EA000093B1 - Трициклические соединения, способ их получения, способы получения оптически активных или рацемических производных колхицина и тиоколхицина с использованием трициклических соединений и промежуточные продукты синтеза - Google Patents
Трициклические соединения, способ их получения, способы получения оптически активных или рацемических производных колхицина и тиоколхицина с использованием трициклических соединений и промежуточные продукты синтеза Download PDFInfo
- Publication number
- EA000093B1 EA000093B1 EA199600007A EA199600007A EA000093B1 EA 000093 B1 EA000093 B1 EA 000093B1 EA 199600007 A EA199600007 A EA 199600007A EA 199600007 A EA199600007 A EA 199600007A EA 000093 B1 EA000093 B1 EA 000093B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkyl
- compound
- radical
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 title claims description 11
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 title claims description 5
- CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N n-[(7s)-1,2,3-trimethoxy-10-methylsulfanyl-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N 0.000 title description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 180
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 45
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 31
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 251
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 103
- -1 alkoxyl radicals Chemical class 0.000 claims description 90
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 65
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 58
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 50
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 17
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 16
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 13
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 12
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 8
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 4
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MDYOLVRUBBJPFM-UHFFFAOYSA-N tropolone Chemical compound OC1=CC=CC=CC1=O MDYOLVRUBBJPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 4
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N dichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)=O FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 2
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N n-methylhydroxylamine Chemical compound CNO CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WXRGABKACDFXMG-UHFFFAOYSA-N trimethylborane Chemical compound CB(C)C WXRGABKACDFXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 13
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QRYZUHYIABOFQJ-UHFFFAOYSA-N 8,9,10-trihydroxy-2,3,5,6-tetrahydro-1h-benzo[e]azulen-4-one Chemical compound C1=2C(O)=C(O)C(O)=CC=2CCC(=O)C2=C1CCC2 QRYZUHYIABOFQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKGVVFYKIQSQAM-UHFFFAOYSA-N 1h-azulen-4-one Chemical compound O=C1C=CC=CC2=C1C=CC2 FKGVVFYKIQSQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WADCPEMKIBAJHH-UHFFFAOYSA-N 3,4-diphenylpyrrole-2,5-dione Chemical group O=C1NC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 WADCPEMKIBAJHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- DUEHUNQUSHNVAX-UHFFFAOYSA-N benzo[a]heptalene Chemical class C1=CC=CC=C2C=CC=C(C=CC=C3)C3=C21 DUEHUNQUSHNVAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012380 dealkylating agent Substances 0.000 description 2
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- OKZIUSOJQLYFSE-UHFFFAOYSA-N difluoroboron Chemical compound F[B]F OKZIUSOJQLYFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N oxazaborolidine Chemical compound B1CCON1 BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CMJIXKGHIDCQBD-UHFFFAOYSA-N (1,9,10-trimethoxy-4-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-1h-benzo[e]azulen-8-yl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COC1CCC(C(CC2)=O)=C1C(C(=C1OC)OC)=C2C=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMJIXKGHIDCQBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQEAHBDSEOZNMC-UHFFFAOYSA-N (10-hydroxy-1,2-dimethoxy-7,9-dioxo-5,6-dihydrobenzo[a]heptalen-3-yl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=C2CCC(=O)C3=CC(=O)C(O)=CC=C3C2=C(OC)C(OC)=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GQEAHBDSEOZNMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVVNQEAPJXWBNM-UHFFFAOYSA-N (10-hydroxy-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[e]azulen-4-yl) acetate Chemical compound C1=2C(O)=C(OC)C(OC)=CC=2CCC(OC(C)=O)C2=C1CCC2 WVVNQEAPJXWBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGRGPVIZBDUQRI-UHFFFAOYSA-N (9,10-dihydroxy-4-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-1h-benzo[e]azulen-8-yl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC(C(=C1O)O)=CC2=C1C(CCC1)=C1C(=O)CC2 SGRGPVIZBDUQRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKGHAJNELJHHML-UHFFFAOYSA-N (9,10-dimethoxy-4-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-1h-benzo[e]azulen-8-yl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=C2CCC(=O)C(CCC3)=C3C2=C(OC)C(OC)=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 BKGHAJNELJHHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N (alpha-D-mannosyl)7-beta-D-mannosyl-diacetylchitobiosyl-L-asparagine, isoform B (protein) Chemical compound COC1=CC=C(I)C=C1 SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQGAXHACYZOEZ-UHFFFAOYSA-N 10-hydroxy-8,9-dimethoxy-2,3,5,6-tetrahydro-1h-benzo[e]azulen-4-one Chemical compound C1=2C(O)=C(OC)C(OC)=CC=2CCC(=O)C2=C1CCC2 LFQGAXHACYZOEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound CB1OB(C)OB(C)O1 GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCNMFBMWKZIICF-UHFFFAOYSA-N 8,9,10-trimethoxy-2,3,5,6-tetrahydro-1h-benzo[e]azulen-4-one Chemical compound C1=2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC=2CCC(=O)C2=C1CCC2 ZCNMFBMWKZIICF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDRQHZWFSKLZHM-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC=C2CC(CC(C=C12)=O)=O Chemical compound C1=CC=CC=C2CC(CC(C=C12)=O)=O JDRQHZWFSKLZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCARYUMMUVZBG-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC2=CC(C=CC(C=12)=O)=O Chemical compound C=1C=CC=CC2=CC(C=CC(C=12)=O)=O FPCARYUMMUVZBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDLDSJNZJIAJOF-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OC2=CC(=CC(=C2OC)OC)C(=CC3=CC=CC=C3)C(=O)O Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OC2=CC(=CC(=C2OC)OC)C(=CC3=CC=CC=C3)C(=O)O RDLDSJNZJIAJOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 101100293693 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) STO1 gene Proteins 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXRGTDONUNLKN-VWLOTQADSA-N [(4s)-4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[e]azulen-8-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1CCC([C@@H](N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)CCC2=C3)=C1C2=C(OC)C(OC)=C3OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ZGXRGTDONUNLKN-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- YROLRPZDKGSEBE-VWLOTQADSA-N [(7s)-7-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-10-hydroxy-1,2-dimethoxy-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-3-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1([C@@H](N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)CCC2=C3)=CC(=O)C(O)=CC=C1C2=C(OC)C(OC)=C3OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 YROLRPZDKGSEBE-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- YWHBWPJYIFVUPF-UHFFFAOYSA-N [7-acetamido-1,2-dimethoxy-3-(4-methylphenyl)sulfonyloxy-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-10-yl] 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonate Chemical compound C1=C2CCC(NC(C)=O)C3=CC(=O)C(OS(=O)(=O)C=4C(=CC(=CC=4C(C)C)C(C)C)C(C)C)=CC=C3C2=C(OC)C(OC)=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 YWHBWPJYIFVUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQGAHNJECSVDEI-UHFFFAOYSA-N [CH2]CCCCC Chemical compound [CH2]CCCCC PQGAHNJECSVDEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000003324 azulen-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C2=C(*)C([H])=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- OVHDZBAFUMEXCX-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 OVHDZBAFUMEXCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDKRMIJRCHPKLW-UHFFFAOYSA-N benzyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZDKRMIJRCHPKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006278 bromobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 101150050497 cbc1 gene Proteins 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- DOICLMITMAZEIG-UHFFFAOYSA-N cyclobuta[a]azulene Chemical compound C1=C2C=CC=CC=C2C2=C1C=C2 DOICLMITMAZEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012067 demethylated product Substances 0.000 description 1
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N methane;hydrochloride Chemical compound C.Cl FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- JRRUSQGIRBEMRN-HNNXBMFYSA-N n-[(7s)-3-hydroxy-1,2,10-trimethoxy-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound O=C1C(OC)=CC=C2C3=C(OC)C(OC)=C(O)C=C3CC[C@H](NC(C)=O)C2=C1 JRRUSQGIRBEMRN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N osmium dioxide Inorganic materials O=[Os]=O XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
- C07C49/543—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings to a six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Настоящее изобретение относится к новым трициклическим производным, к способу их получения, к способам получения оптически активных или рацемических производных колхицина и тиоколхицина, их аналогов или производных, а также к промежуточным продуктам синтеза.
Предметом настоящего изобретения являются соединения формулы (I):
в которой либо а) оба R1 и R2 представляют собой алкил, а R3 представляет собой водород или группу A-SO2-, либо б) оба R2 и R3 представляют собой водород или алкил, а Ri представляет собой группу A-SO2-, либо в) все три: R1, R2 и R3 представляют собой водород или все три представляют собой алкил, либо г) R1 представляет собой группу Л^О2-или водород, а R2 и R3 образуют вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, группу формулы -О-Х-О-, в которой Х представляет собой группу формулы -B(OR4)-, в которой R4 является атомом водорода, алкильной группой, группой -С(О)-, или группу формулы CR5R<5-, в которой R5 и R6 являются атомом водорода, алкильной или фенильной группой с возможностью замещения 1-3 группами, выбранными среди алкильного, гидроксильного и алкоксильного радикалов, или R5 и R6 представляют собой вместе с атомом углерода, с которым они связаны, карбоциклическую группу, включающую 5 или 6 атомов, либо д) R3 представляет собой группу A-SO2-, a R1 и R2 образуют вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, группу -О-Х-О-, либо е) R1 представляет собой атом водорода, а оба R2 и R3 представляют собой алкильную группу или образуют вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, группу формулы -О-Х-О-, как определено выше; причем Ά представляет собой алкильную группу, фенильную группу, не замещенную или замещенную 1 3 алкильными группами, или нафтильную группу, не замещенную или замещенную 1 -5 алкильными группами, причем алкильные или алкоксильные группы могут быть разветвленными или неразветвленными и включать от 1 до 6 атомов углерода.
В формуле (I), а также в нижеследующем под алкильным радикалом понимают линейный или разветвленный радикал, включающий от 1 до 6 атомов углерода, то есть метильный, этильный, пропильный, бутильный, пентильный или гексильный радикал, как линейный, так и разветвленный.
В тех случаях, когда R1, и/или R2, и/или R3 представляют собой алкильный радикал, они могут быть как одинаковыми, так и различными. Это относится также и к R5 и R6.
Под алкоксильным радикалом понимают линейный или разветвленный радикал, включающий от 1 до 6 атомов углерода, то есть один из радикалов, вытекающих из вышеуказанных алкильных радикалов.
Предметом настоящего изобретения, в частности, являются:
- соединения формулы (I), в которой все три радикала R1, R2 и R3 представляют собой атом водорода или все три представляют собой алкильную группу и, в первую очередь, соединение, отличающееся тем, что все три: R1, R2 и R3 представляют собой метильный радикал или все три представляют собой атом водорода;
- соединения формулы (I), в которой R1 представляет собой группу A-SO2-, как определено выше, а оба R2 и R3 представляют собой алкильную группу или оба представляют собой атом водорода и, в первую очередь, соединение, отличающееся тем, что R1 представляет собой тозиловую группу, а оба R2 и R3 представляют собой метильный радикал или оба представляют собой атом водорода;
- соединения формулы (I), в которой R3 представляет собой группу A-SO2-, как определено выше, а оба R1 и R2 представляют собой алкильный радикал и, в первую очередь, соединение, отличающееся тем, что R3 представляет собой тозиловую группу, а оба R1 и R2 представляют собой метильный радикал;
- соединения формулы (I), в которой R1 и R2 представляют собой алкильную группу, a R3 представляет собой атом водорода и, в первую очередь, соединение, отличающееся тем, что R1 и R2 представляют собой метильный радикал, а R3 представляет собой атом водорода;
- соединения формулы (I), в которой R1 представляет собой атом водорода, а оба R2 и R3 представляют собой метильный радикал.
Предметом настоящего изобретения также является метод получения соединений формулы (I), отличающийся тем, что:
в которой R'1, R'2 и R'3 имеют соответственно то же значение, что и группы R1, R2 и R3, определенные выше, за исключением значения водо3 рода, а для R'3 - значения A-SO2-, подвергают воздействию галогенирующего средства для получения соответствующего галогенида кислоты, (II) который подвергают воздействию реактива формулы (б)
в которой Ra и Rb, одинаковые или различные, представляют собой алкильную группу, или Ra и Rb представляют вместе с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл из 5 или 6 атомов, возможно содержащий другой гетероатом , выбранный среди О и N;
для получения соединения формулы (в)
(III) которое подвергают воздействию галогенирующего средства для получения соеди-
в которой Hali представляет собой галогенный атом;
(IV) которое подвергают воздействию кислоты Льюиса для получения соединения фор-
которое соответствует соединениям формулы (I) (а), как определено выше, в которой R3 представляет собой группу A-SO2-, соединениям формулы (I) (в), как определено выше, в которой все три R1, R2 и R3 представляют собой алкильный радикал, и соединениям формулы (I) (д), как определено выше, затем соединение формулы (д), при необходимости, (V) либо, если R'i представляет собой группу A-SO2-, a R'2 и R'3 не представляют вместе группу —X—, подвергают воздействию гидролизующего средства для получения соединения формулы (е)
в которой оба R2 и R3 представляют собой алкильный радикал, которое соответствует соединению формулы (I) (а), описанной выше, в которой R3 представляет собой атом водорода, которое, при необходимости, (VI) подвергают воздействию алкилирующего средства для получения соединения формулы (ж):
АЛКИЛ соответствующего соединениям формулы (I) (в), определенной выше, в которой R1, R2 и R3 представляют собой алкильный радикал, которое, при необходимости, (VII) подвергают гидролизу всех алкоксильных групп для получения соединения фор-
соответствующего соединению формулы (I) (в), определенной выше, в которой R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода, (VIII) либо подвергают соединение формулы (д), в которой все три : R'i, R'2 и R'3 представляют собой алкильный радикал, гидролизу всех алкоксильных групп для получения соединения определенной выше формулы (з), (IX) которое, при необходимости, подвергают обработке реактивом защиты диолов, выбранным среди соединений формул :
B(OR4)3, C(O)R5R6, C(O)Y2 и CR5R6(Y)2, в которых R4, R5 и R6 такие, как определено выше, a Y представляет собой галогенный атом или группу формулы Ar-О-, в которой Ar представляет собой фенильную группу, с возможностью замещения 1-3 заместителями, выбранными среди алкильного, алкоксильного, гидроксильного, амино-, алкиламино- , диалкиламино- и нитрильного радикалов;
или реактивом формулы CH2(Y)2, в которой Y определен как выше, в присутствии реактива формулы Р(На1)5, в которой Hal представляет собой галогенный атом, с последующим выполнением гидролиза для получения соеди-
соответствующего соединениям формулы (I) (г), определенной выше, в которой R1 представляет собой атом водорода, которое подвергают обработке агентом формулы A-SO2Y, в которой A и
Y определены, как указано выше, для получения соединения формулы (к)
соответствующего соединениям формулы (I) (г), определенной выше, в которой R представляет собой группу A-SO2-, которое, при необходимости, (X) подвергают воздействию реактива устранения защиты диола для получения соединения формулы (л):
соответствующего соединениям формулы (I) (б), определенной выше, в которой R2 и R3 представляют собой атом водорода, которое, при необходимости, (XI) подвергают воздействию алкилирующего средства для получения соединения фор-
соответствующего соединениям формулы (I) (б), определенной выше, в которой R2 и R3 представляют собой алкильный радикал, (XII) или, при необходимости, подвергают соединение формулы (к) или (м) воздействию агента гидролиза радикала A-SO2-O- для получения соответственно соединения формул (и)
соответствующих соединениям формулы (I) (е), определенной выше.
Галогенирующим средством, которым воздействуют на соединение формулы (а), является, например, хлорид тионила, оксалилхлорид или любой другой агент, широко используемый специалистами для получения галогенида кислоты.
Реактив формулы (б) получают реакцией циклопентанона и вторичного амина, например, диэтиламина, пиперидина, пиперазина или, в первую очередь, морфолина. Реакция проводится в присутствии сильного кислотного катализатора, например, паратолуолсульфокислоты.
Воздействие енамином формулы (б) на галогенид кислоты преимущественно производится в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин или пиридин.
Галогенирующим средством, которым воздействуют на соединение формулы (в), может быть, например, хлорид тионила, фосген, оксилхлорид фосфора или, в первую очередь, оксалилхлорид. Кислотой Левиса, используемой для циклизации соединения формулы (г), является, например, хлорид алюминия, тетрахлорид титана или, в первую очередь, хлористое железо или тетрахлорид олова. Реакция наподобие указанных выше может проводиться, например, в галогенсодержащем растворителе, таком как метилхлорид, трихлорметан или дихлорэтан.
Гидролиз, ведущий к получению соединения формул (е), (и) или (м'), может производиться путем воздействия едким натром, едким кали или же карбонатом натрия или калия в присутствии водосодержащего алканола.
Гидролиз, ведущий к получению соединения формулы (з), может производиться путем воздействия деалкилирующего средства, такого как трибромид бора, хлорид алюминия, хлористо-водородная кислота, или же меркаптана, такого как тиофенол.
Алкилирующим средством, которым воздействуют на соединения формул (е) и (л), может быть классический агент, широко используемый специалистами для алкилирования фенолов. Можно, например, назвать галогенид алкила, такой как иодид метила или этила, алкилсульфат, такой как диметилсульфат или диэтилсульфат, или же диазометан. При необходимости, реакцию можно проводить в присутствии основания, такого как гидроокись или карбонат щелочного металла в среде органического растворителя, например в галогенсодержащем растворителе, и, при необходимости, в присутствии агента переноса фазы, например четвертичного аммония, такого как бромид тетра-Нбутиламмония.
Реактивом защиты диолов, которым воздействуют на соединение формулы (з), может быть производное бора, такое как борная кислота, борат триалкила, например триметила или триэтила, или же боракс.
Он может также быть формальдегидом или кетоном, например ацетоном или метилэтилкетоном. В этом случае операция производится в сильнокислой и безводной среде. Он может также являться фосгеном, который используют в безводной щелочной среде, например, в присутствии триэтиламина или пиридина.
От может также быть типа
или
и в этом случае операция производится в сильнокислой и безводной среде, например, в присутствии сульфоновой кислоты.
Он может также быть типа
R5\ /На1 /с\
R 6 Hal и в этом случае операция производится в безводной основной среде, например, в присутствии третичного амина.
Реактивом формулы A-SO2Y, которым воздействуют на соединение формулы (и), является, в частности, галогенид сульфоновой кислоты АSO3Н, в котором А представляет собой, например, алкильный радикал, такой как метил или этил, фенил с возможностью замещения 1-3 алкилами, такими как толил, ксилил или 2,4,6триизопропилфенил, или же нафтил.
Устранение защиты диола производится либо с помощью агента кислого гидролиза, например, сильной кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота или паратолуолсульфокислота, или с помощью окислителя, например перекиси водорода, - в случае защиты с помощью производного бора. В случае защиты в виде ацетонида или карбоната, устранение защиты производится в сильнокислой и безводной среде, например, с помощью серной, хлористо-водородной кислоты или же паратолуолсульфокислоты.
Объектом настоящего изобретения также является способ получения соединений форму-
что и группы Rb R2 и R3, определенные выше за исключением значения водорода; для R2-R3, исключая значение X, отличающееся от -CR5R6-, и для R1-R2, исключая значение X, отличающееся от -CR5R6-, R11 представляет собой алкильный радикал, а волнистая черта обозначает, что группа NH-O(O)R11 находится в положении α или β или что соединение находится в виде смеси изомеров α+β, а К представляет собой алкильный радикал, бензильный радикал с возможностью замещения фенила 1 -3 алкильными радикалами, или радикал -SCY-А', в котором А' выбран среди вышеуказанных значений А, отличающийся тем, что:
(I) либо соединение формулы (I), определенное выше, в котором группы R2 или R3 не представляют собой атом водорода, подвергают воздействию агента формулы (н)
в рацемической или оптически активной форме, в которой Rc и Rd, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или гидроксильный радикал, а n имеет значение 0 или 1; после чего полученный таким образом промежуточный продукт имино подвергают обработке восстановителем для получения соединения формулы (о)
в которой Rc и Rd соответствуют указанному выше определению, а волнистая черта, соединяющая NH c циклом, символизирует, в зависимости от того, использовался ли рацемический или оптически активный агент формулы (н), соответственно смесь изомеров или один или другой изомер, соединение (о) либо подвергают гидрогенолизу по алкиламиногруппе для получения
где волнистая черта определена, как указано выше, аминогруппу которого защищают с помощью бивалентной защитной группы для получения соединения формулы (р)
в которой Р представляет собой бивалентную защитную группу, а волнистая черта имеет указанное выше значение, или же соединение формулы (о), как определено выше, подвергают воздействию агента гидролиза группы R'iO для получения соединения формулы (о')
в которой R'2 и R'3, Rc, Rd, n и волнистые черты имеют вышеуказанное значение, которое подвергают гидрогенолизу по алкиламиногруппе для получения соединения формулы (п')
где волнистая черта определена, как указано выше, в котором аминогруппу защищают с помощью бивалентной защитной группы для получения соединения формулы (р')
в которой Р и волнистая черта имеют указанное выше значение, которое подвергают воздействию агента защиты гидроксильного радикала для получения соединения формулы (р), указанной выше;
(II) либо соединение формулы (I) (е), указанной выше, подвергают воздействию агента определенной выше формулы (н), после чего полученный иминный промежуточный продукт обрабатывают восстановителем для получения соединения формулы (о'), как определено выше, после чего продолжают синтез, как указано выше;
(III) либо соединение формулы (I), указанной выше, подвергают воздействию агента формулы R8O-NH2, или соль этого соединения, где R8 представляет собой атом водорода или алкильный радикал, для получения соединения
в которой волнистая черта указывает на то, что соединение представляет собой смесь изомеров син и анти, (IV) либо соединение формулы (I), указанной выше, подвергают воздействию хирального восстановителя или же не хирального восстановителя для получения соответствующего спирта
в которой волнистая черта между атомом азота и 7-членным циклом указывает, что данный продукт является, в зависимости от используемого восстановителя, либо изомером а или β, либо смесью изомеров α+β, которую можно, при необходимости, раздвоить, после чего спирт либо подвергают воздействию агента формулы HN=P, в которой Р имеет приведенное ранее значение, для получения соединения формулы
в которой волнистая черта между атомом азота и 7-членным циклом указывает, что продукт является либо изомером а или β или рацемической смесью изомеров, либо спирт подвергают воздействию реактива формулы ASO2Hal, в которой А определен, как указано выше, a Hal представляет собой галогенный атом для получения соединения формулы (т1)
в которой волнистая черта и А имеют указанные выше значения, которое вводят в реакцию с аммиаком для получения соединения вышеуказанной формулы (п), аминогруппу которого защищают с помощью бивалентной защитной группы для получения вышеуказанного соединения формулы (р), после чего:
(V) соединение формулы (р) или (с) подвергают воздействию агента бромирования в присутствии соединения формулы R7OH, в которой R7 представляет собой атом водорода или алкильный радикал, для получения соединения
в которой волнистая черта указывает, что связь может располагаться в положении а или β или что продукт может являться смесью изомеров, и в которой группа =Z представляет собой группу формулы — N vw 01^ или
как определено в вышеприведенных формулах (р) и (с), (VI) которое подвергают дегидратации или деалкоксилированию в безводной кислой среде для получения соединения формулы (ф)
(VII) которое подвергают в присутствии основания или металлического восстановителя воздействию агента формулы
О О (Hal)3C—С—Y или (Hal)2CH—С—Y, в которой Hal представляет собой галогенный атом, a Y определен, как указано выше, для получения соединения формулы (х):
в которой волнистые черты указывают, что оба атома водорода находятся в положении α или оба находятся в положении β;
(VIII) которое подвергают воздействию карбоновой кислоты в присутствии основания и в водной среде для получения соединения формулы (ц), которое существует в равновесии со
соединение, которое или, (IX) если =Z представляет собой группу формулы н
как определелено выше, либо подвергают реакции устранения защиты аминогруппы для получения свободного амина формулы (ч), который существует в равновесии со своим таутомером
в которой волнистая черта указывает, что группа NH2 находится в положении α или β или что продукт является смесью изомеров, который подвергают воздействию реактива формулы Rn-C(O)Y или формулы (RnCO)2O, в которой группа Rn представляет собой алкильную группу, a Y определен, как указано выше, для полу-
в которой волнистая черта имеет указанное выше значение, либо подвергают реакции устранения защиты аминогруппы и воздействию агента гидролиза группы R'b в случае, если указанная группа представляет собой значение A-SO2-, определенное выше, для получения со-
формулы RnC(O)Y или (RnCO)O, определенные выше, для получения соединения формулы
в котором защищают функциональную группу ОН воздействием реактива формулы ASO2Y, как определено выше, для получения соответствующего соединения формулы (ш)/(ш'), как определено выше, или (X) если =Z представляет собой группу формулы =N~OR8, подвергают воздействию защитного агента формул В(На1)3 или B(OR4)3, в которых R4 и Hal определены, как указано выше, а затем воздействию восстановителя для получения соединения формулы (щ)
в которой волнистая черта указывает, что данный продукт представляет собой смесь изомеров, a X1 представляет собой группу формулы -B(OR4)2 или -В(На1)2, которое подвергают воздействию соединения формулы R11C(O)Y или формулы (R11CO)2O, определенных выше, а затем воздействию реактива устранения защиты α-гидроксикетоновой группы для получения соединения формулы (ш)/(ш1), соответствующего продукту формулы (ш)/(ш'), определенной выше, в которой волнистая черта указывает, что продукт представляет собой смесь изомеров;
(XI) соединение формулы (ш) или (ш') подвергают воздействию агента, способного ввести группу К, определенную выше, для по-
которое существует в виде смеси со своим ре-
обозначает, что группа находится в положении α или β, или что указанный продукт представляет собой смесь изомеров, а термины R'1, R'2, R'3, R11, К и алкил, имеют значения, приведенные ранее, и полученную смесь разделяют на компоненты.
Образование имина за счет воздействия агентом (н) на соединение (I) осуществляется, в частности, в присутствии тетрахлорида титана и основания, в частности третичного амина, или в присутствии кислотного катализатора, в частности двуокиси кремния или сульфокислоты, такой как паратолуолсульфокислота.
Агентом (н), которому отдается предпочтение, является α-метилбензиламин, однако использовать можно также норэфедрин или норпсевдоэфедрин.
Восстановителем, которым воздействуют на промежуточный имин, является, например, гидрид, такой как боргидрид натрия или алюмогидрид лития или же гидрид диизобутилалюминия. Использовать можно также водород в присутствии катализатора, такого как палладий или платина.
Гидрогенолиз алкиламинной группы осуществляется с помощью водорода в присутствии катализатора, такого как палладий или платина.
Бивалентной защитной группой амина является, в частности, фталимидная группа, полученная в результате воздействия фталевого ангидрида или производного ортобензолдикарбоновой кислоты типа
на соединение (п) или (п') в среде растворителя, такого как толуол, в присутствии основания, например азотсодержащего основания, такого как триэтиламин.
Защитная группа может также быть малеимидного типа, в частности дифенилмалеимидной группой.
Гидролиз группы R'''1O может осуществляться путем воздействия едким натром, едким кали или же карбонатом натрия или калия в присутствии водосодержащего алканола, когда R'''1 представляет собой группу A-SO2-, или путем воздействия деалкилирующего средства, такого как трибромид бора, хлорид алюминия, хлористо-водородная кислота, или же меркаптана, такого как тиофенол, когда R'''1 представляет собой алкильный радикал.
Защитным реактивом, которым воздействуют на соединение формулы (р'), может быть обычное алкилирующее средство, известное тем, что оно алкилирует фенолы, выбранные среди вышеуказанных, или агент формулы A-SO2Y, как определено выше.
Агентом формулы R8O-NH2 является гидроксиламин или алкилированное производное, например, метилгидроксиламин, причем указанный агент используется, в первую очередь, в форме соли, в частности хлоргидрата.
Восстановителем, позволяющим получить спирт (т), является, в частности, гидрид, такой как один из указанных выше. В этом случае спирт получают в форме смеси изомеров. Хиральное восстановление может быть выполнено воздействием хирального оксазаборолидина с применением так называемого метода Кори.
Разделение спирта может производиться обычными методами, хорошо известными спе15 циалистам. Можно, например, действовать энзиматическим путем, с помощью липазы в присутствии винилацетата в среде органического растворителя, например эфира, такого как третбутилметиловый эфир.
Реактивом формулы HN=P является, в частности, фталимид или малеимид, такой как дифенилмалеимид. Операции выполняются в присутствии трифенилфосфина и азодикарбоксилата алкила формулы R8O2C-N=N-CO2-Rio, в которой R8 и R10 представляют собой одинаковые или различные алкилы.
Реактивом формулы ASO2Hal, который вводят в реакцию со спиртом формулы (т), является, в первую очередь, хлорид метана или nтолуолсульфонил.
Соединения формулы (п) и (р) получают в конфигурации, обратной конфигурации исходного спирта формулы (т).
Агентом бромирования является, в частности, пербромид пиридиния, бром, Nбромсукцинамид или дибромдиметилгидантоин.
Соединением формулы Rv-ОН является вода или, в первую очередь, низший алканол, например метанол или этанол.
Соединение формулы (ф) получают воздействием сильной кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота, паратолуолсульфокислота или же сульфоновая смола в безводных условиях, на соединение формулы (у).
Реактивом формулы На13С-С(О)-У или На12СН-С(О)-У является, в первую очередь, хлорид или бромид три- или дихлор- или дибромацетила. Операции в случае На12СН-С(О)-У выполняют в присутствии основания, в частности третичного амина, такого как триэтиламин или пиридин, в безводных условиях.
В случае операции выполняют в присутствии металлического восстановителя, такого как цинк.
Таким образом, получают смесь диастереоизомеров.
Перегруппировка в трополон осуществляется путем воздействия карбоновой кислотой в присутствии основания, которым может быть аминированное основание, например триэтиламин, или щелочная гидроокись, в присутствии воды и растворителя, смешивающегося с водой, такого как ацетон, диоксан или тетрагидрофуран.
Таким образом, получают продукт, находящийся в равновесии между двумя таутомерами.
Устранение защиты амина производится путем воздействия гидразином, используемым, в первую очередь, в форме гидрата.
Реактивом формулы R11-C(O)Y или (R11CO)2O является, в первую очередь, производное уксусной кислоты, например ацетилхлорид, ацетилбромид или уксусный ангидрид.
Селективный гидролиз группы R'''1 производится, в первую очередь, путем воздействия щелочным тиоалкоголятом, таким как тиометилат натрия, в растворителе, таком как диметилформамид или диметилсульфоксид. Можно также использовать едкий натр или едкое кали, или же карбонат натрия или калия в спирте, таком как метанол или этанол.
Реактивом формулы ASO2Y является, в первую очередь, галогенид, такой как хлорид или бромид мезила или тозила, или же бензилированное производное, какое как мезилат или тозилат бензила.
Реактивом, образующим защитную группу гидроксильной и кетоновой функциональных групп соединения формулы (ш1)/(ш'1), является трифторид, трихлорид или трибромид бора или же триметилбор или триэтилбор.
Восстановителем, которым воздействуют на промежуточный оксим, является металл, такой как цинк, в присутствии сульфокислоты или карбоновой кислоты, таких как метансульфокислота или уксусная кислота.
Устранение защиты гидроксильной и кетоновой функциональных групп производится кислым или щелочным гидролизом или же путем использования соли, такой как ацетат натрия или калия, или карбонат или бикарбонат натрия или калия в спирте, таком как метанол или этанол в присутствии воды.
Агентом, способным ввести группу К, является, например, галогенид алкила, такой как иодид метила или этила, алкилсульфат, такой как диметилсульфат или диэтилсульфат, диазометан, галогенид бензила, такой как хлорбензил или бромбензил, мезилат или тозилат бензила, или один из указанных выше реактивов формулы ASO2Y.
Разделение компонентов смеси соединений (II) и (II') производится методами, хорошо известными специалистам, в частности методом хроматографии.
Предметом настоящего изобретения также является способ, определенный выше, в котором соединение формулы (ц)/(ц'), как определено ранее, в которой Z представляет собой группу
н подвергают воздействию агента, способного ввести группу K, определенную выше, для получения соединения формулы (III)
которое существует в виде смеси со своим региоизомером формулы
обозначает, что группа находится в положении α или β или что указанный продукт представляет собой смесь изомеров, а R”’i, R'''2, R'''3, R11, K и алкил имеют значения, приведенные ранее; компоненты полученной смеси при необходимости разделяют, затем смесь или отдельные компоненты подвергают реакции устранения защиты аминной функциональной группы для получения соединения формулы (IV)
в форме смеси со своим пространственным изо-
смеси, которую при необходимости разделяют, либо одного или другого из этих пространственных изомеров, после чего смесь или отдельные компоненты подвергаются воздействию соединения формулы R11(O)Y или (R11CO)2O, определенной выше, для получения либо смеси соединения формулы (II), указанной выше, со своим пространственным изомером формулы (II'), которую при необходимости разделяют на компоненты, либо одного или другого из этих пространственных изомеров.
В вышеуказанном способе агент, способный ввести группу K, реактив устранения защиты аминной функциональной группы и соединения формулы R11C(O)Y и (R11CO)2O те же, что определены выше. Разделение различных региоизомеров может производиться методами, хорошо известными специалистам, в частности методом хроматографии.
Предметом настоящего изобретения также является способ, определенный выше, в котором соединение формулы (ц)/(ц'), определенной выше, в которой Z представляет собой группу =N-OR8, подвергают воздействию агента, способного ввести группу K для получения соеди-
которое существует в виде смеси со своим пространственным изомером формулы
R8 и термины R'''1, R'''2, R'''3, K и алкил имеют значения, приведенные ранее, компоненты смеси при необходимости разделяют, затем смесь или отдельные компоненты подвергают воздействию восстановителя для получения либо смеси соединения формулы (IV1)
со своим региоизомером формулы
в которой волнистая черта символизирует смесь изомеров, причем смесь региоизомеров при необходимости разделяют, либо одного или другого из этих региоизомеров, после чего синтез продолжают, как описано выше для соединений формулы (IV)/(IV').
В указанном выше способе агент, способный ввести группу K, и восстановитель оксима те же, что определены выше. Разделение региоизомеров может осуществляться методами, хорошо известными специалистам, в частности методом хроматографии.
Соединение формулы (II), в котором R'''1, R'''2 и R'''3 представляют собой метильный радикал, K представляет собой метильный радикал, R11 представляет собой метильный радикал, а волнистая черта символизирует один или другой изомер или смесь изомеров, соответствует соответственно оптически активному колхицину или рацемическому колхицину.
Предметом настоящего изобретения также является способ, определенный выше, отличающийся тем, что, помимо вышеуказанного,
в которой К определен, как указано выше, Ra представляет собой радикал ASO2-, как определено выше, а волнистая черта символизирует один или другой изомер или смесь изомеров, подвергают воздействию реактива формулы Gn3S-Na+ для получения соединения формулы
в которой Ra и волнистая черта имеют вышеуказанное значение, которое подвергают воздействию реактива устранения защиты гидроксильного радикала для получения соединения фор-
оптически активного или рацемического.
Реакция с солью натрия метилмеркаптана осуществляется, в первую очередь, в диметилформамиде или диметилсульфоксиде.
Реактивом устранения защиты гидроксильного радикала также, в первую очередь, является соль натрия метилмеркаптана, в этом случае использут избыток реактива.
Соединением формулы (VII) является соединение, известное под названием «тиовещество С» или же «десметилтиоколхицин».
Предметом настоящего изобретения также является способ, определенный выше, в котором, помимо вышеуказанного, соединение формулы (II2):
о к в которой Ra определен, как указано выше, К1 представляет собой метальный радикал, а волнистая черта символизирует один или другой изомер или смесь изомеров, подвергают воздействию агента устранения защиты гидроксильного радикала для получения соединения формулы (VIII)
оптически активного или рацемического.
Реактивом устранения защиты гидроксильного радикала является один из реактивов, указанных выше, в рамках получения соединения формулы (е).
Соединением формулы (VIII) является соединение, известное под названием «вещество С» или же «десметилколхицин».
Предметом настоящего изобретения также является способ, определенный выше, в котором помимо вышеуказанного, соединение формулы
в которой К2 представляет собой бензильный радикал, с возможностью замещения фенила 1-3 алкильными радикалами, или радикал -SO2A', определенный выше, а волнистая черта символизирует один или другой изомер или смесь изомеров, подвергают воздействию реактива формулы СН^-№+ для получения соединения формулы (IX)
оптически активного или рацемического.
Условия выполнения реакции идентичны условиям, указанным выше.
Соединением формулы (IX) является соединение, известное под названием «тиоколхи21 цин» (см., например, французский патент
1099138).
Предметом настоящего изобретения также является способ, определенный выше, в котором, помимо вышеуказанного, соединение формулы (II4)
в которой Ra и K определены, как указано выше, Rb и Rc совместно образуют группу CR5R6, указанную выше, а волнистая черта символизирует один или другой изомер или смесь изомеров, подвергают воздействию реактива устранения защиты диола для получения соединения фор-
в которой Ra, K и волнистая черта имеют вышеуказанное значение, которое подвергают обработке метилирующим средством для получения соединения формулы (II1), определенной выше, после чего синтез продолжают, как описано выше, исходя из указанного соединения формулы (II1).
Реактивом устранения защиты диола может быть один из реактивов, указанных выше, в рамках получения соединения формулы (л).
Предметом настоящего изобретения также является способ, определенный выше, в котором, помимо вышеуказанного, соединение
в которой Ra, Rb, Rc, K и волнистая черта определены как в формуле (II4), подвергают воздействию агента устранения защиты диола для получения соединения формулы (XI)
в которой Ra, K и волнистая черта имеют вышеуказанное значение, которое подвергают воздействию агента гидролиза для получения со-
которое подвергают воздействию метилирующего средства для получения оптически активного или рацемического колхицина.
Предметом настоящего изобретения также являются промежуточные соединения, полученные в результате проведения вышеуказанных методов.
Речь идет о нижеследующих соединениях:
1) соединения общей формулы (F2)
в которой G1 представляет собой атом водорода или радикал R'''1, Rс и Rd, одинаковые или различные, означают атом водорода или гидроксильную группу, n имеет значение 0 или 1 , пунктирная черта символизирует либо двойную связь, либо простую связь, и в этом случае азот содержит атом водорода, а соединение представляет собой смесь изомеров (R, S) или изомера (R) или (S), причем R'''1, R'''2 и R'''3 означает:
либо а) оба R'''1 и R'''2 представляют собой алкильную группу, а R'''3 представляет собой группу А-SO^, либо б) оба R'''2 и R'''3 представляют собой алкильную группу, а R1 представляет собой группу А-SO^, либо в) все три R'''1, R'''2 и R'''3 представляют собой алкильную группу, либо г) R'''1 представляет собой группу А-SO^, a R'''2 и R'''3 образуют вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, группу формулы -О-Х-О-, в которой Х представляет собой группу формулы -CR5R6, в которой R5 и R6 являются атомом водорода, алкильной или фенильной группой с возможностью замещения 1 -3 группами, выбранными среди алкильного, гидроксильного и алкоксильного радикалов, или R5 и R6 представляют собой вместе с атомом углерода, с которым они связаны, карбоциклическую группу, включающую 5 или 6 атомов, либо д) R'''3 представляет собой группу A-SO2-, a R'''1 и R'''2 образуют вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, группу -О-Х-О-, определенную выше, причем А представляет собой алкильную группу, фенильную группу, не замещенную или замещенную 1 -3 алкильными группами, или нафтильную группу, не замещенную или замещенную 1-5 алкильными группами, причем алкильные или алкоксильные группы могут быть разветвленными или неразветвленными и включать от 1 до 6 атомов углерода.
2) соединения общей формулы (F3)
ет атом водорода, волнистая черта означает рацемат или оптически активное соединение, R'''2 и R'3 означает:
либо а) R'''2 представляет собой алкильную группу, а R'''3 представляет собой группу A-SO2-, либо б) R'''2 и R'''3 представляют собой алкильную группу, либо в) R'''3 представляет собой группу A-SO2-, a R'''2 образует вместе с атомом кислорода, с которым он связан, группу формулы -О-Х-О-, в которой Х представляет собой группу формулы -CR5R6, в которой R5 и R6 являются атомом водорода, алкильной или фенильной группой с возможностью замещения 1-3 группами, выбранными среди алкильного, гидроксильного и алкоксильного радикалов, или R5 и R6 представляют собой вместе с атомом углерода, с которым они связаны, карбо-циклическую группу, включающую 5 или 6 атомов, причем А представляет собой алкильную группу, фенильную группу, не замещенную или замещенную 1 3 алькильными группами, или нафтильную группу, не замещенную или замещенную 1 -5 алкильными группами, причем алкильные или алкоксильные группы могут быть разветвленными или неразветвленными и включать от 1 до 6 атомов углерода, и либо —Q1 означает группу
в которой Rc, Rd, одинаковые или различные, означают водород или гидроксильный радикал, n имеет значение 0 или 1, пунктирная черта, связанная с азотом, означает либо двойную связь, либо простую связь и в этом случае азот содержит атом водорода, а соединение находится в виде смеси изомеров (R, S) или изомера (R) или (S); либо Q1 представляет собой или радикал NH2 конфигурации (R), (S) или (R, S), или группу N=r конфигурации (R), (S) или (R, S), причем Р означает остаток бивалентной защитной группы, а пунктирная черта не означает двойную связь;
3) соединение общей формулы F3
либо а) оба R'''1 и R'''2 представляют собой алкильную группу, a R'''3 представляет собой группу A-SO2-, либо б) оба R'''2 и R'''3 представляют собой алкильную группу, a R1 представляет собой группу А-SO^, либо в) R'''1, R'''2 и R'''3 представляют собой алкильную группу, либо г) R'''1 представляет собой группу A-SO2-, a R'''2 и R'''3 образуют вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, группу формулы -О-Х-О-, в которой Х представляет собой группу формулы -(2R5R6-, в которой R5 и R6 являются атомами водорода, алкильной или фенильной группой с возможностью замещения 2-3 группами, выбранными среди алкильного, гидроксильного и алкоксильного радикалов, или R5 и R6 представляют собой вместе с атомом углерода, с которым они связаны, карбоциклическую группу, включающую 5 или 6 атомов, либо д) R'''3 представляет собой группу A-SO2-, a R'''1 и R'''2 образуют вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, группу -О-Х-О-, определенную выше, причем А представляет собой алкильную группу, фенильную группу, не замещенную или замещенную 1 -3 алкильными группами, или нафтильную группу, не замещенную или замещенную 1 -5 алкильными группами, причем алкильные или алкоксильные группы могут быть разветвленными или неразветвленными и включать от 1 до 6 атомов углерода, и либо ~~Q1 означает группу
в которой Rc, Rd, одинаковые или различные, означают водород или гидроксильный радикал, n имеет значение 0 или 1 , пунктирная черта, связанная с азотом, означает либо двойную связь, либо простую связь и в этом случае азот содержит атом водорода, а соединение находится в виде смеси изомеров (R, S) или изомера (R) или (S), и Т означает атом водорода, либо Q1 представляет собой радикал NH2 конфигурации (R), (S) или (R, S), а Т представляет собой атом водорода;
либо Qi представляет собой группу N=P конфигурации (R), (S) или (R, S), где R означает остаток бивалентной защитной группы и либо Т представляет собой атом водорода, гидроксильный или алкоксильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, с конфигурацией (R), (S) или (R, S), либо пунктирная черта означает вторую связь;
либо Q1 представляет собой группу = = = =N-----OR8, в которой R8 означает атом водорода или алкильный радикал, а волнистая черта указывает, что связь может быть либо син, либо анти, или что продукт может представлять собой смесь изомеров син и анти и, либо Т представляет собой атом водорода, гидроксильный или алкоксильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, с конфигурацией (R), (S) или (R, S), либо пунктирная черта означает вторую связь, либо Q1 представляет собой радикал ОН или OSO2A, в котором А имеет указанное выше значение, с конфигурацией (R), (S) или (R, S), а Т представляет собой атом водорода;
4) соединения общей формулы (F4)
а также их таутомеры и пространственные изо-
где а) или M1, М2 и М3 соответственно означают R’1, R'''2 и R'''3, которые имеют следующие значения:
либо а) оба R'''1 и R'''2 представляют собой алкильную группу, a R'''3 представляет собой группу A-SO2-, либо б) оба R'''2 и R'''3 представляют собой алкильную группу, a R1 представляет собой группу А-SO^, либо в) все три R'''1, R'''2 и R'''3 представляют собой алкильную группу, либо г) R'''1 представляет собой группу A-SO2-, a R'''2 и R'''3 образуют вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, группу формулы -О-Х-О-, в которой Х представляет собой группу формулы -CR5R6-, в которой R5 и R6 являются атомом водорода, алкильной или фенильной группой с возможностью замещения 1 -3 группами, выбранными среди алкильного, гидроксильного и алкоксильного радикалов, или
R5 и R6 представляют собой вместе с атомом углерода, с которым они связаны, карбоциклическую группу, включающую 5 или 6 атомов, либо д) R'''3 представляет собой группу A-SO2-, a R'''1 и R'''2 образуют вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, группу -ОХ-О-, определенную выше, причем А представляет собой алкильную группу, фенильную группу, не замещенную или замещенную 1 -3 алкильными группами, или нафтильную группу, не замещенную или замещенную 1 -5 алкильными группами, причем алкильные или алкоксильные группы могут быть разветвленными или неразветвленными и включать от 1 до 6 атомов углерода, а ~~~~ Q2 представляет собой либо группу = = = =N---OR8, где R8 означает атом водорода или алкильный радикал и L представляет собой гидроксильный радикал, либо группу ~~~N= = =P, в которой P означает остаток бивалентной защитной группы, причем волнистая черта указывает, что данная группа находится в конфигурации (R), (S) или (R, S), а L представляет собой гидроксильный радикал или радикал -ОЩ где K означает алкильный радикал, бензильный радикал возможно замещенный на фениле 1 -3 алкильными радикалами, или радикал -SO2^', где А' имеет значения, выбранные из значений радикала А, указанных выше, за исключением соединений, в которых R'''1, R'''2 и R'''3 представляют собой алкильный радикал, L представляет собой гидроксильный или алкоксильный радикал, а P представляет собой =С-фенильную группу или группу СН3-С-ОС2Н5; либо группу
в которой R11 означает алкильный радикал, волнистая черта указывает, что данная группа находится в конфигурации (R), (S) или (R, S), а L представляет собой гидроксильный радикал или -ОЩ указанный выше, за исключением соединений, в которых R'''1, R'''2 и R'''3 представляют собой алкильный радикал, a L представляет собой гидроксильный, алкоксильный радикал или -SO2-A', либо группу ~~NH2 конфигурации (R), (S) или (R, S) а L представляет собой гидроксильный радикал, за исключением соединений, в которых R'1, R'''2 и R'3 представляют собой алкильный радикал, либо группу —N112 конфигурации (R, S), a L образует с кислородом кетона в положении 9 группу O-Х1-О+, в которой Х1 означает группу -B(OR4)2 или -b(Hal)2, где R4 является атомом водорода, алкильной группой, группой -QO)-, a Hal означает атом галогена, либо группу ~~NH2 конфигурации (R), (S) или (R, S), а L представляет собой радикал -ОК, указанный выше, за исключением соединений, в которых R'''1, R'''2 и R'''3 представляют собой алкильный радикал, и K представляет собой алкильный радикал либо группу = = = =N----OR8, указанную выше, а L представляет собой радикал -ОК, указанный выше
б) или Mi означает атом водорода, М2 и М3 означают соответственно R'''2 и R'''3, имеющие значения, указанные выше, за исключением значения алкила, a Q2 представляет собой:
либо группу---NH-CO-R11, в которой R11 означает алкильный радикал, либо группу---NH2 конфигурации (R), (S) или (R, S).
5) соединения общей формулы (F6)
где волнистая черта указывает, что заместитель находится в конфигурации (R), (S) или (R, S) и, либо M1 и М2 означает атом водорода, а М3 означает радикал A-SO2-, где А представляет собой алкильную группу, фенильную группу, не замещенную или замещенную 1-3 алкильными группами, или нафтильную группу, не замещенную или замещенную 1 -5 алкильными группами, причем алкильные или алкоксильные группы могут быть разветвленными или неразветвленными и содержать от 1 до 6 атомов углерода, a L представляет собой радикал -OK, где K означает алкильный радикал, бензильный радикал, возможно замещенный на фениле 1 -3 алкильными радикалами, или радикал -SO2-A', в котором А' выбран из вышеуказанных значений А, либо М2 и М3 представляют собой атом водорода, M1 представляет собой радикал A-SO2-, указанный выше, а L представляет собой радикал -ОК, указанный выше, либо M1 представляет собой радикал A-SO2-, указанный выше, М2 и М3 представляют собой метильный радикал, а L представляет собой тиометильный радикал.
Приводимые далее примеры иллюстрируют настоящее изобретение, вместе с тем не ограничивая его.
Пример 1. 2,3,5,6-Тетрагидро-8,9,10-тригидрокси-бенз[е]азулен-4(1Н)-он.
Этап А. 3,4,5-Триметоксибензолпропионовая кислота.
6,8 г карбоната калия добавляют в раствор, состоящий из 21,44 г 3,4,5-триметоксифенилпропеновой кислоты и 45 мл воды, после чего выполняют гидрогенирование в течение 1 ч при давлении 1200-1300 мбар в присутствии 1,8 г активированного угля с 1 0% палладия, что позволяет поглотить 2,1 л водорода. Затем фильтруют, промывают водой и подкисляют 50 мл 2 Н. хлористо-водородной кислоты. После этого центрифугируют, промывают водой и высушивают при пониженном давлении, при комнатной температуре. В результате получают
19,8 г искомого продукта (tm 102-103°С).
Инфракрасный спектр (CHCl3)
Карбонил: {1712 см-1 (макс.) {1740 см -1 (площадка) Ароматич. соединение: {1592 см-1 {1510 см-1
Спектр ЯМР (CDCl3)
2,69 (t)} = С-СН2-СН2-СО 3,83 (s)} 3 Н3СО-С2,91 (t)} | 3,85 (s)}
6,43 (s) 2H ароматич. соед.
10,50 (m) 1H мобильн.
Этап Б. 3,4,5-Триметоксибензолпропаноилхлорид.
Раствор, состоящий из 6 г продукта, полученного на этапе А, в 21 мл метиленхлорида, высушивают с использованием 1,5 г сульфата магния. После фильтрации охлаждают до температуры 5°С и добавляют 2,2 мл хлорида тионила и взбалтывают раствор в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем выпаривают досуха при пониженном давлении, выполняя две окончательные перегонки с использованием циклогексана.
В результате получают 6,46 г искомого продукта (tra 60°С).
Этап В. 2-[3-(3,4,5-Триметоксифенил)-1оксопропил]-циклопентанон.
В охлажденный до температуры 5°С раствор, состоящий из 2,4 мл 1-^-морфолинил) циклопентена, полученного как описано выше, 2,31 мл триэтиламина и 15 мл метиленхлорида, при температуре 5°С добавляют за 1 ч 30 мин раствор, состоящий из 4,27 г продукта, полученного на этапе Б, в 1 5 мл метиленхлорида. Затем взбалтывают в течение 1 ч при температуре 5°С и, давая температуре подниматься, добавляют 1 0 мл 2 Н. хлористо-водородной кислоты, взбалтывают в течение 1 ч при комнатной температуре, отстаивают, промывают водой, а затем насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении.
Таким образом, получают 5 г искомого продукта.
Затем сырой продукт очищают путем растворения в 10 объемах этилацетата, экстрагируют с помощью 1 Н. раствора едкого натра, промывают щелочную фазу этилацетатом, подкисляют до рН 1 с использованием концентрированной хлористо-водородной кислоты, экстрагируют с помощью метиленхлорида, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении.
В результате получают 2,75 г очищенного продукта.
Инфракрасный спектр (СНС1 3)
Карбонил: {1 741 см-1 {1709 cm-1
Карбонил: {1 658 см-1 + С=С
Ароматич. соединение:
{=1610 см-1 с ОН в виде хелатного элементоорганического соединения {1592 см-1 {1509 см-1
Спектр ЯМР (CDCl3)
6,41 (s)
3,81 (s) 3,82 (s)}
3,83 (s) 3,85 (s)} l,86(m)
2Н ароматич. (интег рирующее основание) 9Н всего 4 типа СН3О-С=
СН2-СН2-СН2=1,5Н
1,95 до 2,95 (m) =7,5 Н всего, в том числе =С· СН2 разных типов
3,26 (t) =0,4 Н СО-СН-СН2
CO
11,2 (m шир.)
Н мобильн.
Приготовление 1-Щ-морфолинил)-циклопентена, используемого на этапе В.
В течение 4 ч 30 мин при температуре кипения взбалтывают, удаляя образующуюся воду, раствор, состоящий из 100 мл циклогексана, 20 мл циклопентанона, 50 мл морфолина и 100 мг паратолуолсульфокислоты. После выпаривания растворителя при пониженном давлении выполняют перегонку при давлении 1 2-1 3 мбар.
В результате получают 27,44 г искомого продукта (t кип 83°С).
Этап Г. 1-(2-Хлор-1-циклопентен-1-ил)-3(3,4,5-триметоксифенил)-пропан-1-он.
В раствор, состоящий из 23 г продукта, полученного на этапе В, и 230 мл трихлорметана, добавляют при комнатной температуре 1 3 мл оксалилхлорида. Затем взбалтывают в течение 3 ч при комнатной температуре, концентрируют при пониженном давлении, выполняя две окончательные перегонки с использованием циклогексана.
В результате получают 28 г сырого продукта, который подвергают рекристаллизации из смеси 50 мл циклогексана и 50 мл диизопропилового эфира после частичной концентрации. Затем центрифугируют, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают при пониженном давлении.
В результате получают 16,24 г искомого продукта Ди 93°С).
Инфракрасный спектр (CHCl3)
1659 см-1: 1599 см-1 | Карбонил |
1586 см-1: 1508 см-1 | С=С + Ароматич. соединение |
Спектр ЯМР (CDCl3)
1,93 (m) СН2 центральн.
2,69 (m) - 2,81 (m) C-CH2-C=циклопентена
2,85 (tj=7,5)-3,08 (t,j=7,5): остальные =С-Ш2-С
2,44 СН3-С=
3,68-3,81 ОСН3
6,59-6,68 (dj=2) СН=ароматич. соединения спарен. мета
7,31 -7,80 (d,j=8) Ароматические соединения
Этап Д. 2,3,5,6-Тетрагидро-8,9,10-триметоксибенз[е]азулен-4(1Н)-он.
В течение 20 ч при комнатной температуре взбалтывают 900 мг продукта, полученного на этапе Г, 9 мл 1,2-дихлорэтана и 0,9 мл тетрахлорида олова. Затем добавляют 9 мл воды и льда и отстаивают, промывают водой, повторно экстрагируют с помощью метиленхлорида, высушивают на сульфате магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении для получения 1 г искомого продукта (сырого), который очищают методом хроматографии на двуокиси кремния (элюент : циклогексан при 10% этилацетата, а затем при 25% этилацетата). После концентрации получают 700 мг продукта, который подвергают кристаллизации из 5 мл нгексана, после чего охлаждают до температуры 0°С, центрифугируют, промывают минимальным количеством н-гексана, высушивают при пониженном давлении при комнатной температуре. В результате получают 630 мг искомого продукта (tm 101-102°С).
Спектр ЯМР (CDCl3)
1,86 (m) | CH2 центральн. | |
2,65 (dd) | 2Н} | 3,84} |
2,72 (t) | 2Н} остальные CH2 | 3,86} ОМе |
2,84 (dd) | 2H} | 3,90} |
3,06 | 2Н} | |
6,59 (s) | Н ароматическое соединение | |
Этап | Е. 2,3,5,6-Тетрагидро-8,9,10-триги- |
дрокси-бенз[е]азулен-4(1Н)-он.
Выполняя операции, как на этапе Е (в) примера 2, получают целевой деметилированный продукт.
Пример 2. Альтернативный синтез: 2,3,5,6тетрагидро-8,9,10-тригидрокси-бенз [е]азулен-4 (1Н)-он.
Этап А. 3,4-Диметокси 5-[[(4-метилфенил)сульфонил] окси]-бензолпропионовая кислота.
Операции выполняются, как на этапе А примера 1, с использованием 29,76 г 3,4диметокси-5-[[[(4-метилфенил)-сульфонил] окси] фенил Ι-β-фенилакриловой кислоты, получение которой описано ниже, 43,5 г карбоната калия, 60 мл метанола и 1,48 г активированного угля с 1 0% палладия.
Таким образом получают 28,23 г искомого продукта в виде бесцветных кристаллов (tm 148149°С).
Ультрафиолетовый спектр (EtOH)
Для М = 380,4 | |
Макс. 226 нм | ε=22100 |
Инфл. 263 нм | ε = 2000 |
Инфл. 269 нм | ε = 2400 |
Макс. 274 нм | ε = 2800 |
Инфл. 279 нм | ε = 2500 |
Инфл. 307 нм | ε = 450 |
Спектр ЯМР (CDCl3)
2,45 (s) СН32.61 (m) =C-CH2-CH2-C= 3,68 (s) 2 CH3O-C=
2,86 (m) 3,81 (s)
6.61 (dj=2) 7,32 (dl) Н3Н5
6,65(d,j=2) Н4Н6 7,80 (dl) Н2Н6
Этап Б. 3,4-Диметокси-5-[[(4-метилфенил)-сульфонил]окси]-бензолпропаноилхлорид.
Операции выполняются, как на этапе Б примера 1, с использованием 1,9 г продукта, полученного на этапе А, 9,5 мл метиленхлорида и 0,7 мл хлорида тионила.
В результате получают 2,24 г искомого продукта, используемого без дополнительной обработки на следующем этапе.
Этап В. 2-[3-[3,4-Диметокси-5-[[(4-метилфенил)-сульфонил]окси]-фенил]-1-оксопропил]циклопентанон.
Операции выполняются, как на этапе В примера 1, исходя из 2,24 г хлорида кислоты, полученного на этапе Б, с использованием 770 мг 1-Щ-морфолинил)-циклопентена (полученного на этапе В примера 1 ), 6 мл метиленхорида и 0,77 мл триэтиламина.
После рекристаллизации из диизопропилового эфира получают 1,27 г искомого продукта (1пл 84°С).
Инфракрасный спектр (CDCl3)
Карбонил: | {1742 см-1 {1709 см-1 {1658 см-1 | O-SO2 | {1374 см {1178см-1 |
С=С + | ароматические | {1 608 см-1 | |
соединения | {1599 см-1 {1586 см-1 {1508 см-1 |
Спектр ЯМР(СЮС13)
2,44 (s)
3,67 (s)
3,79 (s) 3,81(s) 6,59 по 6,65(m)
СН3-О }2 ОСН3 }
2H ароматич. соединен. в орто-положении О
7,32 (dl)
7,89 (dl)
13,58 (m шир.) 1,8 по 3,4(m)
Н3 Н5 Н2 Н6
ОН форма енол 10-11Н другие протоны
Ультрафиолетовый спектр 1 - EtOH (+диоксан) для М = 446,52 Макс. 225 нм ε = 23000
Макс. 282 нм ε = 7900
Инфл. 270, 277, 290, 300, 313 нм 2-EtOH(NaOH 0,1 N)
Макс. 310 нм ε = 21600
Инфл. 268, 272, 276 нм
Этап Г. 1-(2-Хлор-1-циклопентен-1-ил)-3[3,4-диметокси-5-[[(4-метилфенил)-сульфонил] окси]-фенил]-пропан-1-он.
Операции выполняются, как на этапе Г примера 1, с использованием 8,7 г продукта, полученного на этапе В, 70 мл трихлорметана и 3,5 мл оксалилхлорида. После кристаллизации из диизопропилового эфира получают 7,75 г искомого продукта Дпл 73°С). Этот продукт используется без дополнительной обработки на следующем этапе.
Проба для анализа была получена путем рекристаллизации из 2,5 объемов метиленхлорида и 5 объемов диизопропилового эфира, с последующей концентрацией до 3 объемов, центрифугированием, промывкой диизопропиловым эфиром и выслушиванием при пониженном давлении при комнатной температуре (Щ 77-78 С).
Инфракрасный спектр (CHCl3) Карбонил: {1659 см'1
С=С ароматич. соединен. {1599 см-1 {1586см-1 {1508 см-1
Ультрафиолетовый спектр (EtOH) Макс. 227 нм ε = 261 00
Инфл. 248 нм ε = 1 2800
Инфл. 272 нм ε = 5300
Инфл. 280 нм ε = 3200
Инфл. 320 нм
Спектр ЯМР (CDCl3) ,93 (m)
2,69 (m)}
2,81 (m) } 2,85 (t,j=7,5)} 3,08 (t,j=7,5)} 2,44 3,68}
3,81}
6,59 (d,j=2) 6,68 (d,j=2) 7,31 (d,j=8)} 7,80 (d,j=8)}
-C-CH2-C- центр. } СЮЩ^ } }
Остальные
СН3-С=
ОСН3
СН ароматич. спарен. мета
Этап Д. 8,9-Диметокси-10-[[(4-метилфенил)-сульфонил] окси]-2,3,5,6-тетрагидро-бенз [е]азулен-4(1Н)-он.
В раствор, состоящий из 2,32 г продукта, полученного на этапе В, в 50 мл 1,2дихлорэтана, добавляют при комнатной температуре 1,65 г 98%-ного трихлорида железа. Затем раствор взбалтывают в течение 48 ч при комнатной температуре и вливают в смесь воды и льда, энергично взбалтывают в течение 1 5 мин и экстрагируют с помощью метиленхлорида, промывают водой, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания и выпаривания досуха при пониженном давлении получают 2,15г сырого продукта, который подвергают хроматографии (элюент: циклогексан при 50% этилацетата), в результате чего получают 1,8 г продукта, который вновь подвергают хроматографии и рекристаллизации из смеси трихлорметана и диизопропилового эфира для получения 720 мг искомого продукта (Щ 138°С).
Инфракрасный спектр (CDCl3)
Карбонил: {1650 см-1 {1599 см-1
С=С + {1556 см-1
Ароматич. соединения {1512 см-1 {1498 см-1
Ультрафиолетовый спектр (EtOH) Макс. 230 нм ε = 25300
Инфл. 254 нм ε = 9400
Макс. 323 нм ε = 10300
Спектр ЯМР (CDCl3) = 1,61 (m) = 2,41 =2,50 по 2,80
3,88(s)}
3,90(s)}
6,74
7,21(d)}
7,64(d)} (2Н) CH2 центр. Ph-CH3 CH2-C= |
ОСН3
Н
C-Ph-SO
Этап Е (a). 8,9-Диметокси-10-гидрокси2,3,5,6-тетрагидро-бенз[е]азулен-4(1Н)-он.
При температуре кипения нагревают в течение 2 ч смесь 350 г продукта, полученного на приведенном выше этапе Д, 1750 мл метанола, 350 мл деминерализованной воды и 350 мл чистого натрового щелока (концентрированного). Затем реакционную среду охлаждают примерно до температуры 2±2°С и вводят за 45 мин 467 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты, поддерживая температуру на уровне 2±2°С. После этого за 1 0 мин добавляют 1 645 мл деминерализованной воды, продолжая поддерживать температуру на уровне 2±2°С; затем реакционную среду взбалтывают в течение 30 мин при той же температуре 2±2°С. Образовавшиеся кристаллы центрифугируют, промывают в пять приемов, используя каждый раз 700 мл деминерализованной воды при температуре 20°С, после чего высушивают при температуре 40°С при пониженном давлении.
В результате получают 199,1 г искомого продукта.
Этап Е (б). 2,3,5,6-Тетрагидро-8,9,10-триметокси-бенз[е]азулен-4(1Н)-он.
При температуре 20°С взбалтывают в течение 2 ч 30 мин 60 г продукта, полученного на стадии (а), 600 мл 1,2-дихлорэтана, 342 мл 2 Н. едкого натра, 1,2 г бромида тетрабутиламмония и 33 мл диметилсульфата. Затем вводят 39 мл триэтиламина для удаления избытка диметилсульфата и взбалтывают в течение 1 ч при температуре 20±2°С. Затем добавляют 342 мл деминерализованной воды, взбалтывают в течение 1 5 мин при температуре 20±2°С, отстаивают, дважды повторно экстрагируют водную фазу, используя каждый раз 120 мл 1,2-дихлорэтана. Фазы 1,2-дихлорэтана объединяют и промывают с использованием 4 х 240 мл деминерализованной воды, затем 1 х 300 мл 1 Н. хлористоводородной кислоты и, наконец, 3 х 240 мл деминерализованной воды (до достижения нейтральности). Объединенные органические фазы высушивают на сульфате натрия, фильтруют и концентрируют при нормальном давлении и при температуре 83 °С до остаточного объема 480 мл.
Этап Е (в): 2,3,5,6-Тетрагидро-8,9,10-тригидрокси-бенз[е]азулен-4(1Н)-он.
480 мл раствора, полученного на стадии (б), с 102,3 г безводного хлорида алюминия нагревают в течение 1 ч при температуре кипения. Затем среду охлаждают до температуры 0±2°С, после чего за два часа добавляют смесь, состоящую из 600 мл деминерализованной воды и 192 мл чистой серной кислоты (концентрированной), предварительно охлажденной примерно до 0°С, поддерживая температуру реакционной среды на уровне ниже 20°С. Затем за 5 мин при температуре 20±2°С вводят 300 мл деминерализованной воды и взбалтывают в течение 16 ч при температуре 20±2°С, центрифугируют, дважды промывают, используя каждый раз 60 мл 1,2-дихлорэтана, а затем деминерализованной водой, высушивают при пониженном давлении и получают 52,2 г искомого продукта.
Приготовление 3,4-диметокси 5-[[(4-метилфенил)-сульфонил] окси]-β-фенилакриловой кислоты, используемой на начальном этапе примера 2.
Этап А. 3,4-Диметокси-5-[[4-метилфенил)сульфонил] окcu]-метилбензоат.
Во взбалтываемую смесь, состоящую из 200 г метилгаллата и 2 л метиленхлорида, добавляют за 1 0 мин при комнатной температуре 303 мл триэтиламина. После растворения смесь охлаждают до температуры 0-5°С и добавляют за 1 ч при той же температуре 130 мл дихлордиметилсилана и взбалтывают еще в течение 30 мин при той же температуре. Поддерживая температуру на уровне 0-5°С, добавляют за 25 мин 303,2 мл триэтиламина, а затем за 15 мин 227,6 г хлорида тозила. Затем взбалтывают еще в течение 1 ч при температуре 0-5°С и добавляют за 1 0 мин при взбалтывании, давая температуре подняться до 20-22°С, 200 мл уксусной кислоты, а затем 500 мл деминерализованной воды и взбалтывают при температуре 20°С еще 1 5 мин. Затем выполняют перегонку метиленхлорида при постоянном объеме (3,3 л) при пониженном давлении, заменяя деминерализованной водой, взбалтывают в течение 2 ч при температуре 20°С, центрифугируют, промывают деминерализованной водой для получения 523 г (вес во влажном состоянии) 3,4-дигидрокси-5-[[(4метилфенил)-сульфонил] окси]-метилбензоата (3-тозилгаллат метила). Полученный влажный продукт поглощают в 2,17 л 2 Н. едкого натра и 2,17 л метиленхлорида. Затем взбалтывают при температуре 20°С до растворения и добавляют при температуре 20°С 1 8 г бромида тетрабутиламмония, а затем за 1 5 мин при температуре 20°С 237 мл диметилсульфата. Реакционную среду взбалтывают 1,5 ч при температуре 2022°С. После этого при температуре 20-22°С добавляют 78 мл триэтиламина и взбалтывают в течение одной ночи при температуре 20-22°С, а затем отстаивают и промывают с использованием 400 мл деминерализованной воды и добавляют к органической фазе 20 мл чистой уксусной кислоты, взбалтывают 15 мин, добавляют 400 мл деминерализованной воды и отстаивают. Затем объединенные органические фазы концентрируют досуха сначала при атмосферном давлении, а затем при пониженном давлении 40 мм рт. ст. и при внешней температуре 60°С. После этого довершают перегонку с использованием 400 мл метанола и поглощают сухой экстракт в 600 мл метанола, нагревают при температуре кипения до полного растворения продукта, а затем охлаждают до температуры 0-5°С и взбалтывают в течение 1 ч при этой температуре. Затем выполняют центрифугирование и дважды промывают с использованием 200 мл метанола при температуре -10°С, высушивают при температуре 40°С при пониженном давлении и, таким образом, получают 330,4 г 3,4диметокси-5-[[(4-метилфенил)-сульфонил] окси]-метилбензоата. Сырой продукт очищают путем рекристаллизации из 330 мл толуола. После 2-часового взбалтывания при температуре -10°С выполняют центрифугирование, дважды промывают в 82 мл толуола, охлажденного до температуры -15°С, и высушивают при пониженном давлении при температуре 40°С для получения 230,3 г искомого очищенного продукта.
Этап Б. 3,4-Диметокси 5-[[(4-метилфенил)сульфонил] окси]-в-фенилакриловая кислота.
а) 600 мл толуола охлаждают до температуры 0°С и добавляют 202 мл 70%-ного раствора Витрида® в толуоле при температуре 0°С и добавляют за 1 ч 67,6 мл морфолина при температуре 0-2°С, после чего температуре дают подняться до +18°С. Полученный таким образом раствор немедленно используют на следующем этапе.
б) В течение 1 0 мин. при температуре 2022°С взбалтывают 200 г 3,4-диметокси-5-[[(4метилфенил)-сульфонил] окси]-метилбензоата, полученного на этапе А, и 1400 мл толуола до полного растворения. Затем за 1 ч добавляют при температуре 10°С раствор реактива, полученный выше. Затем взбалтывают еще в течение 1 ч, давая температуре подняться до 18°С.
Затем за 1 ч вводят при температуре 1 0°С раствор, охлажденный до 1 0°С, состоящий из 200 мл концентрированной серной кислоты и 1000 мл деминерализованной воды. Затем взбалтывают в течение 16 ч при температуре 20°С, после чего отстаивают органическую фазу, промывают с помощью 5 х 200 мл деминерализованной воды, высушивают, фильтруют и промывают с помощью 3 х 1 00 мл метиленхлорида. Полученный таким образом раствор промежуточного альдегида используют без дополнительной обработки на следующем этапе.
в) В течение 1 6 ч нагревают до температуры 70±2°С (с удалением метиленхлорида при обычном давлении) раствор, состоящий из полученного выше промежуточного альдегида, 200 мл 2-пиколина, 1 20 г малоновой кислоты и 20 мл пиперидина.
Затем охлаждают до температуры 20-22°С и, поддерживая температуру на этом уровне, добавляют за 1 5 мин раствор, состоящий из 200 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты и 400 мл деминерализованной воды. Затем взбалтывают в течение 2 ч при температуре 20-22°С, охлаждают до 0°С, центрифугируют образовавшиеся кристаллы, промывают деминерализованной водой, высушивают при пониженном давлении при температуре 40°С для получения 171,7 г целевой 3,4-диметокси 5[[(4-метилфенил)-сульфонил] окси] фенил-βфенилакриловой кислоты.
Пример 3. 9,10-Диметокси-8[[(4-метилфенил) сульфонил]окси]-2,3,5,6-тетрагидро-бенз [е]азулен-4(1Н)-он.
(а) 9,10-Дигидрокси-8-[[(4-метилфенил) сульфонил]окси]-2,3,5,6-тетрагидро-бенз[е] азулен-4(1Н)-он.
В течение 1 ч 30 мин. взбалтывают при температуре 20±2°С 30 г 2,3,5,6-тетрагидро8,9,10-тригидрокси-бенз [е] азулен-4 (1Н)-она, полученного в соответствии с примером 1 или 2, 300 мл тетрагидрофурана, 60 мл триэтиламина и
12,9 мл триметилбората. Затем добавляют 30 г хлорида тозила и взбалтывают в течение 16 ч при температуре 20±2°С, а затем за 10 мин при температуре 20±2°С вливают реакционную среду во взбалтываемую смесь, состоящую из 900 мл деминерализованной воды и 150 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты, после чего добавляют 90 мл тетрагидрофурана и 60 мл метиленхлорида. Полученный раствор взбалтывают в течение 1 ч при температуре 20°С после чего вводят 150 мл метиленхлорида и взбалтывают еще в течение 1 5 мин, отстаивают и повторно экстрагируют с помощью 2 х 75 мл метиленхлорида. Объединенные органические фазы промывают с использованием 4 х 150 мл деминерализованной воды и повторно экстрагируют с помощью 75 мл метиленхлорида, после концентрации при пониженном давлении 20 мбар до прекращения перегонки при 50°С для получения 47,6 г искомого продукта.
(б) 9,10-Диметокси-8-[[(4-метилфенил) сульфонил]окси]-2,3,5,6-тетрагидро-бенз[е] азулен-4(1Н)-он.
В течение 1 6 ч взбалтывают при температуре 20°С 47,6 г продукта, полученного выше на стадии (а), 300 мл метиленхлорида, 300 мл 2 Н. едкого натра, 0,6 г бромида тетрабутиламмония и 30 мл диметилсульфата. После этого вводят 30 мл триэтиламина для уничтожения избытка диметилсульфата, реакционную среду взбалтыва37 ют еще в течение 1 ч при температуре 20±2°С, после чего добавляют 150 мл деминерализованной воды, взбалтывают еще в течение 15 мин и отстаивают. Водную фазу повторно экстрагируют с помощью 2 х 75 мл метиленхлорида, а объединенные органические фазы промывают с использованием 3 х 120 мл деминерализованной воды, а затем 120 мл 1 Н. хлористо-водородной кислоты и 3 х 120 мл деминерализованной воды, органические фазы объединяют и высушивают на сульфате натрия, после чего добавляют за 1ч 120 г силикагеля (60 меш) при взбалтывании при температуре 20±2°С и взбалтывают еще в течение 1 ч при температуре 20°С, фильтруют, промывают метиленхлоридом и концентрируют досуха при пониженном давлении при температуре 50°С для получения 47,4 г искомого продукта.
Затем сырой продукт очищают путем рекристаллизации из 390 мл этанола после дистилляции 90 мл этанола и взбалтывают в течение 3 ч при температуре 0±2°С. После этого центрифугируют, промывают с использованием 30 мл этанола при температуре 0°С и высушивают при пониженном давлении при температуре 40°С для получения 41,1 г целевого продукта (tm 129°С).
Примеры 4-7. Асимметрический синтез «Тиовещества С».
Пример 4. (S) 2-[9,10-Диметокси-8-[[(4-метилфенил)сульфонил]окси]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-бенз[е]азулен-4-ил]- 1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион.
Этап А. 4-Метилбензолсульфонат S (R*, R*) 9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-4-[(1фенилэтил)-амино]-бенз[е]азулен-8-ола, этандиоат.
В раствор 6,8 мл S(-)-α-метилбензиламина в 45 мл тетрагидрофурана добавляют за 30 мин при температуре 5-9°С 26,25 мл 1 М раствора хлорида титана в 1,2-дихлорэтане, взбалтывают в течение 5 мин, после чего за 1 ч вводят 9 г продукта примера 3, растворенного в 45 мл 1,2дихлорэтана и 14,7 мл триэтиламина, взбалтывают в течение 30 мин при температуре около 10°С, а затем в течение 1 ч 30 мин, давая температуре подняться. Затем охлаждают до температуры около 1 0°С и добавляют за 3 мин 9 мл метанола и за 40 мин 2,52 г гидробромида натрия, взбалтывают в течение 1 ч при температуре 1 0°С и в течение 1 6 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 840 мг гидробромида натрия и взбалтывают реакционную среду еще в течение 45 мин, охлаждают до температуры около 3°С и выполняют гидролиз путем добавления 84 мл 1 Н. едкого натра; после 10минутной выдержки при температуре 1 0°С фильтруют, промывают с помощью 90 мл метиленхлорида, отстаивают, промывают с помощью 40 мл воды и повторно экстрагируют с помощью 40 мл метиленхлорида, высушивают на сульфате натрия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении для получения 18,3 г сырого продукта.
Первая очистка.
Сырой продукт растворяют в 33 мл метанола и 110 мл диизопропилового эфира, а затем в 225 мл 1 Н. фосфорной кислоты, взбалтывают в течение 5 мин и отстаивают, повторно экстрагируют с помощью смеси 84 мл 1 Н. фосфорной кислоты и 16 мл метанола, а затем 30 мл воды и промывают с использованием 90 мл диизопропилового эфира. Кислые водные фазы объединяют и подщелачивают с использованием 22,5 г бикарбоната натрия в присутствии 1 00 мл этилацетата, промывают водой, высушивают на сульфате натрия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении для получения 9,24 г продукта в виде смолы.
([a]D = -124°; 0,63 % в метаноле). Отношение диастереоизомеров S : R в положении 4 (S является искомым изомером) оценивается в 85:15 согласно отношению поверхности пиковых значений при 6,63 и 6,72 млн-1 спектра ЯМР (соответственно протонам Н4).
Вторая очистка.
За 20 мин при взбалтывании добавляют 7,15 г продукта, полученного выше, в раствор
1,69 г щавелевой кислоты (2H2O) и 6,75 мл метанола. Затем взбалтывают еще в течение 30 мин, центрифугируют, промывают эфиром при 5% метанола, высушивают при пониженном давлении и при комнатной температуре для получения 6,12 г оксалата искомого продукта.
Дпл 172°С; [a]D = -170°,0,44 % в метаноле).
Этап Б. 4-Метилбензолсульфонат (S) 4амино-9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6-гексагидробенз[е]азулен-8-ола.
В среде водорода (400 мбар) при комнатной температуре в течение 5 ч взбалтывают 800 мг продукта, полученного на этапе А, 32 мл смеси метанола и уксусной кислоты (2:1 ) и 240 мг гидроокиси палладия при 20 % на влажном активированном угле (50% воды). Затем фильтруют и промывают с использованием метанола, после чего концентрируют досуха при пониженном давлении, при температуре 40°С. Полученное маслянистое вещество поглощают в 1 5 мл этилацетата и 1 5 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, отстаивают, промывают, высушивают на сульфате натрия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении для получения 590 мг продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент : дихлорметан при 1 0% метанола).
В результате получают 330 мг искомого продукта.
[a]D = -133°(0,45 % в метаноле).
Ультрафиолетовый спектр (EtOH)
Макс. 223 нм ε = 30500
Макс. 263 нм ε = 12400
Спектр ЯМР (CDCl3) | СН^ H7 2 СН3О-С= CH2 и СН | |
2,45 (s) =3,48 (m) 3,69(s) 3,70(s) 1,61 по 2,05(m) 2,30 по 2,75(m) | 6Н} 6Н} | |
3,05(m) | 1Н} | |
6,75(s) | Н4 | |
7,32 и 7,81 (AA'BB') | Aроматич. соедине- | |
ние | ||
Этап В. (S) | 2-[9,10-Диметокси-8-[[(4- |
метилфенил) -сульфонил] окси] -1,2,3,4,5,6-гексагидро-бенз[е]азулен-4-ил]- Ш-изоиндол-1,3(2Н)дион.
В раствор 4,3 г продукта, полученного, как указано на этапе Б, в 43 мл толуола добавляют 2,63 г фталевого ангидрида и 1,4 мл триэтиламина, после чего нагревают в течение 8 ч при температуре кипения и удаляют образовавшуюся воду. Затем охлаждают до температуры 10°С и добавляют 25 мл воды и 7 мл 2 Н. хлористоводородной кислоты, отстаивают и повторно экстрагируют за один раз с помощью этилацетата, промывают с использованием 10 мл 1 Н. едкого натра, а затем насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают на сульфате магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении для получения 6,4 г сырого продукта, который растворяют в 6,5 мл метиленхлорида, после чего за 15 мин вводят 6,4 г окиси алюминия; после 5-минутного взбалтывания фильтруют, промывают с использованием метиленхлорида и концентрируют досуха при пониженном давлении, довершают перегонку с использованием метанола и выпаривают досуха. Остаток подвергают рекристаллизации из 25 мл метанола, центрифугируют, промывают с использованием 2 х 4 мл метанола и высушивают при пониженном давлении при температуре 40°С для получения 4,42 г целевого продукта (tra « 139°С) [a]D = -66° (с = 0,6% в CHCl3; выход: 79%).
Пример 5. Таутомерная смесь: (S) 2-[1,2диметокси-10-гидрокси-3-[[(4-метилфенил)сульфонил] окси]-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидро-бензо[а] гептален-7 -ил] - 1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион («нормальная» форма) и (S) 2-[1,2-диметокси-9-гидрокси-3-[[(4-метилфенил) сульфонил] окси]-10-оксо-5,6,7,10тетрагидро-бензо [а] гептален-7-ил] -1 H-изоиндол -1,3 (2Н)-дион (форма «изо»).
Этап A. (4S) 2-[1,2,3,4,5,6-Гексагидро-8[[(4-метилфенил) сульфонил] окси]-1,9,10триметокси-бенз [е] азулен-4 -ил] - 1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион : Изомеры (1R) и (1S).
В раствор 7,7 г продукта, полученного в примере 4, в 77 мл метиленхлорида и 77 мл метанола, охлажденный до температуры 5°С, добавляют 4,45 мл пиридина, затем добавляют в один прием 5,28 г бромистого соединения пербромида пиридиния и взбалтывают реакционную среду в течение 3 ч при температуре 5°С.
Затем вливают в ледяную воду и подкисляют с использованием 55 мл 1 Н. хлористоводородной кислоты, экстрагируют с помощью метиленхлорида, промывают водой, содержащей немного тиосульфата натрия (для удаления избытка окислителя), затем водой, высушивают на сульфате натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении для получения 8,6 г сырого продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент : метиленхлорид при 5% этилацетата), в результате чего получают 4,38 г диастереоизомера A([a]D=-76°; 0,5% в CHCl3) и 666 мг диастереоизомера Б 168°С и [a]D= -37°; 0,7% в CHCl3) после кристаллизации из метиленхлорида/диизопропилового эфира.
Диастереоизомер A (основной продукт). Спектр ЯМР (CDCl3)
1,93 (m)} СН2 в положении 9 2,21 (m) 1H в положении 6
2,16 (m)} «2,20 (m) 1H} | 2,50 (m) 1H в положении 5 |
2,81 (m) 1H} СН2 в положении 8 и другие Н в по- ложении 5 и 6 2,93 (m) 1} 3,18 (m) 1} | |
2,45 (s) | СНз-Ph |
3,20 (s) | ОСН3 в положении 10 |
3,73 (s) | ОСНз в положении 1 |
3,75 (s) | ОСНз в положении 2 |
4,84 (m) | Н7 |
5,10 (m) | H10 |
6,84 (s) | H4 |
7,33 и 7,81 | (AA'BB') -pPh-SO2 |
7,72 и 7,83 (m) | 4Н фталимид |
Диастереоизомер Б (небольшое количество). Спектр ЯМР (CDC13) | |
1,81 (m)} 2,22 (m)} | СН2 в положении 9 |
2,12(m)} 2,19 (m)} | СН2 в положении 6 |
2,24 (m)} 2,45 (m)} | СН2 в положении 8 |
2,44 (s) | СНз-Ph |
2,61 (dd,j=7 и 14)} 2,83 (dd,j=10 и 14)} | СН2 в положении 5 |
3,16 (s) | ОСН3 в положении 10 |
3,74 (s) | ОСН3 в положении 2 |
3,77 (s) | ОСН3 в положении 1 |
5,11 (dd,j=8,5 и 11,5)} | H7 |
5,24(m) | H10 |
6,72 (s) | H4 |
7,30 и 7,79 | (AA'BB')-pPh-SO2 |
7,69 и 7,78 (m) | 4H фталимид |
Этап Б. ^)2-[9,10-Диметокси-8-[[(4-метилфенил)сульфонил]окси]-3,4,5,6-тетрагидро-бенз [е]азулен-4-ил]- Ш-изоиндол-1,3(2Н)-дион.
В течение 3 ч при комнатной температуре взбалтывают 4,1 г продукта (диастереоизомер A), полученного на вышеописанном этапе A, 82 мл метиленхлорида и 205 мг паратолуолсульфокислоты. Затем вливают в ледяную воду, экст41 рагируют с помощью метиленхлорида, промывают водой, высушивают на сульфате натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении для получения 4 г продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент : циклогексан/этилацетат (2:1)).
В результате получают 3,34 г искомого продукта.
Инфракрасный спектр (CHCl3)
Карбонил: {1775 см-1 {1713 см-1
С=С: {1612 см-1
Ароматич. соединения {1599 см-1 {1573 см-1
Ультрафиолетовый спектр (EtOH)
Макс. 221 нм ε = 71000
Макс. 288 нм ε = 9900
Инфл. 233, 240, 270, 277 нм }
}=C-CH2 }
Спектр ЯМР (CDCl3)
2,31 (m) (1H) =2,67 (m) (2H)
2,71 по 3,35 (<1/2 H)
2,46 (s) (3Н) база интегрирования Me—Ph
3,65 (s) 3,68 (s) 3,69 (s) Ph-OMe 3,74 (s) 3,76 (s) (6Н всего)
5,08 (t) (=1/5Н) =5,30 (dt) (=1/2H)
6,33 (dd)
6,46 (d) (1/5Н)
6,60 (s)
6,79 (s) } (1 H всего)
6,82
7,35 (d) (2H) =7,83 =7,73 (m) (2H) и =7,84 (2H) фталил
Н4 } Н7 } }CH=CH-CH2 =СН или } Ph-CH-C= } } } парафенил } другой
Этап В. Смесь (7S) 2-[10,10-дихлор-1,2диметокси-3-[[(4-метилфенил) сульфонил]окси]5,6,7,8,8а,9,10,10а-окта-гидро-9-оксо-бензо [h] азулен-7-ил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион и его диастереоизомер на уровне конденсации циклобута[а]азулен (диастереоизомеры А и Б).
В раствор 2,27 г продукта, полученного на вышеописанном этапе Б, в смеси с 36 мл метиленхлорида и 1 8 мл н-пентана быстро добавляют при температуре 5°С 2,32 мл дихлорацетилхлорида, а затем за 5 мин 3,4 мл триэтиламина. Реакционную среду взбалтывают в течение 3 ч при температуре 20°С, а затем вливают в воду и экстрагируют с помощью метиленхлорида, промывают водой, высушивают на сульфате натрия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении для получения 4,7 г продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент : циклогексан/ этилацетат (2 : 1)). Таким образом получают 2,3 г смеси двух диастереоизомеров, которые вновь подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент : циклогексан/этилацетат (75 : 25)).
Таким образом получают 500 мг изомера А, 942 мг изомера Б и 416 мг смеси обоих изомеров.
Диастереоизомер А.
[a]D = -75°(0,5% в CHCl3)
Инфракрасный спектр (CDCl3)
Карбонил: {1808 см-1 Ароматич. соединен + {1614 см’1 {1775 см-1 Сопряж. система {1600 см’1 {1714 см'1(Б) {1570 см’1
Диастереоизомер Б.
[a]D = -86° (0,5% в CHCl3)
Инфракрасный спектр (CDCl3)
Карбонил: {1808 см’1 Ароматич. соединен.+ {1614 см’1 {1774 см’1 Сопряж. система {1600 см’1 {1714 см’1 (F) {1575 см’1
Спектр ЯМР (CDC13).
