KR860000264B1 - 아미딘 화합물 및 그 염의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

아미딘 화합물 및 그 염의 제조방법
본 발명은 항트립신, 항플라스민, 항칼리크레인 및 항트롬빈 활성 및 항보체 활성을 갖는 하기 식의 신규 아미디노 화합물( I ) 및 이 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
구조식
Figure kpo00002
의 6-아미디노-2-나프톨(III)은 트립신, 폴라스민 및 트롬빈을 억제하는 물질이라고 공지되어 있고[G. 와그너 et al. Pharmazie, 32, H12, 761-763(1977)], 류펩틴(Leupeptin)은 항보체 활성을 갖는 물질이라고 공지되어 있다[Y. 다까다 et al. , 면역학 34, 509-515(1978)]. 본 화합물( I )은 6-아미디노-2-나프톨보다 더 강한 항트립신, 항플라스민 및 항트롬빈 활성을 갖고 류펩틴 보다 더 강한 항보체 활성을 갖는다. 이것은, 항트롬빈, 항플라스민, 항칼리크레인, 항트롬빈 및 항보체 활성에 대해서 볼 때, 6-아미디노-2-나프톨( III )또는 류펩틴의 양보다 더 적은 양의 화합물( I )로도 동일한 약리효과가 얻어지는 것을 의미한다.
본 발명의 목적은 하기의 식( I )로 표시되는 약학적으로 유용한 신규 아미디노화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염을 제공하는 것이다.
Figure kpo00003
본 발명의 다른 목적은 강력한 항트립신, 항플라스민, 항칼리크레인 및 항트롬빈제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 강력한 항보체제(agent)를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기의 신규 아미디노 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 화합물( I )은 하기식( II )로 표시되는 카르복실산 화합물 또는 그의 반응성 중간물질 및 하기 식( III )의 6-아미디노-2-나프톨을 에스테르화 시킴으로서 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
본 발명은 하기 식( I )로 표시되는 아미디노 화합물에 관한 것이다.
Figure kpo00005
본 명세서 및 청구범위에 기재된 아미디노 화합물( I ) 및 카르복실산 화합물( II )의 식에서,
Figure kpo00006
(여기서, a 는 0, 1, 2 또는 3이고, b는 0, 1, 2임)를 나타내고, R3는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄알킬기이거나 탄소수 3 내지 6의 시클로 알킬기이고, R4는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이다.
Z 가 상기 정의한 바와 동일한 카르복실산 화합물( II )의 예로는 벤조산, 페닐아세트산, 페닐프로피온산, 페닐부티르산, α-메틸페닐아세트산, α-시클로헥실페닐 아세트산, α-에틸페닐 아세트산, α-메틸페닐프로피온산, α-에틸페닐 프로피온산, α-메틸 페닐부티르산, 신남산, α-메킬신남산, α-에틸신남산, 페녹시아세트산, α-메틸페녹시아세트산 또는 이들 산의 치환 화합물 등이 속하고, Z 가 전기한 바와 같은 아미디노 화합물( I )의 예로는 전술한 산류의 6-아미디노-2-나프틸 에스테르류가 속한다.
서로 동일 또는 상이해도 무방한 R1및 R2는 각각 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 치환알킬기, -O-R5, -S-R5, -COOR5, -COR6, -O-COR7, -NGCOR7, -
Figure kpo00007
Figure kpo00008
(여기서 c는 0, 1 또는 2임)이고 ; R5는 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄알킬기, 또는 벤질기이고 ; R6는 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고 ; R7은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고 ; 서로 동일 또는 상이해도 무방한 R8및 R9는 각각 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이거나 또는 아미노기 보호기이고 ; 그리고 R10은 수소원자, 디메틸 또는 CF3를 의미한다. 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기의 예로는 메틸, 에킬, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸 등이 속한다.
R1및 R2의 예로는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 3급-부틸, 히드록시, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, 벤질옥시, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오, 카르복시, 메톡시 카르보닐, 에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 에틸 카르보닐, 구아니디노, N-메틸구아니디노, N-n-부틸구아니디노, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 아세트아미도, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 아미노, 디메틸아미노, 디부틸아미노, 아미노메틸, 벤질옥시카르보닐아미노메틸, 술파밀, 디메틸술파밀, 니트로, 시아노, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 트리폴로오로메틸, 메틸렌디옥시, 페닐아미노, 3,4-디메틸페닐아미노 및 3-트리플루오로메틸페닐아미노 등이 속한다.
본 발명의 화합물( I )은 식( II )의 카르복실산 화합물 또는 그의 반응성 중간물질과 식( III )의 6-아미디노-2-나프톨 또는 그의 바람직한 산부가염과의 반응으로 제조될 수 있다.
여기서 언급되는 반응성 중간 물질에는 탈수축합에 흔히 사용되는 산할라이드 및 산무수물이 속하는데, 반응성 중간물질은 디시클로헥실 카르보디이미드(DCC), 디페닐포스포릴아지드(DPPA) 등이 카르복실산 유도체와 반응함으로써 형성된다.
본 화합물의 제조방법이 하기에 상세히 기술될 것이다.
본 화합물( I )은 카르복실산 화합물( II )을 디케틸포름아미드, 피리딘 등과 같은 유기용매 중에 용해 또는 현탁시킨 후, 화합물( II )를 탈수-축합제로서 테상 사용되는 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디페틸포스포릴아지드(DPPA) 등과 같은 카르복실산활성제와 반응시키고, 반응 생성물에 6-아미디노-2-나프톨( III ) 또는 바람직한 그의 산부가염을 첨가함으로써 제조할 수 있다.
예를 들어, DCC를 탈수축합제로 사용하는 경우, 카르복실산 유도체( II )를 피리딘 같은 용매에 가한 다음, 혼합물을 얼음 또는 실온에서 10~2시간 동안 냉각하 교반시킨 다음, 6-아미디노-2-나프톨( III )을 가하고, 반응을 밤새 계속시키는 것이 무방하다 할지라도 반응을 완결시키기 위하여 그 혼합물을 -30°내지 80℃, 바람직하게는 실온에서 3~5시간 동안 더 교반시킨다. 본 화합물( I )이 DCU 와 함께 침전되거나 또는 용매중에 용해되어 남아있는 반면, 디시클로헥실우레아(DCU)는 반응 혼합물로 부터 침전된다.
전자의 경우, 침전을 모두 여과로 수집한 다음, 디메틸포름아미드 같은 적당한 용매중에 현탁하고 불용성의 DCU를 제거하기 위하여 혼합물을 여과한다. 여액을 에틸에테르, 에틸아세테이트, 아세톤 등의 용매에 가하고, 본 화합물( I )을 얻기 위하여 침전을 여과로 수집한다. 대안으로, DCU 및 본 화합물( I )의 결합된 침전을 여과로 수집한 다음, 여과로 불용성의 DCU를 제거하기 위하여 디메틸포름아미드, 물 등과 같은 적당한 용매를 가하고, 탄산염 상태의 본 화합물( I )을 얻기 위하여 여액을 탄산수소 나트륨의 포화 수용액에 가한다.
본 화합물이 반응 혼합물중에 용해된 상태로 남아있는 후자의 경우, DCU를 여거하고, 본 화합물( I )을 얻기 위하여 여액을 에틸에테르, 아세톤, 에틸아세테이트 등과 같은 용매와 혼합한다.
다른 방법에서, 카프복실산 유도체( II )의 반응성 중간물질로서 산할라이드를 사용할 경우, 하기 식( IV )로 표시되는 산할라이드를 합성하기 위하여, 후자의 유도체( II )를 SOCl2, SOBr2, PCl5등과 같은 산할로겐화제와 반응시킨다.
Figure kpo00009
(상기 식에서, R1및 R2는 전기 정의한 바와 같으며, X는 할로겐 원자를 나타낸다.)
