JPH10505837A - フィブリノーゲン受容体拮抗薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 フィブリノーゲン受容体拮抗薬発明の背景 本発明は、細胞接着の調節全般に係わり、特に血小板へのフィブリノーゲンそ の他のタンパク質の結合の抑制、及び血小板凝集のｇｐ IIｂ／IIIａフィブリ ノーゲン受容体部位特異的な抑制に係わる。フィブリノーゲンは血漿中に存在す る糖タンパク質であり、血小板凝集及びフィブリン形成に関与する。血小板は、 あらゆる哺乳動物の血液中に見出される細胞様無核断片であり、凝血にも関与す る。フィブリノーゲンとIIｂ／IIIａ受容体部位との相互作用は正常な血小板機 能に必須であることが知られている。 傷害または他の原因によって血管が損傷されると、破壊された内皮下層表面に 血小板が接着する。接着した血小板は続いて生物活性成分を放出し、凝集する。 凝集は、トロンビン、エピネフリンまたはＡＤＰといった作動薬が特異的な血小 板膜受容体に結合することによって開始される。作動薬による刺激が血小板表面 に潜在するフィブリノーゲン受容体を露出させ、フィブリノーゲンと糖タンパク 質IIｂ／IIIａ受容体複合体との結合を惹起する。 天然産物及び合成ペプチドを用いて接着及び血小板凝集の機構を解明する試み が幾つも為されている。例えば、Ｒｏｕｓｌａｈｔｉ及びＰｉｅｒｓｃｈｂａｃ ｈｅｒはＳｃｉｅｎｃｅ ２３８， ｐｐ．４９１−４９７， １９８７におい て、細胞外マトリックス中及び血中に存在するフィブロネクチン、ビトロネクチ ン、オステオポンチン、コラーゲン、トロンボスポンジン、フィブリノーゲン及 びｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子などの接着性タンパク質について述べてい る。前記タンパク質はその糖タンパク質IIｂ／IIIａ認識部位として、アルギニ ン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）から成るトリペプチドを有する。アル ギニン−グリシン−アスパラギン酸から成る前記トリペプチドは、構造的に関連 する一群の受容体、即ち２種の膜間伸長（ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｓｐａｎｎｉｎｇ ）サブユニットから成るヘテロダイマータンパク質であるインテグリンのうちの 少なくとも一つによって認識される。執筆者は、個々のタンパク質における上記 トリペプチドのコンホーメーションが認識特異性にとって重要となり得ると述べ ている。 ＣｈｅｒｅｓｈはＰｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８４， ｐｐ．６４７１−６４７５，１９８７において、ヒ ト内皮細胞において発現されるＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ指向接着性受容体につい て述べており、この受容体は血小板上のIIｂ／IIIａ複合体と構造的に類似する が、抗原的及び機能的には異なる。この受容体は内皮細胞の、フィブリノーゲン 、ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子及びビトロネクチンとの接着（ａｔｔａｃ ｈｍｅｎｔ）に直接関与する。 Ｐｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ及びＲｏｕｓｌａｈｔｉはＪ． ｏｆ Ｂｉｏｌ ． Ｃｈｅｍ． ２６２， （３６）， ｐｐ．１７２９４−１７２９８， １ ９８７において、受容体認識及び結合にとってはＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ配列の みで十分なシグナルであり、従ってこのトリペプチド配列のコンホーメーション は限定的（ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｖｅ）なものであるという仮説を立てた。様 々な合成ペプチドが作製され、執筆者は、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ配列に対する エナンチオマー置換または付加の影響を受けた該配列の立体化学的コンホーメー ションは受容体とリガンドとの相互作用に甚だしく影響すると結論した。執筆者 は更に、デカペプチドは末端残基でないＰｅｎとＣ ｙｓとの間にジスルフィド橋が形成されることによる環状化（ｃｙｃｌｉｚａｔ ｉｏｎ）によって、フィブロネクチンとの接着の抑制においてほとんど有効でな くなることを示した。 Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８１， ｐｐ．５ ９８５−５９８８， １９８４では同じ執筆者がフィブロネクチンの細胞認識部 位の、接着促進活性を保持するテトラペプチド変異体（ｖａｒｉａｎｔｓ）につ いて述べている。テトラペプチド認識部位を有するペプチドは米国特許第４，５ ８９，８８１号及び同第４，６１４，５１７号に開示されている。フィブロネク チンの細胞結合ドメインに位置する幾つかの大型ポリペプチドフラグメントは細 胞接着活性を有する。例えば、米国特許第４，５１７，６８６号、同第４，６６ １，１１１号及び同第４，５７８，０７９号を参照されたい。 Ｒｕｇｇｅｒｉ等， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳ Ａ ８３， ｐｐ．５７０８−５７１２， １９８６では、ＲＧＤと、ＲＧＤの アスパラギン酸残基に結合したバリンとを含む１６残基の長さに設計された一連 の合成ペプチドが探求されており、これらのペプ チドは血小板へのフィブリノーゲン結合を抑制する。Ｋｏｃｚｅｗｉａｋ等， Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２３， ｐｐ．１７６７−１７７４， １９８４； Ｇｉｎ ｓｂｅｒｇ等，Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６０（７）， ｐｐ．３９３ １−３９３６， １９８５； 及びＨａｖｅｒｓｔｉｃｋ等， Ｂｌｏｏｄ ６ ６（４）， ｐｐ．９４６−９５２， １９８５も参照されたい。他の抑制薬が 、ヨーロッパ特許出願第２７５，７４８号及び同第２９８，８２０号に開示され ている。 幾つかの低分子量ポリペプチド因子がヘビ毒から単離されている。これらの因 子は明らかに、ｇｐ IIｂ／IIIａ複合体への高い親和性を有する。例えば、Ｈ ｕａｎｇ等，Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６２， ｐｐ．１６１５７−１ ６１６３， １９８７； 及びＨｕａｎｇ等，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２８ ， ６６１−６６６，１９８９には、ＲＧＤサブユニットを有する７２アミノ酸 ポリペプチドである毒物トリグラミン（ｔｒｉｇｒａｍｉｎ）の一次構造が記載 されている。エキスタイン（ｅｃｈｉｓｔａｉｎ）もｇｐ IIｂ／IIIａ複合体 への高い親和性を有する化合物である。このポリペプチドは４９個のアミ ノ酸から成り、ＲＤＧサブユニット及び様々なジスルフィド橋を有する。Ｇａｎ 等， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｅｈｍ．２６３， ｐｐ．１９８２７−１９８３２ ， １９８８参照。また、Ｄｅｎｎｉｓ等， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８７， ｐｐ．２４７１−２４７５， １９８９も参照 されたい。しかし、これらのヘビ毒因子はビトロネクチン及びフィブロネクチン 受容体を含めた他の接着性タンパク質受容体にも高い親和性を有するので、ｇｐ IIｂ／IIIａ複合体に対して選択的でない。 トリペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐがフィブロネクチン及びビトロネク チンの細胞接着促進作用を倍加または抑制し得る幾つかのポリペプチド中に存在 することは知られているが、トリペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐの活性は低い 。この配列に結合した他のアミノ酸が結合特異性にどのように影響するか、目下 のところはさほど解明されていない。Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．， Ｉｎｃ．に譲 渡された米国特許第５，０２３，２３３号には、配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐを 有し、有用な血小板凝集抑制薬である小型環状ヘキサペプチドが開示されている 。米国特許第５， ０３７，８０８号には、フィブリノーゲン及び／または細胞外マトリックスタン パク質と血小板ｇｐ IIｂ／IIIａ受容体との相互作用を遮断（ａｎｔａｇｏｎ ｉｚｅ）することによって機能すると考えられるインドリル血小板凝集抑制薬の 使用が開示されている。米国特許第５，０３７，８０８号にはＡｓｐ残基を保持 するグアニジノペプチド模擬化合物が開示されており、この化合物は血小板凝集 を抑制する。国際特許出願第ＵＳ９０／０２７４６号には抗体と、Ａｒｇ−Ｇｌ ｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）配列を有するポリペプチドとの複合体（ｃｏｎｊｕｇａｔ ｅｓ）の使用が開示されている。 国際特許出願第ＵＳ９１／００５６４号には、両端にプロリン残基が結合した ＲＧＤを有する大型環状ペプチドの使用が開示されており、このペプチドは血小 板凝集抑制薬である。国際特許出願第ＵＳ９０／０３７８８号には、トリペプチ ド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐを含み、かつ環中にチオエーテル結合を有する合 成環状ペンタペプチドである小型環状血小板凝集抑制薬が開示されている。１９ ９１年５月２日付で公開された国際特許出願第ＵＳ９０／０５３６７号にも、哺 乳動物血液の血小板凝集及び血栓形成を を抑制するＮ−アミジノ−ピペリジン−３−カルボキシルグリシル−Ｌ−アスパ ルチル−Ｌ−バリンなどのペプチド及び擬似ペプチドの使用が開示されている。 ヨーロッパ特許出願第９１１０３４６２．７号には、内部（ｉｎｔｅｒｎａｌ） ピペラジニルまたはピペリジニル誘導体を含み得る線状化合物が開示されている 。Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．に譲渡され、１９９１年７月１７日付で公 開されたヨーロッパ特許出願第９１３００１７９．８号には線状ポリペプチドフ ィブリノーゲン受容体拮抗薬が開示されている。ヨーロッパ特許出願第９０１０ １４０４．３号には式Ｒ¹−Ａ−（Ｗ）_a−Ｘ−（ＣＨ₂）_b−（Ｙ）_c−Ｂ−Ｚ− ＣＯＯＲの化合物が開示されており、前記式中Ｒ¹はグアニジノまたはアミジノ 部分であり、Ａ及びＢは特定の一置換アリールまたは複素環部分の中から選択さ れる。 フィブリノーゲンが血小板に結合するのを抑制することによって血小板凝集を 抑制すると考えられる化合物やペプチド類似体は多数知られているが、本発明は 、著しい結合活性を有し、従ってここに述べた理由から有用である新規なフィブ リノーケン受容体拮抗薬を提供する。幾つかの非常に重篤な疾患及び障害は、血 管内血栓及び塞栓を生じさ せる高血栓性（ｈｙｐｅｒｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ）合併症を伴う。心筋梗塞、卒 中、静脈炎、及び他の幾つかの重篤な状態が、新規でかつ有効なフィブリノーゲ ン受容体拮抗薬の必要性を作り出している。発明の概要 本発明は、式 〔式中 Ｘは 並びにＮ、Ｏ及びＳの中から選択された０個、１個、２個、３個または４個のヘ テロ原子を有する４〜１０員芳香族または非芳香族単環または多環系の中から選 択され、前記ヘテロ原子は置換されていないか、またはＲ¹、Ｒ²、Ｒ³もしくは Ｒ⁴で置換されており、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は独立に 水素、 Ｃ_{1 〜10}アルキル、 アリールＣ_{0 〜8}アルキル、 オキソ、 チオ、 アミノＣ_{0 〜8}アルキル、Ｃ_{1 〜3}アシルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}ジアルキルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、 Ｃ_{1 〜4}アルコキシＣ_{0 〜6}アルキル、 カルボキシＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜3}アルコキシカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、 カルボキシＣ_{0 〜6}アルキルオキシ、及び ヒドロキシＣ_{0 〜6}アルキル の中から選択され、 Ｙ及びＭは独立に の中から選択され、 Ａは の中から選択され、その際 ｍ及びｎは０〜６の中から独立に選択された整数であり、かつｍはＹ、Ｍ及びＡ に関して独立に選択され、 Ｂは の中から選択され、前記式中 Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立に 水素、 フッ素、 Ｃ_{1 〜8}アルキル、 ヒドロキシ、 ヒドロキシＣ_{1 〜6}アルキル、 カルボキシＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}アルキルオキシＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}アルキルカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}アルキルカルボニルオキシＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{0 〜6}アルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{0 