JPH09512812A - シクロペンタキナゾリン環を含有する抗癌化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式(Ｉ) の化合物およびその医薬的に許容し得る塩またはエステル。上記式において、R¹は水素、アミノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ヒドロキシアルキルまたはC_1-4フルオロアルキルであり；R²は水素、C_1-4アルキル、C_3-4アルケニル、C_3-4アルキニル、C_2-4ヒドロキシアルキル、C_2-4ハロゲノアルキルまたはC_1-4シアノアルキルであり；Ar¹は、場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C_1-4アルキルおよびC_1-4アルコキシから選択された１個または２個の置換分を有していてもよいフェニレン、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイルまたはピリミジンジイルであり；R³は、式-A¹-Ar²-A²-Y¹(式中、A¹は、基-CONHCH(CO₂H)-のα−炭素原子とAr²との間の単一結合であるかまたはC_1-2アルキレン基であり、Ar²は、フェニレン、テトラゾールジイル、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイルまたはピリミジンジイル(フェニレンの場合においては、場合においてはハロゲン、ニトロ、C_1-4アルキルおよびC_1-4アルコキシから選択された１個または２個の置換分を環上に有していてもよい)であり、A²はC_1-3アルキレンまたはC_2-3アルケニレン基である)の基である。これらの化合物は、特に癌の治療に特に価値を有している。

Description

【発明の詳細な説明】 シクロペンタキナゾリン環を含有する抗癌化合物 本発明は、新規な抗癌剤に関するものである、そしてさらに詳しくは、本発明 は、抗癌活性を有するシクロペンタキナゾリン誘導体に関するものである。 抗癌剤の一つのグループは、アミノプテリンおよびメトトレキサートのような 抗葉酸活性を有する抗代謝薬からなる。臨床試験においてかなりな有望性を示す この型の新規な化合物は、CB3717として知られそして英国特許No．2 065 653Bに 記載されている。しかしながら、ヒトの乳癌、卵巣癌および肝臓癌に対して有望 であるにもかかわらず、CB3717は、ヒトにおいて、特に肝臓および腎臓に関して 毒性の症状を示す(Cancer Treatment Reports，1986，70，(1335)。このような 不利な副作用は、CB3717の２−アミノ置換分が欠けているかまたはそれぞれ英国 特許No.2 175 903および2 188 319に記載されているような種々な他の置換分の 一つにより置換されている化合物において減少される。 この型の化合物は、DNA合成に対して必要であるチミジンモノホスフェートを 産生するデオキシウリジンモノホスフェートのメチル化を接触する酵素チミジル 酸シンターゼを阻害することによって、抗癌剤として作用するものであると信じ られている。CB3717および類似化合物の抗癌活性は試験管内において該酵素に対 する阻害作用を測定することによっておよび細胞培養においてマウス白血病細胞 系L 1210、マウスリンパ腫細胞系L 5178Y TK-/-およびヒトの乳癌細胞系MCF-7の ような癌細胞系に対する阻害作用を測定することによって評価することができる 。 葉酸誘導体を利用する酵素の阻害剤であるアミノプテリンおよびメトトレキサ ートのような抗代謝薬は、また、種々なアレルギー疾患、例えばアレルギー性鼻 炎、過敏性皮膚炎および乾癬の治療において有望である。 メトトレキサートのような抗代謝薬は、また、種々な炎症性疾患、例えば関節 の炎症、特にリウマチ性関節炎、骨関節炎および通風、および胃腸管の炎症、特 に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎および胃炎の治療に有望である(New England J． Med.，1985，312，818)。 本発明者等は、あるシクロペンタキナゾリン誘導体がチミジル酸シンターゼを 阻害する能力に関してそしてまた種々な細胞系に対する抗癌活性に関して良好な レベルの活性度を示すということを見出した。 従って本発明は、式(Ｉ) のシクロペンタキナゾリンまたは場合によっては医薬的に許容し得る塩またはエ ステルの形態にある化合物(Ｉ)に関するものである。 上記式において、 R¹は、水素、アミノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ヒドロキシアルキ ルまたはC_1-4フルオロアルキルであり； R²は、水素、C_1-4アルキル、C_3-4アルケニル、C_3-4アルキニル、C_2-4ヒドロキ シアルキル、C_2-4ハロゲンアルキルまたはC_1-4シアノアルキルであり； Ar¹は、場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ト リフルオロメチル、C_1-4アルキルおよびC_1-4アルコキシから選択された１個また は２個の置換分を有していてもよいフェニレン、チオフェンジイル、チアゾール ジイル、ピリジンジイルまたはピリミジンジイルであり； R³は、式 -A¹-Ar²-A²-Y¹ 〔式中、 A¹は、基-CONHCH(CO₂H)-のα−炭素原子とAr²との間の単一の結合であるかま たはC_1-2アルキレン基であり； Ar²は、フェニレン、テトラゾールジイル、チオフェンジイル、チアゾールジ イル、ピリジンジイルまたはピリミジンジイル（フェニレンの場合においては、 場合によってはハロゲン、ニトロ、C_1-4アルキルおよびC_1-4アルコキシから選択 された１個または２個の置換分を環上に有していてもよい）であり； A²は、C_1-3アルキレンまたはC_2-3アルケニレン基であり； Y¹は、カルボキシ、テトラゾール−５−イル、Ｎ−（C_1-4アルキルスルホニル ）カルバモイル、Ｎ−（フェニルスルホニル）カルバモイル（該基は、場合によ ってはハロゲン、ニトロ、C_1-4アルキルおよびC_1-4アルコキシからなる群から選 択された１個または２個の置換分をフェニル環上に有していてもよい）、テトラ ゾール−５−イルチオ、テトラゾール−５−イルスルフィニルまたはテトラゾー ル−５−イルスルホニルであり；または、 Y¹は、式 -CON(R)CH(Y²)Y³ （式中、 Ｒは、水素、C_1-4アルキル、C_3-4アルケニルまたはC_3-4アルキニルであり； Y²は、カルボキシ、テトラゾール−５−イル、Ｎ−（C_1-4アルキルスルホニル ）カルバモイル、Ｎ−（フェニルスルホニル）カルバモイル（該基は、場合によ ってはハロゲノ、ニトロ、C_1-4アルキルおよびC_1-4アルコキシからなる群から選 択された１個または２個の置換分をフェニル環上に有していてもよい）、テトラ ゾール−５−イルチオ、テトラゾール−５−イルスルフィニルまたはテトラゾー ル−５−イルスルホニルであり；そして Y³は天然に存在するアミノ酸NH₂CH(CO₂H)Y³の残基であり；または Y³は、式-A⁴-CO₂H（式中、A⁴はエチレン以外のC_2-6アルキレン基である）の基 である）の基である〕の基であり； R³は、式 -A⁵-CON(R)CH(Y⁴)Y⁵ 〔式中、 A⁵は、C_1-6アルキレン基でありそしてＲは上述した通りであり； Y⁴はカルボキシ、テトラゾール−５−イル、Ｎ−（C_1-4アルキルスルホニル） カルバモイル、Ｎ−（フェニルスルホニル）カルバモイル（該基は、場合によっ てはハロゲン、ニトロ、C_1-4アルキルおよびC_1-4アルコキシからなる群から選択 された１個または２個の置換分をフェニル環上に有していてもよい）、テトラゾ ール−５−イルチオ、テトラゾール−５−イルスルフィニルまたはテトラゾール −５−イルスルホニルであり；そして Y⁵は、天然に存在するアミノ酸NH₂CH(CO₂H)Y⁵の残基(但し、Ｒが水素でありそ してY⁴がカルボキシである場合は、それはグルタミン酸の残基でない)であり； または Y⁵は式-A⁴-CO₂H（式中、A⁴は上述した通りである）の基であり； または Y⁵は、式 -A⁶-Ar³-A⁷-Y⁶ （式中、 A⁶は、基-A⁵-CON(R)CH(Y⁴)-のα−炭素原子とAr³との間の単一結合であるかま たはC_1-2アルキレン基であり； Ar³はフェニレン、テトラゾールジイル、チオフェンジイル、チアゾールジイ ル、ピリジンジイルまたはピリミジンジイル（フェニレンの場合においては、場 合によってはハロゲン、ニトロ、C_1-4アルキルおよびC_1-4アルコキシから選択さ れた１個または２個の置換分を環上に有していてもよい）であり； A⁷はC_1-3アルキレンまたはC_2-3アルケニレン基であり；そして Y⁶は、カルボキシ、テトラゾール−５−イル、Ｎ−(C_1-4アルキルスルホニル) カルバモイル、Ｎ−(フェニルスルホニル)カルバモイル（該基は、場合によって はハロゲン、ニトロ、C_1-4アルキルおよびC_1-4アルコキシからなる群から選択さ れた１個または２個の置換分をフェニル環上に有していてもよい）、テトラゾー ル−５−イルチオ、テトラゾール−５−イルスルフィニルまたはテトラゾール− ５−イルスルホニルである）の基である〕であり；または R³は式 -A⁸-X-Ar⁴ 式中、 A⁸はC_1-4アルキレン基であり； Ｘはスルフィニル、スルホニルまたはメチレンであり；そして Ar⁴は1,2,3−トリアゾール−４−イル、1,2,4−トリアゾール−３−イルまた はＸがメチレンである場合を除いてテトラゾール−５−イルである。 本明細書において、“プロピル”のような個々のアルキルまたはアルキレン基 に対する言及は直鎖状の基のみに特定されるけれども、アルキル、アルケニル、 アルキニルおよびアルキレンなる用語は直鎖状および分枝鎖状基の両方を包含す る。類似した説明は、他の一般的用語に適用される。さらに、シクロペンタ(ｇ) キナゾリン核に対して使用されるナンバリング系は、以下に示す普通の方法であ る。 アミノ酸残基は、標準の方法で示される(Pure and Applied Chemi-stry，1974，40 ，317およびEuropean Journal of Biochemistry，1984，138，9)。すなわち、 これに関連して、例えばγ−グルタミンは、基H₂NCH(CO₂H)CH₂CH₂CO-または-NHC H(CO₂H)CH₂CH₂CO-を示す。これらの基における炭素原子は、１位におけるα−カ ルボキシ基の炭素原子から番号がつけられる。 本発明のシクロペンタキナゾリンは少なくとも２個の不斉炭素原子〔三環式環 系に対する基-N(R²)-の結合の点においておよび基-CONHCH(CO₂H)-のα−炭素原 子において存在する〕を含有すること が観察されそしてそれ故に、ラセミ形態および光学的に活性な形態で存在するこ とができる。本発明が生理学的に活性なシクロペンタキナゾリンのラセミ形態お よび光学的に活性な形態の両方を包含するということは理解されるべきである。 このような光学的に活性な形態が、立体特異的合成によってまたは異性体化合物 の混合物の分離によって得ることができるということは、普通の一般的知識の問 題である。理解されるように、化合物が示す活性の性質のためにまたはすぐれた 物理的性質、例えば水溶性のために、一方の異性体が他の異性体よりも重要であ る。 また、式(Ｉ)のシクロペンタキナゾリンは、互変異性の現象を示すことができ そして本明細書において示される式は可能な互変異性形態の一方のみを示すとい うことは理解されるべきである。さらに、理解されるように、例えばY¹、Y²、Y⁴ またはY⁶がテトラゾール−５−イル基である場合において、基は１Ｈ−テトラゾ ール−５−イル基または２Ｈ−テトラゾール−５−イル基の形態にあることがで きる。それ故に本発明が、単に説明された一つの互変異性形態に限定されるもの ではないことは、理解されるべきである。 また、式(Ｉ)のあるシクロペンタキナゾリンが、溶媒和形態ならびに非溶媒和 形態、例えば水和形態で存在することができるということも、理解されるべきで ある。 C_1-4アルキルである場合のR¹またはR²に対する、またはAr¹、Ar²またはAr³上 にまたはR³中に存在するフェニル−含有基Y¹、Y²、Y⁴またはY⁶上に存在すること のできるC_1-4アルキル置換分に対する、またはR³中に存在するC_1-4アルキルであ る場合の基Ｒに対する適当な意義は、例えばメチル、エチル、プロピルまたはイ ソプロピルで ある。 C_1-4アルコキシである場合のR¹に対する、またはAr¹、Ar²またはAr³上にまた はフェニル−含有基Y¹、Y²、Y⁴またはY⁶上に存在することのできるC_1-4アルコキ シ置換分に対する適当な意義は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ プロポキシまたはブトキシである。 Ar¹、Ar²またはAr³上にまたはフェニル−含有基Y¹、Y²、Y⁴またはY⁶上に存在 することのできるハロゲン置換分に対する適当な意義は、例えば弗素、塩素また は臭素である。 C_1-4ヒドロキシアルキルである場合のR¹に対する適当な意義は、例えばヒドロ キシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキ シプロピルであり；そしてC_1-4フルオロアルキルである場合のR¹に対する適当な 意義は、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたは ２−フルオロエチルである。 C_3-4アルケニルである場合のR²に対する、またはR³中に存在するアルケニルで ある場合の基Ｒに対する適当な意義は、例えばプロプ−２−エニル、ブト−２− エニル、ブト−３−エニルまたは２−メチルプロプ−２−エニルであり；そして R²またはＲがC_3-4アルキニルである場合は、例えばプロプ−２−イニルまたはブ ト−３−イニルである。 C_2-4ヒドロキシアルキルである場合のR²に対する適当な意義は、例えば２−ヒ ドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピルであり；それがC_2-4ハロゲノアル キルである場合は、例えば２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモ エチル、３−フルオロプ ロピル、３−クロロプロピルまたは３−ブロモプロピルであり；そして、それが C_1-4シアノアルキルである場合は、例えばシアノメチル、２−シアノエチルまた は３−シアノプロピルである、 フェニレンである場合のAr¹、Ar²またはAr³に対する適当な意義は、例えば1,3 −または1,4−フェニレン、特に1,4−フェニレンである。 チオフェンジイルであるAr¹、Ar²またはAr³に対する適当な意義は、例えばチ オフェン−2,4−ジイルまたはチオフェン−2,5−ジイルであり；それがチアゾー ルジイルである場合は、例えばチアゾール−2,4−ジイルまたはチアゾール−2,5 −ジイルであり；それがピリジンジイルである場合は、例えばピリジン−2,4− ジイル、ピリジン−2,5−ジイル、ピリジン−2,6−ジイルまたはピリジン−3,5 −ジイルであり；そしてそれがピリミジンジイルである場合は、例えばピリミジ ン−2,4−ジイル、ピリミジン−2,5−ジイルまたはピリミジン−4,6−ジイルで ある。 上述したように、Ar¹およびフェニレン基Ar²またはAr³またはY¹中のフェニル 基は、１個または２個の置換分を有することができる。置換が存在する場合、Ar¹ 中における好ましい置換の程度は、２個の置換分または特に１個の置換分であ りそして１個または２個の置換分は、有利には、基-CONHCH(CO₂H)-R³に結合した 原子に隣接した位置にあることができる。弗素のようなハロゲン置換分が好まし い。 置換が存在する場合、Ar²またはAr³上のまたはY¹中のフェニル基上の好ましい 置換の程度は１個の置換分である。 R³が、式-A¹-Ar²-A²-Y¹である場合は、C_1-2アルキレン基である 場合のA¹に対する適当な意義は、例えばメチレンまたはエチレンでありそしてC_{1 -3} アルキレン基である場合のA²に対する適当な意義は、例えばメチレン、エチレ ンまたはトリメチレンである。C_2-3アルケニレン基であるA²に対する適当な意義 は、例えばビニレンまたは特にプロペニレン(-CH₂CH=CH-または-CH=CH-CH₂-)で ある。単一の結合でない場合のA¹およびA²に対する好ましい意義は、メチレンま たはエチレンである。Ar²に対する適当な意義は、前述した基、例えばチオフェ ンジイルまたはもっとも特にフェニレン、またはさらにテトラゾール−1,5−ジ イルまたはテトラゾール−2,5−ジイルを包含する。Ｎ−（C_1-4アルキルスルホ ニル）カルバモイルである場合のY¹に対するまたは式-CON(R)CH(Y²)Y³の基Y¹中 におけるY²に対する適当な意義は、例えばＮ−メチルスルホニルカルバモイル、 Ｎ−エチルスルホニルカルバモイルまたはＮ−プロピルスルホニルカルバモイル である。 式-CON(R)CH(Y²)Y³の基Y¹において、上述したようなC_1-4アルキル、C_3-4アル ケニルおよびC_3-4アルキニル基ＲおよびＲに対する適当な意義は、好ましくはメ チルまたは特に水素である。天然に存在するアミノ酸の残基である場合のY³に対 する適当な意義は、アラニン(Y³=CH₃)、アルギニン(Y³=(CH₂)₃NHC(NH₂)=NH)、ア スパラギン酸(Y³=CH₂CO₂H)、システイン(Y³=CH₂SH)、イソロイシン(Y³=CH(CH₃)C H₂CH₃)、ロイシン(Y³=CH₂CH(CH₃)CH₃)、オルニチン(Y³=(CH₂)₃NH₂)、フェニルア ラニン(Y³=CH₂C₆H₅)、セリン(Y³=CH₂OH)およびバリン（Y³=CH(CH₃)₂）および特 にグルタミン酸（Y³=CH₂CH₂CO₂H）の残基である。Y³が式-A⁴-CO₂Hの基である場 合のA⁴に対する適当な意義は、トリメチレン、テトラメチレンまたはヘキサ メチレンである。A⁴は好ましくは、C_3-6アルキレン基であり、Y³に対する特に適 当な意義は、-(CH₂)nCO₂H(式中、ｎは３、４または５である)である。 Y¹に対するまたはY²、Y⁴およびY⁶に対する好ましい意義は、テトラゾール−５ −イルまたは特にカルボキシである。 R³が式-A⁵-CON(R)CH(Y⁴)Y⁵の基である場合、A⁵に対する適当な意義は、例えば メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンまたはヘ キサメチレンでありそしてＲに対する適当な意義は、上述した通りである。Ｎ− （C_1-4アルキルスルホニル）カルバモイルである場合のY⁴に対する適当な意義は 、例えばＮ−メチルスルホニルカルバモイル、Ｎ−エチルスルホニルカルバモイ ルまたはＮ−プロピルスルホニルカルバモイルである。 天然に存在するアミノ酸の残基である場合のY⁵に対する適当な意義は、アラニ ン(Y⁵=CH₃)、アルギニン(Y⁵=(CH₂)₃NHC(NH₂)=NH)、アスパラギン酸(Y⁵=CH₂CO₂H) 、システイン(Y⁵=CH₂SH)、イソロイシン(Y⁵=CH(CH₃)CH₂CH₃)、ロイシン(Y⁵=CH₂C H(CH₃)CH₃)、オルニチン(Y⁵=(CH₂)₃NH₂)、フェニルアラニン(Y⁵=CH₂C₆H₅)、セリ ン(Y⁵=CH₂OH)およびバリン(Y⁵=CH(CH₃)₂)である。Y⁵が式-A⁴-CO₂Hの基である場 合は、R⁴およびR⁵に対する適当な意義は、式-A⁴-CO₂Hの基Y³に関して上述した通 りである。 式-A⁶-Ar³-A⁷-Y⁶の基R⁵におけるA⁶に対する適当な意義は、A¹に対して上述し た通りでありそしてR⁷はA²に対して記載した通りである。Ar³に対する適当な意 義は、Ar²に対して上述した通りである。Ｎ−（C_1-4アルキルスルホニル）カル バモイルである場合のこのような基Y⁵におけるA⁶に対する適当な意義は、例えば Ｎ−メチルスル ホニルカルバモイル、Ｎ−エチルスルホニルカルバモイルまたはＮ−プロピルス ルホニルカルバモイルである。 R³が式-A⁸-X-Ar⁴の基である場合は、A⁸に対する適当な意義は、メチレン、エ チレン、トリメチレンまたはテトラメチレンである。 特定の意義の基R³は、特にY¹がカルボキシまたはテトラゾール−５−イルのよ うな式-CON(R)CH(Y²)Y³の式でない基である場合の式-A¹-Ar²-A²-Y¹を有す。 このような基R³の具体的な例は、A¹が単一結合またはメチレンまたはエチレン であり、Ar²がフェニレン、チオフェンジイルまたはテトラゾールジイルであり 、A²がメチレン、エチレンまたはトリメチレンであり、そしてY¹がカルボキシま たはテトラゾール−５−イルである基-A¹-Ar²-A²-Y¹である。 特定の意義の他の基R³は、特にY⁵が式-A⁶-Ar³-A⁷-R⁶（式中Ar³はフェニレン、 チオフェンジイルまたはテトラゾールジイルである）の基である場合の式-A⁵-CO N(R)CH(Y⁴)Y⁵を有す。 このような基R³の具体的な例は、基-A⁵-CON(R)CH(Y⁴)-A⁶-Ar³-A⁷-Y⁶(式中、A⁵ はメチレンまたはエチレンであり、Ｒは水素またはメチルであり、Y⁴はカルボキ シまたはテトラゾール−５−イルであり、A⁶は単一結合またはメチレンまたはエ チレンであり、Ar³はフェニレン、チオフェンジイルまたはテトラゾールジイル であり、R⁷はメチレン、エチレンまたはトリメチレンであり、そしてY⁶はカルボ キシまたはテトラゾール−５−イルである)である。 本発明のシクロペンタキナゾリンの適当な医薬的に許容し得る塩形態は、例え ば無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸またはマレ イン酸との酸付加塩、またはアルカリ金 属、例えばナトリウム、アルカリ土類金属、例えばカルシウムまたはアンモニウ ム、例えばテトラ（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム塩である。 本発明のシクロペンタキナゾリンの適当な医薬的に許容し得るエステル形態は 、６個までの炭素原子の脂肪族アルコールとのエステル、例えばメチル、エチル または第三ブチルエチルである。 R³は、基-CONHCH(CO₂H)-におけるカルボキシ基のほかにいくつかのカルボキシ 基を含有し得ることは理解されるべきである。例えば、２個のカルボキシ基がシ クロペンタキナゾリン中に存在する場合は、塩またはエステルは、モノ酸−モノ 塩またはモノエステル、ジ塩またはジエステルであることができそして例えば３ 個のカルボキシ基が存在する場合は、塩またはエステルは、モノ−酸−ジ塩また はジエステル、ジ−酸−モノ塩またはモノエステルまたはトリ塩またはトリエス テルであることができる。 種々な記号R¹、R²およびAr¹に対する特に好ましい定義は、以下に記載する好 ましいシクロペンタキナゾリンに対して示される。 本発明の好ましいシクロペンタキナゾリンは、 R¹が、水素、アミノ、ヒドロキシメチルまたは特にメチルであり； R²が、水素、メチル、エチル、プロピル、プロプ−２−エニル、プロプ−２− イニル、２−ヒドロキシエチル、２−フルオロエチル、２−ブロモエチルまたは ２−シアノエチルであり； Ar¹が場合によっては塩素および特に臭素からなる群から選択された１個また は２個の置換分を有していてもよい1,4−フェニレン、チオフェン−2,5−ジイル 、チアゾール−2,5−ジイルまたはピリジ ン−2,5−ジイルであり； R³が式-A¹-Ar²-A²-Y¹(式中、A¹は単一結合であるかまたはメチレンまたはエチ レンであり、Ar²はフェニレン、チオフェンジイルまたはテトラゾールジイルで あり、A²はメチレン、エチレンまたはトリメチレンでありそしてY¹はカルボキシ またはテトラゾール−５−イルである)の基であり；または R³が式-A⁵-CON(R)CH(Y⁴)-A⁶-Ar³-A⁷-Y⁶(式中、A⁵はメチレンまたはエチレンで あり、Ｒは水素またはメチルであり、Y⁴はカルボキシまたはテトラゾール−５− イルであり、A⁶は単一結合であるかまたはメチレンまたはエチレンであり、Ar³ はフェニレン、チオフェンジイルまたはチアゾールジイルであり、A⁷はメチレン 、エチレンまたはトリメチレンでありそしてY⁶はカルボキシまたはテトラゾール −５−イルである）の基である式(Ｉ)を有す。 本発明はさらに好ましいシクロペンタキナゾリンは、 R¹が、アミノ、ヒドロキシメチルまたはメチルであり； R²が、メチル、エチルまたはプロプ−２−イニルであり； Ar¹が、1,4−フェニレンまたは2,6−ジフルオロ−1,4−フェニレンまたは特に ２−フルオロ−1,4−フェニレンにおけるような２−フルオロ置換分を有する1,4 −フェニレンまたはピリジン−2,5−ジイルであり；そして R³が上述した通りである式(Ｉ)を有す。 本発明の特に好ましいシクロペンタキナゾリンは、 R¹が、メチルであり； R²が、エチルまたは好ましくはメチルまたはプロプ−２−イニルであり； Ar¹が、1,4−フェニレンまたは２−フルオロ−1,4−フェニレンであり；そし て R³が、ｐ−カルボキシメチルフェニル、２−（１−カルボキシメチルテトラゾ ール−５−イル）エチル、２−（２−カルボキシメチルテトラゾール−５−イル ）エチルまたは２−（Ｎ−〔ｐ−カルボキシメチル−α−カルボキシベンジル〕 −カルバモイル）エチルである式(Ｉ)を有す。 特に重要である本発明の他のキナゾリンは、R³が上述したような何れかの意義 を有する以外は、上述したように組み合わされたR¹、R²およびAr¹およびArの意 義を有す。しかしながら、本発明の特に好ましいシクロペンタキナゾリンは次の 通りである。 ２−{ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−(２−アミノ−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒ ドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)−キナゾリン−６−イル)アミノ〕ベンズアミド} −４−（１−または２−カルボキシメチルテトラゾール−５−イル）酪酸、 ２−{ｐ−〔Ｎ−エチル−Ｎ−(２−アミノ−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒ ドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)−キナゾリン−６−イル)アミノ〕ベンズアミド} −４−（１−または２−カルボキシメチルテトラゾール−５−イル）酪酸、 ２−｛ｐ−〔Ｎ−（プロプ−２−イニル）−Ｎ−（２−アミノ−４−オキソ− 3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)−キナゾリン−６−イル）ア ミノ〕ベンズアミド｝−４−（１−または２−カルボキシメチルテトラゾール− ５−イル）酪酸、 ２−｛ｐ−〔Ｎ−メチル−（２−ヒドロキシメチル−４−オキソ−3,4,7,8− テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)−キナゾリン −６−イル）アミノ〕ベンズアミド｝−４−（１−または２−カルボキシメチル テトラゾール−５−イル）酪酸、 ２−｛ｐ−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−４−オキソ−3,4,7, 8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)−キナゾリン−６−イル）アミノ〕 ベンズアミド｝−４−（１−または２−カルボキシメチルテトラゾール−５−イ ル）酪酸、 ２−｛ｐ−〔Ｎ−プロプ−２−イニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−４− オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)−キナゾリン−６− イル)アミノ〕ベンズアミド｝−４−（１−または２−カルボキシメチルテトラ ゾール−５−イル）酪酸、 ２−{ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−(２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒ ドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)−キナゾリン−６−イル)アミノ〕ベンズアミド} −４−（１−または２−カルボキシメチルテトラゾール−５−イル）酪酸、 ２−{ｐ−〔Ｎ−エチル−Ｎ−(２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒ ドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)−キナゾリン−６−イル)アミノ〕ベンズアミド} −４−（１−または２−カルボキシメチルテトラゾール−５−イル）酪酸、 ２−｛ｐ−〔Ｎ−（プロプ−２−イニル）−Ｎ−（２−メチル−４−オキソ− 3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)−キナゾリン−６−イル）ア ミノ〕ベンズアミド｝−４−（１−または２−カルボキシメチルテトラゾール− ５−イル）酪酸、 ２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アミノ−４−オキソ−3, 4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)−キナゾリン−６−イル）アミ ノ〕ベンズアミド｝−４−（１−または ２−カルボキシメチルテトラゾール−５−イル）酪酸、 ２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（２−アミノ−４−オキソ−3, 4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)−キナゾリン−６−イル）アミ ノ〕ベンズアミド｝−４−（１−または２−カルボキシメチルテトラゾール−５ −イル）酪酸、 ２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−（プロプ−２−イニル）−Ｎ−(２−アミノ −４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)−キナゾリン −６−イル)アミノ〕ベンズアミド｝−４−（１−または２−カルボキシメチル テトラゾール−５−イル）酪酸、 ２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−４− オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)−キナゾリン−６− イル）アミノ〕ベンズアミド｝−４−(１−または２−カルボキシメチルテトラ ゾール−５−イル)酪酸、 ２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−４− オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)キナゾリン−６−イ ル）アミノ〕ベンズアミド｝−４−（１−または２−カルボキシメチルテトラゾ ール−５−イル）酪酸、 ２−{ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−(プロプ−２−イニル)−Ｎ−(２−ヒドロキシ メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)キナゾ リン−６−イル)アミノ〕ベンズアミド}−４‐(１−または２−カルボキシメチ ルテトラゾール−５−イル)酪酸、 ２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−オキソ−3, 4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)−キ ナゾリン−６−イル）アミノ〕ベンズアミド｝−４−（１−または２−カルボキ シメチルテトラゾール−５−イル）酪酸、 ２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチル−４−オキソ−3, 4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)−キナゾリン−６−イル）アミ ノ〕ベンズアミド｝−４−（１−または２−カルボキシメチルテトラゾール−５ −イル）酪酸、 ２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−（プロプ−２−イニル）−Ｎ−(２−メチル −４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)−キナゾリン −６−イル)アミノ〕ベンズアミド｝−４−（１−または２−カルボキシメチル テトラゾール−５−イル）酪酸、 または、これらの化合物の医薬的に許容し得る塩またはエステル。 さらに本発明の他の特に好ましいシクロペンタキナゾリンは、第一に、２−（ １−または２−カルボキシメチルテトラゾール−５−イル）エチル基R³の代りに ｐ−カルボキシメチルフェニルまたは２−（Ｎ−〔ｐ−カルボキシメチル−α− カルボキシベンジル〕カルバモイル）エチル基を有する以外は上述した化合物に 相当しそして第二に、２−（１−または２−カルボキシメチルテトラゾール−５ −イル）エチル基R³の代りに２−(Ｎ−1,3−ジカルボキシプロピル−Ｎ−メチル カルバモイル)エチル、２−〔１−または２−（２−カルボキシエチル）テトラ ゾール−５−イル〕エチル、２−｛Ｎ−〔１−カルボキシ−３−（１−または２ −カルボキシメチルテトラゾール−５−イル）プロピル〕カルバモイル｝エチル 、２−｛１−または２−〔Ｎ−（１−カルボキシエチル）カルバモイルメチル〕 テトラゾール−５−イル｝エチル、３−(1,2,4−トリアゾール−３ −イルスルホニル)プロピル、２−〔Ｎ−(３−カルボキシ−１−テトラゾール− ５−イルプロピル)カルバモイル〕エチル、２−〔Ｎ−（１−カルボキシエチル ）カルバモイル〕−エチルまたは２−〔Ｎ−(1,4−ジカルボキシブチル)カルバ モイル〕エチル基を有する以外は上述した化合物に相当する。 本発明の化合物は、立体異性体の混合物として存在することができるけれども 、これらの化合物を一つの光学的に活性な異性体形態に分割することが好ましい 。このような必要条件は合成を複雑にするそしてそれ故に、化合物が望ましい活 性の達成と両立するできるだけ少ない不斉炭素原子を含有することが好ましい。 しかしながら、上述したように、本発明のシクロペンタキナゾリンは、少なく とも２個の不斉炭素原子を含有する。これらのうち、環系の６−位における炭素 原子は、好ましくは6R配向よりもむしろ6S配向を有し、他方において、基-CONHC H(CO₂H)-のα−炭素原子は、好ましくはＤ配置よりもむしろＬ配置を有す。すな わち上述した好ましい化合物(Ｉ)は、好ましくはこれらの２個の不斉炭素原子に おいてこのような配置を有するかまたはなるべく好ましくは、これらの不斉炭素 原子の一方または両方が分割されていないラセミ混合物である。 -A¹-Ar²-A²-CON(R)CH(Y²)Y³または-A⁵-CON(R)CH(Y⁴)Y⁵形態の残基R³の不斉炭 素原子は、Ｌ−またはＤ−配置のものであることができるけれども、アミド結合 は、Ｒが水素以外のものである場合にもそうであるようにそれがＤ−配置のもの である場合に、生体内において安定である。しかしながら、Y³またはY⁵が天然に 存在するアミノ酸の残基である場合は、シクロペンタキナゾリンの合成に対する アミノ酸中間体は、勿論、この不斉炭素原子がＬ−配置のものである場合に、よ り容易に入手することができる。 本発明のシクロペンタキナゾリンは、化学的に関連した化合物の製造に適用す ることができることが知られている何れかの方法によって製造することができる 。 本発明のシクロペンタキナゾリンの製造に対する特に好ましい方法(a)は、式( II) の酸またはその反応性誘導体を式NH₂CH(CO₂H)-R³の化合物の末端アミノ基と反応 させることからなる。 上記式において、 R¹、R²、R³およびAr¹は、上述した意義を有し、R³およびAr¹におけるアミノ基 は普通の保護基により保護されそしてR¹におけるアミノ基、R¹、R²、R³およびAr¹ におけるヒドロキシ基およびNH₂CH(CO₂H)-R³におけるカルボキシ基は、普通の 保護基によって保護することができる。または、このようなアミノ、ヒドロキシ またはカルボキシ基は保護する必要がない。R⁴は、水素または-NH-によって-NR⁴ を置換するために除去することのできる保護基である。その後、保護基R⁴を包含 する望ましくない保護基を例えば普通の手段によって除去する。 この方法および後述する他の方法において、第一の方法の場合における反応剤 、すなわち、化合物NH₂CH(CO₂H)-R³およびシクロペン タキナゾリン酸(II)は、有利には、式(Ｉ)の最終シクロペンタキナゾリンにおい て望まれる不斉炭素原子における立体化学配置を有す。 