JPH0967326A - 新規な三環式誘導体、それらの製造法、光学活性又はラセミ形のコルヒチン及びチオコルヒチン並びにそれらの類似体又は誘導体の製造への使用並びに中間体 - Google Patents

新規な三環式誘導体、それらの製造法、光学活性又はラセミ形のコルヒチン及びチオコルヒチン並びにそれらの類似体又は誘導体の製造への使用並びに中間体

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JPH0967326A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 光学活性又はラセミ形のコルヒチン及びチオ
コルヒチン並びにそれらの類似体又は誘導体の製造に有
用な中間体である新規な三環式誘導体並びにその製造法
を提供する。 【解決手段】 この三環式誘導体は、次式（Ｉ） 【化１】 〔ここで、Ｒ1 及びＲ2 はアルキルであり且つＲ3 は水
素又はＡ−ＳＯ2 −であり、或いはＲ2 及びＲ3 は水素
又はアルキルであり且つＲ1 はＡ−ＳＯ2 −であり、或
いはＲ1 、Ｒ2 及びＲ3 は水素又はアルキルであり、或
いはＲ1 はＡ−ＳＯ2 −又は水素であり、Ｒ2 及びＲ3
は一緒になって保護基を形成し、或いはＲ3 はＡ−ＳＯ
2 −であり且つＲ1 及びＲ2 は保護基を形成し、或いは
Ｒ1 は水素であり且つＲ2 及びＲ3 はアルキルであるか
又は一緒になって保護基を形成し、Ａは特に置換されて
いてもよいアルキル又はフェニル基である〕を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、コルヒチン及び
それらの関連誘導体の製造に有用な新規な三環式誘導体
並びにそれらの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】コルヒオチンは、イヌサフランをエタノ
ール抽出することによって得られるアルカロイドの一種
である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の主題は、新規
な三環式誘導体、それらの製造法、光学活性又はラセミ
形のコルヒチン及びチオコルヒチン並びにそれらの類似
体又は誘導体の製造への使用並びに中間体に関する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】発明の概要 従って、本発明の主題は、次式（Ｉ）
【化７２】 〔ここで、（ａ）Ｒ1 及びＲ2 は両方ともアルキル基を
表わし且つＲ3 は水素原子又はＡ−ＳＯ2 −基を表わ
し、或いは（ｂ）Ｒ2 及びＲ3 は両方とも水素原子又は
両方ともアルキル基を表わし且つＲ1 はＡ−ＳＯ2 −基
を表わし、或いは（ｃ）Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 の三つ全部
は水素原子を表わすか又は三つ全部はアルキル基を表わ
し、或いは（ｄ）Ｒ1 はＡ−ＳＯ2 −基又は水素原子を
表わし、Ｒ2 及びＲ3 はそれらが結合している酸素原子
と一緒になって式−Ｏ−Ｘ−Ｏ−｛ここで、Ｘは式−Ｂ
（ＯＲ4 ）−（ここで、Ｒ4 は水素原子又はアルキル基
を表わす）の基、−Ｃ（Ｏ）−基、又は式−ＣＲ5 Ｒ6
−（ここで、Ｒ5 及びＲ6 は水素原子、アルキル若しく
はフェニル基（アルキル、ヒドロキシ及びアルキルオキ
シ基から選択される１〜３個の基によって置換されてい
てもよい）を表わすか又はＲ5 及びＲ6 はそれらが結合
している炭素原子と一緒になって５若しくは６員の炭素
環式基を表わす）の基を表わす｝の基を形成するか、或
いは（ｅ）Ｒ3 はＡ−ＳＯ2 −基を表わし且つＲ1 及び
Ｒ2 はそれらが結合している酸素原子と一生になって上
記のような−Ｏ−Ｘ−Ｏ−基を形成するか、或いは
（ｆ）Ｒ1 は水素原子を表わし且つＲ2 及びＲ3 は両方
ともアルキル基を表わすか又はそれらが結合している酸
素原子と一緒になって上記のような−Ｏ−Ｘ−Ｏ−基を
形成し、Ａはアルキル基、非置換の若しくは１〜３個の
アルキル基により置換されたフェニル基又は非置換の若
しくは１〜５個のアルキル基により置換されたナフチル
基を表わし、前記のアルキル又はアルキルオキシ基は１
〜６個の炭素原子を含有し、直鎖状又は分岐鎖状であっ
てよい〕の化合物にある。
【０００５】発明の具体的な説明 前記の式（Ｉ）において並びに以下の説明において、
「アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖
状又は分岐鎖状の基、即ちメチル、エチル、直鎖状又は
分岐鎖状のプロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル基
を意味する。Ｒ1及び（又は）Ｒ2 及び（又は）Ｒ3 が
アルキル基を表わすときは、それらは同一であっても異
なっていてもよい。同じことがＲ5 及びＲ6 について言
える。「アルキルオキシ」とは、１〜６個の炭素原子を
含有する直鎖状又は分岐鎖状の基、即ち、前記のアルキ
ル基から誘導される基を意味する。
【０００６】特に、本発明の主題は、 ・Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 の三つ全部が水素原子を表わすか
又は三つ全部がアルキル基を表わすことを特徴とする式
（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 の三つ全部
がメチル基を表わすか又は三つ全部が水素原子を表わす
ことを特徴とする化合物； ・Ｒ1 が前記のようなＡ−ＳＯ2 −基を表わし且つＲ2
及びＲ3 が両方ともアルキル基を表わすか又は両方とも
水素原子を表わすことを特徴とする式（Ｉ）の化合物、
特に、Ｒ1 がトシル基を表わし且つＲ2 及びＲ3 が両方
ともメチル基を表わすか又は両方とも水素原子を表わす
ことを特徴とする化合物； ・Ｒ3 が前記のようなＡ−ＳＯ2 −基を表わし且つＲ1
及びＲ2 が両方ともアルキル基を表わすことを特徴とす
る式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ3 がトシル基を表わし且
つＲ1 及びＲ2 が両方ともメチル基を表わすことを特徴
とする化合物； ・Ｒ1 及びＲ2 が両方ともアルキル基を表わしかつＲ3
が水素原子を表わすことを特徴とする式（Ｉ）の化合
物、特に、Ｒ1 及びＲ2 が両方ともメチル基を表わすこ
とを特徴とする化合物； ・Ｒ1 が水素原子を表わし且つＲ2 及びＲ3 が両方とも
メチル基を表わすことを特徴とする式（Ｉ）の化合物に
ある。
【０００７】また、本発明の主題は、前記の式（Ｉ）の
化合物の製造法であって、これは（ｉ）次式（ａ）
【化７３】 （ここで、Ｒ'1、Ｒ'2及びＲ'3はそれぞれ前記のような
Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 基と同じ意味（ただし、水素原子は
除く。また、Ｒ'3についていえばＡ−ＳＯ2 −基を除
く）を有する）の化合物にハロゲン化剤を作用させて相
当するハロゲン化アシルを得、（ii）この化合物に次式
（ｂ）
【化７４】 （ここで、Ｒａ及びＲｂは同一であっても異なっていて
もよく、アルキル基を表わすか又はそれらが結合してい
る窒素原子と一緒になって５若しくは６員の複素環（こ
れはＯ及びＮから選択される別の複素原子を含有してい
てもよい）を表わす）の反応剤を作用させて次式（ｃ）
【化７５】 の化合物を得、（iii)この化合物にハロゲン化剤を作用
させて次式（ｄ）
【化７６】 （ここで、Ｈａｌ1 はハロゲン原子を表わす）の化合物
を得、（iv）この化合物にルイス酸を作用させて次式
（ｅ）
【化７７】 の化合物｛この化合物は、Ｒ3 がＡ−ＳＯ3 −基を表わ
す前記のような式（Ｉ）（ａ）の化合物に、Ｒ1 、Ｒ2
及びＲ3 の三つ全部がアルキル基を表わす前記のような
式（Ｉ）（ｃ）の化合物に並びに前記のような式（Ｉ）
（ｅ）の化合物に相当する｝を得、場合によっては
（ｖ）式（ｅ）の化合物に、Ｒ'1がＡ−ＳＯ2 −基を表
わし且つＲ'2及びＲ'3が−Ｘ−基を表わさない場合に
は、加水分解剤を作用させて次式（ｆ）
【化７８】 （ここで、Ｒ"2及びＲ"3は両方ともアルキル基を表わ
す）の化合物｛この化合物は、Ｒ3 が水素原子を表わす
前記のような式（Ｉ）（ａ）の化合物に相当する｝を
得、（vi）場合によっては、この化合物にアルキル化剤
を作用させて次式（ｇ）
【化７９】 の化合物｛この化合物は、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 がアルキ
ル基を表わす前記のような式（Ｉ）（ｃ）の化合物に相
当する｝を得、（vii)場合によっては、この化合物を全
てのアルキルオキシ基の加水分解反応に付して次式
（ｈ）
【化８０】 の化合物｛この化合物は、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 が水素原
子を表わす前記のような式（Ｉ）（ｃ）の化合物に相当
する｝を得、或いは（viii）Ｒ'1、Ｒ'2及びＲ'3の三つ
全部がアルキル基を表わす式（ｅ）の化合物を全てのア
ルキルオキシ基の加水分解反応に付して前記の式（ｈ）
の化合物を得、（ix）場合によっては、この化合物を次
式：Ｂ（ＯＲ4 ）3 、Ｃ（Ｏ）Ｒ5 Ｒ6 、Ｃ（Ｏ）Ｙ2
及びＣＲ5 Ｒ6 （Ｙ）2 ｛ここで、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6
は前記の通りであり、Ｙはハロゲン原子又は式Ａｒ−Ｏ
−（ここで、Ａｒはアルキル、アルキルオキシ、ヒドロ
キシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及び
ニトロ基から選択される１〜３個の置換基により置換さ
れていてもよいフェニル基を表わす）の基を表わす｝の
化合物から選択されるジオール保護剤により又は式Ｐ
（Ｈａｌ）5 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わ
す）の反応剤の存在下に式ＣＨ2 （Ｙ）2 （ここで、Ｙ
は前記の通りである）の反応剤により処理し、次いで加
水分解して次式（ｉ）
【化８１】 の化合物｛この化合物は、Ｒ1 が水素原子を表わす前記
のような式（Ｉ）（ｄ）の化合物に相当する｝を得、こ
の化合物を式Ａ−ＳＯ2 Ｙ（ここで、Ａは前記のような
通りであり、Ｙは前記の通りである）の反応剤で処理し
て次式（ｊ）
【化８２】 の化合物｛この化合物は、Ｒ1 がＡ−ＳＯ2 −基を表わ
す前記のような式（Ｉ）（ｄ）の化合物に相当する｝を
得、（ｘ）場合によっては、この化合物にジオールの脱
保護剤を作用させて次式（ｋ）
【化８３】 の化合物｛この化合物は、Ｒ2 及びＲ3 が水素原子を表
わす前記のような式（Ｉ）（ｂ）の化合物に相当する｝
を得、（xi）場合によっては、この化合物にアルキル化
剤を作用させて次式（ｌ）
【化８４】 の化合物｛この化合物は、Ｒ2 及びＲ3 がアルキル基を
表わす前記のような式（Ｉ）（ｂ）の化合物に相当す
る｝を得、或いは（xii)場合によっては、式（ｊ）又は
式（ｌ）の化合物にＡ−ＳＯ2 −Ｏ基の加水分解剤を作
用させて次式（ｉ）
【化８５】 又は次式（ｌ')
【化８６】 の化合物｛それぞれ前記のような式（Ｉ）（ｆ）の化合
物に相当する｝を得ることを特徴とする式（Ｉ）の化合
物の製造法にある。
【０００８】
【発明の実施の形態】式（ａ）の化合物に反応させるハ
ロゲン化剤は、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、
又はハロゲン化アシルを調製するために当業者に知られ
た任意のその他の反応剤である。式（ｂ）の反応剤は、
シクロペンタノンと第二アミン、例えばジエチルアミ
ン、ピペリジン、ピペラジン又は好ましくはモルホリン
とから製造される。操作は、酸触媒、例えばｐ−トルエ
ンスルホン酸の存在下に行われる。酸ハロゲン化物に対
する式（ｂ）のエナミンの作用は、好ましくはトリエチ
ルアミン又はピリジンのような第三アミンの存在下に行
われる。式（ｃ）の化合物に反応させるハロゲン化剤
は、例えば塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐又は
好ましくは塩化オキサリルであってよい。
【０００９】式（ｄ）の化合物の環化のために使用され
るルイス酸は、例えば塩化アルミニウム、四塩化チタ
ン、又は好ましくは塩化第二鉄若しくは四塩化錫であ
る。反応は、前記の場合と同じように、例えば、塩化メ
チレン、クロロホルム又はジクロルエタンのようなハロ
ゲン化溶媒の存在下に行うことができる。式（ｆ）
（ｉ）又は（ｌ')の化合物を導く加水分解は、水性アル
コールの存在下に苛性ソーダ、苛性カリ又は炭酸ナトリ
ウム若しくはカリウムの作用によって行うことができ
る。式（ｈ）の化合物を導く加水分解は、三臭化硼素、
塩化アルミニウム、塩酸のような脱アルキル剤又はチオ
フェノールのようなメルカプタンの作用によって行うこ
とができる。
【００１０】式（ｆ）及び（ｋ）の化合物に反応させる
アルキル化剤は、フェノールのアルキル化のために当業
者に知られた任意の標準的な反応剤であってよい。例え
ば、沃化メチル若しくはエチルのようなハロゲン化アル
キル、硫酸メチル若しくはエチルのような硫酸アルキ
ル、或いはまたジアゾメタンが挙げられる。場合によっ
ては、操作は、例えばハロゲン化溶媒のような有機溶媒
中で水酸化アルカリ又は炭酸アルカリのような塩基の存
在下に、場合によっては、相転移剤、例えば臭化テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムのような第四アンモニウム化
合物の存在下に行うことができる。
【００１１】式（ｈ）の化合物に反応させるジオール保
護剤は、硼酸、硼酸トリアルキル、例えば硼酸トリメチ
ル若しくはトリエチル又は硼砂のような硼素誘導体であ
ってよい。また、それは、ホルマリン又はケトン、例え
ばアセトン若しくはメチルエチルケトンであってよい。
その場合に、操作は無水の強酸媒体中で行われる。ま
た、保護剤は、例えば、トリエチルアミン又はピリジン
の存在下に無水アルカリ媒体中で使用されるホスゲンで
あってよい。また、それは次式
【化８７】 のタイプのものであってよく、その場合には操作は無水
の強酸媒体中で、例えばスルホン酸の存在下に行われ
る。また、それは次式
【化８８】 のタイプのものであってよく、その場合には操作は無水
の塩基性媒体中で、例えば第三アミンの存在下に行われ
る。
【００１２】式（ｉ）の化合物に反応させる式Ａ−ＳＯ
2 Ｙの反応剤は、特に、式ＡＳＯ3Ｈ（ここで、Ａは例
えばメチル若しくはエチルのようなアルキル基、１〜３
個のアルキルにより置換されていてもよいフェニル基、
例えばトリル、キシリル若しくは２，４，６−トリイソ
プロピルフェニル、或いはまたナフチルを表わす）であ
る。
【００１３】ジオールの脱保護は、酸加水分解剤、例え
ば塩酸、硫酸若しくはＡＰＴＳのような強酸によって、
或いは酸化剤、例えば、硼素誘導体による保護の場合の
過酸化水素によって行われる。アセトニド又は炭酸エス
テルによる保護の場合には、脱保護は、水性強酸媒体中
で、例えば硫酸、塩酸又はＡＰＴＳによって行われる。
【００１４】また、本発明の主題は、前記の式（Ｉ）の
化合物を次式（II）
【化８９】 〔ここで、Ｒ"'1 、Ｒ"'2 及びＲ"'3 は前記のようなＲ
1 、Ｒ2 及びＲ3 基と同じ意味（ただし、水素は除く。
また、Ｒ2 −Ｒ3 についていえば−ＣＲ5 Ｒ6 −以外の
Ｘ基を、さらにＲ1 −Ｒ2 についていえば−ＣＲ5 Ｒ6
−以外のＸ基を除く）を有し、Ｒ11はアルキル基を表わ
し、波線は、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ11基がα若しくはβ位置
にあること又は化合物がα異性体とβ異性体との混合物
の形態にあることを示し、Ｋはアルキル基、ベンジル基
（フェニル基上に１〜３個のアルキル基が置換していて
もよい）又は−ＳＯ2 −Ａ' 基（ここで、Ａ' は前記の
Ａの基から独立して選択される）を表わす〕の化合物の
合成に使用するにあたり、（ｉ）Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 基
が水素原子を表わさない前記のような式（Ｉ）の化合物
にラセミ又は光学活性形の次式（ｍ）
【化９０】 （ここで、Ｒｃ及びＲｄは同一であっても異なっていて
もよく、水素原子又はヒドロキシ基を表わし、ｎは０又
は１の数を表わす）の反応剤を作用させ、次いでそのよ
うにして得られたイミノ中間体を還元剤により処理して
次式（ｎ）
【化９１】 （ここで、Ｒｃ及びＲｄは前記の意味を有し、ＮＨを環
に連結する波線は、式（ｍ）のラセミ又は光学活性の反
応剤を使用したかどうかによって、異性体の混合物又は
一方若しくは他方の異性体のそれぞれを示す）の化合物
を得、この式（ｎ）の化合物をアルキルアミノ基の水添
分解反応に付して次式（ｏ）
【化９２】 （ここで、波線は前記の通りである）の化合物を得、こ
の化合物のアミノ基を２価の保護基によって保護して次
式（ｐ）
【化９３】 （ここで、Ｐは２価の保護基の残基を表わし、波線は前
記の通りである）の化合物を得るか、或いは前記の式
（ｎ）の化合物にＲ"'1 Ｏ基の加水分解剤を作用させて
次式（ｎ' ）
【化９４】 （ここで、Ｒ"'2 、Ｒ"'3 、Ｒｃ、Ｒｄ、ｎ及び波線は
前記の意味を有する）の化合物を得、この化合物をアル
キルアミノ基の水添分解反応に付して次式（ｏ' ）
【化９５】 （ここで、波線は前記の通りである）の化合物を得、こ
の化合物のアミノ基を２価の保護基によって保護して次
式（ｐ' ）
【化９６】 （ここで、Ｐ及び波線は前記の意味を有する）の化合物
を得、この化合物にヒドロキシ基の保護剤を作用させて
前記のような式（ｐ）の化合物を得るか、或いは（ii）
前記のような式（Ｉ）（ｆ）の化合物に前記のような式
（ｍ）の反応剤を作用させ、そのようにして得られたイ
ミノ中間体を還元剤により処理して前記のような式
（ｎ')の化合物を得、次いで合成を前記のように継続す
るか、或いは（iii)前記のような式（Ｉ）の化合物に式
Ｒ8 Ｏ−ＮＨ2 （ここで、Ｒ8 は水素原子又はアルキル
基を表わす）の反応剤又はこの化合物の塩を作用させて
次式（ｑ）
【化９７】 （ここで、波線は、この化合物がｓｙｎ異性体とａｎｔ
ｉ異性体との混合物からなることを示す）の化合物を得
るか、或いは（iv）前記のような式（Ｉ）の化合物にキ
ラルな還元剤か又は非キラルな還元剤を作用させて次式
（ｒ）
【化９８】 （ここで、窒素原子と７員環との間の波線は、この化合
物が使用した還元剤によって、α又はβ異性体か又はα
＋β異性体の混合物のいずれかよりなることを示す）の
相当する化合物を得、場合によってはこの混合物を分割
し、次いでこのアルコールに式ＨＮ＝Ｐ（ここで、Ｐは
前記の意味を有する）の反応剤を作用させて次式（ｐ）
【化９９】 （ここで、窒素原子と７員環との間の波線は、この化合
物がα又はβ−異性体か又は異性体のラセミ混合物から
なることを示す）の化合物を得るか、或いは上記のアル
コールに式Ａ−ＳＯ2 Ｈａｌ（ここで、Ａは前記の通り
であり、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の反応剤を作
用させて次式（ｒ1 ）
【化１００】 （ここで、波線及びＡは前記の意味を有する）の化合物
を得、この化合物をアンモニアと反応させて前記の式
（ｏ）の化合物を得、この化合物のアミノ基を２価の保
護基により保護して前記のような式（ｐ）の化合物を
得、次いで（ｖ）式（ｐ）又は（ｑ）の化合物に式Ｒ7
ＯＨ（ここで、Ｒ7 は水素原子又はアルキル基を表わ
す）の化合物の存在下に臭素化剤を作用させて次式
（ｓ）
【化１０１】 （ここで、波線は、結合がα若しくはβ位置にあり得る
こと又はこの化合物が異性体の混合物からなり得ること
を示し、＝Ｚ基は前記の式（ｐ）及び（ｑ）におけるよ
うな次式
【化１０２】 の基を表わす）の化合物を得、（vi）この化合物を無水
酸媒体中で脱水又は脱アルコキシ反応に付して次式
（ｔ）
【化１０３】 の化合物を得、（vii)この化合物に塩基又は金属還元剤
の存在下に次式
【化１０４】 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｙは前記の
通りである）の反応剤を作用させて次式（ｕ）
【化１０５】 （ここで、波線は、水素原子が両方ともα位置にあるか
又は両方ともβ位置にあることを示す）の化合物を得、
（viii) この化合物に水性媒体中で塩基の存在下にカル
ボン酸を作用させて次式（ｖ）
【化１０６】 の化合物（これはその互変異性体（ｖ')と平衡状態で存
在する）を得、この化合物を、（ix）＝Ｚ基が前記のよ
うな次式
【化１０７】 の基を表わす場合には、アミノ基の脱保護反応に付して
次式（ｗ）
【化１０８】 （ここで、波線は、ＮＨ2 基がα若しくはβ位置にある
か又はその化合物が異性体の混合物からなることを示
す）の化合物（これはその互変異性体（ｗ')と平衡状態
で存在する）を得、この化合物に式Ｒ11Ｃ（Ｏ）Ｙ又は
（Ｒ11ＣＯ）2 Ｏ（ここで、Ｒ11基はアルキル基を表わ
し、Ｙは前記の通りである）の反応剤を作用させて次式
（ｘ）／（ｘ')
【化１０９】 （ここで、波線は前記の意味を有する）の化合物を得る
か、或いはアミノ基の脱保護反応に付し及びＲ"'1 基が
前記のＡ−ＳＯ2 −基を表わす場合にはこの基の加水分
解剤を作用させて次式（ｗ1 ）／（ｗ'1)
【化１１０】 の化合物を得、この化合物に前記のような式Ｒ11Ｃ
（Ｏ）Ｙ又は（Ｒ11ＣＯ）2Ｏの化合物を作用させて次
式（ｘ1 ）／（ｘ'1）
【化１１１】 の化合物を得、この化合物のＯＨ官能基を前記のような
式Ａ−ＳＯ2 Ｙの反応剤の作用により保護して前記のよ
うな式（ｘ）／（ｘ')の相当する化合物を得、或いは
（ｘ）＝Ｚ基が式＝Ｎ〜ＯＲ8 の基を表わす場合には、
式Ｂ（Ｈａｌ）3 又はＢ（ＯＲ4 ）3 （ここで、Ｒ4 及
びＨａｌは前記の通りである）の反応剤を作用させ、次
いで還元剤を作用させて次式（ｙ）／（ｙ')
【化１１２】 （ここで、波線はこの化合物が異性体の混合物からなる
ことを示し、Ｘ1 は式−Ｂ（ＯＲ4 ）2 −又は−Ｂ（ｈ
ａｌ）2 −の基を表わす）の化合物を得、この化合物に
前記のような式Ｒ11Ｃ（Ｏ）Ｙ又は（Ｒ11ＣＯ）2Ｏの
化合物を作用させ、次いでα−ヒドロキシケトン基の脱
保護剤を作用させて式（ｘ" ）／（ｘ"1）の化合物｛こ
れは、波線が化合物が異性体の混合物からなることを示
す前記の式（ｘ）／（ｘ')の化合物に相当する｝を得、
（xi）式（ｘ）又は（ｘ')の化合物に前記のＫ基の導入
剤を作用させて次式（II）
【化１１３】 の化合物｛これは次式（II')
【化１１４】 （上記の式（II）及び式（II')において、波線は基がα
若しくはβ位置にあるか又はその化合物が異性体の混合
物からなることを示し、基Ｒ"'1 、Ｒ"'2 、Ｒ"'3 、Ｒ
11、Ｋ及びアルキル基が前記の意味を有する）のレジオ
異性体との混合物として存在する｝を得、次いで後者の
混合物の成分を分離する、ことを特徴とする前記の式
（Ｉ）の化合物を式（II）の化合物の製造に使用する方
法にある。
【００１５】式（Ｉ）の化合物に反応剤（ｍ）を作用さ
せることによるイミンの形成は、特に四塩化チタンと塩
基、特に第三アミンの存在下に、又は酸触媒、特にシリ
カ又はＡＰＴＳのようなスルホン酸の存在下に行われ
る。好ましい反応剤（ｍ）はα−メチルベンジルアミン
であるが、ノルエフェドリン又はノルプソイドエフェド
リンも使用することができる。イミン中間体に反応させ
る還元剤は、例えば、水素化硼素ナトリウム若しくは水
素化アルミニウムリチウム又は水素化ジイソブチルアル
ミニウムのような水素化物である。パラジウム又は白金
のような触媒の存在下での水素も使用することができ
る。アルキルアミノ基の水添分解は、パラジウム又は白
金のような触媒の存在下で水素を使用して行われる。
【００１６】アミンの２価の保護基はフタルイミド基で
あって、特に、トルエンのような溶媒中で塩基、例えば
トリエチルアミンのような窒素塩基の存在下に式（ｏ）
又は（ｏ')の化合物に無水フタル酸或いは次式
【化１１５】 型のオルトフタル酸誘導体を作用させることによって得
られる。また、保護基は、マレイミド型であってよく、
特にジフェニルマレイミド基である。
【００１７】Ｒ"'1 Ｏ基の加水分解は、Ｒ"'1 がＡ−Ｓ
Ｏ2 −基を表わすときは水性アルカノールの存在下に苛
性ソーダ、苛性カリ又は炭酸ナトリウム若しくはカリウ
ムの作用によって、またＲ"'1 がアルキル基を表わすと
きは三臭化硼素、塩化アルミニウム、塩酸又はチオフェ
ノールのようなメルカプタンの如き脱アルキル剤の作用
によって行うことができる。式（ｐ')の化合物に反応さ
せる保護剤は、前記したようなものから選択されるフェ
ノールのアルキル化のために知られた標準的なアルキル
化剤又は前記のような式Ａ−ＳＯ2 Ｙの反応剤であって
よい。式Ｒ8 Ｏ−ＮＨ2 の反応剤はヒドロキシルアミン
又はそのアルキル化誘導体、例えばメチルヒドロキシル
アミンであり、好ましくは塩、特に塩酸塩の形で使用さ
れる。
【００１８】アルコール（ｒ）の製造を可能にさせる還
元剤は、特に、前記したような水素化物である。その場
合には、アルコールが異性体の混合物の形で得られる。
いわゆるコーレイ法に従って、キラルなオキサアザボロ
リジンの作用によってキラルな還元を行うことができ
る。アルコールの分割は、当業者に知られた標準的な方
法によって行うことができる。例えば、操作は、有機溶
媒、例えばｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル
中で酢酸ビニルの存在下にリパーゼを使用して酵素的経
路で行うことができる。
【００１９】式ＮＨ＝Ｐの反応剤は、特にフタルイミド
又はジフェニルマレイミドのようなマレイミドである。
操作は、トリフェニルホスフィン及び式Ｒ8 Ｏ2 Ｃ−Ｎ
＝Ｎ−ＣＯ2 −Ｒ10（ここで、Ｒ8 及びＲ10は同一又は
異なったアルキル基を表わす）のアゾジカルボン酸アル
キルの存在下に行われる。式（ｒ）のアルコールと反応
させる式Ａ−ＳＯ2 Ｈａｌの反応剤は、好ましくは塩化
メタンスルホニル又はｐ−トルエンスルホニルである。
式（ｏ）及び（ｐ）の化合物は、式（ｒ）の出発アルコ
ールの配置と反転した配置で得られる。臭素化剤は、特
にピリジニウムペルブロミド、臭素、Ｎ−ブロムスクシ
ンイミド又はジブロムジメチルヒダントインである。
【００２０】式Ｒ7 −ＯＨの化合物は水又は好ましくは
低級アルカノール、例えばメタノール若しくはエタノー
ルである。式（ｔ）の化合物は、式（ｓ）の化合物に塩
酸、硫酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸のような強酸
又は無水条件下でのスルホン酸樹脂を作用させることに
よて得られる。式Ｈａｌ3 Ｃ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ又はＨａｌ
2 ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｙの反応剤は、好ましくは塩化トリ
クロル若しくはジクロル若しくはジブロムアセチル又は
臭化トリクロル若しくはジクロル若しくはジブロムアセ
チルである。操作は、Ｈａｌ2ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｙの場
合には、無水条件下に塩基、特にトリエチルアミン又は
ピリジンのような第三塩基の存在下に行われる。Ｈａｌ
3 Ｃ−Ｃ（Ｏ）−Ｙの場合には、操作は、亜鉛のような
金属還元剤の存在下に行われる。ジアステレオマーの混
合物が得られる。
【００２１】トロポロンへの転移は、水とアセトン、ジ
オキサン又はテトラヒドロフランのような水混和性の溶
媒との存在下に塩基（これはアミン塩基、例えばトリエ
チルアミン又は水酸化アルカリであってよい）の存在下
にカルボン酸を作用させることによって行われる。生成
物は、２個の互変異性体の間の平衡体として得られる。
【００２２】アミンの脱保護は、水和物として好ましく
は使用されるヒドラジンの作用によって行われる。式Ｒ
11Ｃ（Ｏ）Ｙ又は（Ｒ11ＣＯ）2 Ｏの反応剤は、好まし
くは酢酸の誘導体、例えば塩化アセチル、臭化アセチル
又は無水酢酸である。Ｒ"'1 基の選択的加水分解は、好
ましくは、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキ
シドのような溶媒中でナトリウムチオメチラートのよう
なアルカリチオアルコラートの作用によって行われる。
苛性ソーダ若しくは苛性カリ又は炭酸ナトリウム若しく
はカリウムをメタノール又はエタノールのようなアルコ
ールに溶解したものも使用することができる。
【００２３】式Ａ−ＳＯ2 Ｙの反応剤は、好ましくは、
塩化メシル若しくはトシル、臭化メシル若しくはトシル
のようなハロゲン化物、又はベンジルメシレート若しく
はトシレートのようなベンジル誘導体である。式（ｘ1)
／（ｘ'1) の化合物のヒドロキシ及びケトンの保護基の
形成剤は、三弗化硼素、三塩化硼素若しくは三臭化硼素
又は硼酸トリメチル若しくはトリエチルである。中間体
オキシムに反応させる還元剤は、メタンスルホン酸又は
酢酸のようなスルホン酸又はカルボン酸の存在下での亜
鉛のような金属である。ヒドロキシ及びケトン官能基の
脱保護は、酸若しくは塩基加水分解によって、又はメタ
ノール若しくはエタノールのようなアルコール中で水の
存在下に酢酸ナトリウム若しくはカリウム、炭酸ナトリ
ウム若しくはカリウム又は重炭酸ナトリウム若しくはカ
リウムのような塩類によって行われる。
【００２４】Ｋ基の導入剤は、例えば、沃化メチル若し
くはエチルのようなハロゲン化アルキル、硫酸メチル若
しくはエチルのような硫酸アルキル、ジアゾメタン、塩
化ベンジル若しくは臭化ベンジルのようなハロゲン化ベ
ンジル、ベンジルメシレート若しくはトシレート、又は
前記のような式Ａ−ＳＯ2 Ｙの反応剤である。式（II）
及び（II')の化合物の混合物の成分の分離は、当業者に
周知の方法、特にクロマトグラフィーによって行われ
る。
【００２５】また、本発明の主題は、前記の使用方法に
おいて、Ｚが次式
【化１１６】 の基を表わす式（ｖ）／（ｖ')の化合物に前記のような
Ｋ基の導入剤を作用させて次式(III)
【化１１７】 の化合物｛これは次式（III')
【化１１８】 （上記の式（III)及び式（III') において、波線は基が
α若しくはβ位置にあるか又はその化合物が異性体の混
合物からなることを示し、基Ｒ"'1 、Ｒ"'2 、Ｒ"'3 、
Ｒ11、Ｋ及びアルキル基は前記の意味を有する）のレジ
オ異性体との混合物として存在する｝を得、次いで場合
によっては後者の混合物の成分を分離し、次いで混合物
又は分離された成分をアミノ官能基の脱保護反応に付し
て次式（IV）
【化１１９】 の化合物を次式（IV')
【化１２０】 のそのレジオ異性体との混合物として得、場合によって
はこの混合物をその成分即ちこれらのレジオ異性体の一
方若しくは他方に分離し、次いで混合物又は分離された
成分に前記のようなＲ11Ｃ（Ｏ）Ｙ又は（Ｒ11ＣＯ）2
Ｏの化合物を作用させて前記の式（II）の化合物を式
（II')のレジオ異性体との混合物として得、場合によっ
てはこの混合物をその成分に即ちこれらのレジオ異性体
の一方若しくは他方に分離することを特徴とする前記の
使用方法にある。
【００２６】前記の使用方法において、Ｋ基の導入剤、
アミノ官能基の脱保護剤及び式Ｒ11Ｃ（Ｏ）Ｙ又は（Ｒ
11ＣＯ）2 Ｏの化合物は、前記したものと同じである。
種々のレジオ異性体は、当業者に周知の方法、特にクロ
マトグラフィーによって行うことができる。
【００２７】また、本発明の主題は、前記の使用方法に
おいて、Ｚが＝Ｎ−ＯＲ8 基を表わす式（ｖ）／（ｖ')
の化合物にＫ基の導入剤を作用させて次式（Ｖ）
【化１２１】 の化合物｛これは次式（Ｖ')
【化１２２】 （上記の式（Ｖ）及び式（Ｖ')において、波線、Ｒ8 並
びにＲ"'1 、Ｒ"'2 、Ｒ"'3 、Ｋ及びアルキル基は前記
の意味を有する）のレジオ異性体との混合物として存在
する｝を得、この混合物の成分を場合によっては分離
し、次いで混合物又は分離された成分に還元剤を作用さ
せて次式（IV1)
【化１２３】 の化合物｛これは、次式（IV'1）
【化１２４】 （上記の式（IV1)及び（IV'1）において、波線は異性体
の混合物を示す）のレジオ異性体との混合物として存在
する｝を得、場合によってはこの混合物を成分に、即ち
これらのレジオ異性体の一方若しくは他方に分離し、次
いで式（IV) 及び（IV')の化合物について合成を前記の
ように継続することを特徴とする前記の方法にある。
【００２８】上記の方法において、Ｋ基の導入剤及びオ
キシムの還元剤は、前記したものと同じである。種々の
レジオ異性体は、当業者に周知の方法、特にクロマトグ
ラフィーによって行うことができる。Ｒ"'1 、Ｒ"'2 及
びＲ"'3 がメチル基を表わし、Ｋがメチル基を表わし、
Ｒ11がメチル基を表わし且つ波線が一方若しくは他方の
異性体又は異性体の混合物を示す式（II）の化合物は、
光学活性コルヒチン又はラセミ形のコルヒチンにそれぞ
れ相当する。
【００２９】また、本発明の主題は、前記の使用方法に
おいて、さらに、次式（II1)
【化１２５】 （ここで、Ｋは前記の通りであり、Ｒa は前記のような
Ａ−ＳＯ2 −基を表わし、波線は一方若しくは他方の異
性体又は異性体の混合物を示す）の化合物に式ＣＨ3 Ｓ
- Ｎａ+ の反応剤を作用させて次式（VI）
【化１２６】 （ここで、Ｒa 及び波線は前記の意味を有する）の化合
物を得、この化合物にヒドロキシ基の脱保護剤を作用さ
せて次式(VII)
【化１２７】 の光学活性又はラセミ形の化合物を得ることを特徴とす
る前記の方法にある。
【００３０】メチルメルカプタンのナトリウム塩との反
応は、好ましくはジメチルホルムアミド又はジメチルス
ルホキシド中で行われる。また、ヒドロキシ基の脱保護
反応は好ましくはメチルメルカプタンのナトリウム塩で
あり、使用される条件は過剰の反応剤の使用に相当す
る。式(VII) の化合物は、「チオサブスタンスＣ」又は
「デメチルチオコルヒチン」の名で知られた化合物であ
る。
【００３１】また、本発明の主題は、前記の使用方法に
おいて、さらに、次式（II2)
【化１２８】 （ここで、Ｒa は前記の通りであり、Ｋ1 はメチル基を
表わし、波線は一方若しくは他方の異性体又は異性体の
混合物を示す）の化合物にヒドロキシ基の脱保護剤を作
用させて次式(VIII)
【化１２９】 の光学活性又はラセミ形の化合物を得ることを特徴とす
る前記の方法にある。
【００３２】ヒドロキシ基の脱保護剤は、式（ｆ）の化
合物を得るという目的の範囲内で前記したものの一つで
ある。式(VIII)の化合物は、「サブスタンスＣ」又は
「デメチルコルヒチン」の名で知られた化合物である。
【００３３】また、本発明の主題は、前記の使用方法に
おいて、さらに、次式（II3)
【化１３０】 （ここで、Ｋ2 はフェニル基上に１〜３個のアルキル基
が置換していてもよいベンジル基又は前記のような−Ｓ
Ｏ2 Ａ' 基を表わし、波線は一方若しくは他方の異性体
又は異性体の混合物を示す）の化合物に式ＣＨ3 Ｓ- Ｎ
ａ+ の反応剤を作用させて次式（IX）
【化１３１】 の光学活性又はラセミ形の化合物を得ることを特徴とす
る前記の方法にある。
【００３４】反応条件は、前記したものと同等である。
式（IX）の化合物は、チオコルヒオチンの名で知られた
化合物である（例えば、仏国特許第１０９９１３８号を
参照）。
【００３５】また、本発明の主題は、前記の使用方法に
おいて、さらに、次式（II4)
【化１３２】 （ここで、Ｒa 及びＫは前記の通りであり、Ｒb 及びＲ
c は一緒になって前記のようなＣＲ5 Ｒ6 基を形成し、
波線は一方若しくは他方の異性体又は異性体の混合物を
示す）の化合物にジオールの脱保護剤を作用させて次式
（Ｘ）
【化１３３】 （ここで、Ｒa 、Ｋ及び波線は前記の意味を有する）の
化合物を得、この化合物をメチル化剤により処理して前
記のような式（II1)の化合物を得、次いでこの式（II1)
の化合物から出発して合成を前記のように継続すること
を特徴とする前記の方法にある。
【００３６】ジオールの脱保護剤は、式（ｋ）の化合物
を得るという目的の範囲内で前記したものの一つであっ
てよい。
【００３７】また、本発明の主題は、前記の使用方法に
おいて、さらに、次式（II5)
【化１３４】 （ここで、Ｒa 、Ｒb 、Ｒc 、Ｋ及び波線は前記のよう
な式（II4)について定義した通りである）の化合物にジ
オールの脱保護剤を作用させて次式（XI）
【化１３５】 （ここで、Ｒa 、Ｋ及び波線は前記の意味を有する）の
化合物を得、この化合物に加水分解剤を作用させて次式
(XII)
【化１３６】 の化合物を得、この化合物にメチル化剤を作用させて光
学活性又はラセミ形のコルヒチンを得ることを特徴とす
る前記の方法にある。
【００３８】さらに、本発明の主題は、前記した製造法
及び使用方法の実施中に得られた新規な工業用化合物に
ある。これらの化合物は次の通りである。１）次式（Ｆ
1 )
【化１３７】 （ここで、Ｑはオキソ基を表わし、又は環内の点線は第
二の結合を表わし且つＱは水素原子を表わし、Ｒ'1、
Ｒ'2及びＲ'3は前記のような意味を有する）の化合物。
【００３９】２）次式（Ｆ2 )
【化１３８】 （ここで、Ｇ1 は水素原子又は前記のようなＲ"'1 基を
表わし、Ｒｃ及びＲｄ並びにＲ"'2 及びＲ"'3 は前記の
ような意味を有し、点線は二重結合か又は単結合を示
し、この場合には窒素は水素原子を有し、化合物は
（Ｒ，Ｓ）異性体の混合物又は（Ｒ）又は（Ｓ）異性体
の形態にある）の化合物。
【００４０】３）次式（Ｆ3 )
【化１３９】 〔ここで、Ｒ"'2 及びＲ"'3 は前記のような意味を有
し、Ｇ1 は前記のようなＲ"'1 基を表わし且つ ・Ｑ1 は（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置のＮＨ2 基
を表わし、Ｔは水素原子を表わすか、或いは ・Ｑ1 は（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置のＮ＝Ｐ基
（ここで、Ｐは前記の通りである）を表わし、Ｔは水素
原子又は（Ｒ）、（Ｓ）若しくは（Ｒ，Ｓ）配置のヒド
ロキシ基若しくは１〜６個の炭素原子を含有するアルコ
キシ基を表わし、又は点線は第二の結合を表わすか、或
いは ・Ｑ1 は＝Ｎ〜Ｒ8 基（ここで、Ｒ8 は前記の意味を有
し、波線は結合がｓｙｎ若しくはａｎｔｉであり得るこ
と又は化合物がｓｙｎ及びａｎｔｉ異性体の混合物から
なり得ることを示し、Ｔは水素原子又は（Ｒ）、（Ｓ）
若しくは（Ｒ，Ｓ）配置のヒドロキシ基若しくは１〜６
個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わし、又は点
線は第二の結合を表わすか、或いは ・Ｑ1 は（Ｒ）、（Ｓ）若しくは（Ｒ，Ｓ）配置のＯＨ
又はＯＳＯ2 −Ａ基（ここで、Ａは前記の通りである）
を表わし、Ｔは水素原子を表わすか、或いはＧ1 は水素
原子を表わし且つ ・Ｑ1 は（Ｒ）、（Ｓ）若しくは（Ｒ，Ｓ）配置のＮＨ
2 基か又は（Ｒ）、（Ｓ）若しくは（Ｒ，Ｓ）配置のＮ
＝Ｐ基（ここで、Ｐは前記の通りである）を表わし、Ｔ
は水素原子を表わし、点線は二重結合を表わさない〕の
化合物。
【００４１】４）次式（ｕ）
【化１４０】 （ここで、Ｒ"'1 、Ｒ"'2 、Ｒ"'3 、Ｈａｌ及びＺは前
記の通りである）の化合物。
【００４２】５）次式（Ｆ4 ）
【化１４１】 の化合物並びに次式（Ｆ'4）
【化１４２】 のそれらの互変異性体、即ちレジオ異性体〔式（Ｆ4 ）
及び式（Ｆ'4）において、 Ｒ"'1 、Ｒ"'2 及びＲ"'3
は前記の意味を有し、〜Ｑ2 は ・前記のような＝Ｎ〜ＯＲ8 基を表わし且つＬはヒドロ
キシ基を表わすか、或いは ・〜Ｎ＝Ｐ基（ここで、Ｐは前記の意味を有する）を表
わし、波線はこの化合物が（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，
Ｓ）配置で存在することを示し且つＬは前記のようなヒ
ドロキシ又は−ＯＫ基を表わす（ただし、Ｒ"'1 、Ｒ"'
2 及びＲ"'3 がアルキル基を表わし、Ｌがヒドロキシ又
はアルコキシ基を表わし、Ｐが＝Ｃ−フェニル又はＣＨ
3 −Ｃ−ＯＣ2 Ｈ5 基を表わす化合物は除く）か、或い
は ・ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ11基（ここで、Ｒ11は前記の意
味を有する）を表わし、波線はこの化合物が（Ｒ）、
（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置で存在することを示し且つＬ
は前記のようなヒドロキシ又は−ＯＫ基を表わす（ただ
し、Ｒ"'1 、Ｒ"'2及びＲ"'3 がアルキル基を表わし、
Ｌがヒドロキシ、アルコキシ又は−ＳＯ2 −Ａ' 基を表
わす化合物は除く）か、或いは ・（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置の〜ＮＨ2 基を表
わし且つＬはヒドロキシ基を表わす（ただし、Ｒ"'1 、
Ｒ"'2 及びＲ"'3 がアルキル基を表わす化合物は除く）
か、或いは ・（Ｒ，Ｓ）配置の〜ＮＨ2 基を表わし且つＬは９位の
ケトンの酸素と一緒になって前記のようなＯ−Ｘ1 −Ｏ
+ 基を形成するか、或いは ・（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置の〜ＮＨ2 基を表
わし且つＬは前記のようなＯＫ基を表わす（ただし、
Ｒ"'1 、Ｒ"'2 及びＲ"'3 がアルキル基を表わし、Ｋが
アルキル基を表わす化合物は除く）か、或いは ・前記のような＝Ｎ〜ＯＲ8 基を表わし且つＬは前記の
ようなＯＫ基を表わす〕。
【００４３】６）次式（Ｆ5 ）
【化１４３】 の化合物並びに次式
【化１４４】 のそれらの互変異性体〔上記の式において、Ｒ"'2 及び
Ｒ"'3 は前記の意味（ただし、アルキル基は除く）を有
し、〜Ｑ'2は ・〜ＮＨ−ＣＯ−Ｒ11基（ここで、Ｒ11は前記の意味を
有する）か又は ・（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置の〜ＮＨ2 基を表
わす〕。
【００４４】７）次式（Ｆ6 ）
【化１４５】 〔ここで、波線は置換基が（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，
Ｓ）配置で存在することを示し、 ・Ｍ1 及びＭ2 はヒドロキシ基を表わし、Ｍ3 は前記の
ようなＲａ基を表わし且つＬはＯＫ基（ここで、Ｋは前
記の通りである）を表わすか、或いは ・Ｍ2 及びＭ3 はヒドロキシ基を表わし、Ｍ1 は前記の
ようなＲａ基を表わし且つＬは前記のようなＯＫ基を表
わすか、或いは ・Ｍ1 は前記のようなＲａ基を表わし、Ｍ2 及びＭ3 は
メチル基を表わし且つＬはチオメチル基を表わす〕の化
合物。
【００４５】
【実施例】下記の実施例は本発明を例示するものであっ
て、本発明を何ら制限するものではない。
【００４６】例１：２，３，５，６−テトラヒドロ−
８，９，１０−トリヒドロキシベンゾ［ｅ］アズレン−
４（１Ｈ）−オン工程Ａ ：３，４，５−トリメトキシベンゼンプロパン酸 ２１．４４ｇの３，４，５−トリメトキシフェニルプロ
ペン酸と４５ｍｌの水との溶液に６．８ｇの炭酸カリウ
ムを添加し、次いで全体を１０％のパラジウムを担持し
た１．８ｇの活性炭の存在下に１２００〜１３００ｍｂ
ａｒの圧力下に１時間水素化する。この方法で２．１リ
ットルの水素が吸収された。ろ過を行い、次いで水洗
し、５０ｍｌの塩酸（２Ｎ）により酸性化する。生じた
生成物を分離し、水洗し、周囲温度で減圧乾燥する。こ
のようにして、１９．８ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝
１０２〜１０３℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） カルボニル：１７１２ｃｍ-1（ｍａｘ）；１７４０ｃｍ
-1（ｓｈ） 芳香族：１５９２ｃｍ-1；１５１０ｃｍ-1 ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ） ２．６９（ｔ）；２．９１（ｔ）：＝Ｃ−ＣＨ2 −ＣＨ
2 −ＣＯ ３．８３（ｓ）；３．８５（ｓ）：３個のＨ3 ＣＯ−Ｃ
（＝）− ６．４３（ｓ） 芳香族２Ｈ １０．５０（ｍ） 易動性１Ｈ
【００４７】工程Ｂ：塩化３，４，５−トリメトキシベ
ンゼンプロパノイル 工程Ａで得た６ｇの化合物を２１ｍｌの塩化メチレンに
溶解してなる溶液を１．５ｇの硫酸マグネシウムで乾燥
し、ろ過した後、反応媒体を５℃に冷却し、２．２ｍｌ
の塩化チオニルを添加し、次いで溶液を周囲温度で２０
時間撹拌する。これをシクロヘキサンによる同伴を２回
行うことにより減圧下に蒸発乾固させ、このようにして
６．４６ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝６０℃。
【００４８】工程Ｃ：２−［３−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）−１−オキソプロピル］シクロペンタ
ノン 工程Ｂで得た４．２７ｇの化合物を１５ｍｌの塩化メチ
レンに溶解してなる溶液を、以下に記載のようにして得
た２．４ｍｌの１−（Ｎ−モルホリニル）シクロペンテ
ンと２．３１ｍｌのトリエチルアミン及び１５ｍｌの塩
化メチレンとの５℃に冷却した溶液に＋５℃で１時間３
０分にわたり添加する。全体を＋５℃で１時間撹拌し、
次いで温度を上昇させながら１０ｍｌの２Ｎ塩酸を添加
し、周囲温度で１時間撹拌し、次いでデカンテーション
し、水洗し、次いで重炭酸ナトリウム飽和溶液により洗
浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させる。５ｇ
の所期化合物を得た。粗生成物を１０容の酢酸エチルに
溶解し、１Ｎ苛性ソーダ溶液により抽出し、アルカリ相
を酢酸エチルにより洗浄し、次いで濃塩酸によりｐＨ１
まで酸性化し、塩化メチレンにより抽出し、乾燥し、減
圧下に蒸発乾固することにより精製する。２．７５ｇの
精製化合物を集めた。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） カルボニル：１７４２ｃｍ-1；１７０９ｃｍ-1 芳香族：１５９２ｃｍ-1；１５０９ｃｍ-1 カルボニル＋Ｃ＝Ｃ：１６５８ｃｍ-1；〜１６１０ｃｍ
-1 キレート形のＯＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ） ６．４１（ｓ）：芳香族２Ｈ（積算ベース） ３．８１（ｓ）；３．８２（ｓ）；３．８３（ｓ）；
３．８５（ｓ）：全部で９Ｈ ４タイプのＣＨ3 Ｏ−Ｃ
（−）＝ １．８６（ｍ）：ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 〜１．５Ｈ １．９５〜２．９５（ｍ）：全部で〜７．５Ｈ そのう
ち数タイプの＝Ｃ−ＣＨ2 ３．２６（ｔ）（〜０．４Ｈ）：ＣＯ−ＣＨ（−ＣＯ）
−ＣＨ2 １１．２（ｗｍ）：易動性Ｈ
【００４９】工程Ｃで使用した１−（Ｎ−モルホリニ
ル）シクロペンテンの製造 １００ｍｌのシクロヘキサン、２０ｍｌのシクロペンタ
ノン、５０ｍｌのモルホリン及び１００ｍｇのｐ−トル
エンスルホン酸の溶液を４時間３０分撹拌還流すると共
に生成する水を除去する。溶媒を減圧下に蒸発させた
後、１２〜１３ｍｂａｒの圧力下に蒸留を行い、２７．
４４ｇの所期化合物を集めた。Ｂｐ＝８３℃。
【００５０】工程Ｄ：１−（２−クロル−１−シクロペ
ンテン−１−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）プロパン−１−オン 工程Ｃで得た２３ｇの化合物と２３０ｍｌのクロロホル
ムの溶液に１３ｍｌの塩化オキサリルを周囲温度で添加
する。全体を周囲温度で３時間撹拌し、シクロヘキサン
による同伴を２回行うことにより減圧下に濃縮する。２
８ｇの粗生成物を得た。これを５０ｍｌのシクロヘキサ
ンと５０ｍｌのジイソプロピルエーテルとの混合物から
部分濃縮の後に再結晶する。分離を行い、次いでジイソ
プロピルエーテルにより洗浄し、減圧乾燥する。１６．
２４ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝９３℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） カルボニル：１６５９ｃｍ-11 Ｃ＝Ｃ＋芳香族：１５９９ｃｍ-1；１５８６ｃｍ-1；１
５０８ｃｍ-1 ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ） １．９３（ｍ）：中央のＣＨ2 ２．６９（ｍ）−２．８１（ｍ）：シクロペンテンのＣ
−ＣＨ2 −Ｃ＝ ２．８５（ｔ，Ｊ＝７．５）−３．０８（ｔ，Ｊ＝７．
５）：その他の＝Ｃ−ＣＨ2 −Ｃ ２．４４：ＣＨ3 −Ｃ＝ ３．６８−３．８１：ＯＣＨ3 ６．５９−６．６８（ｄ，Ｊ＝２）：対のｍ−芳香族Ｃ
Ｈ＝ ７．３１−７．８０（ｄ，Ｊ＝８）：芳香族
【００５１】工程Ｅ：２，３，５，６−テトラヒドロ−
８，９，１０−トリメトキシベンゾ［ｅ］アズレン−４
（１Ｈ）−オン 工程Ｄで得た９００ｍｇの化合物、９ｍｌの１，２−ジ
クロルエタン及び０．９ｍｌの塩化第二錫の混合物を周
囲温度で２０時間撹拌する。次いで９ｍｌの水と氷を添
加し、デカンテーションし、次いで水洗し、塩化メチレ
ンで１回再抽出し、乾燥し、抽出物を硫酸マグネシウム
で乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固して１ｇの所期
（粗）生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィ
ーし、１０％の酢酸エチルを含むシクロヘキサン、次い
で２５％の酢酸エチルを含むシクロヘキサンにより溶離
して精製する。濃縮後、７００ｍｇの生成物を得た。こ
れを５ｍｌのｎ−ヘキサンにより結晶化し、次いで０℃
に冷却し、次いで分離し、最小量のｎ−ヘキサンで洗浄
し、周囲温度で減圧乾燥して６３０ｍｇの所期化合物を
得た。Ｍｐ＝１０１〜１０２℃。ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ） １．８６（ｍ）：中央のＣＨ2 ２．６５（ｄｄ）２Ｈ；２．７２（ｔ）２Ｈ；２．８４
（ｄｄ）；３．０６２Ｈ：その他のＣＨ2 ３．８４；３．８６；３．９０：ＯＭｅ ６．５９（ｓ）：芳香族Ｈ
【００５２】工程Ｆ：２，３，５，６−テトラヒドロ−
８，９，１０−トリヒドロキシベンゾ［ｅ］アズレン−
４（１Ｈ）−オン 例２の工程Ｆ（ｃ）におけるように操作することによ
り、所期の脱メチル化合物を得た。ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ）３００ＭＨｚ １．７５：中央のＣＨ2 ２．４５−２．５５−２．６５−３．０８：ＣＨ2 −Ｃ
＝ ６．２８ｓ）：芳香族Ｈ ８．７３：ＯＨ
【００５３】例２：２，３，５，６−テトラヒドロ−
８，９，１０−トリヒドロキシベンゾ［ｅ］アズレン−
４（１Ｈ）−オンの別途合成工程Ａ ：３，４−ジメトキシ−５−［［（４−メチルフ
ェニル）スルホニル］オキシ］ベンゼンプロパン酸 ２９．７６ｇの３，４−ジメトキシ−５−［［（４−メ
チルフェニル）スルホニル］オキシ］桂皮酸（この製造
は以下に示す）、４３．５ｇの炭酸カリウム、６０ｍｌ
のメタノール及び１．４８ｇの１０％パラジウム担持活
性炭を使用して例１の工程Ａにおけるように操作を行
う。このようにして、２８．２３ｇの所期化合物を無色
結晶として得た。Ｍｐ＝１４８〜１４９℃。ＵＶ スペクトル（ＥｔＯＨ） Ｍ＝３８０．４について ｍａｘ ２２６ｎｍ ε＝２２１００ ｉｎｆｌ ２６３ｎｍ ε＝２０００ ｉｎｆｌ ２６９ｎｍ ε＝２４００ ｍａｘ ２７４ｎｍ ε＝２８００ ｉｎｆｌ ２７９ｎｍ ε＝２５００ ｉｎｆｌ ３０７ｎｍ ε＝４５０ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ） ２．４５（ｓ）：ＣＨ3 − ２．６１（ｍ）；２．８６（ｍ）：＝Ｃ−ＣＨ2 −ＣＨ
2 −Ｃ＝ ３．６８（ｓ）；３．８１（ｓ）：２個のＣＨ3 Ｏ−Ｃ
＝ ６．６１（ｄ，Ｊ＝２）；６．６５（ｄ，Ｊ＝２）：Ｈ
4 Ｈ6 ７．３２（ｗｄ）：Ｈ3 Ｈ5 ７．８０（ｗｄ）：Ｈ2 Ｈ6
【００５４】工程Ｂ：塩化３，４−ジメトキシ−５−
［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］ベン
ゼンプロパノイル 工程Ａで得た１．９ｇの化合物、９．５ｍｌの塩化メチ
レン及び０．７ｍｌの塩化チオニルを使用して例１の工
程Ｂにおけるように操作を行う。２．２４ｇの所期化合
物を得た。これはそのまま次の工程に使用する。
【００５５】工程Ｃ：２−［３−［３，４−ジメトキシ
−５−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキ
シ］フェニル］−１−オキソプロピル］シクロペンタノ
ン 工程Ｂで得た２．２４ｇの酸クロリドから出発し、７７
０ｍｇの１−（Ｎ−モルホリニル）シクロペンテン（例
１の工程Ｃにおいて製造）、６ｍｌの塩化メチレン及び
０．７７ｍｌのトリエチルアミンを使用して、例１の工
程Ｃにおけるように操作を行う。ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶した後、１．２７ｇの所期化合物を得た。
Ｍｐ＝８４℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） カルボニル：１７４２ｃｍ-1；１７０９ｃｍ-1；１６５
８ｃｍ-1 Ｏ−ＳＯ2 ：１３７４ｃｍ-1；１１７８ｃｍ-1 Ｃ＝Ｃ＋芳香族：１６０８ｃｍ-1；１５９９ｃｍ-1；１
５８６ｃｍ-1；１５０８ｃｍ-1 ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ） ２．４４（ｓ）：ＣＨ3 −Ｏ ３．６７（ｓ）；３．７９（ｓ）；３．８１（ｓ）：２
個のＯＣＨ3 ６．５９〜６．６５ｍ）：Ｏのｏ−位の芳香族２Ｈ ７．３２（ｗｄ）：Ｈ3 Ｈ5 ７．８９（ｗｄ）：Ｈ2 Ｈ6 １３．５８（ｗｍ）：エノール形のＯＨ １．８〜３．４（ｍ）：１０〜１１Ｈ その他のプロト
ンＵＶ スペクトル １．ＥｔＯＨ（＋ジオキサン）、Ｍ＝４４６．５２につ
いて ｍａｘ ２２５ｎｍ ε＝２３０００ ｍａｘ ２８２ｎｍ ε＝７９００ ｉｎｆｌ ２７０；２７７；２９０；３００；３１３ｎ
ｍ ２．ＥｔＯＨ（ＮａＯＨ ０．１Ｎ） ｍａｘ ３１０ｎｍ ε＝２１６００ ｉｎｆｌ ２６８；２７２；２７６ｎｍ
【００５６】工程Ｄ：１−（２−クロル−１−シクロペ
ンテン−１−イル）−３−［３，４−ジメトキシ−５−
［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］フェ
ニル］プロパン−１−オン 工程Ｃで得た８．７ｇの化合物、７０ｍｌのクロロホル
ム及び３．５ｍｌの塩化オキサリルを使用して、例１の
工程Ｄにおけるように操作を行う。ジイソプロピルエー
テルから結晶化した後、７．７５ｇの所期化合物を得
た。Ｍｐ＝７３℃。この生成物はそのまま次の工程に使
用する。なお、２．５容の塩化メチレン及び５容のジイ
ソプロピルエーテルから再結晶し、次いで３容まで濃縮
し、分離し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、周囲温
度で減圧乾燥しすることによって分析用試料を得た。Ｍ
ｐ＝７７〜７８℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） カルボニル：１６５９ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５９９ｃｍ-1；１５８６ｃｍ-1；１５
０８ｃｍ-1 ＵＶ スペクトル（ＥｔＯＨ） ｍａｘ ２２７ｎｍ ε＝２６１００ ｉｎｆｌ ２４８ｎｍ ε＝１２８００ ｉｎｆｌ ２７２ｎｍ ε＝５３００ ｉｎｆｌ ２８０ｎｍ ε＝３２００ ｉｎｆｌ ３２０ｎｍＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ） １．９３（ｍ）：中央の−Ｃ−ＣＨ2 −Ｃ− ２．６９（ｍ）；２．８１（ｍ）：Ｃ−ＣＨ2 −Ｃ＝ ２．８５（ｔ，Ｊ＝７．５）；３．０８（ｔ，Ｊ＝７．
５）：その他の＝Ｃ−ＣＨ2 −Ｃ ２．４４：ＣＨ3 −Ｃ＝ ３．６８；３．８１：ＯＣＨ3 ６．５９（ｄ，Ｊ＝２）：芳香族ＣＨ ６．６８（ｄ，Ｊ＝２）：対のｍ− ７．３１（ｄ，Ｊ＝８）；７．８０（ｄ，Ｊ＝８）
【００５７】工程Ｅ：８，９−ジメトキシ−１０−
［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−
２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−
４（１Ｈ）−オン 工程Ｃで得た２．３２ｇの化合物を５０ｍｌの１，２−
ジクロルエタンに溶解してなる溶液に１．６５ｇの９８
％塩化第二鉄を周囲温度で添加する。混合物を周囲温度
で４８時間撹拌し、次いで水と氷の混合物中に注ぎ入
れ、１５分間激しく撹拌し、次いで塩化メチレンで抽出
し、水洗し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液により洗
浄する。乾燥し、蒸発乾固した後、２．１５ｇの粗生成
物を得た。これをクロマトグラフィーし、５０％の酢酸
エチルを含むシクロヘキサンにより溶離し、１．８ｇの
生成物を集めた。これを再度クロマトグラフィーし、ク
ロロホルム／ジイソプロピルエーテル混合物から再結晶
して７２０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１３８℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） カルボニル：１６５０ｃｍ-1；１５９９ｃｍ-1 Ｃ＝Ｃ＋芳香族：１５５６ｃｍ-1；１５１２ｃｍ-1；１
４９８ｃｍ-1 ＵＶ スペクトル（ＥｔＯＨ） ｍａｘ ２３０ｎｍ ε＝２５３００ ｉｎｆｌ ２５４ｎｍ ε＝９４００ ｍａｘ ３２３ｎｍ ε＝１０３００ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ） 〜１．６１（ｍ）（２Ｈ）：中央のＣＨ2 〜２．４１：Ｐｈ−ＣＨ3 〜２．５０〜２．８０：ＣＨ2 −Ｃ（−）＝ ３．８８（ｓ）；３．９０（ｓ）：ＯＣＨ3 ６．７４：Ｈ4 ７．２１（ｄ）；７．６４（ｄ）：Ｃ−Ｐｈ−ＳＯ2
【００５８】工程Ｆ（ａ）：８．９−ジメトキシ−１０
−ヒドロキシ−２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ
［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン 工程Ｅにおけるようにして得た３５０ｇの化合物、１７
５０ｍｌのメタノール、３５０ｍｌの脱塩水及び３５０
ｍｌの純苛性ソーダ液（濃厚）の混合物を２時間加熱還
流する。反応媒体を２℃±２℃に冷却し、温度を２℃±
２℃に保持しながら４６７ｍｌの濃塩酸を４５分間で導
入する。次いで、温度を２℃±２℃に保持しながら１６
４５ｍｌの脱塩水を１０分間で添加し、次いで反応媒体
をやはり２℃±２℃で３０分間撹拌する。生成した結晶
を分離し、７００ｍｌの脱塩水により５回、毎回２０℃
で、注意しながら洗浄し、次いで４０℃で減圧乾燥して
１９９．１ｇの所期化合物を得た。
【００５９】工程Ｆ（ｂ）：２，３，５，６−テトラヒ
ドロ−８，９，１０−トリメトキシベンゾ［ｅ］アズレ
ン−４（１Ｈ）−オン 上記の（ａ）で得た６０ｇの化合物、６００ｍｌの１，
２−ジクロルエタン、３４２ｍｌの２Ｎ苛性ソーダ液、
１．２ｇの臭化テトラブチルアンモニウム及び３３ｍｌ
の硫酸ジメチルを２０℃で２時間３０分撹拌する。次い
で３９ｍｌのトリエチルアミンを導入して過剰の硫酸ジ
メチルを分解し、２０℃±２℃で１時間撹拌する。３４
２ｍｌの脱塩水を添加し、２０℃±２℃で１５分間撹拌
し、次いでデカンテーションし、水性相を毎回１２０ｍ
ｌの１，２−ジクロルエタンにより２回再抽出する。
１，２−ジクロルエタン相を一緒にし、２４０ｍｌの脱
塩水で４回、次いで３００ｍｌの１Ｎ塩酸により１回、
さらに２４０ｍｌの脱塩水により３回洗浄する（中性に
なるまで）。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムにより
乾燥し、ろ過し、８３℃で常圧で４８０ｍｌの残留容積
となるまで濃縮する。
【００６０】工程Ｆ（ｃ）：２，３，５，６−テトラヒ
ドロ−８，９，１０−トリヒドロキシベンゾ［ｅ］アズ
レン−４（１Ｈ）−オン 上記の（ｂ）で得た４８０ｍｌの溶液を１０２．３ｇの
無水塩化アルミニウムと共に１時間加熱還流する。媒体
を０℃±２℃に冷却し、次いで、予め約０℃に冷却して
おいた６００ｍｌの脱塩水と１９２ｍｌの純硫酸（濃
厚）との混合物を反応媒体の温度を２０℃以下に保持し
ながら２時間で添加する。３００ｍｌの脱塩水を２０℃
±２℃の温度で５分間で添加し、全体を２０℃±２℃の
温度で１６時間撹拌し、次いで分離し、毎回６０ｍｌの
１，２−ジクロルエタンで２回洗浄し、次いで脱塩水で
洗浄し、減圧乾燥し、例１の化合物と同一である５２．
２ｇの所期化合物を得た。
【００６１】例２の開始時に使用した３，４−ジメトキ
シ−５−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキ
シ］桂皮酸の製造工程Ａ ：３，４−ジメトキシ−５−［［（４−メチルフ
ェニル）スルホニル］オキシ］安息香酸メチル ２００ｇの没食子酸メチルと２リットルの塩化メチレン
との混合物に３０３ｍｌのトリエチルアミンを周囲温度
で１０分間で添加する。溶解させた後、反応媒体を０〜
５℃に冷却し、次いで１３０ｍｌのジクロルジメチルシ
ランをこの温度で１時間にわたり添加し、この温度で３
０分間撹拌し続ける。温度を０〜５℃に保持しながら、
３０３．２ｍｌのトリエチルアミンを２５分間で、次い
で２２７．６ｇの塩化トシルを１５分間で添加する。０
〜５℃で１時間撹拌し続け、２００ｍｌの酢酸、次いで
５００ｍｌの脱塩水を撹拌しながら且つ温度を２０〜２
２℃い上昇させながら１０分間で添加し、２０℃で１５
分間撹拌する。塩化メチレンを脱塩水で置換しながら減
圧下に一定容量（３．３リットル）を蒸留し、２０℃で
２時間撹拌し、次いで分離し、脱塩水で洗浄して５２３
ｇ（湿潤重量）の３，４−ジヒドロキシ−５−［［（４
−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］安息香酸メチ
ル（３−トシル没食子酸メチル）を得た。得られた湿っ
た化合物を２．１７リットルの苛性ソーダ液（２Ｎ）及
び２．１７リットルの塩化メチレンで溶解する。溶解す
るまで２０℃で撹拌し、次いで１８ｇの臭化テトラブチ
ルアンモニウムを２０℃で添加し、次いで２０℃で２３
７ｍｌの硫酸ジメチルを１５分間で添加する。反応媒体
を２０〜２２℃で１時間３０分撹拌する。７８ｍｌのト
リエチルアミンを２０〜２２℃で添加し、全体を２０〜
２２℃で終夜撹拌し、次いでデカンテーションし、４０
０ｍｌの脱塩水で洗浄し、有機相に２０ｍｌの純酢酸を
添加し、全体を１５分間撹拌し、４００ｍｌの脱塩水を
添加し、次いでデカンテーションを行う。一緒にした有
機相をまず大気圧下に、次いで４０ｍｍＨｇの減圧下に
６０℃の外部温度で濃縮乾固する。４００ｍｌのメタノ
ールで同伴を行い、次いで得られた乾燥抽出物を６００
ｍｌのメタノールで溶解し、生成物の完全な溶解が達成
されるまで加熱還流し、次いで０〜５℃に冷却し、この
温度で１時間撹拌する。分離し、−１０℃で２００ｍｌ
のメタノールで２回洗浄し、４０℃で減圧乾燥した後、
３３０．４ｇの３，４−ジメトキシ−５−［［（４−メ
チルフェニル）スルホニル］オキシ］安息香酸メチルを
集めた。粗生成物を３３０ｍｌのトルエンから再結晶し
て精製する。−１０℃で２時間撹拌した後、分離を行
い、次いで−１５℃に冷却した８２ｍｌのトルエンで２
回洗浄し、４０℃で減圧乾燥して２３０．３ｇの所期の
精製化合物を得た。
【００６２】工程Ｂ：３，４−ジメトキシ−５−
［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］桂皮
酸 （ａ）６００ｍｌのトルエンを０℃に冷却し、２０２ｍ
ｌの７０％ビトライド（Ｖｉｔｒｉｄｅ）（登録商標）
トルエン溶液を０℃で添加し、６７．６ｍｌのモルホリ
ンを０〜２℃で１時間で添加し、温度を１８℃に上昇さ
せる。得られた溶液を直ちに次の工程に使用する。 （ｂ）工程Ａで得た２００ｇの３，４−ジメトキシ−５
−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］安
息香酸メチルと１４００ｍｌのトルエンを２０〜２２℃
で１０分間完全に溶解するまで撹拌する。上で得た反応
剤の溶液を１０℃で１時間で添加する。温度を１８℃に
上昇させながら１時間撹拌する。２００ｍｌの濃硫酸と
１０００ｍｌの脱塩水との１０℃に冷却した溶液を１０
℃で１時間にわたり導入する。２０℃で１６時間撹拌
し、次いで有機相をデカンテーションし、２００ｍｌの
脱塩水で５回洗浄し、乾燥し、ろ過し、１０ｍｌの塩化
メチレンで３回洗浄する。このようにして得られた中間
体アルデヒド溶液をそのまま次の工程に使用する。 （ｃ）上で得た中間体アルデヒド溶液、２００ｍｌの２
−ピコリン、１２０ｇのマロン酸及び２０ｍｌのピペリ
ジンを７０℃±２℃で１６時間加熱する（塩化メチレン
を常圧で除去しながら）。反応媒体を２０〜２２℃に冷
却し、この温度を保持しながら、２００ｍｌの濃塩酸と
４００ｍｌの脱塩水との溶液を１５分間で添加する。得
られた混合物を２０〜２２℃で２時間撹拌し、次いで０
℃に冷却し、生じた結晶を分離し、脱塩水で洗浄し、４
０℃で減圧乾燥して１７１．７ｇの所期の３，４−ジメ
トキシ−５−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］
オキシ］桂皮酸を得た。
【００６３】例３：９，１０−ジメトキシ−８−
［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］オキシ］−
２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−
４（１Ｈ）−オン （ａ）９，１０−ジヒドロキシ−８−［［（４−メトキ
シフェニル）スルホニル］オキシ］−２，３，５，６−
テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン 例１又は２に従って得た３０ｇの２，３，５，６−テト
ラヒドロ−８，９，１０−トリヒドロキシベンゾ［ｅ］
アズレン−４（１Ｈ）−オン、３００ｍｌのテトラヒド
ロフラン、６０ｍｌのトリエチルアミン及び１２．９ｍ
ｌの硼酸トリメチルを２０℃±２℃で１時間３０分撹拌
する。３０ｇの塩化トシルを添加し、２０℃±２℃で１
６時間撹拌し続け、次いで反応媒体を９００ｍｌの脱塩
水と１５０ｍｌの濃塩酸との撹拌した混合物中に２０℃
±２℃で注ぎ入れ、次いで９０ｍｌのテトラヒドロフラ
ンと６０ｍｌの塩化メチレンを添加する。得られた溶液
を２０℃で１時間撹拌し、次いで１５０ｍｌの塩化メチ
レンを添加し、１５分間撹拌し、次いでデカンテーショ
ンし、７５ｍｌの塩化メチレンで２回抽出する。一緒に
した有機相を１５０ｍｌの脱塩水で４回洗浄し、７５ｍ
ｌの塩化メチレンで再抽出する。蒸留がもはや５０℃で
起こらなくなるまで２０ｍｂａｒの減圧下に濃縮した
後、４７．６ｇの所期化合物を得た。
【００６４】（ｂ）９，１０−ジメトキシ−８−
［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］オキシ］−
２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−
４（１Ｈ）−オン 上記の（ａ）で得た４７．６ｇの化合物、３００ｍｌの
塩化メチレン、３００ｍｌの苛性ソーダ（２Ｎ）、０．
６ｇの臭化テトラブチルアンモニウム及び３０ｍｌの硫
酸ジメチルの混合物を２０℃で１６時間撹拌する。次い
で３０ｍｌのトリエチルアミンを添加して過剰の硫酸ジ
メチルを分解し、反応媒体を２０℃±２℃でさらに１時
間撹拌し、次いで１５０ｍｌの脱塩水を添加し、１５分
間撹拌し続け、次いでデカンテーションする。水性相を
７５ｍｌの塩化メチレンで２回再抽出し、一緒にした有
機相を１２０ｍｌの脱塩水で３回、次いで１２０ｍｌの
１Ｎ塩酸で、１２０ｍｌの脱塩水で３回洗浄し、有機相
を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで１２０ｇ
のシリカゲル（６０メッシュ）を撹拌しながら２０℃±
２℃で１時間で添加し、２０℃で１時間撹拌し、次いで
ろ過し、塩化メチレンで洗浄し、５０℃で減圧下で濃縮
乾固して４７．４ｇの所期化合物を得た。粗生成物を３
９０ｍｌのエタノールに溶解し、９０ｍｌのエタノール
を蒸留し、０℃±２℃で３時間撹拌した後、再結晶し、
分離した後、０℃の３０ｍｌのメタノールで洗浄し、次
いで４０℃で減圧乾燥して精製し、４１．１ｇの所期化
合物を得た。Ｍｐ＝１２９℃。
【００６５】例４〜７：「チオサブスタンスＣ」の不斉
合成例４ ：（Ｓ）２−［９，１０−ジメトキシ−８−
［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ア
ズレン−４−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３
（２Ｈ）−ジオン
【００６６】工程Ａ：Ｓ（Ｒ* ，Ｒ* ）９，１０−ジメ
トキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−
［（１−フェニル）アミノ］ベンゾ［ｅ］アズレン−８
−オールの４−メチルベンゼンスルホネート エタンジ
オエート ６．８ｍｌのＳ（−）−α−メチルベンジルアミンを４
５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に１Ｍ
塩化チタンの１，２−ジクロルエタン溶液２６．２５ｍ
ｌを５〜９℃で３０分間にわたり添加し、全体を５分間
撹拌し、次いで９ｇの例３の化合物を４５ｍｌの１，２
−ジクロルエタンと１４．７ｍｌのトリエチルアミンに
溶解してなる溶液を１時間で導入し、約１０℃で３０分
間、次いで温度を上昇させながら３０分間撹拌する。反
応媒体を１０℃に冷却し、９ｍｌのメタノールを３分間
で添加し、次いで２．５２ｇの水素化硼素ナトリウムを
４０分間で添加し、１０℃で１時間、次いで周囲温度で
１６時間撹拌する。８４０ｍｇの水素化硼素ナトリウム
を添加し、反応媒体をさらに４５分間撹拌し、３℃に冷
却し、８４ｍｌの苛性ソーダ液を添加して加水分解し、
１０℃で１０分後に、ろ過し、次いで９０ｍｌの塩化メ
チレンで洗浄し、デカンテーションし、４００ｍｌの水
で洗浄し、４０ｍｌの塩化メチレンで再抽出し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固して１
８．３ｇの粗生成物を得た。 第一の精製 粗生成物を３３ｍｌのメタノールと１１０ｍｌのジイソ
プロピルエーテル、次いで２２５ｍｌの１Ｎ燐酸に溶解
し、５分間撹拌し、次いでデカンテーションし、８４ｍ
ｌの１Ｎ燐酸と１６ｍｌのメタノールとの混合物、次い
で３０ｍｌの水により再抽出し、９０ｍｌのジイソプロ
ピルエーテルにより洗浄する。酸性水性相を一緒にし、
１００ｍｌの存在下に２２．５ｇの重炭酸ナトリウムを
使用してアルカリ性にし、次いで水洗し、硫酸ナトリウ
ムにより乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固して９．２
４ｇの樹脂状生成物を得た。 ［α］D ＝−１２４°（メタノール中０．６３％）。 ４位のＳ：Ｒのジアステレオマー比（Ｓが所期の異性体
である）は、ＮＭＲスペクトルの６．６３及び６．７２
ｐｐｍでのピーク（Ｈ4 プロトンに相当する）の面積の
比のに従って８５／１５と概算された。 第二の精製 上で得た７．１５ｇの生成物を１．６９ｇの蓚酸（２Ｈ
2 Ｏ）と６．７５ｍｌのメタノールとの溶液に撹拌しな
がら２０分間で添加する。３０分間撹拌し続け、次いで
分離し、５％のメタノールを含むエーテルで洗浄し、周
囲温度で減圧乾燥いて６．１２ｇの所期化合物の蓚酸塩
を得た。 Ｍｐ＝１７２℃。 ［α］D ＝−１７０°（メタノール中０．４４％）。
【００６７】工程Ｂ：（Ｓ）４−アミノ−９，１０−ジ
メトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベン
ゾ［ｅ］アズレン−８−オールの４−メチルベンゼンス
ルホネート 工程Ａで得た８００ｍｇの化合物、３２ｍｌのメタノー
ル−酢酸混合物（２−１）及び２４０ｍｇの２０％水酸
化パラジウム担持湿潤活性炭（５０％の水）を水素雰囲
気（４００ｍｂａｒ）下で周囲温度で５時間撹拌する。
反応媒体をろ過し、メタノールで洗浄し、次いで４０℃
で減圧下に濃縮乾固させる。得られた油状物を１５ｍｌ
の酢酸エチル及び１５ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和水溶
液で溶解し、デカンテーションし、洗浄し、硫酸ナトリ
ウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させて５
９０ｍｇの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラ
フィーし、１０％のメタノールを含むＣＨ2 Ｃｌ2 によ
り溶離する。３３０ｍｇの所期化合物を集めた。 ［α］D ＝−１３３°（メタノール中０．４５％）。ＵＶ スペクトル（ＥｔＯＨ） ｍａｘ ２２３ｎｍ ε＝３０５００ ｍａｘ ２６３ｎｍ ε＝１２４００ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ） ２．４５（ｓ）：ＣＨ3 Ｐｈ 〜３．４８（ｍ）：Ｈ7 ３．６９（ｓ）；３．７０（ｓ）：２個のＣＨ3 Ｏ−Ｃ
＝ １．６１〜２．０５（ｍ）（６Ｈ）；２．３０〜２．７
５（ｍ）（６Ｈ）；３．０５（ｍ）（１Ｈ）：ＣＨ2 及
びＣＨ ６．７５（ｓ）：Ｈ4 ７．３２及び７．８１（ＡＡ' ＢＢ' ）芳香族
【００６８】工程Ｃ：（Ｓ）２−［９，１０−ジメトキ
シ−８−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキ
シ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ
［ｅ］アズレン−４−イル］−１Ｈ−イソインドール−
１，３（２Ｈ）−ジオン 工程Ｂで得た４．３ｇの生成物を４３ｍｌのトルエンに
溶解してなる溶液に２．６３ｇの無水フタル酸及び１．
４ｍｌのトリエチルアミンを添加し、次いで混合物を８
時間加熱還流すると共に生成水を除去する。これを１０
℃に冷却し、２５ｍｌの水及び７ｍｌの塩酸（２Ｎ）を
添加し、次いでデカンテーションし、酢酸エチルにより
一度再抽出し、１０ｍｌの苛性ソーダ液（１Ｎ）、次い
で塩化ナトリウム飽和水溶液により洗浄し、硫酸ナトリ
ウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させて
６．４ｇの粗生成物を得た。これを６．５ｍｌの塩化メ
チレンに溶解し、次いで６．４ｇの酸化アルミニウムを
１５分間で導入し、５分間撹拌した後、ろ過を行い、次
いで塩化メチレンで洗浄し、減圧下に濃縮乾固し、メタ
ノールで連行し、蒸発乾固させる。残留物を２５ｍｌの
メタノールから再結晶し、結晶を分離し、４ｍｌのメタ
ノールで２回洗洗浄し、４０℃で減圧乾燥して４．４２
ｇの所期化合物を得た。 Ｍｐ＝〜１３９℃。 ［α］D ＝−６６°（ＣＨＣｌ3 中でｃ＝０６％）。収
率＝７９％。
【００６９】例５：（Ｓ）２−［１，２−ジメトキシ−
１０−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）ス
ルホニル］オキシ］−９−オキソ−５，６，７，８−テ
トラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］−１Ｈ
−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ "ｎｏｒ
ｍａｌ" 形）と（Ｓ）２−［１，２−ジメトキシ−９−
ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニ
ル］オキシ］−１０−オキソ−５，６，７，１０−テト
ラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］−１Ｈ−
イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ "ｉｓｏ"
形）との互変異性混合物
【００７０】工程Ａ：（４Ｓ）２−［１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−８−［［（４−メチルフェニ
ル）スルホニル］オキシ］−１，９，１０−トリメトキ
シベンゾ［ｅ］アズレン−４−イル］−１Ｈ−イソイン
ドール−１，３（２Ｈ）−ジオン：異性体（１Ｒ）及び
（１Ｓ） 例４で得た７．７ｇの化合物を７７ｍｌの塩化メチレン
及び７７ｍｌのメタノールに溶解して５℃に冷却した溶
液に４．４５ｍｌのピリジンを添加し、次いで５．２８
ｇのピリジニウムペルブロミド臭化水素酸塩を一度に添
加し、反応媒体を５℃で３時間撹拌する。これを氷冷水
中に注ぎ入れ、５５ｍｌの１Ｎ塩酸を使用して酸性化
し、塩化メチレンで抽出し、抽出物を少量のチオ硫酸ナ
トリウム（過剰の酸化剤を除去するため）を含有する水
で洗浄し、次いで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、減圧下に濃縮乾固して８．６ｇの粗生成物を得
た。これをシリカでクロマトグラフィーし、５％の酢酸
エチルを含む塩化メチレンで溶離し、このようにして、
塩化メチレン／ジイソプロピルエーテルから結晶化した
後、４．３８ｇのジアステレオマーＡ（［α］D ＝−７
６°（ＣＨＣｌ3 中０．５％））及び６６６ｍｇのジア
ステレオマーＡ（Ｍｐ＝１６８℃、［α］D ＝−３７°
（ＣＨＣｌ3 中０．７％））を集めた。
【００７１】ジアステレオマーＡ（主要生成物） ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ） １．９３（ｍ）；２．１６（ｍ）；〜２．２０（ｍ）：
９位のＣＨ2 ２．２１（ｍ）：６位の１Ｈ ２．５０（ｍ）：５位の１Ｈ ２．８１（ｍ）（１Ｈ）；２．９３（ｍ）（１Ｈ）；
３．１８（ｍ）（１Ｈ９：８位のＣＨ2 並びに５及び６
位のその他のＨ ２．４５（ｓ）：ＣＨ3 −Ｐｈ ３．２０（ｓ）：１０位のＯＣＨ3 ３．７３（ｓ）：１位のＯＣＨ3 ３．７５（ｓ）：２位のＯＣＨ3 ４．８４（ｍ）：Ｈ7 ５．１０（ｍ）：Ｈ10 ６．８４（ｓ）：Ｈ4 ７．３３及び７．８１（ＡＡ' ＢＢ' ）：−ｐＰｈ−Ｓ
Ｏ2 ７．７２及び７．８３（ｍ）：４Ｈフタルイミド
【００７２】ジアステレオマーＢ（副生成物） ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ） １．８１（ｍ）；２．２２（ｍ）：９位のＣＨ2 ２．１２（ｍ）；２．１９（ｍ）：６位のＣＨ2 ２．２４（ｍ）；２．４５（ｍ）：８位のＣＨ2 ２．４４（ｓ）：ＣＨ3 −Ｐｈ ２．６１（ｄｄ，Ｊ＝７及び１４）：５位のＣＨ2 ２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０及び１４） ３．１６（ｓ）：１０位のＯＣＨ3 ３．７４（ｓ）：２位のＯＣＨ3 ３．７７（ｓ）：１位のＯＣＨ3 ５．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５及び１１．５）：Ｈ7 ５．２４（ｍ）：Ｈ10 ６．７２（ｍ）：Ｈ4 ７．３０及び７．７９（ＡＡ' ＢＢ' ）：−ｐＰｈ−Ｓ
Ｏ2 ７．６９及び７．７８（ｍ）：４Ｈフタルイミド
【００７３】工程Ｂ：（Ｓ）２−［９，１０−ジメトキ
シ−８−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキ
シ］−３，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズ
レン−４−イル］−１Ｈ−イソインドール−１、３（２
Ｈ）−ジオン 上記の工程Ａで得た４．１ｇの生成物（ジアステレオマ
ーＡ）、８２ｍｌの塩化メチレン及び２０５ｍｇのｐ−
トルエンスルホン酸を周囲温度で３時間撹拌する。混合
物を氷冷水中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出
物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下
に濃縮乾固して４ｇの生成物を得た。これをシリカでク
ロマトグラフィーする（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸
エチル２−１）。３．３４ｇの所期化合物を得た。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） カルボニル：１７７５ｃｍ-1；１７１３ｃｍ-1 Ｃ＝Ｃ芳香族：１６１２ｃｍ-1；１５９９ｃｍ-1；１５
７３ｃｍ-1 ＵＶ スペクトル（ＥｔＯＨ） ｍａｘ ２２１ｎｍ ε＝７１０００ ｍａｘ ２８８ｎｍ ε＝９９００ ｉｎｆｌ ２３３；２４０；２７０；２７７ｎｍＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ） ２．３１（ｍ）（１Ｈ）；〜２．６７（ｍ）（２Ｈ）；
２．７１〜３．３５（＜１／２Ｈ）：＝Ｃ−ＣＨ2 ２．４６（ｓ）（３Ｈ）：調整ベースＭｅ−Ｐｈ ３．６５（ｓ）；３．６８（ｓ）；３．６９（ｓ）：Ｐ
ｈ−ＯＭｅ ３．７４（ｓ）；３．７６（ｓ）（全部６Ｈ） ５．０８（ｔ９（〜１／５Ｈ）；〜５．３０（ｄｔ）
（〜１／２Ｈ）：Ｈ7 ６．３３（ｄｄ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 、その他の＝Ｃ
Ｈ又は ６．４６（ｄ）（１／５Ｈ）；６．６０（ｓ）：Ｐｈ−
ＣＨ−Ｃ＝ ６．７９（ｓ）（全て１Ｈ）；６．８２：Ｈ4 ７．３５（ｄ）（２Ｈ）；〜７．８３：ｐ−フェニル 〜７．７３（ｍ）（２Ｈ）及び７．８４（２Ｈ）：フタ
リル
【００７４】工程Ｃ：（７Ｓ）２−［１０，１０−ジク
ロル−１，２−ジメトキシ−３−［［（４−メチルフェ
ニル）スルホニル］オキシ］−５，６，７，８，８ａ，
９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−９−オキソベンゾ
［ｈ］シクロブタ［ａ］アズレン−７−イル］−１Ｈ−
イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンとそのジアス
テレオマー（シクロブタ［ａ］アズレン縮合のレベルで
の）との混合物（ジアステレオマーＡ及びＢ） 上記の工程Ｂで得た２．２７ｇの化合物を３６ｍｌの塩
化メチレンと１８ｍｌのｎ−ヘプタンとの混合物に溶解
してなる溶液に２．３２ｍｌの塩化ジクロルアセチルを
５℃で迅速に添加し、次いで３．４ｍｌのトリエチルア
ミンを５分間で添加する。反応媒体を２３０℃で３時間
撹拌し、次いでこれを水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽
出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、
ろ過し、減圧下に蒸発乾固させて４．７ｇの生成物を得
た。これをシリカでクロマトグラフィーし、シクロヘキ
サン／酢酸エチル（２−１）で溶離する。このようにし
て、２．３ｇの２個のジアステレオマー混合物を集め
た。これを再度シリカでクロマトグラフィーし、シクロ
ヘキサン／酢酸エチル（７５−２５）で溶離する。この
ようにして、５００ｍｇの異性体Ａ、９４２ｍｇの異性
体Ｂ及び４１６ｍｇの２種の異性体の混合物を得た。ジアステレオマーＡ ［α］D ＝−７５°（ＣＨＣｌ3 中０．５％）ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） カルボニル：１８０８ｃｍ-1；１７７５ｃｍ-1；１７１
４ｃｍ-1（Ｆ） 芳香族＋共役系：１６１４ｃｍ-1；１６００ｃｍ-1；１
５７０ｃｍ-1 ジアステレオマーＢ ［α］D ＝−８６°（ＣＨＣｌ3 中０．５％）ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） カルボニル：１８０８ｃｍ-1；１７７４ｃｍ-1；１７１
４ｃｍ-1（Ｆ） 芳香族＋共役系：１６１４ｃｍ-1；１６００ｃｍ-1；１
５７５ｃｍ-1 ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ） ２．０５〜２．２６（２Ｈ）；２．６０〜２．５０（４
Ｈ）：ＣＨ2 ２．４３（ｓ）：Ｐｈ−Ｍｅ ３．７２（ｓ）；３．８３（ｓ）：Ｐｈ−ＯＭｅ ４．１５（ｍ）：ＣＯ−ＣＨ（−）−ＣＨ2 ５．１１（ｄｄ）：Ｈ7 ５．２１（ｄ） ６．８４（ｓ）：Ｈ4 ７．７０〜７．８３（６Ｈ）；７．２９（ｄ）（２
Ｈ）：Ｐｈ−ＳＯ2
【００７５】工程Ｄ：（Ｓ）２−［１，２−ジメトキシ
−１０−ヒドロキシ［［（４−メチルフェニル）スルホ
ニル］オキシ］−９−オキソ−５，６，７，９−テトラ
ヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］−１Ｈ−イ
ソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ "ｎ" 形）と
（Ｓ）２−［１，２−ジメトキシ−９−ヒドロキシ−３
−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−
１０−オキソ−５，６，７，１０−テトラヒドロベンゾ
［ａ］ヘプタレン−７−イル］−１Ｈ−イソインドール
−１，３（２Ｈ）−ジオン（ "ｉｓｏ" 形）との互変異
性混合物 上記の工程Ｃで得た２６０ｍｇのジアステレオマーＡ、
２０％の水を含む１３ｍｌのアセトン、０．７５ｍｌの
氷酢酸及び１．８ｍｌのトリエチルアミンを周囲温度で
７２時間撹拌する。反応混合物を水と氷との混合物に注
ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮乾固させて
２４４ｍｇの所期化合物を得た。
【００７６】例６：（Ｓ）Ｎ−［１，２−ジメトキシ−
３，１０−ビス［［（４−メチルシフェニル）スルホニ
ル］オキシ］−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒ
ドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］アセトアミド
（ "ｎ" 形）及び（Ｓ）Ｎ−［１，２−ジメトキシ−
３，９−ビス［［（４−メチルフェニル）スルホニル］
オキシ］−１０−オキソ−５，６，７，１０−テトラヒ
ドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］アセトアミド
（ "ｉｓｏ" 形）
【００７７】工程Ａ：（Ｓ）７−アミノ−１，２−ジメ
トキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］
オキシ］−１０−ヒドロキシ−５，６，７，９−テトラ
ヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−９−オン（ "ｎ" 形）
＋ "ｉｓｏ" 互変異性体 例５の工程Ｄで得た６１４ｍｇの化合物を１０ｍｌのク
ロロホルム、１０ｍｌのメタノール及び５５μｌのヒド
ラジン水和物の混合物に溶解してなる溶液を５時間還流
撹拌する。反応媒体をほぼ蒸発乾固させ、残留物を塩化
メチレンで溶解し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮乾固す
る。６００ｍｇの所期化合物を得た。
【００７８】工程Ｂ：（Ｓ）Ｎ−［１，２−ジメトキシ
−１０−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）
スルホニル］オキシ］−９−オキソ−５，６，７，９−
テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］アセ
トアミド（ "ｎ" 形）＋ "ｉｓｏ" 互変異性体 上記の工程Ａで得た６００ｍｇの化合物を２．４ｍｌの
無水酢酸と３．４ｍｌのピリジンとの混合物に溶解し、
次いで反応媒体を２０℃で１６時間撹拌する。水を添加
し、１５分間撹拌し続け、次いで反応媒体を１Ｎ塩酸に
注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮乾固して
６００ｍｇの所期化合物を得た。
【００７９】工程Ｃ：（Ｓ）Ｎ−［１，２−ジメトキシ
−３，１０−ビス［［（４−メチルフェニル）スルホニ
ル］オキシ］−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒ
ドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］アセトアミド
（ "ｎ" 形）及び（Ｓ）Ｎ−［１，２−ジメトキシ−
３，９−ビス［［（４−メチルフェニル）スルホニル］
オキシ］−１０−オキソ−５，６，７，１０−テトラヒ
ドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］アセトアミド
（ "ｉｓｏ" 形） 上記の工程Ｂで得た１．５ｇの化合物、５７０ｍｇの塩
化トシル、４５５ｍｇの重炭酸ナトリウム、１５ｍｌの
塩化メチレン、１５ｍｌの水及び７５ｍｇの硫酸水素テ
トラブチルアンモニウムの混合物を２時間３０分撹拌す
る。混合物をデカンテーションし、水洗し、硫酸ナトリ
ウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮乾固させて
２．０１ｇのトシル化生成物を得た。この互変異性体形
（ "ｎ" 形及び "ｉｓｏ" 形）はこのアシル化により固
定される。この生成物は２種のトシル化異性体の混合物
からなっていて、これを６ｍｌの酢酸エチルに溶解し、
６ｍｌのジイソプロピルエーテルの添加により結晶化
し、次いで分離し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル混合物（１／１）で洗浄し、次いで周囲温度で減圧乾
燥して精製し、１．７６ｇの所期化合物を得た（異性体
混合物、 "ｎ" 形／ "ｉｓｏ" 形の比：６８／３２）。
【００８０】クロマトグラフィーによる異性体の分離 上記の工程で得た１．７５ｇの２種の異性体混合物をシ
リカでクロマトグラフィーし、１５％のアセトンを含む
塩化メチレンで溶離する。 "ｉｓｏ" 異性体を含有する
画分を濃縮乾固して５１５ｍｇの生成物を得た。これを
６ｍｌのジイソプロピルエーテル／酢酸エチル混合物
（２：１）に懸濁させ、分離を行い、次いでジイソプロ
ピルエーテルで洗浄し、周囲温度で減圧乾燥して４９９
ｍｇの "ｉｓｏ" 生成物を無色結晶として得た。 Ｍｐ＝〜２０５（分解）。 ［α］D ＝−１７１°（ＣＨＣｌ3 中０．２８％）。 "ｎ" 形異性体を含有する画分を濃縮乾固させて１．１
１ｇの生成物を得た。これを１２ｍｌのジイソプロピル
エーテル／酢酸エチル混合物（２：１）から結晶化し、
分離し、次いでジイソプロピルエーテルで洗浄し、周囲
温度で減圧乾燥して１．０７ｇの "ｎ" 形化合物を得
た。 Ｍｐ＝１９７℃（分解）。 ［α］D ＝−１４７°（ＣＨＣｌ3 中０．３９％）
【００８１】アルカリ処理による "ｎ" 形異性体の単離 所期の "ｎ" 形異性体は、２種の "ｎ" 形／ "ｉｓｏ"
形トシル化互変異性体の混合物をアルカリ処理によって
得ることができる。このアルカリ処理は、所望しない "
ｉｓｏ" 形生成物の特異的な分解をもたらす。上記の工
程Ｃで得た３ｇの２種のトシル化異性体混合物を１５ｍ
ｌのメタノールと４．４ｍｌの２Ｎ水酸化リチウムに懸
濁させて１時間３０分撹拌する。分離を行い、７．５ｍ
ｌの水で２回、次いで５ｍｌの水で１回洗浄し、周囲温
度で減圧乾燥して１．９４ｇの "ｎ" 形異性体を得た。 ［α］D ＝−１４５°（ＣＨＣｌ3 中０．４６％） クロマトグラフィー分離によって得た "ｎ" 形異性体の
検査ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） 〜３４４０ｃｍ-1：＝Ｃ−ＮＨ １６８４ｃｍ-1：カルボニル １６２６ｃｍ-1：その他のカルボニル １５９９ｃｍ-1：芳香族Ｃ＝Ｃ １５８５ｃｍ-1；１５１４ｃｍ-1；１４９６ｃｍ-1：ア
ミドII
【００８２】例７：（Ｓ）Ｎ−［１，２−ジメトキシ−
３−ヒドロキシ−１０−メチルチオ−９−オキソ−５，
６，７，９−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７
−イル］アセトアミド（チオサブスタンスＣ） ナトリウムメルカプチドの製造 ８ｇのナトリウム、３６０ｍｌのテトラヒドロフラン及
び１９．５ｍｌ（２１６ミリモル）のジメチルジスルフ
ィドを３５〜４０℃で４７時間撹拌する。次いでこの懸
濁液を穏やかに撹拌しながらサイホン処理して過剰のナ
トリウムを除去し、溶媒を４０℃で減圧下に蒸発させ、
２７．２ｇの生成物を得た。これをジイソプロピルエー
テルから結晶化し、減圧乾燥した後、２０．３６ｇのナ
トリウムメルカプチドを得た。５２０ｍｇのナトリウム
メルカプチドと５ｍｌのジメチルホルムアミドとの混合
物に例６の工程で得た１ｇの化合物（ "ｎ" 形異性体）
を２０℃で３分間で添加し、全体を周囲温度で１時間撹
拌する。次いで、６ｍｌの水、４ｍｌの０℃の２Ｎ塩酸
の混合物、次いで１０ｍｌの酢酸エチルを添加し、次い
でデカンテーションし、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過
し、減圧乾燥する。酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル（２：１）から結晶化した後、４００ｍｇの所期化合
物を集めた。 ［α］D ＝−３３４°（ＥｔＯｈ中０．２６％）。 吸熱法融点＝３０９℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ３５２５ｃｍ-1：−ＯＨ ３４４０ｃｍ-1：＝Ｃ−ＮＨ １６７４ｃｍ-1：カルボニル １６１４ｃｍ-1；１５８６ｃｍ-1；１５５０ｃｍ-1：Ｃ
＝Ｏ＋芳香族Ｃ＝Ｃ １５２１ｃｍ-1；１４９８ｃｍ-1：アミドIIＮＭＲ スペクトル ２．００（ｓ）：ＮＡｃ ２．４４（ｓ）：ＳＭｅ １．８３（ｍ）（１Ｈ）；２．１５〜２．５５（３
Ｈ）：５及び６位のＣＨ2 ３．６５（ｓ）；４．０１（ｓ）：ＯＭｅ ４．６５（ｍ）：Ｈ7 ５．９４（ｗｓ）：ＯＨ ６．５９（ｓ）：Ｈ4 ６．９３（ｄ）：ＮＨ−Ｃ＝Ｏ ７．０７（ｄ，Ｊ＝１０．５）；７．２８（ｄ，Ｊ＝１
０．５）：Ｈ11及びＨ12 ７．３２（ｓ）：Ｈ8
【００８３】例８〜１２：ラセミ合成例８ ：９，１０−ジメトキシ−８−［［（４−メチルフ
ェニル）スルホニル］オキシ］−２，３，５，６−テト
ラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オンのＯ
−メチルオキシム 例３の工程Ｂで得た３．５ｇの化合物を１７．５ｍｌの
塩化メチレン及び３５ｍｌのメタノールに溶解してなる
溶液に１．０５ｇの９８％メトキシアミン塩酸塩及び
１．３ｇのピリジンを２０℃で添加し、反応媒体を２０
℃で１６時間撹拌する。これを水、氷及び過剰の０．１
Ｎ塩酸中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を
水洗し、乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させて５ｇ
の所期化合物（オキシムのｓｙｎ及びａｎｔｉ異性体の
混合物）を得た。粗生成物をシリカでクロマトグラフィ
ーし、５％のジイソプロピルエーテルを含む塩化メチレ
ンで溶離する。精製された生成物を濃縮乾固し、ジイソ
プロピルエーテル−塩化メチレン混合物中で濃縮して結
晶化させて、１．４ｇの純粋な主要異性体（Ｍｐ＝１１
０℃）及びＯ−メチルオキシム基のレベルでのｓｙｎ及
びａｎｔｉ異性体の混合物１．２ｇを得た。主要異性体のＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） カルボニルの不存在 １５９９ｃｍ-1；１５７４ｃｍ-1：Ｃ＝Ｃ １４９４-1；１４８１ｃｍ-1：Ｃ＝Ｎ＋芳香族 １３７５ｃｍ-1；１１７８：−ＯＳＯ2 主要異性体のＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ） １．９０（ｍ）：中央のＣＨ2 ２．４５（ｓ）：ＣＨ3 −Ｐｈ ２．６０〜３．０５：その他のＣＨ2 ３．６６及び３．６９：１及び２の−ＯＣＨ3 ３．８８（ｓ）：＝Ｎ−ＯＭｅ ６．７４（ｓ）：Ｈ4 〜７．３２；〜７．８０：−ｐＰＨ−ＳＯ2
【００８４】例９：１，２−ジメトキシ−１０−ヒドロ
キシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オ
キシ］−５，６−ジヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−
７，９−ジオンの７−Ｏ−メチルオキシム（ "ｎ" 形）
と１，２−ジメトキシ−９−ヒドロキシ−３−［［（４
−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−５，６−ジ
ヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７，１０−ジオンの７
−Ｏ−メチルオキシム（ "ｉｓｏ" 形）との互変異性混
合物
【００８５】工程Ａ：８−［［（４−メチルフェニル）
スルホニル］オキシ］−２，３，５，６−テトラヒドロ
−１，９，１０−トリメトキシベンゾ［ｅ］アズレン−
４（１Ｈ）−オンのＯ−メチルオキシム（１位でラセミ
化） 例８で得た１．１４ｇの主要異性体を１２．５ｍｌの塩
化メチレン及び１２．５ｍｌのメタノールに溶解してな
る溶液に０．８ｍｌのピリジン及び１ｇのピリジニウム
ペルブロミド臭化水素酸塩を周囲温度で添加する。２０
℃で２４時間撹拌した後、反応媒体を水、氷及び過剰の
１Ｎ塩酸の混合物に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、
抽出物を少量のチオ硫酸ナトリウムを含有する水で洗浄
し、次いで純水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、減圧下に蒸発乾固させて１．２ｇの粗生成物を得
た。これをシリカでクロマトグラフィーし、５％のジイ
ソプロピルエーテルを含む塩化メチレンにより溶離し、
所期化合物の２種の異性体（１位での）の混合物のみを
含有する画分を蒸発乾固させる。得られた生成物をジイ
ソプロピルエーテル／ｎ−ペンタン混合物から結晶化し
て３７７ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１１７℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） １５９９ｃｍ-1；１５７５ｃｍ-1：共役系及び芳香族ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ） １．７９（ｍ）；２．３８（ｍ）：中央のＣＨ2 ２．４５：−ｐＰｈ−Ｍｅ ３．２２（ｓ）：−Ｃ−ＯＭｅ ３．７１（ｓ）（６Ｈ）：＝Ｃ−Ｍｅ ３．８９（ｓ）（３Ｈ）：＝Ｎ−ＯＭｅ 〜２．５０〜３．１５：＝Ｃ−ＣＨ2 ５．２２（ｔ）：＝Ｃ−ＣＨ（−ＣＨ2 ）−ＯＲ ６．７２（ｓ）：Ｈ4 ７．３１（ｄ）；７．７８（ｄ）：−ｐＰｈ−
【００８６】工程Ｂ：５，６−ジヒドロ−９，１０−ジ
メトキシ−８−［［（４−メチルフェニル）スルホニ
ル］オキシ］ベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン
のＯ−メチルオキシム 上記の工程Ｂで得た２３０ｍｇの化合物、６．２５ｍｌ
の塩化メチレン、２３ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を
周囲温度で２時間撹拌する。反応媒体を水、氷及び２ｍ
ｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液の混合物中に注ぎ入れ、
塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させる。得られ
た生成物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレ
ンで溶離し、次いで得られた生成物はそのまま次の工程
に使用する。
【００８７】工程Ｃ：１０，１０−ジクロル−１，２−
ジメトキシ−５，６，８，８ａ，１０，１０ａ−ヘキサ
ヒドロ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］
オキシ］ベンゾ［ｈ］シクロブタ［ａ］アズレン−７，
９−ジオンの７−Ｏ−メチルオキシムとそのジアステレ
オマー（シクロブタ［ａ］アズレン縮合のレベルでの）
とのラセミ混合物 工程Ｂで得た化合物を４ｍｌの塩化メチレンと１ｍｌの
ｎ−ペンタンに溶解し、次いで０．４ｍｌの塩化ジクロ
ルアセチル、０．６ｍｌのトリエチルアミン及び４ｍｌ
のｎ−ペンタンの溶液を５分間で添加する。反応媒体を
周囲温度で２時間撹拌し、水と氷の混合物に注ぎ入れ、
塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、活性炭で処理し、ろ過し、次いで減圧下に
蒸発乾固させて７００ｍｇの粗生成物を得た。これをシ
リカでクロマトグラフィーし、塩化メチレンで溶離す
る。シクロ付加物の混合物のみを含有する画分を濃縮乾
固させ、得られた生成物を少量のジイソプロピルエーテ
ルを含有するメタノールから結晶化する。このようにし
て得られた結晶を分離し、最低量のメタノールで洗浄
し、周囲温度で減圧乾燥して８９ｍｇの所期化合物を得
た。 Ｍｐ＝１７０℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） １８０７ｃｍ-1：カルボニル １５９９ｃｍ-1；１５７５ｃｍ-1：芳香族＋Ｃ＝Ｃ、Ｃ
＝ＮＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ） ２．４４（ｓ）：−ｐＰｈ−Ｍｅ ２．３６（ｍ）（１Ｈ）；２．５３〜２．７１（２
Ｈ）；３．０４〜３．２８（３Ｈ）：ＣＨ2 −Ｃ＝ ４．２９（ｍ）（１Ｈ）：＝Ｃ−ＣＨ（−Ｃ＝Ｏ）−Ｃ
Ｈ−Ｃ＝ ５．１６（１Ｈ） ６．８２（ｓ）：Ｈ4 ７．３０（ｄ）；７．７４（ｄ）：−ｐＰｈ− ３．７１（ｓ）：＝Ｃ−ＯＭｅ ３．７８（ｓ）；３．８８（ｓ）：＝Ｎ−ＯＭｅ
【００８８】工程Ｄ：１，２−ジメトキシ−１０−ヒド
ロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］
オキシ］−５，６−ジヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−
７，９−ジオンの７−Ｏ−メチルオキシム（ "ｎ" 形）
と１，２−ジメトキシ−９−ヒドロキシ−３−［［（４
−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−５，６−ジ
ヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７，１０−ジオンの７
−Ｏ−メチルオキシム（ "ｉｓｏ" 形）との互変異性混
合物 工程Ｃで得た１６６ｍｇの化合物を２０％の水を含む８
ｍｌのアセトンに溶解してなる溶液に０．４６ｍｌの酢
酸及び１．１２ｍｌのトリエチルアミンを２０℃で添加
する。反応媒体を周囲温度で５日間撹拌し、次いで水に
注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、活性炭で処理し、ろ過し、減圧
下に濃縮乾固させて１７０ｍｇの所期化合物を得た。ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ）３００ＭＨｚ ２．４６（ｓ）：ＣＨ3 −Ｐｈ ２．５０〜３．１５及び３．３２（ｍ）：Ｐｈ−ＣＨ2
−ＣＨ−Ｃ＝ ３．４３〜３．４８：２位のＣＯＭｅ ３．６６〜３．８８：３位のＣＯＭｅ及びＮ−ＯＭｅ ６．８２（ｓ）及び６．９０：Ｈ4 ７．１２（ｓ）−７．１８−７．３０〜７．５５−７．
８２：Ｈ8 、Ｈ11、Ｈ12及びトシルの芳香族Ｈ
【００８９】例１０：Ｎ−［１，２−ジメトキシ−３−
［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−９
−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−１０−
［［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニ
ル］スルホニル］オキシ］ベンゾ［ａ］ヘプタレン−７
−イル］アセトアミド（ "ｎ" 形）（ベンゾ［ａ］ヘプ
タレン核の７位のレベルでラセミ形）とＮ−［１，２−
ジメトキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニ
ル］オキシ］−１０−オキソ−５，６，７，９−テトラ
ヒドロ−９−［［［２，４，６−トリス（１−メチルエ
チル）フェニル］スルホニル］オキシ］ベンゾ［ａ］ヘ
プタレン−７−イル］アセトアミド（ "ｉｓｏ" 形）
（ベンゾ［ａ］ヘプタレン核の７位のレベルでラセミ
形）との互変異性混合物
【００９０】工程Ａ：（Ｔ−４）−［７−メトキシイミ
ノ−１，２−ジメトキシ−１０−ヒドロキシ−３−
［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−９
−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロベンゾ［ａ］
ヘプタレナト］ジフルオル硼素と（Ｔ−４）−［７−メ
トキシイミノ−１，２−ジメトキシ−９−ヒドロキシ−
３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］
−１０−オキソ−５，６，７，１０−テトラヒドロベン
ゾ［ａ］ヘプタレナト］ジフルオル硼素との互変異性混
合物 例９で得た１．０２３ｇの化合物を２ｍｌの塩化メチレ
ン及び１０ｍｌのメタノールに溶解してなる溶液に０．
５ｍｌの三弗化硼素ジエチルエーテラートを２０℃で添
加し、周囲温度で３時間撹拌する。反応混合物を塩化メ
チレンで抽出し、抽出物を重炭酸ナトリウム不和水溶液
で洗浄し、次いで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、活
性炭で処理し、ろ過し、３０℃以下で減圧下に蒸発乾固
させて１．４ｇの所期の粗生成物を得た。この生成物を
シリカでクロマトグラフィーし、５％のジイソプロピル
エーテル及び０．１％のトリエチルアミンを含有する塩
化メチレンにより溶離する。９１７ｍｇの所期化合物を
集めた。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） １６０８ｃｍ-1；１５９９ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ １５８３ｃｍ-1：Ｃ＝Ｎ １５７０ｃｍ-1（ｓｈ）；１５４５ｃｍ-1（ｓｈ）；１
４９５ｃｍ-1；１４８４ｃｍ-1：芳香族 １１５２ｃｍ-1；１１７９ｃｍ-1：ＳＯ2 ＵＶ スペクトル １．ＥｔＯＨ中、Ｍ＝５５９．３５について ｍａｘ ２２７ｎｍ ε＝３８０００ ｍａｘ ３３９ｎｍ ε＝１４５００ ｉｎｆｌ ２５０；３８０ｎｍ ２．ＥｔＯＨ−０．１Ｎ塩酸中 ｍａｘ ２２８ｎｍ ε＝４０７００ ｍａｘ ３３９ｎｍ ε＝１６９００ ｍａｘ ４５６ｎｍ ε＝９００ ｉｎｆｌ ２５０；３８０ｎｍ ３．ＥｔＯＨ−０．１Ｎ ＮａＯＨ中 ｍａｘ ２５８ｎｍ ε＝２５１００ ｍａｘ ３５６ｎｍ ε＝２３１００ ｍａｘ ４１０ｎｍ ε＝１０６００ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ） ２．４８（ｓ）：Ｍｅ−Ｐｈ ３．４３；３．７９；３．９３：−ＯＭｅ ３．３９；３．６７；３．８１（及び３．４６；３．７
８） ６．８７：６．８８（及び６．９５）：Ｈ4 ７．３７；７．８４：−Ｐｈ−ＳＯ2 ７．６５（及び７．６７） ７．９２（ｓ）：Ｈ8 〜７．８０ ８．１１（ｄ，Ｊ＝１０．５）；８．１９（ｄ，Ｊ＝１
１．５）（及び８．１８（ｄ，Ｊ＝１１．５）：Ｈ11及
びＨ12
【００９１】工程Ｂ：（Ｔ−４）−［７−アミノ−１，
２−ジメトキシ−１０−ヒドロキシ−３−［［（４−メ
チルフェニル）スルホニル］オキシ］−９−オキソ−
５，６，７，９−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレナ
ト］ジフルオル硼素（ "ｎ" 形）（７位でラセミ形）と
（Ｔ−４）−［７−アミノ−１，２−ジメトキシ−９−
ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニ
ル］オキシ］−１０−オキソ−５，６，７，１０−テト
ラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレナト］ジフルオル硼素
（ "ｉｓｏ" 形）（７位でラセミ形）との互変異性混合
物 上記の工程Ａで得た２．８３ｇの化合物を５０ｍｌのテ
トラヒドロフランに溶解してなる溶液に９２０ｍｇの電
解法亜鉛（ビエイユ・モンターニュ社製）及び３．４ｍ
ｌのメタンスルホン酸を添加し、周囲温度で７２時間撹
拌する。反応混合物を水、氷、重炭酸ナトリウム及び塩
化メチレンの混合物中に注ぎ入れ、次いでデカンテーシ
ョンし、塩化メチレンでさらに２回再抽出を行い、抽出
物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下
に濃縮乾固して２．８ｇの所期の粗生成物を得た。この
生成物をシリカでクロマトグラフィーし、１％のトリエ
チルアミンを含むシクロヘキサン−酢酸エチル（１：
１）で溶離する。このようにして、１．６７ｇの所期化
合物を集めた。ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ） １．７７（ｍ）；２．１４（ｍ）；２．３８（ｍ）；
２．４９（ｍ）：ＣＨ2 ２．４９（ｓ）：Ｍｅ−Ｐｈ ３．５８及び３．８０：ＯＭｅ ３．９４（ｄｄ）：Ｈ7 ６．８６（ｓ）：Ｈ4 〜７．３３；〜７．８７：−ｐＰｈ−ＳＯ2 ７．７３（ｄ，Ｊ＝１１．５）；８．０５（ｄ，Ｊ＝１
１．５：Ｈ11及びＨ12 ８．８２（ｓ）：Ｈ8
【００９２】工程Ｃ：（Ｔ−４）−［７−アセチルアミ
ノ−１，２−ジメトキシ−１０−ヒドロキシ−３−
［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−９
−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロベンゾ［ａ］
ヘプタレナト］ジフルオル硼素（ "ｎ" 形）（７位でラ
セミ形）と（Ｔ−４）−［７−アセチルアミノ−１，２
−ジメトキシ−９−ヒドロキシ−３−［［（４−メチル
フェニル）スルホニル］オキシ］−１０−オキソ−５，
６，７，１０−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレナ
ト］ジフルオル硼素（ "ｉｓｏ" 形）（７位でラセミ
形）との互変異性混合物 上記の工程Ｂで得た４７５ｍｇの化合物、３ｍｌのピリ
ジン及び２ｍｌの無水酢酸を周囲温度で４８時間撹拌す
る。反応媒体を塩化メチレンの存在下に２０ｍｌの弱酸
性の水に注ぎ入れ、全体を２０分間撹拌し、次いでデカ
ンテーションし、塩化メチレンで２回再抽出し、抽出物
を塩酸（２Ｎ）で洗浄し、次いで水洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下に蒸発して５４０ｍｇの乾燥抽出物
を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、１％の
トリエチルアミンを含む酢酸エチルにより溶離して２２
６ｍｇの所期化合物を得た。ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ） ２．００〜２．６５：５及び６位のＣＨ2 ２．０６（ｗｓ）：Ｎ−Ａｃ ２．４８（ｓ）：ＣＨ3 −Ｐｈ ３．５２及び３．８１：＝Ｃ−ＯＭｅ ４．６６（ｍ）：Ｈ7 ６．７７（ｄ）：ＮＨＣ＝Ｏ ６．９４（ｓ）：Ｈ4 〜７．３８；〜７．８６：−ｐＰｈ−ＳＯ2 ７．７９（ｄ，Ｊ＝１１）；８．１８（ｄ，Ｊ＝１
１）：Ｈ11及びＨ12
【００９３】工程Ｄ：Ｎ−［１，２−ジメトキシ−１０
−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホ
ニル］オキシ］−９−オキソ−５，６，７，９−テトラ
ヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］アセトアミ
ド（ "ｎ" 形）（ベンゾ［ａ］ヘプタレン核の７位のレ
ベルでラセミ形）とＮ−［１，２−ジメトキシ−９−ヒ
ドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニ
ル］オキシ］−１０−オキソ−５，６，７，９−テトラ
ヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］アセトアミ
ド（ "ｉｓｏ" 形）（ベンゾ［ａ］ヘプタレン核の７位
のレベルでラセミ形）との互変異性混合物 工程Ｃで得た２００ｍｇの化合物を４ｍｌのメタノール
及び０．７ｍｌの２Ｍ酢酸ナトリウム水溶液中で周囲温
度で１６時間撹拌する。反応媒体を水に注ぎ入れ、沈殿
を分離し、水洗し、２０℃で減圧乾燥して１４６ｍｇの
所期化合物を得た。
【００９４】工程Ｅ：Ｎ−［１，２−ジメトキシ−３−
［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−９
−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−１０−
［［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニ
ル］スルホニル］オキシ］ベンゾ［ａ］ヘプタレン−７
−イル］アセトアミド（ "ｎ" 形）（ベンゾ［ａ］ヘプ
タレン核の７位のレベルでラセミ形）とＮ−［１，２−
ジメトキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニ
ル］オキシ］−１０−オキソ−５，６，７，９−テトラ
ヒドロ−９−［［［２，４，６−トリス（１−メチルエ
チル）フェニル］スルホニル］オキシ］ベンゾ［ａ］ヘ
プタレン−７−イル］アセトアミド（ "ｉｓｏ" 形）
（ベンゾ［ａ］ヘプタレン核の７位のレベルでラセミ
形）との互変異性混合物 工程Ｄで得た７９ｍｇの化合物を１．５ｍｌの塩化メチ
レンに溶解してなる溶液に１．５ｍｌの水、２５ｍｇの
重炭酸ナトリウム、９４ｍｇの塩化［２，４，６−トリ
ス（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル及び８ｍ
ｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウムを添加し、２０
℃で１６時間撹拌する。反応媒体を水に注ぎ入れ、塩化
メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮乾固して１６４ｍｇの
所期化合物（ "ｎ" 形）とそのレジオ異性体（ "ｉｓ
ｏ" 形）との混合物を得た。シリカでクロマトグラフィ
ー（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル（１：１））
した後、３８ｍｇの "ｉｓｏ" 形異性体及び６７ｍｇの
"ｎ" 形異性体の所期化合物を得た。ＩＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ） 〜３４４０ｃｍ-1：＝Ｃ−ＮＨ １６７５ｃｍ-1：カルボニル １６２５ｃｍ-1；１５９９ｃｍ-1；１５８６ｃｍ-1：Ｃ
＝Ｃ＋芳香族 １５３７ｃｍ-1；１５１４ｃｍ-1；１４９６ｃｍ-1：ア
ミドII
【００９５】例１１：２−［１０−ヒドロキシ−９−オ
キソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，２，３−ト
リメトキシベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］−１Ｈ
−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ベンゾ
［ａ］ヘプタレン核の７位でのラセミ形）と２−［９−
ヒドロキシ−１０−オキソ−５，６，７，１０−テトラ
ヒドロ−１，２，３−トリメトキシベンゾ［ａ］ヘプタ
レン−７−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２
Ｈ）−ジオン（ベンゾ［ａ］ヘプタレン核の７位でのラ
セミ形）との互変異性混合物
【００９６】工程Ａ：１，２，３，４，５，６−ヘキサ
ヒドロ−８，９，１０−トリメトキシベンゾ［ｅ］アズ
レン−４−オール（４位のレベルでのラセミ混合物） 例１の工程Ｅで得た５．７６６ｇの化合物を７５ｍｌの
メタノール及び５ｍｌの塩化メチレンに溶解してなる溶
液に７５７ｍｇの水素化硼素ナトリウムを一度に添加
し、反応媒体を周囲温度で１６時間撹拌する。これを水
に注ぎ入れ、塩化メチレンで２回抽出し、抽出物を水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固する。
得られた生成物を塩化メチレンとジイソプロピルエーテ
ルで溶解し、小容積に濃縮し、次いで分離し、ジイソプ
ロピルエーテルにより洗浄して５．５５ｇの所期化合物
を得た。
【００９７】工程Ｂ：２−［１，２，３，４，５，６−
ヘキサヒドロ−８，９，１０−トリメトキシベンゾ
［ｅ］アズレン−４−イル］−１Ｈ−イソインドール−
１，３（２Ｈ）−ジオン（ベンゾ［ｅ］アズレン核の４
位でのラセミ混合物） 上記の工程Ａで得た５．５５ｇの化合物と３．３２７ｇ
のアゾジカルボン酸ジエチル及び１３．５ｍｌのテトラ
ヒドロフランを、５ｇのトリフェニルホスフィン、２．
８１１ｇのフタルイミド及び８０ｍｌのテトラヒドロフ
ランの混合物に撹拌しながら添加し、反応媒体を周囲温
度で１６時間撹拌する。その後、同量のトリフェニルホ
スフィン、フタルイミド及びアゾジカルボン酸ジエチル
を再度添加し、１６時間撹拌し続け、次いで反応媒体を
水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を２回水
洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮乾固
し、３０ｇの生成物を得た。これをシリカでクロマトグ
ラフィーし、塩化メチレン−酢酸エチル（２：１）で溶
離し、このようにして６．１６ｇ緒所期化合物を集め
た。
【００９８】工程Ｃ：２−［１，２，３，４，５，６−
ヘキサヒドロ−１，８，９，１０−テトラメトキシベン
ゾ［ｅ］アズレン−４−イル］−１Ｈ−イソインドール
−１，３（２Ｈ）−ジオン（ベンゾ［ｅ］アズレン核の
４位でのラセミ混合物）（ベンゾ［ｅ］アズレン核の１
位の立体化学は立証されなかった） 工程Ｂで得た６．１６ｇの化合物、６２ｍｌのメタノー
ル及び４．７５ｍｌのピリジンの懸濁液を０℃に冷却
し、次いで５．６４ｇのピリジニウムペルブロミド臭化
水素酸塩を一度に添加し、温度を上昇させ、周囲温度で
２時間撹拌し、次いで２５ｍｌのメタノールを添加し、
１時間撹拌し、さらに０．９４ｇのピリジニウムペルブ
ロミド臭化水素酸塩を添加し、１０時間撹拌する。次い
で反応媒体を氷冷水に注ぎ入れて所期化合物を沈殿さ
せ、塩化メチレン及び２９．４ｍｌの２Ｎ塩酸を添加
し、塩化メチレンで２回抽出し、抽出物を水洗し、硫酸
ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して７．２
ｇの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィ
ーし、５％のジイソプロピルエーテルを含む塩化メチレ
ンで溶離して２．９ｇの所期化合物を得た。これを塩化
メチレンに溶解し、ジイソプロピルエーテルを添加した
後、溶液を小容積に濃縮し、氷冷し、分離して２．５４
ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝２００℃。
【００９９】工程Ｄ：２−［１０，１０−ジクロル−
５，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒド
ロ−９−オキソ−１，２，３−トリメトキシベンゾ
［ｈ］シクロブタ［ａ］アズレン−７−イル］−１Ｈ−
イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ベンゾ
［ｈ］シクロブタ［ａ］アズレン核の７位でのラセミ
形）＋そのスクロブタ［ａ］アズレン縮合のジアステレ
オマー（ベンゾ［ｈ］シクロブタ［ａ］アズレン核の７
位でのラセミ形）並びに２−［３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−８，９，１０−トリメトキシベンゾ［ｅ］アズ
レン−４−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２
Ｈ）−ジオン（ベンゾ［ｅ］アズレン核の４位でのラセ
ミ混合物）（これは単離せず＝ジエン中間体） ａ）工程Ｃで得た１ｇの化合物を４０ｍｌの塩化メチレ
ンに溶解してなる溶液に５０ｍｇのｐ−トルエンスルホ
ン酸を５℃で添加し、周囲温度で３０分間撹拌する。 ｂ）反応媒体を５℃に冷却し、１０ｍｌの水及び１．６
２ｍｌのトリエチルアミンを添加し、次いで１．１２ｍ
ｌの塩化ジクロルアセチルを添加し、周囲温度で１時間
撹拌する。０．５４ｍｌのトリエチルアミン及び０．３
７ｍｌの塩化ジクロルアセチルを添加し、３０分間撹拌
し続け、反応媒体を氷冷水に注ぎ入れ、塩化メチレンで
抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥
し、ろ過し、濃縮乾固して２．５８ｇの粗生成物を得
た。これをシリカでクロマトグラフィーし、５％のジイ
ソプロピルエーテルを含む塩化メチレンで溶離し、所期
化合物の２種の異性体の両者を含有する画分を濃縮乾固
して６４０ｍｇの所期化合物を得た。この生成物を再度
シリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−酢酸エ
チル（２：１）で溶離し、このようにして５９ｍｇの異
性体として純粋な副異性体、１２４ｍｇの異性体として
純粋な主要異性体及び４１９ｍｇの２種の異性体の混合
物を得た。
【０１００】工程Ｅ：２−［１０−ヒドロキシ−９−オ
キソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，２，３−ト
リメトキシベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］−１Ｈ
−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ベンゾ
［ａ］ヘプタレン核の７位でのラセミ形）と２−［９−
ヒドロキシ−１０−オキソ−５，６，７，１０−テトラ
ヒドロ−１，２，３−トリメトキシベンゾ［ａ］ヘプタ
レン−７−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２
Ｈ）−ジオン（ベンゾ［ａ］ヘプタレン核の７位でのラ
セミ形）との互変異性混合物 工程Ｄで得た４１９ｍｇの２種の異性体の混合物を、２
０％の水を含む８．５ｍｌのアセトン、０．５５３ｍｌ
の酢酸及び１．３ｍｌのトリエチルアミンと共に周囲温
度で３時間撹拌し、次いで反応媒体を氷冷水に注ぎ入
れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を氷冷１Ｎ塩酸によ
り洗浄し、次いで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、濃縮乾固して３６５ｍｇの所期化合物を得た。ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ）３００ＭＨｚ ２．１０〜２．６４：Ｐｈ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ ３．５〜４．０：Ｐｈ−ＯＭｅ ５．０：ＣＯ−ＣＨ−Ｃ（−）＝ ６．５０〜６．５９及び７．２８〜７．８９：Ｈ4 、Ｈ
8 、Ｈ11、Ｈ12及び報告族Ｈ
【０１０１】例１２：２−［９−オキソ−５，６，７，
９−テトラヒドロ−１，２，３−トリメトキシ−１０−
［［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニ
ル］スルホニル］オキシ］ベンゾ［ａ］ヘプタレン−７
−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオ
ン（ "ｎ" 形）（ベンゾ［ａ］ヘプタレン核の７位での
ラセミ形） 例１１の工程Ｅで得た３６５ｍｇの化合物を７ｍｌの塩
化メチレン、７ｍｌの水、１２９ｍｇの重炭酸ナトリウ
ム、３６．５ｍｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウム
及び塩化［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フ
ェニル］スルホニルと共に周囲温度で４８時間撹拌す
る。反応媒体を氷冷水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出
し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ
過し、濃縮乾固して９６５ｍｇの粗生成物を得た。これ
をシリカでクロマトグラフィーし、５％のジイソプロピ
ルエーテルを含む塩化メチレンで溶離し、１５１ｍｇの
所期生成物を得た。これを２度クロマトグラフィーし、
５％のジイソプロピルエーテルを含む塩化メチレンで溶
離し、７５ｍｇの所期化合物を得た。ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ）３００ＭＨｚ ２．１０（ｍ）−２．５７（ｍ）−２．７１（ｍ）−
３．５０（ｍ）：Ｐｈ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ ２．９１（ｍ）−４．１４（ｍ）：Ｐｈ−ＣＨ＝ ３．７３（ｓ）−３．９１（ｓ）−３．９５（ｓ）：Ｐ
ｈ−ＯＭｅ ５．００（ｄｄ）：Ｈ7 ７．１９（ｓ）：Ｈ8 ６．５８（ｓ）：Ｈ4 ７．１０（ｄ，Ｊ＝１０．５）及び７．２９（ｄＪ＝１
０．５）：Ｈ4 及びＨ12 ７．７４〜７．８０：芳香族Ｈ
【０１０２】例１３：（Ｓ）４−アミノ−８，９−ジメ
トキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ
［ｅ］アズレン−１０−オールの４−メチルベンゼンス
ルホネート工程Ａ ：（Ｒ）８，９−ジメトキシ−１０−［［（４−
メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−２，３，５，
６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−
β−オール ２００ｍｇの８，９−ジメトキシ−１０−［［（４−メ
チルフェニル）スルホニル］オキシ］−２，３，５，６
−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オ
ン（例２の工程Ｅで得た）を２ｍｌのテトラヒドロフラ
ンに溶解してなる溶液に、０．０４６ミリモルのオキサ
アザボロリジン錯体（その調製は以下に示す）を１００
μｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を添加
し、次いで０．５６ｍｌのボラン−テトラヒドロフラン
錯体（０．８８Ｍ）を１５分間で添加すると共に温度を
約３５℃に上昇させる。反応媒体を０℃に冷却し、１０
℃を越えないようにして５ｍｌの氷冷水を添加し、全体
を３０分間撹拌し、次いで塩化メチレンで抽出し、抽出
物を水洗し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させる。２２４
ｍｇの生成物を集めた。これをシリカでクロマトグラフ
ィーし、３％のアセトンを含むクロロホルムで溶離す
る。このようにして、１９７ｍｇの所期化合物を得た。ＮＭＲ スペクトル ３３０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3 ） １．６〜２．８：ＣＨ2 ２．４５：ＣＨ3 −φ ３．６４〜３．８９：Ｏ−ＣＨ3 ４．２７（ｗ）：ＣＨ2 −ＣＨ−ＯＨ ６．７１：ＯＳＯ2 −φのα位のＨ4 ７．３１〜７．７９：芳香族
【０１０３】工程Ａで使用したオキサアザボロリン錯体
の調製 ２５０ｍｇの（Ｒ）−（＋）−α，α−ジフェニル−２
−ピロリジン−メタノールを２０ｍｌのトルエンに溶解
してなる溶液に９０μｌのトリメチルボロキシンを周囲
温度で滴下し、１５分間撹拌する。トルエン及び過剰の
反応剤を減圧蒸留により除去して結晶化生成物を得た。
これはそのまま使用する。
【０１０４】工程Ｂ：（Ｓ）４−アミノ−８，９−ジメ
トキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ
［ｅ］アズレン−１０−オールの４−メチルベンゼンス
ルホネート 上記の工程Ａで得た４０ｍｇの生成物を０．８ｍｌの塩
化メチレンに溶解してなる溶液を−５５℃に冷却し、４
４μｌのトリエチルアミンを滴下し、−５５℃で１０分
間撹拌し、次いで２０μｌの塩化メタンスルホニルを５
０μｌの塩化メチレンに溶解してなる溶液をゆっくりと
導入する。−５５℃で１０分間撹拌し続け、−５０℃を
越えないようにして０．５ｍｌの液体アンモニアを添加
する。−５０℃で２時間撹拌し、次いで温度を上昇させ
て過剰のアンモニアを除去する。反応媒体を０±５℃に
冷却し、次いで２ｍｌの氷冷水を導入し、この温度で２
０分間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出し、抽出物を水
洗し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させて３８．３ｍｇの
粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィー
し、トルエン−メタノール−水酸化アンモニウム混合物
（８０−２０−１）により溶離する。このようにして、
２４．２ｍｇの所期化合物を集めた。ＮＭＲ スペクトル ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3 ） １．６〜２．８：ＣＨ2 ２．４４：ＣＨ3 −φ ３．７０〜３．８６：Ｏ−ＣＨ3 ３．７４：ＣＨ−ＮＨ2 ６．７１：ＯＳＯ2 −φのα位のＨ4 ７．３５〜７．８３：芳香族
【０１０５】例１４：（Ｓ）４−アセチルオキシ−８，
９−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒド
ロベンゾ［ｅ］アズレン−１０−オールの４−メチルベ
ンゼンスルホネート工程Ａ ：（Ｒ，Ｓ）８，９−ジメトキシ−１０−
［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−
２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−
４（１Ｈ）−オール ８，９−ジメトキシ−１０−［［（４−メチルフェニ
ル）スルホニル］オキシ］−２，３，５，６−テトラヒ
ドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン（例２の
工程Ｅで得た）から出発して、例１１の工程Ａにおける
ように操作を行い、所期化合物を得た。
【０１０６】工程Ｂ：（Ｓ）４−アセチルオキシ−８，
９−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒド
ロベンゾ［ｅ］アズレン−１０−オールの４−メチルベ
ンゼンスルホネート 工程Ａで得た１５０ｍｇの化合物と７．５ｍｌのｔ−ブ
チルメチルエーテルとの混合物に０．８１ｍｌの酢酸ビ
ニルと１５０ｍｇのリパーゼ（ＰＳアマノ）を添加す
る。懸濁液を周囲温度で２７時間撹拌する。膜によるろ
過を行ってリパーゼを除去し、次いで減圧下に蒸発乾固
して１３８ｍｇの粗生成物を得た。これをシリカでクロ
マトグラフィーし、５％のクロロホルムで溶離する。６
５．２ｍｇの所期化合物と６６．４ｍｇの未転化の物質
を集めた。ＮＭＲ スペクトル ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3 ） １．６〜２．８：ＣＨ2 ２．４５：ＣＨ3 −φ ３．６４〜３．８９：Ｏ−ＣＨ3 ４．２７（ｗ）：ＣＨ2 −ＣＨ−ＯＨ ６．７１：ＯＳＯ2 −φのα位のＨ4 ７．３０〜７．７９：芳香族
【０１０７】例１５：（Ｓ）２−［９，１０−ジメトキ
シ−８−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキ
シ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ
［ｅ］アズレン−４−イル］−１Ｈ−イソインドール−
１，３（２Ｈ）−ジオン工程Ａ ：（Ｓ）９，１０−ジメトキシ−８−ヒドロキシ
−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−［（１
−フェニルエチル）アミノ］ベンゾ［ｅ］アズレン 例４の工程Ａで得た１０ｇの化合物を５０ｍｌのメタノ
ールに溶解してなる溶液に４．５ｇの苛性カリを転化
し、全体を１時間加熱還流する。溶液を２０℃に冷却
し、２０ｍｌの酢酸、次いで１５０ｍｌの水を添加し、
ジクロルメタンで抽出する。シリカでクロマトグラフィ
ーした後、６．４ｇの所期化合物を得た。ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ）ｐｐｍ ６．８２：易動性２Ｈ ６．４７：Ｈ4 ３．６４〜３．８４：２個のＣＨ3 Ｏ ３．３（ｔ）：Ｈ7
【０１０８】工程Ｂ：（Ｓ）４−アミノ−８−ヒドロキ
シ−９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−
ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］アズレン 工程Ａで得た５ｇの化合物、５０ｍｌのメタノール、２
５ｍｌの酢酸及び１５０ｍｌの水を２ｇの２０％水酸化
パラジウム担持湿潤活性炭（５０％の水）の存在下に水
素雰囲気（４００ｍｂａｒ）下に周囲温度で３０時間撹
拌する。ろ過し、次いでメタノールで洗浄し、次いで４
０℃で減圧下に濃縮乾固する。酢酸エチルから結晶化し
た後、３ｇの所期化合物を得た。ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ）ｐｐｍ ６．５９（ｓ）：Ｈ4 ３．７９及び３．８９（２ｓ）：２個のＣＨ3 Ｏ ３．４９（ｍ）：Ｈ7 １．６（ｗｍ）：易動性Ｈ
【０１０９】工程Ｃ：（Ｓ）２−（９，１０−ジメトキ
シ−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサ
ヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４−イル］−１Ｈ−イソ
インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン 工程Ｂにおけるようにして得た３ｇの化合物を３０ｍｌ
のトルエンに溶解してなる溶液に０．８ｇの無水フタル
酸と２ｍｌのトリエチルアミンを添加し、全体を１６時
間加熱還流する。反応媒体を２０℃に冷却し、２０ｍｌ
の１Ｎ塩酸により洗浄する。デカンテーションし、水洗
し、乾燥した後、溶媒を蒸発させる。４．４２ｇの所期
化合物を得た。これはそのまま次の工程に使用する。ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ）ｐｐｍ ６．６０（ｓ）：Ｈ4 ５．７０：ＯＨ ５．０１（ｍ）：Ｈ7 ３．８２及び３．９５（２ｓ）：２個のＣＨ3 Ｏ ７．７及び７．８２（２ｍ）：芳香族
【０１１０】工程Ｄ：（Ｓ）２−［９，１０−ジメトキ
シ−８−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキ
シ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ
［ｅ］アズレン−４−イル］−１Ｈ−イソインドール−
１，３（２Ｈ）−ジオン 工程Ｃで得た化合物を４５ｍｌのジクロルエタンに導入
し、４ｍｌのトリエチルアミン及び２．５ｇの塩化トシ
ルを添加し、次いで全体を２０℃で１６時間撹拌する。
反応媒体を１Ｎ塩酸により洗浄し、次いで水洗し、乾燥
し、メタノールから結晶化する。５．５０ｇの所期化合
物を得た。これは例４で得たものと同一である。
【０１１１】例１６：（Ｓ）９，１０−ジメトキシ−８
−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］ベンゾ［ｅ］
アズレン工程Ａ ：９，１０−ジメトキシ−８−ヒドロキシ−２，
３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４
（１Ｈ）−オン １０ｇの９，１０−ジメトキシ−８−［［（４−メトキ
シフェニル）スルホニル］オキシ］−２，３，５，６−
テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン
（例３の工程（ｂ）で得た）と１００ｍｌのメタノール
を含有する懸濁液に４．５ｇの苛性カリ、次いで１０ｍ
ｌのトリエチルアミンを添加する。反応媒体を１時間加
熱還流し、２０ｍｌの酢酸を添加して酸性化し、次いで
２０ｍｌの水を添加する。ジクロルメタンにより抽出
し、抽出物を水洗し、溶媒を４０℃で減圧下に蒸発さ
せ、５．７ｇの所期化合物を集めた これはそのまま次
の工程に使用する。工程Ｂ ：（Ｓ）９，１０−ジメトキシ−８−ヒドロキシ
−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−（（１
−フェニルエチル）イミノ）ベンゾ［ｅ］アズレン−４
−イル 工程Ａで得た５ｇの化合物を５０ｍｌのトルエンに溶解
してなる溶液に５ｇのシリカ及び６ｍｌのＳ（−）−メ
チルベンジルアミンを添加する。１６時間加熱還流する
と共に水を共沸により除去する。反応媒体をろ過し、溶
媒を減圧下に蒸発させ、６．９ｇの所期化合物を得た。
これはそのまま次の工程に使用する。工程Ｃ ：（Ｓ）９，１０−ジメトキシ−８−ヒドロキシ
−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−［（１
−フェニルエチル）アミノ］ベンゾ［ｅ］アズレン 工程Ｂで得た化合物を７００ｍｌのテトラヒドロフラン
に溶解し、２ｇのパラジウム担持活性炭を添加し、２０
時間水素化（１．２ｂａｒ）を行う。ろ過し、溶媒を蒸
発させた後、６．９ｇの所期化合物を得た。これは例１
５の工程Ａで得たものと同等であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 317/70 Ｃ０７Ｄ 317/70 317/72 317/72 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 クリスティアン・マリー フランス国ノワジ・ル・セック、リュ・ デ・ギヨーム、39−41 (72)発明者 アラン・マジュリ フランス国ボジュール、リュ・ロベール・ シューマン、19 (72)発明者 ミシェル・ミダンドール フランス国ファルムーティエ、リュ・デ ュ・ブレ、22 (72)発明者 ディディエ・プロニーヌ フランス国ロスニ・スー・ボワ、ブールバ ール・ド・ラ・フェロヌ、65 (72)発明者 エドモン・トロマノフ フランス国パリ、リュ・サンファルジョ ー、53

Claims (39)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式（Ｉ） 【化１】 〔ここで、 （ａ）Ｒ1 及びＲ2 は両方ともアルキル基を表わし且つ
    Ｒ3 は水素原子又はＡ−ＳＯ2 −基を表わし、或いは
    （ｂ）Ｒ2 及びＲ3 は両方とも水素原子又は両方ともア
    ルキル基を表わし且つＲ1 はＡ−ＳＯ2 −基を表わし、
    或いは（ｃ）Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 の三つ全部は水素原子
    を表わすか又は三つ全部はアルキル基を表わし、或いは
    （ｄ）Ｒ1 はＡ−ＳＯ2 −基又は水素原子を表わし、Ｒ
    2 及びＲ3 はそれらが結合している酸素原子と一緒にな
    って式−Ｏ−Ｘ−Ｏ−｛ここで、Ｘは式−Ｂ（ＯＲ4 ）
    −（ここで、Ｒ4 は水素原子又はアルキル基を表わす）
    の基、−Ｃ（Ｏ）−基、又は式−ＣＲ5 Ｒ6 −（ここ
    で、Ｒ5 及びＲ6 は水素原子、アルキル若しくはフェニ
    ル基（アルキル、ヒドロキシ及びアルキルオキシ基から
    選択される１〜３個の基によって置換されていてもよ
    い）を表わすか又はＲ5 及びＲ6 はそれらが結合してい
    る炭素原子と一緒になって５若しくは６員の炭素環式基
    を表わす）の基を表わす｝の基を形成するか、或いは
    （ｅ）Ｒ3 はＡ−ＳＯ2 −基を表わし且つＲ1 及びＲ2
    はそれらが結合している酸素原子と一生になって上記の
    ような−Ｏ−Ｘ−Ｏ−基を形成するか、或いは（ｆ）Ｒ
    1 は水素原子を表わし且つＲ2 及びＲ3 は両方ともアル
    キル基を表わすか又はそれらが結合している酸素原子と
    一緒になって上記のような−Ｏ−Ｘ−Ｏ−基を形成し、 Ａはアルキル基、非置換の若しくは１〜３個のアルキル
    基により置換されたフェニル基又は非置換の若しくは１
    〜５個のアルキル基により置換されたナフチル基を表わ
    し、 前記のアルキル又はアルキルオキシ基は１〜６個の炭素
    原子を含有し、直鎖状又は分岐鎖状であってよい〕の化
    合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 の三つ全部が水素原
    子を表わすか又は三つ全部が請求項１に記載のようなア
    ルキル基を表わすことを特徴とする請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 の三つ全部がメチル
    基を表わすか又は三つ全部が水素原子を表わすことを特
    徴とする請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 が請求項１に記載のＡ−ＳＯ2 −基
    を表わし且つＲ2 及びＲ3 が両方とも請求項１に記載の
    ようなアルキル基を表わすか又は両方とも水素原子を表
    わすことを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）の化合
    物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 がトシル基を表わし且つＲ2 及びＲ
    3 が両方ともメチル基を表わすか又は両方とも水素原子
    を表わすことを特徴とする請求項４記載の式（Ｉ）の化
    合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ3 が請求項１に記載のＡ−ＳＯ2 −基
    を表わし且つＲ1 及びＲ2 が両方とも請求項１に記載の
    ようなアルキル基を表わすことを特徴とする請求項１記
    載の式（Ｉ）の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ3 がトシル基を表わし且つＲ1 及びＲ
    2 が両方ともメチル基を表わすことを特徴とする請求項
    ６記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1 及びＲ2 が両方ともアルキル基を表
    わしかつＲ3 が水素原子を表わすことを特徴とする請求
    項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ1 及びＲ2 が両方ともメチル基を表わ
    すことを特徴とする請求項８記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1 が水素原子を表わし且つＲ2 及び
    Ｒ3 が両方ともメチル基を表わすことを特徴とする請求
    項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を
    製造するにあたり、 （ｉ）次式（ａ） 【化２】 （ここで、Ｒ'1、Ｒ'2及びＲ'3はそれぞれ請求項１に記
    載のＲ1 、Ｒ2 及びＲ3基と同じ意味（ただし、水素原
    子は除く。また、Ｒ'3についていえばＡ−ＳＯ2−基を
    除く）を有する）の化合物にハロゲン化剤を作用させて
    相当するハロゲン化アシルを得、 （ii）この化合物に次式（ｂ） 【化３】 （ここで、Ｒａ及びＲｂは同一であっても異なっていて
    もよく、アルキル基を表わすか又はそれらが結合してい
    る窒素原子と一緒になって５若しくは６員の複素環（こ
    れはＯ及びＮから選択される別の複素原子を含有してい
    てもよい）を表わす）の反応剤を作用させて次式（ｃ） 【化４】 の化合物を得、 （iii)この化合物にハロゲン化剤を作用させて次式
    （ｄ） 【化５】 （ここで、Ｈａｌ1 はハロゲン原子を表わす）の化合物
    を得、 （iv）この化合物にルイス酸を作用させて次式（ｅ） 【化６】 の化合物｛この化合物は、Ｒ3 がＡ−ＳＯ3 −基を表わ
    す請求項１に記載の式（Ｉ）（ａ）の化合物に、Ｒ1 、
    Ｒ2 及びＲ3 の三つ全部がアルキル基を表わす請求項１
    に記載の式（Ｉ）（ｃ）の化合物に並びに請求項１に記
    載の式（Ｉ）（ｅ）の化合物に相当する｝を得、場合に
    よっては （ｖ）式（ｅ）の化合物に、Ｒ'1がＡ−ＳＯ2 −基を表
    わし且つＲ'2及びＲ'3が−Ｘ−基を表わさない場合に
    は、加水分解剤を作用させて次式（ｆ） 【化７】 （ここで、Ｒ"2及びＲ"3は両方ともアルキル基を表わ
    す）の化合物｛この化合物は、Ｒ3 が水素原子を表わす
    請求項１に記載の式（Ｉ）（ａ）の化合物に相当する｝
    を得、 （vi）場合によっては、この化合物にアルキル化剤を作
    用させて次式（ｇ） 【化８】 の化合物｛この化合物は、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 がアルキ
    ル基を表わす請求項１に記載の式（Ｉ）（ｃ）の化合物
    に相当する｝を得、 （vii)場合によっては、この化合物を全てのアルキルオ
    キシ基の加水分解反応に付して次式（ｈ） 【化９】 の化合物｛この化合物は、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 が水素原
    子を表わす請求項１に記載の式（Ｉ）（ｃ）の化合物に
    相当する｝を得、或いは （viii）Ｒ'1、Ｒ'2及びＲ'3の三つ全部がアルキル基を
    表わす式（ｅ）の化合物を全てのアルキルオキシ基の加
    水分解反応に付して前記の式（ｈ）の化合物を得、 （ix）場合によっては、この化合物を次式：Ｂ（ＯＲ
    4 ）3 、Ｃ（Ｏ）Ｒ5 Ｒ6 、Ｃ（Ｏ）Ｙ2 及びＣＲ5 Ｒ
    6 （Ｙ）2 ｛ここで、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は請求項１に
    記載の通りであり、Ｙはハロゲン原子又は式Ａｒ−Ｏ−
    （ここで、Ａｒはアルキル、アルキルオキシ、ヒドロキ
    シ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びニ
    トロ基から選択される１〜３個の置換基により置換され
    ていてもよいフェニル基を表わす）の基を表わす｝の化
    合物から選択されるジオール保護剤により又は式Ｐ（Ｈ
    ａｌ）5 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の
    反応剤の存在下に式ＣＨ2 （Ｙ）2 （ここで、Ｙは前記
    の通りである）の反応剤により処理し、次いで加水分解
    して次式（ｉ） 【化１０】 の化合物｛この化合物は、Ｒ1 が水素原子を表わす請求
    項１に記載の式（Ｉ）（ｄ）の化合物に相当する｝を
    得、この化合物を式Ａ−ＳＯ2 Ｙ（ここで、Ａは請求項
    １に記載の通りであり、Ｙは前記の通りである）の反応
    剤で処理して次式（ｊ） 【化１１】 の化合物｛この化合物は、Ｒ1 がＡ−ＳＯ2 −基を表わ
    す請求項１に記載の式（Ｉ）（ｄ）の化合物に相当す
    る｝を得、 （ｘ）場合によっては、この化合物にジオールの脱保護
    剤を作用させて次式（ｋ） 【化１２】 の化合物｛この化合物は、Ｒ2 及びＲ3 が水素原子を表
    わす請求項１に記載の式（Ｉ）（ｄ）の化合物に相当す
    る｝を得、 （xi）場合によっては、この化合物にアルキル化剤を作
    用させて次式（ｌ） 【化１３】 の化合物｛この化合物は、アルキル基が請求項１に記載
    のものと同じ意味を有する請求項１に記載の式（Ｉ）
    （ｂ）の化合物に相当する｝を得、或いは （xii)場合によっては、式（ｊ）又は式（ｌ）の化合物
    にＡ−ＳＯ2 −Ｏ基の加水分解剤を作用させて次式
    （ｉ） 【化１４】 又は次式（ｌ') 【化１５】 の化合物｛それぞれ請求項１に記載の式（Ｉ）（ｆ）の
    化合物に相当する｝を得ることを特徴とする式（Ｉ）の
    化合物の製造法。
  12. 【請求項１２】 請求項１１に記載の製造法において、 ・工程（ｉ）で使用するハロゲン化剤が塩化チオニルで
    あり、 ・工程（ii）で使用する式（ｂ）の反応剤が１−（Ｎ−
    モルホリニル）シクロペンテンであり、 ・工程（iii)で使用するハロゲン化剤が塩化オキサリ
    ル：（ＣＯＣｌ）2 であり、 ・工程（iv）で使用するルイス酸が塩化第二鉄又は四塩
    化チタンであり、 ・工程（ix）で使用するジオール保護剤が硼酸トリメチ
    ル又は硼酸トリエチルであり、 ・工程（ix）で反応させるＡ−ＳＯ2 Ｙが、Ａがアルキ
    ル基か又は１〜３個のアルキル基により置換されたフェ
    ニル基であるようなものであることを特徴とする前記の
    製造法。
  13. 【請求項１３】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を
    次式（II） 【化１６】 〔ここで、Ｒ"'1 、Ｒ"'2 及びＲ"'3 は請求項１に記載
    のＲ1 、Ｒ2 及びＲ3 基と同じ意味（ただし、水素は除
    く。また、Ｒ2 −Ｒ3 についていえば−ＣＲ5 Ｒ6 −以
    外のＸ基を、さらにＲ1 −Ｒ2 についていえば−ＣＲ5
    Ｒ6 −以外のＸ基を除く）を有し、Ｒ11はアルキル基を
    表わし、波線は、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ11がα若しくはβ位
    置にあること又は化合物がα異性体とβ異性体との混合
    物の形態にあることを示し、Ｋはアルキル基、ベンジル
    基（フェニル基上に１〜３個のアルキル基が置換してい
    てもよい）又は−ＳＯ2 −Ａ' 基（ここで、Ａ' は前記
    のＡの基から独立して選択される）を表わす〕の化合物
    の合成に使用するにあたり、 （ｉ）Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 基が水素原子を表わさない前
    記のような式（Ｉ）の化合物にラセミ又は光学活性形の
    次式（ｍ） 【化１７】 （ここで、Ｒｃ及びＲｄは同一であっても異なっていて
    もよく、水素原子又はヒドロキシ基を表わし、ｎは０又
    は１の数を表わす）の反応剤を作用させ、次いでそのよ
    うにして得られたイミノ中間体を還元剤により処理して
    次式（ｎ） 【化１８】 （ここで、Ｒｃ及びＲｄは前記の意味を有し、ＮＨを環
    に連結する波線は、式（ｍ）のラセミ又は光学活性の反
    応剤を使用したかどうかによって、異性体の混合物又は
    一方若しくは他方の異性体のそれぞれを示す）の化合物
    を得、この式（ｎ）の化合物をアルキルアミノ基の水添
    分解反応に付して次式（ｏ） 【化１９】 （ここで、波線は前記の通りである）の化合物を得、こ
    の化合物のアミノ基を２価の保護基によって保護して次
    式（ｐ） 【化２０】 （ここで、Ｐは２価の保護基の残基を表わし、波線は前
    記の通りである）の化合物を得るか、或いは前記の式
    （ｎ）の化合物にＲ"'1 Ｏ基の加水分解剤を作用させて
    次式（ｎ' ） 【化２１】 （ここで、Ｒ"'2 、Ｒ"'3 、Ｒｃ、Ｒｄ、ｎ及び波線は
    前記の意味を有する）の化合物を得、この化合物をアル
    キルアミノ基の水添分解反応に付して次式（ｏ' ） 【化２２】 （ここで、波線は前記の通りである）の化合物を得、こ
    の化合物のアミノ基を２価の保護基によって保護して次
    式（ｐ' ） 【化２３】 （ここで、Ｐ及び波線は前記の意味を有する）の化合物
    を得、この化合物にヒドロキシ基の保護剤を作用させて
    前記のような式（ｐ）の化合物を得るか、或いは （ii）前記のような式（Ｉ）（ｆ）の化合物に前記のよ
    うな式（ｍ）の反応剤を作用させ、そのようにして得ら
    れたイミノ中間体を還元剤により処理して前記のような
    式（ｎ')の化合物を得、次いで合成を前記のように継続
    するか、或いは （iii)前記のような式（Ｉ）の化合物に式Ｒ8 Ｏ−ＮＨ
    2 （ここで、Ｒ8 は水素原子又はアルキル基を表わす）
    の反応剤又はこの化合物の塩を作用させて次式（ｑ） 【化２４】 （ここで、波線は、この化合物がｓｙｎ異性体とａｎｔ
    ｉ異性体との混合物からなることを示す）の化合物を得
    るか、或いは （iv）前記のような式（Ｉ）の化合物にキラルな還元剤
    か又は非キラルな還元剤を作用させて次式（ｒ） 【化２５】 （ここで、窒素原子と７員環との間の波線は、この化合
    物が使用した還元剤によって、α又はβ異性体か又はα
    ＋β異性体の混合物のいずれかよりなることを示す）の
    相当する化合物を得、場合によってはこの混合物を分割
    し、次いでこのアルコールに式ＨＮ＝Ｐ（ここで、Ｐは
    前記の意味を有する）の反応剤を作用させて次式（ｐ） 【化２６】 （ここで、窒素原子と７員環との間の波線は、この化合
    物がα又はβ異性体か又は異性体のラセミ混合物からな
    ることを示す）の化合物を得るか、或いは上記のアルコ
    ールに式Ａ−ＳＯ2 Ｈａｌ（ここで、Ａは前記の通りで
    あり、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の反応剤を作用
    させて次式（ｒ1 ） 【化２７】 （ここで、波線及びＡは前記の意味を有する）の化合物
    を得、この化合物をアンモニアと反応させて前記の式
    （ｏ）の化合物を得、この化合物のアミノ基を２価の保
    護基により保護して前記のような式（ｐ）の化合物を
    得、次いで （ｖ）式（ｐ）又は（ｑ）の化合物に式Ｒ7 ＯＨ（ここ
    で、Ｒ7 は水素原子又はアルキル基を表わす）の化合物
    の存在下に臭素化剤を作用させて次式（ｓ） 【化２８】 （ここで、波線は、結合がα若しくはβ位置にあり得る
    こと又はこの化合物が異性体の混合物からなり得ること
    を示し、＝Ｚ基は前記の式（ｐ）及び（ｑ）におけるよ
    うな次式 【化２９】 の基を表わす）の化合物を得、 （vi）この化合物を無水酸媒体中で脱水又は脱アルコキ
    シ反応に付して次式（ｔ） 【化３０】 の化合物を得、 （vii)この化合物に塩基又は金属還元剤の存在下に次式 【化３１】 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｙは前記の
    通りである）の反応剤を作用させて次式（ｕ） 【化３２】 （ここで、波線は、水素原子が両方ともα位置にあるか
    又は両方ともβ位置にあることを示す）の化合物を得、 （viii) この化合物に水性媒体中で塩基の存在下に酸を
    作用させて次式（ｖ） 【化３３】 の化合物（これはその互変異性体（ｖ')と平衡状態で存
    在する）を得、この化合物を、 （ix）＝Ｚ基が前記のような次式 【化３４】 の基を表わす場合には、アミノ基の脱保護反応に付して
    次式（ｗ） 【化３５】 （ここで、波線は、ＮＨ2 基がα若しくはβ位置にある
    か又はその化合物が異性体の混合物からなることを示
    す）の化合物（これはその互変異性体（ｗ')と平衡状態
    で存在する）を得、この化合物に式Ｒ11Ｃ（Ｏ）Ｙ又は
    （Ｒ11ＣＯ）2 Ｏ（ここで、Ｒ11基はアルキル基を表わ
    し、Ｙは請求項１１に記載の通りである）の反応剤を作
    用させて次式（ｘ）／（ｘ') 【化３６】 （ここで、波線は前記の意味を有する）の化合物を得る
    か、或いはアミノ基の脱保護反応に付し及びＲ"'1 基が
    前記のＡ−ＳＯ2 −基を表わす場合にはこの基の加水分
    解剤を作用させて次式（ｗ1 ）／（ｗ'1) 【化３７】 の化合物を得、この化合物に前記のような式Ｒ11Ｃ
    （Ｏ）Ｙ又は（Ｒ11ＣＯ）2Ｏの化合物を作用させて次
    式（ｘ1 ）／（ｘ'1） 【化３８】 の化合物を得、この化合物のＯＨ官能基を前記のような
    式Ａ−ＳＯ2 Ｙの反応剤の作用により保護して前記のよ
    うな式（ｘ）／（ｘ')の相当する化合物を得、或いは
    （ｘ）＝Ｚ基が式＝Ｎ〜ＯＲ8 の基を表わす場合には、
    式Ｂ（Ｈａｌ）3 又はＢ（ＯＲ4 ）3 （ここで、Ｒ4 及
    びＨａｌは前記の通りである）の反応剤を作用させ、次
    いで還元剤を作用させて次式（ｙ）／（ｙ') 【化３９】 （ここで、波線はこの化合物が異性体の混合物からなる
    ことを示し、Ｘ1 は式−Ｂ（ＯＲ4 ）2 −又は−Ｂ（ｈ
    ａｌ）2 −の基を表わす）の化合物を得、この化合物に
    前記のような式Ｒ11Ｃ（Ｏ）Ｙ又は（Ｒ11ＣＯ）2Ｏの
    化合物を作用させ、次いでα−ヒドロキシケトン基の脱
    保護剤を作用させて式（ｘ" ）／（ｘ"1）の化合物｛こ
    れは、波線が化合物が異性体の混合物からなることを示
    す前記の式（ｘ）／（ｘ')の化合物に相当する｝を得、 （xi）式（ｘ）又は（ｘ')の化合物に前記のＫ基の導入
    剤を作用させて次式（II） 【化４０】 の化合物｛これは次式（II') 【化４１】 （上記の式（II）及び式（II')において、波線は基がα
    若しくはβ位置にあるか又はその化合物が異性体の混合
    物からなることを示し、基Ｒ"'1 、Ｒ"'2 、Ｒ"'3 、Ｒ
    11、Ｋ及びアルキル基が前記の意味を有する）のレジオ
    異性体との混合物として存在する｝を得、次いで後者の
    混合物の成分を分離する、ことを特徴とする前記の式
    （Ｉ）の化合物を式（II）の化合物の製造に使用する方
    法。
  14. 【請求項１４】 工程（ｉ）又は（ii）で使用する式
    （ｍ）のアミンが（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン、
    ノルエフェドリン又はノルプソイドエフェドリンである
    ことを特徴とする請求項１３記載の方法。
  15. 【請求項１５】 アミノ基の保護基がフタルイミド又は
    マレイミド型の基であることを特徴とする請求項１３又
    は１４記載の方法。
  16. 【請求項１６】 式Ｒ8 Ｏ−ＮＨ2 の反応剤がメチルヒ
    ドロキシアミンであることを特徴とする請求項１３記載
    の方法。
  17. 【請求項１７】 Ｒ7 ＯＨ反応剤がメタノールであるこ
    とを特徴とする請求項１３〜１６のいずれかに記載の方
    法。
  18. 【請求項１８】 化合物（ｔ）と反応させるハロゲン化
    誘導体が塩化ジクロルアセチルであることを特徴とする
    請求項１３〜１７のいずれかに記載の方法。
  19. 【請求項１９】 Ｒ11がメチル基を表わすことを特徴と
    する請求項１３〜１８のいずれかに記載の方法。
  20. 【請求項２０】 化合物（ｘ1)／（ｘ'1）に反応させる
    Ａ−ＳＯ2 Ｙが塩化メシル又はトシルであることを特徴
    とする請求項１３〜１９のいずれかに記載の方法。
  21. 【請求項２１】 Ｋ基の導入剤が塩化メシル、トシル又
    は２，４，６−トリイソプロピルスルホニルであること
    を特徴とする請求項１３〜２０のいずれかに記載の方
    法。
  22. 【請求項２２】 請求項１３〜２１のいずれかに記載の
    方法において、 ・反応剤（ｍ）が四塩化チタン及び第三アミン塩基の存
    在下に又は酸触媒の存在下に式（Ｉ）の化合物と反応せ
    しめられ、 ・アミノ基の保護が化合物（ｏ）又は（ｏ')に無水フタ
    ル酸を作用させることによって行われ、 ・式ＨＮ＝Ｐの反応剤が無水フタル酸であり、式（ｒ）
    との反応がトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン
    酸アルキルの存在下に行われ、 ・トロポロンへの転移がアミン塩基の存在下に化合物
    （ｕ）に酢酸を作用させることによって行われ、 ・アミンの脱保護がヒドラジンによって行われ、 ・化合物（ｘ）／（ｘ')の選択的加水分解がアルカリチ
    オアルコラートの作用によて行われ、 ・ヒドロキシ及びケトン官能基の保護基を形成する反応
    剤が三弗化硼素であり、 ・化合物（ｖ）／（ｖ')から生じるオキシムに反応させ
    る還元剤がスルホン酸又はカルボン酸の存在下での亜鉛
    であることを特徴とする方法。
  23. 【請求項２３】 請求項１３に記載の方法において、請
    求項１３に記載のＺが次式 【化４２】 の基を表わす式（ｖ）／（ｖ')の化合物に請求項１３に
    記載のようなＫ基の導入剤を作用させて次式(III) 【化４３】 の化合物｛これは次式（III') 【化４４】 （上記の式（III)及び式（III') において、波線は基が
    α若しくはβ位置にあるか又はその化合物が異性体の混
    合物からなることを示し、基Ｒ"'1 、Ｒ"'2 、Ｒ"'3 、
    Ｒ11、Ｋ及びアルキル基が請求項１３に記載の意味を有
    する）のレジオ異性体との混合物として存在する｝を
    得、次いで場合によっては後者の混合物の成分を分離
    し、次いで混合物又は分離された成分をアミノ官能基の
    脱保護反応に付して次式（IV） 【化４５】 の化合物を次式（IV') 【化４６】 のそのレジオ異性体との混合物として得、場合によって
    はこの混合物をその成分即ちこれらのレジオ異性体の一
    方若しくは他方に分離し、次いで混合物又は分離された
    成分に請求項１３に記載のようなＲ11Ｃ（Ｏ）Ｙ又は
    （Ｒ11ＣＯ）2 Ｏの化合物を作用させて前記の式（II）
    の化合物を式（II')のレジオ異性体との混合物として
    得、場合によってはこの混合物をその成分に即ちこれら
    のレジオ異性体の一方若しくは他方に分離することを特
    徴とする前記の方法。
  24. 【請求項２４】 Ｋ基の導入剤、アミノ官能基の脱保護
    剤及びＲ11が請求項１９、２１又は２２に記載の通りで
    あることを特徴とする請求項２３記載の方法。
  25. 【請求項２５】 請求項１３に記載の方法において、Ｚ
    が＝Ｎ−ＯＲ8 基を表わす式（ｖ）／（ｖ')の化合物に
    Ｋ基の導入剤を作用させて次式（Ｖ） 【化４７】 の化合物｛これは次式（Ｖ') 【化４８】 （上記の式（Ｖ）及び式（Ｖ')において、波線、Ｒ8 並
    びにＲ"'1 、Ｒ"'2 、Ｒ"'3 、Ｋ及びアルキル基は請求
    項１３に記載の意味を有する）のレジオ異性体との混合
    物として存在する｝を得、この混合物の成分を場合によ
    っては分離し、次いで混合物又は分離された成分に還元
    剤を作用させて次式（IV1) 【化４９】 の化合物｛これは、次式（IV'1） 【化５０】 （上記の式（IV1)及び（IV'1）において、波線は異性体
    の混合物を示す）のレジオ異性体との混合物として存在
    する｝を得、場合によってはこの混合物を成分に、即ち
    これらのレジオ異性体の一方若しくは他方に分離し、次
    いで式（IV) 及び（IV')の化合物について合成を請求項
    １３に記載のように継続することを特徴とする前記の方
    法。
  26. 【請求項２６】 Ｋ基の導入剤及びオキシムの還元剤が
    請求項２１及び２２に記載の通りであることを特徴とす
    る請求項２５記載の方法。
  27. 【請求項２７】 請求項１３に記載の方法において、さ
    らに、次式（II1) 【化５１】 （ここで、Ｋは請求項１３に記載の通りであり、Ｒa は
    請求項１３に記載のようなＡ−ＳＯ2 −基を表わし、波
    線は一方若しくは他方の異性体又は異性体の混合物を示
    す）の化合物に式ＣＨ3 Ｓ- Ｎａ+ の反応剤を作用させ
    て次式（VI） 【化５２】 （ここで、Ｒa 及び波線は前記の意味を有する）の化合
    物を得、この化合物にヒドロキシ基の脱保護剤を作用さ
    せて次式(VII) 【化５３】 の光学活性又はラセミ形の化合物を得ることを特徴とす
    る前記の方法。
  28. 【請求項２８】 ＯＫ基が置換しており、ヒドロキシ基
    が同じＣＨ3 ＳＮａ反応剤により脱保護されることを特
    徴とする請求項２７記載の方法。
  29. 【請求項２９】 請求項１３に記載の方法において、さ
    らに、次式（II2) 【化５４】 （ここで、Ｒa は請求項１３に記載の通りであり、Ｋ1
    はメチル基を表わし、波線は一方若しくは他方の異性体
    又は異性体の混合物を示す）の化合物にヒドロキシ基の
    脱保護剤を作用させて次式(VIII) 【化５５】 の光学活性又はラセミ形の化合物を得ることを特徴とす
    る前記の方法。
  30. 【請求項３０】 請求項１３に記載の方法において、さ
    らに、次式（II3) 【化５６】 （ここで、Ｋ2 はフェニル基上に１〜３個のアルキル基
    が置換していてもよいベンジル基又は前記のような−Ｓ
    Ｏ2 Ａ' 基を表わし、波線は一方若しくは他方の異性体
    又は異性体の混合物を示す）の化合物に式ＣＨ3 Ｓ- Ｎ
    ａ+ の反応剤を作用させて次式（IX） 【化５７】 の光学活性又はラセミ形の化合物を得ることを特徴とす
    る前記の方法。
  31. 【請求項３１】 請求項１３に記載の方法において、さ
    らに、次式（II4) 【化５８】 （ここで、Ｒa 及びＫは請求項１３に記載の通りであ
    り、Ｒb 及びＲc は一緒になって請求項１に記載のよう
    なＣＲ5 Ｒ6 基を形成し、波線は一方若しくは他方の異
    性体又は異性体の混合物を示す）の化合物にジオールの
    脱保護剤を作用させて次式（Ｘ） 【化５９】 （ここで、Ｒa 、Ｋ及び波線は前記の意味を有する）の
    化合物を得、この化合物をメチル化剤により処理して請
    求項２７に記載のような式（II1)の化合物を得、次いで
    この式（II1)の化合物から出発して合成を請求項２７に
    記載のように継続することを特徴とする前記の方法。
  32. 【請求項３２】 請求項１３に記載の方法において、さ
    らに、次式（II5) 【化６０】 （ここで、Ｒa 、Ｒb 、Ｒc 、Ｋ及び波線は請求項３１
    に記載の式（II4)について定義した通りである）の化合
    物にジオールの脱保護剤を作用させて次式（XI） 【化６１】 （ここで、Ｒa 、Ｋ及び波線は前記の意味を有する）の
    化合物を得、この化合物に加水分解剤を作用させて次式
    (XII) 【化６２】 の化合物を得、この化合物にメチル化剤を作用させて光
    学活性又はラセミ形のコルヒチンを得ることを特徴とす
    る前記の方法。
  33. 【請求項３３】 新規な工業用化合物としての次式（Ｆ
    1 ) 【化６３】 （ここで、Ｑはオキソ基を表わし、又は環内の点線は第
    二の結合を表わし且つＱは水素原子を表わし、Ｒ'1、
    Ｒ'2及びＲ'3は請求項１１に記載の意味を有する）の化
    合物。
  34. 【請求項３４】 新規な工業用化合物としての次式（Ｆ
    2 ) 【化６４】 （ここで、Ｇ1 は水素原子又は前記のようなＲ"'1 基を
    表わし、Ｒｃ及びＲｄ並びにＲ"'2 及びＲ"'3 は請求項
    １１に記載のような意味を有し、点線は二重結合か又は
    単結合を示し、この場合には窒素は水素原子を有し、化
    合物は（Ｒ，Ｓ）異性体の混合物又は（Ｒ）又は（Ｓ）
    異性体の形態にある）の化合物。
  35. 【請求項３５】 新規な工業用化合物としての次式（Ｆ
    3 ) 【化６５】 〔ここで、Ｒ"'2 及びＲ"'3 は請求項１３に記載のよう
    な意味を有し、 Ｇ1 は前記のようなＲ"'1 基を表わし且つ ・Ｑ1 は（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置のＮＨ2 基
    を表わし、Ｔは水素原子を表わすか、或いは ・Ｑ1 は（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置のＮ＝Ｐ基
    （ここで、Ｐは請求項１３に記載の通りである）を表わ
    し、Ｔは水素原子又は（Ｒ）、（Ｓ）若しくは（Ｒ，
    Ｓ）配置のヒドロキシ基若しくは１〜６個の炭素原子を
    含有するアルコキシ基を表わし、又は点線は第二の結合
    を表わすか、或いは ・Ｑ1 は＝Ｎ〜Ｒ8 基（ここで、Ｒ8 は請求項１３に記
    載の意味を有し、波線は結合がｓｙｎ若しくはａｎｔｉ
    であり得ること又は化合物がｓｙｎ及びａｎｔｉ異性体
    の混合物からなり得ることを示し、Ｔは水素原子又は
    （Ｒ）、（Ｓ）若しくは（Ｒ，Ｓ）配置のヒドロキシ基
    若しくは１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基を
    表わし、又は点線は第二の結合を表わすか、或いは ・Ｑ1 は（Ｒ）、（Ｓ）若しくは（Ｒ，Ｓ）配置のＯＨ
    又はＯＳＯ2 −Ａ基（ここで、Ａは前記の通りである）
    を表わし、Ｔは水素原子を表わすか、或いはＧ1 は水素
    原子を表わし且つ ・Ｑ1 は（Ｒ）、（Ｓ）若しくは（Ｒ，Ｓ）配置のＮＨ
    2 基か又は（Ｒ）、（Ｓ）若しくは（Ｒ，Ｓ）配置のＮ
    ＝Ｐ基（ここで、Ｐは請求項１３に記載の通りであり、
    Ｔは水素原子を表わし、点線は二重結合を表わさない〕
    の化合物。
  36. 【請求項３６】 新規な工業用化合物としての次式
    （ｕ） 【化６６】 （ここで、Ｒ"'1 、Ｒ"'2 、Ｒ"'3 、Ｈａｌ及びＺは請
    求項１３に記載の通りである）の化合物。
  37. 【請求項３７】 新規な工業用化合物としての次式（Ｆ
    4 ） 【化６７】 の化合物並びに次式（Ｆ'4） 【化６８】 のそれらの互変異性体、即ちレジオ異性体〔式（Ｆ4 ）
    及び式（Ｆ'4）において、 Ｒ"'1 、Ｒ"'2 及びＲ"'3
    は請求項１３に記載の意味を有し、 〜Ｑ2 は ・前記のような＝Ｎ〜ＯＲ8 基を表わし且つＬはヒドロ
    キシ基を表わすか、或いは ・〜Ｎ＝Ｐ基（ここで、Ｐは請求項１３に記載の意味を
    有する）を表わし、波線はこの化合物が（Ｒ）、（Ｓ）
    又は（Ｒ，Ｓ）配置で存在することを示し且つＬは請求
    項１３に記載のようなヒドロキシ又は−ＯＫ基を表わす
    （ただし、Ｒ"'1、Ｒ"'2 及びＲ"'3 がアルキル基を表
    わし、Ｌがヒドロキシ又はアルコキシ基を表わし、Ｐが
    ＝Ｃ−フェニル又はＣＨ3 −Ｃ−ＯＣ2 Ｈ5 基を表わす
    化合物は除く）か、或いは ・ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ11基（ここで、Ｒ11は請求項１
    ３に記載の意味を有する）を表わし、波線はこの化合物
    が（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置で存在することを
    示し且つＬは請求項１３に記載のようなヒドロキシ又は
    −ＯＫ基を表わす（ただし、Ｒ"'1 、Ｒ"'2 及びＲ"'3
    がアルキル基を表わし、Ｌがヒドロキシ、アルコキシ又
    は−ＳＯ2 −Ａ' 基を表わす化合物は除く）か、或いは ・（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置の〜ＮＨ2 基を表
    わし且つＬはヒドロキシ基を表わす（ただし、Ｒ"'1 、
    Ｒ"'2 及びＲ"'3 がアルキル基を表わす化合物は除く）
    か、或いは ・（Ｒ，Ｓ）配置の〜ＮＨ2 基を表わし且つＬは９位の
    ケトンの酸素と一緒になって請求項１３に記載のような
    Ｏ−Ｘ1 −Ｏ+ 基を形成するか、或いは ・（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置の〜ＮＨ2 基を表
    わし且つＬは請求項１３に記載のようなＯＫ基を表わす
    （ただし、Ｒ"'1 、Ｒ"'2 及びＲ"'3 がアルキル基を表
    わし、Ｋがアルキル基を表わす化合物は除く）か、或い
    は ・請求項１３に記載のような＝Ｎ〜ＯＲ8 基を表わし且
    つＬは請求項１３に記載のようなＯＫ基を表わす〕。
  38. 【請求項３８】 新規な工業用化合物としての次式（Ｆ
    5 ） 【化６９】 の化合物並びに次式 【化７０】 のそれらの互変異性体〔上記の式において、Ｒ"'2 及び
    Ｒ"'3 は請求項１３に記載の意味（ただし、アルキル基
    は除く）を有し、 〜Ｑ'2は ・〜ＮＨ−ＣＯ−Ｒ11基（ここで、Ｒ11は請求項１３に
    記載の意味を有する）か又は ・（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置の〜ＮＨ2 基を表
    わす〕。
  39. 【請求項３９】 新規な工業用化合物としての次式（Ｆ
    6 ） 【化７１】 〔ここで、波線は置換基が（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，
    Ｓ）配置で存在することを示し、 ・Ｍ1 及びＭ2 はヒドロキシ基を表わし、Ｍ3 は請求項
    ２７に記載のようなＲａ基を表わし且つＬはＯＫ基（こ
    こで、Ｋは請求項１３に記載の通りである）を表わす
    か、或いは ・Ｍ2 及びＭ3 はヒドロキシ基を表わし、Ｍ1 は前記の
    ようなＲａ基を表わし且つＬは前記のようなＯＫ基を表
    わすか、或いは ・Ｍ1 は前記のようなＲａ基を表わし、Ｍ2 及びＭ3 は
    メチル基を表わし且つＬはチオメチル基を表わす〕の化
    合物。
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