산 할라이드를 6-아미디노-2-나프톨( III ) 용액에 가하고, 바람직하게는 산부가염의 형태로, 디메틸포름아미드, 피리딘, 디메틸 술폭시드 등에 용해시키고, 탈수할로겐화제 존재하 반응시킨다. 사용할 수 있는 탈수할로겐화제로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등과 같은 무기염기 및 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린 등과 같은 유기염기 등이 속한다. -30°~80℃ 범위 온도에서 반응이 용이하게 진행된다 할지라도, 부반응을 피하기 위하여 초기 단계에서는 빙냉하에 반응시킨 다음 실온에서 반응을 행하는 것이 유리하다. 반응 혼합물이 철야 방치될 수 있음에도, 반응은 2~5시간 내에 완결된다. 반응이 완결된후, 반응 혼합물을 종래의 방법대로 처리한다. 예를들어, 반응매질로 피리딘을 사용하는 경우, 고상의 반응 생성물을 침전시키기 위해서 에틸에테르 또는 에틸 아세테이트 같은 용매를 반응 혼합물에 가한 다음, 본 화합물( I )을 얻기 위하여 메탄올-에틸 에테르 혼합물 같은 적당한 용매로 재결정한다.
또한, 원한다면, 본 화합물( I )은 적절한 환원제를 사용하여 식( I )의 적절한 화합물을 환원시킴으로써 상응하는 환원형으로서 제조될 수 있다. 예를들어, 니트로기를 갖는 식( I )의 화합물은 환원에 의하여 아미노기를 갖는 식( I )의 화합물로 전환된다. 또한, 이중 결합을 갖는 신남산 에스테르 유도체가 페닐프로피온산 유도체로 전환될 수 있다.
또, 원한다면, 본 화합물은 아미노, 히드록실 및 카르복실기의 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다.
여기에서 언급되는 보호기로는, 예를들어 벤질옥시카르보닐, 3급-부톡시 카르보닐, 벤질 및 3급-부틸기 같이 통상적으로 사용되는 것들이 속한다. 예를 들어, 아미노메틸기를 갖는 화합물은 벤질옥시 카르보닐아미노메틸기를 갖는 화합물로 부터 보호기를 제거함으로써 수득되고, 히드록실기를 갖는 화합물은 벤질옥시기를 갖는 화합물로 부터 수득된다.
필요하다면, 본 화합물의 산부가염은 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 화합물의 탄산염을 메타올 DMF 등과 같은 용매중에 용해 또는 현탁시키고, 탄산염을 메탄술폰산, 염산 같은 산을 첨가함으로써 용해시킨다. 생성된 용액에, 상응하는 산부가염을 얻기 위하여, 에틸에테르, 에틸 아세테이트와 같은 용매플 첨가한다. 사용될 수 있는 산류는 염산, 황산 및 인산 같은 무기산 및 아세트산, 락트산, 시트르산, 메탄술폰산, 숙신산, 푸마르산 및 말레산 등의 유기산과 같은 약학적으로 허용되는 산이 사용될 수 있다.
본 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염은 프로테아제류, 즉, 트립신, 플라스민, 칼리크레인 및 트롬빈에 대한 강력한 억제활성을 가지며, 취장염을 치료하기 위항 항트립신제로서, 출혈성 질병을 치료하기 위한 항플라스민 또는 항칼리크레인제로서, 그리고 혈전을 치료하기 위한 항트롬빈제로서 효과적이다.
상술한 프로테아제류에 대한 생체 내의 그들의 역할, 질병과의 관계, 이들 프로테아제 억제제의 임상적 중요성 및 여기서 수행된 시험의 중요성들이 하기에 기술된다.
I. 트립신 : 트립신은, 원래 판크레아제중 선구 효소인 트립시노겐의 형태로 존재하는 프로테아제인데, 선구효소는, 소장에 존재하는 엔테로키나아제에 의해 활성화되어 트립신으로 변형되는 소장내로 분비된다.
트립신은 소화효소의 하나로서 역할한다. 트립시노겐이, 만일 트립신을 형성하기 위하여 취장내에서 활성화 된다면, 취장 조직은, 명백히 임상적으로 취장염의 증상으로까지 손상을 입을 수 있다. 사실상 시험 동물로서 쥐를 사용하는 실험에서, 트립신이 반대로 취장내에 주사되는 경우, 심한 취장염의 발명이 관찰되나, 트립신 억제제를 투여함으로써 이 병이 치료된다는 사실이 공지되어 있다. 이 사실로부터, 강한 트립신 억제활성을 갖는 본 화합물은 취장염 치료에 임상효과가 있는 항트립신제로서 유용하다.
II. 플라스민 : 플라스민은 유로키나제 같은 플라스미노겐 조직 활성화제에 의해 활성화됨으로써 플라스민으로 전환되는 선구효소 플라스미노겐의 형태로 보통 혈액중에 존재하는 효소이다. 이 효소는 트롬빈의 작용에 반대하여 작용하는데, 즉, 피브린을 용해시키는 작용을 한다. 이러한 이유 때문에, 플라스민은 모세관을 통한 피의 흐름을 보호하는데 중요한 역할을 한다. 그러나, 이 효소가 동일한 이유로 인해서 비정상적으로 활성화되는 경우에는 출혈성 질병을 야기시킨다. 이 효소는 혈관 침투성을 증가시키고, 수종 또는 그와 유사한 병을 야기시키는 염증에도 관여한다. 그러므로, 이 효소에 대한 억제제는 출혈성 질병 및 염증 치료약으로서 유용하다.
III. 칼리크레인 : 칼리크레인은 하게만(Hageman) 인자 또는 기타 프로테아제에 의해 활성화되는 그의 전구체인 프리칼리크레인의 형태로 보통 혈액 및 기타 기관 및 선(grand)중에 널리 분포되어 있는 효소이다. 이 효소는 고혈압 레닌-안지오텐신계(system)와 반대작용을 하는 저형압 칼리크레인-키닌계에 관계하며 혈압의 조절에 중요한 역할을 한다. 이 효소는 또한 외인성의 응고작용계에도 관여한다. 또한, 기관 또는 선으로부터 유래되는 칼리크레인은 극소 순환의 개선에 중요한 역할을 한다. 그러나, 이 효소의 비정상적 활성화, 특히 비정상적 극소 활성화는 응고계의 확장으로 인한 국소 순환의 결핍을 초래하고, 염증, 궤양 등을 야기한다. 그러므로, 칼리크레인 억제제는 혈압조절에 그리고 염증 또는 궤양치료에 유용하다.
IV. 트롬빈 : 트롬빈은 혈액 응고 활성을 갖는 효소로 알려져 있다. 정상 상태에서, 트롬빈은 혈관 벽이 손상되었을 경우 혈액 속에 있는 프롬트롬빈의 작용에 의하여 형성된다. 트롬빈은 혈액속의 피브리노겐을 피브린으로 분해시키는 작용을 한다. 생성된 피브린은 형장 성분의 누출을 막기 위하여 손상된 혈관벽 위에 침적되고 동시에 조직의 복구를 촉진시킨다. 그러나, 응고계가 같은 이유 때문에 비정상적으로 활성화되는 경우, 다수의 미세한 트롬빈이 몸 전체를 통하여 모세혈관에 형성된다. 그러므로, 본 화합물은 그러한 병의 치료약으로서 유용하다.
본 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염은 강한 Cl 에스테라제(Clr, Cls) 억제 활성, 용혈작용을 조정하는 보체 억제활성을 가지며, 면역 복합체가 보체계의 활성을 야기하는 포르쓰만(Forssman) 쇼크에 대한 치료작용은 중요한 역할을 한다. 이것은 본 화합물이 보체와 관련된 신장염 같은 알레르기성 질병치료에 효과적인 항부체제로서 유용하다는 것을 의미한다.
생체 내에서의 보체의 작용, 질병과 보체와의 관계, 억제제의 임상적 중요성 및 본 억제제에 의해 수행된 시험(용형작용을 조정하는 보체 Clr, Cls의 억제, 및 포르스만 쇼크)의 중요성 등이 하기에 기술된 것이다.