式(II)の酸の適当な反応性誘導体は、例えばアシルハライド、例えば酸および 無機酸クロライド例えば塩化チオニルの反応により形成される酸クロライド；混 合無水物、例えば酸およびクロロギ酸エステル、例えばクロロギ酸イソブチルの 反応により形成される無水物；活性エステル、例えば酸(II)およびペンタフルオ ロフェノールのようなフェノールまたはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのよ うなアルコールの反応により形成されるエステル；酸およびカルボジイミド、例 えばジシクロヘキシルカルボジイミドの反応の生成物；または特にアシルアジド 、例えば酸およびアジド、例えばジフェニルホスホリルアジドの反応により形成 されるアジドまたはアシルホスホネート、例えば酸およびホスホネート、例えば ジエチルシアノホスホネートまたは(１Ｈ−1,2,3−ベンゾトリアゾール−１−イ ルオキシ)−トリス(ピロリジノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートの 反応により形成されるアシルホスホネートである。 アミノ基に対する適当な保護基は、例えば、アシル基、例えばアルカノイル基 、特に（C_1-4アルキル）カルボニル基、例えばアセチル、アルコキシカルボニル 基、特に（C_1-4アルコキシ）カルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキ シカルボニルまたは第三ブトキシカルボニル、アリールメトキシカルボニル基、 例えばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えばベンゾイルである 。上記保護基に対する脱保護条件は必然的に保護基の選定によって変化する。す なわち、例えばアルカノイルまたはアルコキシカルボニ ル基またはアロイル基のようなアシル基は、例えば適当な塩基、例えばアルカリ 金属の水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムによる加水分解 によって除去することができる。このようにする代りに、第三ブトキシカルボニ ル基のようなアシル基は、例えば適当な酸、例えば塩酸、硫酸または燐酸または トリフルオロ酢酸による処理によって除去することができそしてベンジルオキシ カルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えばパラジウム付炭 素のような触媒上における水素添加によって、またはルイス酸、例えばボロント リス（トリフルオロアセテート）による処理によって除去することができる。第 一級アミノ基に対する適当な他の保護基は、例えばフタロイル基でありそしてこ の基は、アルキルアミン例えばジメチルアミノプロピルアミンまたはヒドラジン による処理によって除去することができる。 ヒドロキシ基に対する適当な保護基は、例えば、アシル基、例えばアルカノイ ル基、例えばアセチル、アロイル基、例えばベンゾイルまたはアリールメチル基 、例えばベンジルである。脱保護条件は、保護基の選定によって変化する。すな わち、例えばアシルまたはアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物のような 適当な塩基、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムによる加水分解によ って除去することができる。アリールメチル基は、例えばパラジウム付炭素のよ うな触媒上における水素添加によって除去することができる。それ故に、理解さ れるように、脱保護に対して必要な条件のために、R²がアルケニルまたはアルキ ニル基を含有する場合は、アリールメチル保護基の使用は一般に適当でない。 カルボキシ基に対する適当な保護基は、例えば、エステル基、例 えば水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解により除去することができる メチルまたはエチル基または例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸 によって除去することができそしてそれによって塩基により除去することのでき る基により生ずるラセミ化の可能性を避けることのできる第三ブチル基である。 他のエステル基は、例えばパラジウム付炭素のような触媒上における水素添加に よって除去することのできるベンジル基である。 カルボキシ基に対する上記に代る他の保護基は、例えば過剰のピロリジンの存 在下において触媒量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(Ｏ)を使用 して除去することのできるアリル基である。 基R⁴が水素以外の保護基である場合は、これは、例えば一般にアミノ基に対す る保護基として適当である上述したような種々の形態の普通の保護基の一つ、例 えば第三ブトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基である。しかしな がら、他の型の基、特に(a)例えばルイス酸である三弗化硼素のような適当な酸 で除去することのできるメチルオキシメチルのようなアルコキシメチル基、(b) 例えばパラジウム−接触加水素分解により除去することのできるベンジルオキシ メチルのようなアルアルコキシメチル基、(c)例えばトリフルオロ酢酸のような 適当な酸で除去することのできる４−メトキシ−または3,4−または2,4−ジメト キシ−ベンジルのようなアリールメチル基、(d)例えば塩酸のような酸でまたは テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドのようなフルオライド塩で除去す ることのできるトリ−イソプロピルシリルまたは第三ブチルジメチルシリルのよ うなトリアルキルシリル基、および特に(e)例えば水酸 化ナトリウムまたはアンモニアのような適当な塩基で除去することのできるピバ ロイルオキシメチルのようなアルカノイルオキシメチル基も、また使用すること ができそしてこの目的に適している。基R⁴の除去は適当な不活性溶剤または希釈 剤、例えば(e)の場合においてはメタノールまたはエタノールの使用を包含する 。一般に光学的に活性な生成物が包含される場合は、ラセミ化を避けるよう注意 しなければならない。 理解されるように、R³中の種々のカルボキシ基に対する保護基は、R¹、R²、R³ およびAr¹における望ましくない保護基および保護基R⁴の除去後の生成物が本発 明のシクロペンタキナゾリンの定義に包含されることを可能にするエステル基で あることができる。このような場合において、R³におけるエステル化されたカル ボキシ基は、必要に応じて最終生成物中に残留させることができる。または、R³ において使用したこのような保護基または異なる保護基は、除去される。 酸(II)および化合物NH₂CH(CO₂H)-R³の反応は、好ましくは適当な塩基、例えば アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルコキシド、水酸化物または 水素化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリ ウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムまたは 水素化カリウムまたは有機金属塩基、例えばアルキル−リチウム、例えばｎ−ブ チル−リチウム、またはジアルキルアミノ−リチウム、例えばリチウムジイソプ ロピルアミドまたは有機アミン塩基、例えばピリジン、2,6−ルチジン、コリジ ン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンま たはジアザビシクロ〔5.4.0〕 ウンデク−７−エンの存在下で実施される。反応は、また、好ましくは適当な不 活性溶剤または希釈剤、例えばテトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、N ,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジ ン−２−オン、ジメチルスルホキシドまたはアセトン中においてそして例えば− 78℃〜150℃の範囲の温度、有利には周囲温度または周囲温度付近の温度で実施 される。 酸(II)および化合物NH₂CH(CO₂H)-R³からなる出発物質そしてまた以下に記載す る他の方法に対して使用されるこれらの出発物質は、具体的実施例によって説明 されるように、文献に記載されている有機化学の種々の標準操作の何れかによっ て得ることができる。すなわち、例えばペプチドが形成される場合、溶液中にお ける反応からなる標準方法または固相法の酸を使用することができる。しかしな がら、好ましくは、アミド結合は、一方の酸のアミノ基および他方の酸のカルボ キシ基が例えば上述したような保護基（特に適当な保護基は、それぞれベンジル オキシカルボニルまたはトリチル基および第三ブチルまたはメチルエステル基で ある）によって保護されている適当な二つのアミノ酸を溶液中で反応させること によって形成される。 出発物質として使用されるシクロペンタキナゾリン酸(II)は、例えば式(III) （式中、R¹およびR⁴は、上述した意義を有しそしてＺは置換できる基である）の 化合物を式 HNR²-Ar¹-W (式中、R²はAr¹は上述した意義を有しそしてＷはカルボキシ基またはカルボキシ 基に変換することのできる基である)の化合物と反応させることによって得るこ とができる。 置換できる基Ｚに対する適当な意義は、例えばハロゲンまたはスルホニルオキ シ基、特に塩素、臭素、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）または４−ト ルエンスルホニルオキシ基である。 基Ｗの一つの具体的な例は基-CO₂R⁵（式中、R⁵は、-CO₂R⁵から除去してカルボ キシ基を与えることのできる保護基である）であって、 反応剤は式 HNR²-Ar¹-CO₂R⁵ を有す。R⁵に対する適当な意義は、例えば塩基、例えば水酸化ナトリウムによる 加水分解によって除去することのできるメチルまたはエチル基、または酸、例え ばトリフルオロ酢酸のような有機酸による開裂によって除去することのできる第 三ブチル基である。R⁵によって与えられるカルボキシ基に対する保護基は、好ま しくは、R¹、R²およびAr¹中におけるアミノ、ヒドロキシおよびカルボキシ基に 対する保護基を保持しながら、除去することのできるエステル基である。 基Ｗの第二の具体的な例は、基-CONR⁶R⁷（式中、R⁶およびR⁷はそれぞれ別個に 水素またはR¹、R²およびAr¹中におけるアミノ、ヒドロキシおよびカルボキシ基 に対する保護基を保持しながら-CONR⁶R⁷をカルボキシ基に変換することができる ような基である）であって、 反応剤は、式 HNR²-Ar¹-CONR⁶R⁷ を有す。R⁶に対する適当な意義は、例えば水素またはメチル、エチル、プロピル またはブチルのようなアルキル基でありそしてR⁷に対する適当な意義は、例えば 水素、基-CH(CO₂H)(CH₂)₂CO₂Hまたはメチル、エチル、プロピルまたはブチルの ようなアルキル基である。 R⁶が水素でありそしてR⁷が基-CH(CO₂H)(CH₂)₂CO₂Hである特定の場合において は、R³が-(CH₂)₂CO₂Hである式(Ｉ)の化合物からＬ−グルタミン酸残基を除去し 、それによってカルボキシ基を発生するために、カルボキシペプチダーゼG₂酵素 を有利に使用することができる。このようなＬ−グルタミン酸化合物は、それ自 体、以下に記載する保護操作を包含する方法(b)を使用して、式NH(R²)-Ar¹-CONH CH(CO₂H)-R³(式中、R³は基(CH₂)₂CO₂Hである)の化合物との反応によって、式(II I)の化合物から製造することができる。R⁶およびR⁷が、それぞれ別個に水素また はアルキルである場合においては、カルボキシ基への基-CONR⁶R⁷の変換は、アミ ドを加水分解する何れかの適当な操作によって行うことができる。カルボキシ基 への該基の直接的な変換を行うために水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水 酸化物または過酸化ナトリウムのようなアルカリ金属の過酸化物を使用すること ができるけれども、分子中における望ましくない反応を最小にするために穏やか な条件の使用が好ましい。例えば、塩化β−アセトキシピバロイルまたはジ第三 ブチルジカーボネートのような試薬によるＮ−アシル化次いで水酸化リチウムの ような試薬によるアシル化生成物の加水分解からなる二段階の操作を使用するこ とができる。 シクロペンタキナゾリン酸(II)を製造するための化合物(III)に対するこれに 代る他の出発物質として式(IIIＡ) （式中、R¹およびR⁴は上述した意義を有す）の化合物を使用することができる。 シクロペンタキナゾリン酸(II)を製造するために、化合物(IIIＡ)を、上述し た式HNR²-Ar¹-Wの化合物、特に式HNR²-Ar¹-CO₂R⁵または式HN(R²)-Ar¹-CONR⁶R⁷の 化合物と反応させることができる。しかしながら、この場合においては、反応は 二段階で実施される。第一の段階においては、化合物(IIIIＡ)および化合物HNR² -Ar¹-Wを、適当な不活性溶剤または希釈剤、例えば1,2−ジメトキシエタン中に おいて、適当な酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸、塩化チ タン(IV)またはチタン(IV)イソプロポキシドのようなルイス酸、臭化水素酸のよ うな鉱酸または酢酸のようなカルボン酸の存在下において反応させる。反応は、 有利には、例えば60〜100℃の範囲の温度そして好ましくは80℃または80℃付近 の温度、好ましくは不活性溶剤または希釈剤の還流温度でそして化合物(IIIＡ) およびアミノ化合物の縮合中に形成される水の除去を助ける分子篩球の存在下に おいて行われる。第二の段階においては、適当な不活性溶剤または希釈剤中でそ して使用した還元剤に依存する適当な温度で縮合生成物を還元するために適当な 還元剤を使用する。還元剤は、例えばシアノ硼水素化ナトリウムのようなアルカ リ金属の硼水素化物、 白金またはトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム(Ｉ)クロライドのような 触媒の存在下における水素およびギ酸およびピリジンのような適当なアミンとボ ランとの複合体を包含する。反応は、1,2−ジメトキシエタンのような不活性溶 剤中においてそして例えば10〜30℃の範囲の温度、好ましくは周囲温度または周 囲温度付近の温度で、シアノ硼水素化ナトリウムまたは他のアルカリ金属硼水素 化物を使用して有利に行われる。 理解されるように、式(IIIＡ)の化合物は、化合物(Ｉ)を製造するための有用 な中間体でありそして新規な化合物として本発明の範囲に包含される。このよう な化合物は、例えば適当な不活性溶剤または希釈剤中においてそして使用した酸 化剤に依存する適当な温度で６−位に置換分を有していない相当するシクロペン タキナゾリンを適当な酸化剤で酸化することによって得ることができる。酸化剤 系は、例えば酸化状態(VI)のクロムを含有する種々な化合物、例えば(a)酢酸中 の酸化クロム(VI)、(b)ベンゼン中のピリジニウムクロロクロメート、(c)ジクロ ロメタン中の酸化クロム(VI)−70％−ヒドロ過酸化第三ブチル、(d)ベンゼン中 のピリジニウムジクロメート−70％−ヒドロ過酸化第三ブチル、(e)ジクロロメ タン中のビストリフェニルシリルクロメート−70％−ヒドロ過酸化第三ブチルな らびに(f)水性酢酸中の2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ )のような種々の型の化合物からなる。系(a)、(c)、(d)、(e)は、10〜30℃の範 囲の温度、好ましくは周囲温度または周囲温度付近の温度で有利に使用すること ができ、そして他方、系(b)温度(f)は、溶剤の還流温度または還流付近の温度で 有利に使用することができる。 本発明のシクロペンタキナゾリンを製造する他の方法(b)は、式(III)の化合物 と式 NH(R²)-Ar¹-CONHCH(CO₂H)-R³ の化合物との反応または式NH(R²)-Ar¹-CONHCH(CO₂H)-R³の化合物による式(IIIＡ )の化合物の還元的アミノ化からなる。 これらの化合物において、R¹、R²、R³、R⁴、Ar¹およびＺは上述した意義を有 し、R³およびAr¹中におけるアミノ基は、例えば上述したような普通の保護基に より保護され、NH(R²)-Ar¹-CONHCH(CO₂H)-R³中におけるカルボキシ基は、例えば 上述したような普通の保護基により保護されそしてR¹中におけるアミノ基および R¹、R²、R³およびAr¹中におけるヒドロキシ基は、例えば上述したような普通の 保護基により保護されることができる。また、このようなアミノまたはヒドロキ シ基に保護される必要がない。その後、保護基R⁴を包含する望ましくない保護基 を、例えば上述したような普通の手段によって除去する。 化合物(III)の場合においては、反応は、好ましくは、例えば方法(a)に関連し て上述したような適当な不活性溶剤または希釈剤中においてそして25℃〜150℃ の範囲の温度、好ましくは90℃または90℃付近の温度で、例えば方法(a)に関連 して上述したような適当な塩基の存在下で実施される。 化合物(IIIＡ)の場合においては還元的アミノ化は、好ましくは化合物(IIIＡ) と式HNR²-Ar¹-Wの化合物との反応に対して上述したように実施される。 さらに、本発明のシクロペンタキナゾリン（R²は水素でない）を製造する他の 方法(c)は、式 R²Z のアルキル化剤による式(IV) のアミンのアルキル化からなる。 上記式において、R¹、R²、R³、R⁴、Ar¹およびＺは、上述した意義を有し、R¹ 、R³およびAr¹中におけるアミノ基は例えば上述したような普通の保護基により 保護されている。 反応は、有利には、例えば方法(a)に関連して上述したような適当な不活性溶 剤または希釈剤中でそして例えば25℃〜150℃の範囲の温度、好ましくは100℃ま たは100℃付近の温度で、例えば方法(a)に関連して上述したような適当な塩基の 存在下で実施される。 式(IV)の化合物は、勿論、場合によっては３−位に保護基を有する式(Ｉ)（式 中、R²は水素である）の化合物に相当しそしてこのような式(Ｉ)の化合物を与え る方法(a)または特に方法(b)の使用によって得ることができる。 さらに、R²がメチレン基を経て窒素原子に結合している基である本発明のシク ロペンタキナゾリンを製造する他の方法(d)は、式 R⁸-CHO （式中、R⁸はメチレン基に欠けている基R²に相当する基である、すなわちR⁸-CH₂ はR²に相当する）の化合物の上述した式(IV)のアミンによる還元的アミノ化から なる。 