JPH1036248A - 脂肪酸アミドとアゾールとレチノールもしくはレチニルエステルとを含有するスキンケア組成物 - Google Patents
脂肪酸アミドとアゾールとレチノールもしくはレチニルエステルとを含有するスキンケア組成物Info
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- JPH1036248A JPH1036248A JP9107595A JP10759597A JPH1036248A JP H1036248 A JPH1036248 A JP H1036248A JP 9107595 A JP9107595 A JP 9107595A JP 10759597 A JP10759597 A JP 10759597A JP H1036248 A JPH1036248 A JP H1036248A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明の課題は、レチノイン酸での処置に類
似する作用を示すスキンコンディショニング組成物を提
供することにある。 【解決手段】 アゾールおよびレチノールもしくはレチ
ニルエステルと組合せた脂肪酸アミドを含むスキンコン
ディショニング組成物はケラチン生成細胞増殖における
相乗的向上およびケラチン生成細胞分化の相乗的抑制を
もたらす。脂肪酸アミドおよびアゾールと組合せたレチ
ノールもしくはレチニルエステルの作用はレチノイン酸
での処置に類似する。
似する作用を示すスキンコンディショニング組成物を提
供することにある。 【解決手段】 アゾールおよびレチノールもしくはレチ
ニルエステルと組合せた脂肪酸アミドを含むスキンコン
ディショニング組成物はケラチン生成細胞増殖における
相乗的向上およびケラチン生成細胞分化の相乗的抑制を
もたらす。脂肪酸アミドおよびアゾールと組合せたレチ
ノールもしくはレチニルエステルの作用はレチノイン酸
での処置に類似する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、脂肪酸アミドとア
ゾールとレチノールもしくはレチニルエステルとを含有
するスキンケア組成物に関するものである。
ゾールとレチノールもしくはレチニルエステルとを含有
するスキンケア組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】レチノール（ビタミンＡ）は、人体にて
天然に生ずると共に通常の表皮細胞分化につき必須であ
る内生化合物である。天然および合成のビタミンＡ誘導
体は各種の皮膚障害の処置に広範に使用されており、皮
膚回復剤もしくは更新剤として使用されている。レチノ
イン酸は各種の皮膚状態、たとえば座瘡、皺、乾癬、老
斑および変色を処置すべく使用されている［たとえば
Ａ．バールキスト等、ジャーナル・インベスト・ダーマ
トロジー、第９４巻、Ｄ．Ｂ．ホーランドおよびＷ．
Ｊ．クンリッフ（１９９０）、第４９６〜４９８頁；
Ｃ．Ｎ．エリス等、「皮膚におけるレチノールの薬理
学」、バーゼル、カルガー、第３巻（１９８９）、第２
４９〜２５２頁；Ｎ．Ｊ．ローウェ等、「皮膚における
レチノールの薬理学」、第３巻（１９８９）、第２４０
〜２４８頁；ＰＣＴ特許出願ＷＯ ９３／１９７４３号
参照］。レチノールおよびレチニルエステル（たとえば
酢酸レチニルおよびパルミチン酸レチニル）はレチノイ
ン酸よりも処方が容易であると共に安定である。残念な
がら、レチノールおよびレチニルエステルは皮膚に利益
を与える際レチノイン酸よりも効果が低い。本発明は部
分的に、レチノールもしくはレチニルエステルと脂肪酸
アミドおよびアゾールとの組合せがケラチン生成細胞増
殖および分化の抑制における相乗的向上をもたらすとい
う知見に基づいている。この効果はレチノール／レチニ
ルエステルと脂肪酸アミドとの効果またはレチノール／
レチニルエステルとアゾールとの効果より大であっただ
けでなく、これら３種の成分は互いに相乗作用してレチ
ノイン酸反応を促進した。したがって脂肪酸アミドとレ
チノールもしくはレチニルエステルとの混合物はレチノ
イン酸に類似するが、レチノイン酸よりも使用が容易で
ある。
天然に生ずると共に通常の表皮細胞分化につき必須であ
る内生化合物である。天然および合成のビタミンＡ誘導
体は各種の皮膚障害の処置に広範に使用されており、皮
膚回復剤もしくは更新剤として使用されている。レチノ
イン酸は各種の皮膚状態、たとえば座瘡、皺、乾癬、老
斑および変色を処置すべく使用されている［たとえば
Ａ．バールキスト等、ジャーナル・インベスト・ダーマ
トロジー、第９４巻、Ｄ．Ｂ．ホーランドおよびＷ．
Ｊ．クンリッフ（１９９０）、第４９６〜４９８頁；
Ｃ．Ｎ．エリス等、「皮膚におけるレチノールの薬理
学」、バーゼル、カルガー、第３巻（１９８９）、第２
４９〜２５２頁；Ｎ．Ｊ．ローウェ等、「皮膚における
レチノールの薬理学」、第３巻（１９８９）、第２４０
〜２４８頁；ＰＣＴ特許出願ＷＯ ９３／１９７４３号
参照］。レチノールおよびレチニルエステル（たとえば
酢酸レチニルおよびパルミチン酸レチニル）はレチノイ
ン酸よりも処方が容易であると共に安定である。残念な
がら、レチノールおよびレチニルエステルは皮膚に利益
を与える際レチノイン酸よりも効果が低い。本発明は部
分的に、レチノールもしくはレチニルエステルと脂肪酸
アミドおよびアゾールとの組合せがケラチン生成細胞増
殖および分化の抑制における相乗的向上をもたらすとい
う知見に基づいている。この効果はレチノール／レチニ
ルエステルと脂肪酸アミドとの効果またはレチノール／
レチニルエステルとアゾールとの効果より大であっただ
けでなく、これら３種の成分は互いに相乗作用してレチ
ノイン酸反応を促進した。したがって脂肪酸アミドとレ
チノールもしくはレチニルエステルとの混合物はレチノ
イン酸に類似するが、レチノイン酸よりも使用が容易で
ある。
【０００３】ソーンフェルド（米国特許第５，０５７，
５０１号）は、セスキテルペン化合物と約０．０２５〜
約３５％のモノカルボキシル脂肪酸エステルもしくはア
ミドとを含有する組成物による丘疹鱗屑症および湿疹症
の処置方法を開示している。組成物はレチノイドをも含
むことができる。ソーンフェルドは、或る種のレチノイ
ド（すなわちイソトレチノイン、トレチノイン、エトレ
チン（これらは全てレチノイン酸の立体異性型である）
およびエトレチネート（トリメトクシフェニルレチノイ
ン酸のエステル）が丘疹鱗屑症に対し効果を示すことを
教示している。ＰＣＴ出願ＷＯ／９３２５１７７号（プ
ロクタ・アンド・ギャンブル社）は特定種類の非環式カ
ルボキサミド冷却剤を含有する皮膚へ局部的に施すため
の組成物を開示しており、たとえばレチノイン酸および
その誘導体（たとえばｃｉｓおよびｔｒａｎｓ）のよう
なレチノイドを含むことができる。ＰＣＴ出願ＷＯ／９
４０３１５６号（ローン・プーラン社）は、汚れた皮膚
（たとえばニキビ、膿疱もしくは面疱）の処置および予
防のための活性成分としてリノール酸もしくはその誘導
体を含有する局部組成物を開示している。この組成物は
０．０２５〜０．１重量％のトレチノインをも含有する
ことができる。ヨーロッパ特許出願第０ ３８８ ２７
５号（ピエール・ファブレ・コスメチク社）は、アルキ
ルカルボキサミドと亜鉛塩（レチノイン酸亜鉛としう
る）とを含有する脂漏症を処置するための組成物を開示
している。
５０１号）は、セスキテルペン化合物と約０．０２５〜
約３５％のモノカルボキシル脂肪酸エステルもしくはア
ミドとを含有する組成物による丘疹鱗屑症および湿疹症
の処置方法を開示している。組成物はレチノイドをも含
むことができる。ソーンフェルドは、或る種のレチノイ
ド（すなわちイソトレチノイン、トレチノイン、エトレ
チン（これらは全てレチノイン酸の立体異性型である）
およびエトレチネート（トリメトクシフェニルレチノイ
ン酸のエステル）が丘疹鱗屑症に対し効果を示すことを
教示している。ＰＣＴ出願ＷＯ／９３２５１７７号（プ
ロクタ・アンド・ギャンブル社）は特定種類の非環式カ
ルボキサミド冷却剤を含有する皮膚へ局部的に施すため
の組成物を開示しており、たとえばレチノイン酸および
その誘導体（たとえばｃｉｓおよびｔｒａｎｓ）のよう
なレチノイドを含むことができる。ＰＣＴ出願ＷＯ／９
４０３１５６号（ローン・プーラン社）は、汚れた皮膚
（たとえばニキビ、膿疱もしくは面疱）の処置および予
防のための活性成分としてリノール酸もしくはその誘導
体を含有する局部組成物を開示している。この組成物は
０．０２５〜０．１重量％のトレチノインをも含有する
ことができる。ヨーロッパ特許出願第０ ３８８ ２７
５号（ピエール・ファブレ・コスメチク社）は、アルキ
ルカルボキサミドと亜鉛塩（レチノイン酸亜鉛としう
る）とを含有する脂漏症を処置するための組成物を開示
している。
【０００４】クラウス等（米国特許第５，２１６，１４
８号）は新形成、皮膚病および皮膚の老化を処置および
予防するための特定の複合カルボキサミドの使用を開示
している。バン・スコット等（米国特許第４，３８０，
５４９号）およびユー等（米国特許第４，３６３，８１
５号）は、ヒドロキシ酸もしくはそのアミドによる座
瘡、乾燥肌、フレーク肌、鱗皮肌の処置につき開示して
いる。ＥＰ ０ ５８２４５８号はＮ，Ｎ−（１，４Ｃ
アルキル）ラウラミドの使用を開示している。ＥＰ ０
５５９ ３０４号は、皮膚平滑化剤としての少なくと
も２５個の炭素原子を有するヒトロカルビル鎖を含有し
たアミドの使用につき開示している。ボウケイ等（米国
特許第５，３０８，５５１号）は、特に成分として８〜
１６Ｃ脂肪酸の１〜４Ｃアルカノールアミドを含有する
皮膚洗浄用およびコンディショニング用組成物を開示し
ている。英国特許出願第１，１２６，２８９号（ホフマ
ン・ラ・ロッシェ社）は、ビタミンＡアルコールもしく
はビタミンＡエステルと乳化剤とアルコールもしくはモ
ノカルボン酸のジアルキルアミド（たとえばＮ，Ｎ−ジ
エチル−アセタミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミドもし
くはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）から選択される溶
剤とを含有する保存ビタミン製剤を開示している。１９
９６年１１月１３日付け公開（本出願の優先権主張日よ
り後）の先行出願であるヨーロッパ特許出願ＥＰ ０
７４２ ００５号（ユニレバー社、優先権主張日１９９
５年５月８日）は脂肪酸アミドとレチノールもしくはレ
チニルエステルとの組合せを開示している。
８号）は新形成、皮膚病および皮膚の老化を処置および
予防するための特定の複合カルボキサミドの使用を開示
している。バン・スコット等（米国特許第４，３８０，
５４９号）およびユー等（米国特許第４，３６３，８１
５号）は、ヒドロキシ酸もしくはそのアミドによる座
瘡、乾燥肌、フレーク肌、鱗皮肌の処置につき開示して
いる。ＥＰ ０ ５８２４５８号はＮ，Ｎ−（１，４Ｃ
アルキル）ラウラミドの使用を開示している。ＥＰ ０
５５９ ３０４号は、皮膚平滑化剤としての少なくと
も２５個の炭素原子を有するヒトロカルビル鎖を含有し
たアミドの使用につき開示している。ボウケイ等（米国
特許第５，３０８，５５１号）は、特に成分として８〜
１６Ｃ脂肪酸の１〜４Ｃアルカノールアミドを含有する
皮膚洗浄用およびコンディショニング用組成物を開示し
ている。英国特許出願第１，１２６，２８９号（ホフマ
ン・ラ・ロッシェ社）は、ビタミンＡアルコールもしく
はビタミンＡエステルと乳化剤とアルコールもしくはモ
ノカルボン酸のジアルキルアミド（たとえばＮ，Ｎ−ジ
エチル−アセタミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミドもし
くはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）から選択される溶
剤とを含有する保存ビタミン製剤を開示している。１９
９６年１１月１３日付け公開（本出願の優先権主張日よ
り後）の先行出願であるヨーロッパ特許出願ＥＰ ０
７４２ ００５号（ユニレバー社、優先権主張日１９９
５年５月８日）は脂肪酸アミドとレチノールもしくはレ
チニルエステルとの組合せを開示している。
【０００５】レチノイドとアゾールとを含有する組成物
も記載されている（たとえばユスフ等、ＣＡ ２，１０
１，１０１号、カウブェンベルク、米国特許第５，４７
６，８５２号およびキーハニ、ＰＣＴ特許出願ＷＯ ９
５０５８５２号参照）。しかしながら、これら刊行物は
脂肪酸アミドを挙げていない。
も記載されている（たとえばユスフ等、ＣＡ ２，１０
１，１０１号、カウブェンベルク、米国特許第５，４７
６，８５２号およびキーハニ、ＰＣＴ特許出願ＷＯ ９
５０５８５２号参照）。しかしながら、これら刊行物は
脂肪酸アミドを挙げていない。
【０００６】アゾールと脂肪酸アミドとを含有する組成
物も公知である。しかしながら、これら組成物はレチノ
イドを含まない（たとえばＷＯ ９５／１７１７５号；
ＥＰＯ ３４７，１９９号；米国特許第４，８６７，９
７１号；および米国特許第５，３４８，７３６号参
照）。
物も公知である。しかしながら、これら組成物はレチノ
イドを含まない（たとえばＷＯ ９５／１７１７５号；
ＥＰＯ ３４７，１９９号；米国特許第４，８６７，９
７１号；および米国特許第５，３４８，７３６号参
照）。
【０００７】上記に引用した技術は、三種の成分（すな
わち脂肪酸アミドとアゾールとレチノールもしくはレチ
ニルエステルとの相乗性組合せ物に基づくスキンコンデ
ィショニング組成物を開示していない。上記に引用した
技術はいずれもレチノイン酸に対する効果的代案の必要
性につき対処していない。
わち脂肪酸アミドとアゾールとレチノールもしくはレチ
ニルエステルとの相乗性組合せ物に基づくスキンコンデ
ィショニング組成物を開示していない。上記に引用した
技術はいずれもレチノイン酸に対する効果的代案の必要
性につき対処していない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、レチ
ノイン酸での処理に類似する脂肪酸アミドおよびアゾー
ルと組合せたレチノールもしくはレチニルエステルの相
乗作用を示すスキンコンディショニング組成物を提供す
る。
ノイン酸での処理に類似する脂肪酸アミドおよびアゾー
ルと組合せたレチノールもしくはレチニルエステルの相
乗作用を示すスキンコンディショニング組成物を提供す
る。
【０００９】
【解決を解決するための手段】本発明は、部分的に： （ａ） ０．００１〜約１０％のレチノールもしくはレ
チニルエステルと； （ｂ） ０．０００１〜約５０％のアゾールと； （ｃ） ０．０００１〜約５０％の脂肪酸アミド（脂肪
酸は少なくとも６個の炭素原子を有する）と； （ｄ） 化粧上許容しうるベヒクルとを含有するスキン
コンディショニング組成物を包含する。
チニルエステルと； （ｂ） ０．０００１〜約５０％のアゾールと； （ｃ） ０．０００１〜約５０％の脂肪酸アミド（脂肪
酸は少なくとも６個の炭素原子を有する）と； （ｄ） 化粧上許容しうるベヒクルとを含有するスキン
コンディショニング組成物を包含する。
【００１０】ここで使用する「コンディショニング」と
いう用語は乾燥肌、日焼け肌、皺、老斑、老齢肌の外観
の予防および処置を意味し、角質層の柔軟性を増大させ
ると共に一般に皮膚の品質を向上させる。この組成物は
皮膚剥落、並びに表皮増殖および分化を改善するための
化粧方法に使用することができる。
いう用語は乾燥肌、日焼け肌、皺、老斑、老齢肌の外観
の予防および処置を意味し、角質層の柔軟性を増大させ
ると共に一般に皮膚の品質を向上させる。この組成物は
皮膚剥落、並びに表皮増殖および分化を改善するための
化粧方法に使用することができる。
【００１１】さらに本発明は皺肌、乾燥肌、フレーク
肌、老齢肌、日焼け肌の処置および皮膚障害（たとえば
座瘡もしくは乾癬）の処置に関する薬剤を製造するため
の本発明による組成物の使用をも包含する。
肌、老齢肌、日焼け肌の処置および皮膚障害（たとえば
座瘡もしくは乾癬）の処置に関する薬剤を製造するため
の本発明による組成物の使用をも包含する。
【００１２】さらに本発明は皮膚におけるケラチン生成
細胞増殖および分化を増大させるための化粧方法をも提
供し、この方法は上記した本発明による組成物を皮膚に
施すことからなっている。
細胞増殖および分化を増大させるための化粧方法をも提
供し、この方法は上記した本発明による組成物を皮膚に
施すことからなっている。
【００１３】本発明の生成物における脂肪酸アミドおよ
びアゾールの存在はレチノールもしくはレチニルエステ
ルの性能を実質的に向上させ、すなわちアゾールと組合
せた脂肪酸アミドは細胞増殖および分化に影響を与える
レチノールもしくはレチニルエステルの能力を実質的に
増大させる。脂肪酸アミドもしくはアゾールは単独で使
用すれば皮膚利益の向上に全く或いは殆ど作用を示さな
い。皮膚利益の実質的向上は、アミドおよびアゾールを
レチノールもしくはレチニルエステルと組合せた場合に
のみ実現される。要するに、本発明は少なくとも部分的
にレチノールもしくはレチニルエステルと脂肪酸アミド
とアゾールとの間の相乗的相互作用を見出したことに基
づいている。
びアゾールの存在はレチノールもしくはレチニルエステ
ルの性能を実質的に向上させ、すなわちアゾールと組合
せた脂肪酸アミドは細胞増殖および分化に影響を与える
レチノールもしくはレチニルエステルの能力を実質的に
増大させる。脂肪酸アミドもしくはアゾールは単独で使
用すれば皮膚利益の向上に全く或いは殆ど作用を示さな
い。皮膚利益の実質的向上は、アミドおよびアゾールを
レチノールもしくはレチニルエステルと組合せた場合に
のみ実現される。要するに、本発明は少なくとも部分的
にレチノールもしくはレチニルエステルと脂肪酸アミド
とアゾールとの間の相乗的相互作用を見出したことに基
づいている。
【００１４】本発明の好適具体例において、アミドはＣ
8 〜Ｃ24脂肪酸のアミド、特に好ましくはＣ8 〜Ｃ24脂
肪酸のモノ−もしくはジ−アルカノールアミドであり、
アゾールはクリムバゾールである。
8 〜Ｃ24脂肪酸のアミド、特に好ましくはＣ8 〜Ｃ24脂
肪酸のモノ−もしくはジ−アルカノールアミドであり、
アゾールはクリムバゾールである。
【００１５】本発明によれば、レチノールもしくはレチ
ニルエステルを含有する組成物に有効量の脂肪酸アミド
およびアゾールを含ませることにより組成物の性能が実
質的に向上する。或いは、それより低レベルのレチノー
ルもしくはレチニルエステルを脂肪酸アミドとアゾール
とを含有する組成物に含ませて、アミドおよびアゾール
を含まない同様な処方物の性能に等しくすることもでき
る。
ニルエステルを含有する組成物に有効量の脂肪酸アミド
およびアゾールを含ませることにより組成物の性能が実
質的に向上する。或いは、それより低レベルのレチノー
ルもしくはレチニルエステルを脂肪酸アミドとアゾール
とを含有する組成物に含ませて、アミドおよびアゾール
を含まない同様な処方物の性能に等しくすることもでき
る。
【００１６】
【発明の実施の形態】特記しない限り％は全て最終組成
物の重量に基づく。
物の重量に基づく。
【００１７】本発明の組成物は第１必須成分としてレチ
ノールおよび／またはレチニルエステルよりなる群から
選択される化合物を含有する。
ノールおよび／またはレチニルエステルよりなる群から
選択される化合物を含有する。
【００１８】「レチノール」という用語は次のレチノー
ルの異性体を包含する：全−ｔｒａｎｓ−レチノール、
１３−ｃｉｓ−レチノール、１１−ｃｉｓ−レチノー
ル、９−ｃｉｓ−レチノール、３，４−ジデヒドロ−レ
チノール。好適異性体は全−ｔｒａｎｓ−レチノール、
１３−ｃｉｓ−レチノール、３，４−ジデヒドロ−レチ
ノール、９−ｃｉｓ−レチノールである。全−ｔｒａｎ
ｓ−レチノールがその広い産業上の入手性に基づき最も
好適である。
ルの異性体を包含する：全−ｔｒａｎｓ−レチノール、
１３−ｃｉｓ−レチノール、１１−ｃｉｓ−レチノー
ル、９−ｃｉｓ−レチノール、３，４−ジデヒドロ−レ
チノール。好適異性体は全−ｔｒａｎｓ−レチノール、
１３−ｃｉｓ−レチノール、３，４−ジデヒドロ−レチ
ノール、９−ｃｉｓ−レチノールである。全−ｔｒａｎ
ｓ−レチノールがその広い産業上の入手性に基づき最も
好適である。
【００１９】レチニルエステルはレチノールのエステル
である。「レチノール」という用語は上記の意味を有す
る。本発明で使用するのに適するレチニルエステルはレ
チノールのＣ1 〜Ｃ30エステル、好ましくはＣ2 〜Ｃ20
エステル、特に好ましくはＣ2 ，Ｃ3 およびＣ16エステ
ルである。何故なら、これらはより一般的に入手しうる
からである。レチニルエステルの例は限定はしないがパ
ルミチン酸レチニル、蟻酸レチニル、酢酸レチニル、プ
ロピオン酸レチニル、酪酸レチニル、バレリン酸レチニ
ル、イソバレリン酸レチニル、ヘキサン酸レチニル、ヘ
プタン酸レチニル、オクタン酸レチニル、ノナン酸レチ
ニル、デカン酸レチニル、ウンデカン酸レチニル、ラウ
リン酸レチニル、トリデカン酸レチニル、ミリスチン酸
レチニル、ペンタデカン酸レチニル、ヘプタデカン酸レ
チニル、ステアリン酸レチニル、イソステアリン酸レチ
ニル、ノナデカン酸レチニル、アラキドン酸レチニル、
ベヘン酸レチニル、リノール酸レチニル、オレイン酸レ
チニル、乳酸レチニル、グリコール酸レチニル、ヒドロ
キシカプリル酸レチニル、ヒドロキシラウリン酸レチニ
ル、酒石酸レチニルを包含する。
である。「レチノール」という用語は上記の意味を有す
る。本発明で使用するのに適するレチニルエステルはレ
チノールのＣ1 〜Ｃ30エステル、好ましくはＣ2 〜Ｃ20
エステル、特に好ましくはＣ2 ，Ｃ3 およびＣ16エステ
ルである。何故なら、これらはより一般的に入手しうる
からである。レチニルエステルの例は限定はしないがパ
ルミチン酸レチニル、蟻酸レチニル、酢酸レチニル、プ
ロピオン酸レチニル、酪酸レチニル、バレリン酸レチニ
ル、イソバレリン酸レチニル、ヘキサン酸レチニル、ヘ
プタン酸レチニル、オクタン酸レチニル、ノナン酸レチ
ニル、デカン酸レチニル、ウンデカン酸レチニル、ラウ
リン酸レチニル、トリデカン酸レチニル、ミリスチン酸
レチニル、ペンタデカン酸レチニル、ヘプタデカン酸レ
チニル、ステアリン酸レチニル、イソステアリン酸レチ
ニル、ノナデカン酸レチニル、アラキドン酸レチニル、