〜6}ジアルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルカルボニルオキシＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜8}アルキルスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノカルボニルオキシＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルアミノカルボニルオキシＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜8}アルキルオキシカルボニルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、 アリールＣ_{0 〜8}アルキルオキシカルボニルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、 Ｃ_{1 〜8}アルキルカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{0 〜8}アルキルアミノカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜8}アルキルアミノカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜8}アルキルアミノカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜8}アルキルアミノカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{0 〜8}アルキルアミノスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜8}アルキルアミノスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}アルキルスルホニルＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルスルホニルＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}アルキルカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}アルキルチオカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルチオカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル の中から選択され、その際アルキル基は置換されていなくても、またＲ¹及びＲ² 並びに の中から選択された１個以上の置換基で置換されていてもよく、前記式中ＡＡは アミド結合で結合したＬ−またはＤ−アミノ酸もしくはその対応するエステルで あり、 Ｒ¹¹は ヒドロキシ、 Ｃ_{1 〜8}アルキルオキシ、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルオキシ、 Ｃ_{1 〜8}アルキルカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルキルオキシ、 アリールＣ_{1 〜8}アルキルカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルキルオキシ、 Ｃ_{0 〜6}アルキルアミノカルボニルメチル、及び Ｃ_{0 〜6}ジアルキルアミノカルボニルメチル、並びに アミド結合で結合したＬ−またはＤ−アミノ酸 の中から選択され、前記アミノ酸のカルボン酸部分は遊離酸として存在するか、 またはＣ_{1 〜6}アルキルによってエステル化されている〕を有する化合物、並びに 医薬に許容可能なその塩及びそのエステルである。 本発明は、 式 〔式中 Ｘは 並びにＮ、Ｏ及びＳの中から選択された０個、１個、２個、３個または４個のヘ テロ原子を有する４〜１０員芳香族または非芳香族単環または多環系の中から選 択され、前記ヘテロ原子は置換されていないか、またはＲ¹、Ｒ²、Ｒ³もしくは Ｒ⁴で置換されており、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は独立に 水素、 Ｃ_{1 〜10}アルキル、 アリールＣ_{0 〜8}アルキル、 オキソ、 チオ、 アミノＣ_{0 〜8}アルキル、Ｃ_{1 〜3}アシルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}ジアルキルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、 Ｃ_{1 〜4}アルコキシＣ_{0 〜6}アルキル、 カルボキシＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜3}アルコキシカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、 カルボキシＣ_{0 〜6}アルキルオキシ、及び ヒドロキシＣ_{0 〜6}アルキル の中から選択され、 Ｙ及びＭは独立に の中から選択され、その際 ｍ及びｎは０〜６の中から独立に選択された整数であり、かつｍはＹ、Ｍ及びＡ に関して独立に選択され、 Ｂは の中から選択され、前記式中 Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立に 水素、 フッ素、 Ｃ_{1 〜8}アルキル、 ヒドロキシ、 ヒドロキシＣ_{1 〜6}アルキル、 カルボキシＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}アルキルオキシＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}アルキルカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}アルキルカルボニルオキシＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{0 〜6}アルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{0 〜6}ジアルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルカルボニルオキシＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜8}アルキルスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノカルボニルオキシＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルアミノカルボニルオキシＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜8}アルキルオキシカルボニルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、 アリールＣ_{0 〜8}アルキルオキシカルボニルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、 Ｃ_{1 〜8}アルキルカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{0 〜8}アルキルアミノカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜8}アルキルアミノカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜8}アルキルアミノカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜8}アルキルアミノカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{0 〜8}アルキルアミノスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜8}アルキルアミノスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}アルキルスルホニルＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルスルホニルＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}アルキルカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}アルキルチオカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルチオカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル の中から選択され、その際アルキル基は置換されていなくても、またＲ¹及びＲ² 並びに の中から選択された１個以上の置換基で置換されていてもよく、前記式中ＡＡは アミド結合で結合したＬ−またはＤ−アミノ酸もしくはその対応するエステルで あり、 Ｒ¹¹は ヒドロキシ、 Ｃ_{1 〜8}アルキルオキシ、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルオキシ、 Ｃ_{1 〜8}アルキルカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルキルオキシ、 アリールＣ_{1 〜8}アルキルカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルキルオキシ、及び アミド結合で結合したＬ−またはＤ−アミノ酸 の中から選択され、前記アミノ酸のカルボン酸部分は遊離酸として存在するか、 またはＣ_{1 〜6}アルキルによってエステル化されている〕を有する一群の化合物、 並びに医薬に許容可能なその塩及びそのエステルを提供する。発明の詳細な説明 次表に、上記一群の化合物の特定例とその凝集抑制能力を示す。 「医薬に許容可能な塩」という語は、通常遊離塩基を適当な有機または無機酸 と反応させることによって製造する、本発明の化合物の無毒塩を意味するものと する。代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩 、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシラー ト、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エ ジシラート、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコ ン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒ ｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａ ｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナプトアート（ｈｙｄｒｏｘｙ ｎａｐｔｈｏａｔｅ）、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオナート （ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マ ンデル酸塩、メシラート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液酸塩（ｍ ｕｃａｔｅ）、ナプシラート、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、パル ミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、 サリチル酸塩、ステアリン酸塩、 塩基性酢酸塩、琥珀酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート（ｔｅｏｃｌ ａｔｅ）、トシラート、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、バリン 酸塩が含まれる。 本発明の化合物はキラルである。本発明の範囲内には、先に掲げた一般式を有 するラセミ混合物及び分離されたエナンチオマーが含まれる。更に、上記一般式 を有するＥ，Ｚ異性体を含めたあらゆるジアステレオマーも本発明に包含される 。加えて、上記一般式を有する水和物及び無水物並びに多形相も本発明の範囲内 である。 上述の化合物のエステル誘導体などのプロドラッグは、温血動物の血流中に吸 収されると薬物形態を放出するように分解し、それによって薬物がより優れた治 療効力を発揮することを可能にする化合物誘導体である。 「医薬有効量」という語は薬物または医薬物質の、研究者または臨床医が目当 てとしている組織、系または動物の生物学的または医学的応答を惹起する量を意 味するものとする。「抗凝血薬」という語はヘパリン及びワルファリンを包含す るものとする。「血栓融解薬」という語は、ストレプトキナーゼ及び組織プラス ミノーゲンアクチベーター などの物質を包含するものとする。「抗血小板凝集薬」という語は、アスピリン 及びジピリダモールなどの物質を包含するものとする。 「アルキル」という語は、直鎖または分枝鎖アルカン、アルケンもしくはアル キンを意味する。 「アリール」という語は、Ｏ、Ｎ及びＳの中から選択された０個、１個または ２個のヘテロ原子を有する５員または６員芳香環を意味する。 「アルキルオキシ」もしくは「アルコキシ」という語は、そのアルキル部分が 上段に規定したようなアルキルであるものを包含する。 「アリールアルキル」及び「アルキルアリール」という語は、そのアルキル部 分が上段に規定したようなアルキルであるもの、及びそのアリール部分が上段に 規定したようなアリールであるものを包含する。それぞれｎが１〜１０または２ 〜１０の整数であり得る記号Ｃ_{0 〜n}またはＣ_{1 〜n}は、アリールアルキルまたはア ルキルアリール単位のアルキル成分に関するものである。 