JP3831445B2 - 新規な三環式誘導体、それらの製造法、光学活性又はラセミ形のコルヒチン及びチオコルヒチン並びにそれらの類似体又は誘導体の製造への使用並びに中間体 - Google Patents
新規な三環式誘導体、それらの製造法、光学活性又はラセミ形のコルヒチン及びチオコルヒチン並びにそれらの類似体又は誘導体の製造への使用並びに中間体 Download PDFInfo
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Description
【発明の属する技術分野】
この発明は、コルヒチン及びそれらの関連誘導体の製造に有用な新規な三環式誘導体並びにそれらの製造法に関する。
【0002】
【従来の技術】
コルヒオチンは、イヌサフランをエタノール抽出することによって得られるアルカロイドの一種である。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の主題は、新規な三環式誘導体、それらの製造法、光学活性又はラセミ形のコルヒチン及びチオコルヒチン並びにそれらの類似体又は誘導体の製造への使用並びに中間体に関する。
【0004】
【課題を解決するための手段】
発明の概要
従って、本発明の主題は、次式(I)
【化72】
〔ここで、
(a)R1 及びR2 は両方ともアルキル基を表わし且つR3 は水素原子又はA−SO2 −基を表わし、或いは
(b)R2 及びR3 は両方とも水素原子又は両方ともアルキル基を表わし且つR1 はA−SO2 −基を表わし、或いは
(c)R1 、R2 及びR3 の三つ全部は水素原子を表わすか又は三つ全部はアルキル基を表わし、或いは
(d)R1 はA−SO2 −基又は水素原子を表わし、R2 及びR3 はそれらが結合している酸素原子と一緒になって式−O−X−O−{ここで、Xは式−B(OR4 )−(ここで、R4 は水素原子又はアルキル基を表わす)の基、−C(O)−基、又は式−CR5 R6 −(ここで、R5 及びR6 は水素原子、アルキル若しくはフェニル基(アルキル、ヒドロキシ及びアルキルオキシ基から選択される1〜3個の基によって置換されていてもよい)を表わすか又はR5 及びR6 はそれらが結合している炭素原子と一緒になって5若しくは6員の炭素環式基を表わす)の基を表わす}の基を形成するか、或いは
(e)R3 はA−SO2 −基を表わし且つR1 及びR2 はそれらが結合している酸素原子と一生になって上記のような−O−X−O−基を形成するか、或いは(f)R1 は水素原子を表わし且つR2 及びR3 は両方ともアルキル基を表わすか又はそれらが結合している酸素原子と一緒になって上記のような−O−X−O−基を形成し、
Aはアルキル基、非置換の若しくは1〜3個のアルキル基により置換されたフェニル基又は非置換の若しくは1〜5個のアルキル基により置換されたナフチル基を表わし、
前記のアルキル又はアルキルオキシ基は1〜6個の炭素原子を含有し、直鎖状又は分岐鎖状であってよい〕
の化合物にある。
【0005】
発明の具体的な説明
前記の式(I)において並びに以下の説明において、「アルキル」とは、1〜6個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状の基、即ちメチル、エチル、直鎖状又は分岐鎖状のプロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル基を意味する。R1 及び(又は)R2 及び(又は)R3 がアルキル基を表わすときは、それらは同一であっても異なっていてもよい。同じことがR5 及びR6 について言える。
「アルキルオキシ」とは、1〜6個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状の基、即ち、前記のアルキル基から誘導される基を意味する。
【0006】
特に、本発明の主題は、
・R1 、R2 及びR3 の三つ全部が水素原子を表わすか又は三つ全部がアルキル基を表わすことを特徴とする式(I)の化合物、特に、R1 、R2 及びR3 の三つ全部がメチル基を表わすか又は三つ全部が水素原子を表わすことを特徴とする化合物;
・R1 が前記のようなA−SO2 −基を表わし且つR2 及びR3 が両方ともアルキル基を表わすか又は両方とも水素原子を表わすことを特徴とする式(I)の化合物、特に、R1 がトシル基を表わし且つR2 及びR3 が両方ともメチル基を表わすか又は両方とも水素原子を表わすことを特徴とする化合物;
・R3 が前記のようなA−SO2 −基を表わし且つR1 及びR2 が両方ともアルキル基を表わすことを特徴とする式(I)の化合物、特に、R3 がトシル基を表わし且つR1 及びR2 が両方ともメチル基を表わすことを特徴とする化合物;
・R1 及びR2 が両方ともアルキル基を表わしかつR3 が水素原子を表わすことを特徴とする式(I)の化合物、特に、R1 及びR2 が両方ともメチル基を表わすことを特徴とする化合物;
・R1 が水素原子を表わし且つR2 及びR3 が両方ともメチル基を表わすことを特徴とする式(I)の化合物にある。
【0007】
また、本発明の主題は、前記の式(I)の化合物の製造法であって、これは
(i)次式(a)
【化73】
(ここで、R'1、R'2及びR'3はそれぞれ前記のようなR1 、R2 及びR3 基と同じ意味(ただし、水素原子は除く。また、R'3についていえばA−SO2 −基を除く)を有する)
の化合物にハロゲン化剤を作用させて相当するハロゲン化アシルを得、
(ii)この化合物に次式(b)
【化74】
(ここで、Ra及びRbは同一であっても異なっていてもよく、アルキル基を表わすか又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5若しくは6員の複素環(これはO及びNから選択される別の複素原子を含有していてもよい)を表わす)
の反応剤を作用させて次式(c)
【化75】
の化合物を得、
(iii)この化合物にハロゲン化剤を作用させて次式(d)
【化76】
(ここで、Hal1 はハロゲン原子を表わす)
の化合物を得、
(iv)この化合物にルイス酸を作用させて次式(e)
【化77】
の化合物{この化合物は、R3 がA−SO3 −基を表わす前記のような式(I)(a)の化合物に、R1 、R2 及びR3 の三つ全部がアルキル基を表わす前記のような式(I)(c)の化合物に並びに前記のような式(I)(e)の化合物に相当する}を得、場合によっては
(v)式(e)の化合物に、R'1がA−SO2 −基を表わし且つR'2及びR'3が−X−基を表わさない場合には、加水分解剤を作用させて次式(f)
【化78】
(ここで、R"2及びR"3は両方ともアルキル基を表わす)
の化合物{この化合物は、R3 が水素原子を表わす前記のような式(I)(a)の化合物に相当する}を得、
(vi)場合によっては、この化合物にアルキル化剤を作用させて次式(g)
【化79】
の化合物{この化合物は、R1 、R2 及びR3 がアルキル基を表わす前記のような式(I)(c)の化合物に相当する}を得、
(vii)場合によっては、この化合物を全てのアルキルオキシ基の加水分解反応に付して次式(h)
【化80】
の化合物{この化合物は、R1 、R2 及びR3 が水素原子を表わす前記のような式(I)(c)の化合物に相当する}を得、或いは
(viii)R'1、R'2及びR'3の三つ全部がアルキル基を表わす式(e)の化合物を全てのアルキルオキシ基の加水分解反応に付して前記の式(h)の化合物を得、
(ix)場合によっては、この化合物を次式:B(OR4 )3 、C(O)R5 R6 、C(O)Y2 及びCR5 R6 (Y)2 {ここで、R4 、R5 及びR6 は前記の通りであり、Yはハロゲン原子又は式Ar−O−(ここで、Arはアルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びニトロ基から選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいフェニル基を表わす)の基を表わす}の化合物から選択されるジオール保護剤により又は式P(Hal)5 (ここで、Halはハロゲン原子を表わす)の反応剤の存在下に式CH2 (Y)2 (ここで、Yは前記の通りである)の反応剤により処理し、次いで加水分解して次式(i)
【化81】
の化合物{この化合物は、R1 が水素原子を表わす前記のような式(I)(d)の化合物に相当する}を得、この化合物を式A−SO2 Y(ここで、Aは前記のような通りであり、Yは前記の通りである)の反応剤で処理して次式(j)
【化82】
の化合物{この化合物は、R1 がA−SO2 −基を表わす前記のような式(I)(d)の化合物に相当する}を得、
(x)場合によっては、この化合物にジオールの脱保護剤を作用させて次式(k)
【化83】
の化合物{この化合物は、R2 及びR3 が水素原子を表わす前記のような式(I)(b)の化合物に相当する}を得、
(xi)場合によっては、この化合物にアルキル化剤を作用させて次式(l)
【化84】
の化合物{この化合物は、R2 及びR3 がアルキル基を表わす前記のような式(I)(b)の化合物に相当する}を得、或いは
(xii)場合によっては、式(j)又は式(l)の化合物にA−SO2 −O基の加水分解剤を作用させて次式(i)
【化85】
又は次式(l')
【化86】
の化合物{それぞれ前記のような式(I)(f)の化合物に相当する}を得ることを特徴とする式(I)の化合物の製造法にある。
【0008】
【発明の実施の形態】
式(a)の化合物に反応させるハロゲン化剤は、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、又はハロゲン化アシルを調製するために当業者に知られた任意のその他の反応剤である。
式(b)の反応剤は、シクロペンタノンと第二アミン、例えばジエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン又は好ましくはモルホリンとから製造される。操作は、酸触媒、例えばp−トルエンスルホン酸の存在下に行われる。
酸ハロゲン化物に対する式(b)のエナミンの作用は、好ましくはトリエチルアミン又はピリジンのような第三アミンの存在下に行われる。
式(c)の化合物に反応させるハロゲン化剤は、例えば塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐又は好ましくは塩化オキサリルであってよい。
【0009】
式(d)の化合物の環化のために使用されるルイス酸は、例えば塩化アルミニウム、四塩化チタン、又は好ましくは塩化第二鉄若しくは四塩化錫である。反応は、前記の場合と同じように、例えば、塩化メチレン、クロロホルム又はジクロルエタンのようなハロゲン化溶媒の存在下に行うことができる。
式(f)(i)又は(l')の化合物を導く加水分解は、水性アルコールの存在下に苛性ソーダ、苛性カリ又は炭酸ナトリウム若しくはカリウムの作用によって行うことができる。
式(h)の化合物を導く加水分解は、三臭化硼素、塩化アルミニウム、塩酸のような脱アルキル剤又はチオフェノールのようなメルカプタンの作用によって行うことができる。
【0010】
式(f)及び(k)の化合物に反応させるアルキル化剤は、フェノールのアルキル化のために当業者に知られた任意の標準的な反応剤であってよい。例えば、沃化メチル若しくはエチルのようなハロゲン化アルキル、硫酸メチル若しくはエチルのような硫酸アルキル、或いはまたジアゾメタンが挙げられる。場合によっては、操作は、例えばハロゲン化溶媒のような有機溶媒中で水酸化アルカリ又は炭酸アルカリのような塩基の存在下に、場合によっては、相転移剤、例えば臭化テトラ−n−ブチルアンモニウムのような第四アンモニウム化合物の存在下に行うことができる。
【0011】
式(h)の化合物に反応させるジオール保護剤は、硼酸、硼酸トリアルキル、例えば硼酸トリメチル若しくはトリエチル又は硼砂のような硼素誘導体であってよい。
また、それは、ホルマリン又はケトン、例えばアセトン若しくはメチルエチルケトンであってよい。その場合に、操作は無水の強酸媒体中で行われる。また、保護剤は、例えば、トリエチルアミン又はピリジンの存在下に無水アルカリ媒体中で使用されるホスゲンであってよい。また、それは次式
【化87】
のタイプのものであってよく、その場合には操作は無水の強酸媒体中で、例えばスルホン酸の存在下に行われる。また、それは次式
【化88】
のタイプのものであってよく、その場合には操作は無水の塩基性媒体中で、例えば第三アミンの存在下に行われる。
【0012】
式(i)の化合物に反応させる式A−SO2 Yの反応剤は、特に、式ASO3 H(ここで、Aは例えばメチル若しくはエチルのようなアルキル基、1〜3個のアルキルにより置換されていてもよいフェニル基、例えばトリル、キシリル若しくは2,4,6−トリイソプロピルフェニル、或いはまたナフチルを表わす)である。
【0013】
ジオールの脱保護は、酸加水分解剤、例えば塩酸、硫酸若しくはAPTSのような強酸によって、或いは酸化剤、例えば、硼素誘導体による保護の場合の過酸化水素によって行われる。アセトニド又は炭酸エステルによる保護の場合には、脱保護は、水性強酸媒体中で、例えば硫酸、塩酸又はAPTSによって行われる。
【0014】
また、本発明の主題は、前記の式(I)の化合物を次式(II)
【化89】
〔ここで、R"'1 、R"'2 及びR"'3 は前記のようなR1 、R2 及びR3 基と同じ意味(ただし、水素は除く。また、R2 −R3 についていえば−CR5 R6 −以外のX基を、さらにR1 −R2 についていえば−CR5 R6 −以外のX基を除く)を有し、R11はアルキル基を表わし、波線は、NH−C(O)R11基がα若しくはβ位置にあること又は化合物がα異性体とβ異性体との混合物の形態にあることを示し、Kはアルキル基、ベンジル基(フェニル基上に1〜3個のアルキル基が置換していてもよい)又は−SO2 −A' 基(ここで、A' は前記のAの基から独立して選択される)を表わす〕
の化合物の合成に使用するにあたり、
(i)R1 、R2 及びR3 基が水素原子を表わさない前記のような式(I)の化合物にラセミ又は光学活性形の次式(m)
【化90】
(ここで、Rc及びRdは同一であっても異なっていてもよく、水素原子又はヒドロキシ基を表わし、nは0又は1の数を表わす)
の反応剤を作用させ、次いでそのようにして得られたイミノ中間体を還元剤により処理して次式(n)
【化91】
(ここで、Rc及びRdは前記の意味を有し、NHを環に連結する波線は、式(m)のラセミ又は光学活性の反応剤を使用したかどうかによって、異性体の混合物又は一方若しくは他方の異性体のそれぞれを示す)
の化合物を得、この式(n)の化合物をアルキルアミノ基の水添分解反応に付して次式(o)
【化92】
(ここで、波線は前記の通りである)
の化合物を得、この化合物のアミノ基を2価の保護基によって保護して次式(p)
【化93】
(ここで、Pは2価の保護基の残基を表わし、波線は前記の通りである)
の化合物を得るか、或いは
前記の式(n)の化合物にR"'1 O基の加水分解剤を作用させて次式(n' )
【化94】
(ここで、R"'2 、R"'3 、Rc、Rd、n及び波線は前記の意味を有する)
の化合物を得、この化合物をアルキルアミノ基の水添分解反応に付して次式(o' )
【化95】
(ここで、波線は前記の通りである)
の化合物を得、この化合物のアミノ基を2価の保護基によって保護して次式(p' )
【化96】
(ここで、P及び波線は前記の意味を有する)
の化合物を得、この化合物にヒドロキシ基の保護剤を作用させて前記のような式(p)の化合物を得るか、或いは
(ii)前記のような式(I)(f)の化合物に前記のような式(m)の反応剤を作用させ、そのようにして得られたイミノ中間体を還元剤により処理して前記のような式(n')の化合物を得、次いで合成を前記のように継続するか、或いは(iii)前記のような式(I)の化合物に式R8 O−NH2 (ここで、R8 は水素原子又はアルキル基を表わす)の反応剤又はこの化合物の塩を作用させて次式(q)
【化97】
(ここで、波線は、この化合物がsyn異性体とanti異性体との混合物からなることを示す)
の化合物を得るか、或いは
(iv)前記のような式(I)の化合物にキラルな還元剤か又は非キラルな還元剤を作用させて次式(r)
【化98】
(ここで、窒素原子と7員環との間の波線は、この化合物が使用した還元剤によって、α又はβ異性体か又はα+β異性体の混合物のいずれかよりなることを示す)
の相当する化合物を得、場合によってはこの混合物を分割し、次いでこのアルコールに式HN=P(ここで、Pは前記の意味を有する)の反応剤を作用させて次式(p)
【化99】
(ここで、窒素原子と7員環との間の波線は、この化合物がα又はβ−異性体か又は異性体のラセミ混合物からなることを示す)
の化合物を得るか、或いは上記のアルコールに式A−SO2 Hal(ここで、Aは前記の通りであり、Halはハロゲン原子を表わす)の反応剤を作用させて次式(r1 )
【化100】
(ここで、波線及びAは前記の意味を有する)
の化合物を得、この化合物をアンモニアと反応させて前記の式(o)の化合物を得、この化合物のアミノ基を2価の保護基により保護して前記のような式(p)の化合物を得、次いで
(v)式(p)又は(q)の化合物に式R7 OH(ここで、R7 は水素原子又はアルキル基を表わす)の化合物の存在下に臭素化剤を作用させて次式(s)
【化101】
(ここで、波線は、結合がα若しくはβ位置にあり得ること又はこの化合物が異性体の混合物からなり得ることを示し、=Z基は前記の式(p)及び(q)におけるような次式
【化102】
の基を表わす)
の化合物を得、
(vi)この化合物を無水酸媒体中で脱水又は脱アルコキシ反応に付して次式(t)
【化103】
の化合物を得、
(vii)この化合物に塩基又は金属還元剤の存在下に次式
【化104】
(ここで、Halはハロゲン原子を表わし、Yは前記の通りである)
の反応剤を作用させて次式(u)
【化105】
(ここで、波線は、水素原子が両方ともα位置にあるか又は両方ともβ位置にあることを示す)
の化合物を得、
(viii) この化合物に水性媒体中で塩基の存在下にカルボン酸を作用させて次式(v)
【化106】
の化合物(これはその互変異性体(v')と平衡状態で存在する)を得、この化合物を、
(ix)=Z基が前記のような次式
【化107】
の基を表わす場合には、アミノ基の脱保護反応に付して次式(w)
【化108】
(ここで、波線は、NH2 基がα若しくはβ位置にあるか又はその化合物が異性体の混合物からなることを示す)
の化合物(これはその互変異性体(w')と平衡状態で存在する)を得、この化合物に式R11C(O)Y又は(R11CO)2 O(ここで、R11基はアルキル基を表わし、Yは前記の通りである)の反応剤を作用させて次式(x)/(x')
【化109】
(ここで、波線は前記の意味を有する)
の化合物を得るか、或いはアミノ基の脱保護反応に付し及びR"'1 基が前記のA−SO2 −基を表わす場合にはこの基の加水分解剤を作用させて次式(w1 )/(w'1)
【化110】
の化合物を得、この化合物に前記のような式R11C(O)Y又は(R11CO)2 Oの化合物を作用させて次式(x1 )/(x'1)
【化111】
の化合物を得、この化合物のOH官能基を前記のような式A−SO2 Yの反応剤の作用により保護して前記のような式(x)/(x')の相当する化合物を得、或いは
(x)=Z基が式=N〜OR8 の基を表わす場合には、式B(Hal)3 又はB(OR4 )3 (ここで、R4 及びHalは前記の通りである)の反応剤を作用させ、次いで還元剤を作用させて次式(y)/(y')
【化112】
(ここで、波線はこの化合物が異性体の混合物からなることを示し、X1 は式−B(OR4 )2 −又は−B(hal)2 −の基を表わす)
の化合物を得、この化合物に前記のような式R11C(O)Y又は(R11CO)2 Oの化合物を作用させ、次いでα−ヒドロキシケトン基の脱保護剤を作用させて式(x" )/(x"1)の化合物{これは、波線が化合物が異性体の混合物からなることを示す前記の式(x)/(x')の化合物に相当する}を得、
(xi)式(x)又は(x')の化合物に前記のK基の導入剤を作用させて次式(II)
【化113】
の化合物{これは次式(II')
【化114】
(上記の式(II)及び式(II')において、波線は基がα若しくはβ位置にあるか又はその化合物が異性体の混合物からなることを示し、基R"'1 、R"'2 、R"'3 、R11、K及びアルキル基が前記の意味を有する)
のレジオ異性体との混合物として存在する}を得、次いで後者の混合物の成分を分離する、
ことを特徴とする前記の式(I)の化合物を式(II)の化合物の製造に使用する方法にある。
【0015】
式(I)の化合物に反応剤(m)を作用させることによるイミンの形成は、特に四塩化チタンと塩基、特に第三アミンの存在下に、又は酸触媒、特にシリカ又はAPTSのようなスルホン酸の存在下に行われる。
好ましい反応剤(m)はα−メチルベンジルアミンであるが、ノルエフェドリン又はノルプソイドエフェドリンも使用することができる。
イミン中間体に反応させる還元剤は、例えば、水素化硼素ナトリウム若しくは水素化アルミニウムリチウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化物である。パラジウム又は白金のような触媒の存在下での水素も使用することができる。
アルキルアミノ基の水添分解は、パラジウム又は白金のような触媒の存在下で水素を使用して行われる。
【0016】
アミンの2価の保護基はフタルイミド基であって、特に、トルエンのような溶媒中で塩基、例えばトリエチルアミンのような窒素塩基の存在下に式(o)又は(o')の化合物に無水フタル酸或いは次式
【化115】
型のオルトフタル酸誘導体を作用させることによって得られる。
また、保護基は、マレイミド型であってよく、特にジフェニルマレイミド基である。
【0017】
R"'1 O基の加水分解は、R"'1 がA−SO2 −基を表わすときは水性アルカノールの存在下に苛性ソーダ、苛性カリ又は炭酸ナトリウム若しくはカリウムの作用によって、またR"'1 がアルキル基を表わすときは三臭化硼素、塩化アルミニウム、塩酸又はチオフェノールのようなメルカプタンの如き脱アルキル剤の作用によって行うことができる。
式(p')の化合物に反応させる保護剤は、前記したようなものから選択されるフェノールのアルキル化のために知られた標準的なアルキル化剤又は前記のような式A−SO2 Yの反応剤であってよい。
式R8 O−NH2 の反応剤はヒドロキシルアミン又はそのアルキル化誘導体、例えばメチルヒドロキシルアミンであり、好ましくは塩、特に塩酸塩の形で使用される。
【0018】
アルコール(r)の製造を可能にさせる還元剤は、特に、前記したような水素化物である。その場合には、アルコールが異性体の混合物の形で得られる。いわゆるコーレイ法に従って、キラルなオキサアザボロリジンの作用によってキラルな還元を行うことができる。
アルコールの分割は、当業者に知られた標準的な方法によって行うことができる。例えば、操作は、有機溶媒、例えばt−ブチルメチルエーテルのようなエーテル中で酢酸ビニルの存在下にリパーゼを使用して酵素的経路で行うことができる。
【0019】
式NH=Pの反応剤は、特にフタルイミド又はジフェニルマレイミドのようなマレイミドである。操作は、トリフェニルホスフィン及び式R8 O2 C−N=N−CO2 −R10(ここで、R8 及びR10は同一又は異なったアルキル基を表わす)のアゾジカルボン酸アルキルの存在下に行われる。
式(r)のアルコールと反応させる式A−SO2 Halの反応剤は、好ましくは塩化メタンスルホニル又はp−トルエンスルホニルである。
式(o)及び(p)の化合物は、式(r)の出発アルコールの配置と反転した配置で得られる。
臭素化剤は、特にピリジニウムペルブロミド、臭素、N−ブロムスクシンイミド又はジブロムジメチルヒダントインである。
【0020】
式R7 −OHの化合物は水又は好ましくは低級アルカノール、例えばメタノール若しくはエタノールである。
式(t)の化合物は、式(s)の化合物に塩酸、硫酸若しくはp−トルエンスルホン酸のような強酸又は無水条件下でのスルホン酸樹脂を作用させることによて得られる。
式Hal3 C−C(O)−Y又はHal2 CH−C(O)−Yの反応剤は、好ましくは塩化トリクロル若しくはジクロル若しくはジブロムアセチル又は臭化トリクロル若しくはジクロル若しくはジブロムアセチルである。操作は、Hal2 CH−C(O)−Yの場合には、無水条件下に塩基、特にトリエチルアミン又はピリジンのような第三塩基の存在下に行われる。
Hal3 C−C(O)−Yの場合には、操作は、亜鉛のような金属還元剤の存在下に行われる。
ジアステレオマーの混合物が得られる。
【0021】
トロポロンへの転移は、水とアセトン、ジオキサン又はテトラヒドロフランのような水混和性の溶媒との存在下に塩基(これはアミン塩基、例えばトリエチルアミン又は水酸化アルカリであってよい)の存在下にカルボン酸を作用させることによって行われる。
生成物は、2個の互変異性体の間の平衡体として得られる。
【0022】
アミンの脱保護は、水和物として好ましくは使用されるヒドラジンの作用によって行われる。
式R11C(O)Y又は(R11CO)2 Oの反応剤は、好ましくは酢酸の誘導体、例えば塩化アセチル、臭化アセチル又は無水酢酸である。
R"'1 基の選択的加水分解は、好ましくは、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような溶媒中でナトリウムチオメチラートのようなアルカリチオアルコラートの作用によって行われる。苛性ソーダ若しくは苛性カリ又は炭酸ナトリウム若しくはカリウムをメタノール又はエタノールのようなアルコールに溶解したものも使用することができる。
【0023】
式A−SO2 Yの反応剤は、好ましくは、塩化メシル若しくはトシル、臭化メシル若しくはトシルのようなハロゲン化物、又はベンジルメシレート若しくはトシレートのようなベンジル誘導体である。
式(x1)/(x'1) の化合物のヒドロキシ及びケトンの保護基の形成剤は、三弗化硼素、三塩化硼素若しくは三臭化硼素又は硼酸トリメチル若しくはトリエチルである。
中間体オキシムに反応させる還元剤は、メタンスルホン酸又は酢酸のようなスルホン酸又はカルボン酸の存在下での亜鉛のような金属である。
ヒドロキシ及びケトン官能基の脱保護は、酸若しくは塩基加水分解によって、又はメタノール若しくはエタノールのようなアルコール中で水の存在下に酢酸ナトリウム若しくはカリウム、炭酸ナトリウム若しくはカリウム又は重炭酸ナトリウム若しくはカリウムのような塩類によって行われる。
【0024】
K基の導入剤は、例えば、沃化メチル若しくはエチルのようなハロゲン化アルキル、硫酸メチル若しくはエチルのような硫酸アルキル、ジアゾメタン、塩化ベンジル若しくは臭化ベンジルのようなハロゲン化ベンジル、ベンジルメシレート若しくはトシレート、又は前記のような式A−SO2 Yの反応剤である。
式(II)及び(II')の化合物の混合物の成分の分離は、当業者に周知の方法、特にクロマトグラフィーによって行われる。
【0025】
また、本発明の主題は、前記の使用方法において、Zが次式
【化116】
の基を表わす式(v)/(v')の化合物に前記のようなK基の導入剤を作用させて次式(III)
【化117】
の化合物{これは次式(III')
【化118】
(上記の式(III)及び式(III') において、波線は基がα若しくはβ位置にあるか又はその化合物が異性体の混合物からなることを示し、基R"'1 、R"'2 、R"'3 、R11、K及びアルキル基は前記の意味を有する)
のレジオ異性体との混合物として存在する}を得、次いで場合によっては後者の混合物の成分を分離し、次いで混合物又は分離された成分をアミノ官能基の脱保護反応に付して次式(IV)
【化119】
の化合物を次式(IV')
【化120】
のそのレジオ異性体との混合物として得、場合によってはこの混合物をその成分即ちこれらのレジオ異性体の一方若しくは他方に分離し、次いで混合物又は分離された成分に前記のようなR11C(O)Y又は(R11CO)2 Oの化合物を作用させて前記の式(II)の化合物を式(II')のレジオ異性体との混合物として得、場合によってはこの混合物をその成分に即ちこれらのレジオ異性体の一方若しくは他方に分離することを特徴とする前記の使用方法にある。
【0026】
前記の使用方法において、K基の導入剤、アミノ官能基の脱保護剤及び式R11C(O)Y又は(R11CO)2 Oの化合物は、前記したものと同じである。種々のレジオ異性体は、当業者に周知の方法、特にクロマトグラフィーによって行うことができる。
【0027】
また、本発明の主題は、前記の使用方法において、Zが=N−OR8 基を表わす式(v)/(v')の化合物にK基の導入剤を作用させて次式(V)
【化121】
の化合物{これは次式(V')
【化122】
(上記の式(V)及び式(V')において、波線、R8 並びにR"'1 、R"'2 、R"'3 、K及びアルキル基は前記の意味を有する)
のレジオ異性体との混合物として存在する}を得、この混合物の成分を場合によっては分離し、次いで混合物又は分離された成分に還元剤を作用させて次式(IV1)
【化123】
の化合物{これは、次式(IV'1)
【化124】
(上記の式(IV1)及び(IV'1)において、波線は異性体の混合物を示す)
のレジオ異性体との混合物として存在する}を得、場合によってはこの混合物を成分に、即ちこれらのレジオ異性体の一方若しくは他方に分離し、次いで式(IV) 及び(IV')の化合物について合成を前記のように継続することを特徴とする前記の方法にある。
【0028】
上記の方法において、K基の導入剤及びオキシムの還元剤は、前記したものと同じである。種々のレジオ異性体は、当業者に周知の方法、特にクロマトグラフィーによって行うことができる。
R"'1 、R"'2 及びR"'3 がメチル基を表わし、Kがメチル基を表わし、R11がメチル基を表わし且つ波線が一方若しくは他方の異性体又は異性体の混合物を示す式(II)の化合物は、光学活性コルヒチン又はラセミ形のコルヒチンにそれぞれ相当する。
【0029】
また、本発明の主題は、前記の使用方法において、さらに、次式(II1)
【化125】
(ここで、Kは前記の通りであり、Ra は前記のようなA−SO2 −基を表わし、波線は一方若しくは他方の異性体又は異性体の混合物を示す)
の化合物に式CH3 S- Na+ の反応剤を作用させて次式(VI)
【化126】
(ここで、Ra 及び波線は前記の意味を有する)
の化合物を得、この化合物にヒドロキシ基の脱保護剤を作用させて次式(VII)
【化127】
の光学活性又はラセミ形の化合物を得ることを特徴とする前記の方法にある。
【0030】
メチルメルカプタンのナトリウム塩との反応は、好ましくはジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中で行われる。
また、ヒドロキシ基の脱保護反応は好ましくはメチルメルカプタンのナトリウム塩であり、使用される条件は過剰の反応剤の使用に相当する。
式(VII) の化合物は、「チオサブスタンスC」又は「デメチルチオコルヒチン」の名で知られた化合物である。
【0031】
また、本発明の主題は、前記の使用方法において、さらに、次式(II2)
【化128】
(ここで、Ra は前記の通りであり、K1 はメチル基を表わし、波線は一方若しくは他方の異性体又は異性体の混合物を示す)
の化合物にヒドロキシ基の脱保護剤を作用させて次式(VIII)
【化129】
の光学活性又はラセミ形の化合物を得ることを特徴とする前記の方法にある。
【0032】
ヒドロキシ基の脱保護剤は、式(f)の化合物を得るという目的の範囲内で前記したものの一つである。
式(VIII)の化合物は、「サブスタンスC」又は「デメチルコルヒチン」の名で知られた化合物である。
【0033】
また、本発明の主題は、前記の使用方法において、さらに、次式(II3)
【化130】
(ここで、K2 はフェニル基上に1〜3個のアルキル基が置換していてもよいベンジル基又は前記のような−SO2 A' 基を表わし、波線は一方若しくは他方の異性体又は異性体の混合物を示す)
の化合物に式CH3 S- Na+ の反応剤を作用させて次式(IX)
【化131】
の光学活性又はラセミ形の化合物を得ることを特徴とする前記の方法にある。
【0034】
反応条件は、前記したものと同等である。
式(IX)の化合物は、チオコルヒオチンの名で知られた化合物である(例えば、仏国特許第1099138号を参照)。
【0035】
また、本発明の主題は、前記の使用方法において、さらに、次式(II4)
【化132】
(ここで、Ra 及びKは前記の通りであり、Rb 及びRc は一緒になって前記のようなCR5 R6 基を形成し、波線は一方若しくは他方の異性体又は異性体の混合物を示す)
の化合物にジオールの脱保護剤を作用させて次式(X)
【化133】
(ここで、Ra 、K及び波線は前記の意味を有する)
の化合物を得、この化合物をメチル化剤により処理して前記のような式(II1)の化合物を得、次いでこの式(II1)の化合物から出発して合成を前記のように継続することを特徴とする前記の方法にある。
【0036】
ジオールの脱保護剤は、式(k)の化合物を得るという目的の範囲内で前記したものの一つであってよい。
【0037】
また、本発明の主題は、前記の使用方法において、さらに、次式(II5)
【化134】
(ここで、Ra 、Rb 、Rc 、K及び波線は前記のような式(II4)について定義した通りである)
の化合物にジオールの脱保護剤を作用させて次式(XI)
【化135】
(ここで、Ra 、K及び波線は前記の意味を有する)
の化合物を得、この化合物に加水分解剤を作用させて次式(XII)
【化136】
の化合物を得、この化合物にメチル化剤を作用させて光学活性又はラセミ形のコルヒチンを得ることを特徴とする前記の方法にある。
【0038】
さらに、本発明の主題は、前記した製造法及び使用方法の実施中に得られた新規な工業用化合物にある。これらの化合物は次の通りである。
1)次式(F1 )
【化137】
(ここで、Qはオキソ基を表わし、又は環内の点線は第二の結合を表わし且つQは水素原子を表わし、R'1、R'2及びR'3は前記のような意味を有する)
の化合物。
【0039】
2)次式(F2 )
【化138】
(ここで、G1 は水素原子又は前記のようなR"'1 基を表わし、Rc及びRd並びにR"'2 及びR"'3 は前記のような意味を有し、点線は二重結合か又は単結合を示し、この場合には窒素は水素原子を有し、化合物は(R,S)異性体の混合物又は(R)又は(S)異性体の形態にある)
の化合物。
【0040】
3)次式(F3 )
【化139】
〔ここで、R"'2 及びR"'3 は前記のような意味を有し、
G1 は前記のようなR"'1 基を表わし且つ
・Q1 は(R)、(S)又は(R,S)配置のNH2 基を表わし、Tは水素原子を表わすか、或いは
・Q1 は(R)、(S)又は(R,S)配置のN=P基(ここで、Pは前記の通りである)を表わし、Tは水素原子又は(R)、(S)若しくは(R,S)配置のヒドロキシ基若しくは1〜6個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わし、又は点線は第二の結合を表わすか、或いは
・Q1 は=N〜R8 基(ここで、R8 は前記の意味を有し、波線は結合がsyn若しくはantiであり得ること又は化合物がsyn及びanti異性体の混合物からなり得ることを示し、Tは水素原子又は(R)、(S)若しくは(R,S)配置のヒドロキシ基若しくは1〜6個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わし、又は点線は第二の結合を表わすか、或いは
・Q1 は(R)、(S)若しくは(R,S)配置のOH又はOSO2 −A基(ここで、Aは前記の通りである)を表わし、Tは水素原子を表わすか、或いは
G1 は水素原子を表わし且つ
・Q1 は(R)、(S)若しくは(R,S)配置のNH2 基か又は(R)、(S)若しくは(R,S)配置のN=P基(ここで、Pは前記の通りである)を表わし、Tは水素原子を表わし、点線は二重結合を表わさない〕
の化合物。
【0041】
4)次式(u)
【化140】
(ここで、R"'1 、R"'2 、R"'3 、Hal及びZは前記の通りである)
の化合物。
【0042】
5)次式(F4 )
【化141】
の化合物並びに次式(F'4)
【化142】
のそれらの互変異性体、即ちレジオ異性体〔式(F4 )及び式(F'4)において、 R"'1 、R"'2 及びR"'3 は前記の意味を有し、
〜Q2 は
・前記のような=N〜OR8 基を表わし且つLはヒドロキシ基を表わすか、或いは
・〜N=P基(ここで、Pは前記の意味を有する)を表わし、波線はこの化合物が(R)、(S)又は(R,S)配置で存在することを示し且つLは前記のようなヒドロキシ又は−OK基を表わす(ただし、R"'1 、R"'2 及びR"'3 がアルキル基を表わし、Lがヒドロキシ又はアルコキシ基を表わし、Pが=C−フェニル又はCH3 −C−OC2 H5 基を表わす化合物は除く)か、或いは
・NH−C(=O)−R11基(ここで、R11は前記の意味を有する)を表わし、波線はこの化合物が(R)、(S)又は(R,S)配置で存在することを示し且つLは前記のようなヒドロキシ又は−OK基を表わす(ただし、R"'1 、R"'2 及びR"'3 がアルキル基を表わし、Lがヒドロキシ、アルコキシ又は−SO2 −A' 基を表わす化合物は除く)か、或いは
・(R)、(S)又は(R,S)配置の〜NH2 基を表わし且つLはヒドロキシ基を表わす(ただし、R"'1 、R"'2 及びR"'3 がアルキル基を表わす化合物は除く)か、或いは
・(R,S)配置の〜NH2 基を表わし且つLは9位のケトンの酸素と一緒になって前記のようなO−X1 −O+ 基を形成するか、或いは
・(R)、(S)又は(R,S)配置の〜NH2 基を表わし且つLは前記のようなOK基を表わす(ただし、R"'1 、R"'2 及びR"'3 がアルキル基を表わし、Kがアルキル基を表わす化合物は除く)か、或いは
・前記のような=N〜OR8 基を表わし且つLは前記のようなOK基を表わす〕。
【0043】
6)次式(F5 )
【化143】
の化合物並びに次式
【化144】
のそれらの互変異性体〔上記の式において、R"'2 及びR"'3 は前記の意味(ただし、アルキル基は除く)を有し、
〜Q'2は
・〜NH−CO−R11基(ここで、R11は前記の意味を有する)か又は
・(R)、(S)又は(R,S)配置の〜NH2 基
を表わす〕。
【0044】
7)次式(F6 )
【化145】
〔ここで、波線は置換基が(R)、(S)又は(R,S)配置で存在することを示し、
・M1 及びM2 はヒドロキシ基を表わし、M3 は前記のようなRa基を表わし且つLはOK基(ここで、Kは前記の通りである)を表わすか、或いは
・M2 及びM3 はヒドロキシ基を表わし、M1 は前記のようなRa基を表わし且つLは前記のようなOK基を表わすか、或いは
・M1 は前記のようなRa基を表わし、M2 及びM3 はメチル基を表わし且つLはチオメチル基を表わす〕
の化合物。
【0045】
【実施例】
下記の実施例は本発明を例示するものであって、本発明を何ら制限するものではない。
【0046】
例1:2,3,5,6−テトラヒドロ−8,9,10−トリヒドロキシベンゾ[e]アズレン−4(1H)−オン
工程A:3,4,5−トリメトキシベンゼンプロパン酸
21.44gの3,4,5−トリメトキシフェニルプロペン酸と45mlの水との溶液に6.8gの炭酸カリウムを添加し、次いで全体を10%のパラジウムを担持した1.8gの活性炭の存在下に1200〜1300mbarの圧力下に1時間水素化する。この方法で2.1リットルの水素が吸収された。ろ過を行い、次いで水洗し、50mlの塩酸(2N)により酸性化する。生じた生成物を分離し、水洗し、周囲温度で減圧乾燥する。このようにして、19.8gの所期化合物を得た。Mp=102〜103℃。
IRスペクトル(CHCl3 )
カルボニル:1712cm-1(max);1740cm-1(sh)
芳香族:1592cm-1;1510cm-1
NMRスペクトル(CDCl3 )
2.69(t);2.91(t):=C−CH2 −CH2 −CO
3.83(s);3.85(s):3個のH3 CO−C(=)−
6.43(s) 芳香族2H
10.50(m) 易動性1H
【0047】
工程B:塩化3,4,5−トリメトキシベンゼンプロパノイル
工程Aで得た6gの化合物を21mlの塩化メチレンに溶解してなる溶液を1.5gの硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、反応媒体を5℃に冷却し、2.2mlの塩化チオニルを添加し、次いで溶液を周囲温度で20時間撹拌する。これをシクロヘキサンによる同伴を2回行うことにより減圧下に蒸発乾固させ、このようにして6.46gの所期化合物を得た。Mp=60℃。
【0048】
工程C:2−[3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−オキソプロピル]シクロペンタノン
工程Bで得た4.27gの化合物を15mlの塩化メチレンに溶解してなる溶液を、以下に記載のようにして得た2.4mlの1−(N−モルホリニル)シクロペンテンと2.31mlのトリエチルアミン及び15mlの塩化メチレンとの5℃に冷却した溶液に+5℃で1時間30分にわたり添加する。全体を+5℃で1時間撹拌し、次いで温度を上昇させながら10mlの2N塩酸を添加し、周囲温度で1時間撹拌し、次いでデカンテーションし、水洗し、次いで重炭酸ナトリウム飽和溶液により洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させる。5gの所期化合物を得た。粗生成物を10容の酢酸エチルに溶解し、1N苛性ソーダ溶液により抽出し、アルカリ相を酢酸エチルにより洗浄し、次いで濃塩酸によりpH1まで酸性化し、塩化メチレンにより抽出し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固することにより精製する。2.75gの精製化合物を集めた。
IRスペクトル(CHCl3 )
カルボニル:1742cm-1;1709cm-1
芳香族:1592cm-1;1509cm-1
カルボニル+C=C:1658cm-1;〜1610cm-1 キレート形のOHNMRスペクトル(CDCl3 )
6.41(s):芳香族2H(積算ベース)
3.81(s);3.82(s);3.83(s);3.85(s):全部で9H 4タイプのCH3 O−C(−)=
1.86(m):CH2 −CH2 −CH2 〜1.5H
1.95〜2.95(m):全部で〜7.5H そのうち数タイプの=C−CH2
3.26(t)(〜0.4H):CO−CH(−CO)−CH2
11.2(wm):易動性H
【0049】
工程Cで使用した1−(N−モルホリニル)シクロペンテンの製造
100mlのシクロヘキサン、20mlのシクロペンタノン、50mlのモルホリン及び100mgのp−トルエンスルホン酸の溶液を4時間30分撹拌還流すると共に生成する水を除去する。溶媒を減圧下に蒸発させた後、12〜13mbarの圧力下に蒸留を行い、27.44gの所期化合物を集めた。Bp=83℃。
【0050】
工程D:1−(2−クロル−1−シクロペンテン−1−イル)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)プロパン−1−オン
工程Cで得た23gの化合物と230mlのクロロホルムの溶液に13mlの塩化オキサリルを周囲温度で添加する。全体を周囲温度で3時間撹拌し、シクロヘキサンによる同伴を2回行うことにより減圧下に濃縮する。28gの粗生成物を得た。これを50mlのシクロヘキサンと50mlのジイソプロピルエーテルとの混合物から部分濃縮の後に再結晶する。分離を行い、次いでジイソプロピルエーテルにより洗浄し、減圧乾燥する。16.24gの所期化合物を得た。Mp=93℃。
IRスペクトル(CHCl3 )
カルボニル:1659cm-11
C=C+芳香族:1599cm-1;1586cm-1;1508cm-1
NMRスペクトル(CDCl3 )
1.93(m):中央のCH2
2.69(m)−2.81(m):シクロペンテンのC−CH2 −C=
2.85(t,J=7.5)−3.08(t,J=7.5):その他の=C−CH2 −C
2.44:CH3 −C=
3.68−3.81:OCH3
6.59−6.68(d,J=2):対のm−芳香族CH=
7.31−7.80(d,J=8):芳香族
【0051】
工程E:2,3,5,6−テトラヒドロ−8,9,10−トリメトキシベンゾ[e]アズレン−4(1H)−オン
工程Dで得た900mgの化合物、9mlの1,2−ジクロルエタン及び0.9mlの塩化第二錫の混合物を周囲温度で20時間撹拌する。次いで9mlの水と氷を添加し、デカンテーションし、次いで水洗し、塩化メチレンで1回再抽出し、乾燥し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固して1gの所期(粗)生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、10%の酢酸エチルを含むシクロヘキサン、次いで25%の酢酸エチルを含むシクロヘキサンにより溶離して精製する。濃縮後、700mgの生成物を得た。これを5mlのn−ヘキサンにより結晶化し、次いで0℃に冷却し、次いで分離し、最小量のn−ヘキサンで洗浄し、周囲温度で減圧乾燥して630mgの所期化合物を得た。Mp=101〜102℃。
NMRスペクトル(CDCl3 )
1.86(m):中央のCH2
2.65(dd)2H;2.72(t)2H;2.84(dd);3.06 2H:その他のCH2
3.84;3.86;3.90:OMe
6.59(s):芳香族H
【0052】
工程F:2,3,5,6−テトラヒドロ−8,9,10−トリヒドロキシベンゾ[e]アズレン−4(1H)−オン
例2の工程F(c)におけるように操作することにより、所期の脱メチル化合物を得た。
NMRスペクトル(CDCl3 )300MHz
1.75:中央のCH2
2.45−2.55−2.65−3.08:CH2 −C=
6.28s):芳香族H
8.73:OH
【0053】
例2:2,3,5,6−テトラヒドロ−8,9,10−トリヒドロキシベンゾ[e]アズレン−4(1H)−オンの別途合成
工程A:3,4−ジメトキシ−5−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]ベンゼンプロパン酸
29.76gの3,4−ジメトキシ−5−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]桂皮酸(この製造は以下に示す)、43.5gの炭酸カリウム、60mlのメタノール及び1.48gの10%パラジウム担持活性炭を使用して例1の工程Aにおけるように操作を行う。このようにして、28.23gの所期化合物を無色結晶として得た。Mp=148〜149℃。
UVスペクトル(EtOH)
M=380.4について
max 226nm ε=22100
infl 263nm ε=2000
infl 269nm ε=2400
max 274nm ε=2800
infl 279nm ε=2500
infl 307nm ε=450
NMRスペクトル(CDCl3 )
2.45(s):CH3 −
2.61(m);2.86(m):=C−CH2 −CH2 −C=
3.68(s);3.81(s):2個のCH3 O−C=
6.61(d,J=2);6.65(d,J=2):H4 H6
7.32(wd):H3 H5
7.80(wd):H2 H6
【0054】
工程B:塩化3,4−ジメトキシ−5−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]ベンゼンプロパノイル
工程Aで得た1.9gの化合物、9.5mlの塩化メチレン及び0.7mlの塩化チオニルを使用して例1の工程Bにおけるように操作を行う。2.24gの所期化合物を得た。これはそのまま次の工程に使用する。
【0055】
工程C:2−[3−[3,4−ジメトキシ−5−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]フェニル]−1−オキソプロピル]シクロペンタノン
工程Bで得た2.24gの酸クロリドから出発し、770mgの1−(N−モルホリニル)シクロペンテン(例1の工程Cにおいて製造)、6mlの塩化メチレン及び0.77mlのトリエチルアミンを使用して、例1の工程Cにおけるように操作を行う。ジイソプロピルエーテルから再結晶した後、1.27gの所期化合物を得た。Mp=84℃。
IRスペクトル(CHCl3 )
カルボニル:1742cm-1;1709cm-1;1658cm-1
O−SO2 :1374cm-1;1178cm-1
C=C+芳香族:1608cm-1;1599cm-1;1586cm-1;1508cm-1
NMRスペクトル(CDCl3 )
2.44(s):CH3 −O
3.67(s);3.79(s);3.81(s):2個のOCH3
6.59〜6.65m):Oのo−位の芳香族2H
7.32(wd):H3 H5
7.89(wd):H2 H6
13.58(wm):エノール形のOH
1.8〜3.4(m):10〜11H その他のプロトン
UVスペクトル
1.EtOH(+ジオキサン)、M=446.52について
max 225nm ε=23000
max 282nm ε=7900
infl 270;277;290;300;313nm
2.EtOH(NaOH 0.1N)
max 310nm ε=21600
infl 268;272;276nm
【0056】
工程D:1−(2−クロル−1−シクロペンテン−1−イル)−3−[3,4−ジメトキシ−5−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]フェニル]プロパン−1−オン
工程Cで得た8.7gの化合物、70mlのクロロホルム及び3.5mlの塩化オキサリルを使用して、例1の工程Dにおけるように操作を行う。ジイソプロピルエーテルから結晶化した後、7.75gの所期化合物を得た。Mp=73℃。この生成物はそのまま次の工程に使用する。
なお、2.5容の塩化メチレン及び5容のジイソプロピルエーテルから再結晶し、次いで3容まで濃縮し、分離し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、周囲温度で減圧乾燥しすることによって分析用試料を得た。Mp=77〜78℃。
IRスペクトル(CHCl3 )
カルボニル:1659cm-1
芳香族C=C:1599cm-1;1586cm-1;1508cm-1
UVスペクトル(EtOH)
max 227nm ε=26100
infl 248nm ε=12800
infl 272nm ε=5300
infl 280nm ε=3200
infl 320nm
NMRスペクトル(CDCl3 )
1.93(m):中央の−C−CH2 −C−
2.69(m);2.81(m):C−CH2 −C=
2.85(t,J=7.5);3.08(t,J=7.5):その他の=C−CH2 −C
2.44:CH3 −C=
3.68;3.81:OCH3
6.59(d,J=2):芳香族CH
6.68(d,J=2):対のm−
7.31(d,J=8);7.80(d,J=8)
【0057】
工程E:8,9−ジメトキシ−10−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−2,3,5,6−テトラヒドロベンゾ[e]アズレン−4(1H)−オン
工程Cで得た2.32gの化合物を50mlの1,2−ジクロルエタンに溶解してなる溶液に1.65gの98%塩化第二鉄を周囲温度で添加する。混合物を周囲温度で48時間撹拌し、次いで水と氷の混合物中に注ぎ入れ、15分間激しく撹拌し、次いで塩化メチレンで抽出し、水洗し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液により洗浄する。乾燥し、蒸発乾固した後、2.15gの粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーし、50%の酢酸エチルを含むシクロヘキサンにより溶離し、1.8gの生成物を集めた。これを再度クロマトグラフィーし、クロロホルム/ジイソプロピルエーテル混合物から再結晶して720mgの所期化合物を得た。Mp=138℃。
IRスペクトル(CHCl3 )
カルボニル:1650cm-1;1599cm-1
C=C+芳香族:1556cm-1;1512cm-1;1498cm-1
UVスペクトル(EtOH)
max 230nm ε=25300
infl 254nm ε=9400
max 323nm ε=10300
NMRスペクトル(CDCl3 )
〜1.61(m)(2H):中央のCH2
〜2.41:Ph−CH3
〜2.50〜2.80:CH2 −C(−)=
3.88(s);3.90(s):OCH3
6.74:H4
7.21(d);7.64(d):C−Ph−SO2
【0058】
工程F(a):8.9−ジメトキシ−10−ヒドロキシ−2,3,5,6−テトラヒドロベンゾ[e]アズレン−4(1H)−オン
工程Eにおけるようにして得た350gの化合物、1750mlのメタノール、350mlの脱塩水及び350mlの純苛性ソーダ液(濃厚)の混合物を2時間加熱還流する。反応媒体を2℃±2℃に冷却し、温度を2℃±2℃に保持しながら467mlの濃塩酸を45分間で導入する。次いで、温度を2℃±2℃に保持しながら1645mlの脱塩水を10分間で添加し、次いで反応媒体をやはり2℃±2℃で30分間撹拌する。生成した結晶を分離し、700mlの脱塩水により5回、毎回20℃で、注意しながら洗浄し、次いで40℃で減圧乾燥して199.1gの所期化合物を得た。
【0059】
工程F(b):2,3,5,6−テトラヒドロ−8,9,10−トリメトキシベンゾ[e]アズレン−4(1H)−オン
上記の(a)で得た60gの化合物、600mlの1,2−ジクロルエタン、342mlの2N苛性ソーダ液、1.2gの臭化テトラブチルアンモニウム及び33mlの硫酸ジメチルを20℃で2時間30分撹拌する。次いで39mlのトリエチルアミンを導入して過剰の硫酸ジメチルを分解し、20℃±2℃で1時間撹拌する。342mlの脱塩水を添加し、20℃±2℃で15分間撹拌し、次いでデカンテーションし、水性相を毎回120mlの1,2−ジクロルエタンにより2回再抽出する。1,2−ジクロルエタン相を一緒にし、240mlの脱塩水で4回、次いで300mlの1N塩酸により1回、さらに240mlの脱塩水により3回洗浄する(中性になるまで)。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、83℃で常圧で480mlの残留容積となるまで濃縮する。
【0060】
工程F(c):2,3,5,6−テトラヒドロ−8,9,10−トリヒドロキシベンゾ[e]アズレン−4(1H)−オン
上記の(b)で得た480mlの溶液を102.3gの無水塩化アルミニウムと共に1時間加熱還流する。媒体を0℃±2℃に冷却し、次いで、予め約0℃に冷却しておいた600mlの脱塩水と192mlの純硫酸(濃厚)との混合物を反応媒体の温度を20℃以下に保持しながら2時間で添加する。300mlの脱塩水を20℃±2℃の温度で5分間で添加し、全体を20℃±2℃の温度で16時間撹拌し、次いで分離し、毎回60mlの1,2−ジクロルエタンで2回洗浄し、次いで脱塩水で洗浄し、減圧乾燥し、例1の化合物と同一である52.2gの所期化合物を得た。
【0061】
例2の開始時に使用した3,4−ジメトキシ−5−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]桂皮酸の製造
工程A:3,4−ジメトキシ−5−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]安息香酸メチル
200gの没食子酸メチルと2リットルの塩化メチレンとの混合物に303mlのトリエチルアミンを周囲温度で10分間で添加する。溶解させた後、反応媒体を0〜5℃に冷却し、次いで130mlのジクロルジメチルシランをこの温度で1時間にわたり添加し、この温度で30分間撹拌し続ける。温度を0〜5℃に保持しながら、303.2mlのトリエチルアミンを25分間で、次いで227.6gの塩化トシルを15分間で添加する。0〜5℃で1時間撹拌し続け、200mlの酢酸、次いで500mlの脱塩水を撹拌しながら且つ温度を20〜22℃い上昇させながら10分間で添加し、20℃で15分間撹拌する。塩化メチレンを脱塩水で置換しながら減圧下に一定容量(3.3リットル)を蒸留し、20℃で2時間撹拌し、次いで分離し、脱塩水で洗浄して523g(湿潤重量)の3,4−ジヒドロキシ−5−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]安息香酸メチル(3−トシル没食子酸メチル)を得た。得られた湿った化合物を2.17リットルの苛性ソーダ液(2N)及び2.17リットルの塩化メチレンで溶解する。溶解するまで20℃で撹拌し、次いで18gの臭化テトラブチルアンモニウムを20℃で添加し、次いで20℃で237mlの硫酸ジメチルを15分間で添加する。反応媒体を20〜22℃で1時間30分撹拌する。78mlのトリエチルアミンを20〜22℃で添加し、全体を20〜22℃で終夜撹拌し、次いでデカンテーションし、400mlの脱塩水で洗浄し、有機相に20mlの純酢酸を添加し、全体を15分間撹拌し、400mlの脱塩水を添加し、次いでデカンテーションを行う。一緒にした有機相をまず大気圧下に、次いで40mmHgの減圧下に60℃の外部温度で濃縮乾固する。400mlのメタノールで同伴を行い、次いで得られた乾燥抽出物を600mlのメタノールで溶解し、生成物の完全な溶解が達成されるまで加熱還流し、次いで0〜5℃に冷却し、この温度で1時間撹拌する。分離し、−10℃で200mlのメタノールで2回洗浄し、40℃で減圧乾燥した後、330.4gの3,4−ジメトキシ−5−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]安息香酸メチルを集めた。粗生成物を330mlのトルエンから再結晶して精製する。−10℃で2時間撹拌した後、分離を行い、次いで−15℃に冷却した82mlのトルエンで2回洗浄し、40℃で減圧乾燥して230.3gの所期の精製化合物を得た。
【0062】
工程B:3,4−ジメトキシ−5−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]桂皮酸
(a)600mlのトルエンを0℃に冷却し、202mlの70%ビトライド(Vitride)(登録商標)トルエン溶液を0℃で添加し、67.6mlのモルホリンを0〜2℃で1時間で添加し、温度を18℃に上昇させる。得られた溶液を直ちに次の工程に使用する。
(b)工程Aで得た200gの3,4−ジメトキシ−5−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]安息香酸メチルと1400mlのトルエンを20〜22℃で10分間完全に溶解するまで撹拌する。上で得た反応剤の溶液を10℃で1時間で添加する。温度を18℃に上昇させながら1時間撹拌する。
200mlの濃硫酸と1000mlの脱塩水との10℃に冷却した溶液を10℃で1時間にわたり導入する。20℃で16時間撹拌し、次いで有機相をデカンテーションし、200mlの脱塩水で5回洗浄し、乾燥し、ろ過し、10mlの塩化メチレンで3回洗浄する。このようにして得られた中間体アルデヒド溶液をそのまま次の工程に使用する。
(c)上で得た中間体アルデヒド溶液、200mlの2−ピコリン、120gのマロン酸及び20mlのピペリジンを70℃±2℃で16時間加熱する(塩化メチレンを常圧で除去しながら)。
反応媒体を20〜22℃に冷却し、この温度を保持しながら、200mlの濃塩酸と400mlの脱塩水との溶液を15分間で添加する。得られた混合物を20〜22℃で2時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、生じた結晶を分離し、脱塩水で洗浄し、40℃で減圧乾燥して171.7gの所期の3,4−ジメトキシ−5−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]桂皮酸を得た。
【0063】
例3:9,10−ジメトキシ−8−[[(4−メトキシフェニル)スルホニル]オキシ]−2,3,5,6−テトラヒドロベンゾ[e]アズレン−4(1H)−オン
(a)9,10−ジヒドロキシ−8−[[(4−メトキシフェニル)スルホニル]オキシ]−2,3,5,6−テトラヒドロベンゾ[e]アズレン−4(1H)−オン
例1又は2に従って得た30gの2,3,5,6−テトラヒドロ−8,9,10−トリヒドロキシベンゾ[e]アズレン−4(1H)−オン、300mlのテトラヒドロフラン、60mlのトリエチルアミン及び12.9mlの硼酸トリメチルを20℃±2℃で1時間30分撹拌する。30gの塩化トシルを添加し、20℃±2℃で16時間撹拌し続け、次いで反応媒体を900mlの脱塩水と150mlの濃塩酸との撹拌した混合物中に20℃±2℃で注ぎ入れ、次いで90mlのテトラヒドロフランと60mlの塩化メチレンを添加する。得られた溶液を20℃で1時間撹拌し、次いで150mlの塩化メチレンを添加し、15分間撹拌し、次いでデカンテーションし、75mlの塩化メチレンで2回抽出する。一緒にした有機相を150mlの脱塩水で4回洗浄し、75mlの塩化メチレンで再抽出する。蒸留がもはや50℃で起こらなくなるまで20mbarの減圧下に濃縮した後、47.6gの所期化合物を得た。
【0064】
(b)9,10−ジメトキシ−8−[[(4−メトキシフェニル)スルホニル]オキシ]−2,3,5,6−テトラヒドロベンゾ[e]アズレン−4(1H)−オン
上記の(a)で得た47.6gの化合物、300mlの塩化メチレン、300mlの苛性ソーダ(2N)、0.6gの臭化テトラブチルアンモニウム及び30mlの硫酸ジメチルの混合物を20℃で16時間撹拌する。次いで30mlのトリエチルアミンを添加して過剰の硫酸ジメチルを分解し、反応媒体を20℃±2℃でさらに1時間撹拌し、次いで150mlの脱塩水を添加し、15分間撹拌し続け、次いでデカンテーションする。水性相を75mlの塩化メチレンで2回再抽出し、一緒にした有機相を120mlの脱塩水で3回、次いで120mlの1N塩酸で、120mlの脱塩水で3回洗浄し、有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで120gのシリカゲル(60メッシュ)を撹拌しながら20℃±2℃で1時間で添加し、20℃で1時間撹拌し、次いでろ過し、塩化メチレンで洗浄し、50℃で減圧下で濃縮乾固して47.4gの所期化合物を得た。粗生成物を390mlのエタノールに溶解し、90mlのエタノールを蒸留し、0℃±2℃で3時間撹拌した後、再結晶し、分離した後、0℃の30mlのメタノールで洗浄し、次いで40℃で減圧乾燥して精製し、41.1gの所期化合物を得た。Mp=129℃。
【0065】
例4〜7:「チオサブスタンスC」の不斉合成
例4:(S)2−[9,10−ジメトキシ−8−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[e]アズレン−4−イル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
【0066】
工程A:S(R* ,R* )9,10−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−4−[(1−フェニル)アミノ]ベンゾ[e]アズレン−8−オールの4−メチルベンゼンスルホネート エタンジオエート
6.8mlのS(−)−α−メチルベンジルアミンを45mlのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に1M塩化チタンの1,2−ジクロルエタン溶液26.25mlを5〜9℃で30分間にわたり添加し、全体を5分間撹拌し、次いで9gの例3の化合物を45mlの1,2−ジクロルエタンと14.7mlのトリエチルアミンに溶解してなる溶液を1時間で導入し、約10℃で30分間、次いで温度を上昇させながら30分間撹拌する。反応媒体を10℃に冷却し、9mlのメタノールを3分間で添加し、次いで2.52gの水素化硼素ナトリウムを40分間で添加し、10℃で1時間、次いで周囲温度で16時間撹拌する。840mgの水素化硼素ナトリウムを添加し、反応媒体をさらに45分間撹拌し、3℃に冷却し、84mlの苛性ソーダ液を添加して加水分解し、10℃で10分後に、ろ過し、次いで90mlの塩化メチレンで洗浄し、デカンテーションし、400mlの水で洗浄し、40mlの塩化メチレンで再抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固して18.3gの粗生成物を得た。
第一の精製
粗生成物を33mlのメタノールと110mlのジイソプロピルエーテル、次いで225mlの1N燐酸に溶解し、5分間撹拌し、次いでデカンテーションし、84mlの1N燐酸と16mlのメタノールとの混合物、次いで30mlの水により再抽出し、90mlのジイソプロピルエーテルにより洗浄する。酸性水性相を一緒にし、100mlの存在下に22.5gの重炭酸ナトリウムを使用してアルカリ性にし、次いで水洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固して9.24gの樹脂状生成物を得た。
[α]D =−124°(メタノール中0.63%)。
4位のS:Rのジアステレオマー比(Sが所期の異性体である)は、NMRスペクトルの6.63及び6.72ppmでのピーク(H4 プロトンに相当する)の面積の比のに従って85/15と概算された。
第二の精製
上で得た7.15gの生成物を1.69gの蓚酸(2H2 O)と6.75mlのメタノールとの溶液に撹拌しながら20分間で添加する。30分間撹拌し続け、次いで分離し、5%のメタノールを含むエーテルで洗浄し、周囲温度で減圧乾燥いて6.12gの所期化合物の蓚酸塩を得た。
Mp=172℃。
[α]D =−170°(メタノール中0.44%)。
【0067】
工程B:(S)4−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[e]アズレン−8−オールの4−メチルベンゼンスルホネート
工程Aで得た800mgの化合物、32mlのメタノール−酢酸混合物(2−1)及び240mgの20%水酸化パラジウム担持湿潤活性炭(50%の水)を水素雰囲気(400mbar)下で周囲温度で5時間撹拌する。反応媒体をろ過し、メタノールで洗浄し、次いで40℃で減圧下に濃縮乾固させる。得られた油状物を15mlの酢酸エチル及び15mlの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で溶解し、デカンテーションし、洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させて590mgの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、10%のメタノールを含むCH2 Cl2 により溶離する。330mgの所期化合物を集めた。
[α]D =−133°(メタノール中0.45%)。
UVスペクトル(EtOH)
max 223nm ε=30500
max 263nm ε=12400
NMRスペクトル(CDCl3 )
2.45(s):CH3 Ph
〜3.48(m):H7
3.69(s);3.70(s):2個のCH3 O−C=
1.61〜2.05(m)(6H);2.30〜2.75(m)(6H);3.05(m)(1H):CH2 及びCH
6.75(s):H4
7.32及び7.81(AA' BB' )芳香族
【0068】
工程C:(S)2−[9,10−ジメトキシ−8−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[e]アズレン−4−イル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
工程Bで得た4.3gの生成物を43mlのトルエンに溶解してなる溶液に2.63gの無水フタル酸及び1.4mlのトリエチルアミンを添加し、次いで混合物を8時間加熱還流すると共に生成水を除去する。これを10℃に冷却し、25mlの水及び7mlの塩酸(2N)を添加し、次いでデカンテーションし、酢酸エチルにより一度再抽出し、10mlの苛性ソーダ液(1N)、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させて6.4gの粗生成物を得た。これを6.5mlの塩化メチレンに溶解し、次いで6.4gの酸化アルミニウムを15分間で導入し、5分間撹拌した後、ろ過を行い、次いで塩化メチレンで洗浄し、減圧下に濃縮乾固し、メタノールで連行し、蒸発乾固させる。残留物を25mlのメタノールから再結晶し、結晶を分離し、4mlのメタノールで2回洗洗浄し、40℃で減圧乾燥して4.42gの所期化合物を得た。
Mp=〜139℃。
[α]D =−66°(CHCl3 中でc=06%)。収率=79%。
【0069】
例5:(S)2−[1,2−ジメトキシ−10−ヒドロキシ−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−9−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン( "normal" 形)と
(S)2−[1,2−ジメトキシ−9−ヒドロキシ−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−10−オキソ−5,6,7,10−テトラヒドロベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン( "iso" 形)との互変異性混合物
【0070】
工程A:(4S)2−[1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−8−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−1,9,10−トリメトキシベンゾ[e]アズレン−4−イル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン:異性体(1R)及び(1S)
例4で得た7.7gの化合物を77mlの塩化メチレン及び77mlのメタノールに溶解して5℃に冷却した溶液に4.45mlのピリジンを添加し、次いで5.28gのピリジニウムペルブロミド臭化水素酸塩を一度に添加し、反応媒体を5℃で3時間撹拌する。これを氷冷水中に注ぎ入れ、55mlの1N塩酸を使用して酸性化し、塩化メチレンで抽出し、抽出物を少量のチオ硫酸ナトリウム(過剰の酸化剤を除去するため)を含有する水で洗浄し、次いで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮乾固して8.6gの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、5%の酢酸エチルを含む塩化メチレンで溶離し、このようにして、塩化メチレン/ジイソプロピルエーテルから結晶化した後、4.38gのジアステレオマーA([α]D =−76°(CHCl3 中0.5%))及び666mgのジアステレオマーA(Mp=168℃、[α]D =−37°(CHCl3 中0.7%))を集めた。
【0071】
ジアステレオマーA(主要生成物)
NMRスペクトル(CDCl3 )
1.93(m);2.16(m);〜2.20(m):9位のCH2
2.21(m):6位の1H
2.50(m):5位の1H
2.81(m)(1H);2.93(m)(1H);3.18(m)(1H9:8位のCH2 並びに5及び6位のその他のH
2.45(s):CH3 −Ph
3.20(s):10位のOCH3
3.73(s):1位のOCH3
3.75(s):2位のOCH3
4.84(m):H7
5.10(m):H10
6.84(s):H4
7.33及び7.81(AA' BB' ):−pPh−SO2
7.72及び7.83(m):4Hフタルイミド
【0072】
ジアステレオマーB(副生成物)
NMRスペクトル(CDCl3 )
1.81(m);2.22(m):9位のCH2
2.12(m);2.19(m):6位のCH2
2.24(m);2.45(m):8位のCH2
2.44(s):CH3 −Ph
2.61(dd,J=7及び14):5位のCH2
2.83(dd,J=10及び14)
3.16(s):10位のOCH3
3.74(s):2位のOCH3
3.77(s):1位のOCH3
5.11(dd,J=8.5及び11.5):H7
5.24(m):H10
6.72(m):H4
7.30及び7.79(AA' BB' ):−pPh−SO2
7.69及び7.78(m):4Hフタルイミド
【0073】
工程B:(S)2−[9,10−ジメトキシ−8−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−3,4,5,6−テトラヒドロベンゾ[e]アズレン−4−イル]−1H−イソインドール−1、3(2H)−ジオン
上記の工程Aで得た4.1gの生成物(ジアステレオマーA)、82mlの塩化メチレン及び205mgのp−トルエンスルホン酸を周囲温度で3時間撹拌する。混合物を氷冷水中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮乾固して4gの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーする(溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル2−1)。3.34gの所期化合物を得た。
IRスペクトル(CHCl3 )
カルボニル:1775cm-1;1713cm-1
C=C芳香族:1612cm-1;1599cm-1;1573cm-1
UVスペクトル(EtOH)
max 221nm ε=71000
max 288nm ε=9900
infl 233;240;270;277nm
NMRスペクトル(CDCl3 )
2.31(m)(1H);〜2.67(m)(2H);2.71〜3.35(<1/2H):=C−CH2
2.46(s)(3H):調整ベースMe−Ph
3.65(s);3.68(s);3.69(s):Ph−OMe
3.74(s);3.76(s)(全部6H)
5.08(t9(〜1/5H);〜5.30(dt)(〜1/2H):H7
6.33(dd):CH=CH−CH2 、その他の=CH又は
6.46(d)(1/5H);6.60(s):Ph−CH−C=
6.79(s)(全て1H);6.82:H4
7.35(d)(2H);〜7.83:p−フェニル
〜7.73(m)(2H)及び7.84(2H):フタリル
【0074】
工程C:(7S)2−[10,10−ジクロル−1,2−ジメトキシ−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−5,6,7,8,8a,9,10,10a−オクタヒドロ−9−オキソベンゾ[h]シクロブタ[a]アズレン−7−イル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンとそのジアステレオマー(シクロブタ[a]アズレン縮合のレベルでの)との混合物(ジアステレオマーA及びB)
上記の工程Bで得た2.27gの化合物を36mlの塩化メチレンと18mlのn−ヘプタンとの混合物に溶解してなる溶液に2.32mlの塩化ジクロルアセチルを5℃で迅速に添加し、次いで3.4mlのトリエチルアミンを5分間で添加する。反応媒体を230℃で3時間撹拌し、次いでこれを水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させて4.7gの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、シクロヘキサン/酢酸エチル(2−1)で溶離する。このようにして、2.3gの2個のジアステレオマー混合物を集めた。これを再度シリカでクロマトグラフィーし、シクロヘキサン/酢酸エチル(75−25)で溶離する。このようにして、500mgの異性体A、942mgの異性体B及び416mgの2種の異性体の混合物を得た。
ジアステレオマーA
[α]D =−75°(CHCl3 中0.5%)
IRスペクトル(CHCl3 )
カルボニル:1808cm-1;1775cm-1;1714cm-1(F)
芳香族+共役系:1614cm-1;1600cm-1;1570cm-1
ジアステレオマーB
[α]D =−86°(CHCl3 中0.5%)
IRスペクトル(CHCl3 )
カルボニル:1808cm-1;1774cm-1;1714cm-1(F)
芳香族+共役系:1614cm-1;1600cm-1;1575cm-1
NMRスペクトル(CDCl3 )
2.05〜2.26(2H);2.60〜2.50(4H):CH2
2.43(s):Ph−Me
3.72(s);3.83(s):Ph−OMe
4.15(m):CO−CH(−)−CH2
5.11(dd):H7
5.21(d)
6.84(s):H4
7.70〜7.83(6H);7.29(d)(2H):Ph−SO2
【0075】
工程D:(S)2−[1,2−ジメトキシ−10−ヒドロキシ[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−9−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン( "n" 形)と
(S)2−[1,2−ジメトキシ−9−ヒドロキシ−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−10−オキソ−5,6,7,10−テトラヒドロベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン( "iso" 形)との互変異性混合物
上記の工程Cで得た260mgのジアステレオマーA、20%の水を含む13mlのアセトン、0.75mlの氷酢酸及び1.8mlのトリエチルアミンを周囲温度で72時間撹拌する。反応混合物を水と氷との混合物に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮乾固させて244mgの所期化合物を得た。
【0076】
例6:(S)N−[1,2−ジメトキシ−3,10−ビス[[(4−メチルシフェニル)スルホニル]オキシ]−9−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル]アセトアミド( "n" 形)及び
(S)N−[1,2−ジメトキシ−3,9−ビス[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−10−オキソ−5,6,7,10−テトラヒドロベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル]アセトアミド( "iso" 形)
【0077】
工程A:(S)7−アミノ−1,2−ジメトキシ−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−10−ヒドロキシ−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[a]ヘプタレン−9−オン( "n" 形)+ "iso" 互変異性体
例5の工程Dで得た614mgの化合物を10mlのクロロホルム、10mlのメタノール及び55μlのヒドラジン水和物の混合物に溶解してなる溶液を5時間還流撹拌する。反応媒体をほぼ蒸発乾固させ、残留物を塩化メチレンで溶解し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮乾固する。600mgの所期化合物を得た。
【0078】
工程B:(S)N−[1,2−ジメトキシ−10−ヒドロキシ−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−9−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル]アセトアミド( "n" 形)+ "iso" 互変異性体
上記の工程Aで得た600mgの化合物を2.4mlの無水酢酸と3.4mlのピリジンとの混合物に溶解し、次いで反応媒体を20℃で16時間撹拌する。水を添加し、15分間撹拌し続け、次いで反応媒体を1N塩酸に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮乾固して600mgの所期化合物を得た。
【0079】
工程C:(S)N−[1,2−ジメトキシ−3,10−ビス[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−9−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル]アセトアミド( "n" 形)及び
(S)N−[1,2−ジメトキシ−3,9−ビス[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−10−オキソ−5,6,7,10−テトラヒドロベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル]アセトアミド( "iso" 形)
上記の工程Bで得た1.5gの化合物、570mgの塩化トシル、455mgの重炭酸ナトリウム、15mlの塩化メチレン、15mlの水及び75mgの硫酸水素テトラブチルアンモニウムの混合物を2時間30分撹拌する。混合物をデカンテーションし、水洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮乾固させて2.01gのトシル化生成物を得た。この互変異性体形( "n" 形及び "iso" 形)はこのアシル化により固定される。この生成物は2種のトシル化異性体の混合物からなっていて、これを6mlの酢酸エチルに溶解し、6mlのジイソプロピルエーテルの添加により結晶化し、次いで分離し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル混合物(1/1)で洗浄し、次いで周囲温度で減圧乾燥して精製し、1.76gの所期化合物を得た(異性体混合物、 "n" 形/ "iso" 形の比:68/32)。
【0080】
クロマトグラフィーによる異性体の分離
上記の工程で得た1.75gの2種の異性体混合物をシリカでクロマトグラフィーし、15%のアセトンを含む塩化メチレンで溶離する。 "iso" 異性体を含有する画分を濃縮乾固して515mgの生成物を得た。これを6mlのジイソプロピルエーテル/酢酸エチル混合物(2:1)に懸濁させ、分離を行い、次いでジイソプロピルエーテルで洗浄し、周囲温度で減圧乾燥して499mgの "iso" 生成物を無色結晶として得た。
Mp=〜205(分解)。
[α]D =−171°(CHCl3 中0.28%)。
"n" 形異性体を含有する画分を濃縮乾固させて1.11gの生成物を得た。これを12mlのジイソプロピルエーテル/酢酸エチル混合物(2:1)から結晶化し、分離し、次いでジイソプロピルエーテルで洗浄し、周囲温度で減圧乾燥して1.07gの "n" 形化合物を得た。
Mp=197℃(分解)。
[α]D =−147°(CHCl3 中0.39%)
【0081】
アルカリ処理による "n" 形異性体の単離
所期の "n" 形異性体は、2種の "n" 形/ "iso" 形トシル化互変異性体の混合物をアルカリ処理によって得ることができる。このアルカリ処理は、所望しない "iso" 形生成物の特異的な分解をもたらす。
上記の工程Cで得た3gの2種のトシル化異性体混合物を15mlのメタノールと4.4mlの2N水酸化リチウムに懸濁させて1時間30分撹拌する。分離を行い、7.5mlの水で2回、次いで5mlの水で1回洗浄し、周囲温度で減圧乾燥して1.94gの "n" 形異性体を得た。
[α]D =−145°(CHCl3 中0.46%)
クロマトグラフィー分離によって得た "n" 形異性体の検査
IRスペクトル(CHCl3 )
〜3440cm-1:=C−NH
1684cm-1:カルボニル
1626cm-1:その他のカルボニル
1599cm-1:芳香族C=C
1585cm-1;1514cm-1;1496cm-1:アミドII
【0082】
例7:(S)N−[1,2−ジメトキシ−3−ヒドロキシ−10−メチルチオ−9−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル]アセトアミド(チオサブスタンスC)
ナトリウムメルカプチドの製造
8gのナトリウム、360mlのテトラヒドロフラン及び19.5ml(216ミリモル)のジメチルジスルフィドを35〜40℃で47時間撹拌する。次いでこの懸濁液を穏やかに撹拌しながらサイホン処理して過剰のナトリウムを除去し、溶媒を40℃で減圧下に蒸発させ、27.2gの生成物を得た。これをジイソプロピルエーテルから結晶化し、減圧乾燥した後、20.36gのナトリウムメルカプチドを得た。520mgのナトリウムメルカプチドと5mlのジメチルホルムアミドとの混合物に例6の工程で得た1gの化合物( "n" 形異性体)を20℃で3分間で添加し、全体を周囲温度で1時間撹拌する。次いで、6mlの水、4mlの0℃の2N塩酸の混合物、次いで10mlの酢酸エチルを添加し、次いでデカンテーションし、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧乾燥する。酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル(2:1)から結晶化した後、400mgの所期化合物を集めた。
[α]D =−334°(EtOh中0.26%)。
吸熱法融点=309℃。
IRスペクトル(CHCl3 )
3525cm-1:−OH
3440cm-1:=C−NH
1674cm-1:カルボニル
1614cm-1;1586cm-1;1550cm-1:C=O+芳香族C=C
1521cm-1;1498cm-1:アミドII
NMRスペクトル
2.00(s):NAc
2.44(s):SMe
1.83(m)(1H);2.15〜2.55(3H):5及び6位のCH2
3.65(s);4.01(s):OMe
4.65(m):H7
5.94(ws):OH
6.59(s):H4
6.93(d):NH−C=O
7.07(d,J=10.5);7.28(d,J=10.5):H11及びH12
7.32(s):H8
【0083】
例8〜12:ラセミ合成
例8:9,10−ジメトキシ−8−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−2,3,5,6−テトラヒドロベンゾ[e]アズレン−4(1H)−オンのO−メチルオキシム
例3の工程Bで得た3.5gの化合物を17.5mlの塩化メチレン及び35mlのメタノールに溶解してなる溶液に1.05gの98%メトキシアミン塩酸塩及び1.3gのピリジンを20℃で添加し、反応媒体を20℃で16時間撹拌する。これを水、氷及び過剰の0.1N塩酸中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させて5gの所期化合物(オキシムのsyn及びanti異性体の混合物)を得た。粗生成物をシリカでクロマトグラフィーし、5%のジイソプロピルエーテルを含む塩化メチレンで溶離する。精製された生成物を濃縮乾固し、ジイソプロピルエーテル−塩化メチレン混合物中で濃縮して結晶化させて、1.4gの純粋な主要異性体(Mp=110℃)及びO−メチルオキシム基のレベルでのsyn及びanti異性体の混合物1.2gを得た。
主要異性体のIRスペクトル(CHCl3 )
カルボニルの不存在
1599cm-1;1574cm-1:C=C
1494-1;1481cm-1:C=N+芳香族
1375cm-1;1178:−OSO2
主要異性体のNMRスペクトル(CDCl3 )
1.90(m):中央のCH2
2.45(s):CH3 −Ph
2.60〜3.05:その他のCH2
3.66及び3.69:1及び2の−OCH3
3.88(s):=N−OMe
6.74(s):H4
〜7.32;〜7.80:−pPH−SO2
【0084】
例9:1,2−ジメトキシ−10−ヒドロキシ−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−5,6−ジヒドロベンゾ[a]ヘプタレン−7,9−ジオンの7−O−メチルオキシム( "n" 形)と
1,2−ジメトキシ−9−ヒドロキシ−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−5,6−ジヒドロベンゾ[a]ヘプタレン−7,10−ジオンの7−O−メチルオキシム( "iso" 形)との互変異性混合物
【0085】
工程A:8−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,9,10−トリメトキシベンゾ[e]アズレン−4(1H)−オンのO−メチルオキシム(1位でラセミ化)
例8で得た1.14gの主要異性体を12.5mlの塩化メチレン及び12.5mlのメタノールに溶解してなる溶液に0.8mlのピリジン及び1gのピリジニウムペルブロミド臭化水素酸塩を周囲温度で添加する。20℃で24時間撹拌した後、反応媒体を水、氷及び過剰の1N塩酸の混合物に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を少量のチオ硫酸ナトリウムを含有する水で洗浄し、次いで純水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させて1.2gの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、5%のジイソプロピルエーテルを含む塩化メチレンにより溶離し、所期化合物の2種の異性体(1位での)の混合物のみを含有する画分を蒸発乾固させる。得られた生成物をジイソプロピルエーテル/n−ペンタン混合物から結晶化して377mgの所期化合物を得た。Mp=117℃。
IRスペクトル(CHCl3 )
1599cm-1;1575cm-1:共役系及び芳香族
NMRスペクトル(CDCl3 )
1.79(m);2.38(m):中央のCH2
2.45:−pPh−Me
3.22(s):−C−OMe
3.71(s)(6H):=C−Me
3.89(s)(3H):=N−OMe
〜2.50〜3.15:=C−CH2
5.22(t):=C−CH(−CH2 )−OR
6.72(s):H4
7.31(d);7.78(d):−pPh−
【0086】
工程B:5,6−ジヒドロ−9,10−ジメトキシ−8−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]ベンゾ[e]アズレン−4(1H)−オンのO−メチルオキシム
上記の工程Bで得た230mgの化合物、6.25mlの塩化メチレン、23mgのp−トルエンスルホン酸を周囲温度で2時間撹拌する。反応媒体を水、氷及び2mlの重炭酸ナトリウム飽和溶液の混合物中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させる。得られた生成物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレンで溶離し、次いで得られた生成物はそのまま次の工程に使用する。
【0087】
工程C:10,10−ジクロル−1,2−ジメトキシ−5,6,8,8a,10,10a−ヘキサヒドロ−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]ベンゾ[h]シクロブタ[a]アズレン−7,9−ジオンの7−O−メチルオキシムとそのジアステレオマー(シクロブタ[a]アズレン縮合のレベルでの)とのラセミ混合物
工程Bで得た化合物を4mlの塩化メチレンと1mlのn−ペンタンに溶解し、次いで0.4mlの塩化ジクロルアセチル、0.6mlのトリエチルアミン及び4mlのn−ペンタンの溶液を5分間で添加する。反応媒体を周囲温度で2時間撹拌し、水と氷の混合物に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭で処理し、ろ過し、次いで減圧下に蒸発乾固させて700mgの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレンで溶離する。シクロ付加物の混合物のみを含有する画分を濃縮乾固させ、得られた生成物を少量のジイソプロピルエーテルを含有するメタノールから結晶化する。このようにして得られた結晶を分離し、最低量のメタノールで洗浄し、周囲温度で減圧乾燥して89mgの所期化合物を得た。
Mp=170℃。
IRスペクトル(CHCl3 )
1807cm-1:カルボニル
1599cm-1;1575cm-1:芳香族+C=C、C=N
NMRスペクトル(CDCl3 )
2.44(s):−pPh−Me
2.36(m)(1H);2.53〜2.71(2H);3.04〜3.28(3H):CH2 −C=
4.29(m)(1H):=C−CH(−C=O)−CH−C=
5.16(1H)
6.82(s):H4
7.30(d);7.74(d):−pPh−
3.71(s):=C−OMe
3.78(s);3.88(s):=N−OMe
【0088】
工程D:1,2−ジメトキシ−10−ヒドロキシ−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−5,6−ジヒドロベンゾ[a]ヘプタレン−7,9−ジオンの7−O−メチルオキシム( "n" 形)と
1,2−ジメトキシ−9−ヒドロキシ−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−5,6−ジヒドロベンゾ[a]ヘプタレン−7,10−ジオンの7−O−メチルオキシム( "iso" 形)との互変異性混合物
工程Cで得た166mgの化合物を20%の水を含む8mlのアセトンに溶解してなる溶液に0.46mlの酢酸及び1.12mlのトリエチルアミンを20℃で添加する。反応媒体を周囲温度で5日間撹拌し、次いで水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭で処理し、ろ過し、減圧下に濃縮乾固させて170mgの所期化合物を得た。
NMRスペクトル(CDCl3 )300MHz
2.46(s):CH3 −Ph
2.50〜3.15及び3.32(m):Ph−CH2 −CH−C=
3.43〜3.48:2位のCOMe
3.66〜3.88:3位のCOMe及びN−OMe
6.82(s)及び6.90:H4
7.12(s)−7.18−7.30〜7.55−7.82:H8 、H11、H12及びトシルの芳香族H
【0089】
例10:N−[1,2−ジメトキシ−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−9−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロ−10−[[[2,4,6−トリス(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]オキシ]ベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル]アセトアミド( "n" 形)(ベンゾ[a]ヘプタレン核の7位のレベルでラセミ形)と
N−[1,2−ジメトキシ−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−10−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロ−9−[[[2,4,6−トリス(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]オキシ]ベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル]アセトアミド( "iso" 形)(ベンゾ[a]ヘプタレン核の7位のレベルでラセミ形)との互変異性混合物
【0090】
工程A:(T−4)−[7−メトキシイミノ−1,2−ジメトキシ−10−ヒドロキシ−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−9−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[a]ヘプタレナト]ジフルオル硼素と
(T−4)−[7−メトキシイミノ−1,2−ジメトキシ−9−ヒドロキシ−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−10−オキソ−5,6,7,10−テトラヒドロベンゾ[a]ヘプタレナト]ジフルオル硼素との互変異性混合物
例9で得た1.023gの化合物を2mlの塩化メチレン及び10mlのメタノールに溶解してなる溶液に0.5mlの三弗化硼素ジエチルエーテラートを20℃で添加し、周囲温度で3時間撹拌する。反応混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出物を重炭酸ナトリウム不和水溶液で洗浄し、次いで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭で処理し、ろ過し、30℃以下で減圧下に蒸発乾固させて1.4gの所期の粗生成物を得た。この生成物をシリカでクロマトグラフィーし、5%のジイソプロピルエーテル及び0.1%のトリエチルアミンを含有する塩化メチレンにより溶離する。917mgの所期化合物を集めた。
IRスペクトル(CHCl3 )
1608cm-1;1599cm-1:C=O
1583cm-1:C=N
1570cm-1(sh);1545cm-1(sh);1495cm-1;1484cm-1:芳香族
1152cm-1;1179cm-1:SO2
UVスペクトル
1.EtOH中、M=559.35について
max 227nm ε=38000
max 339nm ε=14500
infl 250;380nm
2.EtOH−0.1N塩酸中
max 228nm ε=40700
max 339nm ε=16900
max 456nm ε=900
infl 250;380nm
3.EtOH−0.1N NaOH中
max 258nm ε=25100
max 356nm ε=23100
max 410nm ε=10600
NMRスペクトル(CDCl3 )
2.48(s):Me−Ph
3.43;3.79;3.93:−OMe
3.39;3.67;3.81(及び3.46;3.78)
6.87:6.88(及び6.95):H4
7.37;7.84:−Ph−SO2
7.65(及び7.67)
7.92(s):H8
〜7.80
8.11(d,J=10.5);8.19(d,J=11.5)(及び8.18(d,J=11.5):H11及びH12
【0091】
工程B:(T−4)−[7−アミノ−1,2−ジメトキシ−10−ヒドロキシ−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−9−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[a]ヘプタレナト]ジフルオル硼素( "n" 形)(7位でラセミ形)と
(T−4)−[7−アミノ−1,2−ジメトキシ−9−ヒドロキシ−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−10−オキソ−5,6,7,10−テトラヒドロベンゾ[a]ヘプタレナト]ジフルオル硼素( "iso" 形)(7位でラセミ形)との互変異性混合物
上記の工程Aで得た2.83gの化合物を50mlのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に920mgの電解法亜鉛(ビエイユ・モンターニュ社製)及び3.4mlのメタンスルホン酸を添加し、周囲温度で72時間撹拌する。反応混合物を水、氷、重炭酸ナトリウム及び塩化メチレンの混合物中に注ぎ入れ、次いでデカンテーションし、塩化メチレンでさらに2回再抽出を行い、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮乾固して2.8gの所期の粗生成物を得た。この生成物をシリカでクロマトグラフィーし、1%のトリエチルアミンを含むシクロヘキサン−酢酸エチル(1:1)で溶離する。このようにして、1.67gの所期化合物を集めた。
NMRスペクトル(CDCl3 )
1.77(m);2.14(m);2.38(m);2.49(m):CH2
2.49(s):Me−Ph
3.58及び3.80:OMe
3.94(dd):H7
6.86(s):H4
〜7.33;〜7.87:−pPh−SO2
7.73(d,J=11.5);8.05(d,J=11.5:H11及びH12
8.82(s):H8
【0092】
工程C:(T−4)−[7−アセチルアミノ−1,2−ジメトキシ−10−ヒドロキシ−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−9−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[a]ヘプタレナト]ジフルオル硼素( "n" 形)(7位でラセミ形)と
(T−4)−[7−アセチルアミノ−1,2−ジメトキシ−9−ヒドロキシ−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−10−オキソ−5,6,7,10−テトラヒドロベンゾ[a]ヘプタレナト]ジフルオル硼素( "iso" 形)(7位でラセミ形)との互変異性混合物
上記の工程Bで得た475mgの化合物、3mlのピリジン及び2mlの無水酢酸を周囲温度で48時間撹拌する。反応媒体を塩化メチレンの存在下に20mlの弱酸性の水に注ぎ入れ、全体を20分間撹拌し、次いでデカンテーションし、塩化メチレンで2回再抽出し、抽出物を塩酸(2N)で洗浄し、次いで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発して540mgの乾燥抽出物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、1%のトリエチルアミンを含む酢酸エチルにより溶離して226mgの所期化合物を得た。
NMRスペクトル(CDCl3 )
2.00〜2.65:5及び6位のCH2
2.06(ws):N−Ac
2.48(s):CH3 −Ph
3.52及び3.81:=C−OMe
4.66(m):H7
6.77(d):NHC=O
6.94(s):H4
〜7.38;〜7.86:−pPh−SO2
7.79(d,J=11);8.18(d,J=11):H11及びH12
【0093】
工程D:N−[1,2−ジメトキシ−10−ヒドロキシ−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−9−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル]アセトアミド( "n" 形)(ベンゾ[a]ヘプタレン核の7位のレベルでラセミ形)と
N−[1,2−ジメトキシ−9−ヒドロキシ−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−10−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル]アセトアミド( "iso" 形)(ベンゾ[a]ヘプタレン核の7位のレベルでラセミ形)との互変異性混合物
工程Cで得た200mgの化合物を4mlのメタノール及び0.7mlの2M酢酸ナトリウム水溶液中で周囲温度で16時間撹拌する。反応媒体を水に注ぎ入れ、沈殿を分離し、水洗し、20℃で減圧乾燥して146mgの所期化合物を得た。
【0094】
工程E:N−[1,2−ジメトキシ−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−9−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロ−10−[[[2,4,6−トリス(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]オキシ]ベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル]アセトアミド( "n" 形)(ベンゾ[a]ヘプタレン核の7位のレベルでラセミ形)と
N−[1,2−ジメトキシ−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−10−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロ−9−[[[2,4,6−トリス(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]オキシ]ベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル]アセトアミド( "iso" 形)(ベンゾ[a]ヘプタレン核の7位のレベルでラセミ形)との互変異性混合物
工程Dで得た79mgの化合物を1.5mlの塩化メチレンに溶解してなる溶液に1.5mlの水、25mgの重炭酸ナトリウム、94mgの塩化[2,4,6−トリス(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル及び8mgの硫酸水素テトラブチルアンモニウムを添加し、20℃で16時間撹拌する。反応媒体を水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮乾固して164mgの所期化合物( "n" 形)とそのレジオ異性体( "iso" 形)との混合物を得た。シリカでクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン−酢酸エチル(1:1))した後、38mgの "iso" 形異性体及び67mgの "n" 形異性体の所期化合物を得た。
IRスペクトル(CDCl3 )
〜3440cm-1:=C−NH
1675cm-1:カルボニル
1625cm-1;1599cm-1;1586cm-1:C=C+芳香族
1537cm-1;1514cm-1;1496cm-1:アミドII
【0095】
例11:2−[10−ヒドロキシ−9−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロ−1,2,3−トリメトキシベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(ベンゾ[a]ヘプタレン核の7位でのラセミ形)と
2−[9−ヒドロキシ−10−オキソ−5,6,7,10−テトラヒドロ−1,2,3−トリメトキシベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(ベンゾ[a]ヘプタレン核の7位でのラセミ形)との互変異性混合物
【0096】
工程A:1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−8,9,10−トリメトキシベンゾ[e]アズレン−4−オール(4位のレベルでのラセミ混合物)
例1の工程Eで得た5.766gの化合物を75mlのメタノール及び5mlの塩化メチレンに溶解してなる溶液に757mgの水素化硼素ナトリウムを一度に添加し、反応媒体を周囲温度で16時間撹拌する。これを水に注ぎ入れ、塩化メチレンで2回抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固する。得られた生成物を塩化メチレンとジイソプロピルエーテルで溶解し、小容積に濃縮し、次いで分離し、ジイソプロピルエーテルにより洗浄して5.55gの所期化合物を得た。
【0097】
工程B:2−[1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−8,9,10−トリメトキシベンゾ[e]アズレン−4−イル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(ベンゾ[e]アズレン核の4位でのラセミ混合物)
上記の工程Aで得た5.55gの化合物と3.327gのアゾジカルボン酸ジエチル及び13.5mlのテトラヒドロフランを、5gのトリフェニルホスフィン、2.811gのフタルイミド及び80mlのテトラヒドロフランの混合物に撹拌しながら添加し、反応媒体を周囲温度で16時間撹拌する。その後、同量のトリフェニルホスフィン、フタルイミド及びアゾジカルボン酸ジエチルを再度添加し、16時間撹拌し続け、次いで反応媒体を水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を2回水洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮乾固し、30gの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−酢酸エチル(2:1)で溶離し、このようにして6.16g緒所期化合物を集めた。
【0098】
工程C:2−[1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,8,9,10−テトラメトキシベンゾ[e]アズレン−4−イル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(ベンゾ[e]アズレン核の4位でのラセミ混合物)(ベンゾ[e]アズレン核の1位の立体化学は立証されなかった)
工程Bで得た6.16gの化合物、62mlのメタノール及び4.75mlのピリジンの懸濁液を0℃に冷却し、次いで5.64gのピリジニウムペルブロミド臭化水素酸塩を一度に添加し、温度を上昇させ、周囲温度で2時間撹拌し、次いで25mlのメタノールを添加し、1時間撹拌し、さらに0.94gのピリジニウムペルブロミド臭化水素酸塩を添加し、10時間撹拌する。次いで反応媒体を氷冷水に注ぎ入れて所期化合物を沈殿させ、塩化メチレン及び29.4mlの2N塩酸を添加し、塩化メチレンで2回抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して7.2gの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、5%のジイソプロピルエーテルを含む塩化メチレンで溶離して2.9gの所期化合物を得た。これを塩化メチレンに溶解し、ジイソプロピルエーテルを添加した後、溶液を小容積に濃縮し、氷冷し、分離して2.54gの所期化合物を得た。Mp=200℃。
【0099】
工程D:2−[10,10−ジクロル−5,6,7,8,8a,9,10,10a−オクタヒドロ−9−オキソ−1,2,3−トリメトキシベンゾ[h]シクロブタ[a]アズレン−7−イル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(ベンゾ[h]シクロブタ[a]アズレン核の7位でのラセミ形)+そのスクロブタ[a]アズレン縮合のジアステレオマー(ベンゾ[h]シクロブタ[a]アズレン核の7位でのラセミ形)並びに2−[3,4,5,6−テトラヒドロ−8,9,10−トリメトキシベンゾ[e]アズレン−4−イル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(ベンゾ[e]アズレン核の4位でのラセミ混合物)(これは単離せず=ジエン中間体)
a)工程Cで得た1gの化合物を40mlの塩化メチレンに溶解してなる溶液に50mgのp−トルエンスルホン酸を5℃で添加し、周囲温度で30分間撹拌する。
b)反応媒体を5℃に冷却し、10mlの水及び1.62mlのトリエチルアミンを添加し、次いで1.12mlの塩化ジクロルアセチルを添加し、周囲温度で1時間撹拌する。0.54mlのトリエチルアミン及び0.37mlの塩化ジクロルアセチルを添加し、30分間撹拌し続け、反応媒体を氷冷水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して2.58gの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、5%のジイソプロピルエーテルを含む塩化メチレンで溶離し、所期化合物の2種の異性体の両者を含有する画分を濃縮乾固して640mgの所期化合物を得た。この生成物を再度シリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−酢酸エチル(2:1)で溶離し、このようにして59mgの異性体として純粋な副異性体、124mgの異性体として純粋な主要異性体及び419mgの2種の異性体の混合物を得た。
【0100】
工程E:2−[10−ヒドロキシ−9−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロ−1,2,3−トリメトキシベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(ベンゾ[a]ヘプタレン核の7位でのラセミ形)と
2−[9−ヒドロキシ−10−オキソ−5,6,7,10−テトラヒドロ−1,2,3−トリメトキシベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(ベンゾ[a]ヘプタレン核の7位でのラセミ形)との互変異性混合物
工程Dで得た419mgの2種の異性体の混合物を、20%の水を含む8.5mlのアセトン、0.553mlの酢酸及び1.3mlのトリエチルアミンと共に周囲温度で3時間撹拌し、次いで反応媒体を氷冷水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を氷冷1N塩酸により洗浄し、次いで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して365mgの所期化合物を得た。
NMRスペクトル(CDCl3 )300MHz
2.10〜2.64:Ph−CH2 −CH2 −CH
3.5〜4.0:Ph−OMe
5.0:CO−CH−C(−)=
6.50〜6.59及び7.28〜7.89:H4 、H8 、H11、H12及び報告族H
【0101】
例12:2−[9−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロ−1,2,3−トリメトキシ−10−[[[2,4,6−トリス(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]オキシ]ベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル]−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオン( "n" 形)(ベンゾ[a]ヘプタレン核の7位でのラセミ形)
例11の工程Eで得た365mgの化合物を7mlの塩化メチレン、7mlの水、129mgの重炭酸ナトリウム、36.5mgの硫酸水素テトラブチルアンモニウム及び塩化[2,4,6−トリス(1−メチルエチル)フェニル]スルホニルと共に周囲温度で48時間撹拌する。反応媒体を氷冷水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して965mgの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、5%のジイソプロピルエーテルを含む塩化メチレンで溶離し、151mgの所期生成物を得た。これを2度クロマトグラフィーし、5%のジイソプロピルエーテルを含む塩化メチレンで溶離し、75mgの所期化合物を得た。
NMRスペクトル(CDCl3 )300MHz
2.10(m)−2.57(m)−2.71(m)−3.50(m):Ph−CH2 −CH2 −CH
2.91(m)−4.14(m):Ph−CH=
3.73(s)−3.91(s)−3.95(s):Ph−OMe
5.00(dd):H7
7.19(s):H8
6.58(s):H4
7.10(d,J=10.5)及び7.29(dJ=10.5):H4 及びH12
7.74〜7.80:芳香族H
【0102】
例13:(S)4−アミノ−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[e]アズレン−10−オールの4−メチルベンゼンスルホネート
工程A:(R)8,9−ジメトキシ−10−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−2,3,5,6−テトラヒドロベンゾ[e]アズレン−4(1H)−β−オール
200mgの8,9−ジメトキシ−10−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−2,3,5,6−テトラヒドロベンゾ[e]アズレン−4(1H)−オン(例2の工程Eで得た)を2mlのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に、0.046ミリモルのオキサアザボロリジン錯体(その調製は以下に示す)を100μlのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を添加し、次いで0.56mlのボラン−テトラヒドロフラン錯体(0.88M)を15分間で添加すると共に温度を約35℃に上昇させる。反応媒体を0℃に冷却し、10℃を越えないようにして5mlの氷冷水を添加し、全体を30分間撹拌し、次いで塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させる。224mgの生成物を集めた。これをシリカでクロマトグラフィーし、3%のアセトンを含むクロロホルムで溶離する。このようにして、197mgの所期化合物を得た。
NMRスペクトル 330MHz(CDCl3 )
1.6〜2.8:CH2
2.45:CH3 −φ
3.64〜3.89:O−CH3
4.27(w):CH2 −CH−OH
6.71:OSO2 −φのα位のH4
7.31〜7.79:芳香族
【0103】
工程Aで使用したオキサアザボロリン錯体の調製
250mgの(R)−(+)−α,α−ジフェニル−2−ピロリジン−メタノールを20mlのトルエンに溶解してなる溶液に90μlのトリメチルボロキシンを周囲温度で滴下し、15分間撹拌する。トルエン及び過剰の反応剤を減圧蒸留により除去して結晶化生成物を得た。これはそのまま使用する。
【0104】
工程B:(S)4−アミノ−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[e]アズレン−10−オールの4−メチルベンゼンスルホネート
上記の工程Aで得た40mgの生成物を0.8mlの塩化メチレンに溶解してなる溶液を−55℃に冷却し、44μlのトリエチルアミンを滴下し、−55℃で10分間撹拌し、次いで20μlの塩化メタンスルホニルを50μlの塩化メチレンに溶解してなる溶液をゆっくりと導入する。−55℃で10分間撹拌し続け、−50℃を越えないようにして0.5mlの液体アンモニアを添加する。−50℃で2時間撹拌し、次いで温度を上昇させて過剰のアンモニアを除去する。反応媒体を0±5℃に冷却し、次いで2mlの氷冷水を導入し、この温度で20分間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させて38.3mgの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、トルエン−メタノール−水酸化アンモニウム混合物(80−20−1)により溶離する。このようにして、24.2mgの所期化合物を集めた。
NMRスペクトル 300MHz(CDCl3 )
1.6〜2.8:CH2
2.44:CH3 −φ
3.70〜3.86:O−CH3
3.74:CH−NH2
6.71:OSO2 −φのα位のH4
7.35〜7.83:芳香族
【0105】
例14:(S)4−アセチルオキシ−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[e]アズレン−10−オールの4−メチルベンゼンスルホネート
工程A:(R,S)8,9−ジメトキシ−10−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−2,3,5,6−テトラヒドロベンゾ[e]アズレン−4(1H)−オール
8,9−ジメトキシ−10−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−2,3,5,6−テトラヒドロベンゾ[e]アズレン−4(1H)−オン(例2の工程Eで得た)から出発して、例11の工程Aにおけるように操作を行い、所期化合物を得た。
【0106】
工程B:(S)4−アセチルオキシ−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[e]アズレン−10−オールの4−メチルベンゼンスルホネート
工程Aで得た150mgの化合物と7.5mlのt−ブチルメチルエーテルとの混合物に0.81mlの酢酸ビニルと150mgのリパーゼ(PSアマノ)を添加する。懸濁液を周囲温度で27時間撹拌する。膜によるろ過を行ってリパーゼを除去し、次いで減圧下に蒸発乾固して138mgの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、5%のクロロホルムで溶離する。65.2mgの所期化合物と66.4mgの未転化の物質を集めた。
NMRスペクトル 300MHz(CDCl3 )
1.6〜2.8:CH2
2.45:CH3 −φ
3.64〜3.89:O−CH3
4.27(w):CH2 −CH−OH
6.71:OSO2 −φのα位のH4
7.30〜7.79:芳香族
【0107】
例15:(S)2−[9,10−ジメトキシ−8−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[e]アズレン−4−イル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
工程A:(S)9,10−ジメトキシ−8−ヒドロキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−4−[(1−フェニルエチル)アミノ]ベンゾ[e]アズレン
例4の工程Aで得た10gの化合物を50mlのメタノールに溶解してなる溶液に4.5gの苛性カリを転化し、全体を1時間加熱還流する。溶液を20℃に冷却し、20mlの酢酸、次いで150mlの水を添加し、ジクロルメタンで抽出する。シリカでクロマトグラフィーした後、6.4gの所期化合物を得た。
NMRスペクトル(CDCl3 )ppm
6.82:易動性2H
6.47:H4
3.64〜3.84:2個のCH3 O
3.3(t):H7
【0108】
工程B:(S)4−アミノ−8−ヒドロキシ−9,10−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[e]アズレン
工程Aで得た5gの化合物、50mlのメタノール、25mlの酢酸及び150mlの水を2gの20%水酸化パラジウム担持湿潤活性炭(50%の水)の存在下に水素雰囲気(400mbar)下に周囲温度で30時間撹拌する。ろ過し、次いでメタノールで洗浄し、次いで40℃で減圧下に濃縮乾固する。酢酸エチルから結晶化した後、3gの所期化合物を得た。
NMRスペクトル(CDCl3 )ppm
6.59(s):H4
3.79及び3.89(2s):2個のCH3 O
3.49(m):H7
1.6(wm):易動性H
【0109】
工程C:(S)2−(9,10−ジメトキシ−8−ヒドロキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[e]アズレン−4−イル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
工程Bにおけるようにして得た3gの化合物を30mlのトルエンに溶解してなる溶液に0.8gの無水フタル酸と2mlのトリエチルアミンを添加し、全体を16時間加熱還流する。反応媒体を20℃に冷却し、20mlの1N塩酸により洗浄する。デカンテーションし、水洗し、乾燥した後、溶媒を蒸発させる。4.42gの所期化合物を得た。これはそのまま次の工程に使用する。
NMRスペクトル(CDCl3 )ppm
6.60(s):H4
5.70:OH
5.01(m):H7
3.82及び3.95(2s):2個のCH3 O
7.7及び7.82(2m):芳香族
【0110】
工程D:(S)2−[9,10−ジメトキシ−8−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[e]アズレン−4−イル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
工程Cで得た化合物を45mlのジクロルエタンに導入し、4mlのトリエチルアミン及び2.5gの塩化トシルを添加し、次いで全体を20℃で16時間撹拌する。反応媒体を1N塩酸により洗浄し、次いで水洗し、乾燥し、メタノールから結晶化する。5.50gの所期化合物を得た。これは例4で得たものと同一である。
【0111】
例16:(S)9,10−ジメトキシ−8−ヒドロキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−4−[(1−フェニルエチル)アミノ]ベンゾ[e]アズレン
工程A:9,10−ジメトキシ−8−ヒドロキシ−2,3,5,6−テトラヒドロベンゾ[e]アズレン−4(1H)−オン
10gの9,10−ジメトキシ−8−[[(4−メトキシフェニル)スルホニル]オキシ]−2,3,5,6−テトラヒドロベンゾ[e]アズレン−4(1H)−オン(例3の工程(b)で得た)と100mlのメタノールを含有する懸濁液に4.5gの苛性カリ、次いで10mlのトリエチルアミンを添加する。反応媒体を1時間加熱還流し、20mlの酢酸を添加して酸性化し、次いで20mlの水を添加する。ジクロルメタンにより抽出し、抽出物を水洗し、溶媒を40℃で減圧下に蒸発させ、5.7gの所期化合物を集めた これはそのまま次の工程に使用する。
工程B:(S)9,10−ジメトキシ−8−ヒドロキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−4−((1−フェニルエチル)イミノ)ベンゾ[e]アズレン−4−イル
工程Aで得た5gの化合物を50mlのトルエンに溶解してなる溶液に5gのシリカ及び6mlのS(−)−メチルベンジルアミンを添加する。16時間加熱還流すると共に水を共沸により除去する。反応媒体をろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させ、6.9gの所期化合物を得た。これはそのまま次の工程に使用する。
工程C:(S)9,10−ジメトキシ−8−ヒドロキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−4−[(1−フェニルエチル)アミノ]ベンゾ[e]アズレン
工程Bで得た化合物を700mlのテトラヒドロフランに溶解し、2gのパラジウム担持活性炭を添加し、20時間水素化(1.2bar)を行う。ろ過し、溶媒を蒸発させた後、6.9gの所期化合物を得た。これは例15の工程Aで得たものと同等であった。
Claims (17)
- 次式(I)
(a)R1 及びR2 は両方ともアルキル基を表わし且つR3 は水素原子又はA−SO2 −基を表わし、或いは
(b)R2 及びR3 は両方とも水素原子又は両方ともアルキル基を表わし且つR1 はA−SO2 −基を表わし、或いは
(c)R1 、R2 及びR3 の三つ全部は水素原子を表わすか又は三つ全部はアルキル基を表わし、或いは
(d)R1 はA−SO2 −基又は水素原子を表わし、R2 及びR3 はそれらが結合している酸素原子と一緒になって式−O−X−O−{ここで、Xは式−B(OR4 )−(ここで、R4 は水素原子又はアルキル基を表わす)の基、−C(O)−基、又は式−CR5 R6 −(ここで、R5 及びR6 は水素原子、アルキル若しくはフェニル基(アルキル、ヒドロキシ及びアルキルオキシ基から選択される1〜3個の基によって置換されていてもよい)を表わすか又はR5 及びR6 はそれらが結合している炭素原子と一緒になって5若しくは6員の炭素環式基を表わす)の基を表わす}の基を形成するか、或いは
(e)R3 はA−SO2 −基を表わし且つR1 及びR2 はそれらが結合している酸素原子と一生になって上記のような−O−X−O−基を形成するか、或いは(f)R1 は水素原子を表わし且つR2 及びR3 は両方ともアルキル基を表わすか又はそれらが結合している酸素原子と一緒になって上記のような−O−X−O−基を形成し、
Aはアルキル基、非置換の若しくは1〜3個のアルキル基により置換されたフェニル基又は非置換の若しくは1〜5個のアルキル基により置換されたナフチル基を表わし、
前記のアルキル又はアルキルオキシ基は1〜6個の炭素原子を含有し、直鎖状又は分岐鎖状であってよい〕
の化合物。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物を製造するにあたり、
(i)次式(a)
の化合物にハロゲン化剤を作用させて相当するハロゲン化アシルを得、
(ii)この化合物に次式(b)
の反応剤を作用させて次式(c)
(iii)この化合物にハロゲン化剤を作用させて次式(d)
の化合物を得、
(iv)この化合物にルイス酸を作用させて次式(e)
(v)式(e)の化合物に、R'1がA−SO2 −基を表わし且つR'2及びR'3が−X−基を表わさない場合には、加水分解剤を作用させて次式(f)
の化合物{この化合物は、R3 が水素原子を表わす請求項1に記載の式(I)(a)の化合物に相当する}を得、
(vi)場合によっては、この化合物にアルキル化剤を作用させて次式(g)
(vii)場合によっては、この化合物を全てのアルキルオキシ基の加水分解反応に付して次式(h)
(viii)R'1、R'2及びR'3の三つ全部がアルキル基を表わす式(e)の化合物を全てのアルキルオキシ基の加水分解反応に付して前記の式(h)の化合物を得、
(ix)場合によっては、この化合物を次式:B(OR4 )3 、C(O)R5 R6 、C(O)Y2 及びCR5 R6 (Y)2 {ここで、R4 、R5 及びR6 は請求項1に記載の通りであり、Yはハロゲン原子又は式Ar−O−(ここで、Arはアルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びニトロ基から選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいフェニル基を表わす)の基を表わす}の化合物から選択されるジオール保護剤により又は式P(Hal)5 (ここで、Halはハロゲン原子を表わす)の反応剤の存在下に式CH2 (Y)2 (ここで、Yは前記の通りである)の反応剤により処理し、次いで加水分解して次式(i)
(x)場合によっては、この化合物にジオールの脱保護剤を作用させて次式(k)
(xi)場合によっては、この化合物にアルキル化剤を作用させて次式(l)
(xii)場合によっては、式(j)又は式(l)の化合物にA−SO2 −O基の加水分解剤を作用させて次式(i)
- 請求項1に記載の式(I)の化合物を次式(II)
の化合物の合成に使用するにあたり、
(i)R1 、R2 及びR3 基が水素原子を表わさない前記のような式(I)の化合物にラセミ又は光学活性形の次式(m)
の反応剤を作用させ、次いでそのようにして得られたイミノ中間体を還元剤により処理して次式(n)
の化合物を得、この式(n)の化合物をアルキルアミノ基の水添分解反応に付して次式(o)
の化合物を得、この化合物のアミノ基を2価の保護基によって保護して次式(p)
の化合物を得るか、或いは
前記の式(n)の化合物にR"'1 O基の加水分解剤を作用させて次式(n' )
の化合物を得、この化合物をアルキルアミノ基の水添分解反応に付して次式(o' )
の化合物を得、この化合物のアミノ基を2価の保護基によって保護して次式(p' )
の化合物を得、この化合物にヒドロキシ基の保護剤を作用させて前記のような式(p)の化合物を得るか、或いは
(ii)前記のような式(I)(f)の化合物に前記のような式(m)の反応剤を作用させ、そのようにして得られたイミノ中間体を還元剤により処理して前記のような式(n')の化合物を得、次いで合成を前記のように継続するか、或いは(iii)前記のような式(I)の化合物に式R8 O−NH2 (ここで、R8 は水素原子又はアルキル基を表わす)の反応剤又はこの化合物の塩を作用させて次式(q)
の化合物を得るか、或いは
(iv)前記のような式(I)の化合物にキラルな還元剤か又は非キラルな還元剤を作用させて次式(r)
の相当する化合物を得、場合によってはこの混合物を分割し、次いでこのアルコールに式HN=P(ここで、Pは前記の意味を有する)の反応剤を作用させて次式(p)
の化合物を得るか、或いは上記のアルコールに式A−SO2 Hal(ここで、Aは前記の通りであり、Halはハロゲン原子を表わす)の反応剤を作用させて次式(r1 )
の化合物を得、この化合物をアンモニアと反応させて前記の式(o)の化合物を得、この化合物のアミノ基を2価の保護基により保護して前記のような式(p)の化合物を得、次いで
(v)式(p)又は(q)の化合物に式R7 OH(ここで、R7 は水素原子又はアルキル基を表わす)の化合物の存在下に臭素化剤を作用させて次式(s)
の化合物を得、
(vi)この化合物を無水酸媒体中で脱水又は脱アルコキシ反応に付して次式(t)
(vii)この化合物に塩基又は金属還元剤の存在下に次式
の反応剤を作用させて次式(u)
の化合物を得、
(viii) この化合物に水性媒体中で塩基の存在下に酸を作用させて次式(v)
(ix)=Z基が前記のような次式
の化合物(これはその互変異性体(w')と平衡状態で存在する)を得、この化合物に式R11C(O)Y又は(R11CO)2 O(ここで、R11基はアルキル基を表わし、Yは請求項2に記載の通りである)の反応剤を作用させて次式(x)/(x')
の化合物を得るか、或いはアミノ基の脱保護反応に付し及びR"'1 基が前記のA−SO2 −基を表わす場合にはこの基の加水分解剤を作用させて次式(w1 )/(w'1)
(x)=Z基が式=N〜OR8 の基を表わす場合には、式B(Hal)3 又はB(OR4 )3 (ここで、R4 及びHalは前記の通りである)の反応剤を作用させ、次いで還元剤を作用させて次式(y)/(y')
の化合物を得、この化合物に前記のような式R11C(O)Y又は(R11CO)2 Oの化合物を作用させ、次いでα−ヒドロキシケトン基の脱保護剤を作用させて式(x" )/(x"1)の化合物{これは、波線が化合物が異性体の混合物からなることを示す前記の式(x)/(x')の化合物に相当する}を得、
(xi)式(x)又は(x')の化合物に前記のK基の導入剤を作用させて次式(II)
のレジオ異性体との混合物として存在する}を得、次いで後者の混合物の成分を分離する、
ことを特徴とする前記の式(I)の化合物を式(II)の化合物の製造に使用する方法。 - 請求項3に記載の方法において、請求項3に記載のZが次式
のレジオ異性体との混合物として存在する}を得、次いで場合によっては後者の混合物の成分を分離し、次いで混合物又は分離された成分をアミノ官能基の脱保護反応に付して次式(IV)
- 請求項3に記載の方法において、Zが=N−OR8 基を表わす式(v)/(v')の化合物にK基の導入剤を作用させて次式(V)
のレジオ異性体との混合物として存在する}を得、この混合物の成分を場合によっては分離し、次いで混合物又は分離された成分に還元剤を作用させて次式(IV1)
のレジオ異性体との混合物として存在する}を得、場合によってはこの混合物を成分に、即ちこれらのレジオ異性体の一方若しくは他方に分離し、次いで式(IV) 及び(IV')の化合物について合成を請求項3に記載のように継続することを特徴とする前記の方法。 - 新規な工業用化合物としての次式(F3 )
G1 は前記のようなR"'1 基を表わし且つ
・Q1 は(R)、(S)又は(R,S)配置のNH2 基を表わし、Tは水素原子を表わすか、或いは
・Q1 は(R)、(S)又は(R,S)配置のN=P基(ここで、Pは請求項3に記載の通りである)を表わし、Tは水素原子又は(R)、(S)若しくは(R,S)配置のヒドロキシ基若しくは1〜6個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わし、又は点線は第二の結合を表わすか、或いは
・Q1 は=N〜R8 基(ここで、R8 は請求項3に記載の意味を有し、波線は結合がsyn若しくはantiであり得ること又は化合物がsyn及びanti異性体の混合物からなり得ることを示し、Tは水素原子又は(R)、(S)若しくは(R,S)配置のヒドロキシ基若しくは1〜6個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わし、又は点線は第二の結合を表わすか、或いは
・Q1 は(R)、(S)若しくは(R,S)配置のOH又はOSO2 −A基(ここで、Aは前記の通りである)を表わし、Tは水素原子を表わすか、或いは
G1 は水素原子を表わし且つ
・Q1 は(R)、(S)若しくは(R,S)配置のNH2 基か又は(R)、(S)若しくは(R,S)配置のN=P基(ここで、Pは請求項3に記載の通りであり、Tは水素原子を表わし、点線は二重結合を表わさない〕
の化合物。 - 新規な工業用化合物としての次式(F4 )
〜Q2 は
・前記のような=N〜OR8 基を表わし且つLはヒドロキシ基を表わすか、或いは
・〜N=P基(ここで、Pは請求項3に記載の意味を有する)を表わし、波線はこの化合物が(R)、(S)又は(R,S)配置で存在することを示し且つLは請求項3に記載のようなヒドロキシ又は−OK基を表わす(ただし、R"'1 、R"'2 及びR"'3 がアルキル基を表わし、Lがヒドロキシ又はアルコキシ基を表わし、Pが=C−フェニル又はCH3 −C−OC2 H5 基を表わす化合物は除く)か、或いは
・NH−C(=O)−R11基(ここで、R11は請求項3に記載の意味を有する)を表わし、波線はこの化合物が(R)、(S)又は(R,S)配置で存在することを示し且つLは請求項3に記載のようなヒドロキシ又は−OK基を表わす(ただし、R"'1 、R"'2 及びR"'3 がアルキル基を表わし、Lがヒドロキシ、アルコキシ又は−SO2 −A' 基を表わす化合物は除く)か、或いは
・(R)、(S)又は(R,S)配置の〜NH2 基を表わし且つLはヒドロキシ基を表わす(ただし、R"'1 、R"'2 及びR"'3 がアルキル基を表わす化合物は除く)か、或いは
・(R,S)配置の〜NH2 基を表わし且つLは9位のケトンの酸素と一緒になって請求項3に記載のようなO−X1 −O+ 基を形成するか、或いは
・(R)、(S)又は(R,S)配置の〜NH2 基を表わし且つLは請求項3に記載のようなOK基を表わす(ただし、R"'1 、R"'2 及びR"'3 がアルキル基を表わし、Kがアルキル基を表わす化合物は除く)か、或いは
・請求項3に記載のような=N〜OR8 基を表わし且つLは請求項3に記載のようなOK基を表わす〕。
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