ベヘン酸レチニル、リノール酸レチニル、オレイン酸レ
チニル、乳酸レチニル、グリコール酸レチニル、ヒドロ
キシカプリル酸レチニル、ヒドロキシラウリン酸レチニ
ル、酒石酸レチニルを包含する。
【００２０】本発明での使用に好適なエステルはパルミ
チン酸レチニル、酢酸レチニルおよびプロピオン酸レチ
ニルから選択される。何故なら、これらは最も産業上入
手し易く、したがって最も安価なためである。リノール
酸レチニルもその優秀な効能に基づき好適である。
チン酸レチニル、酢酸レチニルおよびプロピオン酸レチ
ニルから選択される。何故なら、これらは最も産業上入
手し易く、したがって最も安価なためである。リノール
酸レチニルもその優秀な効能に基づき好適である。
【００２１】レチノールもしくはレチニルエステルは本
発明の組成物中に約０．００１〜約１０％の量、好まし
くは約０．０１〜約１％の量、特に好ましくは約０．０
１〜約０．５％の量にて使用される。
発明の組成物中に約０．００１〜約１０％の量、好まし
くは約０．０１〜約１％の量、特に好ましくは約０．０
１〜約０．５％の量にて使用される。
【００２２】本発明による組成物の第２必須成分は脂肪
酸アミドである。好ましくは脂肪酸アミドは少なくとも
６個の炭素原子を有する。適する脂肪酸は飽和および不
飽和の直鎖もしくは分枝鎖脂肪酸を包含する。適する脂
肪酸は、好ましくは８〜２４個の炭素原子、好ましくは
１２〜２０個の炭素原子、特に好ましくは１２〜１８個
の炭素原子を有する。何故なら、より長鎖の脂肪酸アミ
ドは皮膚のコンディショニングにつき一層有利となるか
らである。本発明の最も好適な具体例において、必須脂
肪酸が皮膚に栄養を与えるので必須脂肪酸のアミドが用
いられる。必須脂肪酸の例は限定はしないがリノール
酸、リノレン酸、アラキドン酸、γ−リノレン酸、ホモ
−γ−リノレン酸およびその混合物を包含する。リノー
ル酸が最も好適であり、その理由はこれがセラミドへの
先駆体となるからである。
酸アミドである。好ましくは脂肪酸アミドは少なくとも
６個の炭素原子を有する。適する脂肪酸は飽和および不
飽和の直鎖もしくは分枝鎖脂肪酸を包含する。適する脂
肪酸は、好ましくは８〜２４個の炭素原子、好ましくは
１２〜２０個の炭素原子、特に好ましくは１２〜１８個
の炭素原子を有する。何故なら、より長鎖の脂肪酸アミ
ドは皮膚のコンディショニングにつき一層有利となるか
らである。本発明の最も好適な具体例において、必須脂
肪酸が皮膚に栄養を与えるので必須脂肪酸のアミドが用
いられる。必須脂肪酸の例は限定はしないがリノール
酸、リノレン酸、アラキドン酸、γ−リノレン酸、ホモ
−γ−リノレン酸およびその混合物を包含する。リノー
ル酸が最も好適であり、その理由はこれがセラミドへの
先駆体となるからである。
【００２３】本発明に使用するのに適するアミドは単純
なアミド類（すなわち−ＣＯＮＨ2基を有するもの）、
Ｎ−アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、モノ
−アルカノールアミドおよびジ−アルカノールアミドと
することができる。適するアルキル基もしくはアルカノ
ール基は１〜３０個の炭素原子、好ましくは１〜２０個
の炭素原子、特に好ましくは１〜８個の炭素原子を有す
る。本発明に包含される好適アミドはモノ−およびジ−
アルカノールアミド、特に必須脂肪酸のアミドである。
アルカノールアミドがアルキルアミドよりも一般的に入
手しやすい。
なアミド類（すなわち−ＣＯＮＨ2基を有するもの）、
Ｎ−アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、モノ
−アルカノールアミドおよびジ−アルカノールアミドと
することができる。適するアルキル基もしくはアルカノ
ール基は１〜３０個の炭素原子、好ましくは１〜２０個
の炭素原子、特に好ましくは１〜８個の炭素原子を有す
る。本発明に包含される好適アミドはモノ−およびジ−
アルカノールアミド、特に必須脂肪酸のアミドである。
アルカノールアミドがアルキルアミドよりも一般的に入
手しやすい。
【００２４】好適脂肪酸アミドはリノール酸、パルミチ
ン酸およびココナッツ油のモノ−およびジ−エタノール
アミドから選択される。
ン酸およびココナッツ油のモノ−およびジ−エタノール
アミドから選択される。
【００２５】アミドは本発明の組成物中に約０．０００
１〜約５０％、好ましくは約０．０１〜約１０％、特に
好ましくは約０．１〜約５％の範囲の量にて含ませる。
１〜約５０％、好ましくは約０．０１〜約１０％、特に
好ましくは約０．１〜約５％の範囲の量にて含ませる。
【００２６】本発明による組成物の第３必須成分はアゾ
ールである。本発明で用いるアゾールは式Ｉ：
ールである。本発明で用いるアゾールは式Ｉ：
【００２７】
【化１】
【００２８】［式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は独立して
水素；スルフヒドリル基（ＳＨ）；チオール基または１
〜１２個の炭素原子を有するアルキル基；アリール基；
１〜５個のハロゲン原子で置換されたアリール基；窒素
原子および／または酸素原子を有する複素環式基；並び
にその混合物から選択される］を有する。
水素；スルフヒドリル基（ＳＨ）；チオール基または１
〜１２個の炭素原子を有するアルキル基；アリール基；
１〜５個のハロゲン原子で置換されたアリール基；窒素
原子および／または酸素原子を有する複素環式基；並び
にその混合物から選択される］を有する。
【００２９】クリムバゾール、ミコナゾール、ビフォナ
ゾール、エコナゾール、クロトリマゾールが最も好適で
ある。さらに１，２，４−トリアゾール、オクチルトリ
アゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコ
ナゾール、テルコナゾール、スルコナゾール、リアラゾ
ール、ブトコナゾールおよびその混合物も本発明で使用
するのに適している。
ゾール、エコナゾール、クロトリマゾールが最も好適で
ある。さらに１，２，４−トリアゾール、オクチルトリ
アゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコ
ナゾール、テルコナゾール、スルコナゾール、リアラゾ
ール、ブトコナゾールおよびその混合物も本発明で使用
するのに適している。
【００３０】アゾールは本発明の組成物中に約０．００
０１〜５０％、好ましくは約０．００１〜約１０％、特
に好ましくは約０．１〜５％の量にて含ませる。
０１〜５０％、好ましくは約０．００１〜約１０％、特
に好ましくは約０．１〜５％の量にて含ませる。
【００３１】化粧上許容しうるベヒクル 本発明による組成物は、この組成物におけるＴＣＣのた
めの希釈剤、分散剤もしくはキャリヤとして作用するこ
とにより組成物を皮膚に施した際に分配を容易化させる
化粧上許容しうるベヒクルをも含む。
めの希釈剤、分散剤もしくはキャリヤとして作用するこ
とにより組成物を皮膚に施した際に分配を容易化させる
化粧上許容しうるベヒクルをも含む。
【００３２】水以外または水に加えるベヒクルは液体も
しくは固体の皮膚軟化剤、溶剤、保湿剤、増粘剤および
粉末を包含する。特に好適な非水性キャリヤはポリジメ
チルシロキサンおよび／またはポリジメチルフェニルシ
ロキサンである。本発明のシリコーン類はいずれの場合
も２５℃にて約１０〜１０，０００，０００ｍｍ2 ／ｓ
（センチストークス）の範囲の粘度を有するものとする
ことができる。特に望ましくは低粘度シリコーンと高粘
度シリコーンとの混合物である。これらシリコール類は
ゼネラル・エレクトリック社から商標ビカシルＳＥおよ
びＳＦとして、並びにダウ・コーニング社から２００お
よび５５０シリーズとして入手することができる。本発
明の組成物中に使用しうるシリコーンの量はいずれの場
合も組成物に対し５〜９５重量％、好ましくは２５〜９
０重量％の範囲である。
しくは固体の皮膚軟化剤、溶剤、保湿剤、増粘剤および
粉末を包含する。特に好適な非水性キャリヤはポリジメ
チルシロキサンおよび／またはポリジメチルフェニルシ
ロキサンである。本発明のシリコーン類はいずれの場合
も２５℃にて約１０〜１０，０００，０００ｍｍ2 ／ｓ
（センチストークス）の範囲の粘度を有するものとする
ことができる。特に望ましくは低粘度シリコーンと高粘
度シリコーンとの混合物である。これらシリコール類は
ゼネラル・エレクトリック社から商標ビカシルＳＥおよ
びＳＦとして、並びにダウ・コーニング社から２００お
よび５５０シリーズとして入手することができる。本発
明の組成物中に使用しうるシリコーンの量はいずれの場
合も組成物に対し５〜９５重量％、好ましくは２５〜９
０重量％の範囲である。
【００３３】化粧上許容しうるベヒクルは一般に組成物
の５〜９９．９重量％、好ましくは２５〜８０重量％を
構成し、他の化粧補助剤の不存在下で組成物の残部を構
成する。好ましくは、ベヒクルはベヒクルの重量に対し
少なくとも８０重量％の水である。好ましくは、水は本
発明による組成物の少なくとも５０重量％、特に好まし
くは組成物の６０〜８０重量％を占める。
の５〜９９．９重量％、好ましくは２５〜８０重量％を
構成し、他の化粧補助剤の不存在下で組成物の残部を構
成する。好ましくは、ベヒクルはベヒクルの重量に対し
少なくとも８０重量％の水である。好ましくは、水は本
発明による組成物の少なくとも５０重量％、特に好まし
くは組成物の６０〜８０重量％を占める。
【００３４】適宜の皮膚有益材料および化粧補助剤 油もしくは油性物質を乳化剤と一緒に存在させて、油中
水型エマルジョンもしくは水中油型エマルジョンのいず
れかを、主として用いる乳化剤の平均親水性−親油性バ
ランス（ＨＬＢ）に応じて与えることができる。
水型エマルジョンもしくは水中油型エマルジョンのいず
れかを、主として用いる乳化剤の平均親水性−親油性バ
ランス（ＨＬＢ）に応じて与えることができる。
【００３５】本発明の組成物は好ましくは日焼止め剤を
含む。日焼止め剤は、紫外線を遮蔽すべく一般的に用い
られる物質を包含する。化合物の例はＰＡＢＡの誘導
体、桂皮酸化合物およびサリチル酸化合物である。たと
えばメトキシ桂皮酸オクチルおよび２−ヒドロキシ−４
−メトキシベンゾフェノン（オキシベンゾンとしても知
られる）を使用することができる。メトキシ桂皮酸オク
チルおよび２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノ
ンはそれぞれ商標パルゾールＭＣＸおよびベンゾフェノ
ン−３として市販入手しうる。乳液に用いられる日焼止
め剤の正確な量は、日光の紫外線からの所望保護程度に
応じて変化することができる。
含む。日焼止め剤は、紫外線を遮蔽すべく一般的に用い
られる物質を包含する。化合物の例はＰＡＢＡの誘導
体、桂皮酸化合物およびサリチル酸化合物である。たと
えばメトキシ桂皮酸オクチルおよび２−ヒドロキシ−４
−メトキシベンゾフェノン（オキシベンゾンとしても知
られる）を使用することができる。メトキシ桂皮酸オク
チルおよび２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノ
ンはそれぞれ商標パルゾールＭＣＸおよびベンゾフェノ
ン−３として市販入手しうる。乳液に用いられる日焼止
め剤の正確な量は、日光の紫外線からの所望保護程度に
応じて変化することができる。
【００３６】他の好適な適宜成分は必須脂肪酸（ＥＦ
Ａ）、すなわち全ての細胞の血漿膜形成に必須であり、
ケラチン生成細胞ＥＦＡ欠乏に際し細胞を過大増殖させ
るような脂肪酸から選択される。ＥＦＡの補充はこれを
修正する。さらにＥＦＡは表皮の脂質生合成をも増大さ
せると共に、表皮のバリヤ形成につき脂質を供給する。
必須脂肪酸は好ましくはリレール酸、γ−リノレン酸、
ホモγ−リノレン酸、コロンビン酸、エイコサ−（ｎ−
６，９，１３）−トリエン酸、アラキドン酸、γ−リノ
レン酸、チムノドン酸、ヘキサエン酸およびその混合物
から選択される。
Ａ）、すなわち全ての細胞の血漿膜形成に必須であり、
ケラチン生成細胞ＥＦＡ欠乏に際し細胞を過大増殖させ
るような脂肪酸から選択される。ＥＦＡの補充はこれを
修正する。さらにＥＦＡは表皮の脂質生合成をも増大さ
せると共に、表皮のバリヤ形成につき脂質を供給する。
必須脂肪酸は好ましくはリレール酸、γ−リノレン酸、
ホモγ−リノレン酸、コロンビン酸、エイコサ−（ｎ−
６，９，１３）−トリエン酸、アラキドン酸、γ−リノ
レン酸、チムノドン酸、ヘキサエン酸およびその混合物
から選択される。
【００３７】本発明の化粧組成物にはしばしば皮膚軟化
剤が混入される。この種の皮膚軟化剤の量は全組成物に
対し約０．５〜約５０重量％、好ましくは約５〜３０重
量％の範囲とすることができる。皮膚軟化剤はエステ
ル、脂肪酸、並びにアルコール、ポリオールおよび炭化
水素のような一般的な化学種類として分類することがで
きる。
剤が混入される。この種の皮膚軟化剤の量は全組成物に
対し約０．５〜約５０重量％、好ましくは約５〜３０重
量％の範囲とすることができる。皮膚軟化剤はエステ
ル、脂肪酸、並びにアルコール、ポリオールおよび炭化
水素のような一般的な化学種類として分類することがで
きる。
【００３８】エステルはモノエステルもしくはジエステ
ルとすることができる。脂肪酸ジエステルの許容しうる
例はアジピン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、ダイマ
ー酸ジイソプロピルおよびコハク酸ジオクチルを包含す
る。許容しうる分枝鎖脂肪酸エステルはミリスチン酸２
−エチル−ヘキシル、ステアリン酸イソプロピルおよび
パルミチン酸イソステアリルを包含する。許容しうる三
塩基性酸エステルはトリリノール酸トリイソプロピルお
よびクエン酸トリラウリルを包含する。許容しうる直鎖
脂肪酸エステルはパルミチン酸ラウリル、乳酸ミリスチ
ル、オレイルユールケイト（ｅｕｒｃａｔｅ）およびオ
レイン酸ステアリルを包含する。好適エステルはココ−
カプリレート／カプレート（ココ−カプリレートとココ
−カプレートとの配合物）、プロピレングリコール ミ
リスチルエーテル アセテート、アジピン酸ジイソプロ
ピルおよびオクタン酸セチルを包含する。
ルとすることができる。脂肪酸ジエステルの許容しうる
例はアジピン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、ダイマ
ー酸ジイソプロピルおよびコハク酸ジオクチルを包含す
る。許容しうる分枝鎖脂肪酸エステルはミリスチン酸２
−エチル−ヘキシル、ステアリン酸イソプロピルおよび
パルミチン酸イソステアリルを包含する。許容しうる三
塩基性酸エステルはトリリノール酸トリイソプロピルお
よびクエン酸トリラウリルを包含する。許容しうる直鎖
脂肪酸エステルはパルミチン酸ラウリル、乳酸ミリスチ
ル、オレイルユールケイト（ｅｕｒｃａｔｅ）およびオ
レイン酸ステアリルを包含する。好適エステルはココ−
カプリレート／カプレート（ココ−カプリレートとココ
−カプレートとの配合物）、プロピレングリコール ミ
リスチルエーテル アセテート、アジピン酸ジイソプロ
ピルおよびオクタン酸セチルを包含する。
【００３９】適する脂肪族アルコールおよび脂肪酸は１
０〜２０個の炭素原子を有するような化合物を包含す
る。特に好適なものはたとえばセチル、ミリスチル、パ
ルミチンおよびステアリル アルコールおよび酸のよう
な化合物である。
０〜２０個の炭素原子を有するような化合物を包含す
る。特に好適なものはたとえばセチル、ミリスチル、パ
ルミチンおよびステアリル アルコールおよび酸のよう
な化合物である。
【００４０】皮膚軟化剤として作用しうるポリオールに
は線状および分枝鎖のアルキルポリヒドロキシル化合物
がある。たとえばプロピレングリコール、ソルビトール
およびグリセリンが好適である。たとえばポリプロピレ
ングリコールおよびポリエチレングリコールのような高
分子ポリオールも有用である。ブチレングリコールおよ
びプロピレングリコールも浸透向上剤として特に好適で
ある。
は線状および分枝鎖のアルキルポリヒドロキシル化合物
がある。たとえばプロピレングリコール、ソルビトール
およびグリセリンが好適である。たとえばポリプロピレ
ングリコールおよびポリエチレングリコールのような高
分子ポリオールも有用である。ブチレングリコールおよ
びプロピレングリコールも浸透向上剤として特に好適で
ある。
【００４１】皮膚軟化剤として作用しうる炭化水素の例
はいずれの場合も１２〜３０個の炭素原子の炭化水素鎖
を有するものである。その特定例は鉱油、石油ゼリー、
スクワレンおよびイソパラフィンを包含する。
はいずれの場合も１２〜３０個の炭素原子の炭化水素鎖
を有するものである。その特定例は鉱油、石油ゼリー、
スクワレンおよびイソパラフィンを包含する。
【００４２】本発明による化粧組成物の範囲内で他の機
能成分の種類は増粘剤である。増粘剤は一般に組成物の
重量に対しいずれの場合も０．１〜２０重量％、好まし
くは約０．５〜１０重量％の量にて存在させる。増粘剤
の例はＢ．Ｆ．グッドリッチ社から商標カルボポールと
して入手しうる架橋したポリアクリレート物質である。
たとえばキサンタンガム、カラギーナンガム、ゼラチ
ン、カラヤガム、ペクチンおよびイナゴマメガムのよう
なガム類も使用することができる。或る種の状況下で、
増粘機能はシリコーンもしくは皮膚軟化剤としても作用
する物質により得ることもできる。たとえば、１０セン
チストークスを越えるシリコーンガムおよびたとえばス
テアリン酸グリセリンのようなエステルは二重の機能を
有する。
能成分の種類は増粘剤である。増粘剤は一般に組成物の
重量に対しいずれの場合も０．１〜２０重量％、好まし
くは約０．５〜１０重量％の量にて存在させる。増粘剤
の例はＢ．Ｆ．グッドリッチ社から商標カルボポールと
して入手しうる架橋したポリアクリレート物質である。
たとえばキサンタンガム、カラギーナンガム、ゼラチ
ン、カラヤガム、ペクチンおよびイナゴマメガムのよう
なガム類も使用することができる。或る種の状況下で、
増粘機能はシリコーンもしくは皮膚軟化剤としても作用
する物質により得ることもできる。たとえば、１０セン
チストークスを越えるシリコーンガムおよびたとえばス
テアリン酸グリセリンのようなエステルは二重の機能を
有する。
【００４３】本発明の化粧組成物には粉末を混入するこ
とができる。これら粉末はチョーク、タルク、白土、カ
オリン、澱粉、スメクタイト粘土、化学改変された珪酸
マグネシウムアルミニウム、有機改変されたモンモリロ
ナイト粘土、水和珪酸アルミニウム、ヒュームドシリ
カ、オクテニルコハク酸アルミニウム澱粉およびその混
合物を包含する。
とができる。これら粉末はチョーク、タルク、白土、カ
オリン、澱粉、スメクタイト粘土、化学改変された珪酸
マグネシウムアルミニウム、有機改変されたモンモリロ
ナイト粘土、水和珪酸アルミニウム、ヒュームドシリ
カ、オクテニルコハク酸アルミニウム澱粉およびその混
合物を包含する。
【００４４】他の補助微量成分も化粧組成物中に混入す
ることができる。これら成分は着色料、乳白剤および香
料を包含する。これら他の補助微量成分の量は組成物の
重量に対しいずれの場合も０．００１〜２０重量％の範
囲とすることができる。
ることができる。これら成分は着色料、乳白剤および香
料を包含する。これら他の補助微量成分の量は組成物の
重量に対しいずれの場合も０．００１〜２０重量％の範
囲とすることができる。
【００４５】組成物の使用 本発明による組成物は、主として人間皮膚に局部的に施
すための製品として、特に皮膚をコンディショニングお
よび平滑化すると共に皺肌もしくは老齢肌の外観を予防
もしくは減少させる作用物質として使用される。
すための製品として、特に皮膚をコンディショニングお
よび平滑化すると共に皺肌もしくは老齢肌の外観を予防
もしくは減少させる作用物質として使用される。
【００４６】使用に際し、たとえば１〜１００ｍＬのよ
うな少量の組成物を適する容器もしくはアプリケータか
ら皮膚の露出領域に施し、次いで必要に応じ手もしくは
指または適する用具を用いて皮膚に展延させ或いは擦り
込む。
うな少量の組成物を適する容器もしくはアプリケータか
ら皮膚の露出領域に施し、次いで必要に応じ手もしくは
指または適する用具を用いて皮膚に展延させ或いは擦り
込む。
【００４７】製品形態および包装 本発明による局部皮膚処置組成物はローション、クリー
ムもしくはゲルとして処方することができる。組成物
は、粘土に適する共に消費者の目的とする用途に応じ適
する容器に包装することができる。たとえばローション
もしくはクリームは壜またはロール・ボール アプリケ
ータ或いは噴射剤によるエアロゾル装置または指操作に
適するポンプを装着した容器に包装することができる。
組成物がクリームであれば、これは単にたとえばチュー
ブもしくは蓋付ジャーのような変形しない壜もしくは絞
り容器に貯蔵することができる。さらに組成物はたとえ
ば米国特許第５，０６３，５０７号（参考のためここに
引用する）に記載されたようなカプセルに含ませること
もできる。
ムもしくはゲルとして処方することができる。組成物
は、粘土に適する共に消費者の目的とする用途に応じ適
する容器に包装することができる。たとえばローション
もしくはクリームは壜またはロール・ボール アプリケ
ータ或いは噴射剤によるエアロゾル装置または指操作に
適するポンプを装着した容器に包装することができる。
組成物がクリームであれば、これは単にたとえばチュー
ブもしくは蓋付ジャーのような変形しない壜もしくは絞
り容器に貯蔵することができる。さらに組成物はたとえ
ば米国特許第５，０６３，５０７号（参考のためここに
引用する）に記載されたようなカプセルに含ませること
もできる。
【００４８】したがって本発明は、ここに規定した化粧
上許容しうる組成物を含有する密閉容器をも提供する。
上許容しうる組成物を含有する密閉容器をも提供する。
【００４９】
【実施例】以下、限定はしないが本発明を特定実施例に
よりさらに説明する。
よりさらに説明する。
【００５０】材料および方法 細胞培養： トリプシン処理により新生児の***から分離
したヒト ケラチン生成細胞をジュルベッコ改変イーグ
ル（ＤＭＥ）ハムスＦ１２（１：１）培地／１０％胎児
牛血清にて照射３Ｔ３マウス繊維芽細胞の存在下に増殖
させて、ケラチン生成細胞コロニーの***を確立した。
これら細胞を上記の条件下でその第２パッセージまで増
殖させ、将来の使用につき凍結保存した。凍結された第
２パッセージのケラチン生成細胞を解凍させると共に上
記培地に塗沫し、５日間にわたり増殖させた後、クロネ
チックス・コーポレーション社、サンジエゴ、ＣＡから
の０．１５ｍＭのＣａを含有する血清フリーのＭＣＤＢ
１５３系培地、すなわちケラチン生成細胞増殖培地
（ＫＧＭ）または０．０９ｍＭのＣａを含有するギブコ
社からのケラチン生成細胞血清フリー培地（ＫＳＦＭ）
に切り換えた。細胞が８０〜９０％融合した７日目に、
これらをトリプシン処理し、次いで各種の実験につき血
清フリーの培地に塗沫した。
したヒト ケラチン生成細胞をジュルベッコ改変イーグ
ル（ＤＭＥ）ハムスＦ１２（１：１）培地／１０％胎児
牛血清にて照射３Ｔ３マウス繊維芽細胞の存在下に増殖
させて、ケラチン生成細胞コロニーの***を確立した。
これら細胞を上記の条件下でその第２パッセージまで増
殖させ、将来の使用につき凍結保存した。凍結された第
２パッセージのケラチン生成細胞を解凍させると共に上
記培地に塗沫し、５日間にわたり増殖させた後、クロネ
チックス・コーポレーション社、サンジエゴ、ＣＡから
の０．１５ｍＭのＣａを含有する血清フリーのＭＣＤＢ
１５３系培地、すなわちケラチン生成細胞増殖培地
（ＫＧＭ）または０．０９ｍＭのＣａを含有するギブコ
社からのケラチン生成細胞血清フリー培地（ＫＳＦＭ）
に切り換えた。細胞が８０〜９０％融合した７日目に、
これらをトリプシン処理し、次いで各種の実験につき血
清フリーの培地に塗沫した。
【００５１】チミジン分析 3Ｈ−チミジン組込およびケラチン生成細胞増殖 培養ケラチン生成細胞による 3Ｈ−チミジンの組込をケ
ラチン生成細胞増殖の分析として使用した。チミジンは
ＤＮＡのモノマー単位である４種のデオキシヌクレオシ
ド（動物界における遺伝子情報の普遍的保存物）の１種
である。たとえばケラチン生成細胞のような体細胞の細
胞***に先立ち、細胞***を受ける細胞の完全ゲノムが
複製される。これは細胞による大規模ＤＮＡ合成を含
み、両娘細胞が遺伝子物質の同一コピーを受けることを
可能にする。 3Ｈ−チミジンを細胞***の準備につきＤ
ＮＡを合成しつつあるケラチン生成細胞の培地に含ませ
れば、標識されたヌクレオシドが新たな合成ＤＮＡに組
込まれる。細胞集団への 3Ｈ−チミジンの組込み程度は
この細胞集団によるＤＮＡ合成の割合に比例し、したが
って細胞増殖の指標となる。
ラチン生成細胞増殖の分析として使用した。チミジンは
ＤＮＡのモノマー単位である４種のデオキシヌクレオシ
ド（動物界における遺伝子情報の普遍的保存物）の１種
である。たとえばケラチン生成細胞のような体細胞の細
胞***に先立ち、細胞***を受ける細胞の完全ゲノムが
複製される。これは細胞による大規模ＤＮＡ合成を含
み、両娘細胞が遺伝子物質の同一コピーを受けることを
可能にする。 3Ｈ−チミジンを細胞***の準備につきＤ
ＮＡを合成しつつあるケラチン生成細胞の培地に含ませ
れば、標識されたヌクレオシドが新たな合成ＤＮＡに組
込まれる。細胞集団への 3Ｈ−チミジンの組込み程度は
この細胞集団によるＤＮＡ合成の割合に比例し、したが
って細胞増殖の指標となる。
【００５２】ケラチン生成細胞（上記のように培養）を
２４穴プレートに１ｍＬの培地における穴１個当たり４
０，０００個の細胞の密度にて塗沫した。４日間にわた
り培養した後、または細胞が６０〜７０％融合するまで
培地を交換した。培地を交換してから２４時間後に試験
化合物を穴に添加し（３反復）、その４時間後に５０μ
Ｌの培地における１μＣｉ 3Ｈ−チミジンを穴１個当た
りに添加した。細胞をさらに２４時間にわたり培養し
た。培地を細胞から除去し、１０％氷冷トリクロル酢酸
（ＴＣＡ）を添加し、プレートを氷上で３０分間にわた
り培養した。これら細胞を５％ＴＣＡで５回洗浄し、次
いで少なくとも１時間（一般に１晩）にわたり５００μ
Ｌの０．１Ｍで ＮａＯＨに溶解させた。これら調製物
を０．１ＭのＨＣｌで中和した。５０μＬの細胞調製物
を用いて全蛋白質含有量を測定した。ＤＮＡの 3Ｈ標識
からの崩壊／１分間（ＤＰＭ）を９００μＬの細胞調製
物の液体シンチレーション計数により決定した。チミジ
ン組込みの結果をＤＰＭ／μｇ蛋白質として現した。
２４穴プレートに１ｍＬの培地における穴１個当たり４
０，０００個の細胞の密度にて塗沫した。４日間にわた
り培養した後、または細胞が６０〜７０％融合するまで
培地を交換した。培地を交換してから２４時間後に試験
化合物を穴に添加し（３反復）、その４時間後に５０μ
Ｌの培地における１μＣｉ 3Ｈ−チミジンを穴１個当た
りに添加した。細胞をさらに２４時間にわたり培養し
た。培地を細胞から除去し、１０％氷冷トリクロル酢酸
（ＴＣＡ）を添加し、プレートを氷上で３０分間にわた
り培養した。これら細胞を５％ＴＣＡで５回洗浄し、次
いで少なくとも１時間（一般に１晩）にわたり５００μ
Ｌの０．１Ｍで ＮａＯＨに溶解させた。これら調製物
を０．１ＭのＨＣｌで中和した。５０μＬの細胞調製物
を用いて全蛋白質含有量を測定した。ＤＮＡの 3Ｈ標識
からの崩壊／１分間（ＤＰＭ）を９００μＬの細胞調製
物の液体シンチレーション計数により決定した。チミジ
ン組込みの結果をＤＰＭ／μｇ蛋白質として現した。
【００５３】トランスグルタミナーゼ分析 トランスグルタミナーゼ分析およびケラチン生成細胞分
化 表皮における最終的分化の過程に際し、角質化エンベロ
プ（ＣＥ）として知られる蛋白質の厚さ１５ｎｍの層を
細胞周辺の内表面に形成させる。ＣＥは、Ｎε−（γ−
グルタミル）リジン イソジペプチド結合（これは表皮
で発現される少なくとも２種の異なるトランスグルタミ
ナーゼ（ＴＧアーゼ）の作用により触媒される）の形成
により互いに架橋された多数の異なる蛋白質で構成され
る。ＴＧアーゼ１は表皮の分化層に豊富に発現される
（特に粒状層で発現される）が、未分化の基礎表皮には
存在しない。すなわちＴＧアーゼ１は、より多量に分化
した状態を示す高ＴＧアーゼ１レベルを有する表皮ケラ
チン生成細胞分化の有用な標識である。ＴＧアーゼ１抗
体を用いるＥＬＩＳＡに基づいたＴＧアーゼ１分析を用
いて以下の実施例における培養ケラチン生成細胞の分化
状態を分析した。
化 表皮における最終的分化の過程に際し、角質化エンベロ
プ（ＣＥ）として知られる蛋白質の厚さ１５ｎｍの層を
細胞周辺の内表面に形成させる。ＣＥは、Ｎε−（γ−
グルタミル）リジン イソジペプチド結合（これは表皮
で発現される少なくとも２種の異なるトランスグルタミ
ナーゼ（ＴＧアーゼ）の作用により触媒される）の形成
により互いに架橋された多数の異なる蛋白質で構成され
る。ＴＧアーゼ１は表皮の分化層に豊富に発現される
（特に粒状層で発現される）が、未分化の基礎表皮には
存在しない。すなわちＴＧアーゼ１は、より多量に分化
した状態を示す高ＴＧアーゼ１レベルを有する表皮ケラ
チン生成細胞分化の有用な標識である。ＴＧアーゼ１抗
体を用いるＥＬＩＳＡに基づいたＴＧアーゼ１分析を用
いて以下の実施例における培養ケラチン生成細胞の分化
状態を分析した。
【００５４】ケラチン生成細胞（上記のように培養）を
９６穴プレートに２００μＬの媒体における穴１つ当た
り３，０００個の細胞の密度にて塗沫した。４日間にわ
たり培養した後、培地を試験化合物を含有する培地に交
換した（１試験につき６反復）。細胞をさらに７２時間
にわたり培養した後、培地を吸引除去し、プレートを−
７０℃にて貯蔵した。これらプレートを冷蔵庫から取出
し、細胞をＰＢＳで洗浄した。１００μＬの無菌水を添
加し、細胞を−７０℃で凍結し、次いで解凍することに
より凍結分画した。これら細胞を室温（Ｒ／Ｔ）にてＴ
ＢＳ／３％ＢＳＡ（洗浄緩衝液、牛血清アルブミン）と
共に１時間にわたり培養し、次いで新鮮な洗浄緩衝液で
濯いだ。これら細胞を、洗浄緩衝剤で１：３００にて希
釈されたアメルシャム社（マウス）から得られた主たる
抗体モノクローナル抗−ヒト トランスグルタミナーゼ
（ＩｇＧ）の５０μＬと共に３７℃にて１時間培養し、
次いで洗浄緩衝液にて２回洗浄した。次いで細胞を、洗
浄緩衝剤で１：２００にて希釈された第２抗体（Ｆｅｂ
断片、アメルシャム社から得られるペルオキシダーゼ結
合の抗−マウスＩｇＧ）の５０μＬと共に３７℃にて１
時間培養し、次いで洗浄緩衝液にて２時間洗浄した。細
胞を基質溶液（４ｍｇのｏ−フェニレンジアミンおよび
３．３μＬの３０％Ｈ2 Ｏ2 、１０ｍＬの０．１Ｍクエ
ン酸緩衝液ｐＨ５．０）と共に５分間にわたり室温にて
暗所（アルミニウム箔下）で培養した。反応を５０μＬ
の４Ｎ Ｈ2 ＳＯ4 の添加により停止させた。各試料の
吸光度をプレート リーダーにて４９２ｎｍで読取っ
た。６反復のうち、４種を両抗体で処理し、２種を第２
抗体でのみ処理した（すなわち酵素結合Ａｂのバックグ
ランド結合を測定する）。ＴＧアーゼ レベルは、各処
理の各読取値からバックグランドを引算すると共に両Ａ
ｂに露出された各反復に関する平均値±ｓ．ｄ．を決定
することにより判定した。
９６穴プレートに２００μＬの媒体における穴１つ当た
り３，０００個の細胞の密度にて塗沫した。４日間にわ
たり培養した後、培地を試験化合物を含有する培地に交
換した（１試験につき６反復）。細胞をさらに７２時間
にわたり培養した後、培地を吸引除去し、プレートを−
７０℃にて貯蔵した。これらプレートを冷蔵庫から取出
し、細胞をＰＢＳで洗浄した。１００μＬの無菌水を添
加し、細胞を−７０℃で凍結し、次いで解凍することに
より凍結分画した。これら細胞を室温（Ｒ／Ｔ）にてＴ
ＢＳ／３％ＢＳＡ（洗浄緩衝液、牛血清アルブミン）と
共に１時間にわたり培養し、次いで新鮮な洗浄緩衝液で
濯いだ。これら細胞を、洗浄緩衝剤で１：３００にて希
釈されたアメルシャム社（マウス）から得られた主たる
抗体モノクローナル抗−ヒト トランスグルタミナーゼ
（ＩｇＧ）の５０μＬと共に３７℃にて１時間培養し、
次いで洗浄緩衝液にて２回洗浄した。次いで細胞を、洗
浄緩衝剤で１：２００にて希釈された第２抗体（Ｆｅｂ
断片、アメルシャム社から得られるペルオキシダーゼ結
合の抗−マウスＩｇＧ）の５０μＬと共に３７℃にて１
時間培養し、次いで洗浄緩衝液にて２時間洗浄した。細
胞を基質溶液（４ｍｇのｏ−フェニレンジアミンおよび
３．３μＬの３０％Ｈ2 Ｏ2 、１０ｍＬの０．１Ｍクエ
ン酸緩衝液ｐＨ５．０）と共に５分間にわたり室温にて
暗所（アルミニウム箔下）で培養した。反応を５０μＬ
の４Ｎ Ｈ2 ＳＯ4 の添加により停止させた。各試料の
吸光度をプレート リーダーにて４９２ｎｍで読取っ
た。６反復のうち、４種を両抗体で処理し、２種を第２
抗体でのみ処理した（すなわち酵素結合Ａｂのバックグ
ランド結合を測定する）。ＴＧアーゼ レベルは、各処
理の各読取値からバックグランドを引算すると共に両Ａ
ｂに露出された各反復に関する平均値±ｓ．ｄ．を決定
することにより判定した。
【００５５】ＤＮＡ分析 細胞の処理後に検出されたＴＧアーゼ−１のレベルは細
胞数により影響を受け、すなわち細胞数が大であるほど
高レベルＴＧアーゼ−１が検出される。ＴＧアーゼ−１
のレベルを同じウェルにおける細胞のＤＮＡ含有量に対
し基準化して、細胞数の差に基づく変動を排除した。Ｄ
ＮＡの定量は細胞数の特に有用な指標であり、各細胞が
同一のゲノムおよびしたがって同一量のＤＮＡを全ての
目的で有するので、ケラチン生成細胞数を包含する細胞
数の特に有用な指標となる。したがって１ウェル当たり
の細胞の全ＤＮＡ含有量は、そのウェルにおける細胞数
に正比例する。ＤＮＡの定量を用いて、細胞数に対しＴ
Ｇアーゼ データを基準化した。
胞数により影響を受け、すなわち細胞数が大であるほど
高レベルＴＧアーゼ−１が検出される。ＴＧアーゼ−１
のレベルを同じウェルにおける細胞のＤＮＡ含有量に対
し基準化して、細胞数の差に基づく変動を排除した。Ｄ
ＮＡの定量は細胞数の特に有用な指標であり、各細胞が
同一のゲノムおよびしたがって同一量のＤＮＡを全ての
目的で有するので、ケラチン生成細胞数を包含する細胞
数の特に有用な指標となる。したがって１ウェル当たり
の細胞の全ＤＮＡ含有量は、そのウェルにおける細胞数
に正比例する。ＤＮＡの定量を用いて、細胞数に対しＴ
Ｇアーゼ データを基準化した。
【００５６】ケラチン生成細胞を２００μＬの培地にて
穴１個当たり３，０００個の細胞の密度で塗沫した。４
時間にわたり培養した後、培地を試験化合物を含有する
培地と交換した（１試験につき６反復）。各細胞をさら
に７２時間にわたり培養した後、培地を吸引し、次いで
各プレートを−７０℃にて少なくとも１．５時間にわた
り貯蔵した。各プレートを冷蔵庫から取出し、細胞を低
温の１：１エタノール／アセトン溶液で３０分間にわた
り固定した。１０μＬ／穴１個のヘキスト染料（１０μ
ｇ／ｍＬの最終濃度）を添加し、これを１５分間培養
し、蓋を被せ、次いで蛍光測定器で測定した（ｅｘ．３
６０ｎｍおよびｅｍ．４６０ｎｍ）。染料溶液を除去す
ると共に、各ウェルをＰＢＳによりＴＧアーゼ分析の準
備のため洗浄した。
穴１個当たり３，０００個の細胞の密度で塗沫した。４
時間にわたり培養した後、培地を試験化合物を含有する
培地と交換した（１試験につき６反復）。各細胞をさら
に７２時間にわたり培養した後、培地を吸引し、次いで
各プレートを−７０℃にて少なくとも１．５時間にわた
り貯蔵した。各プレートを冷蔵庫から取出し、細胞を低
温の１：１エタノール／アセトン溶液で３０分間にわた
り固定した。１０μＬ／穴１個のヘキスト染料（１０μ
ｇ／ｍＬの最終濃度）を添加し、これを１５分間培養
し、蓋を被せ、次いで蛍光測定器で測定した（ｅｘ．３
６０ｎｍおよびｅｍ．４６０ｎｍ）。染料溶液を除去す
ると共に、各ウェルをＰＢＳによりＴＧアーゼ分析の準
備のため洗浄した。
【００５７】
【実施例】実施例１ レチノイン酸はケラチン生成細胞分化状態を変化させる
のにレチノールよりも効果的である Ａ． 種々の濃度にてレチノイン酸もしくはレチノール
を添加してから２４時間後における 3Ｈ−チミジンμｇ
可溶性蛋白質の組込みに対する効果を検査した。得られ
た結果を表１Ａに要約する。
のにレチノールよりも効果的である Ａ． 種々の濃度にてレチノイン酸もしくはレチノール
を添加してから２４時間後における 3Ｈ−チミジンμｇ
可溶性蛋白質の組込みに対する効果を検査した。得られ
た結果を表１Ａに要約する。
【００５８】
【表１】
【００５９】試験したレチノイン酸の全ての濃度（すな
わち２．５×１０-7Ｍ、２．５×１０-8Ｍおよび２．５
×１０-9Ｍ）はエタノール比較、並びにそれぞれ２．５
×１０-7Ｍ、２．５×１０-8Ｍおよび２．５×１０-9Ｍ
のレチノール処理の両者に比べケラチン生成細胞増殖を
顕著に増大させると共に、これは投与量依存的であっ
た。これは、レチノールよりも表皮増殖に対し一層大の
刺激作用をレチノイン酸が有することに一致する。
わち２．５×１０-7Ｍ、２．５×１０-8Ｍおよび２．５
×１０-9Ｍ）はエタノール比較、並びにそれぞれ２．５
×１０-7Ｍ、２．５×１０-8Ｍおよび２．５×１０-9Ｍ
のレチノール処理の両者に比べケラチン生成細胞増殖を
顕著に増大させると共に、これは投与量依存的であっ
た。これは、レチノールよりも表皮増殖に対し一層大の
刺激作用をレチノイン酸が有することに一致する。
【００６０】Ｂ． レチノイン酸およびレチノールの添
加の後におけるトランスグルタミナーゼ量の作用を検査
した。得られた結果を表１Ｂに要約する。
加の後におけるトランスグルタミナーゼ量の作用を検査
した。得られた結果を表１Ｂに要約する。
【００６１】
【表２】
【００６２】試験したレチノイン酸の全濃度（すなわち
２．５×１０-7Ｍ、２．５×１０-8Ｍおよび２．５×１
０-9Ｍ）はエタノール比較および各レチノール処理の両
者よりもケラチン生成細胞分化を減少させ、これは対応
の各２．５×１０-7Ｍ、２．５×１０-8Ｍおよび２．５
×１０-9Ｍのレチノール処理よりも顕著に高い程度であ
った。トランスグルタミナーゼ量の減少はレチノイン酸
およびレチノールの両者につき投与量依存的であった。
これは、レチノールよりも表皮分化に対する高い抑制作
用をレチノイン酸が有することに一致する。
２．５×１０-7Ｍ、２．５×１０-8Ｍおよび２．５×１
０-9Ｍ）はエタノール比較および各レチノール処理の両
者よりもケラチン生成細胞分化を減少させ、これは対応
の各２．５×１０-7Ｍ、２．５×１０-8Ｍおよび２．５
×１０-9Ｍのレチノール処理よりも顕著に高い程度であ
った。トランスグルタミナーゼ量の減少はレチノイン酸
およびレチノールの両者につき投与量依存的であった。
これは、レチノールよりも表皮分化に対する高い抑制作
用をレチノイン酸が有することに一致する。
【００６３】実施例２ ケラチン生成細胞増殖を増大させると共に分化を抑制す
るようリノレオイル−ジエタノールアミド（リノレオイ
ル−ＤＥＡ）とビフォナゾールとレチノールとは相乗的
に作用する Ａ． 試験化合物を添加してから２４時間後における 3
Ｈ−チミジン／μｇ可溶性蛋白質の組込みに対する効果
を検査し、３回の独立した実験の総合結果を各エタノー
ル比較に対し基準化した。得られた結果を表２Ａに要約
する。
るようリノレオイル−ジエタノールアミド（リノレオイ
ル−ＤＥＡ）とビフォナゾールとレチノールとは相乗的
に作用する Ａ． 試験化合物を添加してから２４時間後における 3
Ｈ−チミジン／μｇ可溶性蛋白質の組込みに対する効果
を検査し、３回の独立した実験の総合結果を各エタノー
ル比較に対し基準化した。得られた結果を表２Ａに要約
する。
【００６４】
【表３】
【００６５】２．５×１０-9Ｍのレチノイン酸はエタノ
ール比較に比べ２７％および２．５×１０-9Ｍのレチノ
ール処理に比べ１６％ケラチン生成細胞チミジン組込み
を顕著に増大させた。２．５×１０-9Ｍレチノール＋１
０-8Ｍリノレオイル−ＤＥＡおよび２．５×１０-9Ｍレ
チノール＋１０-9Ｍビフォナゾールの両者は、レチノー
ル単独と比較してケラチン生成細胞増殖に対し限界的な
刺激作用を有した。しかしながら、２．５×１０-9Ｍレ
チノール＋１０-8Ｍリノレオイル−ＤＥＡ＋１０-9Ｍビ
フォナゾールの組合せは、エタノール処理および２．５
×１０-8Ｍレチノール処理の両者に比べそれぞれ３０％
および１９％顕著にケラチン生成細胞増殖を増大させ
た。２．５×１０-9Ｍレチノール＋１０-8Ｍリノレオイ
ル−ＤＥＡ＋１０-9Ｍビフォナゾールの組合せも、２．
５×１０-9Ｍレチノール＋１０-8Ｍリノレオイル−ＤＥ
Ａおよび２．５×１０-9Ｍレチノール＋１０-9Ｍビフォ
ナゾールの各処理に比べケラチン生成細胞増殖を増大さ
せた。したがって脂肪酸アミドとビフォナゾールとレチ
ノールとは相乗的に作用して、ケラチン生成細胞増殖を
レチノイン酸の刺激作用に近似するレベルまで増大させ
る。
ール比較に比べ２７％および２．５×１０-9Ｍのレチノ
ール処理に比べ１６％ケラチン生成細胞チミジン組込み
を顕著に増大させた。２．５×１０-9Ｍレチノール＋１
０-8Ｍリノレオイル−ＤＥＡおよび２．５×１０-9Ｍレ
チノール＋１０-9Ｍビフォナゾールの両者は、レチノー
ル単独と比較してケラチン生成細胞増殖に対し限界的な
刺激作用を有した。しかしながら、２．５×１０-9Ｍレ
チノール＋１０-8Ｍリノレオイル−ＤＥＡ＋１０-9Ｍビ
フォナゾールの組合せは、エタノール処理および２．５
×１０-8Ｍレチノール処理の両者に比べそれぞれ３０％
および１９％顕著にケラチン生成細胞増殖を増大させ
た。２．５×１０-9Ｍレチノール＋１０-8Ｍリノレオイ
ル−ＤＥＡ＋１０-9Ｍビフォナゾールの組合せも、２．
５×１０-9Ｍレチノール＋１０-8Ｍリノレオイル−ＤＥ
Ａおよび２．５×１０-9Ｍレチノール＋１０-9Ｍビフォ
ナゾールの各処理に比べケラチン生成細胞増殖を増大さ
せた。したがって脂肪酸アミドとビフォナゾールとレチ
ノールとは相乗的に作用して、ケラチン生成細胞増殖を
レチノイン酸の刺激作用に近似するレベルまで増大させ
る。
【００６６】Ｂ． 細胞のＤＮＡ含有量に対し基準化し
たトランスグルタミナーゼ１（ＴＧ１）レベルに対する
効果を、試験化合物での７２時間の処理に対する反応に
つき検査し、表２Ｂに示す。
たトランスグルタミナーゼ１（ＴＧ１）レベルに対する
効果を、試験化合物での７２時間の処理に対する反応に
つき検査し、表２Ｂに示す。
【００６７】
【表４】
【００６８】２．５×１０-8Ｍのレチノイン酸はケラチ
ン生成細胞ＴＧ１レベルを比較レベルの１３％まで抑制
するのに極めて有効であった。２．５×１０-8Ｍのレチ
ノールも１０-8Ｍ ＬＡＭＥＡ＋１０-8Ｍビフォナゾー
ルもケラチン生成細胞ＴＧ１レベルに対し抑制作用を示
さなかった。しかしながら、２．５×１０-8Ｍレチノー
ル＋１０-8Ｍ ＬＡＭＥＡ＋１０-8Ｍビフォナゾールは
ケラチン生成細胞ＴＧ１を比較レベルの４２％まで抑制
した。したがって、レチノールと脂肪酸アミドとビフォ
ナゾールとは相乗的に作用して、ケラチン生成細胞分化
をレチノイン酸の作用と同様に抑制する。
ン生成細胞ＴＧ１レベルを比較レベルの１３％まで抑制
するのに極めて有効であった。２．５×１０-8Ｍのレチ
ノールも１０-8Ｍ ＬＡＭＥＡ＋１０-8Ｍビフォナゾー
ルもケラチン生成細胞ＴＧ１レベルに対し抑制作用を示
さなかった。しかしながら、２．５×１０-8Ｍレチノー
ル＋１０-8Ｍ ＬＡＭＥＡ＋１０-8Ｍビフォナゾールは
ケラチン生成細胞ＴＧ１を比較レベルの４２％まで抑制
した。したがって、レチノールと脂肪酸アミドとビフォ
ナゾールとは相乗的に作用して、ケラチン生成細胞分化
をレチノイン酸の作用と同様に抑制する。
【００６９】実施例３ リノレオイル−ＤＥＡとクリムバゾールとレチノールと
はケラチン生成細胞増殖を相乗的に増大させると共に分
化を抑制した Ａ． リノレオイル−ＤＥＡとクリムバゾールとレチノ
ールとの 3Ｈチミジン組込みに対する効果を検査した。
得られた結果を表３Ａに要約する。
はケラチン生成細胞増殖を相乗的に増大させると共に分
化を抑制した Ａ． リノレオイル−ＤＥＡとクリムバゾールとレチノ
ールとの 3Ｈチミジン組込みに対する効果を検査した。
得られた結果を表３Ａに要約する。
【００７０】
【表５】
【００７１】２．５×１０-7Ｍのレチノイン酸はエタノ
ール比較よりも３０％および２．５×１０-8Ｍレチノー
ル処理よりも２８％ケラチン生成細胞チミジン組込みを
顕著に増大させた。２．５×１０-8Ｍレチノール＋１０
-8Ｍリノレオイル−ＤＥＡおよび２．５×１０-8Ｍレチ
ノール＋１０-9Ｍクリムバゾールの両者は、比較および
レチノール単独に比べケラチン生成細胞増殖に対し顕著
な刺激作用を有した。しかしながら、２．５×１０-8Ｍ
レチノール＋１０-8Ｍリノレオイル−ＤＥＡ＋１０-9Ｍ
クリムバゾールの組合せは、エタノールおよび２．５×
１０-8Ｍレチノール処理に比べ、それぞれ２９％および
２７％ケラチン生成細胞増殖を顕著に増大させた。特に
顕著には、２．５×１０-8Ｍレチノール＋１０-8Ｍリノ
レオイル−ＤＥＡ＋１０-9Ｍクリムバゾールの組合せ
は、２．５×１０-8Ｍレチノール＋１０-8Ｍリノレオイ
ル−ＤＥＡおよび２．５×１０-8Ｍレチノール＋１０-9
Ｍクリムバゾールの各処理に比べ、それぞれ１７％およ
び２０％ケラチン生成細胞増殖を増大させた。したがっ
て、レチノールとリノレオイル−ＤＥＡとクリムバゾー
ルとは相乗的に作用して、ケラチン生成細胞増殖をレチ
ノイン酸の刺激作用に近似するレベルまで増大させる。
ール比較よりも３０％および２．５×１０-8Ｍレチノー
ル処理よりも２８％ケラチン生成細胞チミジン組込みを
顕著に増大させた。２．５×１０-8Ｍレチノール＋１０
-8Ｍリノレオイル−ＤＥＡおよび２．５×１０-8Ｍレチ
ノール＋１０-9Ｍクリムバゾールの両者は、比較および
レチノール単独に比べケラチン生成細胞増殖に対し顕著
な刺激作用を有した。しかしながら、２．５×１０-8Ｍ
レチノール＋１０-8Ｍリノレオイル−ＤＥＡ＋１０-9Ｍ
クリムバゾールの組合せは、エタノールおよび２．５×
１０-8Ｍレチノール処理に比べ、それぞれ２９％および
２７％ケラチン生成細胞増殖を顕著に増大させた。特に
顕著には、２．５×１０-8Ｍレチノール＋１０-8Ｍリノ
レオイル−ＤＥＡ＋１０-9Ｍクリムバゾールの組合せ
は、２．５×１０-8Ｍレチノール＋１０-8Ｍリノレオイ
ル−ＤＥＡおよび２．５×１０-8Ｍレチノール＋１０-9
Ｍクリムバゾールの各処理に比べ、それぞれ１７％およ
び２０％ケラチン生成細胞増殖を増大させた。したがっ
て、レチノールとリノレオイル−ＤＥＡとクリムバゾー
ルとは相乗的に作用して、ケラチン生成細胞増殖をレチ
ノイン酸の刺激作用に近似するレベルまで増大させる。
【００７２】Ｂ． 細胞のＤＮＡ含有量に対し基準化し
たトランスグルタミナーゼ１（ＴＧ１）レベルに対する
効果を試験化合物で７２時間処理した後に検査し、表３
Ｂに示す。
たトランスグルタミナーゼ１（ＴＧ１）レベルに対する
効果を試験化合物で７２時間処理した後に検査し、表３
Ｂに示す。
【００７３】
【表６】
【００７４】２．５×１０-7Ｍレチノイン酸は比較レベ
ルに対するケラチン生成細胞ＴＧ１レベルを抑制するの
に極めて効果的であった（２９％）のに対し、より希釈
された２．５×１０-9Ｍのレチノイン酸はそれほど効果
的でなくＴＧ１レベルを５５％抑制した。２．５×１０
-9Ｍレチノール、２．５×１０-9Ｍレチノール＋１０-8
Ｍ ＬＡＤＥＡおよび２．５×１０-9Ｍレチノール＋１
０-8Ｍクリムバゾールはケラチン生成細胞ＴＧ１レベル
に対し抑制作用を示さなかった。しかしながら、２．５
×１０-9Ｍレチノール＋１０-8Ｍ ＬＡＤＥＡ＋１０-8
Ｍクリムバゾールはケラチン生成細胞ＴＧ１を比較レベ
ルの８３％まで顕著に抑制した。この抑制は比較、ＲＯ
Ｈ単独、ＲＯＨ＋ＬＡＤＥＡおよびＲＯＨ＋クリムバゾ
ールよりも顕著に大であり、これら３種の成分（すなわ
ちＲＯＨ、ＬＡＤＥＡおよびクリムバゾール）が相乗的
に作用してケラチン生成細胞ＴＧ１レベルを顕著に抑制
することを示す。この作用はクリムバゾール濃度が１０
倍、すなわち２．５×１０-9Ｍ＋１０-8Ｍ ＬＡＤＥＡ
＋１０-7Ｍクリムバゾールであればずっと増大し、その
結果この組合せはＴＧ１レベルを比較の７２％まで抑制
した。したがって、レチノールと脂肪酸アミドとクリム
バゾールとは相乗的に作用して、レチノイン酸の作用と
同様にケラチン生成細胞分化を抑制する。
ルに対するケラチン生成細胞ＴＧ１レベルを抑制するの
に極めて効果的であった（２９％）のに対し、より希釈
された２．５×１０-9Ｍのレチノイン酸はそれほど効果
的でなくＴＧ１レベルを５５％抑制した。２．５×１０
-9Ｍレチノール、２．５×１０-9Ｍレチノール＋１０-8
Ｍ ＬＡＤＥＡおよび２．５×１０-9Ｍレチノール＋１
０-8Ｍクリムバゾールはケラチン生成細胞ＴＧ１レベル
に対し抑制作用を示さなかった。しかしながら、２．５
×１０-9Ｍレチノール＋１０-8Ｍ ＬＡＤＥＡ＋１０-8
Ｍクリムバゾールはケラチン生成細胞ＴＧ１を比較レベ
ルの８３％まで顕著に抑制した。この抑制は比較、ＲＯ
Ｈ単独、ＲＯＨ＋ＬＡＤＥＡおよびＲＯＨ＋クリムバゾ
ールよりも顕著に大であり、これら３種の成分（すなわ
ちＲＯＨ、ＬＡＤＥＡおよびクリムバゾール）が相乗的
に作用してケラチン生成細胞ＴＧ１レベルを顕著に抑制
することを示す。この作用はクリムバゾール濃度が１０
倍、すなわち２．５×１０-9Ｍ＋１０-8Ｍ ＬＡＤＥＡ
＋１０-7Ｍクリムバゾールであればずっと増大し、その
結果この組合せはＴＧ１レベルを比較の７２％まで抑制
した。したがって、レチノールと脂肪酸アミドとクリム
バゾールとは相乗的に作用して、レチノイン酸の作用と
同様にケラチン生成細胞分化を抑制する。
【００７５】実施例４ クロトリマゾールとリノレオイル−ＭＥＡ（「ＬＡＭＥ
Ａ」）とレチノールとはケラチン生成細胞増殖を相乗的
に増大させた 試験化合物を添加してから２４時間後における 3Ｈ−チ
ミジン／μｇ可溶性蛋白質の組込みに対する作用を検査
し、その結果を表４に、比較に対し基準化して示す。
Ａ」）とレチノールとはケラチン生成細胞増殖を相乗的
に増大させた 試験化合物を添加してから２４時間後における 3Ｈ−チ
ミジン／μｇ可溶性蛋白質の組込みに対する作用を検査
し、その結果を表４に、比較に対し基準化して示す。
【００７６】
【表７】
【００７７】２．５×１０-9Ｍのレチノイン酸はエタノ
ール比較に比べ２８％および２．５×１０-9Ｍのレチノ
ール処理に比べ１５％ケラチン生成細胞チミジン組込み
を顕著に増大させた。２．５×１０-9Ｍレチノール＋１
０-8Ｍリノレオイル−ＭＥＡおよび２．５×１０-9Ｍレ
チノール＋１０-8Ｍクロトリマゾールの両者は比較と比
べケラチン生成細胞増殖に対する刺激作用を有したが、
この作用はレチノール単独よりも大でなかった。しかし
ながら、２．５×１０-9Ｍレチノール＋１０-8Ｍリノレ
オイル−ＭＥＡ＋１０-8Ｍクロトリマゾールの組合せ
は、エタノール比較および２．５×１０-8Ｍレチノール
処理の両者に比べ、それぞれ２９％および１６％ケラチ
ン生成細胞増殖を顕著に増大させた。特に予想外に、
２．５×１０-9Ｍレチノール＋１０-8Ｍリノレオイル−
ＭＥＡ＋１０-8Ｍクロトリマゾールの組合せはケラチン
生成細胞増殖を２．５×１０-9Ｍレチノール＋１０-8Ｍ
リノレオイル−ＭＥＡおよび２．５×１０-9Ｍレチノー
ル＋１０-8Ｍクロトリマゾール処理に比べ、それぞれ２
１％および１７％顕著に増大させた。したがって、レチ
ノールとリノレオイル−ＭＥＡとクロトリマゾールとは
相乗的に作用して、ケラチン生成細胞増殖をレチノイン
酸の刺激作用に近似するレベルまで顕著に増大させる。
ール比較に比べ２８％および２．５×１０-9Ｍのレチノ
ール処理に比べ１５％ケラチン生成細胞チミジン組込み
を顕著に増大させた。２．５×１０-9Ｍレチノール＋１
０-8Ｍリノレオイル−ＭＥＡおよび２．５×１０-9Ｍレ
チノール＋１０-8Ｍクロトリマゾールの両者は比較と比
べケラチン生成細胞増殖に対する刺激作用を有したが、
この作用はレチノール単独よりも大でなかった。しかし
ながら、２．５×１０-9Ｍレチノール＋１０-8Ｍリノレ
オイル−ＭＥＡ＋１０-8Ｍクロトリマゾールの組合せ
は、エタノール比較および２．５×１０-8Ｍレチノール
処理の両者に比べ、それぞれ２９％および１６％ケラチ
ン生成細胞増殖を顕著に増大させた。特に予想外に、
２．５×１０-9Ｍレチノール＋１０-8Ｍリノレオイル−
ＭＥＡ＋１０-8Ｍクロトリマゾールの組合せはケラチン
生成細胞増殖を２．５×１０-9Ｍレチノール＋１０-8Ｍ
リノレオイル−ＭＥＡおよび２．５×１０-9Ｍレチノー
ル＋１０-8Ｍクロトリマゾール処理に比べ、それぞれ２
１％および１７％顕著に増大させた。したがって、レチ
ノールとリノレオイル−ＭＥＡとクロトリマゾールとは
相乗的に作用して、ケラチン生成細胞増殖をレチノイン
酸の刺激作用に近似するレベルまで顕著に増大させる。
【００７８】実施例１〜４は、投与量に依存してレチノ
イン酸がチミジン組込みを増大させると共に皮膚ケラチ
ン生成細胞におけるトランスグルタミナーゼ１レベルを
減少させたことを示す。換言すれば、レチノイン酸はケ
ラチン生成細胞増殖を増大させると共にケラチン生成細
胞分化を減少させた。実施例１〜４においてはレチノイ
ン酸を陽性比較として用い、さらに分析下にある他の化
合物を比較する参照化合物として使用した。レチノール
はケラチン生成細胞分化を抑制する際にレチノイン酸よ
りも顕著に効果が低く、さらにケラチン生成細胞増殖の
増加については全く無効果であった。
イン酸がチミジン組込みを増大させると共に皮膚ケラチ
ン生成細胞におけるトランスグルタミナーゼ１レベルを
減少させたことを示す。換言すれば、レチノイン酸はケ
ラチン生成細胞増殖を増大させると共にケラチン生成細
胞分化を減少させた。実施例１〜４においてはレチノイ
ン酸を陽性比較として用い、さらに分析下にある他の化
合物を比較する参照化合物として使用した。レチノール
はケラチン生成細胞分化を抑制する際にレチノイン酸よ
りも顕著に効果が低く、さらにケラチン生成細胞増殖の
増加については全く無効果であった。
【００７９】しかしながら実施例１〜４の予想外の結果
は、培養ケラチン生成細胞に対するレチノールの作用が
レチノールもしくはレチニルエステルを脂肪酸アミドお
よびアゾールと組合せればレチノイン酸の効果に近似す
るレベルまで増大させるがアゾールおよび脂肪酸アミド
のそれぞれは単独では殆どもしくは全く作用を示さない
ことであった。上記の結果は、アゾールと組合せた脂肪
酸アミドがレチノールもしくはレチニルエステルと相乗
作用して、ケラチン生成細胞増殖を増大させると共にケ
ラチン生成細胞分化を減少させることを示し、これはレ
チノイン酸の作用に類似する。
は、培養ケラチン生成細胞に対するレチノールの作用が
レチノールもしくはレチニルエステルを脂肪酸アミドお
よびアゾールと組合せればレチノイン酸の効果に近似す
るレベルまで増大させるがアゾールおよび脂肪酸アミド
のそれぞれは単独では殆どもしくは全く作用を示さない
ことであった。上記の結果は、アゾールと組合せた脂肪
酸アミドがレチノールもしくはレチニルエステルと相乗
作用して、ケラチン生成細胞増殖を増大させると共にケ
ラチン生成細胞分化を減少させることを示し、これはレ
チノイン酸の作用に類似する。
【００８０】この試験の予想外の結果は、培養ケラチン
生成細胞に対するレチノールの作用がレチノールを脂肪
酸アミドおよびアゾールと組合せたレチノイン酸の効果
に近似するレベルまで増大しうることであった。この効
果はレチノール＋脂肪酸アミドの効果またはレチノール
＋アゾールの効果よりも大であるだけでなく、３種の成
分が互いに相乗的に作用してレチノイン酸型の反応を促
進することであった。
生成細胞に対するレチノールの作用がレチノールを脂肪
酸アミドおよびアゾールと組合せたレチノイン酸の効果
に近似するレベルまで増大しうることであった。この効
果はレチノール＋脂肪酸アミドの効果またはレチノール
＋アゾールの効果よりも大であるだけでなく、３種の成
分が互いに相乗的に作用してレチノイン酸型の反応を促
進することであった。
【００８１】実施例６〜１１は本発明による局部組成物
を例示する。これら組成物は常法で処理することができ
る。これらは化粧用途に適している。特に、これら組成
物は皺肌、荒肌、乾燥肌、フレーク肌、老齢肌および／
またはＵＶ損傷肌に施すのに適し、外観および感触を改
善すると共に健康な皮膚に施してその劣化を予防もしく
は阻止するのに適する。
を例示する。これら組成物は常法で処理することができ
る。これらは化粧用途に適している。特に、これら組成
物は皺肌、荒肌、乾燥肌、フレーク肌、老齢肌および／
またはＵＶ損傷肌に施すのに適し、外観および感触を改
善すると共に健康な皮膚に施してその劣化を予防もしく
は阻止するのに適する。
【００８２】実施例６ この実施例は、本発明の組成物を混入した高内相油中水
型エマルジョンを例示する。
型エマルジョンを例示する。
【００８３】
【表８】 註＊：ブリジ９２はポリオキシエチレン（２）オレイル
エーテルである。
エーテルである。
【００８４】実施例７ この実施例は本発明の組成物を混入した水中油型クリー
ムを例示する。
ムを例示する。
【００８５】
【表９】 註＊ブリジ５６はセチル アルコールＰＯＥ（１０）で
ある。
ある。
【００８６】アルフォール １６ＲＤはセチル アルコ
ールである。
ールである。
【００８７】実施例８ この実施例は本発明の組成物を混入したアルコール性ロ
ーションを例示する。
ーションを例示する。
【００８８】
【表１０】 ％ｗ／ｗ パルミチン酸レチニル ０．１５ リノレオイル モノエタノールアミド ０．１ クリモバゾール １ エタノール ４０ 香料 適量 ブチル化ヒドロキシトルエン ０．０１ 水 １００まで。
【００８９】実施例９ この実施例は本発明の組成物を含有する他のアルコール
性ローションを例示する。
性ローションを例示する。
【００９０】
【表１１】 ％ｗ／ｗ レチノール ０．１５ パルミトイル−モノエタノールアミド ０．１ クリムバゾール ２ エタノール ４０ 酸化防止剤 ０．１ 香料 適量 水 １００まで。
【００９１】実施例１０ この実施例は本発明の組成物を混入したサンケアクリー
ムを例示する。
ムを例示する。
【００９２】
【表１２】 ％ｗ／ｗ レチノール ０．０１ リノレオイル モノエタノールアミド ０．１ クリムバゾール ０．１ シリコーン油２００ ｃｔｓ ７．５ グリセリルモノステアレート ３ セトステリル アルコール １．６ ポリオキシエチレン−（２０）−セチル アルコール １．４ キサンタンガム ０．５ パルソール １７８９ １．５ メトキシ桂皮酸オクチル（パルソールＭＣＸ） ７ 香料 適量 着色料 適量 水 １００まで。
【００９３】実施例１１ この実施例は本発明の組合せ物を混入した非水性スキン
ケア組成物を例示する。
ケア組成物を例示する。
【００９４】
【表１３】 註１：少なくとも５０，０００の分子量と２５℃にて少
なくとも１０，０００センチストークスの粘度とを有す
るＧＥＣ社から入手しうるジメチルシリコーンポリマ
ー。
なくとも１０，０００センチストークスの粘度とを有す
るＧＥＣ社から入手しうるジメチルシリコーンポリマ
ー。
【００９５】２：ダウ・コーニング社から入手しうるジ
メチルシロキサン環式ペンタマー。
メチルシロキサン環式ペンタマー。
【００９６】３：ダウ・コーニング社から入手しうるジ
メチルシロキサンテトラマー。
メチルシロキサンテトラマー。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アンソニー・ビンセント・ロウリングス イギリス国、チエシヤー・シー・ダブリ ユ・９・８・エフ・エイチ、ノースウイツ チ、キングズミード、シエイビントン・ウ エイ・26 (72)発明者 イアン・リチヤード・スコツト アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07401、アリンデイル、パイン・ロード・ ９
Claims (9)
- 【請求項１】 （ａ） ０．００１〜約１０％のレチノ
ールおよびレチニルエステルよりなる群から選択される
化合物と； （ｂ） ０．０００１〜約５０％のアゾールと； （ｃ） ０．０００１〜約５０％の脂肪酸アミドと； （ｄ） 化粧上許容しうるベヒクルとを含むスキンコン
ディショニング組成物。 - 【請求項２】 脂肪酸が１２〜１８個の炭素原子を有す
る請求項１に記載の組成物。 - 【請求項３】 アミドがＮ−アルカノールアミド、Ｎ，
Ｎ−ジアルカノールアミドおよびその混合物よりなる群
から選択される請求項１または２に記載の組成物。 - 【請求項４】 レチニルエステルがリノール酸レチニ
ル、パルミチン酸レチニル、酢酸レチニル、プロピオン
酸レチニルおよびその混合物よりなる群から選択される
請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。 - 【請求項５】 成分（ａ）がレチノールである請求項１
〜３のいずれか一項に記載の組成物。 - 【請求項６】 アゾールがクリムバゾール、ミコナゾー
ル、ビフォナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール
よりなる群から選択される請求項１〜５のいずれか一項
に記載の組成物。 - 【請求項７】 請求項１〜６のいずれか一項に記載の組
成物を皮膚に局部的に施すことを特徴とする皮膚をコン
ディショニングする化粧方法。 - 【請求項８】 請求項１〜６のいずれか一項に記載の組
成物を皮膚に施すことを特徴とする皺肌、乾燥肌、荒
肌、フレーク肌、老齢肌もしくは日焼け肌の外観を処置
するための化粧方法。 - 【請求項９】 請求項１〜６のいずれか一項に記載の組
成物を皮膚に施すことを特徴とする皮膚に対するレチノ
イン酸の作用を模倣する化粧方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US638074 | 1984-08-06 | ||
| US08/638,074 US5716627A (en) | 1996-04-25 | 1996-04-25 | Skin care compositions containing fatty acid amides, azoles, and retinol or retinyl ester |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1036248A true JPH1036248A (ja) | 1998-02-10 |
| JP3540913B2 JP3540913B2 (ja) | 2004-07-07 |
Family
ID=24558543
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10759597A Expired - Lifetime JP3540913B2 (ja) | 1996-04-25 | 1997-04-24 | 脂肪酸アミドとアゾールとレチノールもしくはレチニルエステルとを含有するスキンケア組成物 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5716627A (ja) |
| EP (1) | EP0803248B1 (ja) |
| JP (1) | JP3540913B2 (ja) |
| CN (1) | CN1208045C (ja) |
| AR (1) | AR006800A1 (ja) |
| AU (1) | AU709425B2 (ja) |
| BR (1) | BR9701946B1 (ja) |
| CA (1) | CA2202338C (ja) |
| DE (1) | DE69714900T2 (ja) |
| ES (1) | ES2181993T3 (ja) |
| ID (1) | ID17286A (ja) |
| IN (1) | IN189552B (ja) |
| MX (1) | MX9702920A (ja) |
| NZ (1) | NZ314561A (ja) |
| ZA (1) | ZA973150B (ja) |
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| JP2003512412A (ja) * | 1999-10-22 | 2003-04-02 | ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシヤープ | レスベラトロール及びレチノイドを含有する化粧品組成物 |
| JP2004501952A (ja) * | 2000-06-30 | 2004-01-22 | ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシヤープ | レチノイン酸の皮膚への効果を模倣するための化合物を含むスキンコンディショニング組成物 |
| KR100864746B1 (ko) * | 2000-12-28 | 2008-10-22 | 유니레버 엔.브이. | 이중 구획 포장 내에 레티노이드, 레티노이드 부스터 및피토에스트로겐을 포함하는 피부 관리 제품 |
| KR100865421B1 (ko) * | 2000-12-28 | 2008-10-24 | 유니레버 엔.브이. | 레티노이드 및 레티노이드 부스터 시스템을 포함하는안정한 피부 관리 조성물 |
| JP2011020958A (ja) * | 2009-07-16 | 2011-02-03 | Hakutsuru Shuzo Kk | シワ抑制用組成物 |
| JP2017523230A (ja) * | 2014-08-08 | 2017-08-17 | ミリアッチョ ラッファエーレ | 炎症性およびアレルギー性病変の治療に用いるための脂肪酸とパルミトイルエタノールアミドの混合物 |
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|---|---|---|---|---|
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| GB9918022D0 (en) * | 1999-07-30 | 1999-09-29 | Unilever Plc | Skin care composition |
| AU1521501A (en) * | 1999-11-10 | 2001-06-06 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw | Use of caspase-14 and caspase-14 modulators to diagnose and/or treat skin, eye and brain disorders |
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