ a szomszédos nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú gyűrűt képezhet, és n értéke 0 és 3 közötti szám.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti pirimidin-származék vagy sója ahol R¹ jelentése izopropilcsoport vagy t-butil-csoport.
3. 3. Gyógyszerkészítmény, mely hatóanyagként egy 1. vagy 2. igénypont szerinti pirimidin-származékot vagy annak sóját tartalmazza .
4. 4. A 3. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, mely endothelin által kiváltott betegségek megelőzésére vagy kezeié sére használható.
5. 5. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az endothelin által kiváltott megbetegedés egy keringési betegség
6. 6. Gyógyszerkészítmény, mely egy 1. vagy 2. igénypont sze rinti pirimidin-származékot vagy annak sóját és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
7. 7. Egy 1. vagy 2. igénypont szerinti pirimidin-származék vagy sója alkalmazása gyógyszerként.
8. 8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás endothelin által ki váltott megbetegedések megelőzésére vagy kezelésére.

   ··
9. 9. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az endothelin által kiváltott megbetegedés egy keringési betegség.
10. 10. Eljárás egy endothelin által kiváltott megbetegedés kezelésére, azzal jellemezve, hogy az 1. vagy 2. igénypont szerinti pirimidin-származék vagy sója hatásos mennyiségét adjuk be

    A meghatalmazott

    Kováís Zerna