JP3250936B2 - イソカルバサイクリン誘導体 - Google Patents
イソカルバサイクリン誘導体Info
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- JP3250936B2 JP3250936B2 JP05158995A JP5158995A JP3250936B2 JP 3250936 B2 JP3250936 B2 JP 3250936B2 JP 05158995 A JP05158995 A JP 05158995A JP 5158995 A JP5158995 A JP 5158995A JP 3250936 B2 JP3250936 B2 JP 3250936B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/54—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings and other rings
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【0001】
【産業上の利用分野】この発明は、イソカルバサイクリ
ン誘導体とその製造法に関するものである。さらに詳し
くは、この発明は、脳内におけるプロスタサイクリン受
容体の機能探索や、中枢神経系におけるプロスタサイク
リン誘導体の適応領域の特定等において有用な、新規な
イソカルバサイクリン誘導体およびその製造法に関する
ものである。
ン誘導体とその製造法に関するものである。さらに詳し
くは、この発明は、脳内におけるプロスタサイクリン受
容体の機能探索や、中枢神経系におけるプロスタサイク
リン誘導体の適応領域の特定等において有用な、新規な
イソカルバサイクリン誘導体およびその製造法に関する
ものである。
【0002】
【従来の技術】従来より、プロスタグランジン類は、強
い血小板凝集抑制作用、血管拡張性血圧降下作用、胃酸
分泌抑制作用、平滑筋収縮作用、細胞保護作用、利尿作
用等多彩な生理活性を有しており、心筋梗塞、狭心症、
動脈硬化、高血圧症、十二指腸潰瘍、分娩誘発、中絶等
の治療または予防に有用な化合物であることが知られて
いる。
い血小板凝集抑制作用、血管拡張性血圧降下作用、胃酸
分泌抑制作用、平滑筋収縮作用、細胞保護作用、利尿作
用等多彩な生理活性を有しており、心筋梗塞、狭心症、
動脈硬化、高血圧症、十二指腸潰瘍、分娩誘発、中絶等
の治療または予防に有用な化合物であることが知られて
いる。
【0003】ところで天然プロスタサイクリンは、生体
において、主として血管内皮で産生される局所ホルモン
であり、その強力な生理活性、例えば血小板凝集抑制作
用、血管拡張作用等を利用して、このものを直接医薬品
として供する試みが行われてきた(P.J.Lewis, J.O.Gra
dy, Clinical Pharmacology of Prostaglangin)。しか
しながら、天然プロスタサイクリンは分子内に加水分解
されやすいエノールエーテル結合を有するために、中性
または酸性条件下で容易に失活してしまうという問題が
ある。従って、医薬品としてはその化学的不安定性のた
めに好ましい化合物とはいえない。このため天然プロス
タサイクリンと同様の活性を示し、化学的に安定な合成
プロスタサイクリン誘導体の合成研究が鋭意行われてき
た(Synthesis, 1984,449)。その過程におい
て、プロスタサイクリンの6,9位の酸素原子をメチン
基(−CH=)に置き換えることにより、化学的安定性
を充分に満足するプロスタサイクリンである9(O)−
メタノ−
において、主として血管内皮で産生される局所ホルモン
であり、その強力な生理活性、例えば血小板凝集抑制作
用、血管拡張作用等を利用して、このものを直接医薬品
として供する試みが行われてきた(P.J.Lewis, J.O.Gra
dy, Clinical Pharmacology of Prostaglangin)。しか
しながら、天然プロスタサイクリンは分子内に加水分解
されやすいエノールエーテル結合を有するために、中性
または酸性条件下で容易に失活してしまうという問題が
ある。従って、医薬品としてはその化学的不安定性のた
めに好ましい化合物とはいえない。このため天然プロス
タサイクリンと同様の活性を示し、化学的に安定な合成
プロスタサイクリン誘導体の合成研究が鋭意行われてき
た(Synthesis, 1984,449)。その過程におい
て、プロスタサイクリンの6,9位の酸素原子をメチン
基(−CH=)に置き換えることにより、化学的安定性
を充分に満足するプロスタサイクリンである9(O)−
メタノ−
【数1】 −プロスタグランジンI1 類(イソカルバサイクリン
類)が合成された(特開昭59−210044号参
照)。この化合物は、天然プロスタサイクリンに匹敵す
る強力な血小板凝集抑制作用、血管拡張性血圧降下作用
等の生物活性を示した(特開昭59−210044号、
同61−197518号各公報参照)。
類)が合成された(特開昭59−210044号参
照)。この化合物は、天然プロスタサイクリンに匹敵す
る強力な血小板凝集抑制作用、血管拡張性血圧降下作用
等の生物活性を示した(特開昭59−210044号、
同61−197518号各公報参照)。
【0004】このようにプロスタサイクリン誘導体の合
成研究が進むなかで、プロスタサイクリンの受容体に関
する研究も精力的に行われてきた。プロスタサイクリン
の受容体はその生理活性から主に血管や血小板などに存
在し、循環器作用の調節に重要な役割を担っているもの
とされてきた。一方脳に関しては、PGD2 ,PG
E 2 ,
成研究が進むなかで、プロスタサイクリンの受容体に関
する研究も精力的に行われてきた。プロスタサイクリン
の受容体はその生理活性から主に血管や血小板などに存
在し、循環器作用の調節に重要な役割を担っているもの
とされてきた。一方脳に関しては、PGD2 ,PG
E 2 ,
【数2】 以外にもPGI2 やTXA2 の存在や産生がその代謝物
の定量結果より知られていた。しかしながらこの両者
は、脳神経系における作用とともに、脳実質細胞で産生
されるか否かもあまり明らかでなく、脳内の血管や血小
板に由来するものと考えられてきた。一方、1985
年、Kellerら(Neurochem Int 7:655−665,1
985)により、一次培養細胞アストログリア細胞が上
記3者のPG以外にPGI2 やTXA2 の代謝物を多く
産生することが明らかとなった。また、渡辺ら(Neuros
ci. Res.16,(Suppl.)S21,1991)は、ラベル
化されたプロスタサイクリン誘導体 (〔 3H〕iloprost
-Schering)を用いたニホンザル脳半球の大冠状切片での
in vitroオートラジオグラフィー評価を行った結果、プ
ロスタサイクリン結合部位を線条体、扁桃核、海馬、大
脳皮質の一部に見いだした。またここで見いだした〔 3
H〕iloprostの結合部位は、〔 3H〕PGE2 の結合部
位とは局在が異なり、またPGE2 とPGE1 が同一の
受容体を認識することが明らかになっている。血小板で
は、iloprostの結合部位はPGE1 とも反応し、PGE
2 受容体とは全く異なることが知られている。以上の研
究経緯から、中枢神経系での新たなPGI2 受容体の存
在がクローズアップされている。一方、iloprostの神経
系の作用としてドーパミンD1 受容体結合阻害、鎮静、
抗けいれん、抗低酸素(低酸素下での延命効果)やアン
フェタミンで拮抗される脳波の同期化誘導作用などが知
られている。
の定量結果より知られていた。しかしながらこの両者
は、脳神経系における作用とともに、脳実質細胞で産生
されるか否かもあまり明らかでなく、脳内の血管や血小
板に由来するものと考えられてきた。一方、1985
年、Kellerら(Neurochem Int 7:655−665,1
985)により、一次培養細胞アストログリア細胞が上
記3者のPG以外にPGI2 やTXA2 の代謝物を多く
産生することが明らかとなった。また、渡辺ら(Neuros
ci. Res.16,(Suppl.)S21,1991)は、ラベル
化されたプロスタサイクリン誘導体 (〔 3H〕iloprost
-Schering)を用いたニホンザル脳半球の大冠状切片での
in vitroオートラジオグラフィー評価を行った結果、プ
ロスタサイクリン結合部位を線条体、扁桃核、海馬、大
脳皮質の一部に見いだした。またここで見いだした〔 3
H〕iloprostの結合部位は、〔 3H〕PGE2 の結合部
位とは局在が異なり、またPGE2 とPGE1 が同一の
受容体を認識することが明らかになっている。血小板で
は、iloprostの結合部位はPGE1 とも反応し、PGE
2 受容体とは全く異なることが知られている。以上の研
究経緯から、中枢神経系での新たなPGI2 受容体の存
在がクローズアップされている。一方、iloprostの神経
系の作用としてドーパミンD1 受容体結合阻害、鎮静、
抗けいれん、抗低酸素(低酸素下での延命効果)やアン
フェタミンで拮抗される脳波の同期化誘導作用などが知
られている。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】たとえば以上のよう
に、従来は、プロスタサイクリン誘導体についての検討
の目的は、その強力な生理活性、例えば血小板凝集抑制
作用、血管拡張作用等を利用した循環器領域に対する医
薬品の開発が主たるものであった。しかしながらこのよ
うな作用はこれら化合物を中枢神経系に適用しようとし
た場合には副作用になってしまうという問題があった。
そこでこの発明の発明者は上述した諸点に着目し、脳内
のプロスタサイクリン受容体研究に対するプローブある
いは中枢神経系医薬品として有用な新規な9(O)−メ
タノ−
に、従来は、プロスタサイクリン誘導体についての検討
の目的は、その強力な生理活性、例えば血小板凝集抑制
作用、血管拡張作用等を利用した循環器領域に対する医
薬品の開発が主たるものであった。しかしながらこのよ
うな作用はこれら化合物を中枢神経系に適用しようとし
た場合には副作用になってしまうという問題があった。
そこでこの発明の発明者は上述した諸点に着目し、脳内
のプロスタサイクリン受容体研究に対するプローブある
いは中枢神経系医薬品として有用な新規な9(O)−メ
タノ−
【数3】 −プロスタグランジンI1 類(イソカルバサイクリン
類)を見いだすことを検討の課題としてきた。
類)を見いだすことを検討の課題としてきた。
【0006】すなわち、この発明は、以上の通りの事情
からなされたものであって、従来の技術知識の限界を超
えて、脳内におけるプロスタサイクリン受容体の機能探
索研究に有用なばかりでなく、中枢神経系におけるプロ
スタサイクリン誘導体の適応領域特定に関しても有用な
化合物である、新規なイソカルバサイクリン誘導体とそ
の製造法を提供することを目的としている。
からなされたものであって、従来の技術知識の限界を超
えて、脳内におけるプロスタサイクリン受容体の機能探
索研究に有用なばかりでなく、中枢神経系におけるプロ
スタサイクリン誘導体の適応領域特定に関しても有用な
化合物である、新規なイソカルバサイクリン誘導体とそ
の製造法を提供することを目的としている。
【0007】
【課題を解決するための手段】この発明は、上記の課題
を解決するものとして、下記式〔I〕
を解決するものとして、下記式〔I〕
【0008】
【化6】
【0009】〔式中、R1は水素原子を示し、R2はメチ
レン基を示す〕で表されるイソカルバサイクリン誘導体
が提供される。
レン基を示す〕で表されるイソカルバサイクリン誘導体
が提供される。
【0010】また、上記式〔I〕において、オメガ鎖上
のトリル基上のメチル基の置換位置はオルト位、メタ
位、パラ位いずれでもかまわないが、好ましくはメタ位
である。
のトリル基上のメチル基の置換位置はオルト位、メタ
位、パラ位いずれでもかまわないが、好ましくはメタ位
である。
【0011】さらに、上記式〔I〕で表されるイソカル
バサイクリン類の8位、9位、11位、12位、15位
の立体配置は天然プロスタサイクリンと同一である。ま
た15位はR体、S体いずれの立体配置でもかまわない
が特にR体が好ましく、この立体配置を有するものが特
に有用な異性体であるが、この発明に関わるイソカルバ
サイクリン誘導体は、こうした立体配置であるもの、ま
たはその鏡像体、あるいはそれらの不斉炭素に由来する
すべての異性体を含むものである。
バサイクリン類の8位、9位、11位、12位、15位
の立体配置は天然プロスタサイクリンと同一である。ま
た15位はR体、S体いずれの立体配置でもかまわない
が特にR体が好ましく、この立体配置を有するものが特
に有用な異性体であるが、この発明に関わるイソカルバ
サイクリン誘導体は、こうした立体配置であるもの、ま
たはその鏡像体、あるいはそれらの不斉炭素に由来する
すべての異性体を含むものである。
【0012】上記式〔I〕で表わされるこの発明のイソ
カルバサイクリン誘導体は次のようにして製造される。
すなわち下記式〔II〕
カルバサイクリン誘導体は次のようにして製造される。
すなわち下記式〔II〕
【0013】
【化7】
【0014】〔式中、R2はメチレン基を示すで表され
るHorner-Emmons試薬と下記式〔III〕
るHorner-Emmons試薬と下記式〔III〕
【0015】
【化8】
【0016】〔式中、R3 はアルキル基を示す。〕で表
される化合物とを塩基の存在下に反応させ、下記式〔I
V〕
される化合物とを塩基の存在下に反応させ、下記式〔I
V〕
【0017】
【化9】
【0018】〔式中、R2およびR3は上記定義に同一で
ある〕で表される化合物を得、ついで還元反応、さらに
加水分解反応に付すことにより、下記式〔I〕
ある〕で表される化合物を得、ついで還元反応、さらに
加水分解反応に付すことにより、下記式〔I〕
【0019】
【化10】
【0020】〔式中、R1は水素原子を示し、R2はメチ
レン基を示す〕で表されるイソカルバサイクリン誘導体
を製造する。上記式〔II〕の化合物と上記式〔III〕の
化合物の反応は、〔II〕で表されるホスホネート化合物
を塩基、例えばNaH,NaNH2,LiN(iP
r)2,CH3ONaなどで処理した後、〔III〕で表さ
れるアルデヒド化合物と反応せしめるいわゆるHorner-E
mmons反応(新実験化学講座 14,p.238;丸
善)を行うことにより可能とされる。この際反応に用い
られる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、テト
ラヒドロフラン(THF)、ジグライム、ジメトキシエ
タン(DME)、ジメチルスルホキシド(DMSO)な
どが用いられる。
レン基を示す〕で表されるイソカルバサイクリン誘導体
を製造する。上記式〔II〕の化合物と上記式〔III〕の
化合物の反応は、〔II〕で表されるホスホネート化合物
を塩基、例えばNaH,NaNH2,LiN(iP
r)2,CH3ONaなどで処理した後、〔III〕で表さ
れるアルデヒド化合物と反応せしめるいわゆるHorner-E
mmons反応(新実験化学講座 14,p.238;丸
善)を行うことにより可能とされる。この際反応に用い
られる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、テト
ラヒドロフラン(THF)、ジグライム、ジメトキシエ
タン(DME)、ジメチルスルホキシド(DMSO)な
どが用いられる。
【0021】ホスホネート化合物〔II〕に対して、塩基
は0.1〜10倍等量、好ましくは0.9〜1.4倍等
量、アルデヒド化合物〔III 〕は0.1〜10倍等量、
好ましくは0.9〜1.4倍等量用いればよい。反応温
度は0℃〜150℃の範囲で行われ、好ましくは10℃
〜80℃である。反応時間は化合物により異なるが10
分から24時間程度である。反応終了後、抽出やカラム
クロマトグラフィー等の通常の後処理によって前記化合
物〔IV〕が得られる。原料となるアルデヒド体〔III 〕
は下記反応式Aに示すように例えばイソカルバサイクリ
ンメチルエステル(1)のシャープレス(Sharpless) 酸
化、水酸基のアセチル化、エポキシの開裂、脱アセチル
化によりテトラオール体(4)を得、このものをNaI
O4 による酸化的開裂によりアルデヒド体(5)を得る
ことができる。
は0.1〜10倍等量、好ましくは0.9〜1.4倍等
量、アルデヒド化合物〔III 〕は0.1〜10倍等量、
好ましくは0.9〜1.4倍等量用いればよい。反応温
度は0℃〜150℃の範囲で行われ、好ましくは10℃
〜80℃である。反応時間は化合物により異なるが10
分から24時間程度である。反応終了後、抽出やカラム
クロマトグラフィー等の通常の後処理によって前記化合
物〔IV〕が得られる。原料となるアルデヒド体〔III 〕
は下記反応式Aに示すように例えばイソカルバサイクリ
ンメチルエステル(1)のシャープレス(Sharpless) 酸
化、水酸基のアセチル化、エポキシの開裂、脱アセチル
化によりテトラオール体(4)を得、このものをNaI
O4 による酸化的開裂によりアルデヒド体(5)を得る
ことができる。
【0022】
【化11】
【0023】次のHorner-Emmons 反応にはアルデヒド体
を直接用いてもよいが、化合物(4)の酸化によって系
内に生じたアルデヒド体(5)をそのまま単離せずに用
いてもよい。前記式〔II〕のHorner-Emmons 試薬は相当
するエステル化合物より例えば反応式Bに示すルートに
て合成できる。
を直接用いてもよいが、化合物(4)の酸化によって系
内に生じたアルデヒド体(5)をそのまま単離せずに用
いてもよい。前記式〔II〕のHorner-Emmons 試薬は相当
するエステル化合物より例えば反応式Bに示すルートに
て合成できる。
【0024】
【化12】
【0025】かくして前記式〔IV〕で表される化合物を
得ることができる。かかる化合物〔IV〕はついで還元反
応に付し、ついで必要に応じて加水分解反応に付すこと
ができる。還元反応はそれ自体公知の方法で行うことが
できる。還元反応の試薬としては、金属水素錯化合物が
用いられる。かかる金属水素錯化合物は、水素化アルミ
ニウム錯化合物、水素化ホウ素錯化合物が挙げられる。
水素化アルミニウム錯化合物としては、水素化アルミニ
ウムリチウム、水素化ジエトキシアルミニウムリチウ
ム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素化
トリ−t−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化アル
ミニウムマグネシウム、水素化アルミニウム塩化マグネ
シウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエ
トキシアルミニウムナトリウム、水素化ビス(2−メト
キシエトキシ)アルミニウムナトリウム等が挙げられ
る。水素化ホウ素錯化合物としては、水素化ホウ素ナト
リウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、硫化水
素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素リチウム、シアン化水素化ホウ素リチ
ウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ホウ素
カルシウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜
鉛、水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム等が挙げら
れる。還元反応の試薬としては、これら金属水素錯化合
物のうち、水素化ホウ素錯化合物が好ましく、特に水素
化ホウ素ナトリウムが好ましい。
得ることができる。かかる化合物〔IV〕はついで還元反
応に付し、ついで必要に応じて加水分解反応に付すこと
ができる。還元反応はそれ自体公知の方法で行うことが
できる。還元反応の試薬としては、金属水素錯化合物が
用いられる。かかる金属水素錯化合物は、水素化アルミ
ニウム錯化合物、水素化ホウ素錯化合物が挙げられる。
水素化アルミニウム錯化合物としては、水素化アルミニ
ウムリチウム、水素化ジエトキシアルミニウムリチウ
ム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素化
トリ−t−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化アル
ミニウムマグネシウム、水素化アルミニウム塩化マグネ
シウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエ
トキシアルミニウムナトリウム、水素化ビス(2−メト
キシエトキシ)アルミニウムナトリウム等が挙げられ
る。水素化ホウ素錯化合物としては、水素化ホウ素ナト
リウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、硫化水
素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素リチウム、シアン化水素化ホウ素リチ
ウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ホウ素
カルシウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜
鉛、水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム等が挙げら
れる。還元反応の試薬としては、これら金属水素錯化合
物のうち、水素化ホウ素錯化合物が好ましく、特に水素
化ホウ素ナトリウムが好ましい。
【0026】水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元反応
は塩化ランタニド類の存在下で行うのが好ましい。かか
る塩化ランタニド類としては三塩化セリウム、三塩化サ
マリウム、三塩化ユーロピウム等が挙げられ、特に三塩
化セリウムが好ましく用いられる。還元反応は、上記式
〔IV〕で表される合成中間体1当量に対して、金属水素
錯化合物が発生しうる水素化物イオンにして1〜100
当量、好ましくは1〜50当量の範囲で行われる。水素
化ホウ素ナトリウムと共に用いられる塩化ランタニド類
は、水素化ホウ素ナトリウム1当量に対し、塩化ランタ
ニド類0.2〜50当量、好ましくは0.5〜10当量
が用いられる。
は塩化ランタニド類の存在下で行うのが好ましい。かか
る塩化ランタニド類としては三塩化セリウム、三塩化サ
マリウム、三塩化ユーロピウム等が挙げられ、特に三塩
化セリウムが好ましく用いられる。還元反応は、上記式
〔IV〕で表される合成中間体1当量に対して、金属水素
錯化合物が発生しうる水素化物イオンにして1〜100
当量、好ましくは1〜50当量の範囲で行われる。水素
化ホウ素ナトリウムと共に用いられる塩化ランタニド類
は、水素化ホウ素ナトリウム1当量に対し、塩化ランタ
ニド類0.2〜50当量、好ましくは0.5〜10当量
が用いられる。
【0027】反応溶媒は、用いる還元反応試薬によって
異なるが、通常メタノール、エタノール、2−プロパノ
ール、t−ブチルアルコール等のアルコール類;テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメト
キシエタン、ジグライム等のエーテル類;ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホ
リックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒:水、アセ
トニトリル等を単一あるいは任意の割合に混合して用い
る。好ましくはメタノール、エタノール、2−プロパノ
ール、t−ブチルアルコール等のアルコール類が用いら
れ、特にメタノールが好ましい。
異なるが、通常メタノール、エタノール、2−プロパノ
ール、t−ブチルアルコール等のアルコール類;テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメト
キシエタン、ジグライム等のエーテル類;ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホ
リックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒:水、アセ
トニトリル等を単一あるいは任意の割合に混合して用い
る。好ましくはメタノール、エタノール、2−プロパノ
ール、t−ブチルアルコール等のアルコール類が用いら
れ、特にメタノールが好ましい。
【0028】還元反応の反応温度は、用いる試薬、反応
溶媒によって異なるが、好ましくは−100℃〜100
℃、特に好ましくは−20℃〜50℃の範囲である。還
元反応の反応時間は使用する試薬、反応溶媒、反応温度
によって異なるが、通常5時間以内の範囲で行われ、好
ましくは1分〜1時間の範囲である。エステルの加水分
解反応は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウムの水溶液もしくは水
−アルコール混合溶液、あるいはナトリウムメトキシ
ド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドを含む
メタノール、エタノール溶液中で加水分解せしめること
により実施することができる。
溶媒によって異なるが、好ましくは−100℃〜100
℃、特に好ましくは−20℃〜50℃の範囲である。還
元反応の反応時間は使用する試薬、反応溶媒、反応温度
によって異なるが、通常5時間以内の範囲で行われ、好
ましくは1分〜1時間の範囲である。エステルの加水分
解反応は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウムの水溶液もしくは水
−アルコール混合溶液、あるいはナトリウムメトキシ
ド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドを含む
メタノール、エタノール溶液中で加水分解せしめること
により実施することができる。
【0029】目的物の単離精製は通常の方法、すなわ
ち、抽出、クロマトグラフィー等の一般的な手段によっ
て行うことができる。
ち、抽出、クロマトグラフィー等の一般的な手段によっ
て行うことができる。
【0030】
【作用】以上、詳しく説明したとおりのこの発明におい
て提供されるイソカルバサイクリン誘導体は脳内の視床
や線条体のプロスタサイクリン受容体(ここで、中枢神
経型という)に強く結合する。また、既に神経結紮実験
などで脳外の組織(末梢神経組織)と考えられる結節核
(Nodus ganglion)で生産されて延髄孤束核へ軸索輸送さ
れているプロスタサイクリン受容体(ここで末梢神経型
という)には、この発明のイソカルバサイクリン誘導体
はあまり結合しない。一方血小板凝集抑制効果の評価に
おいてはイソカルバサイクリンと比較して、弱い活性を
示す。特に、天然のイソカルバサイクリンとは15位の
立体が反対の15R−16−(3−メチルフェニル)−
17,18,19,20−テトラノルイソカルバサイク
リンは、驚くべきことに血小板凝集抑制活性をほとんど
示さない化合物であるにもかかわらず、脳内の視床のプ
ロスタサイクリン受容体(中枢神経型)に強く結合す
る。従ってこの発明によって提供されるイソカルバサイ
クリン誘導体は、脳内、特に中枢神経組織で産生される
プロスタサイクリン受容体の探索研究に有用であるばか
りでなく、中枢神経系の疾患の治療薬として期待できる
有用な化合物である。
て提供されるイソカルバサイクリン誘導体は脳内の視床
や線条体のプロスタサイクリン受容体(ここで、中枢神
経型という)に強く結合する。また、既に神経結紮実験
などで脳外の組織(末梢神経組織)と考えられる結節核
(Nodus ganglion)で生産されて延髄孤束核へ軸索輸送さ
れているプロスタサイクリン受容体(ここで末梢神経型
という)には、この発明のイソカルバサイクリン誘導体
はあまり結合しない。一方血小板凝集抑制効果の評価に
おいてはイソカルバサイクリンと比較して、弱い活性を
示す。特に、天然のイソカルバサイクリンとは15位の
立体が反対の15R−16−(3−メチルフェニル)−
17,18,19,20−テトラノルイソカルバサイク
リンは、驚くべきことに血小板凝集抑制活性をほとんど
示さない化合物であるにもかかわらず、脳内の視床のプ
ロスタサイクリン受容体(中枢神経型)に強く結合す
る。従ってこの発明によって提供されるイソカルバサイ
クリン誘導体は、脳内、特に中枢神経組織で産生される
プロスタサイクリン受容体の探索研究に有用であるばか
りでなく、中枢神経系の疾患の治療薬として期待できる
有用な化合物である。
【0031】
【実施例】以下、本発明の実施例により本発明をさらに
詳細に説明するが、この発明はこれらの実施例になんら
限定されるものではない。実施例1 次式に沿って反応を実施した。
詳細に説明するが、この発明はこれらの実施例になんら
限定されるものではない。実施例1 次式に沿って反応を実施した。
【0032】
【化13】
【0033】すなわち、まず、10mlの丸底フラスコ
に2−オキソ−3−(3−メチルフェニル)プロピルホ
スホン酸ジメチル(41.9mg,0.164mmo
l)の10mlDME溶液を調製した。この溶液にNa
H(60% in oil,6.6mg,0.164m
mol)を室温で加え、40分間撹拌した。次いで、こ
こで得られたサスペンジョンに、別の10ml丸底フラ
スコに調製したメチル−5−{(1S,5S,6R,7
R)−6−ホルミル−7−ヒドロキシビシクロ[3.
3.0]−2−オクテン−3−イル}ペンタノエート
(13,14−ジヒドロキシ−13,14−ジヒドロイ
ソカルバサイクリンメチルエステル(25.1mg,
0.063mmol)とメタ過ヨウソ酸ナトリウムの反
応より合成した粗生成物)の3mlDME溶液を加え
た。10分間撹拌後、酢酸エチル(1ml)と飽和塩化
アンモニウム水溶液(3ml)を反応混合液に加え抽出
操作を行った。水層をさらに3回酢酸エチル(3ml×
3)で抽出し、あわせた有機層を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥した。乾燥した有機層を濾別し、減圧下有機溶媒
を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(シリカゲル2g,ヘキサン:酢酸エチ
ル=3:1)に供し、15−オキソ−16−(3−メチ
ルフェニル)−17,18,19,20−テトラノルイ
ソカルバサイクリンメチルエステル22.4mg(92
%)を得た。 1H−NMR(CDCl3 ,270MH
z)δ1.3−1.7(m,5H),1.9−2.2
(m,4H),2.3−2.5(m,8H),3.0−
3.1(br,1H),3.67(s,3H,OC
H3 ),3.81(s,2H),3.90(dd,1
H,J=7.4,9.4Hz),5.30(d,1H,
J=1.5Hz),6.25(d,1H,J=15.8
Hz),6.83(dd,1H,J=8.9,15.8
Hz),7.01(d,1H,J=7.4Hz),7.
04(d,1H,J=7.4Hz),7.08(s,1
H),7.22(t,1H,J=7.4Hz);13CN
MR(CDCl3 ,67.5MHz)δ21.4,2
4.7,27.2,30.5,33.9,39.9,4
0.2,44.4,46.1,47.9,51.6,5
8.1,77.2,126.6,127.7,128.
2,128.6,130.2,130.3,134.
4,138.4,141.6,148.7,174.
2,197.5;実施例2 次式に沿って反応を実施した。
に2−オキソ−3−(3−メチルフェニル)プロピルホ
スホン酸ジメチル(41.9mg,0.164mmo
l)の10mlDME溶液を調製した。この溶液にNa
H(60% in oil,6.6mg,0.164m
mol)を室温で加え、40分間撹拌した。次いで、こ
こで得られたサスペンジョンに、別の10ml丸底フラ
スコに調製したメチル−5−{(1S,5S,6R,7
R)−6−ホルミル−7−ヒドロキシビシクロ[3.
3.0]−2−オクテン−3−イル}ペンタノエート
(13,14−ジヒドロキシ−13,14−ジヒドロイ
ソカルバサイクリンメチルエステル(25.1mg,
0.063mmol)とメタ過ヨウソ酸ナトリウムの反
応より合成した粗生成物)の3mlDME溶液を加え
た。10分間撹拌後、酢酸エチル(1ml)と飽和塩化
アンモニウム水溶液(3ml)を反応混合液に加え抽出
操作を行った。水層をさらに3回酢酸エチル(3ml×
3)で抽出し、あわせた有機層を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥した。乾燥した有機層を濾別し、減圧下有機溶媒
を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(シリカゲル2g,ヘキサン:酢酸エチ
ル=3:1)に供し、15−オキソ−16−(3−メチ
ルフェニル)−17,18,19,20−テトラノルイ
ソカルバサイクリンメチルエステル22.4mg(92
%)を得た。 1H−NMR(CDCl3 ,270MH
z)δ1.3−1.7(m,5H),1.9−2.2
(m,4H),2.3−2.5(m,8H),3.0−
3.1(br,1H),3.67(s,3H,OC
H3 ),3.81(s,2H),3.90(dd,1
H,J=7.4,9.4Hz),5.30(d,1H,
J=1.5Hz),6.25(d,1H,J=15.8
Hz),6.83(dd,1H,J=8.9,15.8
Hz),7.01(d,1H,J=7.4Hz),7.
04(d,1H,J=7.4Hz),7.08(s,1
H),7.22(t,1H,J=7.4Hz);13CN
MR(CDCl3 ,67.5MHz)δ21.4,2
4.7,27.2,30.5,33.9,39.9,4
0.2,44.4,46.1,47.9,51.6,5
8.1,77.2,126.6,127.7,128.
2,128.6,130.2,130.3,134.
4,138.4,141.6,148.7,174.
2,197.5;実施例2 次式に沿って反応を実施した。
【0034】
【化14】
【0035】すなわち、まず、10mlの丸底フラスコ
に15−オキソ−16−(3−メチルフェニル)−1
7,18,19,20−テトラノルイソカルバサイクリ
ンメチルエステルのメタノール(1ml)溶液を調製し
た。ここにCeCl3 ・7H2O(24.4mg,0.
065mmol)を室温で加え、この混合物を0℃まで
冷却後NaBH4 (2.5mg,0.066mmol)
を加えた。5分間撹拌後、酢酸エチル(1ml)と水
(1ml)を反応混合液に加え抽出操作を行った。水層
をさらに3回酢酸エチル(1ml×3)で抽出し、あわ
せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥し
た有機層を濾別し、減圧下有機溶媒を留去した。得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シ
リカゲル1g,ヘキサン:酢酸エチル=2:1,1:
1,1:2))に供し、15R−16−(3−メチルフ
ェニル)−17,18,19,20−テトラノルイソカ
ルバサイクリンメチルエステル7.1mg(50%)、
及び15S−16−(3−メチルフェニル)−17,1
8,19,20−テトラノルイソカルバサイクリンメチ
ルエステル7.1mg(50%)を得た。15R体; 1
H−NMR(CDCl3 ,270MHz)δ1.3−
1.7(m,7H),1.8−2.1(m,4H),
2.2−2.5(m,8H),2.78(dd,1H,
J=6.4,13.4Hz),2.86(dd,1H,
J=7.4,13.4Hz),2.9−3.1(br,
1H),3.5−3.7(m,1H),3.67(s,
3H),4.3−4.4(m,1H),5.28(d,
1H,J=1.5Hz),5.44(dd,1H,J=
8.4,15.3Hz),5.62(dd,1H,J=
6.4,15.3Hz),7.0−7.1(m,3
H),7.20(t,1H,J=7.4)13CNMR
(CDCl3 ,67.5MHz)δ21.5,24.
8,27.3,30.6,34.0,39.4,39.
8,44.2,44.3,45.7,51.6,58.
3,73.7,77.3,126.6,127.4,1
28.4,128.4,130.4,133.0,13
4.4,137.9,138.2,141.5,17
4.2;15S体; 1H−NMR(CDCl3 ,270
MHz)δ1.3−1.7(m,7H),1.8−2.
1(m,4H),2.2−2.5(m,8H),2.7
6(dd,1H,J=7.4,13.4Hz),2.8
5(dd,1H,J=5.4,13.4Hz),2.9
−3.1(br,1H),3.6−3.8(m,1
H),3.67(s,3H),4.3−4.4(m,1
H),5.28(brs,1H),5.48(dd,1
H,J=7.9,15.3Hz),5.63(dd,1
H,J=5.9,15.3Hz),7.0−7.1
(m,3H),7.19(dd,1H,J=7.4,
7.9Hz);13CNMR(CDCl3 ,67.5MH
z)δ21.5,24.8,27.3,30.6,3
4.0,39.5,39.8,44.1,44.4,4
5.7,51.6,58.3,77.4,77.3,1
26.7,127.4,128.4,128.4, 13
0.5,133.1,134.3,137.8,13
8.1,141.4,174.2;実施例3 次式に沿って反応を実施した。
に15−オキソ−16−(3−メチルフェニル)−1
7,18,19,20−テトラノルイソカルバサイクリ
ンメチルエステルのメタノール(1ml)溶液を調製し
た。ここにCeCl3 ・7H2O(24.4mg,0.
065mmol)を室温で加え、この混合物を0℃まで
冷却後NaBH4 (2.5mg,0.066mmol)
を加えた。5分間撹拌後、酢酸エチル(1ml)と水
(1ml)を反応混合液に加え抽出操作を行った。水層
をさらに3回酢酸エチル(1ml×3)で抽出し、あわ
せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥し
た有機層を濾別し、減圧下有機溶媒を留去した。得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シ
リカゲル1g,ヘキサン:酢酸エチル=2:1,1:
1,1:2))に供し、15R−16−(3−メチルフ
ェニル)−17,18,19,20−テトラノルイソカ
ルバサイクリンメチルエステル7.1mg(50%)、
及び15S−16−(3−メチルフェニル)−17,1
8,19,20−テトラノルイソカルバサイクリンメチ
ルエステル7.1mg(50%)を得た。15R体; 1
H−NMR(CDCl3 ,270MHz)δ1.3−
1.7(m,7H),1.8−2.1(m,4H),
2.2−2.5(m,8H),2.78(dd,1H,
J=6.4,13.4Hz),2.86(dd,1H,
J=7.4,13.4Hz),2.9−3.1(br,
1H),3.5−3.7(m,1H),3.67(s,
3H),4.3−4.4(m,1H),5.28(d,
1H,J=1.5Hz),5.44(dd,1H,J=
8.4,15.3Hz),5.62(dd,1H,J=
6.4,15.3Hz),7.0−7.1(m,3
H),7.20(t,1H,J=7.4)13CNMR
(CDCl3 ,67.5MHz)δ21.5,24.
8,27.3,30.6,34.0,39.4,39.
8,44.2,44.3,45.7,51.6,58.
3,73.7,77.3,126.6,127.4,1
28.4,128.4,130.4,133.0,13
4.4,137.9,138.2,141.5,17
4.2;15S体; 1H−NMR(CDCl3 ,270
MHz)δ1.3−1.7(m,7H),1.8−2.
1(m,4H),2.2−2.5(m,8H),2.7
6(dd,1H,J=7.4,13.4Hz),2.8
5(dd,1H,J=5.4,13.4Hz),2.9
−3.1(br,1H),3.6−3.8(m,1
H),3.67(s,3H),4.3−4.4(m,1
H),5.28(brs,1H),5.48(dd,1
H,J=7.9,15.3Hz),5.63(dd,1
H,J=5.9,15.3Hz),7.0−7.1
(m,3H),7.19(dd,1H,J=7.4,
7.9Hz);13CNMR(CDCl3 ,67.5MH
z)δ21.5,24.8,27.3,30.6,3
4.0,39.5,39.8,44.1,44.4,4
5.7,51.6,58.3,77.4,77.3,1
26.7,127.4,128.4,128.4, 13
0.5,133.1,134.3,137.8,13
8.1,141.4,174.2;実施例3 次式に沿って反応を実施した。
【0036】
【化15】
【0037】すなわち、まず、10mlのテストチュー
ブに15R−16−(3−メチルフェニル)−17,1
8,19,20−テトラノルイソカルバサイクリンメチ
ルエステル(4.4mg)のメタノール(0.5ml)
溶液を調整した。この溶液にLiOH水溶液(3N,
0.2ml)を加えた。12時間撹拌後、反応混合液を
硫酸水素ナトリウムでpH3とし、ついでここに酢酸エ
チル(1ml)と水(1ml)を加え抽出操作を行っ
た。水層をさらに3回酢酸エチル(0.5ml×3)で
抽出し、あわせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
した。乾燥した有機層を濾別し、減圧下有機溶媒を留去
した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(シリカゲル0.5g,塩化メチレン:メタノ
ール=9:1,1:1,1:2)に供し、15R−16
−(3−メチルフェニル)−17,18,19,20−
テトラノルイソカルバサイクリン4.4mgを得た。
ブに15R−16−(3−メチルフェニル)−17,1
8,19,20−テトラノルイソカルバサイクリンメチ
ルエステル(4.4mg)のメタノール(0.5ml)
溶液を調整した。この溶液にLiOH水溶液(3N,
0.2ml)を加えた。12時間撹拌後、反応混合液を
硫酸水素ナトリウムでpH3とし、ついでここに酢酸エ
チル(1ml)と水(1ml)を加え抽出操作を行っ
た。水層をさらに3回酢酸エチル(0.5ml×3)で
抽出し、あわせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
した。乾燥した有機層を濾別し、減圧下有機溶媒を留去
した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(シリカゲル0.5g,塩化メチレン:メタノ
ール=9:1,1:1,1:2)に供し、15R−16
−(3−メチルフェニル)−17,18,19,20−
テトラノルイソカルバサイクリン4.4mgを得た。
【0038】1H−NMR(CDCl3 ,270MH
z)δ1.2−1.7(m,7H),1.8−2.1
(m,4H),2.2−2.5(m,8H),2.78
(dd,1H,J=6.4,13.4Hz),2.87
(dd,1H,J=6.9,13.4Hz),2.9−
3.0(br,1H),3.5−3.7(m,1H),
4.3−4.4(m,1H),5.28(d,1H,J
=1.0Hz),5.43(dd,1H,J=8.4,
15.3Hz),5.62(dd,1H,J=6.4,
15.3Hz),6.9−7.1(m,3H),7.2
0(t,1H,J=7.4)実施例4 実施例1と同様にして、下記の化合物を得た。
z)δ1.2−1.7(m,7H),1.8−2.1
(m,4H),2.2−2.5(m,8H),2.78
(dd,1H,J=6.4,13.4Hz),2.87
(dd,1H,J=6.9,13.4Hz),2.9−
3.0(br,1H),3.5−3.7(m,1H),
4.3−4.4(m,1H),5.28(d,1H,J
=1.0Hz),5.43(dd,1H,J=8.4,
15.3Hz),5.62(dd,1H,J=6.4,
15.3Hz),6.9−7.1(m,3H),7.2
0(t,1H,J=7.4)実施例4 実施例1と同様にして、下記の化合物を得た。
【0039】
【化16】
【0040】
【表1】
【0041】
【化17】
【0042】
【表2】
【0043】
【化18】
【0044】
【表3】
【0045】
【化19】
【0046】
【表4】
【0047】
【化20】
【0048】
【表5】
【0049】実施例5 実施例2と同様にして、下記の化合物を得た。
【0050】
【化21】
【0051】
【表6】
【0052】
【化22】
【0053】
【表7】
【0054】
【化23】
【0055】
【表8】
【0056】
【化24】
【0057】
【表9】
【0058】
【化25】
【0059】
【表10】
【0060】実施例6 実施例3と同様にして、下記の化合物を得た。
【0061】
【化26】
【0062】
【表11】
【0063】
【化27】
【0064】
【表12】
【0065】
【化28】
【0066】
【表13】
【0067】
【化29】
【0068】
【表14】
【0069】
【化30】
【0070】
【表15】
【0071】実施例7 〔イソカルバサイクリン誘導体のトリチウムラベルイソ
カルバサイクリンに対するdisplacement実験〕ラット脳
から全身生食灌流により血液成分を除去し、これを凍結
して10μm厚の凍結切片を作成した。これを50mM
Tris/HCl pH7.4,20mM MgCl
液中で10nMの〔 3H〕イソカルバサイクリンおよび
種々の濃度のイソカルバサイクリン誘導体とともに4℃
で2時間Incubationした。Incubation洗浄後、乾燥を行
い、切片のオートラジオグラフィーのフィルムを作成し
た。このオートラジオグラフィー(n=4以上)の定量
解析により、各イソカルバサイクリンのdisplacement値
を算出した。
カルバサイクリンに対するdisplacement実験〕ラット脳
から全身生食灌流により血液成分を除去し、これを凍結
して10μm厚の凍結切片を作成した。これを50mM
Tris/HCl pH7.4,20mM MgCl
液中で10nMの〔 3H〕イソカルバサイクリンおよび
種々の濃度のイソカルバサイクリン誘導体とともに4℃
で2時間Incubationした。Incubation洗浄後、乾燥を行
い、切片のオートラジオグラフィーのフィルムを作成し
た。このオートラジオグラフィー(n=4以上)の定量
解析により、各イソカルバサイクリンのdisplacement値
を算出した。
【0072】1)視床(中枢神経型)での結果を、以下
の化合物について示したものが表16および表17であ
る。
の化合物について示したものが表16および表17であ
る。
【0073】
【化31】
【0074】
【化32】
【0075】
【化33】
【0076】
【化34】
【0077】
【化35】
【0078】
【表16】
【0079】
【表17】
【0080】以上の結果により、視床でのプロスタサイ
クリン受容体(中枢神経型)に対し、この発明化合物
(特に化合物A)が非天然立体配置(15位)を持つに
もかかわらず、イソカルバサイクリンよりも強い活性を
しめすことがわかる。 2)延髄孤束核(末梢神経系)での結果を示したものが
表18および表19である。
クリン受容体(中枢神経型)に対し、この発明化合物
(特に化合物A)が非天然立体配置(15位)を持つに
もかかわらず、イソカルバサイクリンよりも強い活性を
しめすことがわかる。 2)延髄孤束核(末梢神経系)での結果を示したものが
表18および表19である。
【0081】
【表18】
【0082】
【表19】
【0083】実施例8 〔イソカルバサイクリン誘導体の血小板凝集抑制活性評
価〕ラット(体重500g)をエーテル麻酔下に腹部大
動脈より全採血し、3.8%クエン酸ナトリウムを1/
10量加え、1000rpmで10分遠心して上層をpl
atelet rich plasma(PRP)とし、下層をさらに30
00rpmで10分遠心してplatelet poor plasma(P
PP)を得た。PRP中の血小板数を測定し、PPPで
希釈して3.5×105 /mlになるように調整して血
小板液として用いた。キュベットに血小板液90μlを
入れ、被験薬物を5μ加えて1分間37℃でインキュベ
ートした後5μlの凝集剤(100μM ADP)を加
えて血小板を凝集させ、高度の変化を測定した。凝集活
性のコントロールは生理食塩水を添加した際の濁度を用
いた。
価〕ラット(体重500g)をエーテル麻酔下に腹部大
動脈より全採血し、3.8%クエン酸ナトリウムを1/
10量加え、1000rpmで10分遠心して上層をpl
atelet rich plasma(PRP)とし、下層をさらに30
00rpmで10分遠心してplatelet poor plasma(P
PP)を得た。PRP中の血小板数を測定し、PPPで
希釈して3.5×105 /mlになるように調整して血
小板液として用いた。キュベットに血小板液90μlを
入れ、被験薬物を5μ加えて1分間37℃でインキュベ
ートした後5μlの凝集剤(100μM ADP)を加
えて血小板を凝集させ、高度の変化を測定した。凝集活
性のコントロールは生理食塩水を添加した際の濁度を用
いた。
【0084】その結果を示したものが表20である。
【0085】
【表20】
【0086】
【発明の効果】以上詳しく説明した通り、この発明によ
り、脳内、特に中枢神経組織で産生されるプロスタサイ
クリン受容体の探索研究や、中枢神経系の疾患の治療薬
として有用なイソカルバサイクリン誘導体が提供され
る。
り、脳内、特に中枢神経組織で産生されるプロスタサイ
クリン受容体の探索研究や、中枢神経系の疾患の治療薬
として有用なイソカルバサイクリン誘導体が提供され
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 鈴木 正昭 愛知県名古屋市東区矢田町2−66 名大 矢田町宿舎231号 (72)発明者 羽里 篤夫 東京都日野市多摩平3丁目18−4−232 (72)発明者 ベングト・ロングストレーム スウェーデン ウプサラ 85 S−751 ウプサラユニバーシティー PETセ ンター内
Claims (4)
- 【請求項1】 下記式〔I〕 〔式中、R1は水素原子を示し、R2はメチレン基を示
す〕で表されるイソカルバサイクリン誘導体。 【化1】 - 【請求項2】 式〔I〕のベンゼン環上のメチル基はメ
タ位で結合している請求項1のイソカルバサイクリン誘
導体。 - 【請求項3】 式〔I〕の15位の立体配置がR体配置
である請求項1ないし2のいずれかのイソカルバサイク
リン誘導体。 - 【請求項4】 下記式〔II〕 【化2】 〔式中、R 2 はメチレン基を示す〕で表されるHorner-Em
mons試薬と下記式〔III〕 【化3】 〔式中、R 3 はアルキル基を示す。〕で表される化合物
とを塩基の存在下に反応させ、下記式〔IV〕 【化4】 〔式中、R 2 およびR 3 は上記規定と同じである。〕で表
される化合物に変換し、ついで還元反応、さらに加水分
解反応に付すことを特徴とする下記式〔I〕 【化5】 〔式中、R 1 は水素原子を示し、R 2 はメチレン基を示
す〕で表されるイソカルバサイクリン誘導体の製造法。
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