2,05 по 2,26 (2Н)} 2,60 по 2,50 (4Н)} 2,43 (s)
3,72 (s)}
3,83 (s)}
4,1 5 (m)}
5,21 (d)}
7,70 по 7,83 (6Н)} 7,29 (d) (2Н)}
СН2
Ph-Me
Ph-OMe
CO-CH-CH2 5,11 (dd) Н7 | 6,84 (s) H4
Ph-SO2
Этап Г. Таутомерная смесь (S) 2-[1,2диметокси-10-гидрокси-3-[[(4-метилфенил) сульфонил]окси]-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[а]гептален-7-ил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион («нормальная» форма) и (S) 2-[1,2-диметокси-9-гидрокси-3-[[(4метилфенил) сульфонил] окси]-10-оксо-5,6,7,10тетрагидро-бензо [а]гептален-7 -ил] - Ш-изоиндол-1,3(2Н)-дион (форма «изо»).
В течение 72 ч при комнатной температуре взбалтывают 260 мг диастереоизомера А, полученного на вышеописанном этапе В, 13 мл 20%ного водного раствора ацетона, 0,75 мл ледяной уксусной кислоты и 1,8 мл триэтиламина. Затем реакционную смесь вливают в смесь воды и льда, экстрагируют с помощью метиленхлорида, промывают водой, высушивают на сульфате натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении для получения 244 мг целевого продукта.
Пример 6. (S) ^[1,2-Диметокси-3,10бис[[(4-метилфенил) сульфонил] окси]-9-оксо5,6,7,9-тетрагидро-бензо[а]гептален-7-ил]ацетамид («нормальная» форма) и (S) N- [l, 2 -диметокси-3,9-бис[[(4-метилфенил) сульфонил] окси]-10-оксо-5,6,7,10-тетрагидро-бензо [а] гептален-7 -ил] -ацетамид (форма «изо»).
Этап А. (S) 7-Амино-1,2-диметокси-3-[[(4метилфенил) сульфонил] окси]-10-гидрокси-5,6,
7.9- тетрагидро-бензо[а]гептален-9-он («нормальная» форма) + таутомер «изо».
В течение 5 суток при температуре кипения взбалтывают 614 мг продукта, полученного на этапе Г примера 5, растворенного в смеси, состоящей из 10 мл трихлорметана, 10 мл метанола и 55 мкл гидразингидрата. Затем выпаривают почти досуха, поглощают в метиленхлориде, фильтруют и концентрируют фильтрат досуха при пониженном давлении.
В результате получают 600 мг искомого продукта.
Этап Б. (S) ^[1,2-Диметокси-10-гидрокси3-[[(4-метилфенил) сульфонил] окси]-9-оксо-5,6,
7.9- тетрагидро-бензо[а]гептален-7-ил]-ацетамид («нормальная» форма) + таутомер «изо».
600 мг продукта, полученного на вышеописанном этапе А, растворяют в смеси, состоящей из 2,4 мл уксусного ангидрида и 3,4 мл пиридина, после чего реакционную среду взбалтывают в течение 16 ч при температуре 20°С. Затем добавляют воды и взбалтывают в течение 15 мин, после чего вливают в 1 Н. хлористоводородную кислоту и экстрагируют с помощью метиленхлорида, промывают водой, высушивают на сульфате натрия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении для получения 600 мг искомого продукта.
Этап В. (S) N-[l, 2-Диметокси-3,10-бис [[(4-метилфенил) сульфонил] окси]-9-оксо-5,6,
7,9-тетрагидро-бензо[а]гептален-7-ил]-ацетамид («нормальная» форма) и (S) ^[1,2-диметокси-3,9-бис[[(4-метилфенил)сульфонил]окси]-10-оксо-5,6,7,10-тетрагидро-бензо [а] гептален-7-ил] -ацетамид (форма «изо»).
В течение 2 ч 30 мин взбалтывают смесь, состоящую из 1,5 г продукта, полученного на вышеописанном этапе Б, 570 мг хлорида тозила, 455 мг бикарбоната натрия, 15 мл метиленхлорида, 1 5 мл воды и 75 мг гидрогеносульфата тетрабутиламмония. Затем отстаивают, промывают водой, высушивают на сульфате натрия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении для получения 2,01 г тозилового продукта, таутомерные формы которого («нормальная» форма и форма «изо») фиксируются указанным ацилированием. Указанный продукт, представляющий собой смесь двух тозиловых изомеров, рекристаллизуют путем растворения в 6 мл этилацетата и кристаллизуют добавлением 6 мл диизопропилового эфира, после чего центрифугируют и промывают смесью этилацетата и диизопропилового эфира (1:1), а после высушивания при пониженном давлении при комнатной температуре получают 1,76 г искомого продукта (смесь изомеров «нормальной» формы и формы «изо» в отношении 68:32).
Разделение изомеров методом хроматографии.
1,75 г смеси двух полученных выше изомеров подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент : метиленхлорид при 15% ацетона). Фракции, содержащие изомер «изо», концентрируют досуха для получения 515 мг продукта, который суспендируют в 6 мл смеси диизопропилового эфира и этилацетата (2:1), центрифугируют, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают при пониженном давлении при комнатной температуре для получения 499 мг продукта «изо» в виде бесцветных кристаллов Йрасп ~ 205°С).
[a]D = -171° (0,28% в CHCl3)
Фракции, содержащие «нормальный» изомер, концентрируют досуха для получения 1,11г продукта, который кристаллизуют из 1 2 мл смеси диизопропилового эфира и этилацетата (2:1 ), центрифугируют, промывают с использованием диизопропилового эфира и высушивают при пониженном давлении при комнатной температуре для получения 1,07 г «нормального» продукта (t расп 197°С).
[a]D = -147° (0,39% в CHCl3)
Выделение «нормального» изомера щелочной обработкой.
Целевой «нормальный» изомер может быть получен путем щелочной обработки смеси двух тозиловых таутомеров, «нормального» и «изо», вызывающей специфическое разрушение нецелевого продукта «изо».
В течение 1 ч 30 мин взбалтывают 3 г смеси двух тозиловых изомеров, полученных на вышеописанном этапе В, суспендированных в 15 мл метанола и 4,4 мл 2 Н. гидроокиси лития. Затем центрифугируют, промывают с использованием 2 х 7,5 мл и 1 х 5 мл воды, высушивают при пониженном давлении при комнатной температуре для получения 1,94 г «нормального» изомера.
[a]D = -145° (0,46% в CHCl3)
Контроль «нормального» изомера, полученного хроматографическим разделением.
Инфракрасный спектр (CHCl3)
=3440 см'1 | =C-NH |
1684 см1 | Карбонил |
1626 см-1} | Другой карбонил |
1599 см -1} | С=С Ароматическое со единение |
1585 см-1} 1514 см-1} 1496 см-1} | Амид II |
Пример 7. (S) N-| 1.2-диметокси-3-гидрокси-10-метилтио-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо [а] гептален-7 -ил]-ацетамид (Тиовещество С).
Получение меркаптида натрия.
В течение 47 ч при температуре 35=40°С взбалтывают 8 г натрия, 360 мл тетрагидрофу45 рана и 19,5 мл (216 ммоль) диметилдисульфида. Затем взвесь сифонируют при легком взбалтывании для удаления избытка натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении, при температуре 40°С и получают 27,2 г продукта, который подвергают кристаллизации из диизопропилового эфира. После высушивания при пониженном давлении получают 20,36 г меркаптида натрия. В смесь, содержащую 520 мг меркаптида натрия и 5 мл диметилформамида, добавляют при температуре 20°С за 3 мин 1 г продукта, полученного на этапе В примера 6 («нормальный» изомер) и взбалтывают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляют смесь, состоящую из 6 мл воды, 4 мл 2 Н. хлористо-водородной кислоты при температуре 0°С, а затем 10 мл этилацетата, отстаивают, высушивают на сульфате натрия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении.
После кристаллизации из смеси этилацетата и диизопропилового эфира (2:1) получают 400 мг целевого продукта.
[a]D = -334° (0,26% в EtOH)
Эндотерм плавления при температуре 309°С.
Инфракрасный спектр (CHCl3)
3525 см’1 -ОН | 3440 см-1 =C-NH |
1674 см-1 Карбонил 1614 см’1} C=O 1586 см’1} + 1550 см’1 C=C Ароматическое соединение | |
1521 см’1} Амид II 1498 см’1} Спектр ЯМР 2,00 (s) | NAc |
2,44 (s) | SMe |
1 ,83 (s) 1 H} | CH2 в положении 5 и 6 |
2,15 по 2,55 3H} 3,65 (s)} | OMe |
4,01 (s)} 4,65 (m) | H7 |
5,94 (sl) | ОН |
6,59 (s) | Н4 |
6,93 (d) | NH-C=O |
7,07 (dj=10,5)} | H11 и H12 |
7,28 (dj=10,5)} 7,32 (s) | H8 |
Примеры 8-12. Рацемический синтез.
Пример 8. О-метилоксим 9,10-диметокси8-[[(4-метилфенил) сульфонил] окси]-2,3,5,6тетрагидро-бенз[е]азулен-4(1Н)-она.
В раствор 3,5 г продукта, полученного на этапе Б примера 3, в 17,5 мл метиленхлорида и 35 мл метанола при температуре 20°С добавляют 1,05 г 98%-ного хлоргидрата метоксиламина и 1,3 г пиридина и взбалтывают реакционную среду в течение 1 6 ч при температуре 20°С. Затем выливают в воду, лед и избыточное количество 0,1 Н. хлористо-водородной кислоты, экстрагируют с помощью метиленхлорида, промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении для получения 5 г искомого продукта (смесь изомеров син и анти оксима). Сырой продукт подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент : метиленхлорид при 5% диизопропилового эфира). Затем концентрируют досуха и выполняют кристаллизацию путем концентрации в смеси диизопропилового эфира и метиленхлорида, в результате чего получают 1,4 г чистого мажоритарного изомера 110°С) и 1,2 г смеси изомеров син и анти на уровне О-метилоксимной группы.
Инфракрасный спектр (СНОз) мажоритарного изомера
Отсутствие карбонила
1599 см’1} 1 574 см-1 | С=С |
1494 см-1} | C=N + |
1481 см-1} | Ароматическое соединение |
1375 см-1} | -OSO2 |
1178 см-1} |
Спектр ЯМР (СDСl3) мажоритарного изомера
1,90 (т)
2,45 (s)
2,60 по 3,05 3,66 и 3,69 3,88 (s)
6,74 (s) «7,32} «7,80}
СН2 центральн. СЩ-Ph
Другие СН2 1 и 2 -ОСН3 =N-OMe
-pPh-SO2
Пример 9. Таутомерная смесь: 7-Oметилоксим 1,2-диметокси-10-гидрокси-3-[[(4метилфенил) сульфонил] окси]-5,6-дигидробензо[а]гептален-7,9-диона («нормальная» форма) и
7-O-метилоксим 1,2-диметокси-9-гидрокси-3-[[(4-метилфенил) сульфонил] окси]5,6-диги-дро-бензо[а]гептален-7,10-диона (форма «изо»).
Этап А. О-метилоксим 8-[[(4-метилфенил) сульфонил] окси]-2,3,5,6-тетрагидро-1,9,10-триметокси-бенз[е]азулен-4(1Н)-она (рацемизированный в положении 1 ).
В раствор 1,14 г мажоритарного изомера, полученного в примере 8, в 12,5 мл метиленхлорида и 12,5 мл метанола добавляют при комнатной температуре 0,8 мл пиридина и 1 г бромгидрата пербромида пиридиния. После 24часового взбалтывания при температуре 20°С реакционную среду вливают в смесь воды, льда и 1 Н. хлористо-водородной кислоты (в избыточном количестве), экстрагируют с помощью метиленхлорида, промывают водой с небольшим количеством тиосульфата натрия, а затем чистой водой, высушивают на сульфате натрия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении для получения 1,2 г сырого продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент : метиленхлорид при 5% диизопропилового эфира); фракции, включающие исключительно рацемическую смесь двух изомеров (положения 1) искомого продук47 та, выпаривают досуха. Полученный продукт кристаллизуют из смеси диизопропилового эфира и н-пентана для получения 377 мг целевого продукта (Цл 117°С).
Инфракрасный спектр (CHCl3)
1599 см-1} Сопряженная система и аромати1575 см-1 ческое соединение
Спектр .HMP(CDC13)
1,79 (m)} СН2 центральн.
2,38 (m)}
2,45 -pPh-Me
3,22(s) -С-ОМе
3.71 (s) (6H) =С-Ме
3,89 (s) (3H) =N-OMe
2.50 по 3,15 =3-CH2
5,22 (t) =C-CH-OR
I
CH2
6.72 (s) H4
7,31 (d)} -pPh7,78 (d)}
Этап Б. Θ-метилоксим 5,6-дигидро-9,10диметокси-8-[[(4-метилфенил) сульфонил] окси]-бенз[е]азулен-4(1Н)-она.
В течение 2 ч при комнатной температуре взбалтывают 230 мг продукта, полученного на вышеописанном этапе Л 6,25 мл метиленхлорида, 23 мг паратолуолсульфокислоты. Затем вливают в смесь воды, льда и 2 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, экстрагируют с помощью метиленхлорида, промывают водой, высушивают на сульфате натрия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. После этого полученный продукт подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент : метиленхлорид) и выпаривают досуха.
Полученный продукт используют без дополнительной обработки на следующем этапе.
Этан В. Рацемическая смесь: 7-Θметилоксим 10,10-дихлор-1,2-диметокси5,6,8,8а, 10,10а-гексагидро-3-[[(4-метилфенил) сульфонил] окси] -бензо [h] циклобута[а] азулен7,9-диона и его диастереоизомера на уровне конденсации циклобута[а]азулена.
Продукт, полученный на этапе Б, растворяют в 4 мл метиленхлорида и 1 мл н-пентана, после чего добавляют за 5 мин раствор 0,4 мл дихлорацетилхлорида, 0,6 мл триэтиламина и 4 мл н-пентана. Затем взбалтывают в течение 2 ч при комнатной температуре, вливают в воду и лед, экстрагируют с помощью метиленхлорида, промывают водой, высушивают на сульфате натрия, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении для получения 700 мг сырого продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент : метиленхлорид). Фракции, содержащие исключительно смесь циклоаддуктов, концентрируют досуха, кристаллизуют полученный продукт из метанола, содержащего небольшое количество диизопропилового эфира. Полученные таким образом кристаллы центрифугируют, промывают минимальным количеством метанола и высушивают при пониженном давлении, при комнатной температуре для получения 89 мг искомого продукта (tnn170°O.
Инфракрасный спектр (CHCl3)
1807 см-1} Карбонил
1599 см-1 Ароматическое соединение +
1575 см'1} С=С, C- | N |
Спектр ЯМР (CDCl3) | |
2,44 (s) | -pPh-Me |
=2,36 (m) (1H) } | CH2-C= |
2,53 по 2,71 (2H)} | |
3,04 по 3,28 (3Н)} | |
4,29 (m) (1 H) } | =C-CH-CH-C= |
5,16 (1H) } | I |
C=O | |
6,82 (s) | H4 |
7,30 (d)} | -pPh- |
7,74 (d)} | |
3,71 (s)} | =C-OMe |
3,78 (s)} | N-OMe |
3,88 (s)} | |
Этап Г. Таутомерная | смесь: 7-Θ- |
метилоксим 1,2-диметокси-10-гидрокси-3[[(4метилфенил)сульфонил]окси]-5,6-дигидробензо[а]гептален-7,9-диона (нормальная форма) и
7-О-метилоксим 1,2-диметокси-9-гидрокси-3-[[(4-метилфенил) сульфонил]окси]-5,6-дигидро-бензо[а]гептален-7,10-диона (форма изо).
В раствор 1 66 мг продукта, полученного на этапе В, в 8 мл 20%-ного раствора ацетона при температуре 20°С добавляют 0,46 мл уксусной кислоты и 1,12 мл триэтиламина. Затем взбалтывают в течение 5 суток при комнатной температуре, а затем вливают в воду, экстрагируют с помощью метиленхлорида, промывают водой, высушивают на сульфате натрия, обрабатывают активированным углем, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении для получения 1 70 мг целевого продукта.
Пример 10. Таутомерная смесь: N-[1,2диметокси-3-[[(4-метилфенил)] сульфонил]окси9-оксо-5,6,7,9-тетрагидро-10-[[[2,4,6-трис(1-метилэтил) фенил]сульфонил] окси]-бензо[а] гептален-7-ил]-ацетамид (нормальная форма), рацемический на уровне положения 7 бензо [а] гепталенового ядра, и
N-[ 1,2-диметокси-3 -[[(4-метилфенил) сульфонил]окси]-10-оксо-5,6,7,9-тетрагидро-9-[[[2,4, 6-трис(1-метилэтил) фенил] сульфонил] окси]бензо[а]гептален-7-ил-ацетамид (форма изо), рацемический на уровне положения 7 бензо [а] гепталенового ядра.
Этап Ά. Таутомерная смесь: (Т-4)-[7метоксиимино-1,2-диметокси-10-гидрокси-349 [[(4-метилфенил) сульфонил] окси]-9-оксо-5,6,
7,9-тетрагидро-бензо[а]гепталенато] дифтор-бор и (Т-4)-[7-метоксиимино-1,2-диметокси-9гидрокси-3-[[(4-метилфенил)] сульфонил]окси]10-оксо-5,6,7,10-тетрагидро -бензо [а] гепталенато] дифтор-бор.
В раствор 1,023 г продукта, полученного в примере 9, в 2 мл метиленхлорида и 10 мл метанола при температуре 20°С добавляют 0,5 мл комплекса трехфтористого бора с диэтиловым эфиром, после чего взбалтывают в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь вливают в смесь воды и льда, экстрагируют с помощью метиленхлорида, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой, высушивают на сульфате натрия, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении при температуре менее 30°С для получения 1,4 г сырого искомого продукта. Указанный продукт подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент : метиленхлорид с 5% диизопропилового эфира и 0,1% триэтиламина).
В результате получают 917 мг искомого продукта.
Инфракрасный спектр (CHCl3)
1608 см’1 | } | |
1599 см’1 | } | С^ |
1583 см’1 | } | C=N |
1570 см’1 (площадка) | } | Ароматическое соединение |
1545 см’1 (площадка) | } | |
1 495 см-1 (площадка) | } | |
1 484 см-1 | } | |
11 52см-1 | } | SO2 |
1179см’1 }
Ультрафиолетовый спектр 1 - В EtOH : для М = 559,35
Макс. 227 нм | ε = 38000 |
Макс. 339 нм | ε = 14500 |
Инфл. 250,380 нм
- В EtOH —0,1 Н. хлористо-водородной кислоты:
Макс. 228 нм | ε = 40700 | |
Макс. 339 нм | ε= 16900 | |
Макс. 456 нм | ε = 900 | |
Инфл. 250, 380 | нм | |
3 - В EtOH - NaOH 0,1 Н.: | ||
Макс. 258 нм | ε=25100 | |
Макс. 356 нм | ε=23100 | |
Макс. 41 0 нм | ε=10600 | |
Спектр ЯМР(СВС13) | ||
2,48 (s) | Me-Ph | |
3,43 3,79 3,93 | } | -OMe |
3,39 3,67 3,81 | } | |
(и 3,46 3,78) | } | |
6,87 6,88 (и 6,95) | H4 | |
7,37 | } | -Ph-SO2 |
7,84 | } | |
7,65 (и 7,67) | ||
7,92 (s) | H8 |
«7,80 }
8,11(d,j=10,5) }
8,19(d,j=11,5) } (и 8,18; d,j=11,5) } Н11 и Н1 2
Этап Б. Таутомерная смесь: (Т-4)-[7амино-1,2-диметокси-10-гидрокси-3-[[(4-метилфенил) сульфонил] окси]-9-оксо-5,6,7,9тетрагидро-бензо[а]гепталенато] дифтор-бор («нормальная» форма), рацемический в положении 7 и (Т-4)-[7-амино-1,2-диметокси-9-гидрокси3-[[(4-метилфенил) сульфонил] окси]-10-оксо5,6,7,10-тетрагидро -бензо [а] гепталенато] дифтор-бор (форма «изо»), рацемический в положении 7.
В раствор 2,83 г продукта, полученного на вышеописанном этапе А, в 50 мл тетрагидрофурана добавляют 920 мг электролитического цинка (поставляемого фирмой Vieille Montagne и 3,4 мл метансульфокислоты и взбалтывают в течение 72 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь вливают в смесь воды, льда, бикарбоната натрия и метиленхлорида, отстаивают и повторно экстрагируют еще два раза с использованием метиленхлорида, промывают водой, высушивают на сульфате натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении для получения 2,8 г сырого искомого продукта. Указанный продукт подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент : циклогексан и этилацетат (1 :1 ) и 1 % триэтиламина).
Таким образом получают 1,67 г искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDC13)
1,77 (m)
2,14 (m)
2,38 (m)
2,49 (m)
2,49 (s)
3,58 и 3,80 3,94 (dd)
6,86 (s) «7,33 «7,87
7,73(d,j=11,5) 8,05(d,j=11,5) 8,82 (s) }
} CH2 } }
Me-Ph
ОМе
H7
Н4 } -pPh-SO2 } } Н11 и Н12 }
H8
Этап В. Таутомерная смесь: (Т-4)-[7ацетиламино-1,2-диметокси-10-гидрокси-3-[[(4метилфенил) сульфонил] окси]-9-оксо-5,6,7,9тетрагидро-бензо[а]гепталенато] дифтор-бор («нормальная» форма), рацемический в положении 7 и (Т-4)-[7-ацетиламино-1,2-диметокси-9гидрокси-3-[[(4-метилфенил) сульфонил] окси]10-оксо-5,6,7,10-тетрагидро-бензо[а] гепталенато] дифтор-бор (форма «изо»), рацемический в положении 7.
В течение 48 ч при комнатной температуре взбалтывают 475 мг продукта, полученного на вышеописанном этапе Б, 3 мл пиридина и 2 мл уксусного ангидрида. Реакционную среду вливают в 20 мл слегка подкисленной воды в присутствии метиленхлорида и взбалтывают в течение 20 мин. Затем отстаивают и дважды повторно экстрагируют с помощью метиленхлорида, промывают 2 Н. хлористо-водородной кислотой, а затем водой, высушивают на сульфате натрия и выпаривают при пониженном давлении для получения 540 мг сухого экстракта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент : этилацетат при 1% триэтиламина) для получения 226 мг искомого продукта.
Спектр ЯМР(СИС13) | «3440 см’1 | =C-NH | |
2,00 по 2,65 | СН2 в положении 5 и 6 | 675 см’1 | } Карбонил |
2,06 (sl) | N-Ac | 1625 см’1 | } |
2,48 (s) | СНз-Ph | 1599 см’1 | } C=C |
3,52 и 3,81 | =С-ОМе | 1586 см’1 | } Ароматическое |
4,66 (m) | H7 | ние | |
6,77 (d) | NHC=O | 1537 см’1 | } Амид II |
6,94 (s) | H4 | 1514 см’1 | } |
«7,38 | } -pPh-SO2 | 1 496 см-1 | } |
«7,86 | } | ||
7,79(d,j=11) | Н11 и Н12 | Пример 11. | Таутомерная смесь: |
8,18 (dj=11) | дрокси-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидро-1,2,3- |
Этап Г. Таутомерная смесь: N-[1,2диметокси-1 0-гидрокси-3-[[(4-метилфенил)сульфонил] окси]-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидро-бензо[а] гептален-7-ил] ацетамид («нормальная» форма), рацемический на уровне положения 7 бензо[а]гепталенового ядра и [1,2-диметокси-9-гидрокси-3-[[(4-метилфенил) сульфонил] окси]-10-оксо-5,6,7,9-тетрагидро-бензо[а]гептален-7-ил] ацетамид (форма «изо»), рацемический на уровне положения 7 бензо[а]гепталенового ядра.
В течение 16 ч при комнатной температуре взбалтывают 200 мг продукта, полученного на вышеописанном этапе В, в 4 мл метанола и 0,7 мл 2М водного раствора ацетата натрия. Затем вливают в воду, центрифугируют осадок, промывают водой и высушивают при пониженном давлении, при температуре 20°С для получения 1 46 мг искомого продукта.
Этап Д. Таутомерная смесь: И-[1,2-диметокси-3-[[(4-метилфенил) сульфонил] окси]-9 -оксо-5,6,7,9-тетрагидро-10-[[[2,4,6-трис(1-метилэтил) фенил] сульфонил] окси]бензо[а]гептален-7-ил]-ацетамид («нормальная» форма), рацемический на уровне положения 7 бензо[а]гепталенового ядра и ^[1,2-диметокси-3-[[(4-метилфенил) сульфонил]окси]-10-оксо-5,6,7,9-те-трагидро-9-[[[2,
4,6-трис(1-метилэтил) фенил] сульфонил] окси]бензо[а]гептален-7-ил]-ацетамид (форма «изо»), рацемический на уровне положения 7 бензо[а]гепталенового ядра.
В раствор 79 мг продукта, полученного на этапе Г, в 1,5 мл метиленхлорида добавляют 1,5 мл воды, 25 мг бикарбоната натрия, 94 мг [2,4,6трис (1-метилэтил) фенил]-сульфонилхлорида и 8 мг гидрогеносульфата тетрабутиламмония и взбалтывают в течение 1 6 ч при температуре 20°С. Реакционную среду вливают в воду, экстрагируют с помощью метиленхлорида, промывают водой, высушивают на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении для получения 1 64 мг смеси искомого продукта («нормальная» форма) и его региоизомера (форма «изо»). После хроматографии на двуокиси кремния (элюент : циклогексан и этилацетат (1 : 1)) получают 38 мг изомера изо и 67 мг целевого продукта - изомера «нормальный» формы.
Инфракрасный спектр (CHCl3) триметокси-бензо [а] гептален-7-ил] - 1Низоиндол-1,3(2Н)-дион, рацемический на уровне положения 7 бензо[а]гепталенового ядра, и
2-[9-гидрокси-10-оксо-5,6,7,10-тетрагидро1,2,3-триметокси-бензо(а]гептален-7 -ил]-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион, рацемический на уровне положения 7 бензо [а]гепталенового ядра.
Этап Ά. 1,2,3,4,5,6-Гексагидро-8,9,10триметокси-бенз[е]азулен-4-ол, рацемическая смесь на уровне положения 4.
В раствор 5,766 г продукта, полученного на этапе Д примера 1 , в 75 мл метанола и 5 мл метиленхлорида добавляют в один прием 757 мг гидроборида натрия и взбалтывают реакционную среду в течение 1 6 ч при комнатной температуре. Затем вливают в воду, дважды экстрагируют с помощью метиленхлорида, промывают водой, высушивают на сульфате натрия, фильтруют и концентрируют досуха. Полученный таким образом продукт поглощают в метиленхлориде и диизопропиловом эфире и концентрируют до малого объема, после чего центрифугируют и промывают диизопропиловым эфиром для получения 5,55 г искомого продукта.
Этап Б. 2-[1,2,3,4,5,6-Гексагидро-8,9,10триметокси-бенз[е]азулен-4-ил]-1Н-изоиндол1 ,3(2Н) дион, рацемическая смесь в положении 4 бенз[е]азуленового ядра.
При взбалтывании в смесь, состоящую из 5 г трифенилфосфина, 2,811 г фталимида и 80 мл тетрагидрофурана, добавляют 5,55 г продукта, полученного на вышеописанном этапе Ά, 3,327 г диэтилазодикарбоксилата и 13,5 тетрагидрофурана, после чего реакционную среду взбалтывают в течение 1 6 ч при комнатной температуре. По истечении указанного времени вновь вводят те же количества трифенилфосфина, фталимида и диэтилазодикарбоксилата и взбалтывают еще в течение 16 ч, после чего вливают реакционную среду в воду, экстрагируют с помощью метиленхлорида, дважды промывают водой, высушивают на сульфате натрия, фильтруют и концентрируют досуха, в результате чего получают 30 г продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент : смесь метиленхлорида и этилацетата (2:1 )) и получают 6,16 г искомого продукта.
Этап В. 2-[1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,8,9,10тетраметокси-бенз[е]азулен-4-ил]-1Н-изоиндол1,3(2Н) дион, рацемическая смесь в положении 4 бенз[е] азуленового ядра (стереохимия в положении 1 бенз[е] азуленового ядра не установлена).
Взвесь 6,16 г продукта, полученного на этапе Б, 62 мл метанола и 4,75 мл пиридина охлаждают до температуры 0°С, после чего добавляют в один прием 5,64 г бромгидрата пербромида пиридиния, дают температуре подняться и взбалтывают в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего добавляют 25 мл метанола и взбалтывают еще в течение 1 ч, вновь добавляют 0,94 г бромгидрата пербромида пиридиния и взбалтывают еще в течение 10 ч. Затем реакционную смесь вливают в ледяную воду, вызывая осаждение искомого продукта, добавляют метиленхлорид и 29,4 мл 2 Н. хлористоводородной кислоты, дважды экстрагируют с помощью метиленхлорида, промывают водой, высушивают на сульфате натрия, фильтруют и концентрируют досуха для получения 7,2 г сырого продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент : метиленхлорид при 5% диизопропилового эфира) для получения 2,9 г продукта, который растворяют в метиленхлориде, а затем, после добавления диизопропилового эфира, раствор концентрируют до малого объема, замораживают и центрифугируют для получения 2,54 г искомого продукта (U 200°С).
Этап Г. 2-[10,10-дихлор-5,6,7,8,8а,9,10,10аоктагидро-9-оксо-1,2,3-триметокси-бензо [h] циклобута[а] азулен-7-ил] - Ш-изоиндол-1,3(2Н) дион, рацемический в положении 7 бензо[Щциклобута[а] азулен + его диастереоизомер на уровне конденсации циклобута[а]азулена (рацемический в положении 7 бензо |Н|циклобута[а] азуленового ядра) и
2-[3,4,5,6-тетрагидро-8,9,10-триметоксибенз [е] азулен-4-ил]- 1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион, рацемическая смесь в положении 4 бенз [е] азуленового ядра (промежуточный =диен не выделен).
а) В раствор 1 г продукта, полученного на этапе В, в 40 мл метиленхлорида при температуре 5°С добавляют 50 мг паратолуолсульфокислоты и взбалтывают в течение 30 мин при комнатной температуре.
б) Затем охлаждают до температуры 5°С и добавляют 10 мл воды и 1,62 мл триэтиламина, а затем 1,12 мл дихлорацетилхлорида и взбалтывают в течение 1 ч при комнатной температуре. После этого добавляют 0,54 мл триэтиламина и 0,37 мл дихлорацетилхлорида и взбалтывают в течение еще 30 мин, вливают в ледяную воду, экстрагируют с помощью метиленхлорида, промывают водой, высушивают на сульфате натрия, фильтруют и концентрируют досуха для получения 2,58 г сырого продукта который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент : метиленхлорид при 5% диизопропилового эфира), после чего фракции, содержащие оба изомера искомого продукта, концентрируют досуха для получения 640 мг искомого продукта. Затем продукт вновь подвергают хроматографии (элюент : метиленхлорид и этилацетат (2:1)) и таким образом получают 59 мг изомерически чистого изомера, 1 24 мг основного изомерически чистого изомера и 419 мг смеси двух изомеров.
Этап Д. Таутомерная смесь: 2-[10-гидрокси-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидро-1,2,3-триметокси-бензо [а]гептален-7 -ил] - 1Н-изоиндол1 ,3(2Н)-дион, рацемический в положении 7 бензо[а]гепталенового ядра и
2-[9-гидрокси-10-оксо-5,6,7,10-тетрагидро1.2.3- триметокси-бензо [а]гептален-7 -ил]-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион, рацемический в положении 7 бензо [а] гепталенового ядра.
В течение 3 ч при комнатной температуре взбалтывают 41 9 мг смеси двух изомеров, полученных на этапе Г, с 8,5 мл 20%-ного водного раствора ацетона, 0,553 мл уксусной кислоты и 1 ,3 мл триэтиламина, после чего реакционную среду вливают в ледяную воду, экстрагируют с помощью метиленхлорида, промывают 1 Н. ледяной хлористо-водородной кислотой, а затем водой, высушивают на сульфате натрия, фильтруют и концентрируют досуха для получения 365 мг целевого продукта.
Пример 12. 2-[9-Оксо-5,6,7,9-тетрагидро1.2.3- триметокси-10-[[[2,4,6-трис (1 -метилэтил) фенил] сульфонил] окси]-бензо[а]гептален-7-ил] -1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион («нормальная» форма), рацемический в положении 7 бензо[а] гепталенового ядра.
В течение 48 ч при комнатной температуре взбалтывают 365 мг продукта, полученного на этапе Д примера 11, с 7 мл метиленхлорида, 7 мл воды, 129 мг бикарбоната натрия, 36,5 мг гидрогеносульфата тетрабутиламмония и [2,4,6трис( 1 -метилэтил) фенил] -сульфонилхлорид. Затем реакционную среду вливают в ледяную воду, экстрагируют с помощью метиленхлорида, промывают водой, высушивают на сульфате натрия, фильтруют и концентрируют досуха для получения 965 мг сырого продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент : метиленхлорид при 5% диизопропилового эфира), в результате чего получают 1 51 мг искомого продукта, который во второй раз подвергают хроматографии (элюент : мети55 ленхлорид при 5% диизопропилового эфира) и получают 75 мг целевого продукта.
Пример 13. 4-Метилбензолсульфонат (S) 4амино-8,9-диметокси-1,2,3,4,5,6-гексагидробенз [е] азулен-10-ола.
Этап А. (R) 8,9-Диметокси-10-[[4-метилфенил) сульфонил]-окси]-2,3,5,6-тетрагидро-бенз [е]азулен-4(1Н)-в-ол.
В раствор 200 мг 8,9-диметокси-10-[[(4метилфенил) сульфонил] окси]-2,3,5,6-тетрагидро-бенз[е]азулен-4(1Н)-она (полученного на этапе Д примера 2) в 2 мл тетрагидрофурана добавляют 0,046 ммоль оксазаборолидинового комплексного соединения (получение которого описывается ниже), растворенного в 1 00 мкл тетрагидрофурана, после чего добавляют за 15 мин 0,56 мл комплексного соединения борантетрагидрофуран (0,88 М), давая температуре подняться примерно до 30°С. Затем охлаждают до температуры 0°С и добавляют, не давая температуре подняться выше 10°С, 5 мл ледяной воды, взбалтывают в течение 30 мин и экстрагируют с помощью метиленхлорида, промывают водой, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 224 мг продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент : трихлорметан при 3% ацетона).
В результате получают 197 мг искомого продукта.
Спектр ЯМР 330 МГц (СОС13)
1,6 по 2,8
2,45
3,64 по 3,89 4,27 (широк.)
6,71
7,31 по 7,79
СН2 СН3-фО-СН3 CII.-UI-ОН Н4 в положении α OSOi-ф Ароматические соединения
Приготовление оксазаборолидинового комплексного соединения, используемого на этапе А.
В раствор 250 мг (R) - (+) -аа-дифенил-2пирролидинметанола в 20 мл толуола добавляют по капле при комнатной температуре 90 мкл триметилбороксина и продолжают взбалтывать в течение 15 мин. Затем толуол и избыточный реактив удаляют перегонкой при пониженном давлении для получения кристаллического продукта, который используют без дополнительной обработки.
Этап Б. 4-Метилбензолсульфонат (S) 4амино-8,9-диметокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-бенз [е]азулен-10-ола.
Раствор 40 мг продукта, полученного на вышеописанном этапе А, в 0,8 мл метиленхлорида охлаждают до температуры -55°С, добавляют по капле 44 мкл триэтиламина, взбалтывают в течение 10 мин при температуре -55°С, после чего медленно вводят 20 мкл метансульфонилхлорида, растворенного в 50 мкл метиленхлорида. Затем взбалтывают еще в течение 10 мин при температуре -55°С и добавляют, не превышая температуры -50°С, 0,5 мл сжиженного аммиака. После этого взбалтывают в течение 2 ч при температуре -50°С и дают температуре подняться для удаления избыточного аммиака. Затем охлаждают до температуры 0 - (+)5°С и вводят 2 мл ледяной воды и взбалтывают в течение 20 мин при этой температуре; затем экстрагируют с помощью этилацетата, промывают водой, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении для получения 38,3 мг сырого продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент : смесь толуола, метанола и аммиака (80:20:1).
В результате получают 24,2 мг целевого продукта.
Спектр ЯМР 300 МГц (CDCl3)
1,5 по 2,8 CH2
2,44 СН3-ф3.70 по 3,86 О-СН3
3,74 CH-NH2
6.71 Н4 в положении α OSO2^
7,35 по 7,83 Ароматические соединения
Пример 14. 4-Метилбензолсульфонат (S) 4ацетилокси-8,9-диметокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-бенз[е]азулен-10-ола.
Этап А. (R, S) 8,9-Диметокси-10-[[(4метилфенил) сульфонил]-окси]-2,3,5,6-тетрагидро-бенз[е]азулен-4(1Н)-ол.
Операции выполняются как на этапе А примера 11, исходя из 8,9-диметокси-10-[[(4метилфенил) сульфонил] окси]-2,3,5,6-тетрагидро-бенз [е]азулен-4(1Н)-она (полученного на этапе Д примера 2), в результате чего получают искомый продукт.
Этап Б. 4-Метилбензолсульфонат (S) 4ацетилокси-8,9-диметокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-бенз[е]азулен-10-ола.
В смесь, состоящую из 150 мг продукта, полученного на этапе А, и 7,5 мл третбутилметилэфира, добавляют 0,81 мл винилацетата и 150 мг липаз PS Amano. Взвесь взбалтывают в течение 27 ч при комнатной температуре. Затем фильтруют на мембране для удаления липазы, после чего выпаривают досуха при пониженном давлении для получения 138 мг сырого продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент : трихлорметил при 5% ацетона).
В результате получают 65,2 мг целевого продукта и 66,4 мг непревращенного продукта.
Спектр ЯМР 300 МГц (CDCl3)
1,6 по 2,8 CH2
2,45 СН3-ф3,64 по 3,89 О-СН3
4,27 (широк.) Ш^СН-ОН
6,71 Н4 в положении α OSO2^
7,30 по 7,79 Ароматические соединения
Пример 15. (S) 2-[9,10-Диметокси-8-[[(4метилфенил)-сульфонил] окси]-1,2,3,4,5,6-гекса57 гидро-бенз [е] азулен-4-ил] - 1Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион.
Этап A. (S) 9,10-Диметокси-8-гидрокси1.2.3.4.5.6- гексагидро-4-[(1-фенилэтил) амино] бенз[е]азулен.
4.5 г едкого кали добавляют к 10 г продукта, полученного на этапе А примера 4, в 50 мл метанола и нагревают в течение 1 ч при температуре кипения. Затем раствор охлаждают до температуры 20°С, добавляют 20 мл уксусной кислоты, а затем 150 л воды и экстрагируют с помощью дихлорметана. После хроматографии на двуокиси кремния получают 6,4 г искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3) млн-1
6,82 2Н мобильн.
6,47 Н4
3,64 по 3,84 оба СН3О
3,3 (t) Н7
Этап Б. (S) 4-Амино-8-гидрокси-9,10диметокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-бенз[е]азулен.
В течение 30 ч при комнатной температуре взбалтывают в среде водорода (400 мбар), 5 г продукта, полученного на этапе А, 50 мл метанола, 25 мл уксусной кислоты и 150 мл воды в присутствии 2 г гидроокиси палладия при 20% на влажном активированном угле (50% воды). Затем фильтруют и промывают с использованием метанола, после чего концентрируют досуха при пониженном давлении, при температуре 40°С.
После кристаллизации из этилацетата получают 3 г искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDC1 3) ppm
6,59 (s) Н4
3,79 и 3,89 (2s) 2СН3О
3,49 (m) Н7
1.6 (m широк.) Н мобильн.
Этап В. (S) 2-(9,10-Диметокси-8-гидрокси1.2.3.4.5.6- гексагидро-бенз[е]азулен-4-ил) 1Низоиндол-1,3(2Н)-дион.
В раствор 3 г продукта, полученного как описано на этапе Б, в 30 мл толуола добавляют 0,8 г фталевого ангидрида и 2 мл триэтиламина, после чего нагревают в течение 1 6 ч при температуре кипения. После этого охлаждают до температуры 20°С и промывают с использованием 20 мл 1 Н. хлористо-вородородной кислоты. Затем отстаивают, промывают водой, высушивают и выпаривают растворитель.
В результате получают 4,42 г искомого продукта, который используют на следующем этапе без дополнительной обработки.
Спектр ЯМР (CDCl3) млн-1 6,60 (s) Н4
5,70 ОН
5,01 (m) Н7
3,82 и 3,95 (2s) 2 СН3О
7,7 и 7,82 (2m) Ароматические соединения
Этап Г. (S) 2-(9,10-Диметокси-8-[[(4метил-фенил)-сульфонил] окси]-1,2,3,4,5,6гексагидро-бенз[е] азулен-4-ил]- 1Н-изоиндол1 ,3(2Н)-дион.
Продукт, полученный на этапе В, вводят в 45 мл дихлорметана, добавляют 4 мл триэтиламина и 2,5 г хлорида тозила, после чего взбалтывают в течение 1 6 ч при температуре 20°С. Затем промывают 1 Н. хлористо-водородной кислотой, высушивают и кристаллизуют из метанола.
В результате получают 5,50 г целевого продукта, идентичного продукту, полученному в примере 4.
Пример 16. (S) 9,10-диметокси-8-гидрокси1.2.3.4.5.6- гексагидро-4-((1-фенилэтил) амино)бенз[е]азулен.
Этап А. 9,10-Диметокси-8-гидрокси2.3.5.6- тетрагидро-бенз[е]-азулен-4(1Н)-он.
4,5 г едкого кали, а затем 10 мл триэтиламина добавляют во взвесь, содержащую 1 0 г
9,10-диметокси 8-(((4-метилфенил) сульфонил) окси)-2,3,5,6-тетрагидро-бенз[е]азулен-4(1Н)она, полученного, как на этапе Б примера 3, и
00 мл метанола. Затем нагревают в течение 1 ч при температуре кипения, подкисляют путем добавления 20 мл уксусной кислоты, а затем добавляют 20 мл воды. После этого экстрагируют с помощью дихлорметана, промывают водой, выпаривают растворитель при температуре 40°С при пониженном давлении и получают 5,7 г искомого продукта, который используют без дополнительной обработки на следующем этапе.
Этап Б. (S) 9,10-Диметокси-8-гидрокси1.2.3.4.5.6- гексагидро-((1-фенилэтил) имино)бенз[е]-азулен-4-ил.
г двуокиси кремния и 6 мл S (-) метилбензиламина добавляют к 5 г продукта, полученного на этапе А, в 50 мл толуола. Затем нагревают в течение 1 6 ч при температуре кипения, удаляя воду за счет азеотропности. Затем фильтруют, выпаривают растворитель при пониженном давлении и получают 6,9 г искомого продукта, который используют без дополнительной обработки на следующем этапе.
Этап В. (S) 9,10-диметокси-8-гидрокси1.2.3.4.5.6- гексагидро-4-((1-фенилэтил) амино)бенз[е]-азулен.
Продукт, полученный в примере 15, растворяют в 700 мл тетрагидрофурана, добавляют г палладия на активированном угле и гидрогенизируют (1,2 бар) в течение 20 ч. Затем фильтруют, выпаривают растворитель и получают 6,9 г целевого продукта, идентичного продукту, полученному на этапе А примера 15.
Claims (35)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Трициклические соединения общей формулы I в которой либо а) оба R1 и R2 представляют собой алкильную группу, a R3 представляет собой атом водорода или группу A-SO2-, либо б) оба R2 и R3 представляют собой атом водорода или алкил, a R1 представляет собой группу A-SO2-, либо в) все три: R1, R2 и R3 представляют собой атом водорода или все три представляют собой алкил, либо г) R1 представляет собой группу А-SO^ или атом водорода, a R2 и R3 образуют вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, группу -О-Х-О-, в которой Х представляет собой группу формулы -B(OR4)-, в которой R4 является атомом водорода, алкильной группой, группой -O(O)-, или группу формулы -CR5R^-, в которой R5 и R6 являются атомом водорода, алкильной или фенильной группой с возможностью замещения 1-3 группами, выбранными среди алкильного, гидроксильного и алкоксильного радикалов, или R5 и R6 представляют собой вместе с атомом углерода, с которым они связаны, карбоциклическую группу, включающую 5 или 6 атомов, либо д) R3 представляет собой группу A-SO2-, a R1 и R2 образуют вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, группу -О-Х-О-, либо е) R1 представляет собой атом водорода, а оба R2 и R3 представляют собой алкильную группу или образуют вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, группу -О-Х-О-, как определено выше; причем А представляет собой алкильную группу, фенильную группу, не замещенную или замещенную 1 -3 алкильными группами, или нафтильную группу, не замещенную или замещенную 1 -5 алкильными группами, причем алкильные или алкоксильные группы могут быть разветвленными или неразветвленными и включать от 1 до 6 атомов углерода.
- 2. Соединения по п.1, в котором все три радикала R1, R2 и R3 представляют собой атом водорода или алкильную группу.
- 3. Соединение по п.2, в котором все три радикала R1, R2 и R3 представляют собой метильный радикал.
- 4. Соединения по п.1, в которых R1 представляет собой группу A-SO2-, где А представляет собой алкильную группу, фенильную группу, не замещенную или замещенную 1 -3 алкильными группами, или нафтильную группу, не замещенную или замещенную 1 -5 алкильными группами, причем алкильные или алкоксильные группы могут быть разветвленными или неразветвленными и включать от 1 до 6 атомов углерода, а оба R2 и R3 представляют собой алкильную группу или атом водорода.
- 5. Соединение по п.4, в котором R1 представляет собой тозил, а оба R2 и R3 представляют собой метил или атом водорода.
- 6. Соединения по п.1, в которых R3, представляет собой группу A-SO2-, как определено в п.1, а оба R1 и R2 представляют собой алкильный радикал.
- 7. Соединение по п.6, в котором R3 представляет собой тозил, а оба R1 и R2 представляют собой метил.
- 8. Соединения по п.1, в которых оба R1 и R2 представляют собой алкил, а R3 представляет собой атом водорода.
- 9. Соединение по п.8, в котором оба R1 и R2 представляют собой метил.
- 10. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой атом водорода, а оба R2 и R3 представляют собой метил.
- 11. Способ получения соединений формулы (I) по п. 1 , заключающийся в том, что:в которой R'1, R'2 и R'3 имеют соответственно то же значение, что и группы R1, R2 и R3, указанные в п. 1 , за исключением водорода, а для R'3 значения A-SO2-, подвергают воздействию галогенирующего средства для получения соответствующего галоидангидрида, (II) который подвергают воздействию ре- в которой Ra и Rb , одинаковые или различные, представляют собой алкил, или Ra и Rb представляют вместе с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл из 5 или 6 атомов, возможно содержащий другой гетероатом, выбранный из О и N; для получения соединения формулы (III) которое подвергают воздействию галогенирующего средства для получения соединения формулы (г) в которой Hali представляет собой атом галогена, (IV) которое подвергают воздействию кислоты Льюиса для получения соединения формулы (д) которое соответствует соединению формулы (I) (а), определенной в п.1, в которой R3 представляет собой группу A-SO2; соединениям формулы (I) (в), определенной в п.1, в которой все три: R1, R2 и R3 представляют собой алкил, и соединениям формулы (I) (д), определенной в п.1, затем соединения формулы (д), при необходимости, (V) либо, если R'1 представляет собой группу A-SO2-, а R'2 и R'3 не представляют вместе группу -Х-, подвергают воздействию гидролизующего средства для получения соединения в которой оба R2 и R3 представляют собой алкил, соответствующего соединениям формулы (I) (а), в которой R3 представляет собой атом водорода, которое при необходимости, (VI) подвергают воздействию алкилирующего средства для получения соединения фор- соответствующего соединениям формулы (I) (в), в котором R1, R2 и R3 представляют собой алкил, которое при необходимости (VII) подвергают гидролизу всех алкоксильных групп для получения соединения фор- соответствующего соединениям формулы (1)(в), в которой R1 ,R2 и R3 представляют собой атом водорода, (VIII) либо подвергают соединение формулы (д), в которой все три R'1, R'2 и R'3, представляют собой алкильный радикал, гидролизу всех алкоксильных групп для получения соединения определенной выше формулы (з), (IX) которое при необходимости подвергают обработке реактивом защиты диолов, выбранным среди соединений формул: B(OR4)3, C(O)R5R6, C(O)Y2 и CR5R6(Y)2, в которых R4, R5 и R6 определены п.1, a Y представляет собой атом галогена формулы Аг-О-, в которой Аг представляет собой фенильную группу, возможно замещенную 1-3 заместителями, выбранными среди алкильного, алкоксильного, гидроксильного, амино-, алкиламино-, диалкиламинои нитрильного радикалов;или реактивом формулы СН2^)2 в которой Y определен выше, в присутствии реактива формулы F(Hal)5, в которой Hal представляет собой атом галогена с последующим гидролизом для получения соединения формулы (и) соответствующего соединениям формулы (I) (г), определенной в п.1, в котором R1 представляет собой водород, которое подвергают обработке агентом формулы A- SO2Y, в которой А определен в п.1, a Y представляет собой атом галогена или группу формулы Ar-Ο-, в которой Ar представляет собой фенильную группу, возможно замещенную 1 -3 заместителями, выбранными среди алкильного, алкоксильного, гидроксильного, амино-, алкиламино-, диалкиламино- и нитрильного радикалов;для получения соединения формулы (к) соответствующего соединениям формулы (I) (г), определенной в п.1, в которой R1 представляет собой группу A-SO2-, которое, при необходимости, (X) подвергают воздействию реактива устранения защиты диола для получения соединения формулы (л) котором А представляет собой алкильный или фенильный радикал, замещенный 1 -3 алкильными радикалами.1 3. Способ получения соединений формулы II соответствующего соединениям формулы (I) (б), определенной в п. 1, в которой R2 и R3 представляет собой водород, которое при необходимости (XI) подвергают воздействию алкилирующего средства для получения соединения фор- соответствующего соединениям формулы (1) (б), определенной в п.1, в которой алкил может быть разветвленным или неразветвленным и включать 1-6 атомов углерода, (XII) или, при необходимости, подвергают соединение формулы (к) или (м) воздействию агента гидролиза радикала А-8О2-О-для получения соответственно соединения формулы (и) соответствующего соединениям формулы (I) (е), по определению из п. 1.
- 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что галогенирующим средством, используемым на этапе (I), является тионилхлорид;реактивом формулы (б), используемым на этапе (II), является 1-(Х-морфолинил)-циклопентен;галогенирующим средством, используемым на этапе (III), является оксалилхлорид(СОС1)2;кислотой Льюиса, используемой на этапе (IV), является хлористое железо или тетрахлорид олова;реактивом защиты диолов, используемым на этапе (IX), является триметилбор или триэтилбор;реактивом ASO2Y, который вводят в реакцию на этапе (IX), является такой реактив, в в которой R'''1, R'''2 и R'''3 имеют те же значения, что и группы R1, R2 и R3, определенные в п.1, за исключением водорода, а для R2-R3, исключая значение X, отличающееся от -CR5R6-, и для R1R2, исключая значение X, отличающееся от CR5R6-,R11 представляет собой алкил, а волнистая черта обозначает, что группа NH-C(O)R11 находится в положении а или β, или соединение находится в виде смеси изомеров α+β, а K представляет собой алкил, бензил, в котором фенил может быть замещен 1 -3 алкильными радикалами, или радикал -SO2-V, в котором А' выбран независимо среди вышеуказанных значений А, отличающийся тем, что:(I) либо соединение формулы (I), определенное, как указано выше, в котором группы R1, R2 или R3 не представляют собой атом водорода, подвергают воздействию агента формулы (н) в рацемической или оптически активной форме, в которой Rc и Rd , одинаковые или различные, представляют собой водород или гидроксил, а n имеет значение 0 или 1;после чего полученный таким образом иминосодержащий промежуточный продукт подвергают обработке восстановителем для получения соединения формулы (о) в которой Rc и Rd означают водород или гидроксил, а волнистая черта, соединяющая NH с циклом, означает, в зависимости от того, используется ли рацемический или оптически активный агент, соответственно смесь изомеров или один или другой изомер, соединение (о) либо подвергают гидрогенолизу по алкиламиногруппе для получения где волнистая черта, соединяющая NH с циклом, означает, в зависимости от того, используется ли рацемический или оптически активный агент, соответственно смесь изомеров или один или другой изомер, в котором аминогруппу защищают с помощью бивалентной защитной группы для получения соединения формулы (р) в которой волнистая черта определена, как указано выше, а Р представляет собой остаток бивалентной защитной группы, либо соединение формулы (о), определенное выше, подвергают гидролизу для получения соединения формулы указанные выше, а волнистая черта, соединяющая NH с циклом, означает, в зависимости от того, используется ли рацемический или оптически активный агент, соответственно смесь изомеров или один или другой изомер, которое подвергают гидрогенолизу по алкиламиногруппе для получения соединения формулы (п') где волнистая черта, соединяющая NH с циклом, в зависимости от того, используется ли рацемический или оптически активный агент, означает соответственно смесь изомеров или один или другой изомер, а аминогруппу которого защищают с помощью бивалентной защитной группы для получения соединения формулы (р') щитной группы, а волнистая черта имеет указанное выше значение, которое подвергают воздействию агента защиты гидроксильного радикала для получения соединения формулы (р), как указано выше;(II) либо соединение формулы (I) (е), указанное выше, подвергают воздействию агента определенной выше формулы (н), после чего полученный иминосодержащий промежуточный продукт обрабатывают восстановителем для получения соединения формулы (о'), как определено выше, после чего продолжают синтез, как указано выше;(III) либо соединение формулы (I), определенное выше, подвергают воздействию агента формулы R8O-NH2, или соли этого соединения, где R8 представляет собой атом водорода или алкил, для получения соединения формулы (с) в которой волнистая черта указывает на то, что соединение представляет собой смесь изомеров син и анти;(IV) либо соединение формулы (I), определенное выше, подвергают воздействию хирального или нехирального восстановителя для получения соответствующего спирта формулы (т) в которой волнистая черта указывает, что данный продукт является, в зависимости от используемого восстановителя, либо изомером а или β, либо смесью изомеров α+β, которую можно при необходимости разделить, после чего спирт либо подвергают воздействию агента формулы NH=P, в которой Р имеет приведенное выше значение, для получения соединения формулы (р) в которой волнистая черта между атомом азота и 7-членным циклом указывает, что продукт является либо изомером а или β или рацемиче67 ской смесью изомеров, либо спирт подвергают воздействию реактива формулы ASO2Hal, в которой А представляют собой алкильную группу, фенильную группу, не замещенную или замещенную 1-3 алкильными группами, или нафтильную группу, не замещенную или замещенную 1-5 алкильными группами, причем алкильные группы могут быть разветвленными или неразветвленными и включать от 1 до 6 атомов углерода, a Hal представляет собой атом галогена для получения соединения формулы (тх) в которой А имеет указанное выше значение, а волнистая черта означает, в зависимости от того, используется ли рацемический или оптически активный агент, соответственно смесь изомеров или один или другой изомер, которое вводят в реакцию с аммиаком для получения соединения вышеуказанной формулы (п), аминогруппу которого защищают с помощью бивалентной защитной группы для получения вышеуказанного соединения формулы (р), после чего:(V) соединение формулы (р) или (с) подвергают воздействию агента бромирования в присутствии соединения формулы R7OH, в которой R7 представляет собой атом водорода или алкил, для получения соединения формулы (у) в которой волнистая черта указывает, что связь может располагаться в положении α или β или что продукт может являться смесью изомеров, и в которой группа =Z представляет собой группу формулы или2далл/ р нкак определено в вышеприведенных формулах (р) и (с), (VI) которое подвергают дегидратации или деалкоксилированию в безводной кислой среде для получения соединения формулы (ф) ствию агента формулыОII (Hal)3С-С- Y илиОII (На1)2СН- С- Y в которой Hal представляет собой атом галогена, а Y определен, как указано выше, для получения соединения формулы (х) атома водорода находятся в положении α, или оба находятся в положении β;(VIII) которое подвергают воздействию кислоты в присутствии основания и в водной среде для получения соединения формулы (ц), которое существует в равновесии со своим тау- и которое или, (IX) если ==Z представляет собой группу рН определенную выше, либо подвергают реакции устранения защиты аминогруппы для получения свободного амина формулы (ч), который существует в равновесии со своим таутомером (ч') в которой волнистая черта указывает, что группа NH2 находится в положении α или β или что продукт является смесью изомеров, который подвергают воздействию реактива формулы Rn-C(O)Y или формулы (R^O^O, в которой группа Rn представляет собой алкильную группу, a Y представляет собой атом галогена или группу формулы Аг-О-, в которой Аг представляет собой фенильную группу, возможно замещенную 1 -3 заместителями, выбранными среди алкильного, алкоксильного, гидроксильного, амино-, алкиламино-, диалкиламино- и нит69 рильного радикалов; для получения соединения формулы (ш) в которой волнистая черта, соединяющая NH с циклом, означает, в зависимости от того, используется ли рацемический или оптически активный агент, соответственно смесь изомеров, или один или другой изомер, либо подвергают реакции устранения защиты аминогруппы и воздействию агента гидролиза группы R'''1 в случае, когда указанная группа представляет собой значение A-SO2-, определенное выше, для получения соединения формулы (ч1) которое подвергают воздействию соединения формулы R11C(O)Y или (ЯпСО)О, где R11 означает алкил, для получения соединения формулы в котором защищают функциональную группу ОН воздействием реактива формулы ASO2Y, определенной выше, для получения соответствующего соединения формулы (ш)/(ш'), как определено выше, или (X) если, =Z представляет собой группу формулы =N~OR8, подвергают воздействию защитного агента формул B(Hal)3 или B(OR4)3, в которых R является атомом водорода, алкильной группой, группой -С(О)-, и Hal означает атом галогена, а затем воздействию восстановителя для получения соединения формулы (щ) ный продукт представляет собой смесь изомеров, а Х1 представляет собой группу формулы-B(OR4)2 или -В(1 Ы)2, которое подвергают воздействию соединения формулы R11C(O)Y или формулы (R11CO)2O, определенных выше, а затем воздействию реактива устранения защиты α-гидроксикетоновой группы для получения соединения формулы (ш)/(ш1), соответствующего продукту формулы (ш)/(ш'), определенному выше, в которой волнистая черта указывает, что продукт представляет собой смесь изомеров;(XI) соединение формулы (ш) или (ш') подвергают воздействию агента, способного ввести группу K, определенную выше, для получения соединения формулы (II) которое существует в виде смеси со своим пространственным изомером формулы причем в формулах (II) и (II') волнистая черта обозначает, что группа находится в положении α или β, или что указанный продукт представляет собой смесь изомеров, а символы R'1, R'2, R'3, R11, K и алкил имеют значения, указанные выше.
- 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что амином формулы (н), используемым на этапе (I) или (II), является ( S)-α-метилбензиламин, норэфедрин или норпсевдоэфедрин.
- 15. Способ по п.13 или 14, отличающийся тем, что группой, защищающей аминогруппу, является фталимидная группа пли группа типа малеимидной.
- 16. Способ по п.13, отличающийся тем, что агентом формулы R8O-NH2 является метилгидроксиламин.
- 17. Способ по любому из пп. 13-16, отличающийся тем, что реактивом R7OH является метанол.
- 18. Способ по любому из пп. 13-17, отличающийся тем, что галогенсодержащим производным, которое вводят в реакцию с соединением (ф), является дихлорацетилхлорид.
- 1 9. Способ по любому из пп.1 3-1 8, отличающийся тем, что R11 представляет собой метил.
- 20. Способ по любому из пп. 13-19, отличающийся тем, что реактивом ASO2-Y, который вводят в реакцию с соединением (ш1)/(ш'1), является мезилхлорид или тозилхлорид.
- 21. Способ по любому из пп. 13-20, отличающийся тем, что агентом, способным ввести группу K, является мезилхлорид, тозилхлорид или 2,4,6-триизопропилсульфонил.
- 22. Способ согласно любому из пп. 13-21, отличающийся тем, что агент (н) вводят в реакцию с соединением (I) в присутствии тетрахлорида титана и третичного аминного основания или в присутствии кислотного катализатора; защита аминной группы осуществляется воздействием фталевого ангидрида на соединение (п) или (п'); агентом формулы HN=P является фталевый ангидрид, а реакция с соединением (т) осуществляется в присутствии трифенилфосфина и азобикарбоксилата алкила; перегруппировка в трополон осуществляется путем воздействия уксусной кислотой на соединение (х) в присутствии аминированного основания; устранение защиты амина выполняется с помощью гидразина; селективный гидролиз соединения формулы (ш)/(ш') осуществляется за счет воздействия тиоалкоголятом щелочного металла; реактивом, образующим защитную группу гидроксильной и кетоновой функциональных групп, является трифторид бора; восстановителем, который в присутствии сульфоновой или карбоновой кислоты воздействует на оксим, полученный из соединения формулы (ц)/(ц'), является цинк.
- 23. Способ по п.1 3, отличающийся тем, что в которой Z представляет собой группу рН подвергают воздействию агента, способного ввести группу K, определенную в п.1 3, для получения соединения формулы (III) которое существует в виде смеси со своим пространственным изомером формулы обозначает, что группа находится в положении α или β, или указанный продукт представляет собой смесь изомеров, a R'''1, R'''2, R'''3, R11, K и алкил имеют значения, указанные выше, полученную смесь при необходимости разделяют; затем смесь или ее компоненты подвергают реакции устранения защиты аминогруппы для получения либо смеси соединения формулы со своим пространственным изомером формулы которую при необходимости разделяют, либо одного или другого из этих пространственных изомеров, после чего смесь или разделенные компоненты подвергают воздействию соединения формулы R11C(O)Y или (R11CO)2O, где R11 означает алкил, для получения либо соединения формулы (II) в смеси со своим пространственным изомером формулы (II'), которую при необходимости разделяют на компоненты, либо одного или другого из этих пространственных изомеров.
- 24. Способ по п.23, отличающийся тем, что агентом, способным ввести группу K, является мезилхлорид, тозилхлорид или 2,4,6триизопропилсульфонил; а агентом удаления аминозащитной группы и группы R11 является гидразин.
- 25. Способ по п.1 3, отличающийся тем, что в которой Z представляет собой группу =N-OR8, подвергают воздействию агента, способного ввести группу K для получения соединения которое существует в виде смеси со своим пространственным изомером формулы указывает на то, что соединение представляет собой смесь изомеров син и анти, R8 означает атом водорода или алкил, R'1, R'2, R'3, K и алкил имеют значения, указанные выше, компоненты полученной смеси при необходимости разделяют, затем смеси при необходимости разделяют, затем смесь или отдельные компоненты подвергают воздействию восстановителя для получения либо смеси соединения формулы со своим пространственным изомером формулы в которой волнистая черта символизирует смесь изомеров, причем смесь пространственных изомеров при необходимости разделяют, либо одного или другого из этих изомеров, после чего синтез продолжают, как описано в п.13, для соединения формулы (IV)/(IV').
- 26. Способ по п.25, отличающийся тем, что в качестве агента, способного ввести группу K, используют мезилхлорид, тозилхлорид или 2,4,6-триизопропилсульфонил, а восстановителем, которым в присутствии сульфоновой или карбоновой кислоты воздействуют на оксим, полученный из соединения формулы (ц)/(ц'), является цинк.
- 27. Способ по п.13, отличающийся тем, что в которой K представляет собой алкил, бензил, в котором фенил может быть замещен 1 -3 алкильными радикалами, или радикал -SO2-A', в котором А' выбран независимо среди значений А, которые представляют собой алкильную группу, фенильную группу, не замещенную или замещенную 1 -3 алкильными группами, или нафтильную группу, не замещенную или замещенную 1 -5 алкильными группами, причем алкильные группы могут быть разветвленными или неразветвленными и включать от 1 до 6 атомов углерода, Ra представляет собой радикал ASO2-, а волнистая черта символизирует один или другой изомер или смесь изомеров, подвергают воздействию реактива формулы CT3S-Na+ для получения соединения формулы (VI) в которой Ra представляет собой радикал ASO2-, определенный выше, а волнистая черта имеет указанное выше значение, которое подвергают воздействию реактива устранения защиты гидроксильного радикала для получения соедине- являющегося оптически активным или рацемическим.
- 28. Способ по п.27, отличающийся тем, что группу ОК замещают и устраняют защиту гидроксильного радикала тем же реактивом CH2SNa.
- 29. Способ по п.13, отличающийся тем, что в которой Ra представляет собой радикал ASO2 , где А представляет собой алкильную группу, фенильную группу, не замещенную или замещенную 1-3 алкильными группами, или нафтильную группу, не замещенную или замещенную 1-5 алкильными группами, причем алкильные группы могут быть разветвленными или неразветвленными и включать от 1 до 6 атомов углерода, K1 представляет собой метил, а волнистая черта символизирует один или другой изомер или смесь изомеров, подвергают воздействию агента устранения защиты гидроксильного радикала для получения соединения формулы являющегося оптически активным или рацемическим.
- 30. Способ по п.13, отличающийся тем, что в которой К2 представляет собой бензильный радикал, с возможностью замещения фенила 1-3 алкильными радикалами, или радикал -SO2A', в котором А' выбран независимо из значений А, которые представляют собой алкил, фенил, не замещенный или замещенный 1 -3 алкильными группами, или нафтил, не замещенный или замещенный 1 -5 алкильными группами, причем алкильные группы могут быть разветвленными или неразветвленными, и включать 1 -6 атомов углерода; а волнистая черта символизирует один или другой изомер или смесь изомеров, подвергают воздействию реактива формулы СН38^а+ для получения соединения формулы являющегося оптически активным или рацемическим.
- 31. Способ по п.13, отличающийся тем, что, соединение формулы (II4) в которой K означает алкил, бензил, в котором фенил может быть замещен 1 -3 алкильными радикалами, или радикал - SO2A', в котором А' выбран независимо из значений А, которые представляют собой алкил, фенил, не замещенный или замещенный 1 -3 алкильными группами, или нафтил, не замещенный или замещенный 1 -5 алкильными группами, причем алкильные группы могут быть разветвленными или неразветвленными и содержать 1 -6 атомов углерода, Rа означает радикал ASO2 -, где А имеет указанное значение, Rb и Rc совместно образуют группу CR5R6, в которой R5 и R6 являются атомом водорода, алкильной или фенильной группой с возможностью замещения 1 -3 группами, выбранными среди алкильного, гидроксильного и алкоксильного радикалов, или R5 и R6 представляют собой вместе с атомом углерода, с которым они связаны, карбоциклическую группу, включающую 5 или 6 атомов, а волнистая черта символизирует один или другой изомер или смесь изомеров, подвергают воздействию реактива устранения защиты диола для получе- в которой Ra, К и волнистая черта имеют вышеуказанное значение, которое подвергают обработке метилирующим средством для получения соединения формулы (II1), после чего синтез продолжают, как описано в п.27, исходя из указанного соединения формулы (II1).
- 32. Способ по п.13, отличающийся тем, что в которой Ra, Rb, Rc, К и волнистая черта имеют значение, указанное для формулы (II4), подвергают воздействию реактива устранения защиты диола для получения соединения формулы (XI) в которой K, Ra и волнистая черта имеют указанное выше значение, которое подвергают воздействию агента гидролиза для получения соединения формулы (XII) которое подвергают воздействию метилирующего средства для получения оптически активного или рацемического колхицина.
- 33. Соединения общей формулы (F2) в которой G1 представляет собой атом водорода или радикал R'''1, Rc и Rd, одинаковые или различные, означают атом водорода или гидроксильную группу, n имеет значение 0 или 1, пунктирная черта символизирует либо двойную связь, либо простую связь, и в этом случае азот содержит атом водорода, а соединение представляет собой смесь изомеров (R, S ) или изомер (R) или (S), причем R'''1, R'2 и R'''3 означают:либо а) оба R'1 и R'2 представляют собой алкильную группу, a R'''3 представляет собой группу A-SO2-, либо б) оба R'''2 и R'''3 представляют собой алкильную группу, a R'''1 представляет собой группу A-SO2-, либо в) все три R'1, R'''2 и R'3 представляют собой алкильную группу, либо г) R'''1 представляет собой группу ASO2-, а R'2 и R'''3 образуют вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, группу формулы -О-Х-О-, в которой Х представляет собой группу формулы -CR5R6- , в которой R5 и R6 являются атомом водорода, алкильной или фенильной группой с возможностью замещения 1 -3 группами, выбранными среди алкильного, гидроксильного и алкоксильного радикалов, или R5 и R6 представляют собой вместе с атомом углерода, с которым они связаны, карбоциклическую группу, включающую 5 или 6 атомов, либо д) R'3 представляет собой группу ASO2-, a R'1 и R'2 образуют вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, группу -О-Х-О-, определенную выше, причем A представляет собой алкильную группу, фенильную группу, не замещенную или замещенную 1 -3 алкильными группами, или нафтильную группу, не замещенную или замещенную 1 -5 алкильными группами, причем алкильные или алкоксильные группы могут быть разветвленными или неразветвленными и включать от 1 до 6 атомов углерода, в качестве промежуточных при получении соединений формулы II по п. 13.
- 34. Соединения общей формулы (F3) в которой G1 означает атом водорода, Т означает атом водорода, волнистая черта означает рацемат или оптически активное соединение, R'2 и R'3 имеют значения:либо a) R'2 представляет собой алкильную группу, a R'''3 представляет собой группу A-SO2либо б) R'2 и R'3 представляет собой алкильную группу, либо в) R'3 представляет собой группу ASO2-, a R'2 образует вместе с атомом кислорода, с которым он связан, группу формулы -О-Х-О-, в которой Х представляет собой группу формулы -CR5R6-, в которой R5 и R6 являются атомом водорода, алкильной или фенильной группой с возможностью замещения 1 -3 группами, выбранными среди алкильного, гидроксильного и алкоксильного радикалов, или R5 и R6 представляют собой вместе с атомом углерода, с которым они связаны, карбоциклическую группу, включающую 5 или 6 атомов, причем A представляет собой алкильную группу, фенильную группу, не замещенную или замещенную 1 -3 алкильными группами, или нафтильную группу, не замещенную или замещенную 1 -5 алкильными группами, причем алкильные или алкоксильные группы могут быть разветвленными или неразветвленными и включать от 1 до 6 атомов углерода, и либо ~~~Q1 означает группу в которой Rc, Rd одинаковые или различные, означают водород или гидроксильный радикал, n имеет значение 0 или 1 , пунктирная черта, связанная с азотом, означает либо двойную связь, либо простую связь и в этом случае азот содержит атом водорода, а соединение находится в виде смеси изомеров (R, S) или изомера (R) или (S); либо Qi представляет собой или радикал NH2 конфигурации (R), (S) или (R, S), или группу N=P конфигурации (R), (S) или (R, S), причем P означает остаток бивалентной защитной группы, а пунктирная черта не означает двойную связь в качестве промежуточных при получении соединений формулы II по п.13.
- 35. Соединения общей формулы F3 где G1 означает R'1 и R'1, R'2, R'3 означают: либо а) оба R'1 и R'''2 представляют собой алкильную группу, a R'''3 представляет собой группу A-SO2либо б) оба R'''2 и R'''3 представляют собой алкильную группу, a R1 представляет собой группу A-SO2-, либо в) R'''1, R'''2 и R'''3 представляют собой алкильную группу, либо г) R'''1 представляет собой группу ASO2-, a R'''2 и R'3 образуют вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, группу формулы О-Х-О-, в которой Х представляет собой группу формулы -CR5R6-, в которой R5 и R6 являются атомом водорода, алкильной или фенильной группой с возможностью замещения 1 -3 группами, выбранными среди алкильного, гидроксильного и алкоксильного радикалов, или R5 и R6 представляют собой вместе с атомом углерода, с которым они связаны, карбоциклическую группу, включающую 5 или 6 атомов, либо д) R'3 представляет собой группу ASO2-, a R'''1 и R'''2 образуют вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, группу -О-Х-О-, определенную выше, причем А представляет собой алкильную группу, фенильную группу, не замещенную или замещенную 1 -3 алкильными группами, или нафтильную группу, не замещенную или замещенную 1 -5 алкильными группами, причем алкильные или алкоксильные группы могут быть разветвленными или неразветвленными и включать от 1 до 6 атомов углерода, и либо ~Q1 означает группу в которой Rc, Rd, одинаковые или различные, означают водород или гидроксильный радикал, n имеет значение 0 или 1, пунктирная черта, связанная с азотом, означает либо двойную связь, либо простую связь, и в этом случае азот содержит атом водорода, а соединение находится в виде смеси изомеров (R, S) или изомера (R) или (S), и Т означает атом водорода, либо Q1 представляет собой радикал NH2 конфигурации (R), (S) или (R, S), а Т представляет собой атом водорода;либо Q1 представляет собой группу N=P конфигурации (R), (S) или (R, S), где R означает остаток бивалентной защитной группы, и либо Т представляет собой атом водорода, гидроксильный или алкоксильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, с конфигурацией (R) , (S) или (R, S), либо пунктирная черта означает вторую связь;либо Q1 представляет собой группу = = = =N---OR8, в которой R8 означает атом водорода или алкильный радикал, а волнистая черта указывает, что связь может быть либо син, либо анти или что продукт может представлять собой смесь изомеров син и анти и, либо Т представляет собой атом водорода, гидроксильный или алкоксильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, с конфигурацией (R), (S) или (R, S), либо пунктирная черта означает вторую связь, либо Q1 представляет собой радикал ОН или ОSО2A, в котором А имеет указанное выше значение, с конфигурацией (R), (S) или (R, S), а Т представляет собой атом водорода, в качестве промежуточных при получении соединений формулы II по п.13.гдеа) или М1, М2 и М3 соответственно означают R'''1, R'''2 и R'''3, которые имеют следующие значения:либо а) оба R'''1 и R'''2 представляют собой алкильную группу, a R'''3 представляет собой группу A-SO2-, либо б) оба R'''2 и R'''3 представляют собой алкильную группу, a R1 представляет собой группу A-SO2-, либо в) все три R'''1, R'''2 и R'''3 представляют собой алкильную группу, либо г) R'''1 представляет собой группу A-SO2-, a R'''2 и R'''3 образуют вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, группу формулы -О-Х-О-, в которой Х представляет собой группу формулы -CR5R<5-, в которой R5 и R6 являются атомом водорода, алкильной или фенильной группой с возможностью замещения 1-3 группами, выбранными среди алкильного, гидроксильного и алкоксильного радикалов, или R5 и R6 представляют собой вместе с атомом углерода, с которым они связаны, карбоциклическую группу, включающую 5 или 6 атомов, либо д) R'''3 представляет собой группу A-SO2-, a R'''1 и R'''2 образуют вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, группу -О-Х-О-, определенную выше, причем А представляет собой алкильную группу, фенильную группу, не замещенную или замещенную 1 -3 алкильными группами, или нафтильную группу, не замещенную или замещенную 1 -5 алкильными группами, причем алкильные или алкоксильные группы могут быть разветвленными или неразветвленными и включать от 1 до 6 атомов углерода, а ~~ Q2 представляет собой:либо группу = = = =N—OR8, где R8 означает атом водорода или алкильный радикал и L представляет собой гидроксильный радикал, либо группу---N= = =P, в которой Р означает остаток бивалентной защитной группы, причем волнистая черта указывает, что данная группа находится в конфигурации (R), (S) или (R, S), а L представляет собой гидроксильный радикал или радикал -ОК, где K означает алкильный радикал, бензильный радикал возможно замещенный на фениле 1 -3 алкильными радикалами, или радикал -SO^A, где А' имеет значения, выбранные из значений радикала А, указанных выше, за исключением соединений, в которых R'''1, R'''2 и R'''3 представляют собой алкильный радикал, L представляет собой гидроксильный или алкоксильный радикал, а Р представляет собой =С-фенильную группу или группу СН3-С-ОС2Н5;либо группу в которой R11 означает алкильный радикал, волнистая черта указывает, что данная группа находится в конфигурации (R), (S) или (R, S), а L представляет собой гидроксильный радикал или -ОК, указанный выше, за исключением соединений, в которых R'''1, R'''2 и R'''3 представляют собой алкильный радикал, a L представляет собой гидроксильный, алкоксильный радикал или -SO2-A', либо группу ~~~NH2 конфигурации (R), (S) или (R, S), а L представляет собой гидроксильный радикал, за исключением соединений, в которых R'1, R'''2 и R'3 представляют собой алкильный радикал, либо группу---NH2 конфигурации (R, S), a L образует с кислородом кетона в положении 9 группу O-Х1-О+, в которой Х1 означает группу -B(OR4)2 или B(Hal)2, где R4 является атомом водорода, алкильной группой, группой -QO)-, a Hal означает атом галогена, либо группу ~~~NH2 конфигурации (R), (S) или (R, S), а L представляет собой радикал -ОК, указанный выше, за исключением соединений, в которых R'''1, R'''2 и R'''3 представляют собой алкильный радикал, и K представляет собой алкильный радикал;либо группу = = = =N~~~OR8, указанную выше, а L представляет собой радикал -ОК, указанный выше;б) или Mi означает атом водорода, М2 и М3 означают соответственно R'''2 и R'''3, имеющие значения, указанные выше, за исключением значения алкила, a ~~Q2 представляет собой:либо группу---NH-СО-R11, в которой R11 означает алкильный радикал, либо группу —NH2 конфигурации (R), (S) или (R, S), в качестве промежуточных при получении соединений общей формулы II по п. 13.
- 37. Соединение общей формулы (F6) где волнистая черта указывает, что заместитель находится в конфигурации (R), (S) или (R, S) и либо M1 и М2 означает атом водорода, а М3 означает радикал A-SO2-, где А представляет собой алкильную группу, фенильную группу, не замещенную или замещенную 1 -3 алкильными группами, или нафтильную группу, не замещенную или замещенную 1 -5 алкильными группами, причем алкильные или алкоксильные группы могут быть разветвленными или неразветвленными и содержать от 1 до 6 атомов углерода, a L представляет собой радикал -ОК, где К означает алкильный радикал, бензильный радикал, возможно замещенный на фениле 1 -3 алкильными радикалами, или радикал -SO2-A', в котором А' выбран из вышеуказанных значений А, либо М2 и М3 представляют собой атом водорода, M1 представляет собой радикал A-SO2-, указанный выше, а L представляет собой радикал -ОК, указанный выше, либо M1 представляет собой радикал A-SO2-, указанный выше, М2 и М3 представляют собой метильный радикал, а L представляет собой тиометильный радикал, в качестве промежуточных при получении соединений формулы II по п. 13
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9502480A FR2731217B1 (fr) | 1995-03-03 | 1995-03-03 | Nouveaux derives tricycliques, leur preparation, leur application a la preparation de la colchicine et de la thiocolchicine optiquement actives ou racemiques et d'analogues ou derives et intermediaires |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA199600007A2 EA199600007A2 (ru) | 1996-10-01 |
EA199600007A3 EA199600007A3 (ru) | 1996-12-30 |
EA000093B1 true EA000093B1 (ru) | 1998-06-25 |
Family
ID=9476700
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA199600007A EA000093B1 (ru) | 1995-03-03 | 1996-03-01 | Трициклические соединения, способ их получения, способы получения оптически активных или рацемических производных колхицина и тиоколхицина с использованием трициклических соединений и промежуточные продукты синтеза |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5705704A (ru) |
EP (1) | EP0729933B1 (ru) |
JP (1) | JP3831445B2 (ru) |
KR (2) | KR100415038B1 (ru) |
CN (2) | CN1067044C (ru) |
AT (1) | ATE189203T1 (ru) |
AU (1) | AU717153B2 (ru) |
CA (1) | CA2170806C (ru) |
DE (1) | DE69606337T2 (ru) |
DK (1) | DK0729933T3 (ru) |
EA (1) | EA000093B1 (ru) |
ES (1) | ES2141445T3 (ru) |
FR (1) | FR2731217B1 (ru) |
GR (1) | GR3033123T3 (ru) |
HU (1) | HUP9600517A3 (ru) |
MX (1) | MX9600816A (ru) |
PT (1) | PT729933E (ru) |
ZA (1) | ZA961694B (ru) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU728852B2 (en) * | 1996-03-20 | 2001-01-18 | Genentech Inc. | Tricyclic compounds having an activity vis-a-vis integrins in particular vis-a-vis alphavbeta3 integrins, their preparation process and inttermediates of this process, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them |
FR2746394B1 (fr) | 1996-03-20 | 1998-05-29 | Roussel Uclaf | Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
US6459001B1 (en) * | 1997-03-20 | 2002-10-01 | Aventis Pharma S.A. | Tricyclic compounds, their preparation process and the intermediates of this process, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them |
FR2768734B1 (fr) * | 1997-09-24 | 2000-01-28 | Roussel Uclaf | Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
FR2768736B1 (fr) * | 1997-09-24 | 2000-05-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
CN1391553A (zh) | 1999-11-18 | 2003-01-15 | 味之素株式会社 | 高甜度甜味剂用的新型中间体以及它的制造方法 |
IT1318436B1 (it) * | 2000-03-31 | 2003-08-25 | Enichem Spa | Ciclopentadieni sostituiti policiclici e metodo per la loropreparazione. |
US7210997B2 (en) * | 2001-09-28 | 2007-05-01 | Igt | Gaming device having a mechanical award indicator |
WO2011022805A1 (en) * | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Alberta Health Services | Novel colchicine derivatives, methods and uses thereof |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5426224A (en) * | 1993-03-18 | 1995-06-20 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Mammalian DNA topoisomerase II inhibitor and method |
-
1995
- 1995-03-03 FR FR9502480A patent/FR2731217B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-02-28 DE DE69606337T patent/DE69606337T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-28 EP EP96400417A patent/EP0729933B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-28 DK DK96400417T patent/DK0729933T3/da active
- 1996-02-28 AT AT96400417T patent/ATE189203T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-02-28 PT PT96400417T patent/PT729933E/pt unknown
- 1996-02-28 ES ES96400417T patent/ES2141445T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-01 CA CA002170806A patent/CA2170806C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-01 MX MX9600816A patent/MX9600816A/es unknown
- 1996-03-01 HU HU9600517A patent/HUP9600517A3/hu unknown
- 1996-03-01 JP JP06893096A patent/JP3831445B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-01 EA EA199600007A patent/EA000093B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-01 ZA ZA961694A patent/ZA961694B/xx unknown
- 1996-03-01 AU AU45850/96A patent/AU717153B2/en not_active Ceased
- 1996-03-01 US US08/609,679 patent/US5705704A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-02 KR KR1019960005490A patent/KR100415038B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-02 CN CN96107288A patent/CN1067044C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-13 US US08/764,863 patent/US5959146A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-04-05 US US09/286,057 patent/US6268520B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-03-31 GR GR20000400814T patent/GR3033123T3/el not_active IP Right Cessation
- 2000-08-22 CN CN00126499A patent/CN1310171A/zh active Pending
-
2003
- 2003-07-25 KR KR1020030051400A patent/KR100414622B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2170806C (fr) | 2009-12-01 |
HU9600517D0 (en) | 1996-04-29 |
FR2731217A1 (fr) | 1996-09-06 |
DE69606337T2 (de) | 2000-08-10 |
HUP9600517A3 (en) | 1998-07-28 |
CN1067044C (zh) | 2001-06-13 |
EP0729933B1 (fr) | 2000-01-26 |
US6268520B1 (en) | 2001-07-31 |
CN1310171A (zh) | 2001-08-29 |
DK0729933T3 (da) | 2000-07-17 |
KR100415038B1 (ko) | 2004-04-13 |
PT729933E (pt) | 2000-05-31 |
ATE189203T1 (de) | 2000-02-15 |
AU717153B2 (en) | 2000-03-16 |
AU4585096A (en) | 1996-09-12 |
DE69606337D1 (de) | 2000-03-02 |
HUP9600517A2 (en) | 1997-01-28 |
JP3831445B2 (ja) | 2006-10-11 |
ES2141445T3 (es) | 2000-03-16 |
KR100414622B1 (ko) | 2004-01-13 |
EA199600007A2 (ru) | 1996-10-01 |
US5705704A (en) | 1998-01-06 |
ZA961694B (en) | 1997-03-03 |
EA199600007A3 (ru) | 1996-12-30 |
GR3033123T3 (en) | 2000-08-31 |
CN1143622A (zh) | 1997-02-26 |
CA2170806A1 (fr) | 1996-09-04 |
FR2731217B1 (fr) | 1997-06-13 |
US5959146A (en) | 1999-09-28 |
KR960034153A (ko) | 1996-10-22 |
MX9600816A (es) | 1997-02-28 |
EP0729933A1 (fr) | 1996-09-04 |
JPH0967326A (ja) | 1997-03-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU764610A3 (ru) | Способ получени производных 2-ароил-3-фенилбензотиофенов или их солей | |
WO1997025311A1 (fr) | Nouveaux composes tricycliques et compositions medicamenteuses contenant ces composes | |
KR20140015483A (ko) | 케토 벤조퓨란 유도체의 합성 방법 | |
SU1155157A3 (ru) | Способ получени 3-(4-аминоэтоксибензоил) бензо( @ )тиофенов или их солей | |
EA000093B1 (ru) | Трициклические соединения, способ их получения, способы получения оптически активных или рацемических производных колхицина и тиоколхицина с использованием трициклических соединений и промежуточные продукты синтеза | |
AU640006B2 (en) | An improved process for the preparation of substituted indolone derivatives | |
JPH0631235B2 (ja) | ピリダジノン誘導体 | |
JPH07110829B2 (ja) | 5,8−ジクロロ−1,4,9,10−アントラセンテトロン | |
EP0669922B1 (en) | Benzofuranones, benzodifurantriones and processes for the preparation of benzodifurandiones | |
RU2123004C1 (ru) | Способ получения 3-{2-/4-(6-фторбензо [d] изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил /этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4h-пиридо /1,2-а/ пиримидин-4-она и промежуточные соединения для его получения | |
US4054740A (en) | Hydroxybiotin | |
US3931225A (en) | Process for preparing o-nitrobenzylketones | |
JPH0597840A (ja) | 3−アシルアミノ−6−フエニルオキシ−7−アルキル スルホニルアミノ−4h−1−ベンゾピラン−4−オン またはその塩の製造法 | |
JPH07304775A (ja) | ナフチリジン及びピリドピラジン誘導体 | |
US4927970A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates | |
US5240947A (en) | 2,3,4,5-substituted furo[2,3-c]pyrazole derivatives | |
JPS609514B2 (ja) | 7−アミノ−3′−ノルセファロスポラン酸類 | |
JPH05125072A (ja) | 3−アシルアミノ−6−フエニルオキシ−7−アルキル スルホニルアミノ−4h−1−ベンゾピラン−4−オン 誘導体またはその塩の製造法 | |
US4595767A (en) | 1,4-benzodioxine and 1,4-benzodioxine derivatives and production thereof | |
SUGIHARA et al. | 1, 5-Benzoxathiepin Derivatives. I. Synthesis and Reaction of 1, 5-Benzoxathiepin Derivatives | |
JP2003505390A (ja) | 抗炎症薬用のピロリジンのオキソ及びヒドロキシ誘導体、並びにその使用方法 | |
FI105098B (fi) | Menetelmä 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-[(2-metyyli-1H-imidatsol-1-yyli)metyyli]-4H-karbatsol-4-onin valmistamiseksi | |
US3979410A (en) | Intermediate α-acyl-β-dialkylamino-2-nitrostyrenes | |
JPH0256483A (ja) | スルホニルインドリジン誘導体類、その製法および用途 | |
KR810001979B1 (ko) | 2, 5-디히드로-1, 2-티아지노 [5, 6-b] 인돌-3-카복사미드1, 1-디옥사이드의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |