JPH09512823A - Adenosine derivatives - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式(Ｉ)： 〔式中、Ｒ₁はシクロアルキルおよびヒドロキシシクロアルキルを含む多くの定義の一つ、Ｒ₂は水素、(Ｃ_1-4)アルキル、アミノ、(Ｃ_3-5)シクロアルキルまたは原子番号９から３５のハロゲンおよびＲ₃は(Ｃ_1-4)アルキル〕で示される化合物は鎮痛剤として有用である。Ｒ₁がヒドロキシアルキルである式Ｉで示される化合物は新規である。式Ｉで示される化合物は、テトラブチルアンモニウムハイロドゲンスルフェートおよび非極性溶媒の存在下、２'位のアルキル化により製造し得る。 (57) [Summary] Formula (I): [Wherein R ₁ is one of many definitions including cycloalkyl and hydroxycycloalkyl, R ₂ is hydrogen, (C _1-4 ) alkyl, amino, (C _3-5 ) cycloalkyl or from atomic number 9 The compound represented by the halogen of 35 and R ₃ is (C _1-4 ) alkyl] is useful as an analgesic. The compounds of formula I in which R ₁ is hydroxyalkyl are new. The compounds of formula I may be prepared by alkylation of the 2'position in the presence of tetrabutylammonium hydrogen sulphate and a non-polar solvent.

Description

【発明の詳細な説明】 アデノシン誘導体 本発明は、アデノシン誘導体、および特にＡ₁受容体アゴニストの新規使用の 提供に関する。 特に、本発明は式(Ｉ)： 〔式中、 Ｒ₁は水素、(Ｃ_1-4)アルキル、アリル、メタリル、直鎖または分枝鎖(Ｃ_3-7)ア ルキニル、(Ｃ_3-8)シクロアルキル、ヒドロキシ(Ｃ_4-8)シクロアルキル、フェニ ル(ここで、フェニルは、原子番号９から３５のハロゲン、(Ｃ_1-4)アルキル、( Ｃ_1-4)アルコキシまたはＣＦ₃からなる群から選ばれるもので、モノまたは独立 してジ置換されている)；またはフェニル(Ｃ_1-4)アルキル(ここで、フェニル環 は、非置換であるかまたは原子番号９から３５のハロゲン、(Ｃ_1-4)アルキル、( Ｃ_1-4)アルコキシまたはＣＦ₃からなる群から選ばれるもので、モノまたは独立 してジ置換されている)；少なくとも一つのヒドロキシ基または少なくとも二つ のフェニル環を有する(Ｃ_1-4)アルキル、エンド−またはエキソ−ビシクロ[２, ２,１]ヘプチルのようなビシクロアルキル、ナフチル(Ｃ_1-4)アルキル、アセナ フチレニル(Ｃ_1-4)アルキルもしくは式Ａまたは式Ｂ (式中、 Ｚは水素、ヒドロキシまたは(Ｃ_1-4)アルコキシ、 Ｑは水素またはヒドロキシ、 Ａは−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−または直接結合、 Ｙは−(ＣＨ₂)_n−または直接結合、 ｎは１から３の整数、 および式Ａ中の点線は任意の結合を意味する) で示される基、 Ｒ₂は水素、(Ｃ_1-4)アルキル、アミノ、(Ｃ_3-5)シクロアルキルまたは原子番号 ９から３５のハロゲンおよび Ｒ₃は(Ｃ_1-4)アルキル] で示される化合物の新規使用に関する。 これらの化合物のいくつか、例えば、Ｒ₁がヒドロキシシクロアルキル以外で あるものは既知であり、例えば公開英国特許出願第２２２６０２７Ａ号および欧 州特許出願第ＥＰ−０３７８５１８号およびＥＰ−０２６９５７４号およびＵＳ Ｐ第４,８４３,０６６号および第４,９８５,０４９号に開示されている。 本明細書に記載の式において、テトラヒドロフラン環の２'、３'、４'および ５'置換体はアデノシンのような立体配置を有する。 式Ｉで示される化合物の一つの群において、Ｒ₁はヒドロキシシクロアルキル 以外である。式Ｉで示される化合物の他の群において、Ｒ₁はヒドロキシ(Ｃ_4-8) シクロアルキルである。 好ましくは式Ｉで示される化合物は、６−シクロヘキシル−２'−Ｏ−メチル −アデノシンであり、以後化合物Ｍと称する。 典型的に、好ましい式Ｉで示される化合物のＡ₁アデノシン活性は、以下のよ うに決定される：アデノシン受容体への親和性 ブタ線状体膜を、先に、Ｍolecular Ｐharmacology 29(1986)、331-344頁でＨ . Ｂruns et al.が記載したように調製する。 ³Ｈ−ＮＥＣＡ、非選択的アデノシン受容体アゴニストをＡ₁およびＡ₂受容体 の両方を標識するのに使用する。ＩＣ₅₀値はＬangmuir方程式に合う荷重非直線 最小二乗(weighted non-linear least-square)曲線による置換曲線に由来し、ｐ Ｋ_D値を計算する。 文献と一致して、ＣＰＡはＡ₁受容体への結合について有効で非常に選択的な 置換基であることが証明され、ＣＶ１８０８は相対的に弱いが選択的Ａ₂受容体 配位子であり、ＣＧＳ２１６８０はＡ₂受容体に高い有効性および選択性を示す 。 その１.５水和物の形である化合物Ｍは、Ａ₂受容体と比較して、Ａ₁受容体に 良好な親和性および高い選択性を示す。 既知の式Ｉで示される化合物は、抗高血圧剤および冠血管拡張剤として既知で ある。 更に、式Ｉで示される化合物は、血小板凝集および白血球活性化の両方を阻害 することにより血管内皮を保護することが知られている。血液脂質濃度もまた減 少させる。更に、式Ｉで示される化合物は、鬱血性心不全、心筋梗塞または突然 心臓死および腎不全のような高血圧がもたらす疾患に対して防御効果を有する( 欧州特許出願第ＥＰ−０３７８５１８号および第ＥＰ−２６９５７４号参照)。 これらの化合物は、神経変性疾患、糖尿病性神経病のような末梢神経病および 末梢血管障害関連障害および／またはニューロン変性関連障害、高トリグリセリ ド血症／低ＨＤＬコレステロール濃度、脂質機能障害、上昇遊離脂肪酸またはイ ンシュリン非依存性糖尿病を含むＩ型またはII型糖尿病、不整脈、特に発作性上 室性頻拍および心房細動性頻脈の処置および心筋梗塞に対する防御のためにもま た既知である。 本願出願人は、式Ｉで示される化合物が、特に、例えば、疼痛、例えば急性ま たは慢性疼痛の処置に興味深い鎮痛剤であることを発見した。 式Ｉで示される化合物の鎮痛活性は、標準動物実験、例えば炎症および神経障 害モデルで、例えば頑固な炎症性機械的過剰無痛覚症[試験ａ)およびｂ)]および 慢性神経性疼痛を示す頑固な神経障害性熱痛覚過敏症[試験ｃ)]の減少において 、その鎮痛活性により示唆される。炎症性痛覚過敏症 試験ａ)フロインドアジュバント誘発痛覚過敏症 ラットの一つの膝関節に関節内にフロインド完全アジュバント(１００マイク ロリットル)を注射する。ラットがその足で耐える荷重は５日まで減少し、抑制 されたままである。この作用は、機械的痛覚過敏症であり、ＮＳＡＩＤおよび麻 酔剤に反応する。式Ｉで示される化合物を、注射および好ましくは経口で、３− ６０マイクログラム／動物体重kgの用量で投与する。注射部位で耐える増加した 荷重を測定し、痛覚過敏症の回復を決定する。 化合物Ｍは、約３から約６０マイクログラム／kgのp.o.投与で、約１時間の活 性時間で特に興味深い活性を示す。３、３０および６０マイクログラム／kgの用 量の間の反応に明白な差がなく、３から３０マイクログラム／kgの範囲で最大効 果に到達することを示唆する。 試験ｂ）テレピン油誘発機械的痛覚過敏症 ラット足（左後）へのテレピン油／パラフィンの局所足底内注射は、局所炎症 反応および機械的刺激(足底圧)に対する逃げ閾値(分離閾値３４０ｇ)の減少をも たらす。式Ｉで示される化合物は、注射３日後の約１から１００マイクログラム ／kg p.o.またはs.c.投与の量で、更に閾値読み取りを１および３時間後に行っ て、活性である。 化合物Ｍは、３０および６０マイクログラム／kg経口で活性を示し、３０マイ クログラム／kgで最大効果である。モルヒネは、本試験で、１.２mg／kg s.c.の ＥＤ₅₀値を有する。神経障害性痛覚過敏症 試験ｃ)神経障害性熱痛覚過敏症(Ｚ．Ｓeltzer et al.，Pain，1990，43，205-2 18の原則による) 坐骨神経の一側部分結紮は、ラット足の神経の分布を通して、線維を除去する 。ラットは、機械的および熱刺激に対する痛覚過敏症および部分的脱神経足の異 常な痛みを、自己切開なしに発症する。動物を有機ガラス箱中の薄ガラスプレー トに置き、ランプ型熱刺激を足底の表面に適用する。足底逃げの潜伏を測定する 。式Ｉで示される化合物は、神経結紮１２から１５日後の投与で、約１から約１ ００マイクログラム／kg注射(s.c.または好ましくは経口)の用量で活性である。 化合物Ｍは、熱痛覚過敏症に対して特に活性である。化合物Ｍは、３０および６ ０マイクログラム／kgで有意な活性を示し、３０マイクログラム／kgで最大効果 である。ＥＤ₅₀は約６０マイクログラム／kg p.o.である。モルヒネは皮下投与 の場合、約３mg／kgのＥＤ₅₀を有する。臨床試験 臨床試験を下記のように行い得る： 疼痛、手術後疼痛または庖疹後神経痛に苦しんでる患者に、式Ｉで示される化 合物、特に化合物Ｍを、０.０２から５mgの用量でi.v.で投与する。疼痛の軽減 が認められる。 従って、本発明の化合物は鎮痛剤として、例えば急性または慢性疼痛、例えば 慢性神経障害性疼痛に対して有用である。 従って、一つの態様において、本発明は治療的有効量の上記で定義の式Ｉで示 される化合物を処置を必要とする患者に投与することを含む、疼痛の処置法を提 供する。 他の態様において、本発明は、上記で定義の式Ｉで示される化合物の、疼痛の 処置に好適な医薬の製造における鎮痛剤としての使用を提供する。 他の態様において、本発明は、疼痛の処置に使用するための上記で定義の式Ｉ で示される化合物を提供する。 別の態様において、本発明は、鎮痛剤として上記で定義の式Ｉで示される化合 物を、薬学的に許容可能な担体または希釈剤と共に含む鎮痛組成物を提供する。 適用症は、疼痛、例えば組織障害および炎症に関連する急性疼痛(例えば、手 術後疼痛、熱傷疼痛、負傷等)、慢性炎症性疼痛(例えば、関節炎)および慢性神 経障害性疼痛(例えば、糖尿病性神経病、庖疹後神経痛、多発性硬化症、灼熱性 神経痛等)を含む。 上記で示唆の本発明の使用における化合物の用量は、当然、使用する化合物、 疾病の重症度、患者、患者の体重、投与形態および化合物の相対的効果に依存し て変化する。しかしながら、一般に、動物における充分な結果が、一日当たり約 １から約１００マイクログラム／動物体重kgの用量、例えば３から６０、例えば １０から６０マイクログラム／kg、３日で得られることが示唆される。大型哺乳 類、例えばヒトにおいて、示唆される一日量は約０.１から約１０mgであり、簡 便には約０.０２から約５mgの単位用量で投与し、このような単位用量は一日１ 回以上、例えば一日に２、３、４、５または６回で投与し得るが、好ましくは一 日１または２回である。 上記試験ａ）において、ＮＳＡＩＤイブプロフェンは約４mg／kg p.o.および インドメタシンは１３mg／kg p.o.のＥＤ₅₀を有する。化合物Ｍは約３００倍活 性である。化合物Ｍについては、好ましい用量範囲は、約０.１mg／日から約１ ０mg／日、例えば７０kgの成人で、適用症（複数もあり）の重症度および投与の 頻度に依存して、３−３０マイクログラム／kgである。 化合物Ｍは、５mg p.o.までの一回量投与後、ヒトにおいて重い不都合な作用 を有しないことが示されている。 本明細書で使用する場合、“薬学的に許容可能な”という用語は、ヒトおよび 家畜の両方への使用に適した物質を含む。 本発明の化合物は、任意の好適な経路による投与のために、好ましい経路は処 置が必要な疾病に依存し、好ましくは、ヒトの患者が自分自身で単位用量を投与 し得る単位用量形または形態で製剤し得る。有利には、組成物は経口、直腸、局 所、非経口、静脈内または筋肉内投与に適する。 本発明の組成物は、錠剤、カプセル、サシェット、バイアル、粉末、顆粒、口 腔錠、坐薬、再溶解可能粉末、または経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の ような液体製剤の形であり得る。局所製剤はまたどこが好適を考慮する。 投与の一貫性を得るために、本発明の組成物が単位用量の形であることが好ま しい。 経口投与用単位用量形態は、本発明の化合物０.０２−５mgを含む錠剤および カプセルであり得、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトー ル、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖 、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤潤 滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば澱粉、架橋ポリビニル ピロリドン、ナトリウム澱粉グリコラートまたは微小結晶セルロース；またはラ ウリル硫酸ナトリウムのような薬学的に許容可能な湿潤剤のような既知の賦形剤 を含み得る。 固体経口用組成物は、混合、充填、成形等の既知の方法で製造し得る。反復混 合操作が使用され得、大量の充填剤を使用するこれらの組成物中へ活性剤を分散 させる。 このような操作は、もちろん当分野で既知である。錠剤は、通常の製薬実務で 周知の方法により、特に腸用コーティングで、コーティングし得る。 経口液体製剤は、例えば、エマルジョン、シロップまたはエリキシル剤の形で あり得、または使用前に水または他の好適な溶媒で再溶解する乾燥製品として存 在し得る。このような液体製剤は、懸濁剤、例えばソルビトール、シロップ、メ チルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセ ルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水酸化食用油：乳濁剤、例えばレシ チン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシア；非水性溶媒(食用油を含み得 る)、例えばアーモンド油、分画ココナッツ油、グリセリンのエステルのような 油状エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；防腐剤、例え ばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸；および所 望ならば既知の香料または色素のような既知の添加剤を含み得る。 固体経口組成物、例えば錠剤およびカプセルの例は、下記の通りである： 錠剤は、対応する用量強度のカプセル顆粒から圧縮する。サイズ番号３の黄色 カプセルを化合物Ｍのカプセル包含に使用し、０.１および５mg用量強度のそれ ぞれの製剤を下記に示す。 本組成物は、また、活性期間の延長を提供するために、持続性放出形で投与し 得る。既知のドラッグ・デリバリー・システムが持続性放出、例えば被覆ペレッ トまたは押す−引く浸透系を提供するために使用し得る。 非経口投与について、液体単位用量形を、化合物および滅菌媒体を使用して製 造し、使用する濃度に依存して、媒体中に懸濁または溶解できる。溶液の製造に おいて、化合物をポリエチレングリコールまたはエタノールに溶解し、注射用水 で希釈し、好適なバイアルまたはアンプルに充填する前に濾過滅菌し、封印する 。有利には、局所麻酔、防腐剤および緩衝化試薬としての補助薬を媒体に溶解で きる。非経口懸濁液は、化合物を溶解する代わりに懸濁し、滅菌を濾過により行 わない以外、実質的に同様の方法で製造する。化合物は滅菌容器に懸濁する前に 酸化エチレンにさらすことにより滅菌できる。有利には界面活性剤または湿潤剤 を組成物中に含ませ、化合物の均一分散を促進する。 組成物は、投与法に依存して、約０.１％から約９９重量％、好ましくは１０ から６０重量％の活性物質を含み得る。 本発明の化合物Ｍまたは水和物または他の溶媒との付加物またはその塩は、既 知の局所用賦形剤と組み合わせた局所用製剤として投与し得る。 局所用製剤は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、湿布、ジェル、ジ ェルスティック、スプレーおよびエアロゾルとして存在し得、防腐剤、溶媒のよ うな好適な既知の添加剤を含み得、軟膏およびクリームにおいて医薬浸透および 皮膚軟化を助ける。製剤は、軟膏基材のクリームおよびローションのためのエタ ノールまたはオレイルアルコールのような適合した既知の担体を含み得る。 式Ｉで示される化合物または水和物または他の溶媒との付加物またはその塩に 使用し得る好適なクリーム、ローション、ジェル、軟膏、スプレーまたはエアロ ゾル製剤は、例えばＬeonard Ｈill Ｂokks出版のＨarry's Ｃosmeticology、Ｒ emington's Ｐharmaceutical Ｓciencesならびに英国および米国薬局方のような 医薬および化粧品の標準教則本に記載のような、当分野で既知の製剤である。 他の態様において、本発明は式Ｉａ 〔式中、 Ｒ₁'はヒドロキシ基により置換されている(Ｃ_4-8)シクロアルキル、 Ｒ₂は上記で定義の意味または好ましくは水素、(Ｃ_1-4)アルキルまたは原子番号 ９から３５のハロゲンおよび Ｒ₃は上記で定義の意味〕 で示されるアデノシン誘導体を提供する。 式Ｉａで示される化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマー混合物と して存在できる。 式Ｉａにおいて、原子番号９から３５のハロゲンはフッ素、塩素または臭素； (Ｃ_1-4)アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル 、ｉ−ブチル、tert−ブチル、特にメチル；および(Ｃ_4-8)シクロアルキルはシ クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオ クチル、特にシクロヘキシルまたはシクロペンチルである。 式Ｉａて示される化合物は、式IIａ 〔式中、 Ｒ₂およびＲ₃は上記で定義の意味、および Ｘは塩素または臭素〕 で示される化合物を式IIIａ Ｒ₁'−ＮＨ₃ IIIａ 〔式中、Ｒ₁'は上記で定義の意味〕 で示される化合物を反応させることを特徴とする工程により製造し得る。 上記工程は、簡便には式IIａで示される化合物と式IIIａで示される化合物と 共に、ジオキサンのような溶媒の存在下、約８０℃から１２０℃、好ましくは沸 点に加熱することにより行う。 本工程の出発物質として使用する式IIａで示される化合物において、Ｘは特に 塩素である。式IIａで示される化合物およびその製造法は、公開欧州特許出願第 ２６９５７４号に記載されている。 式Ｉａで示される化合物の更なる製造法は、式IVａ 〔式中、Ｒ₁'、Ｒ₂およびＲ₃は上記で定義の意味〕 で示される化合物をテトラブチルアンモニウムフロリド三水和物で処理すること を含む。 上記反応は、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、室温で撹拌しながら行 い得る。式IVａで示される化合物は、式IIａで示される化合物を１,３−ジクロ ロ−１,１,３,３−テトライソプロピルジシロキサンと、アルカリ溶媒、例えば ピリジン中で処理し、このようにして得た式Ｖａ 〔式中、Ｘ、Ｒ₂およびＲ₃は上記で定義した意味〕 で示される化合物を式IIIａで示される化合物と反応させることにより得ること ができる。 以下の実施例１から８において、すべての温度は摂氏であり、未補正である。実施例１： ６−[(トランス)−４−ヒドロキシシクロヘキシル]−２'−Ｏ−メチ ルアデノシン ６−[(トランス)−４−ヒドロキシシクロヘキシル]−９−プリニル−２'−Ｏ −メチル−３',５'−Ｏ−(１,１,３,３−テトライソプロピルジシロキシ−１,３ −ジイル)−Ｄ−リボース１ｇを、テトラヒドロフラン２０ml中のテトラブチル アンモニウムフロリド三水和物２ｇと、室温で１５分間撹拌する。続いて、混合 物を蒸発乾燥させ、残渣をシリカゲルから、酢酸エチル／メタノール８５：１５ の混合物で溶出する。精製生産物をメタノール／酢酸エチルから結晶化する。標 題化合物が１等量のメタノールから結晶化し、１２１−１２４℃の融点を有する 。[α]_D ²⁰＝−５０.２°（ジメチルホルムアミド中ｃ＝１） 化合物をまたエタノールから再結晶し、高湿度空気に放置した後、１等量の水 と結晶化し得る。融点：１１４−１１７°。 [α]_D ²⁰＝−４６.９°(ｃ＝１ ジメチルホルムアミド)。 上記工程に出発物質として使用する６−[(トランス)−４−ヒドロキシシクロ へキシル]−９−プリニル−２'−Ｏ−メチル−３',５'−Ｏ−(１,１,３,３−テ トライソプロピル−ジシロキシ−１,３−ジイル)−Ｄ−リボースは下記の様に製 造し得る： ６−クロロ−９−プリニル-２'−Ｏ−メチル−３',５'−Ｏ−(１,１,３,３− テトライソプロピルジシロキシ−１,３−ジイル)−Ｄ−リボース２ｇを、ジオキ サン８０ml中のトランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミン１.３２ｇおよ びＮ−エチル−ジイソプロピルアミン１.４mlと共に６時間、１０５℃の油浴中 で撹拌する。続いて、混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を濃縮乾燥する。 精製のために、このようにして得た混合物を、最初、ヘキサン／酢酸エチル７： ３の混合物および次いで酢酸エチル／メタノール９５：５の混合物で、シリカゲ ルから溶出する。このように精製した油状化合物は、０.３のＲ_f値を有する(酢 酸エチル／メタノール９５：５から)。実施例２： ６−[(シス)−４−ヒドロキシシクロヘキシル]−２'−Ｏ−メチルア デノシン 標題化合物は、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミンの代わりにシ ス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミンを使用した場合、実施例１と同様にし て得られる。 このようにして得た標題化合物を、酢酸エチル半等量と結晶化させ、１１０− １１１℃の融点を有する。[α]_D ²⁰＝−４８.６°(ジメチルホルムアミド中ｃ＝ １)。実施例３： ６−[(１Ｓ,トランス)−４−ヒドロキシシクロペンチル]−２'−Ｏ− メチルアデノシン 標題化合物は、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミンの代わりに１ Ｓ,トランス−２−ヒドロキシシクロペンチルアミンを使用した場合、実施例１ と同様にして得られる。このようにして得た標題化合物は、以下の特性を有する ：泡状物、酢酸エチル／エタノール７５：２５中のＲ_f＝０.４４、[α]_D ²⁰＝− ２５．５°(ジメチルホルムアミド中ｃ＝１)。実施例４： ６−[(１Ｒ,トランス)−２−ヒドロキシシクロペンチル]−２'−Ｏ− メチルアデノシン 標題化合物は、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミンの代わりに１ Ｒ,トランス−２−ヒドロキシシクロペンチルアミンを使用した場合、実施例１ と同様にして得られる。このようにして得た標題化合物は、以下の特性を有する ：融点：１６４−１６６°、酢酸エチル／エタノール７５：２５中のＲ_f＝０.４ ４、[α]_D ²⁰＝−８０.２°(ジメチルホルムアミド中ｃ＝１)。実施例５： ６−[(１Ｓ,トランス)−２−ヒドロキシシクロヘキシル]−２'−Ｏ− メチルアデノシン 標題化合物は、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミンの代わりに１ Ｓ,トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミンを使用した場合、実施例１ と同様にして得られる。このようにして得た標題化合物は、以下の特性を有する ：泡状物、酢酸エチル／エタノール７５：２５中のＲ_f＝０.４２、[α]_D ²⁰＝− ２６.２°(ジメチルホルムアミド中ｃ＝１)。実施例６： ６−[(トランス)−４−ヒドロキシシクロヘキシル]−２'−Ｏ−エチ ルアデノシン 実施例５と同様にして製造する。０.４水和物、融点９８℃(液化)。[α]_D ²⁰＝ −５８°(ジメチルホルムアミド中ｃ＝１)。実施例７： ６−[１Ｓ,(トランス)−２−ヒドロキシシクロヘキシル]−２'−Ｏ− エチルアデノシン 実施例５の記載と同様にして製造する。実施例８： ６−[(１Ｒ,トランス)−２−ヒドロキシシクロヘキシル]−２'−Ｏ− メチルアデノシン 標題化合物は、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミンの代わりに１ Ｒ,トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミンを使用した場合、実施例１ と同様にして得られる。このようにして得た標題化合物は、以下の特性を有する ：泡状物、酢酸エチル／エタノール７５：２５中のＲ_f＝０.４２、[α]_D ²⁰＝− ６９.５°(ジメチルホルムアミド中ｃ＝１)。 本発明の化合物は、興味深い薬理学的特性を有する。したがって、それらは医 薬として有用である。このために、本発明の化合物は、水和物または有機溶媒、 例えばメタノール、エタノールまたは酢酸エチルとの付加物として使用できる。 最も興味深い式Ｉａで示される化合物は、上記実施例１に記載の化合物であり、 以下、化合物１と称する。 式Ｉａで示される化合物は、上記のように鎮痛剤として興味深い。それらは、 他の活性のためにまた興味深い。他の活性の中で、本発明の化合物は、以下の実 験の結果により示唆されるように、抗高血圧活性を有する： ラット皮質またはブタ脳の皮質または線状体の膜のアデノシンＡ₁およびＡ₂受 容体への結合の、MOLEC．PHARMACOL．29、331-346(1986)に記載のR.F．BRUNS，G .H．LUおよびT.A．PUGSLEYの方法を使用した測定。本化合物の活性の更なる試験 は、単離、還流ラット腎臓を使用して、以下のパラメーターについて行う： −レニン分泌 −腎臓血液動学 −HYPERTENSION 4，251-256(1982)に記載のP.M．VANHOUTTE，D．BROWNING，E．C OEN，T.J．VERBEUREN，L．ZONNEKEYENおよびM.G．COLLISの方法に従った腎臓神 経の電気刺激に続く、神経末端からのノルアドレナリンの遊離の阻害 −Am．Ｊ．Ｐhysiol．247，R1003-R1008(1984)に記載のJ.F.M．SMITSおよびJ.M. BRODYの方法に従った、本発明の化合物のi.v.投与または点滴または丸薬として 、本発明の化合物の投与に続く、腹部大動脈および大静脈にカテーテルを移植し た覚醒、ＮaＣl−枯渇および再蓄積正常血圧および本態性高血圧ラットの、血圧 、心拍数、尿製造および血漿におけるレニン活性。 試験の結果から、レニン分泌および神経末端からのノルアドレナリンの放出の 両方の阻害および直接の血管拡張が、式Ｉａの化合物の抗高血圧活性に貢献して いることが推測される。血圧低下と対比して、尿産生および電解質分泌は変化し ないままである。これから、式Ｉａで示される化合物は、抗高血圧剤として使用 できるだけでなく、冠血管拡張剤として有効であるということが結論付られる。 更に、血小板凝集および白血球の活動を両方阻害することにより、血管内皮を防 御する。血中脂質濃度もまた低下させる。 上記の適用に、式Ｉａで示される化合物、実施例１の化合物が好ましい。心臓 防御および鎮痛への適用が好ましい。 更に、式Ｉａで示される化合物は、例えば、下記の試験ａ）に記載するような Ａ₂受容体に対するその活性と比較して選択的である、アデノシンＡ₁受容体アゴ ニスト活性により、および、例えば、下記試験ｂ）に示唆されるように、心臓の 心房−心室(Ａ−Ｖ)弁を経由した伝達を延長できる能力により示唆されるように 不整脈の処置にもまた活性である。したがって、それらは、室上部頻脈、特に発 作性室上部頻拍において、洞リズムを回復させ、頻脈性心房細動における心拍数 を減少させ、β−アドレナリン刺激誘発洞頻脈を正常リズムに戻す。 式Ｉａで示される化合物は、短期間の虚血が、続く虚血からの梗塞に心臓耐性 を付与する方法である、“前条件付”の効果を模倣する。したがって、それらは 不安定狭心症中、付加する血栓溶解治療ありまたはなしの心筋梗塞に対して、ま たは(例えば)冠状動脈バイパス移植手術、血管形成、心臓移植または非心臓手術 を行っている患者の虚血性疾患における心臓の保護に有用である。 式Ｉａで示される化合物は、例えば、診断の結果心筋梗塞を起こし易い、また は既に心筋梗塞に罹患している、患者に投与するのに特に有用である。 式Ｉａで示される化合物は、グルコース耐性に影響を与えることなく血漿イン シュリンを更に低下させる。それらはインシュリン作用を促進し、グルコース取 り込みを増加し、脂肪性組織の脂肪分解を減少させ、血漿遊離脂肪酸濃度を減少 させる(下記試験ｄ)参照)。低血漿遊離脂肪酸は、次に低トリグリセリドを導き 、これは増加したＨＤＬコレステロールを導く。 インシュリン節約効果および／または低遊離脂肪酸の活性は、式Ｉａで示され る化合物を、Ｉ型糖尿病およびII型糖尿病、すなわち非インシュリン依存性糖尿 病の治療に有用にする。 式Ｉａで示される化合物は、血漿トリグリセリドおよび遊離脂肪酸を減少させ (下記試験ｅ)参照)、ＨＤＬコレステロールを増加させ、すなわち、脂質機能障 害および増加した遊離脂肪酸およびグリセリドに関連する状態および増加したＨ ＤＬコレステロールが望ましい場合の処置に有用である。 式Ｉａで示される化合物は、良好な代謝安定性を示す。 他の態様において、本発明は、式Ｉａで示される化合物の疼痛の治療への使用 または疼痛の治療に適した医薬の製造における使用を提供する。 他の態様において、疼痛の処置に使用するための上記で定義の式Ｉａで示され る化合物を提供する。 更なる態様において、本発明は、上記で定義の式Ｉａで示される化合物を、薬 学的に許容可能な担体または希釈剤と共に含む、鎮痛組成物を提供する。本出願 人は式Ｉについて上記で定義した適応症における式Ｉａで示される化合物の使用 を予期する。 以下の薬理試験は、式Ｉａで示される化合物の上記の活性を説明する。 ａ）アデノシン受容体への親和性 ブタ線状体膜を、H．Bruns et al.，Molecular Pharmacology 29(1986)331-34 4頁に記載のように調製する。非選択的アデノシン受容体アゴニストである³Ｈ− ＮＥＣＡを、Ａ₁およびＡ₂受容体の両方を標識するのに使用する。ＩＣ₅₀値は、 Ｌangmuir方程式に合う荷重非直線最小二乗(weighted non-linear least-square )曲線による置換曲線に由来し、ｐＫ_D値を計算する。 式Ｉａで示される化合物は、Ａ₁受容体に対して、例えば、１から５００nＭの 範囲で親和性を示す。 ｂ）不整脈 アデノシンＡ₁受容体活性化は、例えば、発作的室上部頻脈、頻脈性心房細動 および他の不整脈の症状を、Ｐ−Ｒ間隔の増加により検出される、心臓の心房− 心室(Ａ−Ｖ)弁経由の伝導を遅くすることにより減少する。試験法は、意識があ る成熟アカゲザルのＥＣＧ変化の記録を含む。式Ｉａで示される化合物を、Ｔhe Ｐharmaceutical Ｊournal 244，595-597(1990)，Ｃ．Ｃlarke et al.らが記載 の試験により、約０.１mg／kgから約１０００mg／kg p.o.または０.０３から３ ０mg／kg i.v.の用量範囲で投与する。例えば、本試験において、化合物１は、 ０.１、０.３および０.６mg／kg p.o.の用量で表面心電図(ＥＣＧ)のＰ−Ｒ間 隔を延長し、ＡＶ弁を経由する伝導の遅延を示唆する。上記のように、このよう な活性は、ＡＶ弁再入頻脈の終結および頻脈性心房細動の心拍数の減少をもたら す。 ｃ）前条件付による梗塞に対する防御 前条件付(５分の虚血、続く１０分の回復)は、心臓を、続く虚血(３０分)およ び再還流(３時間)からの梗塞に対して非常に耐性にする。記載の試験は、G.S.Li u et al,，1991-Circulation(84)，1，350-356およびJ.D.Thornton et al，1992 -Circulation(85)，659-665の文献に記載されている。式Ｉａで示される化合物 を、約０.０１から１０mg／kgの用量で、ウサギにi.v.投与する。本試験におい て、化合物１ １００μg／kgを投与されたウサギは、冠動脈閉塞の３０分の期 間により誘発される梗塞から、内因性条件付とほとんど同程度保護された。 ｄ）ラット脂肪性組織のグルコース輸送および脂肪分解 ｉ）脂肪細胞を、正常食餌ラットの精巣上体脂肪パッドから、コラゲナーゼの 消化により単離する。細胞(細胞濃度２％v／v)をアデノシンデアミナーゼ(１Ｕ ／ml)および試験化合物、例えば化合物１およびグルコース輸送について示唆さ れる他の添加物と、３７℃で予備インキュベートする。 次いで、[３−³Ｈ]グルコース(最終濃度、５０μＭ、０.５μＣi／ml)を、３ ０分後に添加し、インキュベーションを更に６０分続ける。[３−³Ｈ]グルコー スの放射活性の細胞脂質への取り込み(グルコース輸送の測定)を、細胞懸濁液( ０.５ml)のトルエン基本シンチラント(scintillant)５mlでの抽出、続く液体シ ンチレーション計数により評価する；水性相に残る水溶性代謝物および残余[３ −³Ｈ]グルコースは検出されない。 脂肪分解は既知の方法で測定する。一つの方法において、細胞を１μＭイソプ ロテレノール存在下または非存在下でインキュベートし、次いでインキュベーシ ョンを６０分続ける。遠心後、上清をジノニルフタレートを通して細胞から分離 し、脂肪分解を上清に遊離されたグリセロールの酵素的測定により評価する。 式Ｉａで示される化合物は、０.１から１０００nＭの濃度範囲で活性である。 化合物１は、ラット脂肪細胞における脂肪分解を、０.１から１００nＭの濃度 で抑制する。 アデノシンデアミナーゼ(１Ｕ／ml)の存在下、化合物１は、インシュリン非存 在下で、細胞脂質への[３−³Ｈ]グルコースからの放射活性の取り込みに明白な 影響を有せず、最大剌激インシュリン濃度(８nＭ)の存在下で最低の効果のみを 有するが、濃度依存的に、０.１から５０nＭインシュリンの濃度で放射活性の取 り込みの刺激を明白に促進する。これらの観察は、化合物がインシュリンに対す るグルコース輸送の感受性を増加させることを示唆する。ほぼ最大効果濃度の化 合物１の存在下、脂質への[３−³Ｈ]グルコース取り込みのインシュリン剌激に ついてのＥＣ₅₀は、２から３倍の間に減少する。アデノシンデアミナーゼおよび １μＭイソプロテレノールの存在下、１０−５０nＭの化合物１はインシュリン への応答の感受性および強さの両方を増加する；インシュリンへのＥＣ₅₀は５倍 まで減少し、最大インシュリン濃度による剌激は、明白に増加する。 ii）正常１８時間絶食ラットにおける脂質およびグルコース ２から３カ月齢、体重約２５０グラムのラットを、２２℃の環境温度および１ ２／１２時間明／暗サイクルに制御された部屋に７日間置く。 プリナ(Purina)ラット餌および水は自由に摂取できる。１８時間絶食後、ラッ ト(５／群)に、試験化合物を０.５％ＣＭＣ中で胃ゾンデで与える。動物は１.０ ml／体重１００ｇを投与される。投与３時間後、ラットをＣＯ₂麻酔し、血液を 心臓穿刺により集める。血清を回収し、グルコース、遊離脂肪酸およびβ−ヒド ロキシ酪酸測定に使用する。遊離脂肪酸をアシル−ＣＯＡペルオキシダーゼ比色 酵素検定で、グルコースをグルコースオキシダーゼ法(ＹＳＩモデル２７、Ｙell ow Ｓpring，Ｏh)でおよびβ−ヒドロキシ酪酸をβ−ヒドロキシ酪酸デヒドロゲ ナーゼ−結合酵素検定(Ｓigma Ｋit 310-Ａ-Ｓt．Ｌouis，Ｍo.)で測定する。式 Ｉａで示される化合物は、約１から約５０００μg／kgの用量で活性である。 化合物１の遊離脂肪酸を低下させる用量(脂肪細胞における効果の主要結果)は 、２時間後用量で、５から１００μg／kgの間である。これは、β−ヒドロキシ 酪酸および血中グルコース濃度の用量依存的減少をもたらす。 iii)非インシュリン依存性糖尿病(ＮＩＤＤ)ラットにおける効果 ＮＩＤＤスクリーニング試験において、ラット(２００−２２０ｇ)に高脂肪食 を自由に食べさせる。食餌段階において、ストレプトゾトシン４０mg／体重kgを 尾静脈から注射する。１週間後、ラットは、一夜絶食後の食後血中グルコースが ２００mg／dlより高く、経口グルコース耐性試験の場合、試験３時間後、血中グ ルコース濃度４０から８０mg／dlであり、糖尿病と見なされる。４日間後、血中 グルコース濃度が１８０mg／dlより高い場合、動物をスクリーニングに使用する 。血中グルコース濃度は、ＹＳＩ Ｇlucose Analyzerで測定する。長期スクリー ニング試験は下記のように行う： １日目、ラットから餌を９：００a.m.に奪う：最初の血液グルコース読み取り を、尾の先を経由して行い、媒体(対象)または化合物(９ラット／処置)を経口投 与する。６時間後、血中グルコース濃度を測定する；およびその直後、ラットに 再び餌を与える。 同じラットに媒体または医薬のいずれかを一日一回、連続１１日投与する。血 中グルコースは、４、８および１１日の０時間および絶食後投与６時間後に測定 する。式Ｉａで示される化合物、例えば化合物１ １００マイクログラム／kgは 、血中グルコースを明白に減少する血漿遊離脂肪酸の明白な減少をもたらす。 ｅ）増加血清トリグリセリドを特徴とする、非脂肪血症(dyslipidemias) いくつかの研究は、血清トリグリセリド濃度(および関連するＨＤＬコレステ ロール濃度の減少)と虚血性心疾患(ＣＨＤ)の危険性の間に明確な関係があるこ とを示す(Ｇrundy，Ｃholesterol and Ａtherosclerosis:Ｄiagnosis and Ｔrea tment，Ｌippincott，Ｐhiladelphia(1990))。ＣＨＤの危険性を減少するための 試みとしての増加トリグリセリド濃度の減少の価値は、Ｈelsinki Ｈeart Ｓtyd yから明らかになり、それは、ゲンフィブロジルでの処置に続き、ＬＤＬ−コレ ステロールおよび全血清トリグリセリドの両方が増加し、ＨＤＬコレステロール が一般に減少している、IIＢ型高脂血症患者において、深刻な冠状動脈事象の最 大の減少が起こる。式Ｉａで示される化合物は、約０.０３から３０(例えば、０ .１から３０)mg／kg i.v.および０.１から１００(例えば、０.１から１０)mg／ kg p.o.の量でアカゲザルで活性である。化合物１は、０.０３−０.６mg／kg i.v.および０.１−１.２mg／kg p.o.の量でアカゲザルで用量依存的および長く 続く血漿遊離脂肪酸およびトリグリセリドの減少を産生する。化合物１の０.６m g ／kg p.o.の代表的な結果は、３００分後の対象と比較して約６０％までの遊離 脂肪酸およびトリグリセリドの４０％までの減少を示す。 式Ｉａで示される化合物は、麻酔ラットの平均動脈血圧、徐脈および末梢血管 拡張試験でもまた活性である。 実験は、雄ウィスター・ラット、体重３００−３５０ｇで、ペントタール麻酔 (１２０mg／kg i.p.)下、Salzmann et al.(Ｊ.Ｃardiovasc．Ｐharmacol．12, 451-460，1988)の方法に従って行う。カテーテルを右頸静脈および右大腿静脈、 左心室(右頸動脈を経由して挿入)、左大腿動脈および大動脈(右大腿動脈を経由 して挿入)に配置する。以下の変数を測定または計算する：収縮期、拡張期およ び平均動脈血圧(mmＨg；左大腿動脈、Ｓtatham pressure transducer Ｐ23Ｇb) 、脈圧(mmＨg)、心拍数(拍動／分；血圧曲線から誘因)、左心室圧の上昇率(dＰ ／dt_max、mmＨg／ｓ；Ｓtatham pressure transducer Ｐ23Ｇb)、心拍出量(ml／ 分／体重１００ｇ、熱希釈法、右頸静脈および大動脈)、全末梢抵抗(dynes-s.cm^-5 ／１００ｇ体重)、表面ＥＣＧ。大動脈血圧、左心室圧、dＰ／dt_max、心拍数 および心電図は、Ｓchwarzerポリグラフで連続して記録する。パラメーターは試 験物質の投与３０、２０、１０および２分前および右大腿静脈に試験物質を注入 した１、５、１０および１５分後に測定する。式Ｉａで示される化合物は、約０ .００１から約１０mg／kg動物体重の量で注射する。化合物１は、累積量０.００ ３、０.０１０および０.０３mg／kg、用量当たり３匹の動物を使用して試験した 。化合物１は血圧[ＥＤ₅₀＝４９マイクログラム／kg iv]および心拍数を降下し 、全身血管コンダクタンスを増加した。 上記適用に使用した式Ｉａで示される化合物の用量は、疾病の重症度、罹患者 の体重および化合物の相対的効果によって通常の方法で変化する。しかしながら 、一般の指標として、好適な単位用量は、０.１から１０、０.５から２００、０ .５から１００または０.５から１０mgのような０.１から１０００mg、例えば０. １、０.５、１、２、３、４または５mgであり得る；およびこのような単位用量 は、７０kgのヒトを含む哺乳類で、０.００７から３、０.００７から１.４、０. ００７から０．１４または０.０１から０.５mg／kg／日のような約０.００１か ら ２０mg／kg／日の範囲、例えば、０.０１、０.０２、０.０４、０.０５、０.０ ６、０.０８、０.１または０.２mg／kg／日である、約０.１から１０００mg、例 えば経口または０.００３から３００mg i.v.となるように、一日一回以上、例 えば、一日２、３、４、５または６回投与し得るが、好ましくは一日当たり１ま たは２回投与する；およびこのような治療は、数週間または数カ月にわたり得る 。化合物１について、本発明のすべての適用における好ましい用量範囲は、７０ kgの成人で０.１mg／日から１０mg／日である。好ましい適用症非インシュリン 依存性糖尿病および高トリグリセリド血症のためにヒトにおいて適用される用量 は０.２から２mg／日、経口および心不全および他の心臓疾患の処置には０.２か ら１０mg／日、特に０.５から５mg／日、経口または不整脈、例えば、心房細動 性頻脈のために０.２５から５mg i.v.である。 式Ｉａで示される化合物は、好適な経路(好ましい経路は処置が必要な疾患に 依存する)で投与するためおよび好ましくは、単位用量形態または患者が自分自 身で一回の用量を投与し得る形に製剤し得る。有利には、組成物は、鎮痛使用に 関して、上記のように経口、直腸、局所、非経口、静脈内または筋肉内投与に適 する。 経口投与用単位用量存在形は、式Ｉａで示される化合物０.０５−２０mgを含 む錠剤およびカプセルであり得る。 好適には、本発明の化合物、水和物または有機溶媒との付加物は、製剤の約０ .５から約２０重量％、好ましくは約１から約１０％、例えば２から５％である 。 Ｒ'₁がヒドロキシ(Ｃ_4-8)シクロアルキルおよびＲ₃がアルキルである式Ｉａで 示される化合物は、Ｒ₁が(Ｃ_4-8)シクロアルキルおよびＲ₃がアルキルである式 Ｉで示される化合物を温血動物、例えばラット、イヌおよびヒトに投与した場合 の代謝物として検出される。 従って、化合物Ｍの投与は、ヒドロキシシクロヘキシル−２'−Ｏ−メチルア デノシンの産生を導く。 更なる態様において、本発明はＮ⁶−シクロヘキシル−２'−Ｏ−メチルアデノ シンを温血動物に投与し、Ｎ⁶−ヒドロキシシクロヘキシル−２'−Ｏ−メチルア デノシンを産生させる方法を提供する。 別の態様において、本発明はＮ⁶−ヒドロキシシクロアルキル−２'−Ｏ−アル キルアデノシンを、純粋な形、例えば９５％以上の純度で提供する。本明細書に 記載の例示化合物は、この基準に合う。 別の態様において、本発明はシクロヘキシル−２'−Ｏ−メチルアデノシンを 含まないＮ⁶−ヒドロキシシクロヘキシル−２'−Ｏ−アルキルアデノシンを提供 する。 他の態様において、本発明は、相間移動触媒の存在下アデノシンを好適なアル キルスルフェートで処理することを含む、２'−Ｏ−アルキルアデノシンの製造 法を提供する。 好ましくは２'−Ｏ−アルキルアデノシンは上記で定義の化合物である。 更なる態様において、本発明は、式VI で示される化合物を、式 (Ｒ₃)₂ＳＯ₄ で示される化合物の塩基溶液と、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンスルフ ェートおよび非極性溶媒の存在下反応させ、再結晶により生産物を精製すること を含む、上記で定義の式Ｉで示される化合物の製造法を提供する。 必要であれば、反応基を一時的に保護し得る。 好ましくはアルキルスルフェートはジ(Ｃ_1-4)アルキルスルフェートである。 好ましくは、相移動触媒はテトラブチルアンモニウムハイドロゲンスルフェー トである。 好ましくは、反応を、例えば下に記載するような非極性溶媒中で行う。 Ｒ₁が(Ｃ_3-8)シクロアルキル、Ｒ₂は水素または(Ｃ_1-4)アルキルおよびＲ₃が( Ｃ_1-4)アルキルである、式Ｉで示される化合物の群が定義される。 現在まで、式Ｉで示される化合物の製造は、典型的に６工程を含み、それは２ ',３',５'−トリアセチルイノシンの製造；６−クロロ−９−β−Ｄ−リボフラ ノシル−９Ｈ−プリンへの塩素化および加水分解；３'−Ｏ−および５'−Ｏ−位 のテトライソプロピリジシロキサン(ＴＩＰＤＳ−ＣＬ₂)での保護；２'−Ｏ−ア ルキル化およびシリカゲルクロマトグラフィーでの精製；３'−Ｏ−および５'− Ｏ−位の脱保護；およびＲ₁ＮＨ₂との反応および式Ｉで示される化合物を得るた めの再結晶から成る。 本出願人は、式Ｉで示される化合物が、３'−Ｏ−および５'−Ｏ−ジシロキサ ン保護および脱保護またはシリカゲルクロマトグラフィーの必要性なしに、良好 な収率よび純度で製造できることを発見した。出願人は、先行技術のイノシン− ２',３',５'−トリアセテート出発物質法を、有利に、親油性イノシン−２',３' ,５'−トリプロピオネートに変え得、２倍の効率および望ましくないピリジン溶 媒の除去を可能にすることを発見した。 本発明において、式Ｉで示される化合物は、相間移動触媒の存在下、下記の反 応スキームに従って製造する： 〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は上記で定義の意味〕。 式Ｉで示される化合物は、式(VI)で示される化合物の塩基性水性溶液を、ジ− (Ｃ_1-4)アルキルスルフェートと、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンスル フェートおよび有機水不溶性溶媒の存在下で反応させて製造し得る。塩基性水性 溶液の製造に使用する塩基は、好ましくは、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ ウムのような水酸化アルカリ金属である。溶媒は、式Ｉで示される化合物が可溶 性である、水不溶性または本質的に不溶性の溶媒、例えば二塩化メチレンまたは ｔ−アミルアルコールである。反応が、約−２０℃から約５０℃、特に室温で行 われるのがまた好ましい。反応時間は厳密ではないが、好ましくは約５から１０ 時間、特に約７から８時間にわたって行う。式Ｉで示される粗化合物を蒸発によ り単離し、続いて水および不活性溶媒、好ましくはトルエンの１：１混合物と、 室温で５−７時間撹拌し、次いで濾過および乾燥する。純粋な化合物は、分画結 晶化、好ましくは： １）粗化合物を８０℃で溶媒に溶解し、約５５℃で約１時間加熱し、室温に冷却 し、純粋な化合物を種晶添加し、濾過することによる、不活性溶媒、例えばトル エンからの再結晶； ２）工程１）の再結晶の繰り返してあるが、室温に冷却する前に約６５℃で加熱 する；および ３）還流温度で溶解し、水で希釈し、種晶添加、次いで濾過および乾燥すること による、１００％エチルアルコールからの再結晶 により得られ得る。 式VIで示される化合物の多くは既知であり、前記ＵＳＰ４,８４３,０６６およ びＵＳＰ４,９８５,４０９のような文献に記載の方法により製造し得る。式VIで 示される化合物は、以下の好ましい反応スキームに従って、上記のように、有利 に製造し得る： 〔式中、Ｒ₁およびＲ₂は上記で定義の意味〕。 式VIで示される化合物は、式VIIで示されるイノシンを、無水プロピオン酸で アシル化し、式VIIIで示される、２'−Ｏ−、３'−Ｏ−、５'−Ｏ−保護化合物 を形成する；式VIIIで示される化合物を、塩化チオニルでハロゲン化し、式IXで 示される中間体を形成する；および式IXで示される化合物を同時にアミノ化およ び加水分解することにより製造し得る。イノシンのアシル化は、好ましくはトル エン、トリブチルアミンおよび４−ジメチルアミノピリジンの混合物中で、１０ ０°から１１０℃の温度で、４から５時間にわたって行う。式VIIIで示される化 合物をヘタンによる沈殿により単離する。式VIIIで示される化合物のハロゲン化 は、好ましくはトルエンおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物中、約６ ０°から７０℃の温度で３から４時間にわたって行い、式IXで示される化合物の 溶液を水および食塩水で洗浄後に使用し得る。式IXで示される中間体のアミノ化 および同時の加水分解は、好ましくはアミンＲ₁Ｈ₂を添加し、１００°から１１ ０℃の温度で、１５から２０時間にわたり反応させることにより行う。式VIで示 される化合物は、室温での濾過により単離し、再結晶により精製する。 本発明の工程を、下記実施例により説明する。方法実施例１： Ｎ⁶−シクロヘキシル−２'−Ｏ−メチルアデノシン 工程Ａ イノシン−２',３',５'−トリプロピオネート イノシン２７１.２ｇ、トリブチルアミン９６６ml、４−ジメチルアミノピリ ジン３.３０ｇおよびトルエン６００mlの混合物を、内部温度１０４−１０５℃ に加熱する；３５分にわたり、無水プロピオン酸４５３mlを、温度が１０４−１ ０５℃に保たれるような速度で添加する。混合物をその温度で更に４時間撹拌し た後、混合物を氷浴で５−１０℃に冷却する；ヘプタン１０００mlを添加する。 得られる懸濁液を室温(２０−２２℃)で３０分撹拌し、例えば、ブフナー漏斗で 濾過する。固体を、各１５０mlで３分割した全４５０mlのヘプタンで洗浄し、４ ５−５０℃(２５mmＨg)で一晩(１４時間)乾燥し、イノシン−２',３',５'−トリ プロピオネート４２５.９ｇを、白色固体として産生する(ＭＰ １７１−１７２ ℃；収率９６.５％)。工程Ｂ Ｎ⁶−シクロヘキシルアデノシン イノシン−２',３',５'−トリプロピオネート２７０.６ｇ、Ｎ,Ｎ−ジメチル ホルムアミド２４０mlおよびトルエン６００mlの混合物を６５℃で加熱する；１ 時間にわたり、塩化チオニル６７.８４mlを、内部温度が６２−６５℃に保たれ る速度で添加する。混合物をその温度で更に２.５時間撹拌し、次いで氷浴で１ ０℃に冷却する。予め氷浴で１０−１５℃に冷却した水６００mlを、温度が２０ ℃以下に保たれる速度で添加した後、有機相を分離し、各２００mlで４分割した 全８００mlの１０％水性塩化ナトリウムで洗浄する。粗６−クロロ−９−(２,３ ，５−トリ−Ｏ−プロピオニル−β−リボフラノシル)−９Ｈ−プリンを含む有 機相を撹拌しながら、１０５℃に加熱したシクロヘキシルアミン６２０mlに、２ 時間にわたり、内部温度が１０５℃に保たれる速度で添加する。この混合物をそ の温度で更に１７時間撹拌した後、室温(２５℃)に約２時間にわたり、十分撹拌 しながら冷却し、次いで、例えばブフナー漏斗で溶液を濾過する。Ｎ⁶−シクロ ヘキシルアデノシンおよびシクロヘキシルアミン塩酸塩含有固体を、各１１５ml に４分割した全４６０mlのトルエンで洗浄し、撹拌機を備えた５１フラスコに静 かに移動する。水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液２リットルおよび酢酸エチル２ .５リットル添加後、混合物をすべての固体が溶解するまで(約１０−１５分)撹 拌する。有機相を分離する；水性相をそれぞれ１リットルおよび５００mlに２分 割した酢酸エチル１.５リットルで抽出する。 有機相を合わせ、約３リットルの酢酸エチルがなくなるまで蒸発(４０℃、１ ００−２００mbar)させる。残渣に、ヘプタン５００mlを添加する；得られる混 合物を３０分撹拌する。固体をブフナー漏斗で分離し、各１００mlに３分割した 全３００mlのヘプタンで洗浄する。次いで、固体を４５−５０℃(３０−３５mba r)で、約３時間乾燥させ、粗Ｎ⁶−シクロヘキシルアデノシン１４８ｇを白色固 体として産生する。これを撹拌機を備えた１リットル丸底フラスコに移し、９５ ％エタノール１７５mlを添加する。懸濁液を１５−２０分撹拌し、９５％エタノ ール１７５mlを添加する。５分撹拌した後、懸濁液を氷浴で冷却し、更に１５分 撹拌する。この懸濁液をフブナー漏斗で濾過し、各２５mlに２分割した全５０ml のtert−ブチルメチルエーテルで洗浄する。 濾過固体を４５−５０℃(３０−３５mbar)で１４時間乾燥し、Ｎ⁶−シクロヘ キシルアデノシン１３０ｇを白色固体として得る(m.p．１８５−１８７℃；収率 ６０％)。工程Ｃ Ｎ⁶−シクロヘキシル−２'−Ｏ−メチルアデノシン Ｎ⁶−シクロヘキシルアデノシン９４.３３ｇおよび５％水性水酸化ナトリウム ７２０ｇを室温(２４−２５℃)で、固体が全て溶解するまで(約５分)撹拌する。 付加漏斗を使用して、ジクロロメタン８５０mlおよびトリブチルアンモニウムハ イドロゲンスルフェート５.５ｇを添加し、続いて硫酸ジメチル６１.３ｇを５− １０分にわたって添加し、その間内部温度を２４−２５℃に維持する。付加漏斗 を更にジクロロメタン５０mlで洗浄し、それを反応容器に添加する。２相混合物 を２４−２５℃(内部温度)で７.５時間撹拌した後、有機層を分離し、４０℃(２ ７０−２９０mbar)で溶媒が蒸留しなくなるまで蒸発させる。残渣をトルエン２ ００mlに溶解し、４５−５０℃(３０mmＨg)で、また溶媒が蒸留しなくなるまで 蒸発させる。 上記粗材料およびトルエン２４７０mlの混合物を室温で１０分撹拌し、次いで 、水２４７０mlを２２分にわたり添加する。得られる懸濁液を室温で更に６時間 撹拌し、固体を、例えば吸引ブフナー漏斗で濾過して回収する。固体をトルエン １１４mlおよび各９５mlで３分割した全２８５mlの水で洗浄し、固体を４８−５ ０℃(２５mmＨg)で一晩(１４時間)乾燥させ、白色固体５３.０ｇを産生する。ト ルエン３９７ml中のこの固体の懸濁液を撹拌しながら８０℃に加熱し、透明溶液 にし、４５分にわたり５６℃に冷却して、純粋産物１０mgを種晶添加する。混合 物を５５−５６℃で４５分撹拌し、次いで１時間にわたり、室温に冷却しする。 室温で更に１時間撹拌した後、固体を、例えば吸引フブナー漏斗で濾過して回収 する。固体を、各２５mlに３分割した全７５mlのトルエンで洗浄し、白色固体６ ０ｇを産生する。トルエン１５９ml中のこの固体の懸濁液を、再び８０℃に加熱 し、上記種晶添加工程を６５°から６６℃で行う。 １時間にわたり室温で冷却し、同じ温度で更に１時間撹拌した後、固体を濾過 および各１４mlに３分割した全４２mlのトルエンで洗浄し、４８−５０℃(２５m mＨg)で一晩(１４時間)乾燥し、白色固体５７.７ｇを産生する。固体および１０ ０％エタノール１２２mlを還流温度に撹拌しながら加熱し、透明な溶液を得、予 め５５℃に暖めた水２８８mlを２５分にわたり添加する。混合物を５５℃に冷却 し、純粋産物２０mgで種晶添加する。混合物を１時間にわたり室温に冷却し、こ の温度で一晩(１６時間)撹拌する。固体を吸引ブフナー漏斗での濾過により回収 し、各１９mlに３分割した全５７mlの１００％エタノールおよび水の１：２.３ ６混合物(v／v)で洗浄する。固体を室温(２９mmＨg)で乾燥し、生産物６２.２ｇ を１.５水和物の形の白色固体として得る(m.p．８８°−９１℃；収率４２.５％ )。方法実施例２： 上記方法に従うが、等量のＮ⁶−シクロペンチルアデノシンを使用して、Ｎ⁶− シクロペンチル−２^'−Ｏ−メチルアデノシンを得る。方法実施例３： 方法実施例１の工程に従うが、工程Ｃ）のジクロロメタンをtert−アミルアル コールに変えて、最初のエタノール／水結晶化に続き、生産物をエタノールおよ び水から再結晶する。Ｎ⁶−シクロヘキシル−２'−Ｏ−メチルアデノシン３２. １ｇ(収率約３０％)が、９８％以上の純度で得られる。 本発明の工程は、現在までに既知の方法より、時間的および経済的により実用 的である。方法は、Ｎ⁶−シクロヘキシルアデノシンの、相移動状態下での選択 的２'−Ｏ−メチル化および、２'−Ｏ−メチル誘導体の精製法を提供する。高価 な保護基およびクロマトグラフィーの使用が避けられる。Detailed Description of the Invention                             Adenosine derivatives   The present invention relates to adenosine derivatives, and in particular A₁Of new use of receptor agonists Regarding provision.   In particular, the invention has the formula (I): (In the formula, R₁Is hydrogen, (C_1-4) Alkyl, allyl, methallyl, straight or branched (C_3-7A) Lucinyl, (C_3-8) Cycloalkyl, hydroxy (C_4-8) Cycloalkyl, phenyl (Wherein phenyl is a halogen of atomic number 9 to 35, (C_1-4) Alkyl, ( C_1-4) Alkoxy or CF_ThreeSelected from the group consisting of mono or independent Then di-substituted); or phenyl (C_1-4) Alkyl (where phenyl ring Is a halogen which is unsubstituted or has an atomic number of 9 to 35, (C_1-4) Alkyl, ( C_1-4) Alkoxy or CF_ThreeSelected from the group consisting of mono or independent At least one hydroxy group or at least two Having a phenyl ring of (C_1-4) Alkyl, endo- or exo-bicyclo [2, Bicycloalkyl such as 2,1] heptyl, naphthyl (C_1-4) Alkyl, asena Futylenyl (C_1-4) Alkyl or Formula A or Formula B (Where Z is hydrogen, hydroxy or (C_1-4) Alkoxy, Q is hydrogen or hydroxy, A is -CH₂-, -O-, -S- or a direct bond, Y is-(CH₂)_n-Or a direct bond, n is an integer from 1 to 3, And the dotted line in Formula A means any bond) A group represented by R₂Is hydrogen, (C_1-4) Alkyl, amino, (C_3-5) Cycloalkyl or atomic number 9 to 35 halogens and R_ThreeIs (C_1-4) Alkyl] Relates to a novel use of a compound represented by   Some of these compounds, for example R₁Is other than hydroxycycloalkyl Some are known, for example published British patent application No. 2226027A and European State patent applications EP-0378518 and EP-0269574 and US P. 4,843,066 and 4,985,049.   In the formulas described herein, the 2 ′, 3 ′, 4 ′ and 2 ′ of the tetrahydrofuran ring The 5'substitute has an adenosine-like configuration.   In one group of compounds of formula I, R₁Is hydroxycycloalkyl Other than In another group of compounds of formula I, R₁Is hydroxy (C_4-8) Cycloalkyl.   Preferably the compound of formula I is 6-cyclohexyl-2'-O-methyl -Adenosine, hereafter referred to as compound M.   Typically, the preferred compound A of formula I₁Adenosine activity is Will be decided:Affinity for adenosine receptors   Pig linear membranes were previously described in Molecular Pharmacology 29 (1986), 331-344, H. Prepare as described by Bruns et al.   ^ThreeH-NECA, a non-selective adenosine receptor agonist₁And A₂Receptor Used to label both. IC₅₀The value is a non-linear load that fits the Langmuir equation Derived from a permutation curve by a weighted non-linear least-square curve, p K_DCalculate the value.   Consistent with literature, CPA is A₁Effective and highly selective for binding to the receptor Proved to be a substituent, CV1808 is a relatively weak but selective A₂Receptor Is a ligand and CGS21680 is A₂High potency and selectivity for receptors .   Compound M in its 1.5 hydrate form is A₂A compared to the receptor₁To the receptor It shows good affinity and high selectivity.   The known compounds of formula I are known as antihypertensives and coronary vasodilators. is there.   Furthermore, the compounds of formula I inhibit both platelet aggregation and leukocyte activation. It is known to protect the vascular endothelium by doing so. Blood lipid levels are also reduced Reduce. In addition, compounds of formula I are suitable for the treatment of congestive heart failure, myocardial infarction or sudden Has a protective effect against diseases caused by hypertension such as cardiac death and renal failure ( See European patent applications EP-0378518 and EP-269574).   These compounds are used in neurodegenerative diseases, peripheral neuropathies such as diabetic neuropathy and Peripheral vascular disorder-related disorders and / or neuron degeneration-related disorders, high triglycerides Doemia / low HDL cholesterol levels, lipid dysfunction, elevated free fatty acids or Type I or Type II diabetes, including non-insulin-dependent diabetes mellitus, arrhythmia, especially on paroxysm Also for the treatment of ventricular tachycardia and atrial fibrillation tachycardia and for protection against myocardial infarction. It is known.   Applicants have found that compounds of formula I are particularly suitable for, for example, pain, eg acute or acute. It has also been found to be an interesting analgesic for the treatment of chronic pain.   The analgesic activity of the compounds of formula I is determined by standard animal studies such as inflammation and neuropathy. Harm models, such as stubborn inflammatory mechanical hyperalgesia [tests a) and b)] and In the reduction of stubborn neuropathic thermal hyperalgesia [study c)] showing chronic neuropathic pain , Indicated by its analgesic activity.Inflammatory hyperalgesia Study a) Freund's adjuvant-induced hyperalgesia   Complete Freund's complete adjuvant (100 mics) in one knee joint of a rat Injection). The load the rat withstands on its paws is reduced by 5 days and suppressed It has been done. This effect is mechanical hyperalgesia, NSAIDs and hemp React to sickness. Compounds of formula I can be administered by injection and preferably orally It is administered at a dose of 60 micrograms / kg of animal body weight. Increased withstand at injection site Weight is measured to determine recovery from hyperalgesia.   Compound M was administered at a p.o. dose of about 3 to about 60 micrograms / kg for about 1 hour of activity. It shows a particularly interesting activity during sex time. For 3, 30 and 60 micrograms / kg There is no apparent difference in the response between doses and maximum efficacy in the range of 3 to 30 micrograms / kg Suggests reaching the end. Study b) turpentine-induced mechanical hyperalgesia   Local intraplantar injection of turpentine oil / paraffin into rat paw (left rear) causes local inflammation It also reduces the escape threshold (separation threshold 340g) for response and mechanical stimulation (plantar pressure). Let me down. The compound of formula I is about 1 to 100 micrograms 3 days after injection. / Kg p.o. or s.c. dose, with further threshold readings taken 1 and 3 hours later And is active.   Compound M was active at 30 and 60 micrograms / kg po and The maximum effect is crogram / kg. Morphine contained 1.2 mg / kg s.c. ED₅₀Has a value.Neuropathic hyperalgesia Test c) Neuropathic thermal hyperalgesia (Z. Seltzer et al., Pain, 1990, 43, 205-2) (According to 18 principles)   One-sided partial ligation of the sciatic nerve removes fibers through the nerve distribution in the rat paw . Rats are sensitive to hyperalgesia and partial denervation in mechanical and thermal stimuli. Permanent pain develops without self-incision. Play thin glass in an organic glass box with animals Place the lamp-type thermal stimulus on the plantar surface. Measuring the latency of plantar escape . The compound of formula I is administered from about 1 to about 1 day after 12 to 15 days of nerve ligation. Active at doses of 00 microgram / kg injection (s.c. or preferably oral). Compound M is particularly active against heat hyperalgesia. Compounds M are 30 and 6 Significant activity at 0 microgram / kg, maximum effect at 30 microgram / kg It is. ED₅₀Is about 60 micrograms / kg p.o. Morphine is administered subcutaneously In case of, ED of about 3 mg / kg₅₀Having.Clinical trial   Clinical trials may be conducted as follows:   In patients suffering from pain, postoperative pain or postherpetic neuralgia, Compounds, especially Compound M, are administered i.v. at a dose of 0.02 to 5 mg. Pain relief Is recognized.   Thus, the compounds of the present invention may be useful as analgesics, for example in acute or chronic pain, such as Useful for chronic neuropathic pain.   Accordingly, in one aspect, the present invention provides a therapeutically effective amount of a compound of formula I as defined above. Methods of treating pain, including administering a compound to a patient in need thereof. Offer.   In another aspect, the present invention provides a compound of formula I as defined above for the treatment of pain Use as an analgesic in the manufacture of a medicament suitable for treatment.   In another aspect the invention provides a compound of formula I as defined above for use in the treatment of pain. The compound shown by is provided.   In another aspect, the present invention provides a compound of formula I as defined above as an analgesic. The present invention provides an analgesic composition containing an agent together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.   Indications are pain, such as acute pain associated with tissue damage and inflammation (e.g., hand). Post-operative pain, burn pain, injury, etc.), chronic inflammatory pain (e.g. arthritis) and chronic god Translesional pain (e.g. diabetic neuropathy, postherpetic neuralgia, multiple sclerosis, burning Neuralgia, etc.)   The dose of the compound in the use of the invention suggested above will, of course, be the compound used, Depends on disease severity, patient, patient weight, dosage form and relative effects of the compound Change. However, in general, satisfactory results in animals have been found to be about A dose of 1 to about 100 micrograms / kg of animal body weight, eg 3 to 60, eg It is suggested that 10 to 60 microgram / kg can be obtained in 3 days. Large feeding In families, eg humans, a suggested daily dose is about 0.1 to about 10 mg, Stool is given in a unit dose of about 0.02 to about 5 mg, such a unit dose being 1 It may be administered more than once, for example 2, 3, 4, 5 or 6 times a day, but preferably once. Once or twice a day.   In test a) above, the NSAID ibuprofen was approximately 4 mg / kg p.o. Indomethacin has an ED of 13 mg / kg p.o.₅₀Having. Compound M is about 300 times as active It is sex. For Compound M, a preferred dose range is from about 0.1 mg / day to about 1 0 mg / day, eg 70 kg adult, severity and indication of indication (s) Depending on the frequency it is 3-30 micrograms / kg.   Compound M has severe adverse effects in humans after a single dose up to 5 mg p.o. Is shown to have no.   As used herein, the term "pharmaceutically acceptable" refers to human and Contains materials suitable for use in both livestock.   The compounds of the invention may be administered by any suitable route, the preferred route being Depending on the disease that requires treatment, preferably a human patient administers a unit dose himself It may be formulated in any possible unit dosage form or form. Advantageously, the composition is oral, rectal, topical Suitable for local, parenteral, intravenous or intramuscular administration.   The composition of the present invention may be used in tablets, capsules, sachets, vials, powders, granules, and mouths. In buccal tablets, suppositories, redissolvable powders, or oral or sterile parenteral solutions or suspensions It may be in the form of such a liquid formulation. Topical formulations also consider where suitable.   It is preferred that the compositions of the invention be in unit dose form for consistency of administration. New   Unit dose forms for oral administration include tablets containing 0.02-5 mg of a compound of the invention and It can be a capsule and binder such as syrup, acacia, gelatin, sorbitol Le, tragacanth or polyvinylpyrrolidone; fillers such as lactose, sugar , Corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine; tablet moisturizing Lubricants, such as magnesium stearate; Disintegrants, such as starch, cross-linked polyvinyl Pyrrolidone, sodium starch glycolate or microcrystalline cellulose; or LA Known excipients such as pharmaceutically acceptable wetting agents such as sodium uryl sulfate Can be included.   Solid oral compositions may be manufactured by known methods of mixing, filling, molding and the like. Repeated mixture Combined operations can be used to disperse the active agent in these compositions using large amounts of filler. Let it.   Such manipulations are of course known in the art. Tablets are normal pharmaceutical practice It may be coated by known methods, especially with enteric coatings.   Oral liquid preparations are, for example, in the form of emulsions, syrups or elixirs. Available as a dry product that can be redissolved in water or other suitable solvent before use. Can be. Such liquid preparations include suspensions such as sorbitol, syrups, Chill cellulose, gelatin, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose Lulose, aluminum stearate gel, hydroxylated edible oils: emulsifiers, eg resi Tin, sorbitan monooleate or acacia; non-aqueous solvents (may include edible oils Such as almond oil, fractionated coconut oil, esters of glycerin Oily ester, propylene glycol, or ethyl alcohol; preservatives, such as Eg methyl or propyl p-hydroxybenzoate, or sorbic acid; and If desired, known additives such as perfumes or dyes may be included.   Examples of solid oral compositions such as tablets and capsules are as follows:   Tablets are compressed from capsule granules of corresponding dose strength. Size number 3 yellow Capsules were used for encapsulation of Compound M, and those of 0.1 and 5 mg dose strength. The respective formulations are shown below.   The composition may also be administered in a sustained release form to provide an extended active period. obtain. Known drug delivery systems include sustained release, such as coated pellets. It can be used to provide an osmotic or push-pull osmotic system.   For parenteral administration, liquid unit dosage forms were prepared using the compound and a sterile vehicle. They can be made or suspended or dissolved in a medium, depending on the concentration used. For manufacturing solutions In water, dissolve the compound in polyethylene glycol or ethanol. Sterile, filter sterilize and seal before filling into a suitable vial or ampoule. . Advantageously, local anesthesia, preservatives and auxiliary agents as buffering agents can be dissolved in the medium. Wear. Parenteral suspensions may be prepared by suspending the compound instead of dissolving it and sterilizing by filtration. Manufactured in substantially the same manner except that it is not used. Before compound is suspended in a sterile container It can be sterilized by exposure to ethylene oxide. Advantageously surfactants or wetting agents Is included in the composition to facilitate uniform dispersion of the compound.   The composition, depending on the method of administration, is about 0.1% to about 99% by weight, preferably 10%. To 60% by weight of active substance.   Compound M of the present invention or a hydrate or an adduct with another solvent or a salt thereof may be It may be administered as a topical formulation in combination with known topical excipients.   Topical formulations include, for example, ointments, creams or lotions, poultices, gels, dizzers. It may be present as a stick, spray or aerosol, and may be a preservative or solvent. Such suitable known additives may be included in ointments and creams for drug penetration and Helps to soften the skin. The formulation is an ointment base cream and lotion It may include a suitable known carrier such as a norol or oleyl alcohol.   Compounds of formula I or hydrates or adducts with other solvents or salts thereof Suitable cream, lotion, gel, ointment, spray or aero that can be used Sol formulations include, for example, Harry's Cosmeticology, R, published by Leonard Hill Bokks. Like emington's Pharmaceutical Sciences and British and US Pharmacopoeia Formulations known in the art, such as those described in standard pharmaceutical and cosmetic textbooks.   In another aspect, the invention provides a compound of formula Ia (In the formula, R₁'Is substituted by a hydroxy group (C_4-8) Cycloalkyl, R₂Is as defined above or preferably hydrogen, (C_1-4) Alkyl or atomic number 9 to 35 halogens and R_ThreeIs defined above) And an adenosine derivative represented by   The compounds of formula Ia are referred to as enantiomers or diastereomeric mixtures And can exist.   In formula Ia, halogen of atomic number 9 to 35 is fluorine, chlorine or bromine; (C_1-4) Alkyl is methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl , I-butyl, tert-butyl, especially methyl; and (C_4-8) Cycloalkyl is Clobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclo Cutyl, especially cyclohexyl or cyclopentyl.   The compound of formula Ia has the formula IIa (In the formula, R₂And R_ThreeIs the meaning defined above, and X is chlorine or bromine] A compound of formula IIIa                 R₁'-NH_Three                        IIIa [Wherein, R₁'Means as defined above) Can be produced by a process characterized by reacting a compound represented by   The above steps are simply performed by using the compound represented by the formula IIa and the compound represented by the formula IIIa. Both, in the presence of a solvent such as dioxane, about 80 to 120 ℃, preferably boiling By heating to a point.   In the compound of formula IIa used as a starting material in this step, X is It is chlorine. The compounds of formula IIa and their preparation are described in published European patent application No. No. 269574.   A further method for the preparation of compounds of formula Ia is described by formula IVa [Wherein, R₁', R₂And R_ThreeIs defined above) Treating the compound shown by with tetrabutylammonium fluoride trihydrate including.   The above reaction is carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran at room temperature with stirring. Can be. The compound of formula IVa is prepared by converting the compound of formula IIa into 1,3-dichloromethane. B-1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxane and an alkaline solvent such as Formula Va obtained in this way after treatment in pyridine [In the formula, X, R₂And R_ThreeIs the meaning defined above) Obtainable by reacting a compound of formula IIIa with a compound of formula IIIa Can be.   In Examples 1-8 below, all temperatures are in degrees Celsius and are uncorrected.Example 1 6-[(trans) -4-hydroxycyclohexyl] -2'-O-methyl Luadenosine   6-[(trans) -4-hydroxycyclohexyl] -9-purinyl-2'-O -Methyl-3 ', 5'-O- (1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxy-1,3 1 g of -diyl) -D-ribose, tetrabutyl in 20 ml of tetrahydrofuran Stir with 2 g of ammonium fluoride trihydrate for 15 minutes at room temperature. Then mix The residue is evaporated to dryness and the residue is extracted from silica gel with ethyl acetate / methanol 85:15. Elute with a mixture of. The purified product is crystallized from methanol / ethyl acetate. Mark The title compound crystallizes from 1 equivalent of methanol and has a melting point of 121-124 ° C. . [α]_D ²⁰= -50.2 ° (c = 1 in dimethylformamide)   The compound was also recrystallized from ethanol and left in high humidity air, then 1 equivalent of water. Can be crystallized. Melting point: 114-117 °. [α]_D ²⁰= -46.9 [deg.] (C = 1 dimethylformamide).   6-[(trans) -4-hydroxycyclohexyl used as starting material in the above step Hexyl] -9-purinyl-2'-O-methyl-3 ', 5'-O- (1,1,3,3-thel Traisopropyl-disiloxy-1,3-diyl) -D-ribose was prepared as follows. Can build:   6-chloro-9-purinyl-2'-O-methyl-3 ', 5'-O- (1,1,3,3- 2 g of tetraisopropyldisiloxy-1,3-diyl) -D-ribose was added to 1.32 g of trans-4-hydroxycyclohexylamine in 80 ml of Sun and And 1.4 ml of N-ethyl-diisopropylamine for 6 hours in an oil bath at 105 ° C. Stir at. Subsequently, the mixture is cooled to room temperature, filtered and the filtrate is concentrated to dryness. For purification, the mixture thus obtained is first mixed with hexane / ethyl acetate 7: Silica gel with a mixture of 3 and then 95: 5 ethyl acetate / methanol. Elute from the gel. The oily compound thus purified has an R of 0.3._fHaving value (vinegar Ethyl acid / methanol from 95: 5).Example 2: 6-[(cis) -4-hydroxycyclohexyl] -2'-O-methyla Denosine   The title compound was substituted with trans-4-hydroxycyclohexylamine to give When sp-4-hydroxycyclohexylamine was used, the same procedure as in Example 1 was performed. Obtained.   The title compound thus obtained was crystallized from semi-equivalent ethyl acetate to give 110- It has a melting point of 111 ° C. [α]_D ²⁰= -48.6 ° (c = in dimethylformamide 1).Example 3 6-[(1S, trans) -4-hydroxycyclopentyl] -2'-O- Methyl adenosine   Instead of trans-4-hydroxycyclohexylamine, the title compound is Example 1 using S, trans-2-hydroxycyclopentylamine It is obtained in the same manner as. The title compound thus obtained has the following properties: : Foam, R in ethyl acetate / ethanol 75:25_f= 0.44, [α]_D ²⁰= − 25.5 ° (c = 1 in dimethylformamide).Example 4: 6-[(1R, trans) -2-hydroxycyclopentyl] -2'-O- Methyl adenosine   Instead of trans-4-hydroxycyclohexylamine, the title compound is When R, trans-2-hydroxycyclopentylamine is used, Example 1 It is obtained in the same manner as. The title compound thus obtained has the following properties: : Melting point: 164-166 °, R in ethyl acetate / ethanol 75:25_f= 0.4 4, [α]_D ²⁰= -80.2 (c = 1 in dimethylformamide).Example 5: 6-[(1S, trans) -2-hydroxycyclohexyl] -2'-O- Methyl adenosine   Instead of trans-4-hydroxycyclohexylamine, the title compound is Example 1 using S, trans-2-hydroxycyclohexylamine It is obtained in the same manner as. The title compound thus obtained has the following properties: : Foam, R in ethyl acetate / ethanol 75:25_f= 0.42, [α]_D ²⁰= − 26.2 ° (c = 1 in dimethylformamide).Example 6: 6-[(trans) -4-hydroxycyclohexyl] -2'-O-ethyl Luadenosine   It is produced in the same manner as in Example 5. 0.4 hydrate, melting point 98 ° C. (liquefaction). [α]_D ²⁰= -58 ° (c = 1 in dimethylformamide).Example 7: 6- [1S, (trans) -2-hydroxycyclohexyl] -2'-O- Ethyl adenosine   Manufactured as described in Example 5.Example 8: 6-[(1R, trans) -2-hydroxycyclohexyl] -2'-O- Methyl adenosine   Instead of trans-4-hydroxycyclohexylamine, the title compound is Example 1 using R, trans-2-hydroxycyclohexylamine It is obtained in the same manner as. The title compound thus obtained has the following properties: : Foam, R in ethyl acetate / ethanol 75:25_f= 0.42, [α]_D ²⁰= − 69.5 ° (c = 1 in dimethylformamide).   The compounds of the invention have interesting pharmacological properties. Therefore, they Useful as a medicine. For this purpose, the compounds according to the invention are hydrates or organic solvents, It can be used, for example, as an adduct with methanol, ethanol or ethyl acetate. The most interesting compound of formula Ia is the compound described in Example 1 above, Hereinafter referred to as Compound 1.   The compounds of formula Ia are of interest as analgesics as described above. They are, Also interesting because of other activities. Among other activities, the compounds of the present invention are Has antihypertensive activity, as suggested by the results of the study:   Adenosine A in rat cortical or porcine brain cortical or striatal membranes₁And A₂Receiving MOLEC. PHARMACOL. 29, 331-346 (1986). BRUNS, G .H. LU and T.A. Measurements using the PUGSLEY method. Further testing of the activity of this compound Using isolated, perfused rat kidney for the following parameters: -Renin secretion -Kidney hemodynamics -HYPERTENSION 4, 251-256 (1982) P.M. VANHOUTTE, D. BROWNING, E. C OEN, T.J. VERBEUREN, L. ZONNE KEYEN and M.G. Kidney god according to the COLLIS method Inhibition of release of noradrenaline from nerve endings following trans-electrical stimulation -Am. J. Physiol. 247, R1003-R1008 (1984), J.F.M. SMITS and J.M.  As an i.v. administration or drip or pill of a compound of the invention according to the method of BRODY Implanting a catheter into the abdominal aorta and vena cava following administration of a compound of the invention Blood pressure in awake, NaCl-depleted and re-accumulated normotensive and essential hypertensive rats , Heart rate, urine production and renin activity in plasma.   The results of the study show that renin secretion and release of noradrenaline from nerve endings Both inhibitions and direct vasodilation contribute to the antihypertensive activity of the compounds of formula Ia It is speculated that Urine production and electrolyte secretion are altered in contrast to lower blood pressure. It remains absent. From this, the compounds of formula Ia can be used as antihypertensive agents. Not only can it be concluded that it is effective as a coronary vasodilator. Moreover, it inhibits vascular endothelium by inhibiting both platelet aggregation and leukocyte activity. Control. Blood lipid levels are also reduced.   For the above applications, the compounds of formula Ia, the compound of Example 1 are preferred. heart Protective and analgesic applications are preferred.   In addition, compounds of formula Ia can be prepared, for example, as described in test a) below. A₂Adenosine A, selective for its activity at the receptor₁Receptor jaw By nyst activity and as suggested in eg test b) below As suggested by the ability to prolong transmission through the atrial-ventricular (A-V) valve. It is also active in treating arrhythmias. Therefore, they are associated with upper ventricular tachycardia, especially Heart rate in tachycardiac atrial fibrillation that restores sinus rhythm in upper chamber tachycardia And restores β-adrenergic-induced sinus tachycardia to normal rhythm.   Compounds of formula Ia are shown to be short-term ischemic but tolerant to infarction from subsequent ischemia. Imitates the effect of "preconditioning", which is a method of giving Therefore, they are During myocardial infarction with or without additional thrombolytic therapy during unstable angina, Or (for example) coronary artery bypass graft surgery, angioplasty, heart transplant or non-heart surgery It is useful for the protection of the heart in ischemic diseases of patients undergoing surgery.   The compound represented by the formula Ia is apt to cause myocardial infarction as a result of diagnosis, Is particularly useful for administration to patients already suffering from myocardial infarction.   The compound of formula Ia can be administered in plasma without affecting glucose tolerance. It further reduces shrine. They promote insulin action and lead to glucose uptake. Increases leaning, reduces lipolysis of adipose tissue and reduces plasma free fatty acid levels (See test d below). Low plasma free fatty acids then lead to low triglycerides , Which leads to increased HDL cholesterol.   The insulin sparing effect and / or activity of low free fatty acids is shown in formula Ia To treat type I and type II diabetes, ie, non-insulin dependent diabetes Make it useful in treating diseases.   The compounds of formula Ia reduce plasma triglycerides and free fatty acids (See test e below), increases HDL cholesterol, that is, lipid dysfunction Conditions associated with harm and increased free fatty acids and glycerides and increased H It is useful for treatment when DL cholesterol is desired.   The compounds of formula Ia show good metabolic stability.   In another aspect, the invention provides the use of a compound of formula Ia for the treatment of pain. Alternatively, it provides a use in the manufacture of a medicament suitable for the treatment of pain.   In another embodiment is of formula Ia as defined above for use in the treatment of pain Provided by the present invention.   In a further aspect the present invention provides a compound of formula Ia as defined above An analgesic composition is provided which comprises a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. This application One uses the compound of formula Ia in the indications defined above for formula I To expect.   The following pharmacological tests illustrate the above mentioned activities of the compounds of formula Ia. a)Affinity for adenosine receptors   Porcine filamentous membranes were transferred to H. Bruns et al., Molecular Pharmacology 29 (1986) 331-34. Prepare as described on page 4. Is a non-selective adenosine receptor agonist^ThreeH- NECA, A₁And A₂Used to label both receptors. IC₅₀value is, Weighted non-linear least-square that fits Langmuir equation ) Derived from the displacement curve by the curve, pK_DCalculate the value.   The compound of formula Ia has the formula A₁For the receptor, for example, 1 to 500 nM Shows affinity in the range. b)arrhythmia   Adenosine A₁Receptor activation can be, for example, paroxysmal supraventricular tachycardia, tachycardiac atrial fibrillation. And other arrhythmia symptoms detected by increased PR interval, atrial heart- Decreased by slowing conduction through the ventricle (A-V) valve. The test method is conscious Contains records of ECG changes in mature rhesus monkeys. The compound of formula Ia  Pharmaceutical Journal 244, 595-597 (1990), C.I. Described by Clarke et al. Test of about 0.1 mg / kg to about 1000 mg / kg p.o. or 0.03 to 3 It is administered in a dose range of 0 mg / kg i.v. For example, in this test, compound 1 is Between electrocardiogram (ECG) PR at doses of 0.1, 0.3 and 0.6 mg / kg p.o. Extends the distance, suggesting a delay in conduction through the AV valve. Like above, like this Activity results in termination of AV valve reentry tachycardia and reduced heart rate of tachycardiac atrial fibrillation You. c)Preconditioning protection against infarction   Preconditioning (5 minutes of ischemia, followed by 10 minutes of recovery) was performed on the heart for subsequent ischemia (30 minutes) and And highly resistant to infarction from reperfusion (3 hours). The test described is G.S.Li. u et al, 1991-Circulation (84), 1, 350-356 and J.D. Thornton et al, 1992. -Circulation (85), 659-665. Compound of formula Ia Is administered i.v. to rabbits at a dose of about 0.01 to 10 mg / kg. This test smell Rabbits receiving 100 μg / kg of Compound 1 were treated with coronary artery occlusion for 30 minutes. There was almost as much protection as endogenous conditional protection from infarcts evoked by the interstitial space. d)Glucose transport and lipolysis in rat adipose tissue   i) Adipocytes were collected from the normal test rat epididymal fat pad for collagenase Isolate by digestion. Cells (cell concentration 2% v / v) were transferred to adenosine deaminase (1 U / Ml) and test compounds such as Compound 1 and glucose transport Pre-incubate at 37 ° C with other additives as described.   Then, [3-^ThreeH] glucose (final concentration, 50 μM, 0.5 μCi / ml) was added to 3 Add after 0 minutes and continue incubation for another 60 minutes. [3-^ThreeH] Gluco Incorporation of radioactivity of glucose into cellular lipids (measurement of glucose transport) Extraction of 0.5 ml) with 5 ml of toluene-based scintillant, followed by liquid Evaluation by scintillation counting; water-soluble metabolites and residues remaining in the aqueous phase [3 −^ThreeH] glucose is not detected.   Lipolysis is measured by a known method. In one method, cells were Incubate with or without loterenol, then incubate Continue for 60 minutes. After centrifugation, the supernatant is separated from the cells by passing through dinonyl phthalate. And lipolysis is assessed by enzymatic measurement of glycerol released in the supernatant.   The compounds of formula Ia are active in the concentration range of 0.1 to 1000 nM.   Compound 1 shows lipolysis in rat adipocytes at a concentration of 0.1 to 100 nM. Suppress with.   In the presence of adenosine deaminase (1 U / ml), compound 1 was insulin-free In the presence of [3-^ThreeH] Clear to radioactivity uptake from glucose It has no effect, only the lowest effect in the presence of maximum insulin concentration (8 nM) However, in a concentration-dependent manner, radioactivity was collected at a concentration of 0.1 to 50 nM insulin. It clearly promotes the stimulus of involvement. These observations indicate that the compound responds to insulin To increase the sensitivity of glucose transport. Almost maximum effect concentration In the presence of Compound 1, [3-^ThreeH] Insulin stimulation of glucose uptake EC about₅₀Decreases between 2 and 3 times. Adenosine deaminase and In the presence of 1 μM isoproterenol, 10-50 nM of Compound 1 is insulin Increases both sensitivity and intensity of response to insulin; EC to insulin₅₀Is 5 times And the stimulation by the maximum insulin concentration is clearly increased. ii) Lipids and glucose in normal 18-hour fasted rats   Rats aged 2 to 3 months and weighing about 250 grams are subjected to an environmental temperature of 22 ° C. and 1 Place in a room controlled by a 2/12 hour light / dark cycle for 7 days.   Purina rat Food and water are available ad libitum. After fasting for 18 hours, Test compounds (5 / group) are given a gastric probe in 0.5% CMC. Animals are 1.0 ml / 100g body weight is administered. After 3 hours from the administration, CO₂Anesthetize and blood Collect by heart puncture. Serum was collected for glucose, free fatty acids and β-hydroxide. Used for Roxybutyric acid measurement. Acyl-COA peroxidase colorimetry of free fatty acids Glucose oxidase method (YSI model 27, Yell ow Spring, Oh) and β-hydroxybutyric acid with β-hydroxybutyric acid dehydrogen It is measured by the enzyme-linked enzyme assay (Sigma Kit 310-A-St. Louis, Mo.). formula The compounds represented by Ia are active at doses of about 1 to about 5000 μg / kg.   The dose of Compound 1 that reduces free fatty acids (the main consequence of its effect on adipocytes) is The dose after 2 hours is between 5 and 100 μg / kg. This is β-hydroxy It results in a dose-dependent decrease in butyric acid and blood glucose concentrations. iii) Effects in non-insulin dependent diabetic (NIDD) rats   In the NIDD screening test, rats (200-220 g) were fed a high fat diet. Eat freely. 40 mg of streptozotocin / kg of body weight at the dietary stage Inject through the tail vein. One week later, the rats were exposed to postprandial blood glucose after an overnight fast. Higher than 200 mg / dl, in the case of oral glucose tolerance test, blood glucose was measured 3 hours after the test. It has a lucose concentration of 40 to 80 mg / dl and is considered to be diabetic. After 4 days in blood Use animals for screening if glucose concentration is higher than 180 mg / dl . Blood glucose concentration is measured with a YSI Glucose Analyzer. Long-term screen The training test is performed as follows:   On day 1, deprive rats of food at 9:00 a.m .: first blood glucose reading Is administered via the tip of the tail and vehicle (subject) or compound (9 rats / treatment) is orally administered. Give. Blood glucose levels are measured 6 hours later; and immediately thereafter, in rats. Feed again.   The same rats are administered either vehicle or drug once daily for 11 consecutive days. blood Medium glucose is measured at 0, 4, 8 and 11 days and 6 hours after fasting I do. A compound of formula Ia, such as Compound 1 100 microgram / kg Results in a pronounced reduction in plasma free fatty acids, which significantly reduces blood glucose. e)Non-lipidemia characterized by increased serum triglycerides   Some studies have shown that serum triglyceride levels (and associated HDL cholesterol There is a clear relationship between decreased roll levels and the risk of ischemic heart disease (CHD). (Grundy, Cholesterol and Atherosclerosis: Diagnosis and Trea tment, Lippincott, Philadelphia (1990)). To reduce the risk of CHD The value of decreasing triglyceride concentration as a trial is Helsinki Heart Styd y revealed that treatment with Genfibrozil was followed by LDL-choles Both sterols and total serum triglycerides are increased and HDL cholesterol Of severe coronary events in patients with type IIB hyperlipidemia, where A big decrease occurs. Compounds of formula Ia have about 0.03 to 30 (eg, 0 0.1 to 30) mg / kg i.v. and 0.1 to 100 (eg 0.1 to 10) mg / kg It is active in rhesus monkeys in an amount of kg p.o. Compound 1 is 0.03-0.6 mg / kg i.v. and 0.1-1.2 mg / kg p.o. dose-dependent and long-term in rhesus monkeys It produces a subsequent decrease in plasma free fatty acids and triglycerides. Compound 1 0.6m g A typical result of / kg p.o. is up to about 60% release compared to the subject after 300 minutes. Shows up to 40% reduction of fatty acids and triglycerides.   The compounds of formula Ia are suitable for the administration of mean arterial blood pressure, bradycardia and peripheral It is also active in extended testing.   The experiment is a male Wistar rat, weight 300-350 g, and anesthesia with pentotar. (120 mg / kg i.p.), Salzmann et al. (J. Cardiovasc. Pharmacol. 12, 451-460, 1988). Catheter to the right jugular vein and right femoral vein, Left ventricle (inserted via right carotid artery), left femoral artery and aorta (via right femoral artery) Then insert). Measure or calculate the following variables: systole, diastole and And mean arterial blood pressure (mmHg; left femoral artery, Statham pressure transducer P23Gb) , Pulse pressure (mmHg), heart rate (beat / min; trigger from blood pressure curve), rate of increase in left ventricular pressure (dP / Dt_max, MmHg / s; Statham pressure transducer P23Gb), cardiac output (ml / Min / 100g body weight, thermodilution method, right jugular vein and aorta), total peripheral resistance (dynes-s.cm)^-Five / 100 g body weight), surface ECG. Aortic blood pressure, left ventricular pressure, dP / dt_max,Heart rate And electrocardiograms are recorded continuously on the Schwarzer polygraph. Parameter is trial Injection of test substance 30, 20, 10 and 2 minutes before administration of test substance and in the right femoral vein It is measured after 1, 5, 10 and 15 minutes. The compound of formula Ia has about 0 Inject in an amount of 0.001 to about 10 mg / kg animal body weight. Compound 1 has a cumulative amount of 0.00 3, 0.010 and 0.03 mg / kg, tested using 3 animals per dose . Compound 1 is blood pressure [ED₅₀= 49 micrograms / kg iv] and heart rate , Increased systemic vascular conductance.   The dose of the compound of formula Ia used in the above application depends on the severity of the disease, It varies in the usual way depending on the body weight and the relative effect of the compound. However As a general indicator, suitable unit doses are 0.1 to 10, 0.5 to 200, 0. 0.1 to 1000 mg, such as 0.5 to 100 or 0.5 to 10 mg, eg 0.1. Can be 1, 0.5, 1, 2, 3, 4 or 5 mg; and such unit dose Is a mammal including 70 kg of human, 0.007 to 3, 0.007 to 1.4, 0.0. About 0.001 such as 007 to 0.14 or 0.01 to 0.5 mg / kg / day La 20 mg / kg / day range, eg 0.01, 0.02, 0.04, 0.05, 0.0 6, 0.08, 0.1 or 0.2 mg / kg / day, about 0.1 to 1000 mg, eg Oral or 0.003 to 300 mg i.v. once a day or more, eg For example, it may be given 2, 3, 4, 5 or 6 times a day, but preferably once a day. Or two times administered; and such treatment may extend over weeks or months . For compound 1, the preferred dose range in all applications of the invention is 70 It is 0.1 mg / day to 10 mg / day for a kg adult. Preferred indications non-insulin Dose Applied in Humans for Dependent Diabetes and Hypertriglyceridemia 0.2 to 2 mg / day orally and 0.2 for the treatment of heart failure and other heart disorders 10 mg / day, especially 0.5 to 5 mg / day, oral or arrhythmia, eg atrial fibrillation 0.25 to 5 mg i.v. due to tachycardia.   The compounds of formula Ia are suitable for administration by a suitable route (preferred route to the disease in need of treatment). Dependent) and preferably in a unit dosage form or by the patient It may be formulated so that a single dose can be administered to the human body. Advantageously, the composition is for analgesic use. For oral, rectal, topical, parenteral, intravenous or intramuscular administration as described above. I do.   The unit dosage form for oral administration comprises 0.05-20 mg of the compound of formula Ia. It may be a tablet or capsule.   Suitably, the compound, hydrate or adduct with organic solvent of the invention comprises about 0% of the formulation. 0.5 to about 20% by weight, preferably about 1 to about 10%, for example 2 to 5% .   R '₁Is hydroxy (C_4-8) Cycloalkyl and R_ThreeIn formula Ia where is alkyl The compound shown is R₁Is (C_4-8) Cycloalkyl and R_ThreeA formula in which is alkyl When the compound represented by I is administered to warm-blooded animals such as rat, dog and human It is detected as a metabolite of.   Therefore, administration of Compound M is dependent on hydroxycyclohexyl-2'-O-methyl Guides the production of denosine.   In a further aspect, the invention provides N⁶-Cyclohexyl-2'-O-methyl adeno Administration of syn to warm-blooded animals,⁶-Hydroxycyclohexyl-2'-O-methyla A method of producing denosine is provided.   In another aspect, the invention provides N⁶-Hydroxycycloalkyl-2'-O-ar Killadenosine is provided in a pure form, eg, 95% or more pure. In this specification The exemplified compounds described meet this criterion.   In another aspect, the present invention provides cyclohexyl-2′-O-methyladenosine N not included⁶-Hydroxycyclohexyl-2'-O-alkyladenosine provided I do.   In another aspect, the invention provides adenosine in the presence of a phase transfer catalyst. Preparation of 2'-O-alkyladenosine comprising treatment with kylsulfate Provide the law.   Preferably 2'-O-alkyladenosine is a compound as defined above.   In a further aspect, the invention provides a compound of formula VI The compound represented by                               (R_Three)₂SO_Four A base solution of the compound shown by and tetrabutylammonium hydrogen sulfone The product is purified by recrystallization by reacting in the presence of a solvent and a non-polar solvent. There is provided a process for the preparation of a compound of formula I as defined above, comprising:   If desired, reactive groups may be temporarily protected.   Preferably the alkyl sulfate is di (C_1-4) It is an alkyl sulfate.   Preferably, the phase transfer catalyst is tetrabutylammonium hydrogensulfate. It is.   Preferably the reaction is carried out in a non-polar solvent, eg as described below.   R₁Is (C_3-8) Cycloalkyl, R₂Is hydrogen or (C_1-4) Alkyl and R_ThreeBut( C_1-4) A group of compounds of formula I, which is alkyl, is defined.   To date, the preparation of compounds of formula I has typically involved 6 steps, which Preparation of ', 3', 5'-triacetylinosine; 6-chloro-9-β-D-ribofla Chlorination and hydrolysis to nosyl-9H-purine; 3'-O- and 5'-O-positions Tetraisopropyridisiloxane (TIPDS-CL₂) Protection; 2'-O-a Purification and silica gel chromatography; 3'-O- and 5'- O-position deprotection; and R₁NH₂Reaction with and to obtain a compound of formula I It consists of recrystallization for   Applicants have observed that compounds of formula I are 3'-O- and 5'-O-disiloxa. Good, without the need for protection and deprotection or silica gel chromatography It was discovered that it can be produced with high yield and purity. Applicant is the prior art inosine- The 2 ', 3', 5'-triacetate starting material method is preferably applied to the lipophilic inosine-2 ', 3'. 5,5'-tripropionate can be converted to twice the efficiency and undesired pyridine dissolution. It has been discovered that it enables removal of the medium.   In the present invention, the compound represented by the formula I is reacted in the presence of a phase transfer catalyst as described below. Manufacturing according to the reaction scheme: [Wherein, R₁, R₂And R_ThreeIs the meaning defined above].   The compound of formula I is prepared by reacting a basic aqueous solution of the compound of formula (VI) with di- (C_1-4) Alkyl sulphate and tetrabutylammonium hydrogen sulphate It can be produced by reacting in the presence of a fate and an organic water-insoluble solvent. Basic aqueous The base used to prepare the solution is preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide. It is an alkali metal hydroxide such as um. The compound of formula I is soluble in the solvent Water soluble or essentially insoluble solvents such as methylene dichloride or It is t-amyl alcohol. The reaction proceeds at about -20 ° C to about 50 ° C, especially at room temperature. Is also preferred. The reaction time is not critical, but preferably about 5 to 10 Over a period of time, especially about 7 to 8 hours. The crude compound of formula I is Isolation, followed by a 1: 1 mixture of water and an inert solvent, preferably toluene, Stir at room temperature for 5-7 hours, then filter and dry. Pure compound is fractionated Crystallization, preferably: 1) Dissolve the crude compound in a solvent at 80 ° C, heat at about 55 ° C for about 1 hour, and cool to room temperature And seeding the pure compound and filtering to give an inert solvent such as toluene. Recrystallization from En; 2) Repeated recrystallization of step 1), but heated at about 65 ° C before cooling to room temperature Do; and 3) Dissolve at reflux temperature, dilute with water, seed, then filter and dry Recrystallization from 100% ethyl alcohol Can be obtained by   Many of the compounds of formula VI are known and are described in USP 4,843,066 and And USP 4,985,409. In formula VI The compounds shown are suitable as described above according to the preferred reaction schemes below. Can be manufactured to: [Wherein, R₁And R₂Is the meaning defined above].   The compound represented by the formula VI is obtained by converting the inosine represented by the formula VII into propionic anhydride. Acylated, 2'-O-, 3'-O-, 5'-O-protected compounds of formula VIII A compound of formula VIII is halogenated with thionyl chloride to give a compound of formula IX To form the intermediate shown; and to simultaneously aminate and It can be produced by hydrolysis. The acylation of inosine is preferably 10 in a mixture of ene, tributylamine and 4-dimethylaminopyridine Perform at a temperature of 0 ° to 110 ° C. for 4 to 5 hours. Formula VIII The compound is isolated by precipitation with hexane. Halogenation of compounds of formula VIII Is preferably about 6 in a mixture of toluene and N, N-dimethylformamide. Of the compound of formula IX at a temperature of 0 ° to 70 ° C. for 3 to 4 hours. The solution can be used after washing with water and brine. Amination of the intermediate of formula IX And the simultaneous hydrolysis is preferably performed with the amine R₁H₂Is added from 100 ° to 11 It is carried out by reacting at a temperature of 0 ° C. for 15 to 20 hours. Shown by Formula VI The compound obtained is isolated by filtration at room temperature and purified by recrystallization.   The process of the present invention will be described by the following examples.Method Example 1: N ⁶ -Cyclohexyl-2′-O-methyladenosine Process A Inosine-2 ', 3', 5'-tripropionate   Inosine 271.2 g, tributylamine 966 ml, 4-dimethylaminopyri A mixture of 3.30 g of gin and 600 ml of toluene was added at an internal temperature of 104-105 ° C. Heat to 435 ml of propionic anhydride over 35 minutes at a temperature of 104-1. Add at a rate such that it is maintained at 05 ° C. The mixture is stirred at that temperature for a further 4 hours After that, the mixture is cooled to 5-10 ° C. in an ice bath; 1000 ml of heptane are added. The resulting suspension is stirred at room temperature (20-22 ° C) for 30 minutes, eg in a Buchner funnel. Filter. The solid is washed with a total of 450 ml heptane divided into 3 portions of 150 ml each, 4 After drying at 5-50 ° C (25 mmHg) overnight (14 hours), inosine-2 ', 3', 5'-tri 425.9 g of propionate are produced as a white solid (MP 171-172). ° C; yield 96.5%).Step B N ⁶ -Cyclohexyl adenosine   Inosine-2 ', 3', 5'-tripropionate 270.6 g, N, N-dimethyl A mixture of 240 ml formamide and 600 ml toluene is heated at 65 ° C .; 1 Over time, 67.84 ml of thionyl chloride were maintained at an internal temperature of 62-65 ° C. Add at a rate The mixture is stirred at that temperature for a further 2.5 hours, then 1 in an ice bath. Cool to 0 ° C. 600 ml of water that had been cooled to 10-15 ° C in an ice bath at a temperature of 20 After addition at a rate maintained below ℃, the organic phase was separated and divided into 4 portions of 200 ml each. Wash with a total of 800 ml of 10% aqueous sodium chloride. Crude 6-chloro-9- (2,3 , 5-tri-O-propionyl-β-ribofuranosyl) -9H-purine To the 620 ml of cyclohexylamine heated to 105 ° C while stirring the organic phase, 2 Add over time, at such a rate that the internal temperature is kept at 105 ° C. Add this mixture After stirring for 17 hours at room temperature, stir well at room temperature (25 ℃) for about 2 hours. While cooling, then the solution is filtered, for example in a Buchner funnel. N⁶-Cyclo 115 ml of solid containing hexyladenosine and cyclohexylamine hydrochloride Wash with a total of 460 ml of toluene divided into 4 parts and stir in a 51 flask equipped with a stirrer. Move to 2 liters of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 2 ethyl acetate After adding 0.5 liters, the mixture was stirred until all solids were dissolved (about 10-15 minutes). Mix. The organic phase is separated; the aqueous phase is divided into 1 liter and 500 ml each for 2 minutes. Extract with 1.5 liters of split ethyl acetate.   Combine the organic phases and evaporate (40 ° C, 1 00-200 mbar). 500 ml of heptane are added to the residue; the resulting mixture The mixture is stirred for 30 minutes. The solid was separated on a Buchner funnel and divided into three 100 ml portions. Wash with a total of 300 ml heptane. The solid is then placed at 45-50 ° C (30-35 mba r) and dried for about 3 hours to obtain crude N⁶-148 g of cyclohexyl adenosine is white solid Produce as the body. Transfer this to a 1 liter round bottom flask equipped with a stirrer and Add 175 ml of% ethanol. The suspension is stirred for 15-20 minutes and 95% ethanol 175 ml are added. After stirring for 5 minutes, the suspension is cooled in an ice bath for another 15 minutes. Stir. The suspension was filtered through a Fuchner funnel and divided into 25 ml each, totaling 50 ml. Wash with tert-butyl methyl ether.   The filtered solid is dried at 45-50 ° C. (30-35 mbar) for 14 hours, N⁶-Cyclo 130 g of xyladenosine is obtained as a white solid (m.p. 185-187 ° C; yield). 60%).Step C N ⁶ -Cyclohexyl-2′-O-methyladenosine   N⁶-Cyclohexyl adenosine 94.33 g and 5% aqueous sodium hydroxide 720 g are stirred at room temperature (24-25 ° C.) until all solids are dissolved (about 5 minutes). Using an addition funnel, add 850 ml of dichloromethane and tributylammonium 5.5 g of idrogen sulfate was added, followed by 61.3 g of dimethyl sulfate. Add over 10 minutes while maintaining the internal temperature at 24-25 ° C. Additional funnel Is further washed with 50 ml of dichloromethane and it is added to the reaction vessel. Two-phase mixture After stirring at 24-25 ° C (internal temperature) for 7.5 hours, the organic layer was separated, and 40 ° C (2 Evaporate at 70-290 mbar) until the solvent is no longer distilled. The residue is toluene 2 Dissolve in 00 ml and at 45-50 ° C (30 mmHg) until the solvent is no longer distilled Evaporate.   A mixture of the above crude material and 2470 ml of toluene was stirred at room temperature for 10 minutes, then , 2470 ml of water are added over 22 minutes. The resulting suspension at room temperature for a further 6 hours Stir and collect the solid by filtration, eg, with a suction Buchner funnel. Solid toluene Wash with 114 ml and a total of 285 ml of water divided into 3 portions of 95 ml each to give a solid of 48-5. Dry overnight (14 hours) at 0 ° C. (25 mm Hg) to yield 53.0 g of a white solid. G A suspension of this solid in 397 ml of ruene was heated to 80 ° C. with stirring to give a clear solution. And cooled to 56 ° C. over 45 minutes and seeded with 10 mg of pure product. mixture The mixture is stirred at 55-56 ° C for 45 minutes and then cooled to room temperature over 1 hour. After stirring at room temperature for a further 1 h, the solid is collected, for example by filtration with a suction Fuchner funnel. I do. The solid was washed with a total of 75 ml of toluene divided into 3 portions of 25 ml each to give a white solid 6 It produces 0 g. A suspension of this solid in 159 ml of toluene is heated again to 80 ° C. Then, the seed crystal addition step is performed at 65 ° to 66 ° C.   After cooling at room temperature for 1 hour and stirring at the same temperature for another hour, the solid is filtered. And wash with a total of 42 ml of toluene divided into 3 portions of 14 ml each, 48-50 ° C (25 m Dry (mHg) overnight (14 h) yielding 57.7 g of a white solid. Solid and 10 122 ml of 0% ethanol was heated to reflux temperature with stirring to obtain a clear solution. 288 ml of water warmed to 55 ° C. are added over 25 minutes. Cool the mixture to 55 ° C And seeded with 20 mg of pure product. The mixture was cooled to room temperature for 1 hour and Stir overnight (16 hours) at the temperature. Solids are collected by filtration on a suction Buchner funnel Then, a total of 57 ml of 100% ethanol and water 1: 2.3 each divided into 19 ml. Wash with 6 mixtures (v / v). The solid was dried at room temperature (29 mmHg) and the product was 62.2 g. As a white solid in the form of a 1.5 hydrate (m.p. 88 ° -91 ° C; yield 42.5%). ).Method Example 2:   Follow the above method, but with equal amount of N⁶-Using cyclopentyl adenosine, N⁶− Cyclopentyl-2^'-O-methyladenosine is obtained.Method Example 3:   Follow the steps of Method Example 1, but replace the dichloromethane of step C) with tert-amylal. Following the first ethanol / water crystallization, switch the product to ethanol and Recrystallize from water. N⁶-Cyclohexyl-2'-O-methyladenosine 32. 1 g (yield about 30%) is obtained with a purity of 98% or higher.   The process of the invention is more time and economically practical than the methods known to date. It is a target. The method is N⁶-Selection of cyclohexyl adenosine under phase transfer conditions 2'-O-methylation and purification of 2'-O-methyl derivatives are provided. Expensive The use of various protecting groups and chromatography is avoided.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９４１６６９３．１ (32)優先日 1994年８月18日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 プラシャド，マハビール アメリカ合衆国07843ニュージャージー州 ホパットコング、ウエスト・エンド・ア ベニュー 228番 (72)発明者 カパ，プラサド・ケイ アメリカ合衆国07054ニュージャージー州 パーシッパニー、フェイバー・ロード４ 番────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (31) Priority claim number 9416693.1 (32) Priority date August 18, 1994 (33) Priority claim country United Kingdom (GB) (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M C, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG , CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, MW, SD, SZ, UG), AM, AT, AU, BB, BG, BR, BY, CA, C H, CN, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB , GE, HU, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LK, LR, LT, LU, LV, MD, MG, M N, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU , SD, SE, SG, SI, SK, TJ, TM, TT, UA, UG, US, UZ, VN (72) Inventor Prashad, Mahavir             United States 07843 New Jersey               Hopat Kong, West End A             Venue 228 (72) Inventor Kapa, Prasad Kay             07054 New Jersey               Parsippany, Favor Road 4             Turn

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式(Ｉ)： 〔式中、 Ｒ₁は水素、(Ｃ_1-4)アルキル、アリル、メタリル、直鎖または分枝鎖(Ｃ_3-7)ア ルキニル、(Ｃ_3-8)シクロアルキル、ヒドロキシ(Ｃ_4-8)シクロアルキル、フェニ ル(ここで、フェニルは、原子番号９から３５のハロゲン、(Ｃ_1-4)アルキル、( Ｃ_1-4)アルコキシまたはＣＦ₃からなる群から選ばれるもので、モノまたは独立 してジ置換されている)；またはフェニル(Ｃ_1-4)アルキル(ここで、フェニル環 は、非置換であるかまたは原子番号９から３５のハロゲン、(Ｃ_1-4)アルキル、( Ｃ_l-4)アルコキシまたはＣＦ₃からなる群から選ばれるもので、モノまたは独立 してジ置換されている)：少なくとも一つのヒドロキシ基または少なくとも二つ のフェニル環を有する(Ｃ_1-4)アルキル、エンドーまたはエキソ−ビシクロ[２, ２,１]ヘプチルのようなビシクロアルキル、ナフチル(Ｃ_l-4)アルキル、アセナ フチレニル(Ｃ_1-4)アルキルまたは式Ａもしくは式Ｂ (式中、 Ｚは水素、ヒドロキシまたは(Ｃ_1-4)アルコキシ、 Ｑは水素またはヒドロキシ、 Ａは−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−または直接結合、 Ｙは−(ＣＨ₂)_n−または直接結合、 ｎは１から３の整数、 および式Ａ中の点線は任意の結合を意味する） で示される基、 Ｒ₂は水素、(Ｃ_1-4)アルキル、アミノ、(Ｃ_3-5)シクロアルキルまたは原子番号 ９から３５のハロゲンおよび Ｒ₃は(Ｃ_1-4)アルキル〕 で示される化合物の、疼痛の処置に適した医薬の製造における鎮痛剤としての使 用。 ２．式Ｉで示される化合物が６'−ヒドロキシ(Ｃ_4-8)シクロアルキル−２'− Ｏ−メチルアデノシン類から選択されるものである、請求項１記載の使用。 ３．Ｒ₁がヒドロキシシクロアルキル以外である、請求項１記載の使用。 ４．式Ｉで示される化合物が６−シクロヘキシル−２'−Ｏ−メチル−アデノ シンである、請求項３記載の使用。 ５．急性疼痛のための、請求項１から４のいずれかに記載の使用。 ６．慢性神経障害性疼痛のための、請求項１から５のいずれかに記載の使用。 ７．疼痛の処置のための請求項１から６のいずれかに記載の化合物の使用、ま たは請求項１から６のいずれかに記載の化合物を処置を必要とする患者に投与す ることを含む、請求項１から６のいずれかに記載の疼痛の処置法、または請求項 １から６のいずれかに記載の化合物を鎮痛剤として薬学的担体または希釈剤と共 に含む、鎮痛組成物。 ８．式Ｉａ 〔式中、 Ｒ'₁はヒドロキシ基により置換されている(Ｃ_4-8)シクロアルキル、 Ｒ₂は請求項１で定義の意味およびＲ₃は請求項１で定義の意味〕 で示される化合物。 ９．Ｒ₂が水素、(Ｃ_1-4)アルキルまたは原子番号９から３５のハロゲンである 、請求項８記載の化合物。 １０．６−[(トランス)−４−ヒドロキシシクロヘキシル]−２'−Ｏ−メチル アデノシン ６−[(シス)−４−ヒドロキシシクロヘキシル]−２'−Ｏ−メチルアデノシン６ −[(１Ｓ,トランス)−２−ヒドロキシシクロペンチル]−２'−Ｏ−メチルアデノ シン ６−[(１Ｒ,トランス)−２−ヒドロキシシクロペンチル]−２'−Ｏ−メチルアデ ノシン ６−[(１Ｓ,トランス)−２−ヒドロキシシクロヘキシル]−２'−Ｏ−メチルアデ ノシン ６−[(１Ｒ,トランス)−２−ヒドロキシシクロヘキシル]−２'−Ｏ−メチルアデ ノシン ６−[(トランス)−４−ヒドロキシシクロヘキシル]−２'−Ｏ−エチルアデノシ ン、および ６−[１Ｓ,(トランス)−２−ヒドロキシシクロヘキシル]−２'−Ｏ−エチルアデ ノシン： からなる群から選択される化合物。 １１．９５％純粋な、請求項８、９または１０に記載の化合物。 １２．Ｎ⁶−シクロアルキル−２'−Ｏ−メチルアデノシンを含まない、請求項 ８、９または１０に記載の化合物。 １３．疼痛の処置に好適な医薬の製造のため、冠血管拡張剤として高血圧に対 して使用するため、血小板凝集または白血球の活性の両方の阻害のため、血中脂 質濃度低下のため、鬱血性心不全、心筋梗塞、突然心臓死、腎不全に対して、更 に高トリグリセリド血症／低ＨＤＬコレステロール濃度、脂質機能障害、上昇遊 離脂肪酸および／またはＩ型およびII型糖尿病、不整脈の処置のためまたは心筋 梗塞に対する防御のための、請求項８から１２のいずれかに記載の式Ｉａで示さ れる化合物の使用。 １４．請求項８から１２のいずれかに記載の式Ｉａで示される化合物の治療有 効量を、薬学的に許容可能な担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物。 １５．疼痛、高血圧、冠血管拡張、血小板凝集、高血中脂質濃度、鬱血性心不 全、突然心臓死、腎不全、高トリグリセリド血症／低ＨＤＬコレステロール濃度 、脂質機能障害、上昇遊離脂肪酸またはＩ型またはII型糖尿病、不整脈の処置お よび心筋梗塞に対する防御に使用するための、請求項８から１２のいずれかに記 載の化合物、または式Ｉａで示される化合物を、処置を必要とする患者に投与す ることを含む、このような化合物の使用法。 １６．アデノシンを好適なアルキルスルフェートで、相間移動触媒の存在下処 理することを含む、２'−Ｏ−アルキルアデノシンの製造法。 １７．請求項１で定義の式Ｉで示される化合物を製造するための、請求項１６ に記載の方法。 １８．産生する化合物がＮ−シクロヘキシル−２'−Ｏ−メチルアデノシンで ある、請求項１６に記載の方法。 １９．請求項１６、１７または１８のいずれかに記載の方法で製造した、化合 物。 ２０．Ｎ⁶−ヒドロキシシクロヘキシル−２'−Ｏ−メチルアデノシンを産生す るために、温血動物にＮ⁶−シクロヘキシル−２'−Ｏ−メチルアデノシンを投与 する方法。[Claims] 1. Formula (I): [Wherein R ₁ is hydrogen, (C _1-4 ) alkyl, allyl, methallyl, straight chain or branched (C _3-7 ) alkynyl, (C _3-8 ) cycloalkyl, hydroxy (C _4-8). ) Cycloalkyl, phenyl (wherein phenyl is selected from the group consisting of halogens having atomic numbers 9 to 35, (C _1-4 ) alkyl, (C _1-4 ) alkoxy or CF ₃ and is mono or independent. Or phenyl (C _1-4 ) alkyl (wherein the phenyl ring is unsubstituted or halogen of atomic number 9 to 35, (C _1-4 ) alkyl, (C 4 _l-4 ) alkoxy or CF ₃ selected from the group consisting of mono- or independently di-substituted): (C _1-4 ) alkyl having at least one hydroxy group or at least two phenyl rings, Like endo- or exo-bicyclo [2,2,1] heptyl A bicycloalkyl, naphthyl (C _l-4) alkyl, acenaphthylenyl (C _1-4) alkyl or Formula A or Formula B (In the formula, Z is hydrogen, hydroxy or (C _1-4 ) alkoxy, Q is hydrogen or hydroxy, A is —CH ₂ —, —O—, —S— or a direct bond, and Y is — (CH ₂ ) _n. -Or a direct bond, n is an integer of 1 to 3, and the dotted line in formula A means any bond), R ₂ is hydrogen, (C _1-4 ) alkyl, amino, (C _{3 -5} ) Use of a cycloalkyl or a compound represented by halogen of atomic number 9 to 35 and R ₃ is (C _1-4 ) alkyl] as an analgesic in the manufacture of a medicament suitable for treating pain. 2. The use according to claim 1, wherein the compound of formula I is selected from 6'-hydroxy ( _C4-8 ) cycloalkyl-2'-O-methyladenosines. 3. Use according to claim 1, wherein R ₁ is other than hydroxycycloalkyl. 4. Use according to claim 3, wherein the compound of formula I is 6-cyclohexyl-2'-O-methyl-adenosine. 5. Use according to any of claims 1 to 4 for acute pain. 6. Use according to any of claims 1 to 5 for chronic neuropathic pain. 7. 7. Use of a compound according to any of claims 1 to 6 for the treatment of pain, or administration of a compound according to any of claims 1 to 6 to a patient in need thereof. An analgesic composition comprising the method for treating pain according to any one of 1 to 6 or the compound according to any one of claims 1 to 6 as an analgesic together with a pharmaceutical carrier or a diluent. 8. Formula Ia [Wherein R ′ ₁ is (C _4-8 ) cycloalkyl substituted by a hydroxy group, R ₂ is as defined in claim 1 and R ₃ is as defined in claim 1] . 9. The compound according to claim 8, wherein R ₂ is hydrogen, (C _1-4 ) alkyl or halogen of atomic number 9 to 35. 10.6-[(trans) -4-Hydroxycyclohexyl] -2'-O-methyladenosine 6-[(cis) -4-hydroxycyclohexyl] -2'-O-methyladenosine 6-[(1S, trans) 2-Hydroxycyclopentyl] -2'-O-methyladenosine 6-[(1R, trans) -2-hydroxycyclopentyl] -2'-O-methyladenosine 6-[(1S, trans) -2-hydroxycyclohexyl] -2'-O-methyladenosine 6-[(1R, trans) -2-hydroxycyclohexyl] -2'-O-methyladenosine 6-[(trans) -4-hydroxycyclohexyl] -2'-O-ethyladenosine , And 6- [1S, (trans) -2-hydroxycyclohexyl] -2′-O-ethyladenosine: a compound selected from the group consisting of: 11. A compound according to claim 8, 9 or 10 which is 11.95% pure. 12. The compound according to claim 8, 9 or 10, which is free of N ⁶ -cycloalkyl-2′-O-methyladenosine. 13. For the manufacture of a medicament suitable for the treatment of pain, for use against hypertension as a coronary vasodilator, for the inhibition of both platelet aggregation or leukocyte activity, for the reduction of blood lipid levels, for congestive heart failure, For myocardial infarction, sudden cardiac death, renal failure, for treatment of hypertriglyceridemia / low HDL cholesterol concentration, lipid dysfunction, elevated free fatty acid and / or type I and type II diabetes, arrhythmia or for myocardial infarction Use of a compound of formula Ia according to any of claims 8 to 12 for protection. 14． A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula Ia according to any of claims 8 to 12 together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. 15. Pain, hypertension, coronary vasodilation, platelet aggregation, high blood lipid levels, congestive heart failure, sudden heart death, renal failure, hypertriglyceridemia / low HDL cholesterol levels, lipid dysfunction, elevated free fatty acids or type I or II Administering a compound according to any one of claims 8 to 12 or a compound of formula Ia for use in the treatment of type 2 diabetes, arrhythmia and protection against myocardial infarction to a patient in need thereof. Uses of such compounds, including. 16. A process for the preparation of 2'-O-alkyl adenosine which comprises treating adenosine with a suitable alkyl sulphate in the presence of a phase transfer catalyst. 17． A process according to claim 16 for preparing a compound of formula I as defined in claim 1. 18. 17. The method of claim 16, wherein the compound produced is N-cyclohexyl-2'-O-methyladenosine. 19. A compound produced by the method of any one of claims 16, 17 or 18. 20. N ⁶ - to produce hydroxycyclohexyl -2'-O-methyl adenosine, N ⁶ to a warm-blooded animal - method of administering cyclohexyl -2'-O-methyl adenosine.