JPH11302251A - プロスタグランジン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】経口剤として有用であり、保存安定性に優れ、
プロスタグランジン（ＰＧ）Ｅ₁ よりも強力な薬効を持
続しうる非天然型ＰＧ誘導体の提供。 【解決手段】ブチル ９−（アセトキシ−１１α，１５
Ｓ−ジヒドロキシ−１５−シクロペンチル−１６，１
７，１８，１９，２０−ペンタノルプロスタ−８，１３
Ｅ−ジエン−１−オアート等のプロスタグランジン誘導
体（式１）。ただし、Ｒ¹ はアルカノイル基、Ｒ² はア
ルキル基、Ｒ³ 、Ｒ⁴ は水酸基等、Ｒ⁵ は環状アルキル
基等、Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−等。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品またはその
原体として有用な新規プロスタグランジン誘導体および
その製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】プロスタグランジン（以下、ＰＧとい
う）類は、１９６０年にＰＧＥ₁ 、ＰＧＥ₂ 、ＰＧＥ
₃ 、ＰＧＦ₁ α、ＰＧＦ₂ αおよびＰＧＦ₃ αの６種の
構造が決定されてから、その類縁化合物であるＰＧ類縁
体の発見が相次ぎ、また生理作用も次々と明らかにされ
てきた。このＰＧおよびＰＧ類縁体（以下、まとめてＰ
Ｇ類と記す。）の生理作用としては、血小板凝集抑制作
用、血管拡張性血圧降下作用、胃酸分泌抑制作用、平滑
筋収縮作用、細胞保護作用、および利尿作用等があるこ
とが見い出され、さらに該生理活性を利用した心筋梗
塞、狭心症、動脈硬化、高血圧症、十二指腸潰瘍、分泌
誘発、および妊娠中絶などの治療剤または予防剤として
有用であることも見い出されている。そして、文献等に
よれば、これらＰＧ類を用いた薬剤の役割が、将来は大
きくなると予測されている。

【０００３】一方、ＰＧ類は典型的な局所ホルモンであ
るため、必要に応じて局所で作られ、そして局所で作用
する、いわゆるオータコイドの一種であることから、従
来の薬剤のような全身投与では効果が弱く、一方で全身
性副作用が強く現れるおそれがある。そこで、ＰＧ類か
ら調製される薬剤には、オータコイドとしての特性や化
学的性質を考慮に入れた薬剤放出系（ドラッグデリバリ
ーシステム）が必要であると提案されている。ＰＧ類の
薬剤放出系における担体としては、リピド・ミクロスフ
ェア（以下、ＬＭという。）を使用し、ＬＭ中にＰＧ類
を封入した薬剤が検討されている。該薬剤は、実際には
ＰＧ類含有脂質の乳化微粒子であると考えられ、このＬ
Ｍ分散物が脂肪乳剤とも称されている。以下における脂
肪乳剤−ＰＧとは、ＰＧ類を含有する脂質の乳化物をい
う。

【０００４】従来より、ＰＧＥ₁ を直径２μｍのＬＭに
封入した脂肪乳剤−ＰＧＥ₁ からなるターゲット療法剤
は、生体内での安定性が高く、ＰＧＥ₁ 単独より強い血
管拡張作用や血小板凝集抑制作用を示すことが報告され
ている(Sim,A.K.,et al.,Arzneim-Forsch/Drug Res.,12
06-1209,1986）。

【０００５】しかし、脂肪乳剤−ＰＧＥ₁ を生体に投与
した場合には、ＰＧＥ₁ がＬＭから遊離する欠点があ
る。そこで、その遊離量を抑える研究が脂肪乳剤−ＰＧ
Ｅ₁ エステル類を用いて検討された（五十嵐他、炎症、
8,243-246,1988）。具体的には、まず、ＰＧＥ₁ エステ
ル類に活性がないこと、および、ＰＧＥ₁ エステル類は
生体内のエステラーゼによりエステル結合が切断され、
ＰＧＥ₁ となって活性を発揮すること（これをＰＧＥ₁
のプロドラッグという）を確認したうえで、脂肪乳剤−
ＰＧＥ₁ の血中での安定性が検討された。

【０００６】該検討におけるＰＧＥ₁ エステル類として
は、メチルエステル、エチルエステル、ブチルエステ
ル、またはオクチルエステルが用いられた。ＰＧＥ₁ エ
ステル類の活性は血小板凝集抑制効果が指標として用い
られた。また、血中での脂肪乳剤としての安定性は、等
張塩中でインキュベートした際のＰＧＥ₁ 遊離量を測定
することにより評価された。その結果、各ＰＧＥ₁ エス
テルの脂肪乳剤としての有効性が確認されている。