「ハロゲン」という語はフッ素、塩素、ヨウ素及び臭素を包含する。 「オキシ」という語は酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という語は硫黄（ Ｓ）原子を意味する。本明細書の全体にわたって用いた標準的な命名法の下では 、言及する側鎖の末端部分を最初に記述し、その後に結合点側に隣接する官能部 分（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）を記述する。例えば、Ｃ_{1 〜5}アルキルカルボ ニルアミノ置換Ｃ_{1 〜6}アルキルは に等しい。 後出の図式及び実施例では、次のような意味を有する様々な試薬記号を用いて ある。 ＢＯＣ（またはＢｏｃ）： ｔ−ブチルオキシカルボニル Ｐｄ−Ｃ： パラジウム−活性炭触媒 ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド ＣＢＺ： カルボベンジルオキシ ＣＨ₂Ｃｌ₂： 塩化メチレン ＣＨＣｌ₃： クロロホルム ＥｔＯＨ： エタノール ＭｅＯＨ： メタノール ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル ＨＯＡｃ： 酢酸 ＢＯＰ： ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス （ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフ ルオロリン酸塩 ＥＤＣ： １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３ −エチルカルボジイミド塩酸塩 Ｏｘｏｎｅ： ペルオキシ一硫酸カリウム ＬＤＡ： リチウムジイソプロピルアミド 本発明の化合物の末端塩基性部分Ｘは、例えば などの複素環、並びに などの複素芳香環、またアミノ、アミジノ及びグアニジノ（ｇｕａｎａｄｉｎｏ ）部分などである。 実施例に、 などの原料を用いてＸがピペリジニル基である化合物を製 造する方法を説明する。 原料としてプロリンを用いて を保有させること、原料としてピリジン−４−カルボン酸を用いて を保有させること、及び原料として を用いて を保有させることにも類似の方法を用い得る。メチル３−アミノ−２（Ｓ）−ｎ−ブチルスルホニルアミノプロピオネート（１ −６）の製造 メチル２（Ｓ），３−ジアミノプロパノエート（ｂ） メタノール（４００ｍｌ）を０℃に冷却し、アルゴン下に塩化チオニル（２１ ７ｍｌ； ３．０ｍｏｌ； ２０当量）を滴下し加えた。添加完了後、溶液を２ ０分間室温に加温した。２（Ｓ），３−ジアミノプロパン酸ａ（Ｓｃｈｗｅｉｚ ｅｒｈａｌｌ）（２０ｇ； ０．２４３ｍｏｌ）を破砕して微粉状とし、これを 溶液に添加した。反応混合物を４８時間加熱還流させたが、還流終了時点でＴＬ Ｃは少量の出発物質が残存することを示した。メタノール（１００ｍｌ）及び塩 化チオニル（７２ｍｌ）から成る追加の溶液を前と同様に製造し、これを室温に おいて反応混合物 に添加した。その後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、真空下 に４０℃において溶媒を除去することにより後処理してｂを得た。 Ｒ_f ０．７２（９：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； Ｄ₂Ｏ）δ： ４．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．４及び ８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．２及び １３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．４及び１３．８Ｈｚ，１Ｈ） 。メチル２（Ｓ）−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）ジアミノプロパノエ ート（ｃ） ｂ（６．０ｇ； ３１．５ｍｍｏｌ）を破砕して微粉状とし、これを１ｌのＣ Ｈ₂Ｃｌ₂中に懸濁させ、アルゴン下に−７８℃に冷却した。トリエチルアミン（ １７．５ｍｌ； ０．１２６ｍｏｌ； ４当量）を滴下し加えた。溶液は徐々に 均質となった。二炭酸ジ−ｔ−ブチル（６．１８ｇ； ２．８３ｍｍｏｌ； ０ ．９当量）を５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させ、これを溶液に滴下し加えた。添 加完了後、反応混合物を氷浴中に置き、１時間半攪拌した。反応混合物を分液漏 斗に移し、３×５０ｍｌのＫＨＳＯ₄１０％溶液で抽出した。水性層を３×１０ ｍｌのＣＨ₂Ｃ ｌ₂で洗浄し、その後ＮａＨＣＯ₃の飽和溶液及びＮａＯＨの３Ｎ溶液で塩基性化 してｐＨ１０とし、１０×１００ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層をＮａ₂ ＳＯ₄で脱水し、濾過し、かつ蒸発させて４．９ｇの淡黄色の油を得た。２．５ ％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃでのカラムクロマトグラフィーによってｃを油として 得た。 Ｒ_f ０．３９（５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ５．０（ｂｓ，１Ｈ）、３． ７２（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，１ Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｂｓ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ） 。メチル２（Ｓ）−（Ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキ シカルボニルアミノ）ジアミノプロパノエート（ｄ） ｃをアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解させ、これに３部のｎ−ブチルスル ホニルクロリド（１．６２ｍｌ； １２．５ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．０ｍ ｌ； １２．５ｍｍｏｌ）を３時間掛けて添加した。反応混合物を一晩攪拌し、 元の体積の１／４に濃縮し、その後１００ｍｌのＥｔＯＡｃで稀釈し、１０％ ＫＨＳＯ₄（５×２０ｍ ｌ）で洗浄し、ブライン及びＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、蒸発させた。２０− ４０％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサンでのカラムクロマトグラフィーによってｄを油と して得た。 Ｒ_f ０．６（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ５．４８（ｂｄ，１Ｈ）、４ ．９（ｂｓ，２Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，２ Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。２（Ｓ）−（Ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−アミノプロピオン酸メチルエ ステル塩酸塩（１−６） ｄ（２．０ｇ； ５．９ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解させ、−４ ０℃に冷却した。得られた溶液にＨＣｌガスを飽和するまで通気し、その後反応 混合物を０℃に加温し、１時間攪拌した。過剰なＨＣｌを室温において真空下に 除去し、反応混合物を３５℃において濃縮して１−６を得た。 Ｒ_f ０．６（９：１ ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ）¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ．１（ｂｓ，２Ｈ）、７．２ （ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｍ， １Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｂｓ，２Ｈ）、１．８（ｍ， ２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。 モノ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メンチル−１（Ｓ），２（Ｓ）−シクロ プロパンジカルボキシレート（１−２） ビス−Ｌ−メンチル−１（Ｓ），２（Ｓ）−シクロプロパンジカルボキシレー ト（１−１； Ｏｒｇ． Ｓｙｎ．６７， ｐｐ．７６−８５）（１．３ｇ； ３．２ｍｍｏｌ）を５ｍｌの９：１ ＣＨ₃ＯＨ／Ｈ₂Ｏ中に懸濁させ、これを６ ５℃において５時間ＫＯＨ（０．１８ｇ； ３．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応 混合物を１０ｍｌのＨ₂Ｏで稀釈し、３×２０ｍｌのエーテルで抽出し、次いで １０％ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、エーテルで抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄ で脱水し、濾過し、かつ濃縮して１−２を黄色の油として得た。 Ｒ_f（９７：３：１ ＣＨＣｌ₃／ＣＨ₃ＯＨ／ＨＯＡｃ）： ０．２６¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ４．６５（ｍ，１Ｈ）、２． １５（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｄ，１Ｈ）、１．８（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｄ ，２Ｈ）、１．４（ｍ，４Ｈ）、１．１〜０．８（ｍ，３Ｈ）、０．８８（ｓ， ３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）、０．７３（ｄ，３Ｈ）。 １（Ｓ）−［（２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル） エチル）アセトアミド］−２（Ｓ）−（Ｌ−メンチルカルボキシレート）シクロ プロパン（１−４） 化合物１−２（０．５１ｇ； １．９２ｍｍｏｌ）を５ ｍｌのアセトニトリル中に懸濁させ、これを室温において１８時間、アミン１− ３（Ｈａｒｔｍａｎ等の国際特許出願公開第９４／０８５７７号、第４７ページ 所載）、トリエチルアミン（０．６２ｍｌ； ４．５ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ試薬 （１．０２ｇ； ２．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡ ｃに溶解させ、１０％ ＫＨＳＯ₄及びブラインで抽出した。有機層を濃縮し、 かつ２５％アセトン／ヘキサンで溶離するシリカ上でのフラッシュクロマトグラ フィーにより精製して、１−４を白色の固体として得た。 Ｒ_f（２５％アセトン／ヘキサン）： ０．２６¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ６．５（ｍ，１Ｈ）、４．７ ５（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｔ， ２Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，３Ｈ）、１．８（ｄ，３Ｈ）、１． ６（ｓ，９Ｈ）、１．５（ｍ，３Ｈ）、１．４（ｍ，２Ｈ）、１．１〜０．９（ ｍ，４Ｈ）、１．０（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｄ，３Ｈ ）。 １（Ｓ）−［（２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル） エチル）アセトアミド］−２（Ｓ）−カルボキシシクロプロパン（１−５） 化合物１−４（０．３１ｇ； ０．６５ｍｍｏｌ）を１．５ｍｌの２：１ Ｍ ｅＯＨ／Ｈ₂Ｏに溶解させ、これを室温において１８時間、ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０ ．１１ｇ； ２．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を濃縮し、１０ｍｌのＨ₂ Ｏに溶解させ、エーテルで抽出した。水性層を１０％ ＫＨＳＯ₄でｐＨ２に酸 性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過し、 かつ蒸発させて１−５を白色の固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤ₃ＯＤ）δ： ３．７（ｄ，２Ｈ）、２．９ （ｔ，２Ｈ）、２．４（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，１ Ｈ）、１．４（ｄ，２Ｈ）、１．１（ｓ，９Ｈ）、１．０〜１．４（ｍ，７Ｈ） 。 １（Ｓ）−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エ チル］−２（Ｓ）−［メチル３−（２（Ｓ）−ブチルスルホニルアミノ）プロピ オネート］シクロプロパンジカルボキサミド（１−７） 酸１−５（０．０１７ｇ； ０．５ｍｍｏｌ）を１．５ｍｌのアセトニトリル に溶解させ、これを室温において１８時間、ジアミン１−６（０．１５ｇ； ０ ．５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２２ｍｌ； １．５８ｍｍｏｌ）及 びＢＯＰ試薬（０．３８ｇ； ０．８６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を濃 縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、１０％ ＫＨＳＯ₄及びブラインで洗浄 し、かつ濃縮し、６０％アセトン／ヘキサンで溶離するシリカ上でのフラッシュ クロマトグラフィーで精製することにより１−７を白色の固体として得た。 Ｒ_f（６０％アセトン／ヘキサン）： ０．４¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤ₃ＯＤ）δ： ８．４（ｍ，Ｈ）、８．１（ ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄｄ，１Ｈ）、４．０（ｄ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、３．０（ ｔ，２Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｔ，２Ｈ）、１．８〜１．７（ｍ， ４Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｔ，２Ｈ）、１．０（ｍ，２Ｈ）、０ ．９５（ｔ，３Ｈ）。 １（Ｓ）−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−２（Ｓ）−［３−（２（ Ｓ）−ブチルスルホニルアミノ）プロピオン酸］シクロプロパンジカルボキサミ ド（１−８） 化合物１−７（０．２７ｇ； ０．４８ｍｍｏｌ）を６ｍｌの１：１：１ Ｔ ＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏに溶解させ、これを３０分間ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．１ｇ ； ２．３８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を濃縮し、残留物をＨ₂Ｏに溶 解させ、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水性層を１０％ＫＨＳＯ₄でｐＨ２に酸性化し 、ＥｔＯＡＣで抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮した。得 られた油を７ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解させ、−２０℃に冷却 し、溶液をＨＣｌガスで飽和させた。反応混合物を４０分間０℃に加温し、次い で室温においてロータリーエバポレーターで濃縮して白色の固体を得た。９：１ ：１ ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨで溶離するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフ ィーによって、１−８を白色の固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； Ｄ₂Ｏ）δ： ３．９（ｄｄ，１Ｈ）、３．７（ ｄｄ，１Ｈ）、３．４（ｄ，２Ｈ）、３．２〜３．１（ｍ，５Ｈ）、２．９５（ ｔ，２Ｈ）、２．１〜１．９５（ｍ，４Ｈ）、１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．６〜 １．３（ｍ，８Ｈ）、０．９（ｔ，３Ｈ）。 モノ−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（＋）−メンチル−１（Ｒ），２（Ｒ）−シクロ プロパンジカルボキシレート（１−９） ビス−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（＋）−メンチル（１Ｒ，２Ｒ）−シクロプロ パンジカルボキシレート（Ｏｒｇ． Ｓｙｎ． ６７， ｐｐ．７６−８５）を １−１に関して 述べたように処理して、１−９を黄色の油として得た。 Ｒ_f（９７：３：１ ＣＨＣｌ₃／ＣＨ₃ＯＨ／ＨＯＡｃ）： ０．２¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ６．２（ｂｓ，１Ｈ）、４． ６（ｍ，１Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｄ，１Ｈ）、１．８（ｍ，１Ｈ ）、１．６（ｄ，２Ｈ）、１．４〜１．３（ｍ，４Ｈ）、１．０〜０．７（ｍ， ３Ｈ）、０．８４（ｓ，３Ｈ）、０．８２（ｓ，３Ｈ）、０．６８（ｄ，３Ｈ） 。 １（Ｓ）−［（２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル） エチル）アセトアミド］−２（Ｓ）−［１（Ｓ），２（Ｒ），５（Ｓ）−（＋） −メンチルカルボキシレート］シクロプロパン（１−１０） 化合物１−９を１−２に関して述べたように処理して、１−１０を白色の固体 として得た。 Ｒ_f（２５％アセトン／ヘキサン）： ０．２９¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ６．７（ｔ，１Ｈ）、４．５ （ｍ，１Ｈ）、３．９（ｂｄ，２Ｈ）、３．２〜３．０（ｍ，２Ｈ）、２． ６〜２．４（ｔ，２Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．６〜 １．７（ｄ，２Ｈ）、１．３（ｓ，９Ｈ）、１．２（ｍ，６Ｈ）、１．０〜０． ７（ｍ，８Ｈ）、０．７８（ｓ，３Ｈ）、０．７６（ｓ，３Ｈ）、０．６２（ｄ ，３Ｈ）。 １（Ｒ）−［（２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル） エチル）アセトアミド］−２（Ｒ）−カルボキシシクロプロパン（１−１１） 化合物１−１０を１−４に関して述べたように処理して、１−１１を白色の固 体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤ₃ＯＤ）δ： ４．６〜４．５（ｄ，２Ｈ） 、３．７（ｔ，２Ｈ）、３．３〜３．１（ｔ，２Ｈ）、２．６〜２．４（ｍ，２ Ｈ）、２．２（ｄ，２Ｈ）、１．９（ｓ，９Ｈ）、１．８〜１．７（ｍ，５Ｈ） 、１．６（ｍ，２Ｈ）。 １（Ｒ）−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エ チル］−２（Ｒ）−［メチル３−（２（Ｓ）−ブチルスルホニルアミノ）プロピ オネート］シクロプロパンジカルボキサミド（１−１２） 化合物１−１１を１−５に関して述べたように処理して、１−１２を黄色の油 として得た。 Ｒ_f（５０％アセトン／ヘキサン）： ０．３１¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤ₃ＯＤ）δ： ４．２（ｍ，１Ｈ）、４．０ （ｄ，２Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ） 、３．０（ｔ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｔ，２Ｈ）、１．７（ ｍ，４Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）、１．２（ｍ，２Ｈ）、１．０（ｍ，２Ｈ）、 ０．９（ｔ，３Ｈ）。 １（Ｓ）−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−２（Ｓ）−［３−（２（ Ｓ）−ブチルスルホニルアミノ）プロピオン酸］シクロプロパンジカルボキサミ ド（１−１３） 化合物１−１２を化合物１−８に関して述べたように処理して、１−１３を白 色の固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； Ｄ₂Ｏ）δ： ３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．６〜 ３．４（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｄ，２Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｔ ，２Ｈ）、３．０（ｔ，２Ｈ）、２．１（ｔ，２Ｈ）、１．９５（ｄ，２Ｈ）、 １．７（ｍ，３Ｈ）、１．６〜１．３（ｍ，８Ｈ）、０．９（ｔ，３Ｈ）。 １（Ｓ）−［（３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル） プロピル）アセトアミド］−２（Ｓ）−［（１（Ｓ），２（Ｒ），５（Ｓ））− （＋）−メンチルカルボキシレート］シクロプロパン（１−１４） ３−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジル）プロピルアミン２− ４を用いて化合物１−９を、１−１０を得た時のように処理し、それによって１ −１４を無色の油として得た。 Ｒ_f（３０％アセトン／ヘキサン）： ０．６４¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ６．０（ｓ，１Ｈ）、４．６ （ｍ，１Ｈ）、４．０（ｂｓ，２Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、２．７（ｂｔ，２ Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、１．９（ｍ，３Ｈ）、１．７（ｍ，４Ｈ）、１．６ 〜１．２（ｍ，１０Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．１（ｍ，４Ｈ）、０．９ （ｄ，６Ｈ）、０．７６（ｄ，３Ｈ）。 １（Ｒ）−［（３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル） プロピル）アセトアミド］−２（Ｒ）−カルボキシシクロプロパン（１−１５） 化合物１−１４を１−１１に関して述べたように処理して、１−１５を無色の 油として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤ₃ＯＤ）δ： ８．２（ｓ，１Ｈ）、３．９ （ｄ，２Ｈ）、３．０（ｔ，２Ｈ）、２．６（ｔ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ ）、１．８（ｍ，１Ｈ）、１．６（ｄ，２Ｈ）、１．４（ｍ，２Ｈ）、１．３（ ｓ，９Ｈ）、１．２〜１．０（ｍ，５Ｈ）、０．９（ｍ，２Ｈ）。 １（Ｒ）−［３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペ リジン−４−イル）プロピル］−２（Ｒ）−［メチル３−（２（Ｓ）−ブチルス ルホニルアミノ）プロピオネート］シクロプロパンジカルボキサミド（１−１６ ） 化合物１−１５を１−１２に関して述べたように処理して、１−１６を黄色の 油として得た。 Ｒ_f（５０％アセトン／ヘキサン）： ０．２７¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤ₃ＯＤ）δ： ４．１（ｍ，３Ｈ）、３．８ （ｓ，３Ｈ）、３．４〜３．２（ｍ，４Ｈ）、３．１（ｔ，２Ｈ）、２．７（ｔ ，２Ｈ）、２．０（ｍ，４Ｈ）、１．８（ｍ，４Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）、１ ．４（ｍ，３Ｈ）、１．２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｍ，２Ｈ）、１．０（ｔ，３ Ｈ）。 １（Ｓ）−［３−（ピペリジン−４−イル）プロピル］−２（Ｓ）−［３−（２ （Ｓ）−ブチルスルホニルアミノ）プロピオン酸］シクロプロパンジカルボキサ ミド（１−１７） 化合物１−１６を１−１２に関して述べたように処理し て、１−１７を白色の固体として得た。 Ｒ_f（９：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）： ０．２６¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； Ｄ₂Ｏ）δ： ３．９（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｍ ，２Ｈ）、３．４（ｄ，２Ｈ）、３．２（ｍ，４Ｈ）、３．０（ｔ，２Ｈ）、２ ．１（ｍ，３Ｈ）、２．０（ｄ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２ Ｈ）、１．５〜１．２（ｍ，８Ｈ）、０．９（ｔ，３Ｈ）。 １（Ｒ）−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エ チル］−２（Ｒ）−［エチル３−（３（Ｓ）−メチル）プロピオネート］シクロ プロパンジカルボキサミド（１−１８） 化合物１−１１（０．２６ｇ； ０．７６ｍｍｏｌ）及びエチル３−（３（Ｓ ）−メチル）アミノプロピオネート（ヨーロッパ特許出願公開第５１２，８３１ 号）（０．１３ｇ； ０．７７ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解させ、これを 室温においてトリエチルアミン（０．３３ｍｌ； ２．４ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ試薬（０．６２ｇ； １．４ｍｍｏｌ）で処理した 。２４時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに再溶解させ、１０％ Ｋ ＨＳＯ₄及びブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をＳｉＯ₂に吸着させてクロマ トグラフィー（ヘキサン中の５０％アセトン）に掛け、１−１８を白色の固体と して得た。 Ｒ_f（５０％アセトン／ヘキサン）： ０．３１¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤ₃ＯＤ＋ＣＤＣｌ₃）δ： ４．３（ｍ，１ Ｈ）、４．１（ｇ，２Ｈ）、４．０５（ｄ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、２ ．７（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｄｄ，１Ｈ）、２．４５（ｄｄ，１Ｈ）、１．９ ５（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｂｄ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．３（ｍ， ２Ｈ）、１．１（ｍ，２Ｈ）。 １（Ｒ）−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−２（Ｒ）−［３−（３（ Ｓ）−メチル）プロピオン酸］シクロプロパンジカルボキサミド（１−１９） 化合物１−１８を化合物１−８に関して述べたように処理して、１−１９を白 色の固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； Ｄ₂Ｏ）δ： ４．２（ｄｄ，１Ｈ）、３．４（ ｄ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，２Ｈ）、３．０（ｔ，２Ｈ）、２．４（ｍ，２Ｈ） 、２．０（ｍ，４Ｈ）、１．６（ｍ，１Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｄ ，２Ｈ）、１．３（ｍ，２Ｈ）、１．２（ｄ，３Ｈ）。 Ｏ−ベンジルスルホニル−Ｎ−（４−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジル） −２−エチルアルコール（２−２） Ｎ−（４−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジル）−２−エチルアルコール （２−１； 米国特許第５，２９４，６１６号）（２ｇ； ８．７ｍｍｏｌ）を ４０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させ、０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．６ｍ ｌ； １１．５ｍｍｏｌ）、α−トルエンスルホニルクロリド（２．１６ｇ； １１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．１ｇ； ０．８ｍｍｏｌ）で処理した。 反応混合物を室温に加温し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルに再 溶解させ、Ｈ₂Ｏ、ＮａＨＣＯ₃及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾 過し、かつ濃縮して２−２を黄色の油として得た。 Ｒ_f（５０％ ＥｔｏＡｃ／ヘキサン）： ０．５５¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ７．４（ｓ，５Ｈ）、４．３ （ｓ，２Ｈ）、４．０（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｔ，２Ｈ）、１．５（ｍ，３Ｈ） 、１．４（ｓ，９Ｈ）、１．０（ｍ，２Ｈ）。 ３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）プロピオニトリ ル（２−３） 化合物２−２（３．２ｇ； ８．３ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＭＳＯに溶解させ 、これに１．１８ｇのシアン化カリウムを添加した。混合物を２時間７０℃に加 熱し、その後室温で１２時間攪拌した。反応混合物をエーテルで稀釈し、Ｈ₂Ｏ で抽出し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、かつ濃縮して２−３を黄色の油として 得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ４．１（ｄ，２Ｈ）、２．７ （ｔ，２Ｈ）、２．４（ｔ，２Ｈ）、１．６（ｍ，５Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ ）、１．１（ｍ，２Ｈ）。 ３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）プロピルアミン （２−４） 化合物２−３（０．８９ｇ； ３．７ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂及び２ ５ｍｌのＥｔＯＨに溶解させ、これを２４時間、ＰｔＯ₂（０．１１３ｇ； ０ ．４９ｍｍｏｌ）及び５５ｐｓｉのＨ₂で処理した。反応混合物を濾過し、かつ 濃縮して２−４を白色の固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ５％ ＣＤ₃ＯＤ Ｍ ＣＤＣｌ₃）δ： ８． ０（ｂｓ，２Ｈ）、４．１（ｄ，２Ｈ）、２．９（ｂｓ，２Ｈ）、２．７（ｔ， ２Ｈ）、１．７（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｓ，９Ｈ）、１．４〜１．３（ｍ，３Ｈ ）、１．１（ｍ，２Ｈ）。 メチル２（Ｓ），４−ジアミノブチレート（３−２） メタノール（１００ｍｌ）を０℃に冷却し、これに塩化チオニル（４６．５ｍ ｌ； ６４２ｍｍｏｌ）を１時間掛けて滴下し加えた。破砕した４，２（Ｓ）− ジアミノブチレート（３−１； Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒｈａｌｌ）（５ｇ； ２６ ．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間還流させた。溶媒及び過剰な試薬を減 圧下に除去して、３−２を吸湿性の白色の泡として得た。 Ｒ_f（９：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）： ０．６１¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤ₃ＯＤ）δ： ４．２５（ｔ，１Ｈ）、３． ９（ｓ，９Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ， １Ｈ）。 メチル２（Ｓ）−アミノ−４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ブチ レート（３−３） 化合物３−２（１ｇ； ４．９ｍｍｏｌ）を破砕し、ＣＨ₂Ｃｌ₂中に懸濁させ 、これを０℃に冷却した。トリエチルアミン（２ｍｌ； １４．７ｍｍｏｌ）を 添加し、続いてＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させた二炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．９６ｇ； ４．４ｍｍｏｌ）を添加した。３時間攪拌後、反応混合物を１０％ ＫＨＳＯ₄ で抽出し、水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。ＮａＨＣＯ₃及びＮａＯＨの飽和溶 液で水性層のｐＨを１０〜１１に高め、ＣＨ₂Ｃｌ₂で数回抽出した。有機層をＭ ｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、かつ濃縮して３−３を油として得た。 Ｒ_f（ＮＨ₃飽和５％ ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨＣｌ₃）： ０．５２¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ５．２（ｂｓ，１Ｈ）、３． ７（ｓ，３Ｈ）、３．５（ｄｄ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．２５ （ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．７（ｍ，１Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ ）。 メチル２（Ｓ）−ブチルスルホニルアミノ−４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボ ニルアミノ）ブチレート（３−４） 化合物３−３（０．５ｇ； ２．１５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのアセトニトリル 中に懸濁させ、これをｎ−ブタンスルホニルクロリド（０．３１ｍｌ； ２．３ ９ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２０ｍｌ； ２．４７ｍｍｏｌ）で逐次処理し た。室温で２４時間攪拌後、溶媒を除去し、残留物をシリカに吸着させ、かつ２ ５％アセトン／ヘキサンを用いて溶離して３−４を黄色の油として得た。 Ｒ_f（３０％アセトン／ヘキサン）： ０．３８¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ５．５（ｄ，１Ｈ）、４．９ （ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｓ，９Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、３．０（ｔ，２Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、１．８（ ｍ，３Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）、１．４〜１．３（ｍ，２Ｈ）、１．９ （ｔ，３Ｈ）。 メチル２（Ｓ）−ブチルスルホニルアミノ−４−アミノブチレート塩酸塩（３− ５） 化合物３−４（０．１９ｇ； ０．５４ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶解させ、 これを−５０℃に冷却し、ＨＣｌガスで処理した。溶液を４５分間０℃に加温し 、その後室温で濃縮して３−５を白色の固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ８．０（ｂｓ，２Ｈ）、６． ９（ｄ，１Ｈ）、４．２（ｂｓ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．３（ｂｓ， ２Ｈ）、３．１（ｔ，２Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｍ，１Ｈ）、１． ８（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｍ，２Ｈ）、０．９（ｔ，３Ｈ）。 １（Ｓ）−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エ チル］−２（Ｓ）−［メチル４−（２（Ｓ）−ブチルスルホニルアミノ）ブチル ］シクロプロパンジカルボキサミド（３−６） 化合物１−５（０．１９ｇ； ０．５６ｍｍｏｌ）及び３−５（０．１７ｇ； ０．５９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル中に懸濁させ、これを室温においてトリ エチルアミン（０．２４ｍｌ； １．７２ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ試薬（０．４ｇ ； ０．９ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間攪拌後、溶液を濃縮し、酢酸エチル に再溶解させ、１０％ＫＨＳＯ₄及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾 過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂； ５０％アセトン ／ヘキサン）によって３−６を白色の固体として得た。 Ｒ_f（５０％アセトン／ヘキサン）： ０．３¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃及びＣＤ₃ＯＤ）δ： ４．１５（ｍ ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｍ，４Ｈ ）、３．０（ｔ，２Ｈ）、２．７（ｔ，２Ｈ）、２．０〜１．７（ｍ，８Ｈ）、 １．７（ｄ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．１（ ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）。 １（Ｓ）−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−２（Ｓ）−［４−（２（ Ｓ）−ブチルスルホニルアミノ）ブチリル］シクロプロパンジカルボキサミド（ ３−７） 化合物３−６を１−８に関して述べたように処理して、３−７を白色の固体と して得た。 Ｒ_f（９：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）：¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ： ８．３（ｔ，１Ｈ）、８ ．２（ｔ，１Ｈ）、６．４（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｔ，１Ｈ）、３．３〜３．０ （ｍ，６Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ， １Ｈ）、１．８（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７〜１．４５（ｍ， ４Ｈ）、１．３５（ｍ，３Ｈ）、１．２（ｍ，２Ｈ）、１．０（ｔ，２Ｈ）、０ ．８５（ｔ，３Ｈ）。 １（Ｒ）−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エ チル］−２（Ｒ）−［メチル４−（２（Ｓ）−ブチルスルホニルアミノ）ブチリ ル］シクロプロパンジカルボキサミド（３−８） 化合物１−１２を３−６に関して述べたように処理して、３−８を黄色の油と して得た。 Ｒ_f（５０％アセトン／ヘキサン）： ０．２５¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤ₃ＯＤ）δ： ４．３（ｔ，１Ｈ）、４．１ （ｄ，２Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｄｄ，１Ｈ）、３．５５（ｄｄ ，１Ｈ）、３．２５（ｔ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ） 、２．１（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｄ，２Ｈ）、１．６〜 １．５（ｍ，５Ｈ）、１．５（ｓ，９Ｈ）、１．４（ｔ，４Ｈ）、１．１（ｍ， ２Ｈ）、１．０５（ｔ，３Ｈ）。 １（Ｒ）−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−２（Ｒ）−［４−（２（ Ｓ）−ブチルスルホニルアミノ）ブタン酸］シクロプロパンジカルボキサミド（ ３−９） 化合物３−８を１−８に関して述べたように処理して、３−９を白色の固体と して得た。 Ｒ_f（：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）： ０．１６¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； Ｄ₂Ｏ）δ： ３．６５（ｄｄ，１Ｈ）、３．４ ５（ｍ，３Ｈ）、３．１３（ｍ，３Ｈ）、３．０（ｔ，２Ｈ）、２．８３（ｔ， ２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．７〜１．５（ｍ，４Ｈ ）、１．４（ｄｄ，２Ｈ）、１．３〜１．２（ｍ，５Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ ）、０．７５（ｔ，３Ｈ）。 Ｄ，Ｌ−ｔｒａｎｓ−メチル−２−カルボキシメチルシクロプロパンカルボキシ レート（４−２） Ｄ，Ｌ−ｔｒａｎｓ−メチル−（ｔ−ブチル−２−カルボキシメチル）シクロ プロパンカルボキシレート（４−１； Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １７２３， １ ９８５）（２．０８ｇ； ９．７ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶解させ、これを− ５０℃に冷却し、ＨＣｌで処理した。反応混合物を１時間０℃に加温し、その後 溶媒を室温において減圧下に除去した。残留物を水に溶解させ、酢酸エチルで抽 出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過し、かつ蒸発させて、４−２を暗い 黄色の油として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤ₃ＯＤ）δ： ３．２３（ｓ，３Ｈ）、１． ９５（ｄｄ，１Ｈ）、１．８５（ｄｄ，１Ｈ）、１．２（ｍ，１Ｈ）、１．１５ （ｍ，１Ｈ）、０．８（ｍ，１Ｈ）、０．４３（ｍ，１Ｈ）。 Ｄ，Ｌ−ｔｒａｎｓ−１−［（（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン− ４−イル）エチルアセトアミド）メチル］−２−メトキシカルボニルシクロプロ パン（４−３） 化合物４−２（０．２２ｇ； １．４ｍｍｏｌ）を７ｍｌのアセトニトリルに 溶解させ、これを室温において２４時間、１−３（０．２９ｇ； １．３ｍｍｏ ｌ）、トリエチルアミン（０．４６ｍｌ； ３．３ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ試薬（ ０．９１ｇ； ２．０５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を濃縮させ、酢酸エ チルに再溶解させ、１０％ＫＨＳＯ₄及びブラインで洗浄し、濃縮した。残留物 をシリカに吸着させてクロマトグラフィー（４０％アセトン／ヘキサン）に掛け ることにより、４−３を黄色の油として得た。 Ｒ_f（５０％アセトン／ヘキサン）： ０．３４¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤ₃ＯＤ＋ＣＤＣｌ₃）δ： ４．０５（ｂｄ ，２Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｔ，２Ｈ）、２．７（ｔ，２Ｈ）、 ２．２（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｂｄ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．４ ５（ｓ，９Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１（ｍ，２Ｈ）、０．９（ｍ，１ Ｈ）。 Ｄ，Ｌ−ｔｒａｎｓ−１−［（（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン− ４−イル）エチルアセトアミド）メチル］−２−Ｎ−［メチル３−（２（Ｓ）− ブチルスルホニルアミノ）プロピオネート］シクロプロパンカルボキサミド（４ −５） 化合物４−３を１−４に関して述べたように処理して、４−４を無色の油とし て得た。化合物４−４（０．２７ｇ； ０．７６ｍｍｏｌ）を５ｍｌのアセトニ トリルに溶解させ、これを室温において２４時間、１−６（０．２６ｇ； ０． ９４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３２ ｍｌ； ２．３ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ試薬（０．６３ｇ；１．４ｍｍｏｌ）で処 理した。溶液を蒸発させ、酢酸エチルに再溶解させ、１０％ ＫＨＳＯ₄及びブ ラインで洗浄し、濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、かつ６０％アセトン／ ヘキサンで溶離して、４−５を白色の固体として得た。 Ｒ_f（６０％アセトン／ヘキサン）： ０．３８¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ７．１（ｂｓ，１Ｈ）、６． ６（ｂｓ，１Ｈ）、６．２（ｂｓ，１Ｈ）、４．２（ｂｓ，１Ｈ）、４．０（ｂ ｄ，２Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．７〜３．５（ｍ，３Ｈ）、３．２５（ｂ ｓ，２Ｈ）、３．０５（ｂｓ，２Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、２．３（ｍ，１Ｈ ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｂｓ，２Ｈ）、１．７（ｂｓ，２Ｈ）、１ ．４５（ｓ，９Ｈ）、１．５〜１．４（ｍ，５Ｈ）、１．２〜１．０（ｍ，４Ｈ ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）、０．７５（ｂｓ，１Ｈ）。 Ｄ，Ｌ−ｔｒａｎｓ−１−［（（ピペリジン−４−イル）エチルアセトアミド） メチル］−２−Ｎ−［３−（２ （Ｓ）−ブチルスルホニルアミノ）プロピオン酸］シクロプロパンカルボキサミ ド（４−６） 化合物４−５を１−８に関して述べたように処理して、４−６を白色の固体と して得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； Ｄ₂Ｏ）δ： ３．９（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ ，１Ｈ）、３．４（ｂｄ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，３Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ ）、２．９５（ｔ，２Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｂｄ，２Ｈ）、１ ．７（ｍ，２Ｈ）、１．６〜１．３（ｍ，１０Ｈ）、１．１（ｍ，１Ｈ）、０． ９（ｔ，３Ｈ）。 Ｄ，Ｌ−ｔｒａｎｓ−２−エトキシカルボニルシクロプロパン−１−カルボン酸 （５−２） ５−１（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．０ｇ； ７．０４ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのア セトンに溶解させた溶液を０℃に冷却し、これを３ｍｌのＪｏｎｅｓ試薬で処理 した。 ＮａＨＣＯ₃の飽和溶液で反応を停止させ、反応混合物を濾過し、得られた水 溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、１０％ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽 出した。前記第二のＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮して、５−２を淡緑色の油として得 た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤ₃ＯＤ）δ： ４．８（ｇ，２Ｈ）、２．７ ５（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｔ，２Ｈ）、１．９（ｔ，３Ｈ）。 Ｄ，Ｌ−ｔｒａｎｓ−１−［（２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジ ン−４−イル）エチル）アセトアミド］−２−エトキシカルボニルシクロプロパ ンカルボキサミド（５−３） ５−２（０．３ｇ； １．９ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＣＨ₃ＣＮに溶解させた 溶液を室温において１８時間、１−３（０．４４ｇ； １．９ｍｍｏｌ）、トリ エチルアミン（０．８ｍｌ； ５．７ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ試薬（１．３ｇ； ２．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、１ ０％ ＫＨＳＯ₄及びブラインで抽出し、濃縮した。１：４ ＥｔＯＡｃ／ヘキ サンで溶離するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって５−３を淡 黄色の油として得た。 Ｒ_f（２０％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）： ０．３３¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ６．１（ｓ，１Ｈ）、４．１ （ｇ，２Ｈ）、４．０５（ｂｄ，２Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、２．７（ｔ，２ Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．７（ｄ，２Ｈ）、１． ６（ｓ，９Ｈ）、１．６〜１．０（ｍ，５Ｈ）、１．３（ｔ，３Ｈ）。 Ｄ，Ｌ−ｔｒａｎｓ−１−［（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）アセトア ミド］−２−カルボキシシクロプロパン（５−４） 化合物５−３（０．３８ｇ； １ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏの１ ：１：１混合物（総量２１ｍｌ）に溶解させ、これをＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．２ ５ｇ； ５．８ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、反応混合物を濃縮し、残留物 をＨ₂Ｏに溶解させ、１０％ ＫＨＳＯ₄でｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出 した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過し、かつ濃縮して５−４を白色の固体 と して得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤ₃ＯＤ）δ： ４．１（ｄ，２Ｈ）、３．１ （ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ ）、１．７５（ｄ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．５〜１．２（ｍ，５Ｈ ）、１．１（ｍ，２Ｈ）。 Ｄ，Ｌ−ｔｒａｎｓ−１−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン −４−イル）エチル］−２−［３−（メチル−２（Ｓ）−アミノ）プロピオネー ト］シクロプロパンジカルボキサミド（５−６） ５−４（０．２９ｇ； ０．８６ｍｍｏｌ）を７ｍｌのＤＭＦに溶解させた溶 液を室温において１８時間、カルボニルジイミダゾール（ｄｉｉｍａｚｏｌｅ） （０．１５ ｇ； ０．９４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．６ｍｌ； ５．ｍｍｏ ｌ）及び（Ｌ−２，３−ジアミノプロパン酸をメタノール中で塩化チオニルで処 理して得た）ジアミン５−５（０．４ｇ； １．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応 混合物を真空下に濃縮し、残留物を１０％ ＫＨＳＯ₄に溶解させ、ＥｔＯＡｃ で洗浄した。水性層をＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した 。有機層を濃縮し、かつアンモニアを飽和した５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃で溶 離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−６ を黄色の油として得た。 Ｒ_f（ＮＨ₃飽和５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）： ０．２５¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤ₃ＯＤ）δ： ３．９５（ｄ，２Ｈ）、３． ６（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、３．１（ｔ， ２Ｈ）、２．６（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｄ，２Ｈ）、１． ３５（ｓ，９Ｈ）、１．３〜１．９（ｍ，７Ｈ）。 Ｄ，Ｌ−ｔｒａｎｓ−１−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン −４−イル）エチル］−２−［３−（メチル−２（Ｓ）−ブチルスルホニルアミ ノ）プロピオネート］シクロプロパンジカルボキサミド（５−７） 化合物５−６（０．２８ｇ； ０．６４ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＣＨＣｌ₃に溶 解させ、これをジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍｌ； １．９ｍｍｏｌ ）及びｎ−ブチルスルホニルクロリド（０．１ｍｌ； ０．７７ｍｍｏｌ）で処 理した。１８時間攪拌後、更に０．１ｍｌのｎ−ブチルスルホニルクロリドを添 加し、反応混合物を２４時 間加熱還流させた。反応混合物を濃縮し、かつ５０％アセトン／ヘキサンで溶離 するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、５−７を黄色の油として 得た。 Ｒ_f（ＮＨ₃飽和１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）： ０．２¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ７．８（ｓ，１Ｈ）、７．１ （ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ， ２Ｈ）、３．５（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．１（ｍ，２Ｈ）、２ ．７（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、１．９〜１．７（ｍ，４Ｈ）、１．６ （ｓ，９Ｈ）、１．５〜１．１（ｍ，９Ｈ）、１．０（ｔ，３Ｈ）。 Ｄ，Ｌ−ｔｒａｎｓ−１−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−２−［３ −（２（Ｓ）−ブチルスルホニルアミノ）プロピオン酸］シクロプロパンジカル ボキサミド（５−８） 化合物５−７を、１−８に関して述べたのと同様にＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ 中でＬｉＯＨで処理し、その後ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃで処理して、５−８を白色の 固体として得た。 Ｒ_f（９：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）： ０．３２¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； Ｄ₂Ｏ）δ： ３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．６（ ｍ，１Ｈ）、３．３（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｄ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ ）、３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｔ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１ ．８３（ｄ，２Ｈ）、１．６（ｍ，３Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ，８Ｈ）、０． ８（ｔ，３Ｈ）。 本発明の化合物は、錠剤及びカプセル剤（いずれも徐放形態及び時間放出形態 を包含）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液剤、シロップ 剤、並びに乳剤のような経口形態で投与し得る。本発明の化合物はまた、静脈内 （濃縮塊もしくは注入液）、腹腔内、皮下または筋肉内形態でも投与可能であり 、前記使用形態はいずれも医薬分野の当業者に良く知られている。有効だが有毒 ではな い量の所望の本発明の化合物を抗凝集薬として用い得る。 本発明の化合物は、血小板膜糖タンパク質複合体IIｂ／IIIａ受容体へのフィ ブリノーゲンの結合を抑制することによって血栓症を予防することが望ましい患 者に投与し得る。本発明の化合物は末梢動脈に関する手術（動脈移植、頸動脈内 膜切除）に、また動脈及び器官の処置、及び／または血小板と人工物表面との相 互作用が血小板の凝集及び消費を招く心血管手術に有用である。凝集した血小板 は血栓及び血栓塞栓を形成しかねない。上記のような手術を受ける患者に本発明 の化合物を投与すれば、血栓及び血栓塞栓の形成を予防することができる。 心血管手術では通常、血液に酸素を供給する体外循環装置が用いられる。体外 循環路（ｃｉｒｃｕｉｔ）の表面には血小板が接着する。この接着は血小板膜上 のｇｐ IIｂ／IIIａと、循環路表面に吸着したフィブリノーゲンとの相互作用 に依存する（Ｇｌｕｓｚｋｏ等， Ａｍｅｒ． Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２５２ （Ｈ）， ｐｐ．６１５−６２１， １９８７）。人工物表面から放出された血 小板は低下した止血機能を示す。本発明の化合物の投与によって上記接着を防止 し得る。 本発明の化合物のその他の用途に、血栓融解療法実施中及び実施後の血小板血 栓症、血栓塞栓症及び再閉塞の予防、並びに血管形成処置または冠動脈バイパス 処置後の血小板血栓症、血栓塞栓症及び再閉塞の予防が含まれる。本発明の化合 物を心筋梗塞の予防に用いることも可能である。 本発明の化合物を用いる薬物投与の方式は、患者の体型、種、年齢、体重、性 別及び容態； 治療するべき状態の重篤度； 投与経路； 患者の腎及び肝機能 ； 並びに用いる特定の化合物またはその塩を含めた様々な要因に従って選択す る。通常の技術を有する医師や獣医師であれば、状態の進行の予防、対処または 阻止に必要な薬物の有効量を容易に決定及び処方し得る。 本発明の化合物の経口投与量は、先に示した効果を求めて用いる場合、１日に 体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１００ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）であり、好まし くは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．０１〜２０ｍｇ／ｋ ｇ／日である。最も好ましい静脈内投与量は、定速注入では約１〜約１０ｍｇ／ ｋｇ／分である。本発明の化合物の１日分を１日に２回、３回または４回に分け て投与することが有利な場合も有る。そのうえ、好ましい本発 明の化合物は、適当な鼻腔内用賦形剤の局所使用により鼻腔内形態で投与したり 、当業者に良く知られた形態の経皮投与用皮膚パッチを用いて経皮的経路から投 与したりできる。経皮送達系の形態での投与は当然ながら、投与方式全体を通し て断続的ではなく継続的な投与である。 本発明の方法では、ここに詳述した化合物を活性成分とし得、典型的には該化 合物を、所期の投与形態即ち経口用の錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロッ プ剤等に合わせて適宜選択した、通常の製剤実務で許容されている適当な医薬用 稀釈剤、賦形剤またはキャリヤ（本明細書中ではまとめて「キャリヤ」物質と呼 称）と混合して投与する。 例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与する場合は活性薬物成分を、 ラクトース、澱粉、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸 マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビト ール等の無毒で医薬に許容可能な経口投与用不活性キャリヤと配合し得、液剤形 態で経口投与する場合には経口薬物成分を、エタノール、グリセロール、水等の 任意の無毒で医薬に許容可能な経口投与用不活性キャリヤと配合し得る。そのう え、所望または必要であれば、適当な結合 剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤も混合物に添加可能である。適当な結合剤には、 澱粉、ゼラチン、グルコースやβ−ラクトースなどの天然糖、コーン甘味剤（ｃ ｏｒｎｓｗｅｅｔｅｎｅｒｓ）、アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギ ン酸ナトリウムといった天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリ エチレングリコール、蝋等が含まれる。上記のような投与形態に用いる滑沢剤に は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウ ム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊 剤には、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム等が非 限定的に含まれる。 本発明の化合物は、小さな単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞、及び多重ラメ ラ小胞などのリポソーム送達系の形態でも投与し得る。リポソームは、コレステ ロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンといった様々なリン脂質 から形成可能である。 本発明の化合物は、化合物分子と結合させる個別キャリヤとしてモノクローナ ル抗体を用いることによっても送達できる。本発明の化合物を標的指向性（ｔａ ｒｇｅｔａｂ ｌｅ）薬物キャリヤとしての可溶性ポリマーと結合させることも可能である。そ のようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロ キシプロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパ ルタミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換したポリエチレンオキシ ド−ポリリシンが含まれ得る。更に、本発明の化合物は、薬物の制御放出の達成 に有用である一群の生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポ リ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリε−カプロラクトン、ポリヒド ロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリ シアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマー とも結合させ得る。 本発明の化合物をプラスミノーゲンアクチベーターやストレプトキナーゼなど の適当な抗凝血薬もしくは血栓融解薬と同時投与し、それによって様々な血管疾 患の治療において相乗効果を実現することも可能である。本発明の化合物はヘパ リン、アスピリンまたはワルファリンとも配合可能である。 血小板凝集はＣｈｒｏｎｏｌｏｇ凝集検出計において３ ７℃で測定する。反応混合物には、ゲル濾過したヒト血小板（２×１０⁸個／ｍ ｌ）、フィブリノーゲン（１００μｇ／ｍｌ）、Ｃａ²⁺（１ｍＭ）、及び試験す るべき化合物を含有させる。１０ｍＭ ＡＤＰを他の成分の添加１分後に添加す ることによって凝集を開始させる。その後少なくとも２分間反応を進行させる。 凝集の抑制度は、抑制薬不在下に観察される凝集に対する比率（％）で表わされ る。ＩＣ₅₀は或る特定の化合物の、当該化合物を欠く対照との比較において５０ ％凝集を抑制する用量である。 本発明の新規な化合物を下記例の操作に従って製造した。最も好ましい本発明 の化合物は、これらの例に特定的に示した化合物のうちのいずれか任意のもの、 または総てである。しかし、これらの化合物が本発明と看做される唯一の分類群 （ｇｅｎｕｓ）を構成すると解釈するべきではなく、本発明の化合物またはその 部分のいかなる組み合わせも前記のような分類群の一つを構成し得る。下記例で は本発明の化合物の製造について詳述する。本発明の化合物の製造において下記 製造操作の条件及び手順を公知のように変更し得ることは、当業者には容易に理 解されよう。特に断わらないかぎり、温度は総て摂氏で示す。 下記製造操作に加えて、本発明の範囲内に有る化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ生物 活性の幾つかの例も示す。例えば、フィブリノーゲン受容体拮抗薬活性の評価に 用いられる或る試験は、ＡＤＰ刺激血小板の凝集の抑制を評価することに基づく 。凝集には、フィブリノーゲンが血小板のフィブリノーゲン受容体部位に結合し て該部位を占有することが必要である。フィブリノーゲン結合の抑制薬は凝集を 抑制する。本発明の特許請求化合物と関連付けられる抑制の測定に用いたＡＤＰ 刺激血小板凝集アッセイでは、分画遠心し、続いて２％ウシ血清アルブミンを含 有する二価イオン無含有タイロード緩衝液（ｐＨ７．４）に加えた画分をセファ ロース２Ｂでゲル濾過することにより、ヒト血小板を新鮮な血液から単離してク エン酸／デキストロース中に回収する。治療処置 本発明の化合物は、ヒトまたは哺乳動物の血小板凝集または接着を抑制するこ とが望ましい患者に投与し得る。 本発明の化合物は血小板凝集の抑制に有用であり、従って末梢動脈に関する手 術（動脈移植、頸動脈内膜切除）において、また動脈及び器官の処置、及び／ま たは血小板と 人工物表面との相互作用が血小板の凝集及び消費を招く心血管手術において利用 し得る。凝集した血小板は血栓及び血栓塞栓を形成しかねない。上記のような手 術を受ける患者に本発明の化合物を投与すれば、血栓及び血栓塞栓の形成を予防 することができる。 本明細書に開示した方法、及び文献から公知である他の方法を用いて、本発明 を明示する下記化合物を製造し得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者 ハートマン，ジヨージ・デイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 バーチエナフ，ローラ・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式 〔式中 Ｘは 並びにＮ、Ｏ及びＳの中から選択された０個、１個、２個、３個または４個のヘ テロ原子を有する４〜１０員芳香族または非芳香族単環または多環系の中から選 択され、前記ヘテロ原子は置換されていないか、またはＲ¹、Ｒ²、Ｒ³もしくは Ｒ⁴で置換されており、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は独立に 水素、 Ｃ_{1 〜10}アルキル、 アリールＣ_{0 〜8}アルキル、 オキソ、 チオ、 アミノＣ_{0 〜8}アルキル、Ｃ_{1 〜3}アシルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}ジアルキルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、 Ｃ_{1 〜4}アルコキシＣ_{0 〜6}アルキル、 カルボキシＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜3}アルコキシカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、 カルボキシＣ_{0 〜6}アルキルオキシ、及び ヒドロキシＣ_{0 〜6}アルキル の中から選択され、 Ｙ及びＭは独立に の中から選択され、 Ａは の中から選択され、その際 ｍ及びｎは０〜６の中から独立に選択された整数であり、かつｍはＹ、Ｍ及びＡ に関して独立に選択され、 Ｂは の中から選択され、前記式中 Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立に 水素、 フッ素、 Ｃ_{1 〜8}アルキル、 ヒドロキシ、 ヒドロキシＣ_{1 〜6}アルキル、 カルボキシＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}アルキルオキシＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}アルキルカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}アルキルカルボニルオキシＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{0 〜6}アルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{0 〜6}ジアルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルカルボニルオキシＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜8}アルキルスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノカルボニルオキシＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルアミノカルボニルオキシＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜8}アルキルオキシカルボニルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、 アリールＣ_{0 〜8}アルキルオキシカルボニルアミノＣ_{0 〜 8} アルキル、 Ｃ_{1 〜8}アルキルカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{0 〜8}アルキルアミノカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜8}アルキルアミノカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜8}アルキルアミノカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜8}アルキルアミノカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{0 〜8}アルキルアミノスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜8}アルキルアミノスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}アルキルスルホニルＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルスルホニルＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}アルキルカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}アルキルチオカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルチオカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル の中から選択され、その際アルキル基は置換されていなくても、またＲ¹及びＲ² 並びに の中から選択された１個以上の置換基で置換されていてもよく、前記式中ＡＡは アミド結合で結合したＬ−またはＤ−アミノ酸もしくはその対応するエステルで あり、 Ｒ¹¹は ヒドロキシ、 Ｃ_{1 〜8}アルキルオキシ、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルオキシ、 Ｃ_{1 〜8}アルキルカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルキルオキシ、 アリールＣ_{1 〜8}アルキルカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルキルオキシ、 Ｃ_{0 〜6}アルキルアミノカルボニルメチル、及び Ｃ_{0 〜6}ジアルキルアミノカルボニルメチル、並びに アミド結合で結合したＬ−またはＤ−アミノ酸 の中から選択され、前記アミノ酸のカルボン酸部分は遊離酸として存在するか、 またはＣ_{1 〜6}アルキルによってエステル化されている〕を有する化合物、並びに 医薬に許容可能なその塩及びそのエステル。 ２． 式 〔式中 Ｘは 並びにＮ、Ｏ及びＳの中から選択された０個、１個、２個、３個または４個のヘ テロ原子を有する４〜１０員芳香族または非芳香族単環または多環系の中から選 択され、前記ヘテロ原子は置換されていないか、またはＲ¹、Ｒ²、Ｒ³もしくは Ｒ⁴で置換されており、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は独立に 水素、 Ｃ_{1 〜10}アルキル、 アリールＣ_{0 〜8}アルキル、 オキソ、 チオ、 アミノＣ_{0 〜8}アルキル、Ｃ_{1 〜3}アシルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}ジアルキルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、 Ｃ_{1 〜4}アルコキシＣ_{0 〜6}アルキル、 カルボキシＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜3}アルコキシカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、 カルボキシＣ_{0 〜6}アルキルオキシ、及び ヒドロキシＣ_{0 〜6}アルキル の中から選択され、 Ｙ及びＭは独立に の中から選択され、その際 ｍ及びｎは０〜６の中から独立に選択された整数であり、かつｍはＹ、Ｍ及びＡ に関して独立に選択され、 Ｂは の中から選択され、前記式中 Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立に 水素、 フッ素、 Ｃ_{1 〜8}アルキル、 ヒドロキシ、 ヒドロキシＣ_{1 〜6}アルキル、 カルボキシＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}アルキルオキシＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}アルキルカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}アルキルカルボニルオキシＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{0 〜6}アルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{0 〜6}ジアルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルカルボニルオキシＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜8}アルキルスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノカルボニルオキシＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルアミノカルボニルオキシＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜8}アルキルオキシカルボニルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、 アリールＣ_{0 〜8}アルキルオキシカルボニルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、 Ｃ_{1 〜8}アルキルカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{0 〜8}アルキルアミノカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜8}アルキルアミノカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜8}アルキルアミノカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜8}アルキルアミノカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{0 〜8}アルキルアミノスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜8}アルキルアミノスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}アルキルスルホニルＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルスルホニルＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}アルキルカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}アルキルチオカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルチオカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル の中から選択され、その際アルキル基は置換されていなくても、またＲ¹及びＲ² 並びに の中から選択された１個以上の置換基で置換されていてもよく、前記式中ＡＡは アミド結合で結合したＬ−またはＤ−アミノ酸もしくはその対応するエステルで あり、 Ｒ¹¹は ヒドロキシ、 Ｃ_{1 〜8}アルキルオキシ、 アリールＣ_{0 〜6}アルキルオキシ、 Ｃ_{1 〜8}アルキルカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルキルオキシ、 アリールＣ_{1 〜8}アルキルカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルキルオキシ、及び アミド結合で結合したＬ−またはＤ−アミノ酸 の中から選択され、前記アミノ酸のカルボン酸部分は遊離酸として存在するか、 またはＣ_{1 〜6}アルキルによってエステル化されている〕を有する化合物、並びに 医薬に許容可能なその塩及びそのエステル。 ３． の中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、並びに医薬に許 容可能なその塩及びそのエステル。 ４． 哺乳動物においてフィブリノーゲンの血小板への結合を抑制すること、血 小板の凝集を抑制すること、血栓形成もしくは塞栓形成を治療すること、または 血栓もしくは塞栓形成を予防することに用いられることを特徴とする請求項１に 記載の化合物。 ５． 哺乳動物においてフィブリノーゲンの血小板への結合を抑制する組成物で あって、請求項１に記載の化合物と医薬に許容可能なキャリヤとを含有する組成 物。 ６． 哺乳動物において血小板の凝集を抑制する組成物であって、血栓融解薬、 抗凝血薬及び抗血小板薬の中から選 択された２種以上の薬剤と組み合わせられた請求項１に記載の化合物と、医薬に 許容可能なキャリヤとを含有する組成物。 ７． 哺乳動物においてフィブリノーゲンの血小板への結合を抑制すること、血 小板の凝集を抑制すること、血栓形成もしくは塞栓形成を治療すること、または 血栓もしくは塞栓形成を予防することに用いられることを特徴とする請求項３に 記載の化合物。 ８． 哺乳動物においてフィブリノーゲンの血小板への結合を抑制する組成物で あって、請求項３に記載の化合物と医薬に許容可能なキャリヤとを含有する組成 物。