항보체 활성 :
(1) Clr, Cls
보체는 형청 성분의 하나인데 C1~C9의 9성분으로 구성되어 있다. Cl은 Clq, Clr 및 Cls의 3가지 부성분으로 분리된다. Cls 및 Clr은 활성화된 Cls 및 활성화 Clr을 각각 의미한다. 보체는 그것이 용균작용을 나타내므로, 초기에는 생체의 감염 보호 과정중의 일부를 이루는 것으로 생각되었으나, 최근에는 면역성과 깊은 관련이 있음이 명백해졌다. 보체는 C1~C9로 부터 점차적으로 면역복합체에 의하여 활성화되어 최종단계(C9의 활성화)에서는 세포용해 또는 용혈현상을 나타내는 것을 알 수 있다. 보체계의 활성화 도중에 유리되는 단편(예, C3a, C5a)들은 혈관 침투성을 증대시키고 다형핵의 백혈구의 주화성 또는 면역부착(immune adherence)를 증진시킨다는 것이 또한 기재되어 있다. 그때, 보체의 비정상적 활성화와 여러가지 질병, 특히 면역성 질병간의 관계가 광범위하게 조사되었기 때문에, 그 결과 자기 면역과 보체와의 긴밀한 관계가 기재되기 시작했다. 보체의 비정상적 활성에 의해 야기되는 자기 면역 질병의 예로는 자면역 용혈성 빈혈증, 자면혁 혈소판 감소증, 백혈구감소증, 사구체신염, 전신 홍반성낭창, 형청병 및 동맥주위염 노도사(nodosa) 등이 있다. 보체의 활성을 억제하거나 또는 초기단계에 활성화된 보체를 억제함으로써 그러한 질병을 치료할 수 있다.
본 발명자들은 대상 효소로써 Cl 에스테라제를 사용하여 본 화합물의 Cl 에스테라제 억제효과를 조사하였으며, 덧붙여서 본 화합물의 자면역질병에 대한 치료약으로서의 유용성을 평가하기 위하여 보체계에 대한 본 화합물의 영향을 측정하였다.
(2) 용혈작용을 조정하는 보체 :
용혈작용을 조정하는 보체는 보체의 적정을 측정하기 위한 수단으로서 널리 사용된다. 이 방 법의 원칙은, 보체가 적혈구 또는 그의 항체의 복합체(면역 복합체)에 첨가되는 경우, 용혈작용은 보체의 활성화에 의해 야기된다는 사실에 근거한다. 용형현상의 정도는 첨가된 보체의 양과 비례하여 변화한다. 그러므로, 공지된 양의 보체가 Cl 에스테라제 억제제와 혼합되어 사용되는 경우, 용혈 현상은 억제 활성에 비례해서 감소됨에 틀림없다. Cl 에스테라제 억제 활성을 갖는 본 화합물은, 하기에서 알 수 있는 바와 같이, 용혈작용을 조정하는 보체에 대한 강한 억제작용을 나타낸다.
(3) 포르스만 쇼크
기타 동물과는 전혀 다른 구이니아 픽은 양(sheep)의 적혈구의 항체와 특이적으로 반응하는 포르스만항원이라고 불리는 특이한 항원을 그의 기관들의 표면에 갖는다. 포르스만 쇼크는 상술한 원칙을 근거로 하며, 양의 적혈구의 항체를 구이니아 픽에 투여함으로써 야기된 쇼크이다. 포르스만 쇼크는 많은 연구자료에 의해 상세히 연구되었는 바, 이 쇼크는 보체가 중요한 역할을 하는 모델 케이스이며, 보체계가 Cl 로부터 출발해서 점차적으로 활성화되는 표준적인 통로와 관련되어 있음을 명백히 보여준다. 자면역 질병에 보체가 관여하는 것이 입증되었기 때문에, 포르스만 쇼크는 자면역 질병에 대한 약을 테스트 하는 수단으로서 유용하다고 말할 수 있다. 포르스만쇼크 치료에 유효한 약은 자면역 질병약으로서 유용하다[항 트립신, 항플라스민, 항-칼리크레인 및 항트롬빈 활성].
항트립신, 항플라스민, 항칼리크레인 및 항트롬빈 활성들은 마라마쓰 et al의 방법[M. 마라마쓰, T. 오니시, S. 마끼노, Y. 하야시 및 S. 후지, 생화학자(J. of Biochem.) 58, 214(1965)]에 따라 측정된다.
그 결과가 표 1에 나타나 있다. 표 1에 요약된 자료는 TAME(토실알키닌 메틸 에스테르)를 가수분해하는 각 효소의 활성을 50% 억제하는 시험 화합물의 몰 농도(ID50)로 표현된다. 화합물의 번호는 실시예에 있는 화합물의 번호와 일치한다. 괄호안의 숫자는 화합물의 농도 1×10-5M에서의 억제%를 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00010
Figure kpo00011
[항보체 활성]
(1) 항-Cl(Clr, Cls) 활성 및 용혈작용을 조정하는 보체의 억제 :
항-Cl 에스테라제(Clr, Cls) 활성은 오까무사의 방법[K. 오까무라, M. 무라마쓰 및 B. 후지, 생화학 Biophys 악타, 295, 252-257(1973)]에 따라 측정된다. 용혈현상을 조정하는 보체의 억제는 베이켜 et al 의 방법[B. R. 베이커 및 E. H. 에릭슨, J. Med, Chem., 12, 408-414(1969)]에 따라 측정된다. 얻어진 결과가 표 2에 나타나 있다. 표 2의 숫자들은 다음을 의미한다.
Clr : AAME(아세틸아르기닌 메틸 에스테르)를 가수분해하는 Clr의 능력을 50% 억제하는 시험 화합물의 몰농도(ID50).
Cls : ATEE(아세틸티로신 에틸 에스테르)를 가수분해해하는 Cls의 능력을 50% 억제하는 시험 화합물의 몰농도.
괄호 안의 숫자는 화합물 농도 1×10-5M에서의 억제%를 나타낸다.
용혈현상을 조정하는 보체의 억제(%) : 억제활성은 변화된 농도에서 화합물의 억제로 나타내진다.
화합물번호 : 실시예에 나타나 있는 화합물 번호.
[표 2]
Figure kpo00012
Figure kpo00013
(2) 포르스만 쇼크 :
실험을 I. G. Offerness et al.[생화학, 약학, 27 (14), 1873-1878(1978)]의 방법에 따라 수행한다. 체중이 약 300g인 수컷의 하트레이 구이니아 픽을 사용한다. 대조군의 각각의 구이니아 픽을 0.5ml(쇼크로 야기시키는 최소량)의 헤몰리신(시판, 헤몰리신, 오가따법으로 분석된 것으로서 5,000U)을 정맥투여하고 죽음이 관찰될 때까지 시간을 경과시킨다. 시험군에 대해서는, 헤몰리신을 투여하기 5분전에 시험 화합물을 정맥 투여하고 죽음이 관찰될 때까지 시간(초)을 경과시킨다. 얻어진 결과가 표 3에 나타나 있다.
대조군과 비교할 때, 투여된 군은 생존시간이 더 길다는 중요한 사실을 알 수 있다.
[표 3]
Figure kpo00014
투여의 방법 :
본 화합물은 주사로도 투여할 수 있으나, 경구적으로 투여하는 것이 가장 적당하다. 그것은 단독으로 또는 다른 약과 배합되어 약으로 사용된다. 그것은 다른 첨가제 없이 단순물질로서 투여될 수도 있으나, 일반적으로 의약적 조성물의 형태로 투여한다. 의약적 조성물의 예로는 정제, 분제, 캅셀제, 시럽제 및 용액제 등이 있다. 경구적인 조성물은 보통 결합제, 희석제, 윤활제, 붕해제 및 부형제 등과 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 경구 용액제는 수성 또는 유상의 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르의 형태로, 또는 사용하기 전에 물 또는 기타 적절한 용매로 재조정하는 건조 시럽의 형태일 수 있다. 용액제는 보통 현탁제, 풍미제, 희석제 또는 유화제 등을 포함할 수 있다. 주사하기 위해서는, 수성 현탁액 또는 유성현탁액이 사용될 수 있다.
용 량 :
본 화합물은 1일 10~200mg의 양으로 경구적으로 또는 1일 1~20mg의 양으로 정맥주사에 의해 포유동물에(사람 포함) 투여될 수 있다. 그러나 이 양들은 실시예를 위하여 제시한 것에 불과하다. 환자에게 적절한 양은 환자의 연령 및 체중 그리고 병의 특징등에 따라 결정되어야 한다.
약학적 제제형의 실시예
(1) 캅셀제
본 화합물 100.0mg
락토오즈 59.0
결정질 셀룰로오즈 33.4
칼슘 카르복시메틸셀룰로오즈 3.6
스테아르산 마그네슘 4.0
Figure kpo00015
(3) 주사제
본 화합물 5.0mg
주사용수 2ml
통상의 방법대로 주사제를 제조할 것.
독성 :
본 발명의 평균 치사량(LD50)을 표 4에 표시하였다.
[표 4]
Figure kpo00016
본 화합물의 제조 실시예가 하기에 기술되어 있다. 각 화합물에 대한 물리적 자료가 표 5에 요약되어 있다.
[실시예 1](화합물 번호 1)
6-아미디노-2-나프틸 벤조에이트의 합성 :
Figure kpo00017
50ml의 피리딘에 2.8g의 6-아미디노-2-나프톨 메탄술포네이트를 현탁시킨다. 생성된 현택액에 빙냉하 14.1g의 염화벤조일을 교반하 가한다. 혼합물을 빙냉하 1시간 교반시킨 후, 실온에서 철야 교반한다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물에 에틸에테르를 가하여 형성된 침저물을 여과로 수집한다. 침전물을 메탄올에 용해시키고 생성된 용액을 탄산수소나트륨 포화수용액에 가하여 침전을 형성시킨다. 침전을 여과로 수집하면 6-아미디노-2-나프틸 벤조에이트의 탄산염이 수득된다. 메탄올에 현탁시킨 탄산염에, 메탄술폰산, 그 다음으로 에틸 에테르를 가하면 무색분말의 6-아미디노-2-나프틸 벤조에이트 메탄술포네이트 2.4g이 수득된다.
[실시예 2 ](화합물 번호 2)
6-아미디노-2-나프틸 2-메틸벤조에이트의 합성 :
Figure kpo00018
50ml의 무수 피리딘에 2.4g의 2-메틸벤조산, 다음에 4.4g의 DCC를 빙냉하 첨가한다. 30분간 교반시키고 5.0g의 6-아미디노-2-나프톨 메탄술포네이트를 가한 후, 혼합물을 실온에서 철야 교반시킨다.
침전물을 여과로 수집하여 소량의 피리딘으로 세척한 다음, 계속해서 에틸에테르 및 아세톤으로 세척한다. 침전물을 DMF에 용해시키고 불용물의 여거한다. 여액에 에틸에테르를 가하고 침전된 결정을 에탄올로 재결정하면 박편의 무색 결정인 6-아미디노-2-나프틸 2-메틸벤조에이트 메탄술포이네이트 1.4g이 수득된다.
[실시예 3](화합물 번호 3)
6-아미디노-2-나프틸 3-메틸벤조에이트의 합성 :
Figure kpo00019
2.3g의 m-메틸벤조산을 30ml의 무수 피리딘에 용해시킨 용액에 4.4g의 DCC를 가한다. 교반된 혼합물에, 빙냉하, 5g의 6-아미디노-2-나프톨 메탄술포네이트를 가한다. 24시간 동안 교반시킨 후, 불용물을 여거하고 여액에 에틸에테르를 가한다. 생성된 유상물을 경사로 분리하면 즉시 결정화된다. 결정을 메탄올-에테르의 혼합물로 재결정하면 2.2g의 6-아미디노-2-나프틸 3-메틸 벤조에이트 메탄술포네이트 2.2g이 수득된다.
[실시예 4]
실시예 1~3과 유사한 절차에 의하여 하기의 화합물이 수득된다.
Figure kpo00020
Figure kpo00021
[실시예 5](화합물 번호 11)
6-아미디노-2-나프틸 4-히드록시벤조에이트의 합성 :
Figure kpo00022
50ml의 무수 LMF에 4.0g의 6-아미디노-2-나프틸 4-벤질옥시벤조에이트 메탄술포네이트 및 0.4g의 10% Pd-C를 가한다. 혼합물에 촉매 수소화 시킨다. 화학량존적 양의 수소를 흡수시킨 후, 반응 혼합물을 여과에 의해 Pd-C를 제거한다. 교반된 여액이 에틸에테르를 가한 후 침전물을 여과로 수집하고 DMF-메틸에테르 혼합물로 재결정하면 백색 분만의 6-아미디노-2-나프틸 4-히드록시벤조에이트 메탄술포네이트 2.4g이 수득된다.
[실시예 6]
실시예 1 내지 3과 유사한 절차에 의하여 하기의 화합물이 수득된다.
Figure kpo00023
Figure kpo00024
[실시예 7](화합물 번호 20)
6-아미디노-2-나프틸 4-아미노벤조에이트의 합성 :
Figure kpo00025
3.0g의 6-아미디노-2-나프틸 4-니트로벤조에이트메탄술포네이트, 0.88g의 메탄술폰산, 0.3g의 10% Pd-C 및 무수 DMF의 혼합물을 촉매 수소화 시킨다. 화학량론적 양의 수소를 흡수시킨 후, 반응 혼합물을 여과로 Pd-C를 유리한다. 교반한, 에틸에테르를 여액이 가하고, 침전을 여과로 수집하고, DMF-에틸에테르 혼합물로 재결정하면 백색분말의 6-아미디노-2-나프틸 4-아미노 벤조에이트 디메탄술포네이트 3.5g이 수득된다.
[실시예 8](화합물 번호 21)
6-아미디노-2-나프틸 4-벤질옥시카르보닐아미노 메틸 벤조에이트의 합성 :
Figure kpo00026
50ml의 무수 피리딘에 5.1g의 4-벤질옥시카르보닐아미노메틸벤조산 및 4.4g의 DCC를 가한다. 혼합물을 빙냉하 30분간 교반시키고, 5.0g의 6-아미디노-2-나프톨 메탄술포네이트를 혼합하고 빙냉하 1시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 철야 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과*하고 여액을 에틸에테르와 혼합한다.
형성된 침전을 여과로 수집하여 DMF-에탄올 혼합물로 재결정하면 백색분말의 6-아미디노-2-나프틸 4-벤질옥시카르보닐아미노 메틸벤조에이트 메탄술포네이트 3.8 g이 수득된다.
* 여과지 상에 수집된 침전물을 DMF 중에 가열하여 용해시키고, 불용물을 여거하고, 에틸에테르를 가하고, 계속해서, 침전을 수집하기 위해 여과하면 백색분말의 목적하는 화합물 3.5g이 또 수득된다.
[실시예 9] (화합물 번호 22)
6-아미디노-2-나프틸 4-아미노메틸벤조에이트의 합성 :
Figure kpo00027
100ml의 메탄올 및 20ml의 DMF로 된 용매 혼합물에 5.0g의 -아미디노-2-나프틸 4-벤질옥시카르보닐아미노 메틸벤조에이트 메탄술포네이트, 1.0g의 10% Pd-C 및 1.1g의 메탄술폰산을 가한다. 격렬한 교반하 3시간 동안 수소를 혼합물로 도입시킨다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 부피가 반으로 될 때까지 농축시킨다. 농축액에 에틸에테르를 가하고 침전된 결정을 여과로 수집하면 백색 분말의 6-아미디노-2-나프틸 4-아미노메틸벤조에이트 디메탄술포네이트 3.0g이 수득된다.
[실시예 10]
실시예 8 또는 9와 유사한 절차에 의하여 하기의 화합물들이 제조된다.
Figure kpo00028
Figure kpo00029
[실시예 11] (화합물 번호 23)
6-아미디노-2-나프틸 3디메틸아미노벤조에이트의 합성 :
70ml의 무수 피리딘에 2.9g의 3-디메틸아미노벤조산 및 4.4g의 DCC를 가한다. 혼합물을 빙냉하 30분간 교반시키고, 5.0g의 6-아미디노-2-나프톨 메탄술포네이트를 첨가한 후, 혼합물을 빙냉하 1시간 더 교반시킨 다음 실온에서 철야 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 에틸에테르와 혼합한다. 형성된 침전을 여과로 수집하고, 소량의 메탄올에 용해시키고, 교반하, 탄산수소나트륨 포화수용액에 가한다.
침전된 결정을 여과로 수집하면, 융점이 120℃ 이산(분해)인 6-아미디노-2-나프틸 3-디메틸아미노벤조에이트 탄산염 3.8 g이 수득된다. 결정을 여과로 수집하여 에탄올로 재결정하면 백색분말의 6-아미디노-2-나프틸 3-디메틸아미노벤조에이트 아세테이트 2.5g이 수득된다.
[실시예 12](화합물 번호 24)
6-아미디노-2-나프틸 4-디메틸아미노벤조에이트의 합성 :
Figure kpo00031
50ml의 무수 피리딘에 2.9g의 4-디메틸아미노벤조산 및 4.4g의 DCC를 가한다. 혼합물을 빙냉하 30분간 교반시키고, 5.0g의 6-아미디노-2-나프톨 메탄술포네이트를 가한 후, 혼합물을 빙냉하에 한시간 더 교반시킨 다음 실온에서 철야 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 수집된 침전물을 피리딘 및 디에틸에테르로 세척하고 DMF중에서 가열한다. 불용물을 여거하고, 여액을 디에틸에테르와 혼합한다. 형성된 침전을 여과로 수집하여 메탈올 및 에틸 에테르의 혼합물로 재결정하면 백색분말의 6-아미디노-2-나프틸 4-디메틸아미노벤조에이트 메탄술포네이트 1.2g이 수득된다.
[실시예 13](화합물 번호 25)
6-아미디노-2-나프틸 4-아세틸아미노벤조에이트의 합성 :
Figure kpo00032
합성은 실시예 2의 같이 수행된다.
[실시예 14](화합물 번호 26)
6-아미디노-2-나프틸 3-구아니디노벤조에이트의 합성 :
Figure kpo00033
200ml의 에탄올에 32g의 m-아미노벤조산 히드로클로라이드를 현탁시킨다.
15.5g의 시안아미드(NCNH2)를 가한 후, 혼합물을 55℃의 오일욕에서 24시간동안 교반시킨다. 침전물을 여과로 수집하고, 탄산수소나트륨 포화수용액과 혼합하고, 침전된 결정을 여과로 수집한다. 결정을 에탄올에 현탁시키고, 메탄술폰산과 혼합하고, 생성된 용액을 에틸에테르와 혼합하여 수득된 유상물질을 기울여 따르기로 분리하면 m- 구아니디노벤조산 메탄술포네이트 27g이 수득된다.
4.7g의 m-구아니디노벤조산 메탄술포네이트를 50ml의 무수 피리딘에 용해시킨 용액에, 4.4g의 DCC를 가한다. 혼합물에, 빙냉 및 교반하 5.0g의 6-아미디노-2-나프톨메탄술포네이트를 가한다. 24시간 교반후, 반응혼합물을 여과로 불용물을 유리하고 여액을 에테르와 혼합한다. 형성된 유상물을 에틸 아세테이트를 가함으로써 결정화 시킨다. 메탄올 및 에테르의 혼합물로 재구성하면 23.2g의 6-아미디노-2-나프틸 3-구아니디노벤조에이트 디메탄술포네이트가 수득된다.
[실시예 15](화합물 번호 27)
6-아미디노-2-나프틸 4-구아니디노벤조에이트의 합성 :
Figure kpo00034
방법 A
100ml의 염화티오닐에 21.6g의 4-구아니디노벤조산 히드로클로라이드를 가한다. 혼합물을 한시간 동안 환류하 교반시키면서 가열한다. 반응 혼합물에 n-헥산을 가하면 연한 황색 결정의 4-구아니디노벤조일 클로라이드 히드로클로라이드가 수득된다. 200ml의 피리딘 중에, 28.2g의 6-아미디노-2-나프톨 디탄술포네이트를 용해시킨다. 생성된 용액에, 빙냉하, 위에서 얻은 4-구아니디노벤조일 클로라이드 히드로클로라이드를 가한다. 혼합물을 빙냉하 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 철야 교반시킨다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 약 300ml의 에틸에테르와 혼합한다. 분리된 유상물을 약 300ml의 물에 용해시키고 불용물을 여거한다. 여액에 탄산수소나트륨의 포화수용액을 가하면 연한 황색의 결정이 수집된다. 결정을 여과로 수집하여 물 및 아세톤으로 세척하면 30g(수율 63.7%)의 6-아미디노-2-나프틸 4-구아니디노벤조에이트 카르보네이트가 수득된다. 탄산염을 100ml의 메탄올에 현탁시킨다. 17g의 메탄술폰산을 현탁액에 가하면, 형성된 맑은 용액이 거품(effgrvescence)를 발생한다. 약 200ml의 에틸 에테르를 용액에 가하여 침전된 백색 결정을 여과로 수집하면 6-아미디노-2-나프틸 4-구아니디노벤조에이트 디메탄술포네이트가 수득된다.
6-아미디노-2-나프틸 4-구아니디노벤에이트 디-p-톨루엔술포네이트가 유사한 방법으로 수득된다.
위하여 수득된 탄산염에 DMF-HCl의 혼합물을 가함으로써 6-아미디노-2-나프틸 4-구아니디노 벤조에이트 디히드로클로라이드가 수득된다.
방법 B
100ml 피리딘에 8.6g의 4-구아니디노벤조산 히드로클로라이드 및 9.0g의 DCC를 가한다. 혼합물을 빙냉하 1시간 동안 교반시킨다(반응 혼합물 A). 100ml의 피리딘에 113g의 6-아미디노-2-나프톨 메탄술포네이트를 가한다. 혼합물에, 빙냉 및 교반하, 반응혼합물 A몫을 1시간에 걸쳐 가한다. 다 첨가한 후 생성된 혼합물을 빙냉하 1시간 더 교반시킨 다음 실온에서 철야 교반시킨다. 침전된 결정을 여과로 수집하여피리딘 및 아세톤으로 세척한다. 그런 다음 결정을 약 200ml의 물에 용해시키고, 불용물 DCU를 여거한다. 여액에 탄산수소나트륨의 포화수용액을 가하면 연한 황색의 결정이 침전된다. 결정을 물 및 아세톤으로 세척하면 15g(79.8% 수율)의 6-아미디노-2-나프틸 4-구아니디노벤조에이트 카르보네이트가 수득된다. 이 탄산염으로 부터, 기타 산부가염이 방법 A에 기재된 절차에 의하며 수득될 수 있다.
[실시예 16](화합물번호 28)
6-아미니노-2-나프틸 4-(Nα-메틸)-구아니디노 벤조에이트 :
Figure kpo00035
150ml의 메탄올에 19g의 p-메틸아니노벤조산 히드로클로라이드를 현탁시킨다. 8.4g의 시안아미드를 가한 후, 혼합물을 50℃에서 철야 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하 증류에 의해 용매와 분리하여 잔류물을 20ml의 에탄올과 혼합하여 철저히 교반시킨다. 200ml의 에틸 아세테이트를 더 가한 후, 혼합물을 계속 교받시키면 갈색의 고상물이 침전된다. 고상물을 여과로 수집하고 처리를 반복하면 연한 갈색 분말의 4-(Nα-메틸) 구아니디노벤조산 히드로클로라이드 14g이 수득된다.
NMR(DMSO-d6)δ : 3.33(3H, S)
100ml 피리딘에 4.6g의 상술한 4-(Nα-메틸) 구아니디노벤조산 히드로클로라이드, 그 다음 6.2g의 DCC를 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨 다음, 5.6g의 6-아미디노-2-나프톨 메탄술포네이트를 혼합시키고, 실온에서 철야 교반시킨다. 불용물을 여과로 수집하여 50ml의 물에 현탁시키고, 불용물 유리한다. 모액에 탄산수소나트륨의 포화 수용액 100ml을 가한다. 혼합물을 빙냉하 교반시킨다. 침전된 결정을 여과로 수집하여 5ml의 메탄올에 현탁시킨다. 교반하 메탄술폰산을 가한 후 에틸에테르를 가하면 결정이 침전된다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 뜨거운 메탄올에 용해시킨 다음, 용액을 냉각하고 에틸 에테르와 혼합 시키면 결정이 침전된다. 결정을 여과로 수집하면 회백색 분말의 6-아미디노-2-나프틸 4-(Nα-메틸)구아니디노벤조에이트 디메탄술포네이트 0.8g이 수득된다.
[실시예 17]
실시예 16과 유사한 방법으로 하기의 화합물들이 제조된다.
Figure kpo00036
[실시예 18]
실시예 1~3과 같은 방법으로 하기의 화합물이 제조된다.
Figure kpo00037
Figure kpo00038
[실시예 19](화합물 번호 35
6-아미디노-2-나프틸 4-아미노-3-메틸벤조에이트의 합성 :
Figure kpo00039
25ml의 DMF(무수)에 2.2g 의 6-아미디노-2-나프틸 3-메틸-4-니프로벤조에이트 메탄술포네이트, 0.63g의 메탄술폰산 및, 0.23g의 10% Pd-C를 가한다. 격렬하게 교반시키면서 혼합물로 수소를 도입한다. 여과로 Pd-C를 제거한 후, 반응 혼합물을 에틸 에테르와 혼합하여 유상물을 분리하고 물로 세척하고 에탄올-에틸 에테르의 혼합물로 재결정하면 백색 내지 연갈색의 6-아미디노-2-나프틸 4-아미노-3-메틸벤조에이트 디메탄술포네이트 2.8g이 수득된다.
[실시예 20-1]
4-구아니디노-3-메틸벤조산 히드로클로라이드의 합성 :
Figure kpo00040
140ml의 에탄올에 22.6g의 4-아미노-3-메틸벤조산히드로클로라이드를 가하고 7.6g의 시안아미드를 가한다. 60℃에서 철야 교반시킨 후, 감압증류에 의하여 반응혼합물을 용매와 분리시키고 여과로 결정을 수집하기 위하여 아세톤과 혼합한다. 결정을 아세톤으로 세척하고 에탄올 및 에틸에테르의 혼합물로 재결정하면 백색입상형결정인 4-구아니디노-3-메틸벤조산 히드로클로라이드 8.9g이 수득된다.
융점 :
Figure kpo00041
231℃(분해).
IR
Figure kpo00042
cm-1: 3350, 3100, 1690, 1660, 1595
NMR (DMSO-d6)δ : 2.32(3H, S), 7.22~8.00(8H, m), 9.50~11.00(1H, br).
[실시에 20-2](화합물번호 36)
6-아미디노-2-나프틸 4-구아니디노-3-메틸벤조에이트의 합성 :
Figure kpo00043
50ml 무수피리딘에 4.1g의 4-구아니디노-3-메틸벤조산 히드로클로라이드를 가한다. 4.4g의 DCC를빙냉하 첨가한 후, 혼합물을 30분간 교반시키고 5.0g의 6-아미디-2-노나프톨 메탄술포네이트를 혼합시킨다. 혼합물을 실온에서 철야교반한 다음, 에틸 에테르와 혼합하고, 결정을 여과로 수집한다. 결정을 에틸 에테르로 세척하여 물에 용해시키고, 불용물을 여과로 제거한다. 여액을 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 가한다. 침전된 결정을 여과로 수집하여물 및 아세톤을 세척하고 건조시키면 목적하는 탄산염 화합물이 수득된다. 탄산염을 메탄올에 가하고 2.5당량의 메탄술폰산을 빙냉하 혼합시킨다. 에틸 에테르를 가한후, 분리된 유상물을 에탄올로 결정화하면 백색 입상결정상의 6-아미디노-2-나프틸 4-구아니디노-3-메틸벤조에이트 디메탄술포네이트 4.8g이 수득된다.
[실시예 21](화합물번호 37)
6-아미디노-2-나프틸 2-클로로-4-니트로벤조에이트의 합성 :
Figure kpo00044
합성은 실시예 1~3과 같이 수행된다.
[실시예 22](화합물번호 38)
6-아미디노-2-나프틸 2-클로로-4-아미노벤조에이트의 합성 :
Figure kpo00045
합성은 실시예 7 또는 19와 같이 수행된다.
[실시예 23-1]
2-클로로-4-구아니디노벤조산의 합성 :
Figure kpo00046
합성은 실시예 20-1과 같이 수행된다.
융점 136~140℃
IR
Figure kpo00047
cm-1: 3330, 3150, 1710(쇼울더) 1660, 1595, 1220, 1205, 1190, 780, 560, 530, 520
NMR (DMSO-d6)δ : 2.55(3H, S), 7.17~7.55(2H, m), 7.67~8.17(4H, m), 8.58(2H, S), 10.25(1H, S)
[실시예 23-2](화합물번호 39)
6-아미디노-2-나프틸 2-클로로-4-구아니디노벤조에이트의 합성
Figure kpo00048
합성은 실시예 20-2와 같이 수행된다.
[실시예 24](화합물 번호 40)
6-아미디노-2-나프틸 페닐아세테이트의 합성
Figure kpo00049
2.4g의 페닐아세트 산을 50ml의 무수피리딘에 용해시킨 용액에, 냉각 및 교반하, 4.4g의 DDC를 가한다. 30분후, 혼합물에 5.0g의 6-아미디노-2-나프톨 메탄술포네이트를 가한다. 혼합물을 실온에서 24시간 교반시키고, 에틸에테르와 혼합하고, 침전을 여과로 수집한다. 침전을 DMF중에 용해시키고 불용물을 여거한다.
DMF에 용해되는 물질을 함유하는 여액을 에틸 에테르와 혼합하고, 생성된 침전을 여과로 수집하여 DMF와 에틸에테르의 혼합물로 재결정하면 백색분말의 6-아미디노-2-나프틸페닐 아세테이트 메탄술포네이트 3.0g이 수득된다.
[실시예 25](화합물 번호 41)
6-아미디노-2-나프틸 α-메틸페닐아세테이트 :
Figure kpo00050
50ml 무수피리딘에 3.0g의 α-메틸페닐아세테이트사 및 4.9g의 DCC를 가한다. 혼합물을 빙냉하 30분간 교반시킨다. 5.6g의 6-아미디노-2-나프톨 메탄술포네이트를 가한 후, 빙냉하, 혼합물을 1시간 교반시킨 다음 철야 교반시킨다. 침전을 수집하기 위하여 반응혼합물을 여과한다. 침전물을 피리딘 및 에틸 에테르로 세척하고, DMF를 가하고 가열한다. 불용물을 여거하고, 여과로 침전물을 수집하기 위하여 여액에 에틸 에테르를 가한다.
침전물을 에탄올 및 에틸에테르의 혼합물로 재결정하면 백색 분말의 6-아미디노-2-나프틸 α-메틸페닐아세테이트 메탄술포네이트 1.8g이 수득된다.
[실시예 26]
실시예 1~3 또는 실시예 24 및 25와 같은 방법으로 다음의 화합물들이 수득된다.
Figure kpo00051
Figure kpo00052
[실시예 27](화합물 번호 47)
6-아미디노-2-나프틸 3-페닐프로피오네이트의 합성 :
Figure kpo00053
30ml의 DMF에 1.2g의 6-아미디노-2-나프틸신나메이트 메탄술포네이트를 현탁시킨다. 0.4g의 10% Pd-C를 가한 후, 혼합물을 촉매 수소화시킨다. 반응혼합물을 여과하고 여액을 에틸 에테르와 혼합한다. 생성된 침전을 여과로 수집하여 메탄올-에틸 에테르의 혼합물로 재결정하면 0.91g의 6-아미디노-2-나트틸 3-페닐프로피오네이트 메탄술포네이트가 수득된다.
[실시예 28]
실시예 27과 유사한 절차에 의하여 하기의 화합물들이 수득된다.
Figure kpo00054
[실시예 29] (화합물 번호 51)
6-아미디노-2-나프틸 4-아미노페닐프로피오네이트의 합성 :
Figure kpo00055
합성은 원료로서 6-아미디노-2-나프틸 4-니트로신나메이트 P-톨루엔 술포네이트를 사용하여, 실시예 27과 유사한 절차에 의하여 수행된다.
[실시예 30]
실시예 27과 유사한 절차에 의하여 하기의 화합물들이 합성된다.
Figure kpo00056
Figure kpo00057
[실시예 31](화합물 번호 54)
6-아미디노-2-나프틸 4-페닐부티레이트의 합성 :
Figure kpo00058
2.9g의 4-페닐부티르산을 50ml의 무수피리딘에 용해시킨 용액에, 교반 및 빙냉하, 4.4g의 DCC를 가한다. 30분 후, 5.0g의 6-아미디노-2-나프톨 메탄술포네이트를 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 교반시키고, 불용물을 제거한다. 여액에 에틸 에테르를 가하고, 침전을 여과로 수집한다. 침전을 DMF-에틸 에테르의 혼합물로 재결정하면 백색 분말의 6-아미디노-2-나프틸 4-페닐부티레이트 메탄술포네이트의 2.3g이 수득된다.
[실시예 32]
실시예 7 또는 31과 유사한 절차에 의하여 하기의 화합물들이 수득된다.
Figure kpo00059
[실시예 33](화합물번호 57)
6-아미디노-2-나프틸 신나메이트의 합성 :
Figure kpo00060
99g의 6-아미디노-2-나프톨 메탄술포네이트를 100ml의 무수피리딘에 용해시킨 용액에, 빙냉 및 교반하, 5.8g의 신나모일 클로라이드를 가한다. 실온에서 철야교반시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 혼합하고, 생성된 침전을 여과로 수집한다.침전물을 메탄올에 현탁시키고, 교반하, 탄산수소나트륨 포화수용액에 혼합하고, 침전을 여과로 수집한다. 물 및 아세톤으로 세척한 후, 침전물을 메탄올에 현탁시키고, 메탄술폰산과 혼합한다. 동일한 시간동안 교반시킨 후, 혼합물을 에틸 에테르와 혼합하고, 침전을 여과로 수집하여 메탄올-에틸에테르의 혼합물로 재결정하면 7.1g의 6-아미디노-2-나프틸신나메이트 메탄술포네이트가 수득된다.
[실시예 34]
실시예 1, 2, 3 또는 유사한 절차에 의하여 하기의 화합물들이 수득된다.
Figure kpo00061
Figure kpo00062
[실시예 35](화합물 번호 63)
6-아미디노-2-나프틸 4-아미노신나메이트의 합성 :
Figure kpo00063
60ml의 아세트산에 3g의 6-아미디노-2-나프틸 4-니트로신나메이트 토실술포네이트를 현탁시킨다. 현탁액에, 빙냉 및 교반하, 1.8g의 아연 분말을 가한다. 혼합물을 24시간동안 교반시키고, 불용물을 여거한다. 여액을 중성화하고, 탄산수소나트륨 포화수용액을 혼합하고, 침전을 메탄올에 현탁시키고, 침전을 용해시키기 위해 메탄술폰산을 혼합시킨다. 에틸에테르를 용액에 가하고, 생성된 유상물을 고체화시키기 위하여 실온에서 방치한다. 메탄올-에틸 에테르의 혼합물로 재결정하면 0.14g의 6-아미디노-2-나프틸 4-아미노신나메이트 디메탄술포네이트가 수득된다.
[실시예 36](화합물 번호 64)
6-아미디노-2-나프틸 4-구아니디노신나메이트의 합성 :
Figure kpo00064
200ml의 에탄올에 23.4g의 p-아미노신남산 히드로클로라이드를 현탁시킨다. 9.8g의 시안아미드를 가한 후, 혼합물을 50℃의 욕에서 오일욕중 24시간동안 교반시킨다. 생성된 용액을 감압하 농축하여, 탄산수소나트륨 포화수용액에 천천히 가한다. 침전을 여과로 수집하고, 물 및 아세톤으로 계속하여 세척하고 메탄올 중에 현탁시킨다. 메탄술폰산을 첨가하여 침전을 용해시키고, 불용물을 여거한다. 에틸 에테르를 여액에 가하고, 형성된 유상물을 결정화시키기 위하여 실온에 방치한다. 메탄올-에틸 에테르 혼합물로 재결정하면, 4.8g의 4-구아니디노신남산 디메탄술포네이트가 수득된다.
3.0g의 4-구아니디노신남산 메탄술포네이트를 30ml의 무수 피리딘에 용해시킨 용액에 2.4g의 DCC를 가한다. 혼합물에, 빙냉 및 교반하, 2.8g의 6-아미디노-2-나프톨메탄술포네이트를 가한다. 24시간동안 교반한 후, 불용물을 제거하기 위하여 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 에틸 에테르와 혼합하여 유상물을 분리하여 실온에서 방치하면 결정화된다. 메탄올-에틸 에테르의 혼합물로 재결정하면, 2.4g의 6-아미디노-2-나프틸 4-구아니디노신나메이트 메탄술포네이트가 수득된다.
[실시예 37](화합물 번호 65)
6-아미디노-2-나프틸 4-구아니디노-α-에틸신나메이트의 합성 :
Figure kpo00065
합성은 실시예 36과 같이 수행된다.
[실시예 38]
실시예 1, 2, 3 또는 33과 유사한 절차에 의하여 하기의 화합물들이 합성된다.
Figure kpo00066
Figure kpo00067
[실시예 39](화합물 번호 67)
6-아미디노-2-나프틸 페녹시아세테이트의 합성 :
Figure kpo00068
1.1g의 페녹시 아세트산을 50ml의 피리딘에 용해시킨 용액에 2.2g의 DCC를 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨 다음, 2.0g의 6-아미디노-2-나프톨 메탄술포네이트를 혼합하고, 다시 실온에서 철야교반시킨다. 불용물을 여거하고, 500ml의 에틸 에테르를 모액에 가하고, 유상물을 침전시키기 위하여 철저히 교반시킨 다음 여과로 수집하여 메탄올로 3회 재결정하면 0.3g의 6-아미디노-2-나프틸 페녹시 아세테이트 메탄술포네이트가 수득된다.
[실시예 40]
실시예 1, 2, 3, 7 또는 39와 유사한 절차에 의하여 하기의 화합물들이 수득된다.
Figure kpo00069
Figure kpo00070
Figure kpo00071
[실시예 41]
실시예 1, 2 또는 3과 같은 방법으로 하기의 화합물들이 수득된다.
Figure kpo00072
Figure kpo00073
Figure kpo00074
Figure kpo00075
Figure kpo00076
Figure kpo00077

Claims (11)

  1. 하기식( II )의 카르복실산 유도체 또는 그의 반응성유도체를 하기식( III )의 6-아미디노-2-나프톨과 반응시킴을 특징으로하는 하기식( I )의 아미딘 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00078
    상기식에서, Z는-(CH2)a-,
    Figure kpo00079
    (여기서, a는 0, 1, 2 또는 3이고는, b는 0, 1 또는 2이고, R3는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄알킬기 또는 탄소수 3 내지 6의 시클로 알킬기이고, R4는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기임)이고, R1및 R2는, 서로 동일 또는 상이해도 무방한데, 각각 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄알킬기, -O-R5, -S-R5, -COOR5, -COR6, -O-COR7, -NHCOR7,
    Figure kpo00080
    Figure kpo00081
    임
    여기서, C는 0, 1 또는 2이고; R5는 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄알킬기, 또는 벤질기이고; R6는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄알킬기이고; R7는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄알킬기이고; R8및 R9는, 동일 또는 상이해도 무방한데, 각각 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 아미노기 보호기이고; 그리고 R10은 수소원자 디메틸 또는 CF3임)].
  2. 제1항에 있어서, 아미노 보호기인 R8및 R9가 각각 벤질옥시카르보닐기 임을 특징으로하는 아미디노 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염의 제조방법.
  3. 제1 또는 2항에 있어서, Z가 -(CH2)a-이고, a가 0, 1, 2 또는 3임을 특징으로하는 아미디노 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, a가 0임을 특징으로하는 아미디노 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염의 제조방법.
  5. 제1 또는 2항에 있어서, Z가
    Figure kpo00082
    임을 특징으로하는 아미디노 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염의 제조방법.
  6. 제1 또는 2항에 있어서, Z가 -CH=
    Figure kpo00083
    임을 특징으로하는 아미디노 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염의 제조방법.
  7. 제1 또는 2항에 있어서, Z가
    Figure kpo00084
    임을 특징으로하는 아미디노 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염의 제조방법.
  8. 제4항에 있어서, R1이
    Figure kpo00085
    임을 특징으로하는 아미디노 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염의 제조방법.
  9. 제4항에 있어서, R1이
    Figure kpo00086
    임을 특징으로하는 아미디노 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염의 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, 6-아미디노-2-나프틸 4-구아니디노벤조에이트 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염의 제조방법.
  11. 제1항에 있어서, 6-아미디노-2-나프틸 4-아미노메틸벤조에이트 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염의 제조방법.
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Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU527371B2 (en) * 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine
GB2095239B (en) * 1981-02-27 1985-03-06 Torii & Co Ltd Novel amidine compounds
JPS57179147A (en) * 1981-04-28 1982-11-04 Torii Yakuhin Kk Amidine derivative
JPS59139357A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
US4818273A (en) * 1983-11-14 1989-04-04 The Dow Chemical Company Substituted 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-sulfonamides, compositions containing them, and their utility as herbicides
US4563527A (en) * 1984-07-19 1986-01-07 Torii & Co., Ltd. Amidine compounds
JPS6133173A (ja) * 1984-07-25 1986-02-17 Torii Yakuhin Kk アミジン化合物
GB2162171B (en) * 1984-07-26 1988-01-27 Torii & Co Ltd Amidine compounds
FR2568253B1 (fr) * 1984-07-26 1987-01-30 Torii Co Nouvelle amidine
DE3427865A1 (de) * 1984-07-27 1986-02-06 Torii & Co., Tokio/Tokyo Amidinoverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel
US4709082A (en) * 1984-10-25 1987-11-24 Nissan Chemical Industries, Ltd. 2-phenylpropionic acid esters, method for optical resolution thereof and optically active substance thereof
EP0284632A1 (en) * 1987-03-30 1988-10-05 Shosuke Okamoto Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor
US4990537A (en) * 1988-07-11 1991-02-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Anti influenza agent
DE69017627T2 (de) * 1989-12-28 1995-10-26 Snow Brand Milk Products Co Ltd Isochinolinderivate und ihre Salze als Proteasehemmer.
US5116985A (en) * 1989-12-28 1992-05-26 Snow Brand Milk Products Co., Ltd. Isoquinoline derivatives and salts thereof
US5238964A (en) * 1990-04-05 1993-08-24 Torii & Co., Ltd. Agent for treatment of cerebrovascular contraction
JPH078789B2 (ja) * 1990-04-05 1995-02-01 鳥居薬品株式会社 脳血管攣縮治療剤
DE4102024A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
KR100226619B1 (ko) * 1994-09-20 1999-10-15 우에노 토시오 아미디노페놀 유도체
TW300888B (ko) * 1994-12-02 1997-03-21 Yamanouchi Pharma Co Ltd
EP0802179B1 (en) * 1995-01-05 2002-08-21 Torii Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted amidinonaphthyl ester derivatives
KR20000005312A (ko) 1996-04-10 2000-01-25 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 트립타아제 억제제 및 신규 구아니디노 유도체
AU7808198A (en) 1997-06-03 1998-12-21 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds useful in the complement, coagulat and kallikrein pathways and method for their preparation
WO1999024407A1 (en) * 1997-11-10 1999-05-20 Array Biopharma, Inc. Compounds which inhibit tryptase activity
US6066673A (en) * 1998-03-12 2000-05-23 The Procter & Gamble Company Enzyme inhibitors
CN1203846C (zh) 1998-03-19 2005-06-01 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 高溶解性药物的双相控释递送***和方法
EP1066272A4 (en) * 1998-03-27 2002-03-13 Biocryst Pharm Inc NEW CONNECTIONS USEFUL IN THE COMPLEMENT, COAGULATE AND KALLIKREIN REACTION WAY AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION
AU3620099A (en) * 1998-04-24 1999-11-16 Proteus Molecular Design Limited Aminomethyl-benzoic ester derivatives as tryptase inhibitors
US6362216B1 (en) 1998-10-27 2002-03-26 Array Biopharma Inc. Compounds which inhibit tryptase activity
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
JP2006096668A (ja) * 2002-11-08 2006-04-13 Ono Pharmaceut Co Ltd エラスターゼ阻害剤と血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる医薬
KR101188292B1 (ko) * 2002-11-27 2012-10-09 디엠아이 바이오사이언시스, 인크 인산화 증가로 인한 질병 및 증상의 치료방법
CN1886126A (zh) * 2003-09-25 2006-12-27 Dmi生物科学公司 利用n－酰基－l－天冬氨酸的方法和产品
EP2236136A1 (en) * 2005-05-17 2010-10-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Angiogenesis inhibitor containing amine derivate as active ingredient
ES2354223T3 (es) * 2005-05-17 2011-03-11 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de amidina para uso en la prevención o el tratamiento de glaucoma.
GB2445920A (en) * 2007-01-25 2008-07-30 Mucokinetica Ltd Amidino compounds for treatment of respiratory disease
JPWO2010005087A1 (ja) * 2008-07-11 2012-01-05 味の素株式会社 アミジン誘導体
CA2739936C (en) 2008-10-17 2017-12-12 Pharmacofore, Inc. Pharmaceutical compositions with attenuated release of phenolic opioids
CA2773340C (en) 2009-09-08 2019-07-23 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable ketone-modified opioid prodrugs and optional inhibitors thereof
WO2011133178A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Pharmacofore, Inc Compositions comprising enzyme-cleavable phenol-modified tapentadol prodrug
ES2710617T3 (es) 2010-04-21 2019-04-26 Signature Therapeutics Inc Composiciones que comprenden profármacos de anfetamina escindibles enzimáticamente e inhibidores de los mismos
US20110262355A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Jenkins Thomas E Compositions comprising enzyme-cleavable opioid prodrugs and inhibitors thereof
WO2012006398A2 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Bhv Pharma, Inc. Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin
AU2012205733B2 (en) 2011-01-11 2015-10-08 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable oxycodone prodrug
WO2012096886A1 (en) 2011-01-11 2012-07-19 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable oxycodone prodrug
WO2012122422A2 (en) 2011-03-09 2012-09-13 Signature Therapeutics, Inc. Active agent prodrugs with heterocyclic linkers
US8685916B2 (en) 2011-03-09 2014-04-01 Signature Therapeutics, Inc. Opioid prodrugs with heterocyclic linkers
JP6048409B2 (ja) 2011-09-15 2016-12-21 アステラス製薬株式会社 グアニジノ安息香酸化合物
CN103012214A (zh) * 2011-09-28 2013-04-03 南京长澳医药科技有限公司 一种萘莫司他盐酸盐及萘莫司他甲磺酸盐的制备方法
WO2014142219A1 (ja) 2013-03-13 2014-09-18 アステラス製薬株式会社 グアニジノ安息香酸エステル化合物
CN103641749B (zh) * 2013-12-02 2016-02-10 山东永泰化工有限公司 一种甲磺酸萘莫司他的制备方法
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
CN110330447B (zh) * 2019-07-16 2022-04-15 北京赛升药业股份有限公司 一种甲磺酸萘莫司他中间体的制备方法及其应用
WO2021147272A1 (zh) * 2020-01-21 2021-07-29 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 苯甲酸酯类化合物在治疗SARS-CoV-2感染方面的应用
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN111574409A (zh) * 2020-05-14 2020-08-25 河北省医疗器械与药品包装材料检验研究院(河北省医疗器械技术审评中心) 一种甲磺酸萘莫司他的重结晶工艺方法
CN113999145B (zh) * 2021-11-12 2023-02-03 开封明仁药业有限公司 一种甲磺酸萘莫司他的合成方法
AU2022422584A1 (en) 2021-12-23 2024-05-30 Subintro Limited Novel antiviral compositions comprising oleic acid

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD89611A (ko) *
DE1905813A1 (de) * 1968-07-04 1970-03-05 Akad Wissenschaften Ddr 3- oder 4-Guanidobenzoesaeurebenzyl- oder -phenylestern und deren Verwendung als Inhibitoren
GB1472700A (en) * 1974-11-01 1977-05-04 Ono Pharmaceutical Co Guanidinobehzoic acid derivatives and process for preparing the same
AU527371B2 (en) * 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine

Also Published As

Publication number Publication date
HU185956B (en) 1985-04-28
CA1177488A (en) 1984-11-06
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AU527371B2 (en) 1983-03-03
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NO153568C (no) 1986-05-21

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