【０００７】ところで、脂肪乳剤の製造において脂肪乳
剤−ＰＧＥ₁ の徐放性を高めるためには、分散媒に微細
に分散させる必要がある。その際、ＰＧＥ₁ 、油脂等の
脂質、およびその他の材料を加熱溶解し、それを８０〜
９０℃程度の高温下で水中にホモジナイズする。このよ
うな高温下においては、従来のＰＧＥ₁ の急速な分解が
生じる問題があった。また、ＰＧＥ₁ は保存安定性が低
いため、商品流通経路における急速な分解が起こる問題
もあった。そこで、高温下での製剤化が可能であり、か
つ流通経路における保存安定性に優れたＰＧＥ₁ 類縁体
の開発が望まれ、プロスタグランジン骨格の炭素番号で
９位に該当するカルボニル基をエノールエステルにした
ＰＧＥ₁ エノールエステル体が報告されている（特許第
２６０２９６４号公報）。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】しかし、これらのＰＧ
Ｅ₁ 誘導体は、生体内では天然に存在するＰＧＥ₁ とな
って活性を発現するＰＧＥ₁ のプロドラッグであるた
め、ＰＧＥ₁ が本来有する生理活性以上の薬効を発揮す
ることはない。また、ＰＧＥ₁ の血中での安定性が不十
分であるために、薬効の持続性が十分に得られない等の
問題があった。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は、 上記の問題を
解決するためになされたものであり、経口剤として有効
であり、保存安定性に優れ、かつ天然に存在するＰＧＥ
₁ より強力な薬効を持続して発現しうる、非天然型ＰＧ
Ｅ₁ 誘導体に関する。すなわち、本発明は、下式１で表
されるプロスタグランジン誘導体（以下、ＰＧ誘導体と
記す）を提供する。

【００１０】

【化３】

【００１１】ただし、式中の記号は以下の意味を示す。 Ｒ¹ ：アルカノイル基。 Ｒ² ：アルキル基。 Ｒ³ およびＲ⁴ ：それぞれ独立に、水酸基の保護基また
は水素原子。 Ｒ⁵ ：シクロアルキル基、置換アルキル基、アルケニル
基、またはアルキニル基。 Ｑ：−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −または−ＣＨ＝ＣＨ−。

【００１２】また、本発明は、下式２で表されるシクロ
ペンテノン誘導体に下式３で表される化合物を、アルキ
ルリチウムと有機銅反応剤との作用のもとに付加反応さ
せて付加体を生成させ、つぎに、該付加体に下式４で表
されるカルボン酸無水物、下式５で表されるカルボン酸
混成無水物、または式６で表されるカルボン酸ハライド
とを反応させたのち、必要に応じて脱保護反応を行うこ
とを特徴とする下式１で表されるプロスタグランジン誘
導体の製造方法を提供する。

【００１３】

【化４】

【００１４】ただし、式中の記号は以下の意味を示す。 Ｒ¹ ：アルカノイル基。 Ｒ² ：アルキル基。 Ｒ³ およびＲ⁴ ：それぞれ独立に、水酸基の保護基また
は水素原子。 Ｒ⁵ ：シクロアルキル基、置換アルキル基、アルケニル
基、またはアルキニル基。 Ｒ⁶ ：Ｒ¹ とは異なるアルカノイル基。 Ｘ¹ ：ヨウ素原子またはトリアルキルスズ基。 Ｘ² ：ハロゲン原子。 Ｑ：−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −または−ＣＨ＝ＣＨ−。

【００１５】

【発明の実施の形態】本発明の式１で表されるＰＧ誘導
体は、新規化合物である。まず、式中の基および化合物
について説明する。Ｒ¹ は、炭素数２〜６のアルカノイ
ル基が好ましく、特に炭素数２〜４のアルカノイル基が
好ましく、とりわけ、アセチル基、プロパノイル基、２
−メチルプロパノイル基、およびブタノイル基が好まし
い。

【００１６】Ｒ² は、炭素数１〜８のアルキル基が好ま
しく、特に炭素数１〜５のアルキル基が好ましい。該ア
ルキル基は、直鎖構造であっても分岐構造であってもよ
い。該アルキル基としては、とりわけ、メチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、およびｔ−ブチル基が好ましい。

【００１７】Ｒ³ およびＲ⁴ は、それぞれ独立に、水酸
基の保護基または水素原子を示し、Ｒ³ およびＲ⁴ がと
もに水素原子であるのが、医薬として使用する場合の有
用性の点から好ましい。Ｒ³ およびＲ⁴ の少なくとも１
つが水酸基の保護基である場合には、Greeneらによる著
書(Protective Groups in Organic Synthesis,John Wil
ey & Sons,1981）記載の保護基を使用できる。このう
ち、水酸基の保護基としては、アシル基（たとえば、ア
セチル基等の低級アルキル基を含むアルカノイル基、ベ
ンゾイル基、ｐ−メチルベンゾイル基、またはｐ−フェ
ニルベンゾイル基等の芳香族環を含むアシル基。）、ト
リアルキルシリル基（たとえばトリメチルシリル基、ｔ
−ブチルジメチルシリル基）、トリアリールシリル基、
ジアルキルアリールシリル基、アルアルキル基（たとえ
ばベンジル基）、およびテトラヒドロピラニル基等が好
ましい。

【００１８】Ｒ⁵ は、シクロアルキル基、置換アルキル
基、アルケニル基、置換アルケニル基またはアルキニル
基である。Ｒ⁵ がシクロアルキル基である場合、炭素数
３〜１０のシクロアルキル基が好ましい。該シクロアル
キル基は、環構造を形成する炭素原子にアルキル基が結
合している基であってもよい。シクロアルキル基として
は、特にシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペ
ンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、４−
エチルシクロヘキシル基、および４−プロピルシクロヘ
キシル基が好ましい。

【００１９】Ｒ⁵ が置換アルキル基である場合、炭素数
３〜８の非置換アルキル基の水素原子の１個以上が１価
置換基で置換されたアルキル基、または炭素−炭素結合
間に２価ヘテロ原子が挿入されたアルキル基が好まし
い。このとき、非置換アルキル基は直鎖構造であっても
分岐構造であってもよい。置換アルキル基における１価
置換基としては、炭素−炭素結合間に２価ヘテロ原子が
挿入されたアルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン化アル
キル基、アリール基、ハロゲン化アリール基、アリール
オキシ基、ハロゲン化アリールオキシ基が好ましい。

【００２０】Ｒ⁵ が置換アルキル基である場合には、モ
ノハロゲン化アルキル基、ジハロゲン化アルキル基、ア
リールアルキル基、（ハロゲン化アリール）アルキル
基、フェノキシアルキル基、（ハロゲン化フェノキシ）
アルキル基などが好ましく、特に１−フルオロペンチル
基、１，１−ジフルオロペンチル基、１−フルオロ−２
−メチルヘキシル基、フェノキシメチル基、２−クロロ
フェノキシメチル基、３−クロロフェノキシメチル基、
４−クロロフェノキシメチル基、１−フェニルエチル
基、２−フェニルエチル基が好ましい。置換アルキル基
中に不斉炭素原子が存在する場合、該炭素原子の立体化
学はＲであってもＳであってもそれらの混合物であって
もよい。

【００２１】Ｒ⁵ がアルケニル基である場合、炭素数３
〜９のアルケニル基が好ましい。アルケニル基の構造
は、直鎖構造であっても分岐構造であってもよい。アル
ケニル基の二重結合数は１個が好ましい。また、アルケ
ニル基の二重結合にＥとＺが存在する場合、それらのい
ずれであってもよく、ＥとＺの混合物であってもよい。
また、アルケニル基中に不斉炭素原子が存在する場合、
該炭素原子の立体化学はＲであってもＳであってもそれ
らの混合物であってもよい。アルケニル基（Ｒ⁵）とし
ては特に２，６−ジメチル−５−ヘプテニル基が好まし
い。

【００２２】Ｒ⁵ がアルキニル基である場合、炭素数３
〜８のアルキニル基が好ましい。アルキニル基の構造
は、直鎖構造であっても分岐構造であってもよい。アル
キニル基中の三重結合の数は１個が好ましい。アルキニ
ル基中に不斉炭素原子が存在する場合、該炭素原子の立
体化学はＲであってもＳであってもそれらの混合物であ
ってもよい。アルキニル基としては特に１−メチル−３
−ブチニル基、１−メチル−３−ペンチニル基、１−メ
チル−３−ヘキシニル基、１，１−ジメチルー３−ペン
チニル基、または１，１−ジメチル−３−ヘキシニル基
が好ましい。Ｒ⁵ としては、特に１，１−ジフルオロペ
ンチル基、１−メチル−３−ペンチニル基、２，６−ジ
メチル−５−ヘプテニル基、またはシクロペンチル基が
好ましい。

【００２３】Ｑは、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −または−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−を示す。Ｑが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、該二重結
合は、トランス二重結合またはシス二重結合のいずれで
あってもよく、トランス二重結合が好ましい。

【００２４】本発明のＰＧ誘導体（式１）は、プロスタ
ン酸を基本骨格とするプロスタグランジンの炭素原子の
番号でその１１位、１２位、および１５位に不斉炭素原
子を有するため、各種の立体異性体が存在する。本発明
はそのすべての立体異性体およびそれらの混合物を含
む。

【００２５】ＰＧ誘導体（式１）の具体例を以下に挙げ
るが、本発明は、これらに限定されない。ブチル ９−
（アセトキシ−１１α，１５Ｓ−ジヒドロキシ−１５−
シクロペンチル−１６，１７，１８，１９，２０−ペン
タノルプロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−１−オアート
（式１におけるＲ¹ がアセチル基、Ｒ² がブチル基、Ｒ
³ とＲ⁴ が水素原子、Ｒ⁵ がシクロペンチル基、Ｑがジ
メチレン基、である化合物。）、ブチル ９−アセトキ
シ−１１α，１５Ｒ−ジヒドロキシ−１６，１６−ジフ
ルオロプロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−１−オアート
（式１におけるＲ¹ がアセチル基、Ｒ² がブチル基、Ｒ
³ とＲ⁴ が水素原子、Ｒ⁵ が１，１−ジフルオロペンチ
ル基、Ｑがジメチレン基、である化合物。）、ブチル
９−アセトキシ−１１α，１５Ｓ−ジヒドロキシ−２０
−イソプロペニル−１７−メチルプロスタ−８，１３Ｅ
−ジエン−１−オアート（式１におけるＲ¹ がアセチル
基、Ｒ² がブチル基、Ｒ³ とＲ⁴ が水素原子、Ｒ⁵ が
２，６−ジメチル−５−ヘプテニル基、Ｑがジメチレン
基、である化合物。）、ブチル ９−アセトキシ−１１
α，１５Ｓ−ジヒドロキシ−１６−メチルプロスタ−
８，１３Ｅ−ジエン−１８−イン−１−オアート（式１
におけるＲ¹ がアセチル基、Ｒ² がブチル基、Ｒ³ とＲ
⁴ が水素原子、Ｒ⁵ が１−メチル−３−ペンチニル基、
Ｑがジメチレン基、である化合物。）。

【００２６】本発明のＰＧ誘導体（式１）は、公知の方
法を組み合わせることによって合成できる。たとえば、
式２で表されるシクロペンテノン誘導体に式３で表され
る化合物を、アルキルリチウムと有機銅反応剤との作用
のもとに付加反応させて付加体を生成させる。つぎに該
付加体と、式４で表されるカルボン酸無水物、式５で表
されるカルボン酸混成酸無水物、または式６で表される
カルボン酸ハライドとを反応させる。さらにＲ³ または
Ｒ⁴ が水酸基の保護基である場合には、必要に応じて脱
保護反応を行うことにより、Ｒ³ またはＲ⁴ が水酸基で
あるＰＧ誘導体（式１）を合成できる。

【００２７】シクロペンテノン誘導体（式２）における
Ｒ² 、Ｒ³ およびＱは、式１における意味と同じ意味を
示す。シクロペンテノン誘導体は、公知の化合物であ
り、公知の製造方法により、容易に入手できる。化合物
（式３）におけるＲ⁴ 、Ｒ⁵ は、式１における意味と同
じ意味を示す。Ｘ¹ は、ヨウ素原子またはトリアルキル
スズ基を示し、トリアルキルスズ基としては、トリブチ
ルスズ基が好ましい。Ｘ¹ は、ヨウ素原子が好ましい。

【００２８】化合物（式３）のうち、Ｘ¹ がヨウ素原子
である場合の１−ヨードアルケン類としては、下記化合
物が挙げられる。 （１Ｅ，３Ｓ）−１−ヨード−３−（ｔ−ブチルジメチ
ルシロキシ）−３−シクロペンチル−１−プロペン、１
Ｅ−１−ヨード−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）
−４，４−ジフルオロ−１−オクテン、１Ｅ−１−ヨー
ド−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５，９−ジ
メチル−１，８−デカジエン、１Ｅ−１−ヨード−３−
（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−メチル−１−オ
クテン−６−イン。

【００２９】化合物（式３）のうち、Ｘ¹ がトリアルキ
ルスズ基である場合のトリアルキルスタニルアルケン類
としては、下記化合物が挙げられる。 （１Ｅ，３Ｓ）−１−トリブチルスタニル−３−（ｔ−
ブチルジメチルシロキシ）−３−シクロペンチル−１−
プロペン、１Ｅ−１−トリブチルスタニル−３−（ｔ−
ブチルジメチルシロキシ）−４，４−ジフルオロ−１−
オクテン、１Ｅ−１−トリブチルスタニル−３−（ｔ−
ブチルジメチルシロキシ）−５，９−ジメチル−１，８
−デカジエン、１Ｅ−１−トリブチルスタニル−３−
（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−メチル−１−オ
クテン−６−イン。

【００３０】アルキルリチウムとしては、ｔ−ブチルリ
チウム、が好ましい。有機銅反応剤としては、トリアル
キルホスフィン−ヨウ化銅（Ｉ）錯体が好ましく、特に
トリ（ｎ−ブチル）ホスフィン−ヨウ化銅（Ｉ）錯体が
好ましい。また、反応系中には有機銅反応剤とともに、
トリアルキルホスフィンを存在させるのが好ましい。ト
リアルキルホスフィンとしては、トリブチルホスフィン
が好ましい。トリアルキルホスフィン量は、有機銅反応
剤に対して０．８〜１．２倍当量が好ましい。

【００３１】カルボン酸無水物（式４）としては、無水
酢酸が好ましい。カルボン酸混成無水物（式５）におけ
るＲ⁶ は、Ｒ¹ とは異なるアルカノイル基であり、Ｒ¹
と同様のアルカノイル基が好ましい。カルボン酸混成無
水物（式５）としては、酢酸ピバロイル酸混成無水物
（Ｒ¹ がアセチル基で、Ｒ⁶ がピバロイル基である化合
物）が好ましい。カルボン酸ハライド（式６）における
Ｘ² は塩素原子が好ましく、カルボン酸ハライド（式
６）としては、酢酸クロリドが好ましい。

【００３２】つきに、本発明の製造方法について説明す
る。本発明の製造方法においては、シクロペンテノン誘
導体（式２）と化合物（式３）とを、アルキルリチウム
および有機銅反応剤の作用のもとに付加反応させ、付加
体を生成させる。該付加反応は、以下のメカニズムで進
行すると考えられる。すなわち、まず化合物（式３）は
アルキルリチウムと反応することによりリチオ化され、
化合物（式３）の−Ｘ¹ が−Ｌｉに置換された１−リチ
オアルケンとなる。そして、１−リチオアルケンと有機
銅反応剤とが反応することにより、１−リチオアルケン
の末端−Ｌｉが銅原子において錯体化したオルガノ銅が
生成する。つぎに、このオルガノ銅がシクロペンテノン
誘導体（式２）に１，４共役付加し、付加体が生成す
る、と考えられる。該反応は不活性溶媒の存在下に実施
するのが好ましい。不活性溶媒としては、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、ｎ−ヘキサン、またはジオ
キサン等が挙げられる。

【００３３】上記の反応において、アルキルリチウム量
は化合物（式３）に対して０．５〜４倍当量が好まし
く、特に１〜２倍当量が好ましい。また、有機銅反応剤
は化合物（式３）に対して０．２〜４倍当量が好まし
く、特に０．５〜２倍当量が好ましい。化合物（式３）
はシクロペンテノン誘導体（式２）に対して１〜５倍当
量が好ましく、特に１〜２倍当量が好ましい。反応に溶
媒を用いる場合は化合物（式３）に対して１〜５００倍
重量が好ましく、特に１０〜１００倍重量が好ましい。
また、該付加反応の反応温度は−９５℃〜＋５０℃が好
ましく、特に−７８℃〜＋２０℃が好ましい。さらに反
応時間は０．１〜２０時間が好ましい。

【００３４】該付加反応により得られた付加体は、必要
に応じて取り出したり、精製してもよいが、本発明の製
造方法においては、付加体を取り出さずに次の反応にそ
のまま用いるのが好ましい。

【００３５】すなわち、前記の反応で得た付加体を含む
反応粗液に、カルボン酸無水物（式４）、カルボン酸混
成無水物（式５）、またはカルボン酸ハライド（式６）
とを反応させることによりＰＧ誘導体（式１）とするの
が好ましい。付加体は、カルボン酸無水物（式４）と反
応させるのが好ましい。このとき、カルボン酸無水物
（式４）の量はシクロペンテノン誘導体（式２）に対し
て１〜１０倍当量が好ましく、カルボン酸混成無水物
（式５）の量はシクロペンテノン誘導体（式２）に対し
て１〜１０倍当量が好ましく、カルボン酸ハライド（式
６）の量はシクロペンテノン誘導体（式２）に対して１
〜１０倍当量が好ましい。また反応温度は−２０℃〜＋
３０℃が好ましく、反応時間は０．１〜２０時間が好ま
しい。なお、該反応は公知の文献（Sih,et al.,J.Am.Ch
em.Soc.,110,3588,1988 ）に記載される手法および条件
をそのまま適用できる。

【００３６】該方法で得られたＰＧ誘導体（式１）のＲ
³ およびＲ⁴ のいずれか一方または両方が水酸基の保護
基である場合には、必要に応じて保護基を脱保護反応に
より脱保護してＲ³ およびＲ⁴ を水酸基とすることもで
きる。脱保護の方法は、Greeneらによる著書(Protectiv
e Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,19
81）記載の方法を採用できる。

【００３７】本発明のＰＧ誘導体（式１）は、医薬品と
して、または医薬品の原体として有用な化合物である。
該ＰＧ誘導体は、血小板凝集抑制作用、血管拡張性血圧
降下作用、胃酸分泌抑制作用、平滑筋収縮作用、細胞保
護作用、および利尿作用等を有する化合物であることか
ら、該生理活性を利用した心筋梗塞、狭心症、動脈硬
化、高血圧症、十二指腸潰瘍、分泌誘発、および妊娠中
絶などの治療剤または予防剤として使用できる。そし
て、ＰＧ誘導体（式１）は、経口剤として有効な脂溶性
と水溶性を兼ね備え、保存安定性に優れ、かつ天然に存
在するＰＧＥ₁ より強力な薬効の持続性を発揮しうる化
合物である。

【００３８】

【実施例】以下に本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されない。

【００３９】［例１］ブチル ９−（アセトキシ−１１
α，１５Ｓ−ジヒドロキシ−１５−シクロペンチル−１
６，１７，１８，１９，２０−ペンタノルプロスタ−
８，１３Ｅ−ジエン−１−オアートの合成例 （１Ｅ，３Ｓ）−１−ヨード−３−（ｔ−ブチルジメチ
ルシロキシ）−３−シクロペンチル−１−プロペン（２
００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のエーテル（２．２５ｍ
ｌ）溶液を−７８℃に冷却し、窒素気流下ｔ−ブチルリ
チウム（１．６Ｍペンタン溶液０．６８ｍｌ、１．２２
ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で２時間撹拌した後、ト
リ（ｎ−ブチル）ホスフィン−ヨウ化銅（Ｉ）錯体（１
８８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、トリ（ｎ−ブチル）ホ
スフィン（０．１２ｍｌ、０．４９ｍｍｏｌ）のエーテ
ル（１．８ｍｌ）溶液を滴下した。

【００４０】−７８℃で５０分間撹拌した後、４Ｒ−ｔ
−ブチルジメチルシロキシ−２−（６−ブトキシカルボ
ニルヘキシル）−２−シクロペンテン−１−オン［式２
におけるＲ² がブチル基で、Ｒ³ Ｏ−部分がｔ−ブチル
ジメチルシロキシ基で、Ｑがジメチレン基である化合
物。］（２０５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のエーテル
（７．１ｍｌ）溶液を滴下した。−７８℃で２０分、さ
らに−３０〜−２０℃の範囲に保ちながら５０分撹拌し
た後、無水酢酸（０．１１４ｍｌ、１．２２ｍｍｏｌ）
を０℃で滴下し、２５℃で１時間撹拌した。反応液を飽
和硫酸アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）に注ぎ、有機層
と分離した後、水層をエーテル（１０ｍｌ）で抽出し、
合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン：酢酸エチル＝４
０：１（体積比））で精製し、付加体を得た（５７ｍ
ｇ）。

【００４１】得られた付加体（５７ｍｇ、０．０９１ｍ
ｍｏｌ）をアセトニトリル（１．９ｍｌ）に溶解し、０
℃で４６％フッ化水素酸水溶液（０．１２６ｍｌ）を加
え、同温度で１．５時間撹拌した。反応液を氷冷した２
０％炭酸カリウム水溶液（１５ｍｌ）と塩化メチレン
（１０ｍｌ）の混液に注ぎ、有機層と分離した後、水層
を塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を前記有機層
とあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、溶媒を
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒は塩化メチレン：アセトン＝５：１）で
精製して異性体等を分離し、下式で表される表掲化合物
を得た（１７ｍｇ）。ただし、下式中のＡｃは、アセチ
ル基を示す。以下においても同様である。

【００４２】¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.93(t,J=7.1Hz,3
H),1.2-2.2(m,23H),2.15(s,3H),2.28(t,J=7.5Hz,2H),2.
42(dm,J=15.9Hz,1H),2.8-3.1(m,2H),3.86(t,J=7.5Hz,1
H),4.06(t,J=6.6Hz,2H),4.1-4.2(m,1H),5.45(dd,J=8.4,
15.4Hz,1H),5.62(dd,J=7.3,15.4Hz,1H).

【００４３】

【化５】

【００４４】［例２］ブチル ９−アセトキシ−１１
α，１５Ｒ−ジヒドロキシ−１６，１６−ジフルオロプ
ロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−１−オアートの合成例 例１で使用した（１Ｅ，３Ｓ）−１−ヨード−３−（ｔ
−ブチルジメチルシロキシ）−３−シクロペンチル−１
−プロペンの代わりに、１Ｅ−１−ヨード−３−（ｔ−
ブチルジメチルシロキシ）−４，４−ジフルオロ−１−
オクテン（９７０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を用いること
により、下式で表される表掲化合物（２７０ｍｇ、収率
４４．９％）およびその異性体であるブチル ９−アセ
トキシ−１１α，１５Ｓ−ジヒドロキシ−１６，１６−
ジフルオロプロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−１−オアー
ト（１５０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.9-1.0(m,6H),1.2-2.2(m,20
H),2.15(s,3H),2.28(t,J=7.5Hz,2H),2.2-2.5(m,1H),2.9
-3.2(m,2H),4.05(t,J=7.0Hz,2H),4.1-4.3(m,2H),5.6-5.
8(m,2H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃)δ(ppm):-112.4(d,J=247Hz,1F),-110.5
(d,J=245Hz,1F).

【００４５】

【化６】

【００４６】［例３］ブチル ９−アセトキシ−１１
α，１５Ｓ−ジヒドロキシ−２０−イソプロペニル−１
７−メチルプロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−１−オアー
トの合成例 例１で使用した（１Ｅ，３Ｓ）−１−ヨード−３−（ｔ
−ブチルジメチルシロキシ）−３−シクロペンチル−１
−プロペンの代わりに、１Ｅ−１−ヨード−３−（ｔ−
ブチルジメチルシロキシ）−５，９−ジメチル−１，８
−デカジエンを用いることにより、下式で表される表掲
化合物およびその異性体であるブチル９−アセトキシ−
１１α，１５Ｒ−ジヒドロキシ−２０−イソプロペニル
−１７−メチルプロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−１−オ
アートを得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ（ｐｐｍ）：１．５（ｓ，３Ｈ），
１．６（ｓ，３Ｈ）．

【００４７】

【化７】

【００４８】［例４］ブチル ９−アセトキシ−１１
α，１５Ｓ−ジヒドロキシ−１６−メチルプロスタ−
８，１３Ｅ−ジエン−１８−イン−１−オアートの合成
例 例１で使用した（１Ｅ，３Ｓ）−１−ヨード−３−（ｔ
−ブチルジメチルシロキシ）−３−シクロペンチル−１
−プロペンの代わりに、１Ｅ−１−ヨード−３−（ｔ−
ブチルジメチルシロキシ）−４−メチル−１−オクテン
−６−イン（９５０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を用いる
ことにより、下式で表される表掲化合物（１４９ｍｇ）
およびその異性体であるブチル ９−アセトキシ−１１
α，１５Ｒ−ジヒドロキシ−１６−メチル−１８−イル
プロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−１−オアート（２０８
ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃）δ(ppm):0.9-1.0(m,6H),1.2-2.3(m,20
H),2.15(s,3H),2.28(t,J=7.5Hz,2H),2.42(dm,J=15.9Hz,
1H),2.8-3.1(m,2H),4.06（t,J=6.6Hz,2H),4.0-4.2(m,2
H),5.4-5.7(m,2H).

【００４９】

【化８】

【００５０】［例５］ブチル ９−（アセトキシ−１１
α，１５Ｓ−ジヒドロキシ−１５−シクロペンチル−１
６，１７，１８，１９，２０−ペンタノルプロスタ−
８，１３Ｅ−ジエン−１−オアート（検体）のヒト血清
中における活性体（下式７）への経時変化の評価例 本発明のＰＧ誘導体（式１）は、人に投与したとき、血
中で活性体に変換される。検体（例１で合成した化合
物）のヒト血清中における活性体（式７）への経時変化
を以下の方法で評価した。

【００５１】採血したヒト末梢血を３７℃で４時間、さ
らに４℃で一昼夜静置した後、３０００ｒｐｍで１５分
間遠心し、上清を血清として分離した。例１で合成した
化合物を検体とし、血清１９８０μｌに検体（１ｍｇ／
ｍｌエタノール溶液）２０μｌを加え、３７℃でインキ
ュベートした。一定時間経過後、このインキュベート液
１５０μｌをとり、アセトニトリル１５０μｌを加えて
除タンパクし、５０００ｒｐｍで５分間遠心し、上清を
孔径０．４５μｍのフィルタでろ過した後、ろ液中の化
合物の経時変化を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）で分析して、検体から活性体である下式７で表され
る化合物への変換率（％）を求めた。検体は、下式８で
表される中間体を経て、活性体（式７）に徐々に変換さ
れた。このときの変換率の経時変化を図１に示す。

【００５２】

【化９】

【００５３】なお、変換率は下式により求めた。 変換率（％）＝［（ＨＰＬＣにおける対応する化合物の
ピーク面積）／（インキュベーション０分時点でのＨＰ
ＬＣにおける化合物のピークの面積の総和）］×１００

【００５４】［例６］ブチル ９−（アセトキシ−１１
α，１５Ｓ−ジヒドロキシ−１５−シクロペンチル−１
６，１７，１８，１９，２０−ペンタノルプロスタ−
８，１３Ｅ−ジエン−１−オアート（検体）のヒト血清
中での経時変化に伴う血小板凝集抑制効果発現の評価 本発明のＰＧ誘導体（式１）は、人に投与したとき、血
中で活性体に変換される。検体をヒト血清中でインキュ
ベートしたときの、活性体（式７）の生成に伴う血小板
凝集抑制効果の発現を以下の方法で評価した。

【００５５】例５のインキュベート液と同様にして得た
インキュベート液１００μｌを生理食塩水で１００倍に
希釈した。活性体（式７）の終濃度は１×１０^-8Ｍにな
った。この１０μｌを２１５μｌのプレートリッチプラ
ズマ（ＰＲＰ）に加え、１分後に４０μＭのＡＤＰ（ア
デノシン−５’−ジホスフェート）溶液２５μｌを加え
たときの光透過率を測定した。インキュベート希釈液の
代わりに生理食塩水をＰＲＰに加えたときの光透過率を
基準に、下式から血小板の凝集抑制率（％）を算出し
た。結果を図２に示す。例１で合成した化合物は、活性
体（式７）に徐々に変換され、血小板の凝集抑制作用が
長時間持続した。 血小板凝集抑制率（％）＝１００−［（インキュベーシ
ョン希釈液添加時の光透過率）／（生理食塩水添加時の
光透過率）］×１００ なお、ＰＲＰは、クエン酸ナトリウム（３．８％）を用
いて採血（血液９容量部、クエン酸ナトリウム１容量
部）したヒト末梢血を１０００ｒｐｍで１０分間遠心し
て採取した。

【００５６】

【発明の効果】本発明によれば、ＰＧ基本骨格の一部
が、特定の原子または原子団等で置換された新規はＰＧ
誘導体が提供される。該ＰＧ誘導体は優れた薬剤活性を
有し、さらに１位のカルボキシル基部分がエステル基に
変換され、９位のカルボニル部分はエノールエステルに
変換されていることから、天然型のＰＧ体よりも優れた
化学的安定性と適度な脂溶性を兼ね備える。本発明のＰ
Ｇ誘導体は、血清中で徐々に活性体に変化するため、活
性体の効果を長時間持続にわたって発揮させうる。した
がって、高い薬剤活性の持続性の増強を発揮しうる優れ
た化合物である。

【図面の簡単な説明】

【図１】検体（例１で合成した化合物）の活性体（式
７）への経時変化を示すグラフ

【図２】検体（例１で合成した化合物）の血小板凝集抑
制率の経時変化を示すグラフ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/557 ＡＢＸ Ａ６１Ｋ 31/557 ＡＢＸ ＡＣＬ ＡＣＬ ＡＥＸ ＡＥＸ

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下式１で表されるプロスタグランジン誘導
   体。 【化１】 ただし、式中の記号は以下の意味を示す。 Ｒ¹ ：アルカノイル基。 Ｒ² ：アルキル基。 Ｒ³ およびＲ⁴ ：それぞれ独立に、水酸基の保護基また
   は水素原子。 Ｒ⁵ ：シクロアルキル基、置換アルキル基、アルケニル
   基、またはアルキニル基。 Ｑ：−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −または−ＣＨ＝ＣＨ−。
2. 【請求項２】Ｒ⁵ が、１，１−ジフルオロペンチル基、
   １−メチル−３−ペンチニル基、２，６−ジメチル−５
   −ヘプテニル基またはシクロペンチル基である請求項１
   記載のプロスタグランジン誘導体。
3. 【請求項３】Ｒ¹ が炭素数２〜６のアルカノイル基であ
   る請求項１または２記載のプロスタグランジン誘導体。
4. 【請求項４】Ｒ² が炭素数１〜８のアルキル基である請
   求項１、２、または３記載のプロスタグランジン誘導
   体。
5. 【請求項５】下式２で表されるシクロペンテノン誘導体
   に下式３で表される化合物を、アルキルリチウムと有機
   銅反応剤との作用のもとに付加反応させて付加体を生成
   させ、つぎに、該付加体に下式４で表されるカルボン酸
   無水物、下式５で表されるカルボン酸混成無水物、また
   は式６で表されるカルボン酸ハライドとを反応させたの
   ち、必要に応じて脱保護反応を行うことを特徴とする下
   式１で表されるプロスタグランジン誘導体の製造方法。 【化２】 ただし、式中の記号は以下の意味を示す。 Ｒ¹ ：アルカノイル基。 Ｒ² ：アルキル基。 Ｒ³ およびＲ⁴ ：それぞれ独立に、水酸基の保護基また
   は水素原子。 Ｒ⁵ ：シクロアルキル基、置換アルキル基、アルケニル
   基、またはアルキニル基。 Ｒ⁶ ：Ｒ¹ とは異なるアルカノイル基。 Ｘ¹ ：ヨウ素原子またはトリアルキルスズ基。 Ｘ² ：ハロゲン原子。 Ｑ：−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −または−ＣＨ＝ＣＨ−。
6. 【請求項６】式２で表されるシクロペンテノン誘導体に
   式３で表される化合物を、アルキルリチウムと有機銅反
   応剤との作用のもとに付加反応させて付加体を生成さ
   せ、つぎに、式４で表されるカルボン酸無水物と反応さ
   せたのち、必要に応じて脱保護反応を行う請求項５記載
   の製造方法。
7. 【請求項７】請求項１、２、３、または４記載のプロス
   タグランジン誘導体を有効成分とする医薬。
8. 【請求項８】心筋梗塞、狭心症、動脈硬化、高血圧症、
   十二指腸潰瘍、分泌誘発、または妊娠中絶、の治療剤ま
   たは予防剤である請求項７記載の医薬。