JPH0967326A - 新規な三環式誘導体、それらの製造法、光学活性又はラセミ形のコルヒチン及びチオコルヒチン並びにそれらの類似体又は誘導体の製造への使用並びに中間体 - Google Patents
新規な三環式誘導体、それらの製造法、光学活性又はラセミ形のコルヒチン及びチオコルヒチン並びにそれらの類似体又は誘導体の製造への使用並びに中間体Info
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Abstract
コルヒチン並びにそれらの類似体又は誘導体の製造に有
用な中間体である新規な三環式誘導体並びにその製造法
を提供する。 【解決手段】 この三環式誘導体は、次式(I) 【化1】 〔ここで、R1 及びR2 はアルキルであり且つR3 は水
素又はA−SO2 −であり、或いはR2 及びR3 は水素
又はアルキルであり且つR1 はA−SO2 −であり、或
いはR1 、R2 及びR3 は水素又はアルキルであり、或
いはR1 はA−SO2 −又は水素であり、R2 及びR3
は一緒になって保護基を形成し、或いはR3 はA−SO
2 −であり且つR1 及びR2 は保護基を形成し、或いは
R1 は水素であり且つR2 及びR3 はアルキルであるか
又は一緒になって保護基を形成し、Aは特に置換されて
いてもよいアルキル又はフェニル基である〕を有する。
Description
それらの関連誘導体の製造に有用な新規な三環式誘導体
並びにそれらの製造法に関する。
ール抽出することによって得られるアルカロイドの一種
である。
な三環式誘導体、それらの製造法、光学活性又はラセミ
形のコルヒチン及びチオコルヒチン並びにそれらの類似
体又は誘導体の製造への使用並びに中間体に関する。
表わし且つR3 は水素原子又はA−SO2 −基を表わ
し、或いは(b)R2 及びR3 は両方とも水素原子又は
両方ともアルキル基を表わし且つR1 はA−SO2 −基
を表わし、或いは(c)R1 、R2 及びR3 の三つ全部
は水素原子を表わすか又は三つ全部はアルキル基を表わ
し、或いは(d)R1 はA−SO2 −基又は水素原子を
表わし、R2 及びR3 はそれらが結合している酸素原子
と一緒になって式−O−X−O−{ここで、Xは式−B
(OR4 )−(ここで、R4 は水素原子又はアルキル基
を表わす)の基、−C(O)−基、又は式−CR5 R6
−(ここで、R5 及びR6 は水素原子、アルキル若しく
はフェニル基(アルキル、ヒドロキシ及びアルキルオキ
シ基から選択される1〜3個の基によって置換されてい
てもよい)を表わすか又はR5 及びR6 はそれらが結合
している炭素原子と一緒になって5若しくは6員の炭素
環式基を表わす)の基を表わす}の基を形成するか、或
いは(e)R3 はA−SO2 −基を表わし且つR1 及び
R2 はそれらが結合している酸素原子と一生になって上
記のような−O−X−O−基を形成するか、或いは
(f)R1 は水素原子を表わし且つR2 及びR3 は両方
ともアルキル基を表わすか又はそれらが結合している酸
素原子と一緒になって上記のような−O−X−O−基を
形成し、Aはアルキル基、非置換の若しくは1〜3個の
アルキル基により置換されたフェニル基又は非置換の若
しくは1〜5個のアルキル基により置換されたナフチル
基を表わし、前記のアルキル又はアルキルオキシ基は1
〜6個の炭素原子を含有し、直鎖状又は分岐鎖状であっ
てよい〕の化合物にある。
「アルキル」とは、1〜6個の炭素原子を含有する直鎖
状又は分岐鎖状の基、即ちメチル、エチル、直鎖状又は
分岐鎖状のプロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル基
を意味する。R1及び(又は)R2 及び(又は)R3 が
アルキル基を表わすときは、それらは同一であっても異
なっていてもよい。同じことがR5 及びR6 について言
える。「アルキルオキシ」とは、1〜6個の炭素原子を
含有する直鎖状又は分岐鎖状の基、即ち、前記のアルキ
ル基から誘導される基を意味する。
又は三つ全部がアルキル基を表わすことを特徴とする式
(I)の化合物、特に、R1 、R2 及びR3 の三つ全部
がメチル基を表わすか又は三つ全部が水素原子を表わす
ことを特徴とする化合物; ・R1 が前記のようなA−SO2 −基を表わし且つR2
及びR3 が両方ともアルキル基を表わすか又は両方とも
水素原子を表わすことを特徴とする式(I)の化合物、
特に、R1 がトシル基を表わし且つR2 及びR3 が両方
ともメチル基を表わすか又は両方とも水素原子を表わす
ことを特徴とする化合物; ・R3 が前記のようなA−SO2 −基を表わし且つR1
及びR2 が両方ともアルキル基を表わすことを特徴とす
る式(I)の化合物、特に、R3 がトシル基を表わし且
つR1 及びR2 が両方ともメチル基を表わすことを特徴
とする化合物; ・R1 及びR2 が両方ともアルキル基を表わしかつR3
が水素原子を表わすことを特徴とする式(I)の化合
物、特に、R1 及びR2 が両方ともメチル基を表わすこ
とを特徴とする化合物; ・R1 が水素原子を表わし且つR2 及びR3 が両方とも
メチル基を表わすことを特徴とする式(I)の化合物に
ある。
化合物の製造法であって、これは(i)次式(a)
R1 、R2 及びR3 基と同じ意味(ただし、水素原子は
除く。また、R'3についていえばA−SO2 −基を除
く)を有する)の化合物にハロゲン化剤を作用させて相
当するハロゲン化アシルを得、(ii)この化合物に次式
(b)
もよく、アルキル基を表わすか又はそれらが結合してい
る窒素原子と一緒になって5若しくは6員の複素環(こ
れはO及びNから選択される別の複素原子を含有してい
てもよい)を表わす)の反応剤を作用させて次式(c)
させて次式(d)
を得、(iv)この化合物にルイス酸を作用させて次式
(e)
す前記のような式(I)(a)の化合物に、R1 、R2
及びR3 の三つ全部がアルキル基を表わす前記のような
式(I)(c)の化合物に並びに前記のような式(I)
(e)の化合物に相当する}を得、場合によっては
(v)式(e)の化合物に、R'1がA−SO2 −基を表
わし且つR'2及びR'3が−X−基を表わさない場合に
は、加水分解剤を作用させて次式(f)
す)の化合物{この化合物は、R3 が水素原子を表わす
前記のような式(I)(a)の化合物に相当する}を
得、(vi)場合によっては、この化合物にアルキル化剤
を作用させて次式(g)
ル基を表わす前記のような式(I)(c)の化合物に相
当する}を得、(vii)場合によっては、この化合物を全
てのアルキルオキシ基の加水分解反応に付して次式
(h)
子を表わす前記のような式(I)(c)の化合物に相当
する}を得、或いは(viii)R'1、R'2及びR'3の三つ
全部がアルキル基を表わす式(e)の化合物を全てのア
ルキルオキシ基の加水分解反応に付して前記の式(h)
の化合物を得、(ix)場合によっては、この化合物を次
式:B(OR4 )3 、C(O)R5 R6 、C(O)Y2
及びCR5 R6 (Y)2 {ここで、R4 、R5 及びR6
は前記の通りであり、Yはハロゲン原子又は式Ar−O
−(ここで、Arはアルキル、アルキルオキシ、ヒドロ
キシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及び
ニトロ基から選択される1〜3個の置換基により置換さ
れていてもよいフェニル基を表わす)の基を表わす}の
化合物から選択されるジオール保護剤により又は式P
(Hal)5 (ここで、Halはハロゲン原子を表わ
す)の反応剤の存在下に式CH2 (Y)2 (ここで、Y
は前記の通りである)の反応剤により処理し、次いで加
水分解して次式(i)
のような式(I)(d)の化合物に相当する}を得、こ
の化合物を式A−SO2 Y(ここで、Aは前記のような
通りであり、Yは前記の通りである)の反応剤で処理し
て次式(j)
す前記のような式(I)(d)の化合物に相当する}を
得、(x)場合によっては、この化合物にジオールの脱
保護剤を作用させて次式(k)
わす前記のような式(I)(b)の化合物に相当する}
を得、(xi)場合によっては、この化合物にアルキル化
剤を作用させて次式(l)
表わす前記のような式(I)(b)の化合物に相当す
る}を得、或いは(xii)場合によっては、式(j)又は
式(l)の化合物にA−SO2 −O基の加水分解剤を作
用させて次式(i)
物に相当する}を得ることを特徴とする式(I)の化合
物の製造法にある。
ロゲン化剤は、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、
又はハロゲン化アシルを調製するために当業者に知られ
た任意のその他の反応剤である。式(b)の反応剤は、
シクロペンタノンと第二アミン、例えばジエチルアミ
ン、ピペリジン、ピペラジン又は好ましくはモルホリン
とから製造される。操作は、酸触媒、例えばp−トルエ
ンスルホン酸の存在下に行われる。酸ハロゲン化物に対
する式(b)のエナミンの作用は、好ましくはトリエチ
ルアミン又はピリジンのような第三アミンの存在下に行
われる。式(c)の化合物に反応させるハロゲン化剤
は、例えば塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐又は
好ましくは塩化オキサリルであってよい。
るルイス酸は、例えば塩化アルミニウム、四塩化チタ
ン、又は好ましくは塩化第二鉄若しくは四塩化錫であ
る。反応は、前記の場合と同じように、例えば、塩化メ
チレン、クロロホルム又はジクロルエタンのようなハロ
ゲン化溶媒の存在下に行うことができる。式(f)
(i)又は(l')の化合物を導く加水分解は、水性アル
コールの存在下に苛性ソーダ、苛性カリ又は炭酸ナトリ
ウム若しくはカリウムの作用によって行うことができ
る。式(h)の化合物を導く加水分解は、三臭化硼素、
塩化アルミニウム、塩酸のような脱アルキル剤又はチオ
フェノールのようなメルカプタンの作用によって行うこ
とができる。
アルキル化剤は、フェノールのアルキル化のために当業
者に知られた任意の標準的な反応剤であってよい。例え
ば、沃化メチル若しくはエチルのようなハロゲン化アル
キル、硫酸メチル若しくはエチルのような硫酸アルキ
ル、或いはまたジアゾメタンが挙げられる。場合によっ
ては、操作は、例えばハロゲン化溶媒のような有機溶媒
中で水酸化アルカリ又は炭酸アルカリのような塩基の存
在下に、場合によっては、相転移剤、例えば臭化テトラ
−n−ブチルアンモニウムのような第四アンモニウム化
合物の存在下に行うことができる。
護剤は、硼酸、硼酸トリアルキル、例えば硼酸トリメチ
ル若しくはトリエチル又は硼砂のような硼素誘導体であ
ってよい。また、それは、ホルマリン又はケトン、例え
ばアセトン若しくはメチルエチルケトンであってよい。
その場合に、操作は無水の強酸媒体中で行われる。ま
た、保護剤は、例えば、トリエチルアミン又はピリジン
の存在下に無水アルカリ媒体中で使用されるホスゲンで
あってよい。また、それは次式
の強酸媒体中で、例えばスルホン酸の存在下に行われ
る。また、それは次式
の塩基性媒体中で、例えば第三アミンの存在下に行われ
る。
2 Yの反応剤は、特に、式ASO3H(ここで、Aは例
えばメチル若しくはエチルのようなアルキル基、1〜3
個のアルキルにより置換されていてもよいフェニル基、
例えばトリル、キシリル若しくは2,4,6−トリイソ
プロピルフェニル、或いはまたナフチルを表わす)であ
る。
ば塩酸、硫酸若しくはAPTSのような強酸によって、
或いは酸化剤、例えば、硼素誘導体による保護の場合の
過酸化水素によって行われる。アセトニド又は炭酸エス
テルによる保護の場合には、脱保護は、水性強酸媒体中
で、例えば硫酸、塩酸又はAPTSによって行われる。
化合物を次式(II)
1 、R2 及びR3 基と同じ意味(ただし、水素は除く。
また、R2 −R3 についていえば−CR5 R6 −以外の
X基を、さらにR1 −R2 についていえば−CR5 R6
−以外のX基を除く)を有し、R11はアルキル基を表わ
し、波線は、NH−C(O)R11基がα若しくはβ位置
にあること又は化合物がα異性体とβ異性体との混合物
の形態にあることを示し、Kはアルキル基、ベンジル基
(フェニル基上に1〜3個のアルキル基が置換していて
もよい)又は−SO2 −A' 基(ここで、A' は前記の
Aの基から独立して選択される)を表わす〕の化合物の
合成に使用するにあたり、(i)R1 、R2 及びR3 基
が水素原子を表わさない前記のような式(I)の化合物
にラセミ又は光学活性形の次式(m)
もよく、水素原子又はヒドロキシ基を表わし、nは0又
は1の数を表わす)の反応剤を作用させ、次いでそのよ
うにして得られたイミノ中間体を還元剤により処理して
次式(n)
に連結する波線は、式(m)のラセミ又は光学活性の反
応剤を使用したかどうかによって、異性体の混合物又は
一方若しくは他方の異性体のそれぞれを示す)の化合物
を得、この式(n)の化合物をアルキルアミノ基の水添
分解反応に付して次式(o)
の化合物のアミノ基を2価の保護基によって保護して次
式(p)
記の通りである)の化合物を得るか、或いは前記の式
(n)の化合物にR"'1 O基の加水分解剤を作用させて
次式(n' )
前記の意味を有する)の化合物を得、この化合物をアル
キルアミノ基の水添分解反応に付して次式(o' )
の化合物のアミノ基を2価の保護基によって保護して次
式(p' )
を得、この化合物にヒドロキシ基の保護剤を作用させて
前記のような式(p)の化合物を得るか、或いは(ii)
前記のような式(I)(f)の化合物に前記のような式
(m)の反応剤を作用させ、そのようにして得られたイ
ミノ中間体を還元剤により処理して前記のような式
(n')の化合物を得、次いで合成を前記のように継続す
るか、或いは(iii)前記のような式(I)の化合物に式
R8 O−NH2 (ここで、R8 は水素原子又はアルキル
基を表わす)の反応剤又はこの化合物の塩を作用させて
次式(q)
i異性体との混合物からなることを示す)の化合物を得
るか、或いは(iv)前記のような式(I)の化合物にキ
ラルな還元剤か又は非キラルな還元剤を作用させて次式
(r)
物が使用した還元剤によって、α又はβ異性体か又はα
+β異性体の混合物のいずれかよりなることを示す)の
相当する化合物を得、場合によってはこの混合物を分割
し、次いでこのアルコールに式HN=P(ここで、Pは
前記の意味を有する)の反応剤を作用させて次式(p)
物がα又はβ−異性体か又は異性体のラセミ混合物から
なることを示す)の化合物を得るか、或いは上記のアル
コールに式A−SO2 Hal(ここで、Aは前記の通り
であり、Halはハロゲン原子を表わす)の反応剤を作
用させて次式(r1 )
を得、この化合物をアンモニアと反応させて前記の式
(o)の化合物を得、この化合物のアミノ基を2価の保
護基により保護して前記のような式(p)の化合物を
得、次いで(v)式(p)又は(q)の化合物に式R7
OH(ここで、R7 は水素原子又はアルキル基を表わ
す)の化合物の存在下に臭素化剤を作用させて次式
(s)
こと又はこの化合物が異性体の混合物からなり得ること
を示し、=Z基は前記の式(p)及び(q)におけるよ
うな次式
酸媒体中で脱水又は脱アルコキシ反応に付して次式
(t)
の存在下に次式
通りである)の反応剤を作用させて次式(u)
又は両方ともβ位置にあることを示す)の化合物を得、
(viii) この化合物に水性媒体中で塩基の存在下にカル
ボン酸を作用させて次式(v)
在する)を得、この化合物を、(ix)=Z基が前記のよ
うな次式
次式(w)
か又はその化合物が異性体の混合物からなることを示
す)の化合物(これはその互変異性体(w')と平衡状態
で存在する)を得、この化合物に式R11C(O)Y又は
(R11CO)2 O(ここで、R11基はアルキル基を表わ
し、Yは前記の通りである)の反応剤を作用させて次式
(x)/(x')
か、或いはアミノ基の脱保護反応に付し及びR"'1 基が
前記のA−SO2 −基を表わす場合にはこの基の加水分
解剤を作用させて次式(w1 )/(w'1)
(O)Y又は(R11CO)2Oの化合物を作用させて次
式(x1 )/(x'1)
式A−SO2 Yの反応剤の作用により保護して前記のよ
うな式(x)/(x')の相当する化合物を得、或いは
(x)=Z基が式=N〜OR8 の基を表わす場合には、
式B(Hal)3 又はB(OR4 )3 (ここで、R4 及
びHalは前記の通りである)の反応剤を作用させ、次
いで還元剤を作用させて次式(y)/(y')
ことを示し、X1 は式−B(OR4 )2 −又は−B(h
al)2 −の基を表わす)の化合物を得、この化合物に
前記のような式R11C(O)Y又は(R11CO)2Oの
化合物を作用させ、次いでα−ヒドロキシケトン基の脱
保護剤を作用させて式(x" )/(x"1)の化合物{こ
れは、波線が化合物が異性体の混合物からなることを示
す前記の式(x)/(x')の化合物に相当する}を得、
(xi)式(x)又は(x')の化合物に前記のK基の導入
剤を作用させて次式(II)
若しくはβ位置にあるか又はその化合物が異性体の混合
物からなることを示し、基R"'1 、R"'2 、R"'3 、R
11、K及びアルキル基が前記の意味を有する)のレジオ
異性体との混合物として存在する}を得、次いで後者の
混合物の成分を分離する、ことを特徴とする前記の式
(I)の化合物を式(II)の化合物の製造に使用する方
法にある。
せることによるイミンの形成は、特に四塩化チタンと塩
基、特に第三アミンの存在下に、又は酸触媒、特にシリ
カ又はAPTSのようなスルホン酸の存在下に行われ
る。好ましい反応剤(m)はα−メチルベンジルアミン
であるが、ノルエフェドリン又はノルプソイドエフェド
リンも使用することができる。イミン中間体に反応させ
る還元剤は、例えば、水素化硼素ナトリウム若しくは水
素化アルミニウムリチウム又は水素化ジイソブチルアル
ミニウムのような水素化物である。パラジウム又は白金
のような触媒の存在下での水素も使用することができ
る。アルキルアミノ基の水添分解は、パラジウム又は白
金のような触媒の存在下で水素を使用して行われる。
あって、特に、トルエンのような溶媒中で塩基、例えば
トリエチルアミンのような窒素塩基の存在下に式(o)
又は(o')の化合物に無水フタル酸或いは次式
られる。また、保護基は、マレイミド型であってよく、
特にジフェニルマレイミド基である。
O2 −基を表わすときは水性アルカノールの存在下に苛
性ソーダ、苛性カリ又は炭酸ナトリウム若しくはカリウ
ムの作用によって、またR"'1 がアルキル基を表わすと
きは三臭化硼素、塩化アルミニウム、塩酸又はチオフェ
ノールのようなメルカプタンの如き脱アルキル剤の作用
によって行うことができる。式(p')の化合物に反応さ
せる保護剤は、前記したようなものから選択されるフェ
ノールのアルキル化のために知られた標準的なアルキル
化剤又は前記のような式A−SO2 Yの反応剤であって
よい。式R8 O−NH2 の反応剤はヒドロキシルアミン
又はそのアルキル化誘導体、例えばメチルヒドロキシル
アミンであり、好ましくは塩、特に塩酸塩の形で使用さ
れる。
元剤は、特に、前記したような水素化物である。その場
合には、アルコールが異性体の混合物の形で得られる。
いわゆるコーレイ法に従って、キラルなオキサアザボロ
リジンの作用によってキラルな還元を行うことができ
る。アルコールの分割は、当業者に知られた標準的な方
法によって行うことができる。例えば、操作は、有機溶
媒、例えばt−ブチルメチルエーテルのようなエーテル
中で酢酸ビニルの存在下にリパーゼを使用して酵素的経
路で行うことができる。
又はジフェニルマレイミドのようなマレイミドである。
操作は、トリフェニルホスフィン及び式R8 O2 C−N
=N−CO2 −R10(ここで、R8 及びR10は同一又は
異なったアルキル基を表わす)のアゾジカルボン酸アル
キルの存在下に行われる。式(r)のアルコールと反応
させる式A−SO2 Halの反応剤は、好ましくは塩化
メタンスルホニル又はp−トルエンスルホニルである。
式(o)及び(p)の化合物は、式(r)の出発アルコ
ールの配置と反転した配置で得られる。臭素化剤は、特
にピリジニウムペルブロミド、臭素、N−ブロムスクシ
ンイミド又はジブロムジメチルヒダントインである。
低級アルカノール、例えばメタノール若しくはエタノー
ルである。式(t)の化合物は、式(s)の化合物に塩
酸、硫酸若しくはp−トルエンスルホン酸のような強酸
又は無水条件下でのスルホン酸樹脂を作用させることに
よて得られる。式Hal3 C−C(O)−Y又はHal
2 CH−C(O)−Yの反応剤は、好ましくは塩化トリ
クロル若しくはジクロル若しくはジブロムアセチル又は
臭化トリクロル若しくはジクロル若しくはジブロムアセ
チルである。操作は、Hal2CH−C(O)−Yの場
合には、無水条件下に塩基、特にトリエチルアミン又は
ピリジンのような第三塩基の存在下に行われる。Hal
3 C−C(O)−Yの場合には、操作は、亜鉛のような
金属還元剤の存在下に行われる。ジアステレオマーの混
合物が得られる。
オキサン又はテトラヒドロフランのような水混和性の溶
媒との存在下に塩基(これはアミン塩基、例えばトリエ
チルアミン又は水酸化アルカリであってよい)の存在下
にカルボン酸を作用させることによって行われる。生成
物は、2個の互変異性体の間の平衡体として得られる。
は使用されるヒドラジンの作用によって行われる。式R
11C(O)Y又は(R11CO)2 Oの反応剤は、好まし
くは酢酸の誘導体、例えば塩化アセチル、臭化アセチル
又は無水酢酸である。R"'1 基の選択的加水分解は、好
ましくは、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキ
シドのような溶媒中でナトリウムチオメチラートのよう
なアルカリチオアルコラートの作用によって行われる。
苛性ソーダ若しくは苛性カリ又は炭酸ナトリウム若しく
はカリウムをメタノール又はエタノールのようなアルコ
ールに溶解したものも使用することができる。
塩化メシル若しくはトシル、臭化メシル若しくはトシル
のようなハロゲン化物、又はベンジルメシレート若しく
はトシレートのようなベンジル誘導体である。式(x1)
/(x'1) の化合物のヒドロキシ及びケトンの保護基の
形成剤は、三弗化硼素、三塩化硼素若しくは三臭化硼素
又は硼酸トリメチル若しくはトリエチルである。中間体
オキシムに反応させる還元剤は、メタンスルホン酸又は
酢酸のようなスルホン酸又はカルボン酸の存在下での亜
鉛のような金属である。ヒドロキシ及びケトン官能基の
脱保護は、酸若しくは塩基加水分解によって、又はメタ
ノール若しくはエタノールのようなアルコール中で水の
存在下に酢酸ナトリウム若しくはカリウム、炭酸ナトリ
ウム若しくはカリウム又は重炭酸ナトリウム若しくはカ
リウムのような塩類によって行われる。
くはエチルのようなハロゲン化アルキル、硫酸メチル若
しくはエチルのような硫酸アルキル、ジアゾメタン、塩
化ベンジル若しくは臭化ベンジルのようなハロゲン化ベ
ンジル、ベンジルメシレート若しくはトシレート、又は
前記のような式A−SO2 Yの反応剤である。式(II)
及び(II')の化合物の混合物の成分の分離は、当業者に
周知の方法、特にクロマトグラフィーによって行われ
る。
おいて、Zが次式
K基の導入剤を作用させて次式(III)
α若しくはβ位置にあるか又はその化合物が異性体の混
合物からなることを示し、基R"'1 、R"'2 、R"'3 、
R11、K及びアルキル基は前記の意味を有する)のレジ
オ異性体との混合物として存在する}を得、次いで場合
によっては後者の混合物の成分を分離し、次いで混合物
又は分離された成分をアミノ官能基の脱保護反応に付し
て次式(IV)
はこの混合物をその成分即ちこれらのレジオ異性体の一
方若しくは他方に分離し、次いで混合物又は分離された
成分に前記のようなR11C(O)Y又は(R11CO)2
Oの化合物を作用させて前記の式(II)の化合物を式
(II')のレジオ異性体との混合物として得、場合によっ
てはこの混合物をその成分に即ちこれらのレジオ異性体
の一方若しくは他方に分離することを特徴とする前記の
使用方法にある。
アミノ官能基の脱保護剤及び式R11C(O)Y又は(R
11CO)2 Oの化合物は、前記したものと同じである。
種々のレジオ異性体は、当業者に周知の方法、特にクロ
マトグラフィーによって行うことができる。
おいて、Zが=N−OR8 基を表わす式(v)/(v')
の化合物にK基の導入剤を作用させて次式(V)
びにR"'1 、R"'2 、R"'3 、K及びアルキル基は前記
の意味を有する)のレジオ異性体との混合物として存在
する}を得、この混合物の成分を場合によっては分離
し、次いで混合物又は分離された成分に還元剤を作用さ
せて次式(IV1)
の混合物を示す)のレジオ異性体との混合物として存在
する}を得、場合によってはこの混合物を成分に、即ち
これらのレジオ異性体の一方若しくは他方に分離し、次
いで式(IV) 及び(IV')の化合物について合成を前記の
ように継続することを特徴とする前記の方法にある。
キシムの還元剤は、前記したものと同じである。種々の
レジオ異性体は、当業者に周知の方法、特にクロマトグ
ラフィーによって行うことができる。R"'1 、R"'2 及
びR"'3 がメチル基を表わし、Kがメチル基を表わし、
R11がメチル基を表わし且つ波線が一方若しくは他方の
異性体又は異性体の混合物を示す式(II)の化合物は、
光学活性コルヒチン又はラセミ形のコルヒチンにそれぞ
れ相当する。
おいて、さらに、次式(II1)
A−SO2 −基を表わし、波線は一方若しくは他方の異
性体又は異性体の混合物を示す)の化合物に式CH3 S
- Na+ の反応剤を作用させて次式(VI)
物を得、この化合物にヒドロキシ基の脱保護剤を作用さ
せて次式(VII)
る前記の方法にある。
応は、好ましくはジメチルホルムアミド又はジメチルス
ルホキシド中で行われる。また、ヒドロキシ基の脱保護
反応は好ましくはメチルメルカプタンのナトリウム塩で
あり、使用される条件は過剰の反応剤の使用に相当す
る。式(VII) の化合物は、「チオサブスタンスC」又は
「デメチルチオコルヒチン」の名で知られた化合物であ
る。
おいて、さらに、次式(II2)
表わし、波線は一方若しくは他方の異性体又は異性体の
混合物を示す)の化合物にヒドロキシ基の脱保護剤を作
用させて次式(VIII)
る前記の方法にある。
合物を得るという目的の範囲内で前記したものの一つで
ある。式(VIII)の化合物は、「サブスタンスC」又は
「デメチルコルヒチン」の名で知られた化合物である。
おいて、さらに、次式(II3)
が置換していてもよいベンジル基又は前記のような−S
O2 A' 基を表わし、波線は一方若しくは他方の異性体
又は異性体の混合物を示す)の化合物に式CH3 S- N
a+ の反応剤を作用させて次式(IX)
る前記の方法にある。
式(IX)の化合物は、チオコルヒオチンの名で知られた
化合物である(例えば、仏国特許第1099138号を
参照)。
おいて、さらに、次式(II4)
c は一緒になって前記のようなCR5 R6 基を形成し、
波線は一方若しくは他方の異性体又は異性体の混合物を
示す)の化合物にジオールの脱保護剤を作用させて次式
(X)
化合物を得、この化合物をメチル化剤により処理して前
記のような式(II1)の化合物を得、次いでこの式(II1)
の化合物から出発して合成を前記のように継続すること
を特徴とする前記の方法にある。
を得るという目的の範囲内で前記したものの一つであっ
てよい。
おいて、さらに、次式(II5)
な式(II4)について定義した通りである)の化合物にジ
オールの脱保護剤を作用させて次式(XI)
化合物を得、この化合物に加水分解剤を作用させて次式
(XII)
学活性又はラセミ形のコルヒチンを得ることを特徴とす
る前記の方法にある。
及び使用方法の実施中に得られた新規な工業用化合物に
ある。これらの化合物は次の通りである。1)次式(F
1 )
二の結合を表わし且つQは水素原子を表わし、R'1、
R'2及びR'3は前記のような意味を有する)の化合物。
表わし、Rc及びRd並びにR"'2 及びR"'3 は前記の
ような意味を有し、点線は二重結合か又は単結合を示
し、この場合には窒素は水素原子を有し、化合物は
(R,S)異性体の混合物又は(R)又は(S)異性体
の形態にある)の化合物。
し、G1 は前記のようなR"'1 基を表わし且つ ・Q1 は(R)、(S)又は(R,S)配置のNH2 基
を表わし、Tは水素原子を表わすか、或いは ・Q1 は(R)、(S)又は(R,S)配置のN=P基
(ここで、Pは前記の通りである)を表わし、Tは水素
原子又は(R)、(S)若しくは(R,S)配置のヒド
ロキシ基若しくは1〜6個の炭素原子を含有するアルコ
キシ基を表わし、又は点線は第二の結合を表わすか、或
いは ・Q1 は=N〜R8 基(ここで、R8 は前記の意味を有
し、波線は結合がsyn若しくはantiであり得るこ
と又は化合物がsyn及びanti異性体の混合物から
なり得ることを示し、Tは水素原子又は(R)、(S)
若しくは(R,S)配置のヒドロキシ基若しくは1〜6
個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わし、又は点
線は第二の結合を表わすか、或いは ・Q1 は(R)、(S)若しくは(R,S)配置のOH
又はOSO2 −A基(ここで、Aは前記の通りである)
を表わし、Tは水素原子を表わすか、或いはG1 は水素
原子を表わし且つ ・Q1 は(R)、(S)若しくは(R,S)配置のNH
2 基か又は(R)、(S)若しくは(R,S)配置のN
=P基(ここで、Pは前記の通りである)を表わし、T
は水素原子を表わし、点線は二重結合を表わさない〕の
化合物。
記の通りである)の化合物。
及び式(F'4)において、 R"'1 、R"'2 及びR"'3
は前記の意味を有し、〜Q2 は ・前記のような=N〜OR8 基を表わし且つLはヒドロ
キシ基を表わすか、或いは ・〜N=P基(ここで、Pは前記の意味を有する)を表
わし、波線はこの化合物が(R)、(S)又は(R,
S)配置で存在することを示し且つLは前記のようなヒ
ドロキシ又は−OK基を表わす(ただし、R"'1 、R"'
2 及びR"'3 がアルキル基を表わし、Lがヒドロキシ又
はアルコキシ基を表わし、Pが=C−フェニル又はCH
3 −C−OC2 H5 基を表わす化合物は除く)か、或い
は ・NH−C(=O)−R11基(ここで、R11は前記の意
味を有する)を表わし、波線はこの化合物が(R)、
(S)又は(R,S)配置で存在することを示し且つL
は前記のようなヒドロキシ又は−OK基を表わす(ただ
し、R"'1 、R"'2及びR"'3 がアルキル基を表わし、
Lがヒドロキシ、アルコキシ又は−SO2 −A' 基を表
わす化合物は除く)か、或いは ・(R)、(S)又は(R,S)配置の〜NH2 基を表
わし且つLはヒドロキシ基を表わす(ただし、R"'1 、
R"'2 及びR"'3 がアルキル基を表わす化合物は除く)
か、或いは ・(R,S)配置の〜NH2 基を表わし且つLは9位の
ケトンの酸素と一緒になって前記のようなO−X1 −O
+ 基を形成するか、或いは ・(R)、(S)又は(R,S)配置の〜NH2 基を表
わし且つLは前記のようなOK基を表わす(ただし、
R"'1 、R"'2 及びR"'3 がアルキル基を表わし、Kが
アルキル基を表わす化合物は除く)か、或いは ・前記のような=N〜OR8 基を表わし且つLは前記の
ようなOK基を表わす〕。
R"'3 は前記の意味(ただし、アルキル基は除く)を有
し、〜Q'2は ・〜NH−CO−R11基(ここで、R11は前記の意味を
有する)か又は ・(R)、(S)又は(R,S)配置の〜NH2 基を表
わす〕。
S)配置で存在することを示し、 ・M1 及びM2 はヒドロキシ基を表わし、M3 は前記の
ようなRa基を表わし且つLはOK基(ここで、Kは前
記の通りである)を表わすか、或いは ・M2 及びM3 はヒドロキシ基を表わし、M1 は前記の
ようなRa基を表わし且つLは前記のようなOK基を表
わすか、或いは ・M1 は前記のようなRa基を表わし、M2 及びM3 は
メチル基を表わし且つLはチオメチル基を表わす〕の化
合物。
て、本発明を何ら制限するものではない。
8,9,10−トリヒドロキシベンゾ[e]アズレン−
4(1H)−オン工程A :3,4,5−トリメトキシベンゼンプロパン酸 21.44gの3,4,5−トリメトキシフェニルプロ
ペン酸と45mlの水との溶液に6.8gの炭酸カリウ
ムを添加し、次いで全体を10%のパラジウムを担持し
た1.8gの活性炭の存在下に1200〜1300mb
arの圧力下に1時間水素化する。この方法で2.1リ
ットルの水素が吸収された。ろ過を行い、次いで水洗
し、50mlの塩酸(2N)により酸性化する。生じた
生成物を分離し、水洗し、周囲温度で減圧乾燥する。こ
のようにして、19.8gの所期化合物を得た。Mp=
102〜103℃。IR スペクトル(CHCl3 ) カルボニル:1712cm-1(max);1740cm
-1(sh) 芳香族:1592cm-1;1510cm-1 NMR スペクトル(CDCl3 ) 2.69(t);2.91(t):=C−CH2 −CH
2 −CO 3.83(s);3.85(s):3個のH3 CO−C
(=)− 6.43(s) 芳香族2H 10.50(m) 易動性1H
ンゼンプロパノイル 工程Aで得た6gの化合物を21mlの塩化メチレンに
溶解してなる溶液を1.5gの硫酸マグネシウムで乾燥
し、ろ過した後、反応媒体を5℃に冷却し、2.2ml
の塩化チオニルを添加し、次いで溶液を周囲温度で20
時間撹拌する。これをシクロヘキサンによる同伴を2回
行うことにより減圧下に蒸発乾固させ、このようにして
6.46gの所期化合物を得た。Mp=60℃。
トキシフェニル)−1−オキソプロピル]シクロペンタ
ノン 工程Bで得た4.27gの化合物を15mlの塩化メチ
レンに溶解してなる溶液を、以下に記載のようにして得
た2.4mlの1−(N−モルホリニル)シクロペンテ
ンと2.31mlのトリエチルアミン及び15mlの塩
化メチレンとの5℃に冷却した溶液に+5℃で1時間3
0分にわたり添加する。全体を+5℃で1時間撹拌し、
次いで温度を上昇させながら10mlの2N塩酸を添加
し、周囲温度で1時間撹拌し、次いでデカンテーション
し、水洗し、次いで重炭酸ナトリウム飽和溶液により洗
浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させる。5g
の所期化合物を得た。粗生成物を10容の酢酸エチルに
溶解し、1N苛性ソーダ溶液により抽出し、アルカリ相
を酢酸エチルにより洗浄し、次いで濃塩酸によりpH1
まで酸性化し、塩化メチレンにより抽出し、乾燥し、減
圧下に蒸発乾固することにより精製する。2.75gの
精製化合物を集めた。IR スペクトル(CHCl3 ) カルボニル:1742cm-1;1709cm-1 芳香族:1592cm-1;1509cm-1 カルボニル+C=C:1658cm-1;〜1610cm
-1 キレート形のOHNMRスペクトル(CDCl3 ) 6.41(s):芳香族2H(積算ベース) 3.81(s);3.82(s);3.83(s);
3.85(s):全部で9H 4タイプのCH3 O−C
(−)= 1.86(m):CH2 −CH2 −CH2 〜1.5H 1.95〜2.95(m):全部で〜7.5H そのう
ち数タイプの=C−CH2 3.26(t)(〜0.4H):CO−CH(−CO)
−CH2 11.2(wm):易動性H
ル)シクロペンテンの製造 100mlのシクロヘキサン、20mlのシクロペンタ
ノン、50mlのモルホリン及び100mgのp−トル
エンスルホン酸の溶液を4時間30分撹拌還流すると共
に生成する水を除去する。溶媒を減圧下に蒸発させた
後、12〜13mbarの圧力下に蒸留を行い、27.
44gの所期化合物を集めた。Bp=83℃。
ンテン−1−イル)−3−(3,4,5−トリメトキシ
フェニル)プロパン−1−オン 工程Cで得た23gの化合物と230mlのクロロホル
ムの溶液に13mlの塩化オキサリルを周囲温度で添加
する。全体を周囲温度で3時間撹拌し、シクロヘキサン
による同伴を2回行うことにより減圧下に濃縮する。2
8gの粗生成物を得た。これを50mlのシクロヘキサ
ンと50mlのジイソプロピルエーテルとの混合物から
部分濃縮の後に再結晶する。分離を行い、次いでジイソ
プロピルエーテルにより洗浄し、減圧乾燥する。16.
24gの所期化合物を得た。Mp=93℃。IR スペクトル(CHCl3 ) カルボニル:1659cm-11 C=C+芳香族:1599cm-1;1586cm-1;1
508cm-1 NMR スペクトル(CDCl3 ) 1.93(m):中央のCH2 2.69(m)−2.81(m):シクロペンテンのC
−CH2 −C= 2.85(t,J=7.5)−3.08(t,J=7.
5):その他の=C−CH2 −C 2.44:CH3 −C= 3.68−3.81:OCH3 6.59−6.68(d,J=2):対のm−芳香族C
H= 7.31−7.80(d,J=8):芳香族
8,9,10−トリメトキシベンゾ[e]アズレン−4
(1H)−オン 工程Dで得た900mgの化合物、9mlの1,2−ジ
クロルエタン及び0.9mlの塩化第二錫の混合物を周
囲温度で20時間撹拌する。次いで9mlの水と氷を添
加し、デカンテーションし、次いで水洗し、塩化メチレ
ンで1回再抽出し、乾燥し、抽出物を硫酸マグネシウム
で乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固して1gの所期
(粗)生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィ
ーし、10%の酢酸エチルを含むシクロヘキサン、次い
で25%の酢酸エチルを含むシクロヘキサンにより溶離
して精製する。濃縮後、700mgの生成物を得た。こ
れを5mlのn−ヘキサンにより結晶化し、次いで0℃
に冷却し、次いで分離し、最小量のn−ヘキサンで洗浄
し、周囲温度で減圧乾燥して630mgの所期化合物を
得た。Mp=101〜102℃。NMR スペクトル(CDCl3 ) 1.86(m):中央のCH2 2.65(dd)2H;2.72(t)2H;2.84
(dd);3.062H:その他のCH2 3.84;3.86;3.90:OMe 6.59(s):芳香族H
8,9,10−トリヒドロキシベンゾ[e]アズレン−
4(1H)−オン 例2の工程F(c)におけるように操作することによ
り、所期の脱メチル化合物を得た。NMR スペクトル(CDCl3 )300MHz 1.75:中央のCH2 2.45−2.55−2.65−3.08:CH2 −C
= 6.28s):芳香族H 8.73:OH
8,9,10−トリヒドロキシベンゾ[e]アズレン−
4(1H)−オンの別途合成工程A :3,4−ジメトキシ−5−[[(4−メチルフ
ェニル)スルホニル]オキシ]ベンゼンプロパン酸 29.76gの3,4−ジメトキシ−5−[[(4−メ
チルフェニル)スルホニル]オキシ]桂皮酸(この製造
は以下に示す)、43.5gの炭酸カリウム、60ml
のメタノール及び1.48gの10%パラジウム担持活
性炭を使用して例1の工程Aにおけるように操作を行
う。このようにして、28.23gの所期化合物を無色
結晶として得た。Mp=148〜149℃。UV スペクトル(EtOH) M=380.4について max 226nm ε=22100 infl 263nm ε=2000 infl 269nm ε=2400 max 274nm ε=2800 infl 279nm ε=2500 infl 307nm ε=450NMR スペクトル(CDCl3 ) 2.45(s):CH3 − 2.61(m);2.86(m):=C−CH2 −CH
2 −C= 3.68(s);3.81(s):2個のCH3 O−C
= 6.61(d,J=2);6.65(d,J=2):H
4 H6 7.32(wd):H3 H5 7.80(wd):H2 H6
[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]ベン
ゼンプロパノイル 工程Aで得た1.9gの化合物、9.5mlの塩化メチ
レン及び0.7mlの塩化チオニルを使用して例1の工
程Bにおけるように操作を行う。2.24gの所期化合
物を得た。これはそのまま次の工程に使用する。
−5−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキ
シ]フェニル]−1−オキソプロピル]シクロペンタノ
ン 工程Bで得た2.24gの酸クロリドから出発し、77
0mgの1−(N−モルホリニル)シクロペンテン(例
1の工程Cにおいて製造)、6mlの塩化メチレン及び
0.77mlのトリエチルアミンを使用して、例1の工
程Cにおけるように操作を行う。ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶した後、1.27gの所期化合物を得た。
Mp=84℃。IR スペクトル(CHCl3 ) カルボニル:1742cm-1;1709cm-1;165
8cm-1 O−SO2 :1374cm-1;1178cm-1 C=C+芳香族:1608cm-1;1599cm-1;1
586cm-1;1508cm-1 NMR スペクトル(CDCl3 ) 2.44(s):CH3 −O 3.67(s);3.79(s);3.81(s):2
個のOCH3 6.59〜6.65m):Oのo−位の芳香族2H 7.32(wd):H3 H5 7.89(wd):H2 H6 13.58(wm):エノール形のOH 1.8〜3.4(m):10〜11H その他のプロト
ンUV スペクトル 1.EtOH(+ジオキサン)、M=446.52につ
いて max 225nm ε=23000 max 282nm ε=7900 infl 270;277;290;300;313n
m 2.EtOH(NaOH 0.1N) max 310nm ε=21600 infl 268;272;276nm
ンテン−1−イル)−3−[3,4−ジメトキシ−5−
[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]フェ
ニル]プロパン−1−オン 工程Cで得た8.7gの化合物、70mlのクロロホル
ム及び3.5mlの塩化オキサリルを使用して、例1の
工程Dにおけるように操作を行う。ジイソプロピルエー
テルから結晶化した後、7.75gの所期化合物を得
た。Mp=73℃。この生成物はそのまま次の工程に使
用する。なお、2.5容の塩化メチレン及び5容のジイ
ソプロピルエーテルから再結晶し、次いで3容まで濃縮
し、分離し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、周囲温
度で減圧乾燥しすることによって分析用試料を得た。M
p=77〜78℃。IR スペクトル(CHCl3 ) カルボニル:1659cm-1 芳香族C=C:1599cm-1;1586cm-1;15
08cm-1 UV スペクトル(EtOH) max 227nm ε=26100 infl 248nm ε=12800 infl 272nm ε=5300 infl 280nm ε=3200 infl 320nmNMR スペクトル(CDCl3 ) 1.93(m):中央の−C−CH2 −C− 2.69(m);2.81(m):C−CH2 −C= 2.85(t,J=7.5);3.08(t,J=7.
5):その他の=C−CH2 −C 2.44:CH3 −C= 3.68;3.81:OCH3 6.59(d,J=2):芳香族CH 6.68(d,J=2):対のm− 7.31(d,J=8);7.80(d,J=8)
[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−
2,3,5,6−テトラヒドロベンゾ[e]アズレン−
4(1H)−オン 工程Cで得た2.32gの化合物を50mlの1,2−
ジクロルエタンに溶解してなる溶液に1.65gの98
%塩化第二鉄を周囲温度で添加する。混合物を周囲温度
で48時間撹拌し、次いで水と氷の混合物中に注ぎ入
れ、15分間激しく撹拌し、次いで塩化メチレンで抽出
し、水洗し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液により洗
浄する。乾燥し、蒸発乾固した後、2.15gの粗生成
物を得た。これをクロマトグラフィーし、50%の酢酸
エチルを含むシクロヘキサンにより溶離し、1.8gの
生成物を集めた。これを再度クロマトグラフィーし、ク
ロロホルム/ジイソプロピルエーテル混合物から再結晶
して720mgの所期化合物を得た。Mp=138℃。IR スペクトル(CHCl3 ) カルボニル:1650cm-1;1599cm-1 C=C+芳香族:1556cm-1;1512cm-1;1
498cm-1 UV スペクトル(EtOH) max 230nm ε=25300 infl 254nm ε=9400 max 323nm ε=10300NMR スペクトル(CDCl3 ) 〜1.61(m)(2H):中央のCH2 〜2.41:Ph−CH3 〜2.50〜2.80:CH2 −C(−)= 3.88(s);3.90(s):OCH3 6.74:H4 7.21(d);7.64(d):C−Ph−SO2
−ヒドロキシ−2,3,5,6−テトラヒドロベンゾ
[e]アズレン−4(1H)−オン 工程Eにおけるようにして得た350gの化合物、17
50mlのメタノール、350mlの脱塩水及び350
mlの純苛性ソーダ液(濃厚)の混合物を2時間加熱還
流する。反応媒体を2℃±2℃に冷却し、温度を2℃±
2℃に保持しながら467mlの濃塩酸を45分間で導
入する。次いで、温度を2℃±2℃に保持しながら16
45mlの脱塩水を10分間で添加し、次いで反応媒体
をやはり2℃±2℃で30分間撹拌する。生成した結晶
を分離し、700mlの脱塩水により5回、毎回20℃
で、注意しながら洗浄し、次いで40℃で減圧乾燥して
199.1gの所期化合物を得た。
ドロ−8,9,10−トリメトキシベンゾ[e]アズレ
ン−4(1H)−オン 上記の(a)で得た60gの化合物、600mlの1,
2−ジクロルエタン、342mlの2N苛性ソーダ液、
1.2gの臭化テトラブチルアンモニウム及び33ml
の硫酸ジメチルを20℃で2時間30分撹拌する。次い
で39mlのトリエチルアミンを導入して過剰の硫酸ジ
メチルを分解し、20℃±2℃で1時間撹拌する。34
2mlの脱塩水を添加し、20℃±2℃で15分間撹拌
し、次いでデカンテーションし、水性相を毎回120m
lの1,2−ジクロルエタンにより2回再抽出する。
1,2−ジクロルエタン相を一緒にし、240mlの脱
塩水で4回、次いで300mlの1N塩酸により1回、
さらに240mlの脱塩水により3回洗浄する(中性に
なるまで)。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムにより
乾燥し、ろ過し、83℃で常圧で480mlの残留容積
となるまで濃縮する。
ドロ−8,9,10−トリヒドロキシベンゾ[e]アズ
レン−4(1H)−オン 上記の(b)で得た480mlの溶液を102.3gの
無水塩化アルミニウムと共に1時間加熱還流する。媒体
を0℃±2℃に冷却し、次いで、予め約0℃に冷却して
おいた600mlの脱塩水と192mlの純硫酸(濃
厚)との混合物を反応媒体の温度を20℃以下に保持し
ながら2時間で添加する。300mlの脱塩水を20℃
±2℃の温度で5分間で添加し、全体を20℃±2℃の
温度で16時間撹拌し、次いで分離し、毎回60mlの
1,2−ジクロルエタンで2回洗浄し、次いで脱塩水で
洗浄し、減圧乾燥し、例1の化合物と同一である52.
2gの所期化合物を得た。
シ−5−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキ
シ]桂皮酸の製造工程A :3,4−ジメトキシ−5−[[(4−メチルフ
ェニル)スルホニル]オキシ]安息香酸メチル 200gの没食子酸メチルと2リットルの塩化メチレン
との混合物に303mlのトリエチルアミンを周囲温度
で10分間で添加する。溶解させた後、反応媒体を0〜
5℃に冷却し、次いで130mlのジクロルジメチルシ
ランをこの温度で1時間にわたり添加し、この温度で3
0分間撹拌し続ける。温度を0〜5℃に保持しながら、
303.2mlのトリエチルアミンを25分間で、次い
で227.6gの塩化トシルを15分間で添加する。0
〜5℃で1時間撹拌し続け、200mlの酢酸、次いで
500mlの脱塩水を撹拌しながら且つ温度を20〜2
2℃い上昇させながら10分間で添加し、20℃で15
分間撹拌する。塩化メチレンを脱塩水で置換しながら減
圧下に一定容量(3.3リットル)を蒸留し、20℃で
2時間撹拌し、次いで分離し、脱塩水で洗浄して523
g(湿潤重量)の3,4−ジヒドロキシ−5−[[(4
−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]安息香酸メチ
ル(3−トシル没食子酸メチル)を得た。得られた湿っ
た化合物を2.17リットルの苛性ソーダ液(2N)及
び2.17リットルの塩化メチレンで溶解する。溶解す
るまで20℃で撹拌し、次いで18gの臭化テトラブチ
ルアンモニウムを20℃で添加し、次いで20℃で23
7mlの硫酸ジメチルを15分間で添加する。反応媒体
を20〜22℃で1時間30分撹拌する。78mlのト
リエチルアミンを20〜22℃で添加し、全体を20〜
22℃で終夜撹拌し、次いでデカンテーションし、40
0mlの脱塩水で洗浄し、有機相に20mlの純酢酸を
添加し、全体を15分間撹拌し、400mlの脱塩水を
添加し、次いでデカンテーションを行う。一緒にした有
機相をまず大気圧下に、次いで40mmHgの減圧下に
60℃の外部温度で濃縮乾固する。400mlのメタノ
ールで同伴を行い、次いで得られた乾燥抽出物を600
mlのメタノールで溶解し、生成物の完全な溶解が達成
されるまで加熱還流し、次いで0〜5℃に冷却し、この
温度で1時間撹拌する。分離し、−10℃で200ml
のメタノールで2回洗浄し、40℃で減圧乾燥した後、
330.4gの3,4−ジメトキシ−5−[[(4−メ
チルフェニル)スルホニル]オキシ]安息香酸メチルを
集めた。粗生成物を330mlのトルエンから再結晶し
て精製する。−10℃で2時間撹拌した後、分離を行
い、次いで−15℃に冷却した82mlのトルエンで2
回洗浄し、40℃で減圧乾燥して230.3gの所期の
精製化合物を得た。
[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]桂皮
酸 (a)600mlのトルエンを0℃に冷却し、202m
lの70%ビトライド(Vitride)(登録商標)
トルエン溶液を0℃で添加し、67.6mlのモルホリ
ンを0〜2℃で1時間で添加し、温度を18℃に上昇さ
せる。得られた溶液を直ちに次の工程に使用する。 (b)工程Aで得た200gの3,4−ジメトキシ−5
−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]安
息香酸メチルと1400mlのトルエンを20〜22℃
で10分間完全に溶解するまで撹拌する。上で得た反応
剤の溶液を10℃で1時間で添加する。温度を18℃に
上昇させながら1時間撹拌する。200mlの濃硫酸と
1000mlの脱塩水との10℃に冷却した溶液を10
℃で1時間にわたり導入する。20℃で16時間撹拌
し、次いで有機相をデカンテーションし、200mlの
脱塩水で5回洗浄し、乾燥し、ろ過し、10mlの塩化
メチレンで3回洗浄する。このようにして得られた中間
体アルデヒド溶液をそのまま次の工程に使用する。 (c)上で得た中間体アルデヒド溶液、200mlの2
−ピコリン、120gのマロン酸及び20mlのピペリ
ジンを70℃±2℃で16時間加熱する(塩化メチレン
を常圧で除去しながら)。反応媒体を20〜22℃に冷
却し、この温度を保持しながら、200mlの濃塩酸と
400mlの脱塩水との溶液を15分間で添加する。得
られた混合物を20〜22℃で2時間撹拌し、次いで0
℃に冷却し、生じた結晶を分離し、脱塩水で洗浄し、4
0℃で減圧乾燥して171.7gの所期の3,4−ジメ
トキシ−5−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]
オキシ]桂皮酸を得た。
[[(4−メトキシフェニル)スルホニル]オキシ]−
2,3,5,6−テトラヒドロベンゾ[e]アズレン−
4(1H)−オン (a)9,10−ジヒドロキシ−8−[[(4−メトキ
シフェニル)スルホニル]オキシ]−2,3,5,6−
テトラヒドロベンゾ[e]アズレン−4(1H)−オン 例1又は2に従って得た30gの2,3,5,6−テト
ラヒドロ−8,9,10−トリヒドロキシベンゾ[e]
アズレン−4(1H)−オン、300mlのテトラヒド
ロフラン、60mlのトリエチルアミン及び12.9m
lの硼酸トリメチルを20℃±2℃で1時間30分撹拌
する。30gの塩化トシルを添加し、20℃±2℃で1
6時間撹拌し続け、次いで反応媒体を900mlの脱塩
水と150mlの濃塩酸との撹拌した混合物中に20℃
±2℃で注ぎ入れ、次いで90mlのテトラヒドロフラ
ンと60mlの塩化メチレンを添加する。得られた溶液
を20℃で1時間撹拌し、次いで150mlの塩化メチ
レンを添加し、15分間撹拌し、次いでデカンテーショ
ンし、75mlの塩化メチレンで2回抽出する。一緒に
した有機相を150mlの脱塩水で4回洗浄し、75m
lの塩化メチレンで再抽出する。蒸留がもはや50℃で
起こらなくなるまで20mbarの減圧下に濃縮した
後、47.6gの所期化合物を得た。
[[(4−メトキシフェニル)スルホニル]オキシ]−
2,3,5,6−テトラヒドロベンゾ[e]アズレン−
4(1H)−オン 上記の(a)で得た47.6gの化合物、300mlの
塩化メチレン、300mlの苛性ソーダ(2N)、0.
6gの臭化テトラブチルアンモニウム及び30mlの硫
酸ジメチルの混合物を20℃で16時間撹拌する。次い
で30mlのトリエチルアミンを添加して過剰の硫酸ジ
メチルを分解し、反応媒体を20℃±2℃でさらに1時
間撹拌し、次いで150mlの脱塩水を添加し、15分
間撹拌し続け、次いでデカンテーションする。水性相を
75mlの塩化メチレンで2回再抽出し、一緒にした有
機相を120mlの脱塩水で3回、次いで120mlの
1N塩酸で、120mlの脱塩水で3回洗浄し、有機相
を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで120g
のシリカゲル(60メッシュ)を撹拌しながら20℃±
2℃で1時間で添加し、20℃で1時間撹拌し、次いで
ろ過し、塩化メチレンで洗浄し、50℃で減圧下で濃縮
乾固して47.4gの所期化合物を得た。粗生成物を3
90mlのエタノールに溶解し、90mlのエタノール
を蒸留し、0℃±2℃で3時間撹拌した後、再結晶し、
分離した後、0℃の30mlのメタノールで洗浄し、次
いで40℃で減圧乾燥して精製し、41.1gの所期化
合物を得た。Mp=129℃。
合成例4 :(S)2−[9,10−ジメトキシ−8−
[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−
1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[e]ア
ズレン−4−イル]−1H−イソインドール−1,3
(2H)−ジオン
トキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−4−
[(1−フェニル)アミノ]ベンゾ[e]アズレン−8
−オールの4−メチルベンゼンスルホネート エタンジ
オエート 6.8mlのS(−)−α−メチルベンジルアミンを4
5mlのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に1M
塩化チタンの1,2−ジクロルエタン溶液26.25m
lを5〜9℃で30分間にわたり添加し、全体を5分間
撹拌し、次いで9gの例3の化合物を45mlの1,2
−ジクロルエタンと14.7mlのトリエチルアミンに
溶解してなる溶液を1時間で導入し、約10℃で30分
間、次いで温度を上昇させながら30分間撹拌する。反
応媒体を10℃に冷却し、9mlのメタノールを3分間
で添加し、次いで2.52gの水素化硼素ナトリウムを
40分間で添加し、10℃で1時間、次いで周囲温度で
16時間撹拌する。840mgの水素化硼素ナトリウム
を添加し、反応媒体をさらに45分間撹拌し、3℃に冷
却し、84mlの苛性ソーダ液を添加して加水分解し、
10℃で10分後に、ろ過し、次いで90mlの塩化メ
チレンで洗浄し、デカンテーションし、400mlの水
で洗浄し、40mlの塩化メチレンで再抽出し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固して1
8.3gの粗生成物を得た。 第一の精製 粗生成物を33mlのメタノールと110mlのジイソ
プロピルエーテル、次いで225mlの1N燐酸に溶解
し、5分間撹拌し、次いでデカンテーションし、84m
lの1N燐酸と16mlのメタノールとの混合物、次い
で30mlの水により再抽出し、90mlのジイソプロ
ピルエーテルにより洗浄する。酸性水性相を一緒にし、
100mlの存在下に22.5gの重炭酸ナトリウムを
使用してアルカリ性にし、次いで水洗し、硫酸ナトリウ
ムにより乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固して9.2
4gの樹脂状生成物を得た。 [α]D =−124°(メタノール中0.63%)。 4位のS:Rのジアステレオマー比(Sが所期の異性体
である)は、NMRスペクトルの6.63及び6.72
ppmでのピーク(H4 プロトンに相当する)の面積の
比のに従って85/15と概算された。 第二の精製 上で得た7.15gの生成物を1.69gの蓚酸(2H
2 O)と6.75mlのメタノールとの溶液に撹拌しな
がら20分間で添加する。30分間撹拌し続け、次いで
分離し、5%のメタノールを含むエーテルで洗浄し、周
囲温度で減圧乾燥いて6.12gの所期化合物の蓚酸塩
を得た。 Mp=172℃。 [α]D =−170°(メタノール中0.44%)。
メトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベン
ゾ[e]アズレン−8−オールの4−メチルベンゼンス
ルホネート 工程Aで得た800mgの化合物、32mlのメタノー
ル−酢酸混合物(2−1)及び240mgの20%水酸
化パラジウム担持湿潤活性炭(50%の水)を水素雰囲
気(400mbar)下で周囲温度で5時間撹拌する。
反応媒体をろ過し、メタノールで洗浄し、次いで40℃
で減圧下に濃縮乾固させる。得られた油状物を15ml
の酢酸エチル及び15mlの重炭酸ナトリウム飽和水溶
液で溶解し、デカンテーションし、洗浄し、硫酸ナトリ
ウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させて5
90mgの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラ
フィーし、10%のメタノールを含むCH2 Cl2 によ
り溶離する。330mgの所期化合物を集めた。 [α]D =−133°(メタノール中0.45%)。UV スペクトル(EtOH) max 223nm ε=30500 max 263nm ε=12400NMR スペクトル(CDCl3 ) 2.45(s):CH3 Ph 〜3.48(m):H7 3.69(s);3.70(s):2個のCH3 O−C
= 1.61〜2.05(m)(6H);2.30〜2.7
5(m)(6H);3.05(m)(1H):CH2 及
びCH 6.75(s):H4 7.32及び7.81(AA' BB' )芳香族
シ−8−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキ
シ]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ
[e]アズレン−4−イル]−1H−イソインドール−
1,3(2H)−ジオン 工程Bで得た4.3gの生成物を43mlのトルエンに
溶解してなる溶液に2.63gの無水フタル酸及び1.
4mlのトリエチルアミンを添加し、次いで混合物を8
時間加熱還流すると共に生成水を除去する。これを10
℃に冷却し、25mlの水及び7mlの塩酸(2N)を
添加し、次いでデカンテーションし、酢酸エチルにより
一度再抽出し、10mlの苛性ソーダ液(1N)、次い
で塩化ナトリウム飽和水溶液により洗浄し、硫酸ナトリ
ウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させて
6.4gの粗生成物を得た。これを6.5mlの塩化メ
チレンに溶解し、次いで6.4gの酸化アルミニウムを
15分間で導入し、5分間撹拌した後、ろ過を行い、次
いで塩化メチレンで洗浄し、減圧下に濃縮乾固し、メタ
ノールで連行し、蒸発乾固させる。残留物を25mlの
メタノールから再結晶し、結晶を分離し、4mlのメタ
ノールで2回洗洗浄し、40℃で減圧乾燥して4.42
gの所期化合物を得た。 Mp=〜139℃。 [α]D =−66°(CHCl3 中でc=06%)。収
率=79%。
10−ヒドロキシ−3−[[(4−メチルフェニル)ス
ルホニル]オキシ]−9−オキソ−5,6,7,8−テ
トラヒドロベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル]−1H
−イソインドール−1,3(2H)−ジオン( "nor
mal" 形)と(S)2−[1,2−ジメトキシ−9−
ヒドロキシ−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニ
ル]オキシ]−10−オキソ−5,6,7,10−テト
ラヒドロベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル]−1H−
イソインドール−1,3(2H)−ジオン( "iso"
形)との互変異性混合物
5,6−ヘキサヒドロ−8−[[(4−メチルフェニ
ル)スルホニル]オキシ]−1,9,10−トリメトキ
シベンゾ[e]アズレン−4−イル]−1H−イソイン
ドール−1,3(2H)−ジオン:異性体(1R)及び
(1S) 例4で得た7.7gの化合物を77mlの塩化メチレン
及び77mlのメタノールに溶解して5℃に冷却した溶
液に4.45mlのピリジンを添加し、次いで5.28
gのピリジニウムペルブロミド臭化水素酸塩を一度に添
加し、反応媒体を5℃で3時間撹拌する。これを氷冷水
中に注ぎ入れ、55mlの1N塩酸を使用して酸性化
し、塩化メチレンで抽出し、抽出物を少量のチオ硫酸ナ
トリウム(過剰の酸化剤を除去するため)を含有する水
で洗浄し、次いで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、減圧下に濃縮乾固して8.6gの粗生成物を得
た。これをシリカでクロマトグラフィーし、5%の酢酸
エチルを含む塩化メチレンで溶離し、このようにして、
塩化メチレン/ジイソプロピルエーテルから結晶化した
後、4.38gのジアステレオマーA([α]D =−7
6°(CHCl3 中0.5%))及び666mgのジア
ステレオマーA(Mp=168℃、[α]D =−37°
(CHCl3 中0.7%))を集めた。
9位のCH2 2.21(m):6位の1H 2.50(m):5位の1H 2.81(m)(1H);2.93(m)(1H);
3.18(m)(1H9:8位のCH2 並びに5及び6
位のその他のH 2.45(s):CH3 −Ph 3.20(s):10位のOCH3 3.73(s):1位のOCH3 3.75(s):2位のOCH3 4.84(m):H7 5.10(m):H10 6.84(s):H4 7.33及び7.81(AA' BB' ):−pPh−S
O2 7.72及び7.83(m):4Hフタルイミド
O2 7.69及び7.78(m):4Hフタルイミド
シ−8−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキ
シ]−3,4,5,6−テトラヒドロベンゾ[e]アズ
レン−4−イル]−1H−イソインドール−1、3(2
H)−ジオン 上記の工程Aで得た4.1gの生成物(ジアステレオマ
ーA)、82mlの塩化メチレン及び205mgのp−
トルエンスルホン酸を周囲温度で3時間撹拌する。混合
物を氷冷水中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出
物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下
に濃縮乾固して4gの生成物を得た。これをシリカでク
ロマトグラフィーする(溶離剤:シクロヘキサン/酢酸
エチル2−1)。3.34gの所期化合物を得た。IR スペクトル(CHCl3 ) カルボニル:1775cm-1;1713cm-1 C=C芳香族:1612cm-1;1599cm-1;15
73cm-1 UV スペクトル(EtOH) max 221nm ε=71000 max 288nm ε=9900 infl 233;240;270;277nmNMR スペクトル(CDCl3 ) 2.31(m)(1H);〜2.67(m)(2H);
2.71〜3.35(<1/2H):=C−CH2 2.46(s)(3H):調整ベースMe−Ph 3.65(s);3.68(s);3.69(s):P
h−OMe 3.74(s);3.76(s)(全部6H) 5.08(t9(〜1/5H);〜5.30(dt)
(〜1/2H):H7 6.33(dd):CH=CH−CH2 、その他の=C
H又は 6.46(d)(1/5H);6.60(s):Ph−
CH−C= 6.79(s)(全て1H);6.82:H4 7.35(d)(2H);〜7.83:p−フェニル 〜7.73(m)(2H)及び7.84(2H):フタ
リル
ロル−1,2−ジメトキシ−3−[[(4−メチルフェ
ニル)スルホニル]オキシ]−5,6,7,8,8a,
9,10,10a−オクタヒドロ−9−オキソベンゾ
[h]シクロブタ[a]アズレン−7−イル]−1H−
イソインドール−1,3(2H)−ジオンとそのジアス
テレオマー(シクロブタ[a]アズレン縮合のレベルで
の)との混合物(ジアステレオマーA及びB) 上記の工程Bで得た2.27gの化合物を36mlの塩
化メチレンと18mlのn−ヘプタンとの混合物に溶解
してなる溶液に2.32mlの塩化ジクロルアセチルを
5℃で迅速に添加し、次いで3.4mlのトリエチルア
ミンを5分間で添加する。反応媒体を230℃で3時間
撹拌し、次いでこれを水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽
出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、
ろ過し、減圧下に蒸発乾固させて4.7gの生成物を得
た。これをシリカでクロマトグラフィーし、シクロヘキ
サン/酢酸エチル(2−1)で溶離する。このようにし
て、2.3gの2個のジアステレオマー混合物を集め
た。これを再度シリカでクロマトグラフィーし、シクロ
ヘキサン/酢酸エチル(75−25)で溶離する。この
ようにして、500mgの異性体A、942mgの異性
体B及び416mgの2種の異性体の混合物を得た。ジアステレオマーA [α]D =−75°(CHCl3 中0.5%)IR スペクトル(CHCl3 ) カルボニル:1808cm-1;1775cm-1;171
4cm-1(F) 芳香族+共役系:1614cm-1;1600cm-1;1
570cm-1 ジアステレオマーB [α]D =−86°(CHCl3 中0.5%)IR スペクトル(CHCl3 ) カルボニル:1808cm-1;1774cm-1;171
4cm-1(F) 芳香族+共役系:1614cm-1;1600cm-1;1
575cm-1 NMR スペクトル(CDCl3 ) 2.05〜2.26(2H);2.60〜2.50(4
H):CH2 2.43(s):Ph−Me 3.72(s);3.83(s):Ph−OMe 4.15(m):CO−CH(−)−CH2 5.11(dd):H7 5.21(d) 6.84(s):H4 7.70〜7.83(6H);7.29(d)(2
H):Ph−SO2
−10−ヒドロキシ[[(4−メチルフェニル)スルホ
ニル]オキシ]−9−オキソ−5,6,7,9−テトラ
ヒドロベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル]−1H−イ
ソインドール−1,3(2H)−ジオン( "n" 形)と
(S)2−[1,2−ジメトキシ−9−ヒドロキシ−3
−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−
10−オキソ−5,6,7,10−テトラヒドロベンゾ
[a]ヘプタレン−7−イル]−1H−イソインドール
−1,3(2H)−ジオン( "iso" 形)との互変異
性混合物 上記の工程Cで得た260mgのジアステレオマーA、
20%の水を含む13mlのアセトン、0.75mlの
氷酢酸及び1.8mlのトリエチルアミンを周囲温度で
72時間撹拌する。反応混合物を水と氷との混合物に注
ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮乾固させて
244mgの所期化合物を得た。
3,10−ビス[[(4−メチルシフェニル)スルホニ
ル]オキシ]−9−オキソ−5,6,7,9−テトラヒ
ドロベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル]アセトアミド
( "n" 形)及び(S)N−[1,2−ジメトキシ−
3,9−ビス[[(4−メチルフェニル)スルホニル]
オキシ]−10−オキソ−5,6,7,10−テトラヒ
ドロベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル]アセトアミド
( "iso" 形)
トキシ−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]
オキシ]−10−ヒドロキシ−5,6,7,9−テトラ
ヒドロベンゾ[a]ヘプタレン−9−オン( "n" 形)
+ "iso" 互変異性体 例5の工程Dで得た614mgの化合物を10mlのク
ロロホルム、10mlのメタノール及び55μlのヒド
ラジン水和物の混合物に溶解してなる溶液を5時間還流
撹拌する。反応媒体をほぼ蒸発乾固させ、残留物を塩化
メチレンで溶解し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮乾固す
る。600mgの所期化合物を得た。
−10−ヒドロキシ−3−[[(4−メチルフェニル)
スルホニル]オキシ]−9−オキソ−5,6,7,9−
テトラヒドロベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル]アセ
トアミド( "n" 形)+ "iso" 互変異性体 上記の工程Aで得た600mgの化合物を2.4mlの
無水酢酸と3.4mlのピリジンとの混合物に溶解し、
次いで反応媒体を20℃で16時間撹拌する。水を添加
し、15分間撹拌し続け、次いで反応媒体を1N塩酸に
注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮乾固して
600mgの所期化合物を得た。
−3,10−ビス[[(4−メチルフェニル)スルホニ
ル]オキシ]−9−オキソ−5,6,7,9−テトラヒ
ドロベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル]アセトアミド
( "n" 形)及び(S)N−[1,2−ジメトキシ−
3,9−ビス[[(4−メチルフェニル)スルホニル]
オキシ]−10−オキソ−5,6,7,10−テトラヒ
ドロベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル]アセトアミド
( "iso" 形) 上記の工程Bで得た1.5gの化合物、570mgの塩
化トシル、455mgの重炭酸ナトリウム、15mlの
塩化メチレン、15mlの水及び75mgの硫酸水素テ
トラブチルアンモニウムの混合物を2時間30分撹拌す
る。混合物をデカンテーションし、水洗し、硫酸ナトリ
ウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮乾固させて
2.01gのトシル化生成物を得た。この互変異性体形
( "n" 形及び "iso" 形)はこのアシル化により固
定される。この生成物は2種のトシル化異性体の混合物
からなっていて、これを6mlの酢酸エチルに溶解し、
6mlのジイソプロピルエーテルの添加により結晶化
し、次いで分離し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル混合物(1/1)で洗浄し、次いで周囲温度で減圧乾
燥して精製し、1.76gの所期化合物を得た(異性体
混合物、 "n" 形/ "iso" 形の比:68/32)。
リカでクロマトグラフィーし、15%のアセトンを含む
塩化メチレンで溶離する。 "iso" 異性体を含有する
画分を濃縮乾固して515mgの生成物を得た。これを
6mlのジイソプロピルエーテル/酢酸エチル混合物
(2:1)に懸濁させ、分離を行い、次いでジイソプロ
ピルエーテルで洗浄し、周囲温度で減圧乾燥して499
mgの "iso" 生成物を無色結晶として得た。 Mp=〜205(分解)。 [α]D =−171°(CHCl3 中0.28%)。 "n" 形異性体を含有する画分を濃縮乾固させて1.1
1gの生成物を得た。これを12mlのジイソプロピル
エーテル/酢酸エチル混合物(2:1)から結晶化し、
分離し、次いでジイソプロピルエーテルで洗浄し、周囲
温度で減圧乾燥して1.07gの "n" 形化合物を得
た。 Mp=197℃(分解)。 [α]D =−147°(CHCl3 中0.39%)
形トシル化互変異性体の混合物をアルカリ処理によって
得ることができる。このアルカリ処理は、所望しない "
iso" 形生成物の特異的な分解をもたらす。上記の工
程Cで得た3gの2種のトシル化異性体混合物を15m
lのメタノールと4.4mlの2N水酸化リチウムに懸
濁させて1時間30分撹拌する。分離を行い、7.5m
lの水で2回、次いで5mlの水で1回洗浄し、周囲温
度で減圧乾燥して1.94gの "n" 形異性体を得た。 [α]D =−145°(CHCl3 中0.46%) クロマトグラフィー分離によって得た "n" 形異性体の
検査IR スペクトル(CHCl3 ) 〜3440cm-1:=C−NH 1684cm-1:カルボニル 1626cm-1:その他のカルボニル 1599cm-1:芳香族C=C 1585cm-1;1514cm-1;1496cm-1:ア
ミドII
3−ヒドロキシ−10−メチルチオ−9−オキソ−5,
6,7,9−テトラヒドロベンゾ[a]ヘプタレン−7
−イル]アセトアミド(チオサブスタンスC) ナトリウムメルカプチドの製造 8gのナトリウム、360mlのテトラヒドロフラン及
び19.5ml(216ミリモル)のジメチルジスルフ
ィドを35〜40℃で47時間撹拌する。次いでこの懸
濁液を穏やかに撹拌しながらサイホン処理して過剰のナ
トリウムを除去し、溶媒を40℃で減圧下に蒸発させ、
27.2gの生成物を得た。これをジイソプロピルエー
テルから結晶化し、減圧乾燥した後、20.36gのナ
トリウムメルカプチドを得た。520mgのナトリウム
メルカプチドと5mlのジメチルホルムアミドとの混合
物に例6の工程で得た1gの化合物( "n" 形異性体)
を20℃で3分間で添加し、全体を周囲温度で1時間撹
拌する。次いで、6mlの水、4mlの0℃の2N塩酸
の混合物、次いで10mlの酢酸エチルを添加し、次い
でデカンテーションし、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過
し、減圧乾燥する。酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル(2:1)から結晶化した後、400mgの所期化合
物を集めた。 [α]D =−334°(EtOh中0.26%)。 吸熱法融点=309℃。IR スペクトル(CHCl3 ) 3525cm-1:−OH 3440cm-1:=C−NH 1674cm-1:カルボニル 1614cm-1;1586cm-1;1550cm-1:C
=O+芳香族C=C 1521cm-1;1498cm-1:アミドIINMR スペクトル 2.00(s):NAc 2.44(s):SMe 1.83(m)(1H);2.15〜2.55(3
H):5及び6位のCH2 3.65(s);4.01(s):OMe 4.65(m):H7 5.94(ws):OH 6.59(s):H4 6.93(d):NH−C=O 7.07(d,J=10.5);7.28(d,J=1
0.5):H11及びH12 7.32(s):H8
ェニル)スルホニル]オキシ]−2,3,5,6−テト
ラヒドロベンゾ[e]アズレン−4(1H)−オンのO
−メチルオキシム 例3の工程Bで得た3.5gの化合物を17.5mlの
塩化メチレン及び35mlのメタノールに溶解してなる
溶液に1.05gの98%メトキシアミン塩酸塩及び
1.3gのピリジンを20℃で添加し、反応媒体を20
℃で16時間撹拌する。これを水、氷及び過剰の0.1
N塩酸中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を
水洗し、乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させて5g
の所期化合物(オキシムのsyn及びanti異性体の
混合物)を得た。粗生成物をシリカでクロマトグラフィ
ーし、5%のジイソプロピルエーテルを含む塩化メチレ
ンで溶離する。精製された生成物を濃縮乾固し、ジイソ
プロピルエーテル−塩化メチレン混合物中で濃縮して結
晶化させて、1.4gの純粋な主要異性体(Mp=11
0℃)及びO−メチルオキシム基のレベルでのsyn及
びanti異性体の混合物1.2gを得た。主要異性体のIR スペクトル(CHCl3 ) カルボニルの不存在 1599cm-1;1574cm-1:C=C 1494-1;1481cm-1:C=N+芳香族 1375cm-1;1178:−OSO2 主要異性体のNMR スペクトル(CDCl3 ) 1.90(m):中央のCH2 2.45(s):CH3 −Ph 2.60〜3.05:その他のCH2 3.66及び3.69:1及び2の−OCH3 3.88(s):=N−OMe 6.74(s):H4 〜7.32;〜7.80:−pPH−SO2
キシ−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オ
キシ]−5,6−ジヒドロベンゾ[a]ヘプタレン−
7,9−ジオンの7−O−メチルオキシム( "n" 形)
と1,2−ジメトキシ−9−ヒドロキシ−3−[[(4
−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−5,6−ジ
ヒドロベンゾ[a]ヘプタレン−7,10−ジオンの7
−O−メチルオキシム( "iso" 形)との互変異性混
合物
スルホニル]オキシ]−2,3,5,6−テトラヒドロ
−1,9,10−トリメトキシベンゾ[e]アズレン−
4(1H)−オンのO−メチルオキシム(1位でラセミ
化) 例8で得た1.14gの主要異性体を12.5mlの塩
化メチレン及び12.5mlのメタノールに溶解してな
る溶液に0.8mlのピリジン及び1gのピリジニウム
ペルブロミド臭化水素酸塩を周囲温度で添加する。20
℃で24時間撹拌した後、反応媒体を水、氷及び過剰の
1N塩酸の混合物に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、
抽出物を少量のチオ硫酸ナトリウムを含有する水で洗浄
し、次いで純水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、減圧下に蒸発乾固させて1.2gの粗生成物を得
た。これをシリカでクロマトグラフィーし、5%のジイ
ソプロピルエーテルを含む塩化メチレンにより溶離し、
所期化合物の2種の異性体(1位での)の混合物のみを
含有する画分を蒸発乾固させる。得られた生成物をジイ
ソプロピルエーテル/n−ペンタン混合物から結晶化し
て377mgの所期化合物を得た。Mp=117℃。IR スペクトル(CHCl3 ) 1599cm-1;1575cm-1:共役系及び芳香族NMR スペクトル(CDCl3 ) 1.79(m);2.38(m):中央のCH2 2.45:−pPh−Me 3.22(s):−C−OMe 3.71(s)(6H):=C−Me 3.89(s)(3H):=N−OMe 〜2.50〜3.15:=C−CH2 5.22(t):=C−CH(−CH2 )−OR 6.72(s):H4 7.31(d);7.78(d):−pPh−
メトキシ−8−[[(4−メチルフェニル)スルホニ
ル]オキシ]ベンゾ[e]アズレン−4(1H)−オン
のO−メチルオキシム 上記の工程Bで得た230mgの化合物、6.25ml
の塩化メチレン、23mgのp−トルエンスルホン酸を
周囲温度で2時間撹拌する。反応媒体を水、氷及び2m
lの重炭酸ナトリウム飽和溶液の混合物中に注ぎ入れ、
塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させる。得られ
た生成物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレ
ンで溶離し、次いで得られた生成物はそのまま次の工程
に使用する。
ジメトキシ−5,6,8,8a,10,10a−ヘキサ
ヒドロ−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]
オキシ]ベンゾ[h]シクロブタ[a]アズレン−7,
9−ジオンの7−O−メチルオキシムとそのジアステレ
オマー(シクロブタ[a]アズレン縮合のレベルでの)
とのラセミ混合物 工程Bで得た化合物を4mlの塩化メチレンと1mlの
n−ペンタンに溶解し、次いで0.4mlの塩化ジクロ
ルアセチル、0.6mlのトリエチルアミン及び4ml
のn−ペンタンの溶液を5分間で添加する。反応媒体を
周囲温度で2時間撹拌し、水と氷の混合物に注ぎ入れ、
塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、活性炭で処理し、ろ過し、次いで減圧下に
蒸発乾固させて700mgの粗生成物を得た。これをシ
リカでクロマトグラフィーし、塩化メチレンで溶離す
る。シクロ付加物の混合物のみを含有する画分を濃縮乾
固させ、得られた生成物を少量のジイソプロピルエーテ
ルを含有するメタノールから結晶化する。このようにし
て得られた結晶を分離し、最低量のメタノールで洗浄
し、周囲温度で減圧乾燥して89mgの所期化合物を得
た。 Mp=170℃。IR スペクトル(CHCl3 ) 1807cm-1:カルボニル 1599cm-1;1575cm-1:芳香族+C=C、C
=NNMR スペクトル(CDCl3 ) 2.44(s):−pPh−Me 2.36(m)(1H);2.53〜2.71(2
H);3.04〜3.28(3H):CH2 −C= 4.29(m)(1H):=C−CH(−C=O)−C
H−C= 5.16(1H) 6.82(s):H4 7.30(d);7.74(d):−pPh− 3.71(s):=C−OMe 3.78(s);3.88(s):=N−OMe
ロキシ−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]
オキシ]−5,6−ジヒドロベンゾ[a]ヘプタレン−
7,9−ジオンの7−O−メチルオキシム( "n" 形)
と1,2−ジメトキシ−9−ヒドロキシ−3−[[(4
−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−5,6−ジ
ヒドロベンゾ[a]ヘプタレン−7,10−ジオンの7
−O−メチルオキシム( "iso" 形)との互変異性混
合物 工程Cで得た166mgの化合物を20%の水を含む8
mlのアセトンに溶解してなる溶液に0.46mlの酢
酸及び1.12mlのトリエチルアミンを20℃で添加
する。反応媒体を周囲温度で5日間撹拌し、次いで水に
注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、活性炭で処理し、ろ過し、減圧
下に濃縮乾固させて170mgの所期化合物を得た。NMR スペクトル(CDCl3 )300MHz 2.46(s):CH3 −Ph 2.50〜3.15及び3.32(m):Ph−CH2
−CH−C= 3.43〜3.48:2位のCOMe 3.66〜3.88:3位のCOMe及びN−OMe 6.82(s)及び6.90:H4 7.12(s)−7.18−7.30〜7.55−7.
82:H8 、H11、H12及びトシルの芳香族H
[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−9
−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロ−10−
[[[2,4,6−トリス(1−メチルエチル)フェニ
ル]スルホニル]オキシ]ベンゾ[a]ヘプタレン−7
−イル]アセトアミド( "n" 形)(ベンゾ[a]ヘプ
タレン核の7位のレベルでラセミ形)とN−[1,2−
ジメトキシ−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニ
ル]オキシ]−10−オキソ−5,6,7,9−テトラ
ヒドロ−9−[[[2,4,6−トリス(1−メチルエ
チル)フェニル]スルホニル]オキシ]ベンゾ[a]ヘ
プタレン−7−イル]アセトアミド( "iso" 形)
(ベンゾ[a]ヘプタレン核の7位のレベルでラセミ
形)との互変異性混合物
ノ−1,2−ジメトキシ−10−ヒドロキシ−3−
[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−9
−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[a]
ヘプタレナト]ジフルオル硼素と(T−4)−[7−メ
トキシイミノ−1,2−ジメトキシ−9−ヒドロキシ−
3−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]
−10−オキソ−5,6,7,10−テトラヒドロベン
ゾ[a]ヘプタレナト]ジフルオル硼素との互変異性混
合物 例9で得た1.023gの化合物を2mlの塩化メチレ
ン及び10mlのメタノールに溶解してなる溶液に0.
5mlの三弗化硼素ジエチルエーテラートを20℃で添
加し、周囲温度で3時間撹拌する。反応混合物を塩化メ
チレンで抽出し、抽出物を重炭酸ナトリウム不和水溶液
で洗浄し、次いで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、活
性炭で処理し、ろ過し、30℃以下で減圧下に蒸発乾固
させて1.4gの所期の粗生成物を得た。この生成物を
シリカでクロマトグラフィーし、5%のジイソプロピル
エーテル及び0.1%のトリエチルアミンを含有する塩
化メチレンにより溶離する。917mgの所期化合物を
集めた。IR スペクトル(CHCl3 ) 1608cm-1;1599cm-1:C=O 1583cm-1:C=N 1570cm-1(sh);1545cm-1(sh);1
495cm-1;1484cm-1:芳香族 1152cm-1;1179cm-1:SO2 UV スペクトル 1.EtOH中、M=559.35について max 227nm ε=38000 max 339nm ε=14500 infl 250;380nm 2.EtOH−0.1N塩酸中 max 228nm ε=40700 max 339nm ε=16900 max 456nm ε=900 infl 250;380nm 3.EtOH−0.1N NaOH中 max 258nm ε=25100 max 356nm ε=23100 max 410nm ε=10600NMR スペクトル(CDCl3 ) 2.48(s):Me−Ph 3.43;3.79;3.93:−OMe 3.39;3.67;3.81(及び3.46;3.7
8) 6.87:6.88(及び6.95):H4 7.37;7.84:−Ph−SO2 7.65(及び7.67) 7.92(s):H8 〜7.80 8.11(d,J=10.5);8.19(d,J=1
1.5)(及び8.18(d,J=11.5):H11及
びH12
2−ジメトキシ−10−ヒドロキシ−3−[[(4−メ
チルフェニル)スルホニル]オキシ]−9−オキソ−
5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[a]ヘプタレナ
ト]ジフルオル硼素( "n" 形)(7位でラセミ形)と
(T−4)−[7−アミノ−1,2−ジメトキシ−9−
ヒドロキシ−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニ
ル]オキシ]−10−オキソ−5,6,7,10−テト
ラヒドロベンゾ[a]ヘプタレナト]ジフルオル硼素
( "iso" 形)(7位でラセミ形)との互変異性混合
物 上記の工程Aで得た2.83gの化合物を50mlのテ
トラヒドロフランに溶解してなる溶液に920mgの電
解法亜鉛(ビエイユ・モンターニュ社製)及び3.4m
lのメタンスルホン酸を添加し、周囲温度で72時間撹
拌する。反応混合物を水、氷、重炭酸ナトリウム及び塩
化メチレンの混合物中に注ぎ入れ、次いでデカンテーシ
ョンし、塩化メチレンでさらに2回再抽出を行い、抽出
物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下
に濃縮乾固して2.8gの所期の粗生成物を得た。この
生成物をシリカでクロマトグラフィーし、1%のトリエ
チルアミンを含むシクロヘキサン−酢酸エチル(1:
1)で溶離する。このようにして、1.67gの所期化
合物を集めた。NMR スペクトル(CDCl3 ) 1.77(m);2.14(m);2.38(m);
2.49(m):CH2 2.49(s):Me−Ph 3.58及び3.80:OMe 3.94(dd):H7 6.86(s):H4 〜7.33;〜7.87:−pPh−SO2 7.73(d,J=11.5);8.05(d,J=1
1.5:H11及びH12 8.82(s):H8
ノ−1,2−ジメトキシ−10−ヒドロキシ−3−
[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−9
−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[a]
ヘプタレナト]ジフルオル硼素( "n" 形)(7位でラ
セミ形)と(T−4)−[7−アセチルアミノ−1,2
−ジメトキシ−9−ヒドロキシ−3−[[(4−メチル
フェニル)スルホニル]オキシ]−10−オキソ−5,
6,7,10−テトラヒドロベンゾ[a]ヘプタレナ
ト]ジフルオル硼素( "iso" 形)(7位でラセミ
形)との互変異性混合物 上記の工程Bで得た475mgの化合物、3mlのピリ
ジン及び2mlの無水酢酸を周囲温度で48時間撹拌す
る。反応媒体を塩化メチレンの存在下に20mlの弱酸
性の水に注ぎ入れ、全体を20分間撹拌し、次いでデカ
ンテーションし、塩化メチレンで2回再抽出し、抽出物
を塩酸(2N)で洗浄し、次いで水洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下に蒸発して540mgの乾燥抽出物
を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、1%の
トリエチルアミンを含む酢酸エチルにより溶離して22
6mgの所期化合物を得た。NMR スペクトル(CDCl3 ) 2.00〜2.65:5及び6位のCH2 2.06(ws):N−Ac 2.48(s):CH3 −Ph 3.52及び3.81:=C−OMe 4.66(m):H7 6.77(d):NHC=O 6.94(s):H4 〜7.38;〜7.86:−pPh−SO2 7.79(d,J=11);8.18(d,J=1
1):H11及びH12
−ヒドロキシ−3−[[(4−メチルフェニル)スルホ
ニル]オキシ]−9−オキソ−5,6,7,9−テトラ
ヒドロベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル]アセトアミ
ド( "n" 形)(ベンゾ[a]ヘプタレン核の7位のレ
ベルでラセミ形)とN−[1,2−ジメトキシ−9−ヒ
ドロキシ−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニ
ル]オキシ]−10−オキソ−5,6,7,9−テトラ
ヒドロベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル]アセトアミ
ド( "iso" 形)(ベンゾ[a]ヘプタレン核の7位
のレベルでラセミ形)との互変異性混合物 工程Cで得た200mgの化合物を4mlのメタノール
及び0.7mlの2M酢酸ナトリウム水溶液中で周囲温
度で16時間撹拌する。反応媒体を水に注ぎ入れ、沈殿
を分離し、水洗し、20℃で減圧乾燥して146mgの
所期化合物を得た。
[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−9
−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロ−10−
[[[2,4,6−トリス(1−メチルエチル)フェニ
ル]スルホニル]オキシ]ベンゾ[a]ヘプタレン−7
−イル]アセトアミド( "n" 形)(ベンゾ[a]ヘプ
タレン核の7位のレベルでラセミ形)とN−[1,2−
ジメトキシ−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニ
ル]オキシ]−10−オキソ−5,6,7,9−テトラ
ヒドロ−9−[[[2,4,6−トリス(1−メチルエ
チル)フェニル]スルホニル]オキシ]ベンゾ[a]ヘ
プタレン−7−イル]アセトアミド( "iso" 形)
(ベンゾ[a]ヘプタレン核の7位のレベルでラセミ
形)との互変異性混合物 工程Dで得た79mgの化合物を1.5mlの塩化メチ
レンに溶解してなる溶液に1.5mlの水、25mgの
重炭酸ナトリウム、94mgの塩化[2,4,6−トリ
ス(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル及び8m
gの硫酸水素テトラブチルアンモニウムを添加し、20
℃で16時間撹拌する。反応媒体を水に注ぎ入れ、塩化
メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮乾固して164mgの
所期化合物( "n" 形)とそのレジオ異性体( "is
o" 形)との混合物を得た。シリカでクロマトグラフィ
ー(溶離剤:シクロヘキサン−酢酸エチル(1:1))
した後、38mgの "iso" 形異性体及び67mgの
"n" 形異性体の所期化合物を得た。IR スペクトル(CDCl3 ) 〜3440cm-1:=C−NH 1675cm-1:カルボニル 1625cm-1;1599cm-1;1586cm-1:C
=C+芳香族 1537cm-1;1514cm-1;1496cm-1:ア
ミドII
キソ−5,6,7,9−テトラヒドロ−1,2,3−ト
リメトキシベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル]−1H
−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(ベンゾ
[a]ヘプタレン核の7位でのラセミ形)と2−[9−
ヒドロキシ−10−オキソ−5,6,7,10−テトラ
ヒドロ−1,2,3−トリメトキシベンゾ[a]ヘプタ
レン−7−イル]−1H−イソインドール−1,3(2
H)−ジオン(ベンゾ[a]ヘプタレン核の7位でのラ
セミ形)との互変異性混合物
ヒドロ−8,9,10−トリメトキシベンゾ[e]アズ
レン−4−オール(4位のレベルでのラセミ混合物) 例1の工程Eで得た5.766gの化合物を75mlの
メタノール及び5mlの塩化メチレンに溶解してなる溶
液に757mgの水素化硼素ナトリウムを一度に添加
し、反応媒体を周囲温度で16時間撹拌する。これを水
に注ぎ入れ、塩化メチレンで2回抽出し、抽出物を水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固する。
得られた生成物を塩化メチレンとジイソプロピルエーテ
ルで溶解し、小容積に濃縮し、次いで分離し、ジイソプ
ロピルエーテルにより洗浄して5.55gの所期化合物
を得た。
ヘキサヒドロ−8,9,10−トリメトキシベンゾ
[e]アズレン−4−イル]−1H−イソインドール−
1,3(2H)−ジオン(ベンゾ[e]アズレン核の4
位でのラセミ混合物) 上記の工程Aで得た5.55gの化合物と3.327g
のアゾジカルボン酸ジエチル及び13.5mlのテトラ
ヒドロフランを、5gのトリフェニルホスフィン、2.
811gのフタルイミド及び80mlのテトラヒドロフ
ランの混合物に撹拌しながら添加し、反応媒体を周囲温
度で16時間撹拌する。その後、同量のトリフェニルホ
スフィン、フタルイミド及びアゾジカルボン酸ジエチル
を再度添加し、16時間撹拌し続け、次いで反応媒体を
水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を2回水
洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮乾固
し、30gの生成物を得た。これをシリカでクロマトグ
ラフィーし、塩化メチレン−酢酸エチル(2:1)で溶
離し、このようにして6.16g緒所期化合物を集め
た。
ヘキサヒドロ−1,8,9,10−テトラメトキシベン
ゾ[e]アズレン−4−イル]−1H−イソインドール
−1,3(2H)−ジオン(ベンゾ[e]アズレン核の
4位でのラセミ混合物)(ベンゾ[e]アズレン核の1
位の立体化学は立証されなかった) 工程Bで得た6.16gの化合物、62mlのメタノー
ル及び4.75mlのピリジンの懸濁液を0℃に冷却
し、次いで5.64gのピリジニウムペルブロミド臭化
水素酸塩を一度に添加し、温度を上昇させ、周囲温度で
2時間撹拌し、次いで25mlのメタノールを添加し、
1時間撹拌し、さらに0.94gのピリジニウムペルブ
ロミド臭化水素酸塩を添加し、10時間撹拌する。次い
で反応媒体を氷冷水に注ぎ入れて所期化合物を沈殿さ
せ、塩化メチレン及び29.4mlの2N塩酸を添加
し、塩化メチレンで2回抽出し、抽出物を水洗し、硫酸
ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して7.2
gの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィ
ーし、5%のジイソプロピルエーテルを含む塩化メチレ
ンで溶離して2.9gの所期化合物を得た。これを塩化
メチレンに溶解し、ジイソプロピルエーテルを添加した
後、溶液を小容積に濃縮し、氷冷し、分離して2.54
gの所期化合物を得た。Mp=200℃。
5,6,7,8,8a,9,10,10a−オクタヒド
ロ−9−オキソ−1,2,3−トリメトキシベンゾ
[h]シクロブタ[a]アズレン−7−イル]−1H−
イソインドール−1,3(2H)−ジオン(ベンゾ
[h]シクロブタ[a]アズレン核の7位でのラセミ
形)+そのスクロブタ[a]アズレン縮合のジアステレ
オマー(ベンゾ[h]シクロブタ[a]アズレン核の7
位でのラセミ形)並びに2−[3,4,5,6−テトラ
ヒドロ−8,9,10−トリメトキシベンゾ[e]アズ
レン−4−イル]−1H−イソインドール−1,3(2
H)−ジオン(ベンゾ[e]アズレン核の4位でのラセ
ミ混合物)(これは単離せず=ジエン中間体) a)工程Cで得た1gの化合物を40mlの塩化メチレ
ンに溶解してなる溶液に50mgのp−トルエンスルホ
ン酸を5℃で添加し、周囲温度で30分間撹拌する。 b)反応媒体を5℃に冷却し、10mlの水及び1.6
2mlのトリエチルアミンを添加し、次いで1.12m
lの塩化ジクロルアセチルを添加し、周囲温度で1時間
撹拌する。0.54mlのトリエチルアミン及び0.3
7mlの塩化ジクロルアセチルを添加し、30分間撹拌
し続け、反応媒体を氷冷水に注ぎ入れ、塩化メチレンで
抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥
し、ろ過し、濃縮乾固して2.58gの粗生成物を得
た。これをシリカでクロマトグラフィーし、5%のジイ
ソプロピルエーテルを含む塩化メチレンで溶離し、所期
化合物の2種の異性体の両者を含有する画分を濃縮乾固
して640mgの所期化合物を得た。この生成物を再度
シリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−酢酸エ
チル(2:1)で溶離し、このようにして59mgの異
性体として純粋な副異性体、124mgの異性体として
純粋な主要異性体及び419mgの2種の異性体の混合
物を得た。
キソ−5,6,7,9−テトラヒドロ−1,2,3−ト
リメトキシベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル]−1H
−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(ベンゾ
[a]ヘプタレン核の7位でのラセミ形)と2−[9−
ヒドロキシ−10−オキソ−5,6,7,10−テトラ
ヒドロ−1,2,3−トリメトキシベンゾ[a]ヘプタ
レン−7−イル]−1H−イソインドール−1,3(2
H)−ジオン(ベンゾ[a]ヘプタレン核の7位でのラ
セミ形)との互変異性混合物 工程Dで得た419mgの2種の異性体の混合物を、2
0%の水を含む8.5mlのアセトン、0.553ml
の酢酸及び1.3mlのトリエチルアミンと共に周囲温
度で3時間撹拌し、次いで反応媒体を氷冷水に注ぎ入
れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を氷冷1N塩酸によ
り洗浄し、次いで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、濃縮乾固して365mgの所期化合物を得た。NMR スペクトル(CDCl3 )300MHz 2.10〜2.64:Ph−CH2 −CH2 −CH 3.5〜4.0:Ph−OMe 5.0:CO−CH−C(−)= 6.50〜6.59及び7.28〜7.89:H4 、H
8 、H11、H12及び報告族H
9−テトラヒドロ−1,2,3−トリメトキシ−10−
[[[2,4,6−トリス(1−メチルエチル)フェニ
ル]スルホニル]オキシ]ベンゾ[a]ヘプタレン−7
−イル]−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオ
ン( "n" 形)(ベンゾ[a]ヘプタレン核の7位での
ラセミ形) 例11の工程Eで得た365mgの化合物を7mlの塩
化メチレン、7mlの水、129mgの重炭酸ナトリウ
ム、36.5mgの硫酸水素テトラブチルアンモニウム
及び塩化[2,4,6−トリス(1−メチルエチル)フ
ェニル]スルホニルと共に周囲温度で48時間撹拌す
る。反応媒体を氷冷水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出
し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ
過し、濃縮乾固して965mgの粗生成物を得た。これ
をシリカでクロマトグラフィーし、5%のジイソプロピ
ルエーテルを含む塩化メチレンで溶離し、151mgの
所期生成物を得た。これを2度クロマトグラフィーし、
5%のジイソプロピルエーテルを含む塩化メチレンで溶
離し、75mgの所期化合物を得た。NMR スペクトル(CDCl3 )300MHz 2.10(m)−2.57(m)−2.71(m)−
3.50(m):Ph−CH2 −CH2 −CH 2.91(m)−4.14(m):Ph−CH= 3.73(s)−3.91(s)−3.95(s):P
h−OMe 5.00(dd):H7 7.19(s):H8 6.58(s):H4 7.10(d,J=10.5)及び7.29(dJ=1
0.5):H4 及びH12 7.74〜7.80:芳香族H
トキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ
[e]アズレン−10−オールの4−メチルベンゼンス
ルホネート工程A :(R)8,9−ジメトキシ−10−[[(4−
メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−2,3,5,
6−テトラヒドロベンゾ[e]アズレン−4(1H)−
β−オール 200mgの8,9−ジメトキシ−10−[[(4−メ
チルフェニル)スルホニル]オキシ]−2,3,5,6
−テトラヒドロベンゾ[e]アズレン−4(1H)−オ
ン(例2の工程Eで得た)を2mlのテトラヒドロフラ
ンに溶解してなる溶液に、0.046ミリモルのオキサ
アザボロリジン錯体(その調製は以下に示す)を100
μlのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を添加
し、次いで0.56mlのボラン−テトラヒドロフラン
錯体(0.88M)を15分間で添加すると共に温度を
約35℃に上昇させる。反応媒体を0℃に冷却し、10
℃を越えないようにして5mlの氷冷水を添加し、全体
を30分間撹拌し、次いで塩化メチレンで抽出し、抽出
物を水洗し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させる。224
mgの生成物を集めた。これをシリカでクロマトグラフ
ィーし、3%のアセトンを含むクロロホルムで溶離す
る。このようにして、197mgの所期化合物を得た。NMR スペクトル 330MHz(CDCl3 ) 1.6〜2.8:CH2 2.45:CH3 −φ 3.64〜3.89:O−CH3 4.27(w):CH2 −CH−OH 6.71:OSO2 −φのα位のH4 7.31〜7.79:芳香族
の調製 250mgの(R)−(+)−α,α−ジフェニル−2
−ピロリジン−メタノールを20mlのトルエンに溶解
してなる溶液に90μlのトリメチルボロキシンを周囲
温度で滴下し、15分間撹拌する。トルエン及び過剰の
反応剤を減圧蒸留により除去して結晶化生成物を得た。
これはそのまま使用する。
トキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ
[e]アズレン−10−オールの4−メチルベンゼンス
ルホネート 上記の工程Aで得た40mgの生成物を0.8mlの塩
化メチレンに溶解してなる溶液を−55℃に冷却し、4
4μlのトリエチルアミンを滴下し、−55℃で10分
間撹拌し、次いで20μlの塩化メタンスルホニルを5
0μlの塩化メチレンに溶解してなる溶液をゆっくりと
導入する。−55℃で10分間撹拌し続け、−50℃を
越えないようにして0.5mlの液体アンモニアを添加
する。−50℃で2時間撹拌し、次いで温度を上昇させ
て過剰のアンモニアを除去する。反応媒体を0±5℃に
冷却し、次いで2mlの氷冷水を導入し、この温度で2
0分間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出し、抽出物を水
洗し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させて38.3mgの
粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィー
し、トルエン−メタノール−水酸化アンモニウム混合物
(80−20−1)により溶離する。このようにして、
24.2mgの所期化合物を集めた。NMR スペクトル 300MHz(CDCl3 ) 1.6〜2.8:CH2 2.44:CH3 −φ 3.70〜3.86:O−CH3 3.74:CH−NH2 6.71:OSO2 −φのα位のH4 7.35〜7.83:芳香族
9−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒド
ロベンゾ[e]アズレン−10−オールの4−メチルベ
ンゼンスルホネート工程A :(R,S)8,9−ジメトキシ−10−
[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−
2,3,5,6−テトラヒドロベンゾ[e]アズレン−
4(1H)−オール 8,9−ジメトキシ−10−[[(4−メチルフェニ
ル)スルホニル]オキシ]−2,3,5,6−テトラヒ
ドロベンゾ[e]アズレン−4(1H)−オン(例2の
工程Eで得た)から出発して、例11の工程Aにおける
ように操作を行い、所期化合物を得た。
9−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒド
ロベンゾ[e]アズレン−10−オールの4−メチルベ
ンゼンスルホネート 工程Aで得た150mgの化合物と7.5mlのt−ブ
チルメチルエーテルとの混合物に0.81mlの酢酸ビ
ニルと150mgのリパーゼ(PSアマノ)を添加す
る。懸濁液を周囲温度で27時間撹拌する。膜によるろ
過を行ってリパーゼを除去し、次いで減圧下に蒸発乾固
して138mgの粗生成物を得た。これをシリカでクロ
マトグラフィーし、5%のクロロホルムで溶離する。6
5.2mgの所期化合物と66.4mgの未転化の物質
を集めた。NMR スペクトル 300MHz(CDCl3 ) 1.6〜2.8:CH2 2.45:CH3 −φ 3.64〜3.89:O−CH3 4.27(w):CH2 −CH−OH 6.71:OSO2 −φのα位のH4 7.30〜7.79:芳香族
シ−8−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキ
シ]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ
[e]アズレン−4−イル]−1H−イソインドール−
1,3(2H)−ジオン工程A :(S)9,10−ジメトキシ−8−ヒドロキシ
−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−4−[(1
−フェニルエチル)アミノ]ベンゾ[e]アズレン 例4の工程Aで得た10gの化合物を50mlのメタノ
ールに溶解してなる溶液に4.5gの苛性カリを転化
し、全体を1時間加熱還流する。溶液を20℃に冷却
し、20mlの酢酸、次いで150mlの水を添加し、
ジクロルメタンで抽出する。シリカでクロマトグラフィ
ーした後、6.4gの所期化合物を得た。NMR スペクトル(CDCl3 )ppm 6.82:易動性2H 6.47:H4 3.64〜3.84:2個のCH3 O 3.3(t):H7
シ−9,10−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6−
ヘキサヒドロベンゾ[e]アズレン 工程Aで得た5gの化合物、50mlのメタノール、2
5mlの酢酸及び150mlの水を2gの20%水酸化
パラジウム担持湿潤活性炭(50%の水)の存在下に水
素雰囲気(400mbar)下に周囲温度で30時間撹
拌する。ろ過し、次いでメタノールで洗浄し、次いで4
0℃で減圧下に濃縮乾固する。酢酸エチルから結晶化し
た後、3gの所期化合物を得た。NMR スペクトル(CDCl3 )ppm 6.59(s):H4 3.79及び3.89(2s):2個のCH3 O 3.49(m):H7 1.6(wm):易動性H
シ−8−ヒドロキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサ
ヒドロベンゾ[e]アズレン−4−イル]−1H−イソ
インドール−1,3(2H)−ジオン 工程Bにおけるようにして得た3gの化合物を30ml
のトルエンに溶解してなる溶液に0.8gの無水フタル
酸と2mlのトリエチルアミンを添加し、全体を16時
間加熱還流する。反応媒体を20℃に冷却し、20ml
の1N塩酸により洗浄する。デカンテーションし、水洗
し、乾燥した後、溶媒を蒸発させる。4.42gの所期
化合物を得た。これはそのまま次の工程に使用する。NMR スペクトル(CDCl3 )ppm 6.60(s):H4 5.70:OH 5.01(m):H7 3.82及び3.95(2s):2個のCH3 O 7.7及び7.82(2m):芳香族
シ−8−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキ
シ]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ
[e]アズレン−4−イル]−1H−イソインドール−
1,3(2H)−ジオン 工程Cで得た化合物を45mlのジクロルエタンに導入
し、4mlのトリエチルアミン及び2.5gの塩化トシ
ルを添加し、次いで全体を20℃で16時間撹拌する。
反応媒体を1N塩酸により洗浄し、次いで水洗し、乾燥
し、メタノールから結晶化する。5.50gの所期化合
物を得た。これは例4で得たものと同一である。
−ヒドロキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ
−4−[(1−フェニルエチル)アミノ]ベンゾ[e]
アズレン工程A :9,10−ジメトキシ−8−ヒドロキシ−2,
3,5,6−テトラヒドロベンゾ[e]アズレン−4
(1H)−オン 10gの9,10−ジメトキシ−8−[[(4−メトキ
シフェニル)スルホニル]オキシ]−2,3,5,6−
テトラヒドロベンゾ[e]アズレン−4(1H)−オン
(例3の工程(b)で得た)と100mlのメタノール
を含有する懸濁液に4.5gの苛性カリ、次いで10m
lのトリエチルアミンを添加する。反応媒体を1時間加
熱還流し、20mlの酢酸を添加して酸性化し、次いで
20mlの水を添加する。ジクロルメタンにより抽出
し、抽出物を水洗し、溶媒を40℃で減圧下に蒸発さ
せ、5.7gの所期化合物を集めた これはそのまま次
の工程に使用する。工程B :(S)9,10−ジメトキシ−8−ヒドロキシ
−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−4−((1
−フェニルエチル)イミノ)ベンゾ[e]アズレン−4
−イル 工程Aで得た5gの化合物を50mlのトルエンに溶解
してなる溶液に5gのシリカ及び6mlのS(−)−メ
チルベンジルアミンを添加する。16時間加熱還流する
と共に水を共沸により除去する。反応媒体をろ過し、溶
媒を減圧下に蒸発させ、6.9gの所期化合物を得た。
これはそのまま次の工程に使用する。工程C :(S)9,10−ジメトキシ−8−ヒドロキシ
−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−4−[(1
−フェニルエチル)アミノ]ベンゾ[e]アズレン 工程Bで得た化合物を700mlのテトラヒドロフラン
に溶解し、2gのパラジウム担持活性炭を添加し、20
時間水素化(1.2bar)を行う。ろ過し、溶媒を蒸
発させた後、6.9gの所期化合物を得た。これは例1
5の工程Aで得たものと同等であった。
Claims (39)
- 【請求項1】 次式(I) 【化1】 〔ここで、 (a)R1 及びR2 は両方ともアルキル基を表わし且つ
R3 は水素原子又はA−SO2 −基を表わし、或いは
(b)R2 及びR3 は両方とも水素原子又は両方ともア
ルキル基を表わし且つR1 はA−SO2 −基を表わし、
或いは(c)R1 、R2 及びR3 の三つ全部は水素原子
を表わすか又は三つ全部はアルキル基を表わし、或いは
(d)R1 はA−SO2 −基又は水素原子を表わし、R
2 及びR3 はそれらが結合している酸素原子と一緒にな
って式−O−X−O−{ここで、Xは式−B(OR4 )
−(ここで、R4 は水素原子又はアルキル基を表わす)
の基、−C(O)−基、又は式−CR5 R6 −(ここ
で、R5 及びR6 は水素原子、アルキル若しくはフェニ
ル基(アルキル、ヒドロキシ及びアルキルオキシ基から
選択される1〜3個の基によって置換されていてもよ
い)を表わすか又はR5 及びR6 はそれらが結合してい
る炭素原子と一緒になって5若しくは6員の炭素環式基
を表わす)の基を表わす}の基を形成するか、或いは
(e)R3 はA−SO2 −基を表わし且つR1 及びR2
はそれらが結合している酸素原子と一生になって上記の
ような−O−X−O−基を形成するか、或いは(f)R
1 は水素原子を表わし且つR2 及びR3 は両方ともアル
キル基を表わすか又はそれらが結合している酸素原子と
一緒になって上記のような−O−X−O−基を形成し、 Aはアルキル基、非置換の若しくは1〜3個のアルキル
基により置換されたフェニル基又は非置換の若しくは1
〜5個のアルキル基により置換されたナフチル基を表わ
し、 前記のアルキル又はアルキルオキシ基は1〜6個の炭素
原子を含有し、直鎖状又は分岐鎖状であってよい〕の化
合物。 - 【請求項2】 R1 、R2 及びR3 の三つ全部が水素原
子を表わすか又は三つ全部が請求項1に記載のようなア
ルキル基を表わすことを特徴とする請求項1記載の式
(I)の化合物。 - 【請求項3】 R1 、R2 及びR3 の三つ全部がメチル
基を表わすか又は三つ全部が水素原子を表わすことを特
徴とする請求項2記載の式(I)の化合物。 - 【請求項4】 R1 が請求項1に記載のA−SO2 −基
を表わし且つR2 及びR3 が両方とも請求項1に記載の
ようなアルキル基を表わすか又は両方とも水素原子を表
わすことを特徴とする請求項1記載の式(I)の化合
物。 - 【請求項5】 R1 がトシル基を表わし且つR2 及びR
3 が両方ともメチル基を表わすか又は両方とも水素原子
を表わすことを特徴とする請求項4記載の式(I)の化
合物。 - 【請求項6】 R3 が請求項1に記載のA−SO2 −基
を表わし且つR1 及びR2 が両方とも請求項1に記載の
ようなアルキル基を表わすことを特徴とする請求項1記
載の式(I)の化合物。 - 【請求項7】 R3 がトシル基を表わし且つR1 及びR
2 が両方ともメチル基を表わすことを特徴とする請求項
6記載の式(I)の化合物。 - 【請求項8】 R1 及びR2 が両方ともアルキル基を表
わしかつR3 が水素原子を表わすことを特徴とする請求
項1記載の式(I)の化合物。 - 【請求項9】 R1 及びR2 が両方ともメチル基を表わ
すことを特徴とする請求項8記載の式(I)の化合物。 - 【請求項10】 R1 が水素原子を表わし且つR2 及び
R3 が両方ともメチル基を表わすことを特徴とする請求
項1記載の式(I)の化合物。 - 【請求項11】 請求項1に記載の式(I)の化合物を
製造するにあたり、 (i)次式(a) 【化2】 (ここで、R'1、R'2及びR'3はそれぞれ請求項1に記
載のR1 、R2 及びR3基と同じ意味(ただし、水素原
子は除く。また、R'3についていえばA−SO2−基を
除く)を有する)の化合物にハロゲン化剤を作用させて
相当するハロゲン化アシルを得、 (ii)この化合物に次式(b) 【化3】 (ここで、Ra及びRbは同一であっても異なっていて
もよく、アルキル基を表わすか又はそれらが結合してい
る窒素原子と一緒になって5若しくは6員の複素環(こ
れはO及びNから選択される別の複素原子を含有してい
てもよい)を表わす)の反応剤を作用させて次式(c) 【化4】 の化合物を得、 (iii)この化合物にハロゲン化剤を作用させて次式
(d) 【化5】 (ここで、Hal1 はハロゲン原子を表わす)の化合物
を得、 (iv)この化合物にルイス酸を作用させて次式(e) 【化6】 の化合物{この化合物は、R3 がA−SO3 −基を表わ
す請求項1に記載の式(I)(a)の化合物に、R1 、
R2 及びR3 の三つ全部がアルキル基を表わす請求項1
に記載の式(I)(c)の化合物に並びに請求項1に記
載の式(I)(e)の化合物に相当する}を得、場合に
よっては (v)式(e)の化合物に、R'1がA−SO2 −基を表
わし且つR'2及びR'3が−X−基を表わさない場合に
は、加水分解剤を作用させて次式(f) 【化7】 (ここで、R"2及びR"3は両方ともアルキル基を表わ
す)の化合物{この化合物は、R3 が水素原子を表わす
請求項1に記載の式(I)(a)の化合物に相当する}
を得、 (vi)場合によっては、この化合物にアルキル化剤を作
用させて次式(g) 【化8】 の化合物{この化合物は、R1 、R2 及びR3 がアルキ
ル基を表わす請求項1に記載の式(I)(c)の化合物
に相当する}を得、 (vii)場合によっては、この化合物を全てのアルキルオ
キシ基の加水分解反応に付して次式(h) 【化9】 の化合物{この化合物は、R1 、R2 及びR3 が水素原
子を表わす請求項1に記載の式(I)(c)の化合物に
相当する}を得、或いは (viii)R'1、R'2及びR'3の三つ全部がアルキル基を
表わす式(e)の化合物を全てのアルキルオキシ基の加
水分解反応に付して前記の式(h)の化合物を得、 (ix)場合によっては、この化合物を次式:B(OR
4 )3 、C(O)R5 R6 、C(O)Y2 及びCR5 R
6 (Y)2 {ここで、R4 、R5 及びR6 は請求項1に
記載の通りであり、Yはハロゲン原子又は式Ar−O−
(ここで、Arはアルキル、アルキルオキシ、ヒドロキ
シ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びニ
トロ基から選択される1〜3個の置換基により置換され
ていてもよいフェニル基を表わす)の基を表わす}の化
合物から選択されるジオール保護剤により又は式P(H
al)5 (ここで、Halはハロゲン原子を表わす)の
反応剤の存在下に式CH2 (Y)2 (ここで、Yは前記
の通りである)の反応剤により処理し、次いで加水分解
して次式(i) 【化10】 の化合物{この化合物は、R1 が水素原子を表わす請求
項1に記載の式(I)(d)の化合物に相当する}を
得、この化合物を式A−SO2 Y(ここで、Aは請求項
1に記載の通りであり、Yは前記の通りである)の反応
剤で処理して次式(j) 【化11】 の化合物{この化合物は、R1 がA−SO2 −基を表わ
す請求項1に記載の式(I)(d)の化合物に相当す
る}を得、 (x)場合によっては、この化合物にジオールの脱保護
剤を作用させて次式(k) 【化12】 の化合物{この化合物は、R2 及びR3 が水素原子を表
わす請求項1に記載の式(I)(d)の化合物に相当す
る}を得、 (xi)場合によっては、この化合物にアルキル化剤を作
用させて次式(l) 【化13】 の化合物{この化合物は、アルキル基が請求項1に記載
のものと同じ意味を有する請求項1に記載の式(I)
(b)の化合物に相当する}を得、或いは (xii)場合によっては、式(j)又は式(l)の化合物
にA−SO2 −O基の加水分解剤を作用させて次式
(i) 【化14】 又は次式(l') 【化15】 の化合物{それぞれ請求項1に記載の式(I)(f)の
化合物に相当する}を得ることを特徴とする式(I)の
化合物の製造法。 - 【請求項12】 請求項11に記載の製造法において、 ・工程(i)で使用するハロゲン化剤が塩化チオニルで
あり、 ・工程(ii)で使用する式(b)の反応剤が1−(N−
モルホリニル)シクロペンテンであり、 ・工程(iii)で使用するハロゲン化剤が塩化オキサリ
ル:(COCl)2 であり、 ・工程(iv)で使用するルイス酸が塩化第二鉄又は四塩
化チタンであり、 ・工程(ix)で使用するジオール保護剤が硼酸トリメチ
ル又は硼酸トリエチルであり、 ・工程(ix)で反応させるA−SO2 Yが、Aがアルキ
ル基か又は1〜3個のアルキル基により置換されたフェ
ニル基であるようなものであることを特徴とする前記の
製造法。 - 【請求項13】 請求項1に記載の式(I)の化合物を
次式(II) 【化16】 〔ここで、R"'1 、R"'2 及びR"'3 は請求項1に記載
のR1 、R2 及びR3 基と同じ意味(ただし、水素は除
く。また、R2 −R3 についていえば−CR5 R6 −以
外のX基を、さらにR1 −R2 についていえば−CR5
R6 −以外のX基を除く)を有し、R11はアルキル基を
表わし、波線は、NH−C(O)R11がα若しくはβ位
置にあること又は化合物がα異性体とβ異性体との混合
物の形態にあることを示し、Kはアルキル基、ベンジル
基(フェニル基上に1〜3個のアルキル基が置換してい
てもよい)又は−SO2 −A' 基(ここで、A' は前記
のAの基から独立して選択される)を表わす〕の化合物
の合成に使用するにあたり、 (i)R1 、R2 及びR3 基が水素原子を表わさない前
記のような式(I)の化合物にラセミ又は光学活性形の
次式(m) 【化17】 (ここで、Rc及びRdは同一であっても異なっていて
もよく、水素原子又はヒドロキシ基を表わし、nは0又
は1の数を表わす)の反応剤を作用させ、次いでそのよ
うにして得られたイミノ中間体を還元剤により処理して
次式(n) 【化18】 (ここで、Rc及びRdは前記の意味を有し、NHを環
に連結する波線は、式(m)のラセミ又は光学活性の反
応剤を使用したかどうかによって、異性体の混合物又は
一方若しくは他方の異性体のそれぞれを示す)の化合物
を得、この式(n)の化合物をアルキルアミノ基の水添
分解反応に付して次式(o) 【化19】 (ここで、波線は前記の通りである)の化合物を得、こ
の化合物のアミノ基を2価の保護基によって保護して次
式(p) 【化20】 (ここで、Pは2価の保護基の残基を表わし、波線は前
記の通りである)の化合物を得るか、或いは前記の式
(n)の化合物にR"'1 O基の加水分解剤を作用させて
次式(n' ) 【化21】 (ここで、R"'2 、R"'3 、Rc、Rd、n及び波線は
前記の意味を有する)の化合物を得、この化合物をアル
キルアミノ基の水添分解反応に付して次式(o' ) 【化22】 (ここで、波線は前記の通りである)の化合物を得、こ
の化合物のアミノ基を2価の保護基によって保護して次
式(p' ) 【化23】 (ここで、P及び波線は前記の意味を有する)の化合物
を得、この化合物にヒドロキシ基の保護剤を作用させて
前記のような式(p)の化合物を得るか、或いは (ii)前記のような式(I)(f)の化合物に前記のよ
うな式(m)の反応剤を作用させ、そのようにして得ら
れたイミノ中間体を還元剤により処理して前記のような
式(n')の化合物を得、次いで合成を前記のように継続
するか、或いは (iii)前記のような式(I)の化合物に式R8 O−NH
2 (ここで、R8 は水素原子又はアルキル基を表わす)
の反応剤又はこの化合物の塩を作用させて次式(q) 【化24】 (ここで、波線は、この化合物がsyn異性体とant
i異性体との混合物からなることを示す)の化合物を得
るか、或いは (iv)前記のような式(I)の化合物にキラルな還元剤
か又は非キラルな還元剤を作用させて次式(r) 【化25】 (ここで、窒素原子と7員環との間の波線は、この化合
物が使用した還元剤によって、α又はβ異性体か又はα
+β異性体の混合物のいずれかよりなることを示す)の
相当する化合物を得、場合によってはこの混合物を分割
し、次いでこのアルコールに式HN=P(ここで、Pは
前記の意味を有する)の反応剤を作用させて次式(p) 【化26】 (ここで、窒素原子と7員環との間の波線は、この化合
物がα又はβ異性体か又は異性体のラセミ混合物からな
ることを示す)の化合物を得るか、或いは上記のアルコ
ールに式A−SO2 Hal(ここで、Aは前記の通りで
あり、Halはハロゲン原子を表わす)の反応剤を作用
させて次式(r1 ) 【化27】 (ここで、波線及びAは前記の意味を有する)の化合物
を得、この化合物をアンモニアと反応させて前記の式
(o)の化合物を得、この化合物のアミノ基を2価の保
護基により保護して前記のような式(p)の化合物を
得、次いで (v)式(p)又は(q)の化合物に式R7 OH(ここ
で、R7 は水素原子又はアルキル基を表わす)の化合物
の存在下に臭素化剤を作用させて次式(s) 【化28】 (ここで、波線は、結合がα若しくはβ位置にあり得る
こと又はこの化合物が異性体の混合物からなり得ること
を示し、=Z基は前記の式(p)及び(q)におけるよ
うな次式 【化29】 の基を表わす)の化合物を得、 (vi)この化合物を無水酸媒体中で脱水又は脱アルコキ
シ反応に付して次式(t) 【化30】 の化合物を得、 (vii)この化合物に塩基又は金属還元剤の存在下に次式 【化31】 (ここで、Halはハロゲン原子を表わし、Yは前記の
通りである)の反応剤を作用させて次式(u) 【化32】 (ここで、波線は、水素原子が両方ともα位置にあるか
又は両方ともβ位置にあることを示す)の化合物を得、 (viii) この化合物に水性媒体中で塩基の存在下に酸を
作用させて次式(v) 【化33】 の化合物(これはその互変異性体(v')と平衡状態で存
在する)を得、この化合物を、 (ix)=Z基が前記のような次式 【化34】 の基を表わす場合には、アミノ基の脱保護反応に付して
次式(w) 【化35】 (ここで、波線は、NH2 基がα若しくはβ位置にある
か又はその化合物が異性体の混合物からなることを示
す)の化合物(これはその互変異性体(w')と平衡状態
で存在する)を得、この化合物に式R11C(O)Y又は
(R11CO)2 O(ここで、R11基はアルキル基を表わ
し、Yは請求項11に記載の通りである)の反応剤を作
用させて次式(x)/(x') 【化36】 (ここで、波線は前記の意味を有する)の化合物を得る
か、或いはアミノ基の脱保護反応に付し及びR"'1 基が
前記のA−SO2 −基を表わす場合にはこの基の加水分
解剤を作用させて次式(w1 )/(w'1) 【化37】 の化合物を得、この化合物に前記のような式R11C
(O)Y又は(R11CO)2Oの化合物を作用させて次
式(x1 )/(x'1) 【化38】 の化合物を得、この化合物のOH官能基を前記のような
式A−SO2 Yの反応剤の作用により保護して前記のよ
うな式(x)/(x')の相当する化合物を得、或いは
(x)=Z基が式=N〜OR8 の基を表わす場合には、
式B(Hal)3 又はB(OR4 )3 (ここで、R4 及
びHalは前記の通りである)の反応剤を作用させ、次
いで還元剤を作用させて次式(y)/(y') 【化39】 (ここで、波線はこの化合物が異性体の混合物からなる
ことを示し、X1 は式−B(OR4 )2 −又は−B(h
al)2 −の基を表わす)の化合物を得、この化合物に
前記のような式R11C(O)Y又は(R11CO)2Oの
化合物を作用させ、次いでα−ヒドロキシケトン基の脱
保護剤を作用させて式(x" )/(x"1)の化合物{こ
れは、波線が化合物が異性体の混合物からなることを示
す前記の式(x)/(x')の化合物に相当する}を得、 (xi)式(x)又は(x')の化合物に前記のK基の導入
剤を作用させて次式(II) 【化40】 の化合物{これは次式(II') 【化41】 (上記の式(II)及び式(II')において、波線は基がα
若しくはβ位置にあるか又はその化合物が異性体の混合
物からなることを示し、基R"'1 、R"'2 、R"'3 、R
11、K及びアルキル基が前記の意味を有する)のレジオ
異性体との混合物として存在する}を得、次いで後者の
混合物の成分を分離する、ことを特徴とする前記の式
(I)の化合物を式(II)の化合物の製造に使用する方
法。 - 【請求項14】 工程(i)又は(ii)で使用する式
(m)のアミンが(S)−α−メチルベンジルアミン、
ノルエフェドリン又はノルプソイドエフェドリンである
ことを特徴とする請求項13記載の方法。 - 【請求項15】 アミノ基の保護基がフタルイミド又は
マレイミド型の基であることを特徴とする請求項13又
は14記載の方法。 - 【請求項16】 式R8 O−NH2 の反応剤がメチルヒ
ドロキシアミンであることを特徴とする請求項13記載
の方法。 - 【請求項17】 R7 OH反応剤がメタノールであるこ
とを特徴とする請求項13〜16のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項18】 化合物(t)と反応させるハロゲン化
誘導体が塩化ジクロルアセチルであることを特徴とする
請求項13〜17のいずれかに記載の方法。 - 【請求項19】 R11がメチル基を表わすことを特徴と
する請求項13〜18のいずれかに記載の方法。 - 【請求項20】 化合物(x1)/(x'1)に反応させる
A−SO2 Yが塩化メシル又はトシルであることを特徴
とする請求項13〜19のいずれかに記載の方法。 - 【請求項21】 K基の導入剤が塩化メシル、トシル又
は2,4,6−トリイソプロピルスルホニルであること
を特徴とする請求項13〜20のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項22】 請求項13〜21のいずれかに記載の
方法において、 ・反応剤(m)が四塩化チタン及び第三アミン塩基の存
在下に又は酸触媒の存在下に式(I)の化合物と反応せ
しめられ、 ・アミノ基の保護が化合物(o)又は(o')に無水フタ
ル酸を作用させることによって行われ、 ・式HN=Pの反応剤が無水フタル酸であり、式(r)
との反応がトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン
酸アルキルの存在下に行われ、 ・トロポロンへの転移がアミン塩基の存在下に化合物
(u)に酢酸を作用させることによって行われ、 ・アミンの脱保護がヒドラジンによって行われ、 ・化合物(x)/(x')の選択的加水分解がアルカリチ
オアルコラートの作用によて行われ、 ・ヒドロキシ及びケトン官能基の保護基を形成する反応
剤が三弗化硼素であり、 ・化合物(v)/(v')から生じるオキシムに反応させ
る還元剤がスルホン酸又はカルボン酸の存在下での亜鉛
であることを特徴とする方法。 - 【請求項23】 請求項13に記載の方法において、請
求項13に記載のZが次式 【化42】 の基を表わす式(v)/(v')の化合物に請求項13に
記載のようなK基の導入剤を作用させて次式(III) 【化43】 の化合物{これは次式(III') 【化44】 (上記の式(III)及び式(III') において、波線は基が
α若しくはβ位置にあるか又はその化合物が異性体の混
合物からなることを示し、基R"'1 、R"'2 、R"'3 、
R11、K及びアルキル基が請求項13に記載の意味を有
する)のレジオ異性体との混合物として存在する}を
得、次いで場合によっては後者の混合物の成分を分離
し、次いで混合物又は分離された成分をアミノ官能基の
脱保護反応に付して次式(IV) 【化45】 の化合物を次式(IV') 【化46】 のそのレジオ異性体との混合物として得、場合によって
はこの混合物をその成分即ちこれらのレジオ異性体の一
方若しくは他方に分離し、次いで混合物又は分離された
成分に請求項13に記載のようなR11C(O)Y又は
(R11CO)2 Oの化合物を作用させて前記の式(II)
の化合物を式(II')のレジオ異性体との混合物として
得、場合によってはこの混合物をその成分に即ちこれら
のレジオ異性体の一方若しくは他方に分離することを特
徴とする前記の方法。 - 【請求項24】 K基の導入剤、アミノ官能基の脱保護
剤及びR11が請求項19、21又は22に記載の通りで
あることを特徴とする請求項23記載の方法。 - 【請求項25】 請求項13に記載の方法において、Z
が=N−OR8 基を表わす式(v)/(v')の化合物に
K基の導入剤を作用させて次式(V) 【化47】 の化合物{これは次式(V') 【化48】 (上記の式(V)及び式(V')において、波線、R8 並
びにR"'1 、R"'2 、R"'3 、K及びアルキル基は請求
項13に記載の意味を有する)のレジオ異性体との混合
物として存在する}を得、この混合物の成分を場合によ
っては分離し、次いで混合物又は分離された成分に還元
剤を作用させて次式(IV1) 【化49】 の化合物{これは、次式(IV'1) 【化50】 (上記の式(IV1)及び(IV'1)において、波線は異性体
の混合物を示す)のレジオ異性体との混合物として存在
する}を得、場合によってはこの混合物を成分に、即ち
これらのレジオ異性体の一方若しくは他方に分離し、次
いで式(IV) 及び(IV')の化合物について合成を請求項
13に記載のように継続することを特徴とする前記の方
法。 - 【請求項26】 K基の導入剤及びオキシムの還元剤が
請求項21及び22に記載の通りであることを特徴とす
る請求項25記載の方法。 - 【請求項27】 請求項13に記載の方法において、さ
らに、次式(II1) 【化51】 (ここで、Kは請求項13に記載の通りであり、Ra は
請求項13に記載のようなA−SO2 −基を表わし、波
線は一方若しくは他方の異性体又は異性体の混合物を示
す)の化合物に式CH3 S- Na+ の反応剤を作用させ
て次式(VI) 【化52】 (ここで、Ra 及び波線は前記の意味を有する)の化合
物を得、この化合物にヒドロキシ基の脱保護剤を作用さ
せて次式(VII) 【化53】 の光学活性又はラセミ形の化合物を得ることを特徴とす
る前記の方法。 - 【請求項28】 OK基が置換しており、ヒドロキシ基
が同じCH3 SNa反応剤により脱保護されることを特
徴とする請求項27記載の方法。 - 【請求項29】 請求項13に記載の方法において、さ
らに、次式(II2) 【化54】 (ここで、Ra は請求項13に記載の通りであり、K1
はメチル基を表わし、波線は一方若しくは他方の異性体
又は異性体の混合物を示す)の化合物にヒドロキシ基の
脱保護剤を作用させて次式(VIII) 【化55】 の光学活性又はラセミ形の化合物を得ることを特徴とす
る前記の方法。 - 【請求項30】 請求項13に記載の方法において、さ
らに、次式(II3) 【化56】 (ここで、K2 はフェニル基上に1〜3個のアルキル基
が置換していてもよいベンジル基又は前記のような−S
O2 A' 基を表わし、波線は一方若しくは他方の異性体
又は異性体の混合物を示す)の化合物に式CH3 S- N
a+ の反応剤を作用させて次式(IX) 【化57】 の光学活性又はラセミ形の化合物を得ることを特徴とす
る前記の方法。 - 【請求項31】 請求項13に記載の方法において、さ
らに、次式(II4) 【化58】 (ここで、Ra 及びKは請求項13に記載の通りであ
り、Rb 及びRc は一緒になって請求項1に記載のよう
なCR5 R6 基を形成し、波線は一方若しくは他方の異
性体又は異性体の混合物を示す)の化合物にジオールの
脱保護剤を作用させて次式(X) 【化59】 (ここで、Ra 、K及び波線は前記の意味を有する)の
化合物を得、この化合物をメチル化剤により処理して請
求項27に記載のような式(II1)の化合物を得、次いで
この式(II1)の化合物から出発して合成を請求項27に
記載のように継続することを特徴とする前記の方法。 - 【請求項32】 請求項13に記載の方法において、さ
らに、次式(II5) 【化60】 (ここで、Ra 、Rb 、Rc 、K及び波線は請求項31
に記載の式(II4)について定義した通りである)の化合
物にジオールの脱保護剤を作用させて次式(XI) 【化61】 (ここで、Ra 、K及び波線は前記の意味を有する)の
化合物を得、この化合物に加水分解剤を作用させて次式
(XII) 【化62】 の化合物を得、この化合物にメチル化剤を作用させて光
学活性又はラセミ形のコルヒチンを得ることを特徴とす
る前記の方法。 - 【請求項33】 新規な工業用化合物としての次式(F
1 ) 【化63】 (ここで、Qはオキソ基を表わし、又は環内の点線は第
二の結合を表わし且つQは水素原子を表わし、R'1、
R'2及びR'3は請求項11に記載の意味を有する)の化
合物。 - 【請求項34】 新規な工業用化合物としての次式(F
2 ) 【化64】 (ここで、G1 は水素原子又は前記のようなR"'1 基を
表わし、Rc及びRd並びにR"'2 及びR"'3 は請求項
11に記載のような意味を有し、点線は二重結合か又は
単結合を示し、この場合には窒素は水素原子を有し、化
合物は(R,S)異性体の混合物又は(R)又は(S)
異性体の形態にある)の化合物。 - 【請求項35】 新規な工業用化合物としての次式(F
3 ) 【化65】 〔ここで、R"'2 及びR"'3 は請求項13に記載のよう
な意味を有し、 G1 は前記のようなR"'1 基を表わし且つ ・Q1 は(R)、(S)又は(R,S)配置のNH2 基
を表わし、Tは水素原子を表わすか、或いは ・Q1 は(R)、(S)又は(R,S)配置のN=P基
(ここで、Pは請求項13に記載の通りである)を表わ
し、Tは水素原子又は(R)、(S)若しくは(R,
S)配置のヒドロキシ基若しくは1〜6個の炭素原子を
含有するアルコキシ基を表わし、又は点線は第二の結合
を表わすか、或いは ・Q1 は=N〜R8 基(ここで、R8 は請求項13に記
載の意味を有し、波線は結合がsyn若しくはanti
であり得ること又は化合物がsyn及びanti異性体
の混合物からなり得ることを示し、Tは水素原子又は
(R)、(S)若しくは(R,S)配置のヒドロキシ基
若しくは1〜6個の炭素原子を含有するアルコキシ基を
表わし、又は点線は第二の結合を表わすか、或いは ・Q1 は(R)、(S)若しくは(R,S)配置のOH
又はOSO2 −A基(ここで、Aは前記の通りである)
を表わし、Tは水素原子を表わすか、或いはG1 は水素
原子を表わし且つ ・Q1 は(R)、(S)若しくは(R,S)配置のNH
2 基か又は(R)、(S)若しくは(R,S)配置のN
=P基(ここで、Pは請求項13に記載の通りであり、
Tは水素原子を表わし、点線は二重結合を表わさない〕
の化合物。 - 【請求項36】 新規な工業用化合物としての次式
(u) 【化66】 (ここで、R"'1 、R"'2 、R"'3 、Hal及びZは請
求項13に記載の通りである)の化合物。 - 【請求項37】 新規な工業用化合物としての次式(F
4 ) 【化67】 の化合物並びに次式(F'4) 【化68】 のそれらの互変異性体、即ちレジオ異性体〔式(F4 )
及び式(F'4)において、 R"'1 、R"'2 及びR"'3
は請求項13に記載の意味を有し、 〜Q2 は ・前記のような=N〜OR8 基を表わし且つLはヒドロ
キシ基を表わすか、或いは ・〜N=P基(ここで、Pは請求項13に記載の意味を
有する)を表わし、波線はこの化合物が(R)、(S)
又は(R,S)配置で存在することを示し且つLは請求
項13に記載のようなヒドロキシ又は−OK基を表わす
(ただし、R"'1、R"'2 及びR"'3 がアルキル基を表
わし、Lがヒドロキシ又はアルコキシ基を表わし、Pが
=C−フェニル又はCH3 −C−OC2 H5 基を表わす
化合物は除く)か、或いは ・NH−C(=O)−R11基(ここで、R11は請求項1
3に記載の意味を有する)を表わし、波線はこの化合物
が(R)、(S)又は(R,S)配置で存在することを
示し且つLは請求項13に記載のようなヒドロキシ又は
−OK基を表わす(ただし、R"'1 、R"'2 及びR"'3
がアルキル基を表わし、Lがヒドロキシ、アルコキシ又
は−SO2 −A' 基を表わす化合物は除く)か、或いは ・(R)、(S)又は(R,S)配置の〜NH2 基を表
わし且つLはヒドロキシ基を表わす(ただし、R"'1 、
R"'2 及びR"'3 がアルキル基を表わす化合物は除く)
か、或いは ・(R,S)配置の〜NH2 基を表わし且つLは9位の
ケトンの酸素と一緒になって請求項13に記載のような
O−X1 −O+ 基を形成するか、或いは ・(R)、(S)又は(R,S)配置の〜NH2 基を表
わし且つLは請求項13に記載のようなOK基を表わす
(ただし、R"'1 、R"'2 及びR"'3 がアルキル基を表
わし、Kがアルキル基を表わす化合物は除く)か、或い
は ・請求項13に記載のような=N〜OR8 基を表わし且
つLは請求項13に記載のようなOK基を表わす〕。 - 【請求項38】 新規な工業用化合物としての次式(F
5 ) 【化69】 の化合物並びに次式 【化70】 のそれらの互変異性体〔上記の式において、R"'2 及び
R"'3 は請求項13に記載の意味(ただし、アルキル基
は除く)を有し、 〜Q'2は ・〜NH−CO−R11基(ここで、R11は請求項13に
記載の意味を有する)か又は ・(R)、(S)又は(R,S)配置の〜NH2 基を表
わす〕。 - 【請求項39】 新規な工業用化合物としての次式(F
6 ) 【化71】 〔ここで、波線は置換基が(R)、(S)又は(R,
S)配置で存在することを示し、 ・M1 及びM2 はヒドロキシ基を表わし、M3 は請求項
27に記載のようなRa基を表わし且つLはOK基(こ
こで、Kは請求項13に記載の通りである)を表わす
か、或いは ・M2 及びM3 はヒドロキシ基を表わし、M1 は前記の
ようなRa基を表わし且つLは前記のようなOK基を表
わすか、或いは ・M1 は前記のようなRa基を表わし、M2 及びM3 は
メチル基を表わし且つLはチオメチル基を表わす〕の化
合物。
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