CN108822174A - 新型核苷修饰物2’-eoe-鸟嘌呤核苷及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型核苷修饰物2’‑EOE‑鸟嘌呤核苷的制备方法。本发明的方法以2,6‑二氨基‑嘌呤核苷为起始原料,先与金属氢化物反应,生成醇钠型活性中间体,接着与2‑卤代乙基乙基醚反应,生成目标基团修饰的2,6‑二氨基‑嘌呤核苷中间体,然后通过生化反应,利用生物酶将化合物B特定位点的氨基转化为羰基,从而高收率,高选择性地生成目标产物2’‑EOE‑鸟嘌呤核苷。本发明的方法可以简便、经济地大量合成2’‑EOE‑鸟嘌呤核苷。
Description
技术领域
本发明属于核苷化合物合成领域,更具体地,本发明涉及一种新型核苷修饰物2’-EOE-鸟嘌呤核苷的制备方法。
背景技术
近年,随着基因组创药的发展,反义寡核苷酸药物被急速开发,究其原因在于其较传统药物来讲具有以下几点优势:1)特异性较强。一个15聚体的反义寡核苷酸含有30-45氢键,而低分子的传统药物(200-600u)与靶点一般只形成1-4个键;2)信息量较大。遗传信息从DNA-RNA-蛋白质,用互补寡核苷酸阻断某种蛋白的合成是很准确的;3)反义药物以核酸为靶点,与蛋白质作为靶点比较,更易合理设计新药物。由于作用于遗传信息传递的上游,所需药量较低,副作用可能较少。
随着技术研究的推进,对反义药物的研究正兴盛起来。国内已有数家科研单位正在开展反义药物的研究,并已有若干反义寡核苷酸产品处在临床前试验阶段,相信国产反义药物有望在未来5~8年内上市并造福于国内广大患者。
但是,目前反义药物的工业化合成工艺进行仍处于初级阶段,而实验室规模的工艺制备,无法满足工业化要求。
因此,本领域迫切需要提供有效且无需特别设备,适合大规模工业化生产反义药物或其前期合成原料的技术。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型核苷修饰物2’-EOE-鸟嘌呤核苷的制备方法。
在本发明的第一方面,提供一种式A所示化合物的制备方法,
所述的方法包括:
(1)以化合物C(2,6-二氨基-嘌呤核苷)为起始原料,先与金属氢化物反应,生成醇钠型活性中间体;接着与2-卤代乙基乙基醚反应,获得2,6-二氨基- 嘌呤核苷中间体B;
(2)脱氨酶催化2,6-二氨基-嘌呤核苷中间体C,将其特定位点的氨基转化为羰基,从而获得化合物A(2’-EOE-鸟嘌呤核苷)。
在一个优选例中,(1)中,所述的金属氢化物为NaH,KH、CaH2;较佳地为NaH。
在另一优选例中,(1)中,所述2-卤代乙二醇单***选自:2-氯代乙基乙基醚,2-溴代乙基乙基醚,2-碘代乙基乙基醚;优选地,所述2-卤代乙二醇单***为2-溴代乙基乙基醚。
在另一优选例中,(1)中,醇钠型活性中间体与2-卤代乙基乙基醚反应后,还包括:对含有2,6-二氨基-嘌呤核苷中间体B的粗品进行结晶纯化;优选地,以甲醇或乙醇作为结晶的溶剂;更优选地,以乙醇作为结晶的溶剂;进一步优选地,乙醇的用量与化合物C重量体积比为1∶10-30(较佳地为1∶15-25;最佳地为1∶20)。
在另一优选例中,(1)中,以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、DMSO或乙二醇二甲醚(DME)作为化合物C的溶剂,优选地以N,N-二甲基甲酰胺作为化合物C的溶剂;溶解后,降温至0±2℃,在惰性气体(较佳地为氩气或氮气)氛围下与金属氢化物反应;较佳地,按照重量体积比,溶剂的用量为化合物C 的3~10倍(较佳地为5~10倍)。
在另一优选例中,(1)中,金所述化合物C和金属氢化物的摩尔比为 1∶1.0-3.0(较佳地为1∶1.2-2.5;最佳地为1∶1.5);和/或
2-卤代乙基乙基醚用量为化合物C的0.8~1.8摩尔当量,优选地为1~ 1.5摩尔当量。
在另一优选例中,(2)中,所述脱氨酶为腺苷脱氨酶;优选地,脱氨酶与化合物B按照重量比为1∶1000-3000(较佳地为1∶2000-3000;最佳地为 1∶2500);优选地,酶催化反应的温度为18~45℃(较佳地为25~45℃,更佳地为40℃);或(2)中,在中性条件下,较佳地pH=7-8条件下进行反应。
在另一优选例中,(2)中,生成式A所示的化合物后,还包括:将包含式 A所示的化合物的产物进行重结晶纯化,获得高纯度的式A所示的化合物;优选地,以水(较佳地为去离子纯化水)为重结晶溶剂;更优选地,化合物B 与水按照重量体积比为1∶20-40(较佳地为1∶25-35;最佳地为1∶30)。
在本发明的另一方面,提供一种化合物,其结构式如式A所示:
在另一优选例中,所述的化合物由前面任一所述方法制备获得。
在本发明的另一方面,提供所述的化合物的用途,用于合成反义寡核苷酸。
本发明的其它方面由于本文的公开内容,对本领域的技术人员而言是显而易见的。
具体实施方式
发明人经过广泛的研究和试验,首次发现以2,6-二氨基-嘌呤核苷(化合物 C)为起始原料,先与氢化钠反应,生成醇钠型活性中间体,然后接着与2-溴代乙基乙基醚反应,生成目标基团修饰的2’-EOE-2,6-二氨基-嘌呤核苷中间体(化合物B),然后通过生化反应,利用腺苷脱氨酶将化合物B特定位点的氨基转化为羰基,从而高收率,高选择性地生成目标产物2’-EOE-鸟嘌呤核苷(化合物A)。本发明所阐述的方法可以简便、经济地大量合成2’-EOE-鸟嘌呤核苷,获得非常高纯度的目标化合物。本发明的方法无需特别设备,适合于大规模工业化生产。
在医药品生产中,为了尽可能地抑制由含有的杂质生成的副生成物,有必要使用非常高纯度的寡核苷。因此,本发明提出了一种制备高纯度的 5’-DMTr-2’-EOE-胸腺嘧啶核苷的方法。
本发明中,所述的2’-EOE-鸟嘌呤核苷的结构如下式A:
首先,本发明提供了一种制备特定目标基团修饰的嘌呤核苷化合物的方法,该化合物具有如下式B所示的结构式(2,6-二氨基-嘌呤核苷中间体 B)。
所述的式B化合物的制备方法包括:以化合物C(2,6-二氨基-嘌呤核苷) 为起始原料,先与金属氢化物反应,生成醇钠型活性中间体;接着与2-卤代乙基乙基醚反应。其合成路线如下所示:
获得如上中间体后,进一步地,本发明提供了一种适合工业化生产制备 2’-EOE-鸟嘌呤核苷(式A化合物)的方法,包括:在中性条件下,较佳地pH=7-8 条件下,以脱氨酶催化2,6-二氨基-嘌呤核苷中间体B,将其特定位点的氨基转化为羰基,从而获得化合物A(2’-EOE-鸟嘌呤核苷)。其合成路线如下所示:
本发明涉及的各步骤的合成中,Solvent 1可以选取DMF,DMSO或者 DME。应理解,Solvent 1可以应用本领域技术人员熟悉的那些,只要能够实现溶解反应物底物C,同时不与所述的金属氢化物(优选为NaH)起反应的试剂均是可以用于本发明中的。作为本发明的优选方式,所述的Solvent 1试剂为DMF。
作为本发明的优选方式,所述的金属氢化物为NaH,所述化合物C和氢化钠的摩尔比为1∶1.0-3.0;较佳地为1∶1.2-2.5;最佳地为1∶1.5。
作为本发明的优选方式,溶剂DMF的用量为化合物C的5~10重量体积比;2-卤代乙基乙基醚优选:2-溴代乙基乙基醚,且其用量为化合物C的 0.8~1.8摩尔当量;较佳地为1∶0.8-1.2;最佳地为1∶1。
作为本发明的优选方式,Solvent 2为水,更佳地为去离子水;所述的结晶纯化工序中的结晶溶剂选自:去离子纯化水;其中去离子纯化水的用量与化合物B重量体积比为1∶20-40;较佳地为1∶25-35;最佳地为1∶30。
作为本发明的优选方式,所述脱氨酶是腺苷脱氨酶,较佳地,其与化合物B重量比为1∶1000-3000;较佳地为1∶2000-3000;最佳地为1∶2500;较佳地,其参与反应时的反应温度为:18~45℃;较佳地为:25~45℃;最佳地为40℃。
在进行酶反应之后,还包括步骤:将含有式A的化合物的反应粗品进行重结晶,进而获得高纯度的式A化合物。应理解,尽管本发明中提供了优选的结晶溶剂体系,但本领域已知的一些可替代溶剂体系也是可用于式A化合物的纯化。
在本发明的具体实施例中,提供了一种式A化合物的制备方法,包括步骤:
第一步,将化合物C溶于DMF中,降温至-2~2℃;然后加入氢化钠,搅拌反应,制得醇钠活性中间体;
第二步,向上述体系中加入2-溴乙基乙基醚,进行反应,制得化合物B 粗品;
第三步,将制得化合物B粗品用乙醇结晶,得到高纯度的式B中间体;
第四步,将化合物B溶于去离子水中,加入腺苷脱氨酶,进行反应,制得2’-EOE-鸟嘌呤核苷粗品(即式A化合物);
第六步,将式A粗品通过重结晶纯化工艺,得到高纯度的目标化合物 A。
据此,本发明提供了有效且无需特别设备,适合大规模工业化生产,可得到高纯度2’-EOE-鸟嘌呤核苷的制备方法,可满足市场的需求。
本发明还提供了新型化合物2’-EOE-鸟嘌呤核苷,其可作为合成新型反义寡核苷酸的基础原料,可被应用于反义寡核苷酸的合成领域。
并且,除可作为药物开发工具外,2’-EOE-鸟嘌呤核苷还可用于科学研究,特别是功能基因组学研究。
本发明提到的上述特征,或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用,说明书中所揭示的各个特征,可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明,所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于:
1、发明人筛选较多条件后,发现可以特定的化合物C为起始原料,与金属氢化物在特定的反应条件下,可以优势合成2’-EOE-2,6-二-氨基嘌呤核苷即化合物B,极大低降低了异构体的生成,较大地提高了转化率以及降低了中间体化合物B的纯化难度,便于规模化生产。
2、本发明制备过程中无需特殊或非常危险性试剂,对设备,人员素质等无高等级要求。
3、本发明过程简单,便捷,可通过简单的三步反应即可制的目标化合物。
4、本发明提供的纯化方法简便,无需特殊设备,成本低廉。
5、本发明提供的纯化方法效果显著,目标化合物的含量可以达到99%以上。
6、本发明的方法可以简便、经济地大量合成2’-EOE-鸟嘌呤核苷,可以应用于工业化大规模生产。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,实施例中的定义各试剂的量的百分比(%)是质量体积比(w/v)。
本发明下述实施例中的HPLC(高效液相色谱)条件:
柱:YMC-AQ C18 5μm 4.6*250mm
流速:0.8mL/min
波长:260nm
流动相:A液:TEAA缓冲液(0.1摩尔/升的乙酸水溶液用三乙胺调至 PH=7.0)。B液:色谱级甲醇。分析过程中A液,B液在线脱气,氦气流速 50ml/min。
梯度:
实施例1、2’-乙氧乙基(EOE)-2,6-二氨基嘌呤核苷的制备(化合物B)
称取2,6-二氨基嘌呤核苷(CAS号:2096-10-8)135.58kg溶解于1350L DMF中,反应液降温至0±2℃,氩气保护下加入NaH 29.10kg,加入过程温度0℃~5℃,加毕0℃搅拌1h。
上述反应体系自然恢复至室温后,向体系中滴加2-溴乙基乙基醚73.64 kg,滴毕室温搅拌反应。反应至产物不再增加。0±2℃下向体系缓慢加入水淬灭反应。向体系中缓慢加入2M HCl溶液,调节pH至中性。65℃真空浓缩至不滴,残余固体在乙醇中结晶得到72.91kg淡黄色固体,其为2’-EOE-2,6- 二氨基嘌呤核苷。纯度98.3%,收率42.8%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.95(s,1H),6.80(brs,2H),5.83(d, J=6.5Hz,1H),5.75(brs,2H),5.46(brs,1H),5.01(d,J=4.5Hz,1H),4.49-4.47 (m,1H),4.30-4.25(m,1H),3.96-3.91(m,1H),3.68-3.60(m,2H),3.59-3.51(m, 2H),3.44-3.40(m,2H),3.37-3.29(m,2H),1.01(t,J=7.0Hz,3H).
实施例2、2’-EOE-鸟嘌呤核苷的制备(化合物A)
称取前述实施例1获得的2’-EOE-2,6-二氨基嘌呤核苷52.91kg,加入 1060L水,pH试纸检测体系为中性后加入脱氨酶,37~42℃搅拌反应。反应结束后反应液于油泵水浴55±2℃浓缩至小体积,有大量白色晶体析出,再将体系冰浴0℃保持1h,过滤,滤饼用冰水洗涤,滤饼用水重结晶一次,离心干燥后得产品47.64kg,其为2’-EOE-鸟嘌呤核苷。纯度99.6%,收率: 90.0%。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.63(s,1H),7.95(s,1H),6.46 (brs,2H),5.78(d,J=6.6Hz,1H),5.06(t,J=5.4Hz,1H),5.04(d,J=4.8Hz,1H), 4.38-4.36(m,1H),4.26-4.23(m,1H),3.91-3.89(m,1H),3.68-3.64(m,1H), 3.61-3.50(m,3H),3.44-3.42(m,2H),3.36-3.33(m,2H),1.02(t,J=7.2Hz,3H).
实施例3、2’-EOE-鸟嘌呤核苷合成下游产品的工艺
利用“2’-EOE-鸟嘌呤核苷”合成下游产品的主要工艺流程如下。
根据以上工艺流程,获得有用的下游产物,应用于反义寡核苷酸药物领域。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并非用以限定本发明的实质技术内容范围,本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中,任何他人完成的技术实体或方法,若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同,也或是一种等效的变更,均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (11)
1.一种式A所示化合物的制备方法,
其特征在于,所述的方法包括:
(1)以化合物C为起始原料,先与金属氢化物反应,生成醇钠型活性中间体;接着与2-卤代乙基乙基醚反应,获得2,6-二氨基-嘌呤核苷中间体B;
(2)脱氨酶催化2,6-二氨基-嘌呤核苷中间体C,将其特定位点的氨基转化为羰基,从而获得化合物A。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,(1)中,所述的金属氢化物为NaH,KH、CaH2;较佳地为NaH。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于,(1)中,所述2-卤代乙二醇单***选自:2-氯代乙基乙基醚,2-溴代乙基乙基醚,2-碘代乙基乙基醚;优选地,所述2-卤代乙二醇单***为2-溴代乙基乙基醚。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于,(1)中,醇钠型活性中间体与2-卤代乙基乙基醚反应后,还包括:对含有2,6-二氨基-嘌呤核苷中间体B的粗品进行结晶纯化;优选地,以甲醇或乙醇作为结晶的溶剂;更优选地,以乙醇作为结晶的溶剂;进一步优选地,乙醇的用量与化合物C重量体积比为1∶10-30。
5.如权利要求1所述的方法,其特征在于,(1)中,以N,N-二甲基甲酰胺、DMSO或乙二醇二甲醚作为化合物C的溶剂,优选地以N,N-二甲基甲酰胺作为化合物C的溶剂;溶解后,降温至0±2℃,在惰性气体氛围下与金属氢化物反应;较佳地,按照重量体积比,溶剂的用量为化合物C的3~10倍。
6.如权利要求1所述的方法,其特征在于,(1)中,金所述化合物C和金属氢化物的摩尔比为1∶1.0-3.0;和/或
2-卤代乙基乙基醚用量为化合物C的0.8~1.8摩尔当量,优选地为1~1.5摩尔当量。
7.如权利要求1所述的方法,其特征在于,(2)中,所述脱氨酶为腺苷脱氨酶;优选地,脱氨酶与化合物B按照重量比为1∶1000-3000;优选地,酶催化反应的温度为18~45℃;或
(2)中,在中性条件下,较佳地pH=7-8条件下进行反应。
8.如权利要求1所述的方法,其特征在于,(2)中,生成式A所示的化合物后,还包括:将包含式A所示的化合物的产物进行重结晶纯化,获得高纯度的式A所示的化合物;优选地,以水为重结晶溶剂;更优选地,化合物B与水按照重量体积比为1∶20-40。
9.一种化合物,其结构式如式A所示:
10.如权利要求9所述的化合物,其特征在于,其由权利要求1~9任一所述方法制备获得。
11.权利要求9~10所述的化合物的用途,用于合成反义寡核苷酸。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Sun Bo Inventor after: Li Xiqun Inventor after: Zheng Weijian Inventor after: Chen Hongyu Inventor before: Sun Bo Inventor before: Li Xiqun Inventor before: Zheng Weijian Inventor before: Chen Hongyu |
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CB03 | Change of inventor or designer information | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20181116 |
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |