JPH10101610A - イソカルバサイクリン誘導体 - Google Patents
イソカルバサイクリン誘導体Info
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- JPH10101610A JPH10101610A JP26095796A JP26095796A JPH10101610A JP H10101610 A JPH10101610 A JP H10101610A JP 26095796 A JP26095796 A JP 26095796A JP 26095796 A JP26095796 A JP 26095796A JP H10101610 A JPH10101610 A JP H10101610A
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Abstract
枢神経系の疾患の治療薬として有用な、新規イソカルバ
サイクリン誘導体を提供する。 【解決手段】 次式〔I〕で表されるイソカルバサイク
リン誘導体。 【化1】 〔式中のR′は水素原子、アルキル基または、適量のカ
チオンを示し、R2 はアルキレン基を示す〕
Description
ン誘導体に関するものである。さらに詳しくは、この発
明は、脳内におけるプロスタサイクリン受容体の機能探
索や、中枢神経系におけるプロスタサイクリン誘導体の
適応領域の特定等において有用な、新規なイソカルバサ
イクリン誘導体に関するものである。
い血小板凝集抑制作用、血管拡張性血圧降下作用、胃酸
分泌抑制作用、平滑筋収縮作用、細胞保護作用、利尿作
用等多彩な生理活性を有しており、心筋梗塞、狭心症、
動脈硬化、高血圧症、十二指腸潰瘍、分娩誘発、中絶等
の治療または予防に有用な化合物であることが知られて
いる。
において、主として血管内皮で産生される局所ホルモン
であり、その強力な生理活性、例えば血小板凝集抑制作
用、血管拡張作用等を利用して、このものを直接医薬品
として供する試みが行われてきた(P.J.Lewis, J.O.Gra
dy, Clinical Pharmacology of Prostaglangin) 。しか
しながら、天然プロスタサイクリンは分子内に加水分解
されやすいエノールエーテル結合を有するために、中性
または酸性条件下で容易に失活してしまうという問題が
ある。従って、医薬品としてはその化学的不安定性のた
めに好ましい化合物とはいえない。このため天然プロス
タサイクリンと同様の活性を示し、化学的に安定な合成
プロスタサイクリン誘導体の合成研究が鋭意行われてき
た(Synthesis, 1984,449)。その過程におい
て、プロスタサイクリンの6,9位の酸素原子をメチン
基(−CH=)に置き換えることにより、化学的安定性
を充分に満足するプロスタサイクリンである9(O)−
メタノ−
サイクリン類)が合成された(特開昭59−21004
4号参照)。この化合物は、天然プロスタサイクリンに
匹敵する強力な血小板凝集抑制作用、血管拡張性血圧降
下作用等の生物活性を示した(特開昭59−21004
4号、同61−197518号各公報参照)。このよう
にプロスタサイクリン誘導体の合成研究が進むなかで、
プロスタサイクリンの受容体に関する研究も精力的に行
われてきた。プロスタサイクリンの受容体はその生理活
性から主に血管や血小板などに存在し、循環器作用の調
節に重要な役割を担っているものとされてきた。一方脳
に関しては、PGD2 ,PGE 2 ,
がその代謝物の定量結果より知られていた。しかしなが
らこの両者は、脳神経系における作用とともに、脳実質
細胞で産生されるか否かもあまり明らかでなく、脳内の
血管や血小板に由来するものと考えられてきた。一方、
1985年、Kellerら(Neurochem Int 7:655−6
65,1985)により、一次培養細胞アストログリア
細胞が上記3者のPG以外にPGI2 やTXA2 の代謝
物を多く産生することが明らかとなった。また、渡辺ら
(Neurosci. Res.16,(Suppl.)S21,1991)
は、ラベル化されたプロスタサイクリン誘導体
(〔 3H〕iloprost-Schering)を用いたニホンザル脳半
球の大冠状切片でのin vitroオートラジオグラフィー評
価を行った結果、プロスタサイクリン結合部位を線条
体、扁桃核、海馬、大脳皮質の一部に見いだした。また
ここで見いだした〔 3H〕iloprostの結合部位は、〔 3
H〕PGE2 の結合部位とは局在が異なり、またPGE
2 とPGE1 が同一の受容体を認識することが明らかに
なっている。血小板では、iloprostの結合部位はPGE
1 とも反応し、PGE2 受容体とは全く異なることが知
られている。以上の研究経緯から、中枢神経系での新た
なPGI2 受容体の存在がクローズアップされている。
一方、iloprostの神経系の作用としてドーパミンD2 受
容体結合阻害、鎮静、抗けいれん、抗低酸素(低酸素下
での延命効果)やアンフェタミンで拮抗される脳波の同
期化誘導作用などが知られている。
に、従来は、プロスタサイクリン誘導体についての検討
の目的は、その強力な生理活性、例えば血小板凝集抑制
作用、血管拡張作用等を利用した循環器領域に対する医
薬品の開発が主たるものであった。しかしながらこのよ
うな作用はこれら化合物を中枢神経系に適用しようとし
た場合には副作用になってしまうという問題があった。
そこでこの発明の発明者は上述した諸点に着目し、脳内
のプロスタサイクリン受容体研究に対するプローブある
いは中枢神経系医薬品として有用な新規な9(O)−メ
タノ−
サイクリン類)を見いだすことを検討の課題としてき
た。すなわち、この発明は、以上の通りの事情からなさ
れたものであって、従来の技術知識の限界を超えて、脳
内におけるプロスタサイクリン受容体の機能探索研究に
有用なばかりでなく、中枢神経系におけるプロスタサイ
クリン誘導体の適応領域特定に関しても有用な化合物で
ある、新規なイソカルバサイクリン誘導体を提供するこ
とを目的としている。
を解決するものとして、下記式〔I〕
は1当量のカチオンを示し、R2 はアルキレン基を示
す〕で表されるイソカルバサイクリン誘導体が提供され
る。上記式〔I〕において、R1 は水素原子、直鎖状あ
るいは分岐状のアルキル基または1当量のカチオンを示
し、このうちのアルキル基としては炭素数1〜5の低級
アルキル基がより具体的に例示され、例えば、メチル
基、エチル基、n−プロピル基、iso−プロピル基、
n−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル
基、n−ペンチル基等のものを挙げることができる。な
かでも炭素数1〜2のアルキル基が好ましい。1当量の
カチオンとしては例えば、Na+ 、K+ 、などのアルカ
リ金属カチオン;1/2Ca2+、1/2Mg2+、1/3
Al3+などの2価もしくは3価の金属カチオン;アンモ
ニウムイオン、テトラメチルアンモニウムイオンなどの
アンモニウムカチオンなどが挙げられる。そして、この
R1としては特に水素原子、メチル基が好ましいものと
して挙げることができる。
キレン基としては、直鎖状あるいは分岐状のアルキレン
基、たとえば−(CH2 )n −(nは1〜7の数を示
す)で表わされるものを例示することができ、このう
ち、好ましくはnが1〜4であり、特に好ましくはnが
1である。上記式〔I〕において、オメガ鎖上のトリル
基上のメチル基の置換位置はオルト位、メタ位、パラ位
いずれでもかまわないが、好ましくはメタ位である。
バサイクリン類の8位、9位、11位、12位の立体配
置は天然プロスタサイクリンと同一である。また15位
はR体、S体いずれの立体配置でもかまわないが特にR
体が好ましく、この立体配置を有するものが特に有用な
異性体であるが、この発明に関わるイソカルバサイクリ
ン誘導体は、こうした立体配置であるもの、またはその
鏡像体、あるいはそれらの不斉炭素に由来するすべての
異性体を含むものである。
カルバサイクリン誘導体はたとえば次のようにして製造
される。すなわち下記式
れる化合物を還元反応させ、次いで必要に応じて加水分
解反応に付すことにより、前記の式〔I〕で表されるイ
ソカルバサイクリン誘導体を製造する。還元反応は炭素
−炭素不飽和結合の水素化と、カルボニル基の還元とし
て行われる。いずれの反応も、それ自体公知の方法で行
うことができる。還元反応の試薬としては、金属水素錯
化合物が用いられる。かかる金属水素錯化合物は、水素
化アルミニウム錯化合物、水素化ホウ素錯化合物が挙げ
られる。水素化アルミニウム錯化合物としては、水素化
アルミニウムリチウム、水素化ジエトキシアルミニウム
リチウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、
水素化トリ−t−ブトキシアルミニウムリチウム、水素
化アルミニウムマグネシウム、水素化アルミニウム塩化
マグネシウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化
トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ビス(2
−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム等が挙げ
られる。水素化ホウ素錯化合物としては、水素化ホウ素
ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、硫
化水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナト
リウム、水素化ホウ素リチウム、シアン化水素化ホウ素
リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ホ
ウ素カルシウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素
亜鉛、水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム等が挙げ
られる。還元反応の試薬としては、これら金属水素錯化
合物のうち、水素化ホウ素錯化合物が好ましく、特に水
素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
は塩化ランタニド類の存在下で行うのが好ましい。かか
る塩化ランタニド類としては三塩化セリウム、三塩化サ
マリウム、三塩化ユーロピウム等が挙げられ、特に三塩
化セリウムが好ましく用いられる。還元反応は、反応出
発物質とされる化合物1当量に対して、金属水素錯化合
物が発生しうる水素化物イオンにして1〜100当量、
好ましくは1〜50当量の範囲で行われる。水素化ホウ
素ナトリウムと共に用いられる塩化ランタニド類は、水
素化ホウ素ナトリウム1当量に対し、塩化ランタニド類
0.2〜50当量、好ましくは0.5〜10当量が用い
られる。
異なるが、通常メタノール、エタノール、2−プロパノ
ール、t−ブチルアルコール等のアルコール類;テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメト
キシエタン、ジグライム等のエーテル類;ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホ
リックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒:水、アセ
トニトリル等を単一あるいは任意の割合に混合して用い
る。好ましくはメタノール、エタノール、2−プロパノ
ール、t−ブチルアルコール等のアルコール類が用いら
れ、特にメタノールが好ましい。
溶媒によって異なるが、好ましくは−100℃〜100
℃、特に好ましくは−20℃〜50℃の範囲である。還
元反応の反応時間は使用する試薬、反応溶媒、反応温度
によって異なるが、通常5時間以内の範囲で行われ、好
ましくは1分〜1時間の範囲である。エステルの加水分
解反応は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウムの水溶液もしくは水
−アルコール混合溶液、あるいはナトリウムメトキシ
ド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドを含む
メタノール、エタノール溶液中で加水分解せしめること
により実施することができる。
ち、抽出、クロマトグラフィー等の一般的な手段によっ
て行うことができる。なお、具体的には説明していない
が、上記還元反応の出発物質は、公知の方法によって製
造できるものであって、公知方法に沿って適宜に実施す
ればよい。以上、詳しく説明したとおり、この発明にお
いて提供されるイソカルバサイクリン誘導体は脳内の視
床や線条体のプロスタサイクリン受容体(ここで、中枢
神経型という)に強く結合する。また、既に神経結紮実
験などで脳外の組織(末梢神経組織)と考えられる結節
核(Nodus ganglion)で生産されて延髄孤束核へ軸索輸送
されているプロスタサイクリン受容体(ここで末梢神経
型という)には、この発明のイソカルバサイクリン誘導
体はあまり結合しない。一方血小板凝集抑制効果の評価
においてはイソカルバサイクリンと比較して、弱い活性
を示す。そして、驚くべきことに血小板凝集抑制活性を
ほとんど示さない化合物であるにもかかわらず、脳内の
視床のプロスタサイクリン受容体(中枢神経型)に強く
結合する。従ってこの発明によって提供されるイソカル
バサイクリン誘導体は、脳内、特に中枢神経組織で産生
されるプロスタサイクリン受容体の探索研究に有用であ
るばかりでなく、中枢神経系の疾患の治療薬として期待
できる有用な化合物である。
に詳細に説明するが、この発明はこれらの実施例になん
ら限定されるものではない。
ドロ−15−オキソ−17,18,19,20−テトラ
ノルイソカルバサイクリンメチルエステルの製造 次式に従って反応を行った。
uI(16.0mg,84μmol)をとりTHFを加
えた。得られたサスペンションをクライオクールを用い
て−50℃に冷却した後、MeLiのTHF溶液(1.
0M,80μL,80μmol)を加えた。HMPA
(0.8mL)を加えた後、DIBAHのヘキサン溶液
(1.0M,80μL,80μmol)を加えた。この
混合液を30分攪拌した後上記化合物1のエノン(3.
2mg,8.1μmol)のTHF溶液を加えovernigh
t で攪拌した。飽和NH4 Cl水溶液を加えて反応をク
エンチした後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を無
水Na2 SO4 により乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的とする上記
化合物2を得た。(2.5mg,78%収率)。Rf値
=0.30(ヘキサン:酢酸エチル1:1)1 H−NMR(270MHz,CDCl3 ) 1.3−1.8(m,4,4CH2 and OH) 1.9−2.1(m,5,2CH2 and OH) 2.3−2.5(m,6,CH3 ,CH2 CO and
OH) 2.61(t,2,J=7.2Hz CH2 CO) 2.9−3.0(m,allylic CH) 3.55−3.65(m,1,CHO) 3.66(S,2,CH2 CO) 3.67(S,3,OCH3 ) 5.27(S,1,Vinyl ) 7.01(α,1,J=7.9Hz,aromatic) 7.04(α,1,J=8.9Hz,aromatic) 7.09(S,1,aromatic) 7.22(t,1,J=7.9Hz,aromatic) 2)16−(3−メチルフェニル)−13,14−ジヒ
ドロ−17,18,18,20−テトラノルイソカルバ
サイクリンメチルエステルの製造 次式に従って反応を行った。
を10mL試験管にとりメタノールで溶解した。この溶
液NaBH4 (1.0mg)を加え、5分間攪拌した
後、酢酸エチル、次いで水を加えた。酢酸エチルを用い
て抽出した後、有機層を無水MgSO4 により乾燥し、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
供し、3(2.2mg,88%収率)を得た。Rf値=
0.26(ヘキサン:酢酸エチル 1:1)1 H−NMR(270MHz,CDCl3 ) 1.3−1.9(m,12,5CH2 and 2O
H) 2.0−2.4(m,10,CH3 ,CH2 CO,2C
H2 and CH), 2.5−2.9(m,3,2CH2 and OH) 2.95−3.05(m,1,allylic CH) 3.66−3.67(S each,3,OCH3 ) 3.65−3.70(m,2,2CHO) 5.31(S,1,vinyl ) 7.0−7.1(m,3,aromatic) 7.21(t,1,J=7.7Hz,aromatic) 3)16−(3−メチルフェニル)−13,14−ジヒ
ドロ−17,18,18,20−テトラノルイソカルバ
サイクリンの製造 次式に従って反応を行った。
を10mL試験管にとり、メタノールで溶解した。5N
NaOH水溶液を加えた後、overnight で攪拌した。
反応液に水を加えた後、NaHSO4 を加えることによ
り溶液のpHを3に調節した。酢酸エチルを用いて抽出
した後、有機層を無水MgSO4 により乾燥し、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、
この発明の目的化合物である上記化合物4を定量的に得
た。Rf値=0.29(塩化メチレン:メタノール
9:1);1 H−NMR(270MHz,CDCl3 ) 1.3−2.3(m,17,7CH2 ,2OH and
CH) 2.3−2.4(m,5,CH3 and CH2 C
O) 2.4−2.9(m,3,CH2 and CH) 2.9−3.1(m,1,allylic CH) 3.65−3.90(m,2,2CHO) 5.31(S,1,vinyl ) 7.00−7.1(m,3,aromatic) 7.21(t,1,J=7.7Hz,aromatic)実施例2 〔イソカルバサイクリン誘導体のトリチウムラベル15
S−(16−メタ−トリル)−イソカルバサイクリン
(〔3 H〕15S−TIC)に対するdisplacement実
験〕ラット脳から全身生食灌流により血液成分を除去
し、これを凍結して10μm厚の凍結切片を作成した。
これを50mM Tris/HCl pH7.4,20
mM MgCl液中で10nMの〔 3H〕15S−16
−(m−トリル)−イソカルバサイクリン(〔3 H〕1
5S−TIC)および種々の濃度のイソカルバサイクリ
ン誘導体とともに4℃で2時間Incubationした。Incuba
tion洗浄後、乾燥を行い、切片のオートラジオグラフィ
ーのフィルムを作成した。このオートラジオグラフィー
(n=4以上)の定量解析により、各イソカルバサイク
リンのdisplacement値を算出した。
合物について示したものが図1である。
クリン受容体(中枢神経型)に対し、この発明化合物
(L2)が、15位が非天然および天然の双方の立体配
置を有する混合物であるにもかかわらず、イソカルバサ
イクリンや15R−16−(m−トリル)−イソカルバ
サイクリン(15R−TIC)よりも強い活性をしめす
ことがわかる。
り、脳内、特に中枢神経組織で産出されるプロスタサイ
クリン受容体の探索研究や、中枢神経系の疾患の治療薬
として有用なイソカルバサイクリン誘導体が提供され
る。
の結合能力を比較して示した図である。
Claims (7)
- 【請求項1】 下記式[I] [式中、R1 は水素原子、アルキル基または1当量のカ
チオンを示し、R2 はアルキレン基を示す]で表される
イソカルバサイクリン誘導体。 【化1】 - 【請求項2】 式〔I〕においてR1 が水素原子または
炭素数1〜5の低級アルキル基である請求項1のイソカ
ルバサイクリン誘導体。 - 【請求項3】 R1 がメチル基である請求項2のイソカ
ルバサイクリン誘導体。 - 【請求項4】 式〔I〕においてR2 が−(CH2 )n
−(nは1〜7の数を示す)で表わされるアルキレン基
である請求項1ないし3のいずれかのイソカルバサイク
リン誘導体。 - 【請求項5】 nが1〜4の数を示す請求項4のイソカ
ルバサイクリン誘導体。 - 【請求項6】 nが1である請求項5のイソカルバサイ
クリン誘導体。 - 【請求項7】 式〔I〕のベンゼン環上のメチル基はメ
タ位で結合している請求項1ないし6のいずれかのイソ
カルバサイクリン誘導体。
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---|---|---|---|
JP26095796A JP3908306B2 (ja) | 1996-10-01 | 1996-10-01 | イソカルバサイクリン誘導体 |
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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Publication Number | Publication Date |
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JPH10101610A true JPH10101610A (ja) | 1998-04-21 |
JP3908306B2 JP3908306B2 (ja) | 2007-04-25 |
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ID=17355124
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001010445A1 (fr) * | 1999-08-05 | 2001-02-15 | Teijin Limited | Remedes contre la neuropathie |
US7071359B1 (en) | 1999-08-05 | 2006-07-04 | Teijin Limited | Neuropathy improvers containing nitrogenous compounds as the active ingredient |
-
1996
- 1996-10-01 JP JP26095796A patent/JP3908306B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001010445A1 (fr) * | 1999-08-05 | 2001-02-15 | Teijin Limited | Remedes contre la neuropathie |
US6884819B1 (en) | 1999-08-05 | 2005-04-26 | Teijin Limited | Neuropathy remedies |
US7071359B1 (en) | 1999-08-05 | 2006-07-04 | Teijin Limited | Neuropathy improvers containing nitrogenous compounds as the active ingredient |
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