反応は、有利には、適当な不活性溶剤または希釈剤、例えばメタ ノール、エタノールまたは酢酸中においてそして例えば10〜60℃の範囲の温度、 好ましくは周囲温度または周囲温度付近の温度で、適当な還元剤、例えばシアノ 硼水素化ナトリウムのようなアルカリ金属の硼水素化またはシアノ硼水素化物の 存在下において遂行される。 式(Ｉ)の新規な化合物の医薬的に許容し得る塩が必要である場合は、それは、 例えば、普通の操作を使用して該化合物を適当な酸または塩基と反応させること によって得ることができる。式(Ｉ)の新規な化合物の医薬的に許容し得るエステ ルが必要である場合は、それは、例えば、普通の操作を使用して該化合物を適当 な酸またはアルコールと反応させることによって得ることができる。式(Ｉ)の化 合物の光学的に活性な形態が必要である場合は、それは、好ましくは光学的に活 性な出発物質を使用して前述した方法を実施することによって、または、普通の 操作を使用して該化合物のラセミ形態を分割することによって得ることができる 。 光学的に活性な出発物質を得る操作の一つの例は、上述したようなR³が-(CH₂)₂ CO₂Hである6RS配置を有する式(Ｉ)の化合物に対してカルボキシペプチターゼG₂ 酵素を使用して、6S配置の同じ化合物およびＬ−グルタミン酸残基が除去された 6R配置を有する式(II)の相当する化合物の分離できる混合物を製造することであ る。第二の例は、式(IIIＡ)の化合物とアミノ化合物HNR²-Ar¹-W、例えばHNR²-Ar¹ -CO₂R⁵またはHN(R²)-Ar¹-CONHCH(CO₂H)-R³との反応の第二段階において、ボラ ンと光学的に活性なアミノアルコール、例えば(R)−(＋)−２−アミノ−３−メ チル−1,1−ジフェニルブタン−１−オールとの複合体のような還元剤を使用し て中間体の還元を行って、6S異 性体に富んだ生成物を製造することである。 上述したように、本発明のシクロペンタキナゾリンは、酵素チミジル酸シンタ ーゼを阻害する化合物の能力のために、少なくとも部分的に抗癌剤として作用す るものと信じられる。この抗癌活性は例えば以下に記載する操作の一つまたは二 つ以上の操作を使用して評価することができる。 (a) 酵素チミジル酸シンターゼを阻害する試験化合物の能力を測定する試験管内 検査。チミジル酸シンターゼは、L 1210マウス白血病細胞から部分的に精製され た形態で得られそしてJackman等(Cancer Res.，1986，46，2810)およびSikora等 （Biochem，Pharmacol.,1988，37，4047）により記載されている操作を使用して 検査に利用することができる。 (b) 細胞培養における白血病細胞系L 1210の成長を阻害する試験化合物の能力を 測定する検査。この試験はUK特許明細書No.2 065 653Bに記載されているそしてJ ones等(J．Med．Chem.，1985，28，1468)により記載されている試験と同様な試 験である。 (c) 細胞培養におけるヒトの乳癌細胞系MCF-7の成長を阻害する試験化合物の能 力を測定する検査。この試験は、Lippman等(Cancer Res.,1976，36，4595)によ り記載されている試験と同様な試験である。 (d) 試験管内におけるリンパ腫細胞系L5178Y TK-/-に対して細胞毒性である試験 化合物の能力を測定する検査。リンパ腫細胞系L5178YTK-/-は、チミジンをリン 酸化する酵素チミジンキナーゼが不足しておりそしてその結果、チミジレートの 新たな合成がチミジル酸シンターゼの阻害剤の有効な量の存在によって阻止され た場合にチミ ジレートのプールを生ずるように作用する。それによって、L5178YTK-/-細胞系 は、チミジル酸シンターゼの阻害剤の存在に対して非常に感受性である〔L5178Y TK-/-は、例えばFischer等(Methods in Medical Research，1964，10，247)に より記載されているもとのL5178Y細胞系の突然変異によって得られた〕。 本発明のシクロペンタキナゾリンの薬理学的性質は、その詳細な構造に依存す るけれども、一般に本発明のシクロペンタキナゾリンは、以下に示されるように 、上記試験(a)〜(d)の一つまたは二つ以上の試験において活性を有す。 試験(a) 例えば0.0001〜１μMの範囲のIC₅₀ 試験(b) 例えば0.01〜50μMの範囲のIC₅₀ 試験(c) 例えば0.01〜50μMの範囲のIC₅₀ 試験(d) 例えば0.01〜50μMの範囲のIC₅₀ すなわち、例えば実施例８および10〜19のシクロペンタキナゾリンは、試験(a )において、それぞれ、0.0076、0.0088、0.0148、0.0040、0.00142、0.00184、0 .00108、0.0034、0.00158、0.00108および0.00184μMのIC₅₀値を有しそして実施 例10〜19のシクロペンタキナゾリンは、試験(b)において、それぞれ1.2、23、3. 9、2.3、0.63、7.2、10、0.25、0.86および0.52μMのIC₅₀値を有す。 本発明のシクロペンタキナゾリンは、それ自体で活性でありまたはそれは、生 体内で活性化合物に変換されるプロ−ドラッグであることができる。 本発明のシクロペンタキナゾリンは、医薬的に許容し得る希釈剤または担体と 一緒にシクロペンタキナゾリンを含有する医薬組成物の形態で、ヒトを包含する 温血動物に投与することができる。 組成物は、経口的使用に適した形態、例えば錠剤、カプセル、水性または油性 溶液、懸濁液またはエマルジョン；局所使用に適した形態、例えばクリーム、軟 膏、ゲルまたは水性または油性溶液または懸濁液；鼻用使用に適した形態、例え ば吸入剤、鼻スプレーまたは点鼻剤；膣用または直腸使用に適した形態、例えば 坐剤；例えば微粉末として吸入により投与するのに適した形態、例えば乾燥粉末 、微小結晶性形態または液状エーロゾル；舌下または口腔使用に適した形態、例 えば錠剤またはカプセル；非経的使用（静脈内的、皮下的、筋肉的、脈管内的ま たは注入使用を包含する）に適した形態、例えば滅菌した水性または油性溶液、 エマルジョンまたは懸濁液の形態にあることができる。一般に、上記組成物は、 普通の賦形剤を使用して普通の方法で製造することができる。 組成物は、本発明のシクロペンタキナゾリンのほかに、例えば有糸***阻害剤 、例えばビンブラスチン；アルキル化剤、例えばシス−プラチン、カルボプラチ ンおよびシクロホスファミド；他の代謝拮抗物質、例えば５−フルオロウラシル 、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素；挿入抗生物質(intercalating a ntibiotics)、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、例えばア スパラギナーゼ；トポイソメラーゼ阻害剤、例えばエトポシドおよび生物学的応 答修正剤、例えばインターフェロンから選択された１種または２種の他の抗癌物 質を含有することができる。 シクロペンタキナゾリンは、普通、動物の１平方ｍの体面積当り50〜25000mg 、特に50〜5000mgの範囲、すなわち、約１〜500mg／kg、特に１〜100mg／kgの範 囲の投与量で温血動物に投与される。しかしながら、必要である場合は、この範 囲外の使用量を使用すること ができそして特に皮下注入を包含する好ましい投与方法を使用する場合は、投与 量範囲は１〜1000mg／kgに増加することができる。好ましくは、10〜250mg／kg 、特に30〜150mg／kgの範囲の一日当りの投与量が使用される。しかしながら、 一日当りの投与量は、処理される宿主、特定の投与方法および処理される病気の 程度によって変化することができる。 従って、本発明はまた、上述したようなシクロペンタキナゾリンの有効量を患 者に投与することからなる治療を必要とする患者、特にヒトのような温血動物に おける癌の後退および軽減を助ける方法を包含する。本発明はまた癌の治療に使 用される新規な医薬の製造におけるこのようなシクロペンタキナゾリンの使用を 提供する。 本発明のシクロペンタキナゾリンは、特に乳癌、卵巣癌および肝臓癌の治療を 包含するヒトにおける広範囲の抗癌活性に対して重要なものである。さらに、こ れらの化合物は、白血病、リンパ様悪性腫瘍および充実性腫瘍、例えば癌および 肉腫の範囲の治療に関連して重要なものである。 上述したアミノプテリンおよびメトトレキサートのような代謝拮抗物質により 示される活性の見地において、本発明のシクロペンタキナゾリンは、また他の疾 患、例えば乾癬のようなアレルギー疾患およびリウマチ様関節炎のような炎症性 疾患の治療に使用するのに重要である。このような目的に対して本発明のシクロ ペンタキナゾリンを使用する際、化合物は、普通、動物の１平方ｍの体面積当り ５〜25000mg、特に５〜500mg、すなわち約0.1〜500mg／kg、特に0.1〜10mg／kg の範囲の投与量で投与される。しかしながら、必要に応じて、この範囲外の使用 量を使用することができる。一般に、 乾癬のようなアレルギー疾患の治療に対しては、本発明のシクロペンタキナゾリ ンの局所投与が好ましい。すなわち、例えば、局所投与に対して、例えば0.1〜1 0mg／kgの範囲の一日当りの投与量を使用することができる。 上記キナゾリンを含有する組成物は、単位使用形態、すなわち、例えば錠剤ま たはカプセルのようなそれぞれが一つの単位投与量または倍数または約数の単位 投与量を含有する不連続の部分の形態に処方することができる。このような単位 使用形態は、例えば１〜250mgまたは１〜500mgの範囲のシクロペンタキナゾリン の量を含有することができる。 本発明は、さらに以下の実施例によって説明される。 実施例１〜７は、反応性誘導形態の式(II)のシクロペンタキナゾリン中間体の 製造を記載する。実施例２の化合物は、実施例８〜12に記載したような式(Ｉ)の シクロペンタキナゾリンの製造に使用されるそして該化合物は、式(Ｉ)の他のシ クロペンタキナゾリンを与えるために、実施例１および３〜７の他の中間体の何 れかによる実施例において記載された操作において、置換することができる。実 施例４に記載した操作によって製造した実施例13に記載されている実施例４(4) の化合物は、実施例13〜17および19に記載されているような式(Ｉ)のシクロペン タキナゾリンの製造に使用されるそして実施例１、３および５〜７に記載されて いる実施例４(4)の化合物に相当する化合物も、また、他のシクロペンタキナゾ リン(Ｉ)を与えるために使用することができる。 本発明のシクロペンタキナゾリンを与えるために実施例１〜７のシクロペンタ キナゾリン中間体と反応させるための他の中間体 の製造に使用するのに適した操作は、UK特許出願2 253 849および2 265 148およ び他の諸国において出願された相当する特許出願の具体的な実施例において説明 されている。 実施例１〜７および実施例８および９および実施例10および12の(1)および(2) 部においては、特に断らない限り、次の説明が適用される。 (ｉ) 蒸発は、真空下における回転蒸発によって実施したそして処理操作は、濾 過による残留固体の除去後に実施した。 (ii) 操作は、周囲温度でそしてアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で実施 した。 (iii) カラムクロマトグラフィー（フラッシュ操作による）および中圧液体クロ マトグラフィー（MPLC）は、Merck Kieselgelシリカ(Art．9385)またはMerck Li chroprep RP-18逆相シリカ(Art．9303)上で遂行した。 (iv) 実施例の標記化合物の構造は、一般に、NMRスペクトルによって確認した 。プロトン磁気共鳴スペクトルは、200 MHzの場強度において操作されるJeol FX 90QまたはBruker AM 200スペクトロメーターを使用して測定した。化学シフト は、内部標準としてのテトラメチルシランからの低磁場ppm(δスケール)で記載 した。ピークの多重度は次の通り示される：ｓ 単一線、ｄ 二重線、ｄのｄ 二 重線の二重線、ｔ 三重線、ｍ 多重線。 (ｖ) 中間体は、一般に十分に特徴づけなかったそして純度は、薄層クロマトグ ラフィー、赤外線（IR）またはNMR分析によって評価した。 (vi) 融点は補正しないそしてMetter SP62自動融点装置、Koffler ブロックまたは油−浴装置を使用して測定した。 実施例10〜19〔実施例10および12の(1)および(2)部は別として〕においては、 次の説明が適用される。 (ii) 不活性ガスの雰囲気の使用は具体的に示した。 (iii) カラムクロマトグラフィーは、Merck Art 15111またはMerck Art 7729シ リカゲルを使用して遂行した。石油エーテルは、沸点60〜80℃のフラクションを 意味する。 (iv)および(ｖ) 構造を確認するために使用した技術(NMRおよび質量スペクトル および標記化合物の元素分析の１または２以上)を示した。 プロトン磁気共鳴スペクトルは、250 MHzの場強度において操作されるBruker WM 250スペクトロメーターを使用して測定した。化学シフトおよびピーク多重度 は、前述した通りでありそしてそれぞれのシグナルに対して適当であると信じら れる属性を示した。質量スペクトルは、速原子衝撃イオン化(FAB)、化学イオン 化（CI）または電子衝撃イオン化（EI）を使用するVG 7070Hスペクトロメーター およびVG 2235データシステム、速原子衝撃イオン化（FAB）を使用するVG ZAB-S Eスペクトロメーターまたはエレクトロスプレーイオン化(ESI)を使用するFinnig an TSQ 700スペクトロメーターを使用して得た。適当である場合は、正イオンデ ータまたは負イオンデータを再び集めた。 (vi) 融点は、再び補正しないそしてKofflerブロック上で測定した。 次の略号を、実施例１〜11において使用した。 THF テトラヒドロフラン DMF N,N−ジメチルホルムアミド DMA N,N−ジメチルアセトアミド DMSO ジメチルスルホキシド NMP Ｎ−メチルピロリジン−２−オン 実施例 １ ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオ キシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕−キナゾリン −６−イル)アミノ〕安息香酸ペンタフルオロフェニル (1) ５−アセトアミドインダン ５−アミノインダン(100ｇ)、無水酢酸（84ｇ）、ピリジン（65ｇ）および酢 酸エチル(500ml)の混合物を、周囲温度で16時間撹拌した。混合物を蒸発しそし て残留物をジエチルエーテル(800ml)下ですりつぶした。固体を濾去し、ジエチ ルエーテル(500ml)でおよびヘキサン(500ml)で洗浄しそして乾燥した。このよう にして、５−アセトアミドインダン（104.5ｇ）を得た。融点107℃。 (2) ５−アセトアミド−６−ブロモインダン 臭素（105ｇ）を、５−アセトアミドインダン（104.5ｇ）および酢酸(400ml) の撹拌混合物に滴加した。滴加速度は、反応混合物の温度が20〜25℃の範囲に維 持されるような速度である。混合物を、氷および水の混合物（２ｌ）に注加した 。沈澱を単離し、水で洗浄しそして乾燥した。このようにして、５−アセトアミ ド−６−ブロモインダン（143ｇ）を得た。融点138℃。 (3) ５−アセトアミド−６−シアノインダン ５−アセトアミド−６−ブロモインダン(143ｇ)、シアン化第一 銅（65.5ｇ）およびNMR(600ml)の混合物を撹拌しそして125℃に30分加熱した。 混合物を周囲温度に冷却しそして濃アンモニア水溶液（比重0.88、１ｌ）および 氷（３ｌ）の混合物に注加した。混合物を15分撹拌した。沈澱を単離しそして水 （３ｌ）で洗浄した。そのようにして得られた固体および塩化メチレン（２ｌ） の混合物を、周囲温度で30分撹拌した。混合物を濾過しそして濾液を乾燥(MgSO₄ )しそして蒸発した。残留物をジエチルエーテル(1.5ｌ)下ですりつぶした。この ようにして、５−アセトアミド−６−シアノインダン（104ｇ）を得た。融点172 ℃。 (4) ２−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリ ン−４−オン ５−アセトアミド−６−シアノインダン(104ｇ)、過酸化水素（水中の30％溶 液、400ml）、水酸化ナトリウム（35ｇ）、水（200ml）およびエタノール（１ｌ ）の混合物を、撹拌しそして50℃に１時間加熱した。混合物を、周囲温度に冷却 しそして蒸発した。残留物を、水（２ｌ）に溶解しそして２Ｎ水性塩酸の添加に よって酸性にしてpH５にした。沈澱を単離し、水で洗浄しそして真空下で乾燥し た。このようにして、２−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペン タ〔ｇ〕キナゾリン−４−オン(100ｇ)を得た。融点284℃。 (5) ２−メチル−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ −シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−４−オン カリウム第三ブトキシド(64ｇ)を、DMSO（700ml）中の２−メチル−3,4,7,8− テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−４−オン（89ｇ）の撹拌 溶液に１５分の間に小量づつ加えた。混合物を、周囲温度で30分撹拌した。クロ ロメチルピバロエート(131 ｇ)を、30分の間に滴加した。混合物を、周囲温度で24時間撹拌した。混合物を 、塩化アンモニウム(500ｇ)と氷および水の混合物(３ｌ)との混合物に注加した 。酢酸エチル（２ｌ）を加えそして混合物を濾過した。有機層を乾燥(MgSO₄)し そして蒸発した。残留物を、ジエチルエーテル(500ml)下ですりつぶした。混合 物を０℃で２時間冷却した。固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄しそして乾 燥した。このようにして、２−メチル−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8 −テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−４−オン（72.4ｇ）を 得た。融点128℃。 (6) ６−ブロモ−２−メチル−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラ ヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−４−オン ２−メチル−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ− シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−４−オン（50ｇ）、Ｎ−ブロモサクシンイミド (31.2ｇ)、過酸化ベンゾイル（0.1ｇ）および四塩化炭素(500ml)の混合物を、撹 拌しそして90分加熱還流した。混合物を、０℃に冷却した。混合物を濾過しそし て濾液を蒸発した。残留物を、ジエチルエーテル(400ml)下ですりつぶした。混 合物を、０℃に冷却した。沈澱を単離し、ジエチルエーテルで洗浄しそして乾燥 した。そのようにして得られた固体を、溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エチル の１：１混合物を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。このよう にして、６−ブロモ−２−メチル−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テ トラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−４−オン（21ｇ）を得た。 融点98℃（分解）。 NMRスペクトル：(CDCl₃)1.2(s，9H)，2.55(m，2H)，2.65(s，3H)，3.0(m，1H) ，3.3(m，1H)，5.65(d'sのd，1H)，6.1(q，2H)，7.5(s，1H)，8.3(s，1H) (7) ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイ ルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリ ン−６−イル)アミノ〕安息香酸 ６−ブロモ−２−メチル−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒ ドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−４−オン(26ｇ)、ｐ−アミノ−ｏ −フルオロ安息香酸1,1−ジメチル−２−ヒドロキシエチルアンモニウム塩(42ｇ )、炭酸カルシウム(21.4ｇ)およびDMSO(200ml)の混合物を、周囲温度で72時間撹 拌した。混合物を、氷および水の混合物（１ｌ）に注加した。沈澱を単離し、水 で洗浄しそして真空下で乾燥した。生成物を、溶離剤として塩化メチレンおよび メタノールの９：１混合物そしてそれから塩化メチレン、メタノールおよび酢酸 の９：１：0.1混合物を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製した。 このようにして、ゴム状物質としてｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチ ル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ −シクロペンタ〔ｇ〕−キナゾリン−６−イル)アミノ〕安息香酸(20ｇ)を得た 。 (8) ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイ ルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリ ン−６−イル)アミノ〕安息香酸ペンタフルオロフェニル ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３ −ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ 〕キナゾリン−６−イル)アミノ〕安息香酸(0.75ｇ)、ペンタフルオロフェノー ル(1.77ｇ)、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.66ｇ）、Ｎ−ヒドロキ シベンゾトリアゾール（0.01ｇ）および塩化メチレン(100ml)の混合物を、周囲 温度で18時間撹拌した。混合物を濾過しそして濾液を蒸発した。残留物を、溶離 剤としてヘキサンおよび酢酸エチルの増加的に極性の混合物を使用してカラムク ロマトグラフィーによって精製した。このようにして、ゴム状物質としてｏ−フ ルオロ−ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシメ チル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イ ル)アミノ〕安息香酸ペンタフルオロフェニル（0.72ｇ）を得た。 NMRスペクトル：(CDCl₃)1.23(s，9H)，2.05(m，1H)，2.65(s，3H)，2.75(m，1 H)，3.13(m，2H)，4.8(d，1H)，5.15(s d's，1H)，6.1(2 d's，2H)，6.3(m，2H) ，7.5(s，1H)，7.95(t，1H)，8.2(s，1H) 実施例 ２ ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３− ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕 キナゾリン−６−イル)アミノ〕安息香酸ペンタフルオロフェニル ホルムアルデヒドの水溶液(37重量／容量％、17.55ml)を、氷酢酸(100ml)中の 実施例１に記載したようにして製造されたｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２ −メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ −６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕 キナゾリン−６−イル)アミノ〕安息香酸ペンタフルオロフェニル（13ｇ）の撹 拌溶液に15分の間に滴加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。シアノ硼水 素化ナトリウム（1.36ｇ）を、30分の間に小量づつ加えそして得られた混合物を 周囲温度で２時間撹拌した。混合物を氷および水の混合物(500ml)に注加しそし て酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥(MgSO₄)しそして蒸発した。生成物を、 溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エチルの増加的に極性の混合物を使用してカラ ムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして、ｏ−フルオロ−ｐ− 〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシメ チル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イ ル)アミノ〕安息香酸ペンタフルオロフェニル（11ｇ）を得た。 NMRスペクトル：(CDCl₃)1.23(s，9H)，2.15(m，1H)，2.55(m，1H)，2.65(s，3 H)，2.8(s，3H)，3.15(m，2H)，5.65(t，1H)，6.1(2 d's，2H)，6.6(2 d's，1H) ，6.72(2 d's，1H)，7.53(s，1H)，7.97(d，1H)，8.03(s，1H) 実施例 ３ ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオ キシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕−キナゾリン −６−イル)−Ｎ−(プロプ−２−イニル)アミノ〕安息香酸ペンタフルオロフェ ニル (1) ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイ ルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリ ン−６−イル)アミノ〕−β,β−ジメチルスチレン DMA(15ml)中の実施例１の(6)部に記載したようにして製造された６−ブロモ− ２−メチル−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シ クロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−４−オン(2.4ｇ)の溶液を、70℃に加熱されたｐ −アミノ−ｏ−フルオロ−β,β−ジメチルスチレン（2.03ｇ）炭酸カルシウム （2.7ｇ）およびDMA(25ml)の撹拌混合物に加えた。混合物を、70℃で１時間撹拌 した。混合物を、周囲温度に冷却しそして酢酸エチルと水との間に分配した。有 機相を水で洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして蒸発した。残留物を、溶離剤としてヘ キサンおよび酢酸エチルの増加的に極性の混合物を使用してカラムクロマトグラ フィーによって精製した。このようにして、ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−((6RS)− ２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒド ロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)アミノ〕−β,β−ジメチ ルスチレン（1.4ｇ）を得た。 NMRスペクトル：(CDCl₃)1.23(s，9H)，1.81(s，3H)，1.91(s，3H)，1.95(m，1 H)，2.64(s，3H)，2.70(m，1H)，3.06(m，2H)，4.05(ブロードs，1H)，5.03(s， 1H)，6.1(m，3H)，6.42(m，2H)，7.06(m，1H)，7.48(s，1H)，8.24(s，1H) (2) ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイ ルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリ ン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕−β,β−ジメチルスチレ ン ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイル オキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン −６−イル)アミノ〕−β,β−ジメチルス チレン(1.4ｇ)、臭化プロパルギル(6.1ｇ)、炭酸カルシウム（0.88ｇ）およびDM A(20ml)の混合物を、撹拌しそして80℃に６時間加熱した。混合物を蒸発しそし て残留物を、酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を水およびブラインで洗 浄し、乾燥(MgSO₄)しそして蒸発した。残留物を、溶離剤としてはじめにヘキサ ンおよび酢酸エチルの増加的に極性の混合物そしてそれから塩化メチレンおよび 酢酸エチルの増加的に極性の混合物を使用してカラムクロマトグラフィーによっ て精製した。このようにして、ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル− ４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シ クロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ 〕−β,β−ジメチルスチレン（1.04ｇ）を得た。 NMRスペクトル：(CDCl₃)1.23(s，9H)，1.81(s，3H)，1.91(s，3H)，2.2(t，1H )，2.28-2.6(m，2H)，2.65(s，3H)，2.9-3.3(m，2H)，4.35(2 d's，2H)，5.5(t ，1H)，6.1(s，2H)，6.16(s，1H)，6.66(m，2H)，7.13(t，1H)，7.5(s，1H)，8. 13(s，1H) (3) ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイ ルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリ ン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕ベンズアルデヒド ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイル オキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン −６−イル)−Ｎ−(プロプ−２−イニル)アミノ〕−β,β−ジメチルスチレン（ 0.626ｇ）を、塩化メチレン（２ml）およびエタノール(250ml)の混合物に溶解し た。この混合 物を−70℃に冷却しそしてオゾンガスを溶液に7.5分通した。アルゴンを溶液に ５分泡立ち導入した。硫化ジメチル（４ml）を加えそして混合物を、周囲温度に 加温した。混合物を蒸発しそして残留物を、溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エ チルの１：１混合物を使用してカラムクロマトグラフィーに精製した。このよう にして、ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバ ロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナ ゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕ベンズアルデヒド（0 .47ｇ）を得た。 NMRスペクトル：(CDCl₃)1.2(s，9H)，2.25(m，2H)，2.64(m，4H)，2.95-3.35( m，2H)，3.9(m，2H)，5.6(t，1H)，6.1(s，2H)，6.65(m，1H)，6.8(m，1H)，7.5 3(s，1H)，7.8(t，1H)，8.1(s，1H)，10.15(s，1H) (4) ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイ ルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリ ン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕安息香酸 亜塩素酸ナトリウム（0.28ｇ）およびスルファミン酸（0.24ｇ）を、ｏ−フル オロ−ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチ ル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル) −Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕ベンズアルデヒド(0.47ｇ)、酢酸緩衝液 中の0.2Ｍ酢酸ナトリウム（pH４、70ml）および第三ブタノール（70ml）の撹拌 混合物に小量づつ加えた。混合物を、周囲温度で24時間撹拌した。混合物を、塩 化メチレンと飽和燐酸二水素ナトリウム水溶液との間 に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして蒸発した。残留 物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−((6R S)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラ ヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２ −イニル）アミノ〕安息香酸（0.41ｇ）を得た。 NMRスペクトル：(CDCl₃＋CD₃SOCD₃)1.2(s，9H)，2.33(m，2H)，2.63(m，4H)， 2.97-3.3(m，2H)，4.3(m，2H)，5.6(t，1H)，6.1(s，2H)，6.72(m，2H)，7.52(s ，1H)，7.86(t，1H)，8.05(s，1H) (5) ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイ ルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリ ン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕安息香酸ペンタフルオロ フェニル 実施例６の(5)部に記載した操作と同様な操作を使用して、ｏ−フルオロ−ｐ −〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4, 7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（ プロプ−２−イニル）アミノ〕安息香酸を、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフ ェニルと反応させて、75％の収率で、ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メ チル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６ Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル） アミノ〕安息香酸ペンタフルオロフェニルを得た。 脚 注 (1)において使用したｐ−アミノ−ｏ−フルオロ−β,β−ジメチルスチレンは 、次のようにして得られた。 ｏ−フルオロ−ｐ−ニトロベンズアルデヒド(3.35ｇ)および(２−メトキシカ ルボニル−プロプ−２−イル)トリフェニルホスホニウムアイオダイド(Synth．C omm.，1982，469；11ｇ)の混合物を、撹拌しそして130℃に20分加熱した。混合 物を周囲温度に冷却しそして溶離剤としてヘキサンおよびジエチルエーテルの10 0：１混合物を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製した。このよう にして、油としてｏ−フルオロ−ｐ−ニトロ−β,β−ジメチルスチレン（3.05 ｇ）を得た。 NMRスペクトル：(CDCl₃)1.84(s，3H)，1.78(s，3H)，6.25(s，1H)，7.4(t，1H )，7.96(m，2H) そのようにして得られた物質の一部分（2.2ｇ）を、50℃に加熱した塩化第一 錫二水和物（12.8ｇ）および酢酸エチル(200ml)の撹拌混合物に加えた。得られ た混合物を撹拌しそして70℃に1.5時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却しそ して希水酸化アンモニウム水溶液に注加した。混合物を、酢酸エチルで抽出した 。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして蒸発した。このよ うにして、油としてｐ−アミノ−ｏ−フルオロ−β,β−ジメチルスチレン（1.8 5ｇ）を得た。 NMRスペクトル：(CDCl₃)1.76(s，3H)，1.85(s，3H)，3.7(ブロードs，2H)，6. 13(s，1H)，6.38(m，2H)，7.0(t，1H) 実施例 ４ ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒド ロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イ ニル）アミノ〕安息香酸ペンタフルオロフェニル (1) Ｎ−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ビバロイルオキシ メチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６− イル)アミノ〕ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミン酸ジエチル 実施例１の(6)部に記載したようにして製造された６−ブロモ−２−メチル− ３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔 ｇ〕キナゾリン−４−オン（21ｇ）、Journalof Medicinal Chemistry，1985，2 8 ，1428に記載されているようなｐ−アミノベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸ジエ チル（52.5ｇ）、炭酸カルシウム（27.5ｇ）およびDMA（200ml）の混合物を、撹 拌しそして110℃に30分加熱した。混合物を、周囲温度に冷却した。混合物を蒸 発しそして残留物を、酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を乾燥(MgSO₄) しそして蒸発した。残留物を、はじめに溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エチル の１：１混合物そしてそれから溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エチルの１：３ 混合物を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして ゴム状物質を得、これをジエチルエーテル下ですりつぶして、Ｎ−｛ｐ−〔Ｎ− ((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テ トラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)アミノ〕−ベン ゾイル｝−Ｌ−グルタミン酸ジエチル(13.5ｇ)を得た。融点156℃。 NMRスペクトル：(CD₃SOCD₃)1.13(s，9H)，1.2(2 t's，6H)，2.0(m，3H)，2.45 (t，2H)，2.6(s，3H)，3.05(m，2H)，4.05(2 q's， 4H)，4.4(m，1H)，5.2(ブロードt，1H)，6.05(q，2H)，6.65(ブロードs，1H)，6 .8(d，2H)，7.5(s，1H)，7.7(d，2H)，7.95(s，1H)，8.25(d，1H) (2) Ｎ−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシ メチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６− イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕−ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミン 酸ジエチル Ｎ−{ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシメ チル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イ ル)アミノ〕ベンゾイル}−Ｌ−グルタミン酸ジエチル（13.5ｇ）、臭化プロパル ギル（32ｇ）、炭酸カルシウム（10.7ｇ）およびDMA(250ml)の混合物を、撹拌し そして110℃に５時間加熱した。混合物を蒸発しそして残留物を、酢酸エチルと 水との間に分配した。有機相を、水で洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして蒸発した。 残留物を、溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エチルの増加的に極性の混合物を使 用してカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして、フォーム 状物質としてＮ−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイ ルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリ ン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕ベンゾイル｝−Ｌ−グル タミン酸ジエチル（９ｇ）を得た。 (3) Ｎ−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒド ロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イ ニル）アミノ〕ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミン酸 水性水酸化ナトリウム(60ml)およびメタノール(300ml)中のＮ−｛ｐ−〔Ｎ−( (6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テト ラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ− ２−イニル）アミノ〕ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミン酸ジエチル（９ｇ）の混合 物を、周囲温度で24時間撹拌した。混合物を、蒸発によって約20mlの容量に濃縮 した。水(200ml)を加えそして混合物を２Ｎ水性塩酸の添加によってpH４に酸性 化した。沈澱を単離し、水で洗浄しそして真空下で乾燥した。このようにして、 Ｎ−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ− ６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル ）アミノ〕ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミン酸（７ｇ）を得た。融点188℃。 NMRスペクトル：(CD₃SOCD₃)2.0(m，2H)，2.2(m，2H)，2.35(m，5H)，3.05(s， 1H)，3.1(m，2H)，3.35(m，1H)，4.05(m，1H)，4.35(q，1H)，5.75(t，3H)，7.0 (d，2H)，7.5(s，1H)，7.75(d，2H)，7.8(s，1H)，8.1(d，1H)，12.0(s，1H) 元素分析値(C₂₇H₂₆N₄O₆ 1H₂O 0.25NaClに対する) 計算値：C 60.6％ H 5.2％ N 10.5％ 実測値：C 60.5％ H 5.2％ N 10.5％ (4) ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６ Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル） アミノ〕安息香酸 Ｎ−{ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ− ６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル ）アミノ〕ベンゾイル}−Ｌ−グルタミン 酸(６ｇ)、カルボキシペプチダーゼG₂(2000単位)およびトリス緩衝液〔２−アミ ノ−２−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール(12.11ｇ)、塩化亜鉛（0.03 5ｇ）および蒸溜水（950ml）を混合し、２Ｎ水性塩酸の添加によって混合物の塩 基性度をpH7.3に調節しそして十分な量の蒸溜水を加えて１ｌの最終容量にする ことにより製造した；750ml〕の混合物を、撹拌しそして37℃に30時間加熱した 。カルボキシペプチダーゼG₂の第二の部分(2000単位)を加えそして混合物を、さ らに24時間37℃に加熱した。混合物を０℃に冷却しそして氷酢酸の添加によって pH４に酸性化した。沈澱を単離し、水で洗浄しそして真空下で乾燥した。このよ うにして、固体としてｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8− テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロ プ−２−イニル）アミノ〕安息香酸（４ｇ）を得た。融点264℃。 NMRスペクトル：(CD₃SOCD₃)2.2(m，2H)，2.35(s，3H)，3.0(m，2H)，3.1(s，1 H)，3.85(m，1H)，4.1(m，1H)，5.75(t，1H)，7.05(d，2H)，7.5(s，1H)，7.8(s ，1H)，7.85(d，2H)，12.1(ブロードs，2H) (5) ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６ Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル） アミノ〕安息香酸ペンタフルオロフェニル 実施例５の(3)部に記載した操作と同様な操作を使用して、ｐ−〔Ｎ−((6RS) −２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ 〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕安息香酸を、 ペンタフルオロフェノールと反 応させて、ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒド ロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イ ニル）アミノ〕安息香酸ペンタフルオロフェニルを得た。 実施例 ５ ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ− シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミ ノ〕安息香酸ペンタフルオロフェニル (1) Ｎ−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒド ロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イ ニル）アミノ〕ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミン酸 実施例４の(3)部に記載したようにして製造されたＮ−{ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２ −メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キ ナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕ベンゾイル}−Ｌ− グルタミン酸(5.5ｇ)、カルボキシペプチダーゼG₂（J．Med．Chem.，1992，35， 859；Eur．J.Biochem.，1985，148，447；2000単位）およびトリス緩衝液(700ml )の混合物を撹拌しそして37℃に2.75時間加熱した。混合物を、０℃に冷却しそ して氷酢酸の添加によってpH４に酸性化した。沈澱を単離しそして乾燥した。沈 澱を、溶離剤としてはじめに塩化メチレンおよびメタノールの９：１混合物そし てそれから塩化メチレン、メタノールおよび酢酸の９：１：0.1混合物を使用し てカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして、融点218℃の Ｎ−{ｐ−〔Ｎ−((6S)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラ ヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−(プロプ−２− イニル)アミノ〕ベンゾイル}−Ｌ−グルタミン酸（2.7ｇ）； NMRスペクトル：(CD₃SOCD₃)2.0(m，2H)，2.2(m，2H)，2.35(m，5H)，3.05(s， 1H)，3.1(m，2H)，3.35(m，1H)，4.05(m，1H)，4.35(q，1H)，5.75(t，3H)，7.0 (d，2H)，7.5(s，1H)，7.75(d，2H)，7.8(s，1H)，8.1(d，1H)，12.0(s，1H) およびｐ−〔Ｎ−((6R)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６ Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル） アミノ〕安息香酸(2.0ｇ) NMRスペクトル：(CD₃SOCD₃)2.2(m，2H)，2.35(s，3H)，3.0(m，2H)，3.1(s，1 H)，3.85(m，1H)，4.1(m，1H)，5.75(t，1H)，7.05(d，2H)，7.5(s，1H)，7.8(s ，1H)，7.85(d，2H)，12.1(ブロードs，2H) を得た。 (2) ｐ−〔Ｎ−((6S)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ −シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル）ア ミノ〕安息香酸 Ｎ−｛ｐ−〔Ｎ−((6S)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ− ６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル ）アミノ〕ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミン酸(１ｇ)、カルボキシペプチダーゼG₂ (1000単位)およびトリス緩衝液(200ml)の混合物を、撹拌しそして37℃に24時間 加熱した。カルボキシペプチダーゼG₂の第二の部分（1000単位）を加えそして混 合物をさらに24時間37℃で撹拌した。混合物を０℃に冷却しそして 氷酢酸の添加によってpH４に酸性化した。沈澱を単離しそして真空下で乾燥した 。沈澱を、溶離剤として塩化メチレンおよびメタノールの９：１混合物を使用し てカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして、ｐ−〔Ｎ−(( 6S)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔 ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕安息香酸(0. 7ｇ)を得た。 NMRスペクトル：(CD₃SOCD₃)2.2(m，2H)，2.35(s，3H)，3.0(m，2H)，3.1(s，1 H)，3.85(m，1H)，4.1(m，1H)，5.75(t，1H)，7.05(d，2H)，7.5(s，1H)，7.8(s ，1H)，7.85(d，2H)，12.1(ブロードs，2H) (3) ｐ−〔Ｎ−((6S)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ −シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル）ア ミノ〕安息香酸ペンタフルオロフェニル DMA(25ml)中のｐ−〔Ｎ−((6S)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラ ヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−(プロプ−２− イニル)アミノ〕安息香酸(0.7ｇ)の溶液を、ペンタフルオロフェノール（1.2ｇ ）、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.45ｇ)およびDMA（50ml）の撹拌混 合物に加えた。得られた混合物を、50℃で18時間撹拌した。混合物を蒸発しそし て残留物を、溶離剤として、はじめに塩化メチレンおよびメタノールの40：１の 混合物そしてそれからこれら溶剤の20：１の混合物を使用してカラムクロマトグ ラフィーによって精製した。このようにして、固体としてｐ−〔Ｎ−((6S)−２ −メチル−４−オキソ−3,4,7,8− テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロ プ−２−イニル）アミノ〕安息香酸ペンタフルオロフェニル（0.57ｇ）を得た。 NMRスペクトル：(CD₃SOCD₃)2.2(m，2H)，2.35(s，3H)，3.05(m，2H)，3.2(s， 1H)，3.95(m，1H)，4.2(m，1H)，5.9(t，1H)，7.05(d，2H)，7.5(s，1H)，7.8(s ，1H)，8.05(d，2H) 実施例 ６ ５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒ ドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)アミノ〕ピリジン−２ −カルボン酸ペンタフルオロフェニル (1) ５−〔Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）−Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オ キソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペ ンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)アミノ〕ピリジン−２−カルボン酸メチル DMA（10ml）中の５−〔Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）アミノ〕ピリジン− ２−カルボン酸メチル（J．Med．Chem.，1991，1594;0.329ｇ）の溶液を、DMA（ ５ml）中の水素化ナトリウム〔鉱油中の60％分散液、0.051ｇ、このものからヘ キサンを使用して油を除去した〕の撹拌懸濁液に滴加した。混合物を周囲温度で 30分撹拌した。混合物を、−10℃に冷却したDMA（10ml）中の実施例１の(6)部に 記載したようにして製造された６−ブロモ−２−メチル−３−ピバロイルオキシ メチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−４− オン(0.5ｇ)の撹拌溶液に滴加した。得られた混合物を、周囲温度で18時間撹拌 した。混合物を蒸発しそして残留物を、酢酸エチルと水との間に分配した。有機 相を乾燥(MgSO₄) しそして蒸発した。残留物を、ヘキサンおよび酢酸エチルの増加的な極性の混合 物を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、ゴム状物質として５ −〔Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）−Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ− ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕 キナゾリン−６−イル)アミノ〕ピリジン−２−カルボン酸メチル(0.3ｇ)を得た 。 (2) ５−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル −3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル） アミノ〕ピリジン−２−カルボン酸メチル ５−〔Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）−Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキ ソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペン タ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)アミノ〕ピリジン−２−カルボン酸メチル(0.3 ｇ)およびトリフルオロ酢酸（10ml）の混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。 混合物を蒸発しそして残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間 に分配した。有機相を乾燥(MgSO₄)しそして蒸発した。残留物を、溶離剤として ヘキサンおよび酢酸エチルの増加的な極性の混合物を使用してカラムクロマトグ ラフィーによって精製した。このようにして、５−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル− ４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シ クロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)アミノ〕ピリジン−２−カルボン酸メ チル（0.24ｇ）を得た。 NMRスペクトル:（CDCl₃）1.2(s，9H)，2.02(m，1H)，2.52(m，1H)，2.64(s，3 H)，3.12(m，2H)，3.98(s，3H)，4.56(d，1H)， 5.15(2 d's，1H)，6.1(2 d's，2H)，7.02(2 d's，1H)，7.5(s，1H)，8.0(d，1H) ,8.18(d，1H)，8.22(s，1H) (3) ５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイル オキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン −６−イル)アミノ〕ピリジン−２−カルボン酸メチル ５−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル− 3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)アミ ノ〕−ピリジン−２−カルボン酸メチル(0.24ｇ)、ホルムアルデヒドの水溶液（ 37重量／容量％、0.52ml）および氷酢酸（５ml）の混合物を、周囲温度で30分撹 拌した。シアノ硼水素化ナトリウム（0.05ｇ）を５分の間に小量ずつ加えそして 混合物を周囲温度で30分撹拌した。混合物を、氷および水の混合物に注加しそし て酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥(MgSO₄)しそして蒸発した。残留物を溶 離剤として酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製した。 このようにして、ゴム状物質として５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル −４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ− シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)アミノ〕ピリジン−２−カルボン酸 メチル（0.185ｇ）を得た。 NMRスペクトル:（CDCl₃）1.22(s，9H)，2.15(m，1H)，2.57(m，1H)，2.64(s， 3H)，2.82(s，3H)，3.13(m，2H)，3.98(s，3H)，5.65(t，1H)，6.1(2 d's，2H) ，7.15(2 d's，1H)，7.52(s，1H)，8.03(d，1H)，8.06(s，1H)，87.35(d，1H) (4) ５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4, 7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)アミノ〕 ピリジン−２−カルボン酸 ５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオ キシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン− ６−イル)アミノ〕ピリジン−２−カルボン酸メチル(0.185ｇ)、水酸化ナトリウ ム(0.06ｇ)、水(２ml)およびメタノール（10ml）の混合物を、周囲温度で18時間 撹拌した。混合物を蒸発した。水（20ml）を加えそして混合物を２Ｎ水性塩酸の 添加によってpH５に酸性化した。沈澱を単離し、水で洗浄しそして真空下で乾燥 した。このようにして、５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキ ソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル) アミノ〕ピリジン−２−カルボン酸（0.01ｇ）を得た。 (5) ５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テト ラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)アミノ〕ピリジン −２−カルボン酸ペンタフルオロフェニル ５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラ ヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)アミノ〕ピリジン− ２−カルボン酸（0.01ｇ）、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル（0.16ｇ ；ペンタフルオロフェノールおよびトリフルオロ酢酸との反応により製造した） 、ピリジン（0.045ｇ）およびDMA（５ml）の混合物を、周囲温度で５時間撹拌し た。混合物を蒸発しそして残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液と の間に分配した。有機相を乾燥(MgSO₄)しそして蒸 発した。残留物を、溶離剤として酢酸エチルおよびメタノールの増加的に極性の 混合物を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして 、フォーム状物質として５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキ ソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル) アミノ〕ピリジン−２−カルボン酸ペンタフルオロフェニル（0.1ｇ）を得た。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）2.1(m，1H)，2.35(s，3H)，2.55(m，1H)，2.81(s ，3H)，3.1(m，2H)，5.98(t，1H)，4.48(2d's，1H)，7.5(s，1H)，7.75(s，1H) ，8.14(d，1H)，8.57(d，1H)，12.19(s，1H) 実施例 ７ ５−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ− シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミ ノ〕−ピリジン−２−カルボン酸ペンタフルオロフェニル (1) ５−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル −3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)− Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕−ピリジン−２−カルボン酸メチル 第三ブタノール(100ml)およびDMA（100ml）の混合物中のカリウム第三ブトキ シド(8.6ｇ)の溶液を、−20℃に冷却したDMA(300ml)中の実施例１の(6)部に記載 したようにして製造された６−ブロモ−２−メチル−３−ピバロイルオキシメチ ル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−４−オン （30ｇ）および５−〔Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕−ピリジン−２−カ ルボン酸メチル〔14.5ｇ；５−（Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）−Ｎ−（プロ プ−２−イニル）アミノ〕ピリジン−２−カルボン酸メチル(J．Med．Chem.，19 91，1594)を０℃で１時間トリフルオロ酢酸で処理することにより定量的収率で 得られた〕の混合物の撹拌溶液に20分の間に滴加した。混合物を、周囲温度に加 温しそして24時間撹拌した。混合物を蒸発した。氷および水の混合物（１ｌ）を 残留物に加えそして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥(MgSO₄)しそ して蒸発した。残留物を、溶離剤としてはじめにヘキサンおよび酢酸エチルの増 加的に極性の混合物そしてそれから塩化メチレンおよびメタノールの19：１混合 物を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして、５ −〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4, 7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（ プロプ−２−イニル）アミノ〕ピリジン−２−カルボン酸メチル（10.1ｇ）を得 た。 NMRスペクトル:（CDCl₃）1.2(s，9H)，2.25(t，1H)，2.35(m，1H)，2.6(m，1H )，2.65(s，3H)，3.1(m，1H)，3.3(m，1H)，3.88(2 d's，1H)，3.98(s，3H)，4. 03(2 d's，1H)，5.65(t，1H)，6.1(2 d's，2H)，7.3(2 d's，1H)，7.55(s，1H) ，8.08(d，1H)，8.1(s，1H)，8.4(s，1H) (2) ５−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６ Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル） アミノ〕ピリジン−２−カルボン酸 ５−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオ キシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン− ６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕ピリジン−２−カルボン酸メ チル(１ｇ)、水酸化ナトリウム(0.32ｇ)、水（10ml）およびメタノール（30ml） の混合物を、周囲温度で24時間撹拌した。混合物を蒸発した。水（60ml）を加え そして混合物を、２Ｎ水性塩酸の添加によってpH５に酸性化した。沈澱を単離し そして水で洗浄しそして真空下で乾燥した。このようにして、５−〔Ｎ−((6RS) −２−メチル−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キ ナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕ピリジン−２−カ ルボン酸（0.68ｇ）を得た。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）2.25(m，1H)，2.3(s，3H)，2.5(m，1H)，3.0(s， 1H)，3.05(m，2H)，3.9(2 d's，1H)，4.15(2 d's，1H)，5.8(t，1H)，7.4(2 d's ，1H)，7.5(s，1H)，7.8(s，1H)，7.9(d，1H)，8.35(d，1H) (3) ５−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６ Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル） アミノ〕ピリジン−２−カルボン酸ペンタフルオロフェニル 実施例６の(5)部に記載した操作と同様な操作を使用して、５−〔Ｎ−((6RS) −２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ 〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕ピリジン−２ −カルボン酸をトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルと反応させて、フォー ム状物質として５−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−オキソ−3,4,7,8−テトラヒド ロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ− ２−イニル）アミノ〕ピリジン−２−カルボン酸ペンタフルオロフェニルを得た 。 実施例 ８ (2S)−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル−オキ ソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル) アミノ〕−ベンズアミド｝−２−〔ｐ−（カルボキシメチル）フェニル〕酢酸 (1) α−第三ブトキシカルボニルアミノ−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸 水80ml中のＬ(＋)−α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸(10ｇ、60ミリ モル)およびNaHCO₃（5.1ｇ、60ミリモル）の水溶液に、ジオキサン80ml中のジ第 三ブチル−ジカーボネート（14.4ｇ、66ミリモル）の溶液を滴加した。撹拌を24 時間維持した。それから、反応混合物を水でうすめそしてエーテルで抽出した。 水性層を６ＮHClで酸性（pH2.5）にしそしてエーテルで抽出した。得られたエー テル層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして蒸発して、定量的収率で白色 のフォーム状物質としてα−第三ブトキシカルボニルアミノ−ｐ−ヒドロキシフ ェニル酢酸（17ｇ）を得た。 (2) α−第三ブトキシカルボニルアミノ−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸メチル ジアゾメタンを、過剰のジアゾメタンを直接酢酸で分解したときに黄色が現わ れるまで、０℃に冷却したエーテル200ml中のα−第三ブトキシカルボニルアミ ノ−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸（17ｇ、60ミリモル）の溶液を通して泡立ち導 入した。溶液を蒸発乾固した。得られた粗製油をヘキサン／エーテルと一緒にす りつぶして、白色 の固体としてα−第三ブトキシカルボニルアミノ−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸 メチル（14.8ｇ、94％）を得た。融点138〜139.4℃。 NMRスペクトル:（CDCl₃）1.68(s，9H)，3.7(s，3H)，5.2(d，1H)，5.5(m，1H) ，5.8(s，1H)，6.74(d，2H)，7.2(d，2H) (3) α−第三ブトキシカルボニルアミノ−ｐ−トリフルオロメタンスルホニルオ キシフェニル酢酸メチル 撹拌下で０℃に冷却したピリジン50ml中のα−第三ブトキシカルボニルアミノ −ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（14.3ｇ、51ミリモル）の溶液に、トリフ ルオロメタンスルホン酸無水物（15.8ｇ、56ミリモル）を滴加した。撹拌を６時 間維持した。赤色の溶液を水でうすめそしてエーテルで抽出した。有機層を、１ Ｎ HCl、水およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、濾過しそして蒸発して 油を得る。この油をヘキサンと一緒にすりつぶして結晶化させて、白色の固体と してα−第三ブトキシカルボニルアミノ−ｐ−トリフルオロメタンスルホニルオ キシフェニル酢酸メチル（19.3ｇ、92％）を得た。融点67〜67.6℃。 NMRスペクトル:（CDCl₃）1.4(s，9H)，3.74(s，3H)，5.35(s，1H)，5.7(s，1H )，7.25(d，2H) (4) ｐ−アリル−α−第三ブトキシカルボニルアミノフェニル酢酸メチル DMF(60ml)中のα−第三ブトキシカルボニルアミノ−ｐ−トリフルオロメタン スルホニルオキシフェニル酢酸メチル（8.26ｇ，20ミリモル）の溶液に撹拌下で 、LiCl(2.1ｇ、50ミリモル)およびトリブチル錫アリル(7.6ｇ、23ミリモル)を加 えた。フラスコを、アルゴンで６回パージした。PdCl₂〔P(C₆H₅)₃〕₂を反応混合 物に急速に加 えそしてフラスコをアルゴンで２回以上パージした後に、反応混合物を100℃で9 0分加熱した。DMFの蒸発後、緑色の油を水でうすめそしてエーテルで抽出した。 有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥しそして蒸発して黄色の油（17ｇ）を 得た。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油としてｐ−アリ ル−α−第三ブトキシカルボニルアミノフェニル酢酸メチル(4.95ｇ、81％)を得 た。この油は、ヘキサンと一緒にすりつぶしたときに結晶化する。 融点60.6〜62℃。 NMRスペクトル:（CDCl₃）1.42(s，9H)，3.36(s，2H)，3.7(s，3H)，5.05(m，2 H)，5.3(d，1H)，5.5(m，1H)，5.95(m，1H)，7.15(d，2H)，7.25(d，2H) (5) α−第三ブトキシカルボニルアミノ−ｐ−カルボキシメチルフェニル酢酸メ チル アセトニトリル（20ml）および四塩化炭素（20ml）中のｐ−アリル−α−第三 ブトキシカルボニルアミノ−フェニル酢酸メチル(2.44ｇ、８ミリモル)の溶液に 撹拌下で、水30ml次いでNaIO₄(6.8mg、0.032ミリモル)およびRuO₂・１H₂O(50mg) を加えた。６時間の撹拌後に、メタノール0.5mlを加えそして撹拌をさらに10分 維持した。反応混合物を水でうすめ、pH３に酸性化そしてジクロロメタンで抽出 した。有機層を乾燥(MgSO₄)しそして蒸発して固体を得た。この固体を、さらに 酸／塩基抽出により精製して、白色の固体としてα−第三ブトキシカルボニルア ミノ−ｐ−カルボキシフェニル酢酸メチル（1.37ｇ、53％）を得た。融点123.2 〜124℃。 NMRスペクトル:（CDCl₃）1.42(s，9H)，3.63(s，2H)，3.71(s，3H)，5.31(d， 1H)，5.55(s，1H)，7.2-7.4(m，4H) (6) α−第三ブトキシカルボニルアミノ−ｐ−メトキシカルボニルメチルフェニ ル酢酸メチル ジアゾメタンを、黄色の色が現われるまで０℃のエーテル50mlおよびCH₂Cl₂ 1 0ml中のα−第三ブトキシカルボニルアミノ−ｐ−カルボキシメチルフェニル酢 酸メチル(2.75ｇ、8.5ミリモル)の溶液を通して泡立ち導入した。それから、溶 液を蒸発乾固して黄色の油としてα−第三ブトキシカルボニルアミノ−ｐ−メト キシカルボニルメチルフェニル酢酸メチル（2.9ｇ、100％）を得た。この油は放 置すると結晶化する。 NMRスペクトル:（CDCl₃）1.45(s，9H)，3.61(s，2H)，3.69(s，3H)，3.71(s， 3H)，5.3(s，1H)，5.55(s，1H)，7.3(d，2H)，7.4(d，2H) (7) α−アミノ−ｐ−メトキシカルボニルメチルフェニル酢酸メチル ０℃に冷却したCH₂Cl₂（10ml）中のα−第三ブトキシカルボニルアミノ−ｐ− メトキシカルボニルメチルフェニル酢酸メチル(2.86ｇ、8.5ミリモル)の溶液に 、TFA 10mlを加えた。室温で１時間撹拌した後に、反応混合物を蒸発乾固した。 得られた固体を酢酸エチルおよび水に溶解しそしてpHをNaHCO₃で８に調節した。 酢酸エチルで抽出した後、有機層をブラインで洗浄し、乾燥しそして蒸発して黄 色の油を得た。この油をエーテル：メタノール（10：１ v/v）の混合物に溶解し た後、エーテル中のHClの飽和溶液を加えて、濾過後白色の固体としてα−アミ ノ−ｐ−メトキシカルボニルメチルフェニル酢酸メチル（2.2ｇ、96％）を得た 。融点189.2〜189.6℃。 NMRスペクトル:（DMSO）3.6(s，3H)，3.7(s，5H)，5.26(s，1H)， 7.35(s，2H)，7.45(s，2H)，9.0(s，2H) (8) (RS)−α−アミノ−ｐ−カルボキシメチルフェニル酢酸 ６Ｎ HCl 60ml中のα−アミノ−ｐ−メトキシカルボニルメチルフェニル酢酸 メチル(2.3ｇ、７ミリモル)の懸濁液を、12時間還流した。冷後、白色の針状物 質を集めた。水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発しそして固体を合し て、(RS)−α−アミノ−ｐ−カルボキシメチルフェニル酢酸(1.45ｇ、83％)を得 た。 NMRスペクトル:（DMSO／TFA）3.6(s，3H)，5.1(s，1H)，7.3(d，2H)，7.45(d ，2H) (9) (S)−α−アミノ−ｐ−カルボキシメチルフェニル酢酸 水50ml中の(RS)−α−アミノ−ｐ−カルボキシメチルフェニル酢酸（3.2ｇ、1 5ミリモル）の懸濁液に、S(−)フェニルエチルアミン（1.85ｇ、15ミリモル）を 滴加した。得られた溶液を室温で一夜放置した。得られた結晶を濾去し、冷水で 洗浄しそして乾燥して固体（2.3ｇ）を得た。この固体を水30mlを使用して再結 晶した。一夜放置した後、得られた固体を濾去した。それから、それを２Ｎ HCl （３当量）に溶解しそして撹拌しながら酸化プロピレン２当量を溶液に加えた。 ０℃で30分冷却した後、濾過して固体として(S)−α−アミノ−ｐ−カルボキシ メチルフェニル酢酸を得た。融点250〜250.4℃。 NMRスペクトル:（DMSO／TFA）3.6(s，2H)，5.15(s，1H)，7.35(d，2H)，7.45( d，2H) 光学活性：(１Ｎ HCl)〔α〕_D ²⁵°＋106.7°(c=1) (10) (2S)−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル −４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル− 3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)アミ ノ〕ベンズアミド｝−２−〔ｐ−（カルボキシメチル）フェニル〕酢酸 DMF５ml中の(S)−α−アミノ−ｐ−カルボキシメチルフェニル酢酸(0.1ｇ、0. 48ミリモル)および実施例２に記載したようにして製造されたｏ−フルオロ−ｐ −〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシ メチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６− イル)アミノ〕安息香酸ペンタフルオロフェニル（0.213ｇ、0.4ミリモル）の溶 液に、ビストリメチルシリルアセトアミド(BSA)（0.194ｇ、0.96ミリモル）を加 えた。N₂下で20分撹拌した後に、Ｎ−メチルモルホリン（0.081ｇ、0.8ミリモル ）次いでＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）(0.01ｇ)を加えた。反応混 合物を、室温で４時間撹拌しそして蒸発乾固した。エーテルと一緒にすりつぶし そして濾過することによって得られた固体を、メタノール／水の混合物（２ml） に再懸濁しそしてpHを２Ｎ HClにより2.5に調節した。得られた沈澱を濾去し、 水で洗浄しそして乾燥して、黄色の固体として(2S)−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ− 〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル−３−ピバロイルオキシメチル−４−オ キソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イ ル)アミノ〕ベンズアミド｝−２−〔ｐ−（カルボキシメチル）フェニル〕酢酸 （140mg、64％）を得た。 NMRスペクトル:（DMSO／TFA）1.14(s，9H)，2-2.15(m，1H)，2.5(m，1H)，2.6 5-2.8(m，6H)，3-3.1(m，1H)，3.15-3.25(m，1H)，3.55(s，2H)，5.55(s，1H)， 5.8(t，1H)，6.1(q，2H)，6.8-6.95(m， 2H)，7.25(d，2H)，7.4(d，2H)，7.6(s，1H)，7.65(t，1H)，7.8(s，1H) (11) (2S)−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル −４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン −６−イル)アミノ〕ベンズアミド｝−２−〔ｐ−（カルボキシメチル）フェニ ル〕酢酸 １Ｎ NaOH 0.6mlを含有するメタノール１ml中の(2S)−２−｛ｏ−フルオロ− ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル−３−ピバロイルオキシメチル−４ −オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６ −イル)アミノ〕ベンズアミド｝−２−〔ｐ−（カルボキシメチル）フェニル〕 酢酸(0.14ｇ、0.２ミリモル)の溶液を、室温で90分撹拌した。水でうすめそして 濾過した後、pHを２Ｎ HClで2.5に調節した。得られた固体を濾去し、水で洗浄 し乾燥しそしてエーテルと一緒にすりつぶして、白色の固体として(2S)−２−｛ ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4, 7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)アミノ〕 ベンズアミド｝−２−〔ｐ−（カルボキシメチル）フェニル〕酢酸（0.103ｇ、9 3％）を得た。融点196〜200℃。 NMRスペクトル:（DMSO／TFA）2.05-2.2(m，1H)，2.5(m，1H)，2.66(s，3H)，2 .68(s，3H)，3-3.15(m，1H)，3.2-3.3(m，1H)，3.58(s，2H)，5.5(s，1H)，5.87 (t，1H)，6.8-6.9(m，2H)，7.3(d，2H)，7.45(d，2H)，7.65(s，1H)，7.68(t，1 H)，7.78(s，1H) 質量スペクトル:（FAB）559〔(M＋H)⁺〕、581〔(M＋Na)⁺〕 元素分析値（C₃₀H₂₇FN₄O₆１H₂Oに対する） 計算値： C 62.5％ H 5.07％ N 9.7％ 実測値： C 62.9％ H 5.2 ％ N 9.9％ キラルHPLCにより測定したエナンチオマー純度は、95％(2S)：５％(2R)であっ た。 実施例 ９ (2S)−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル−４− オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６− イル)アミノ〕ベンズアミド｝−２−〔ｐ−（カルボキシメチル）フェニル〕酢 酸 (1) (R)−α−アミノ−ｐ−カルボキシメチルフェニル酢酸 水23ml中の実施例８(8)において記載したようにして製造された(RS)−α−ア ミノ−ｐ−カルボキシメチルフェニル酢酸(5.4ｇ、26ミリモル)の懸濁液に、Ｒ( ＋)−フェニルエチルアミン(3.13ｇ、26ミリモル)を滴加した。得られた溶液を 室温で一夜放置した。それから、結晶を濾去し冷水で洗浄しそして乾燥して固体 (2.5ｇ)を得た。この固体を水32mlを使用して再結晶した。一夜放置した後、得 られた固体を濾去した。それから、それを２Ｎ HCl（３当量）に溶解しそして酸 化プロピレン２当量を、撹拌しながら溶液に加えた。０℃で２時間冷却した後濾 過によって、固体として(R)−α−アミノ−ｐ−カルボキシメチルフェニル酢酸( 1.2ｇ、44％)を得た。融点249〜250℃。 NMRスペクトル:（DMSO／TFA）3.6(s，2H)，5.15(s，1H)，7.35(d，2H)，7.45( d，2H) 旋光度：（１Ｎ HCl）〔α〕_D ²⁵°−107.5°(c=1) (2) (2R)−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)− ２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒド ロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)アミノ〕ベンズアミド｝ −２−〔ｐ−（カルボキシメチル）フェニル〕酢酸 DMF５ml中の(R)−α−アミノ−ｐ−カルボキシメチルフェニル酢酸(0.1ｇ、0. 48ミリモル)およびビストリメチルシリルアセトアミド(0.195ｇ、0.96ミリモル) の溶液を、室温で20分撹拌した。それからこの溶液に、実施例２に記載したよう にして製造されたｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル− ４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シ クロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)アミノ〕安息香酸ペンタフルオロフェ ニル（0.213ｇ、0.4ミリモル）次いでＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（10mg ）を加えそして撹拌をさらに５時間維持した。それから、反応混合物を蒸発乾固 しそして粗製物質をエーテルに溶解した。エーテル層を、NaHCO₃で抽出した。水 性層を、２Ｎ HClでpH2.5に酸性化しそして沈澱を濾去し、水で洗浄しそして真 空下で乾燥して、白色の固体として(2R)−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチ ル−Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4, 7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)アミノ〕 ベンズアミド｝−２−〔ｐ−（カルボキシメチル）フェニル〕酢酸（0.19ｇ、85 ％）を得た。 NMRスペクトル:（DMSO）1.13(s，9H)，2-2.15(m，1H)，2.5(m，1H)，2.6(s，3 H)，2.7(s，3H)，2.95-3.05(m，1H)，3.1-3.2(m，1H)，3.55(s，2H)，5.5(d，1H )，5.8(t，1H)，6.05(q，2H)，6.8-6.9(m，2H)，7.25(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5 5(s，1H)，7.68(t， 1H)，7.72(s，1H)，8.15(t，1H) (3) (2R)−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル− ４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン− ６−イル)アミノ〕ベンズアミド｝−２−〔ｐ−（カルボキシメチル）フェニル 〕酢酸 １Ｎ NaOH １mlを含有するメタノール1.5ml中の(2R)−２−｛ｏ−フルオロ− ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキ シメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６ −イル)アミノ〕ベンズアミド｝−２−〔ｐ−(カルボキシメチル)フェニル〕− 酢酸(0.190ｇ、0.34ミリモル)の懸濁液を、室温で90分撹拌した。水でうすめた 後、pHを２Ｎ HClで2.5に調節した。沈澱を濾去し、水で洗浄しそして真空中で 乾燥して、白色の固体として(2R)−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ −((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペ ンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)アミノ〕ベンズアミド｝−２−〔ｐ−（カル ボキシメチル）フェニル〕酢酸（0.135ｇ、71％）を得た。融点195〜198℃。 NMRスペクトル:（DMSO／TFA）2.05-2.15(m，1H)，2.5(m，1H)，2.66(s，3H)， 2.68(s，3H)，3.0-3.15(m，1H)，3.2-3.3(m，1H)，3.58(s，2H)，5.52(s，1H)， 5.85(t，1H)，6.8-6.9(m，2H)，7.25(d，2H)，7.45(d，2H)，7.65(s，1H)，7.68 (t，1H)，7.78(s，1H) 質量スペクトル:（FAB）559〔(M＋H)⁺〕，581〔(M＋Na)⁺〕 元素分析値（C₃₀H₂₇FN₄O₆に対する） 計算値： C 62.3％ H 5.09％ N 9.69％ 実測値： C 62.2％ H 5.08％ N 9.79％ キラルHPLCによって測定したエナンチオマー純度は、91％(2R)：９％(2S)であ った。 実施例 10 (2S)−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル−４− オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６− イル)アミノ〕ベンズアミド｝−４−（２−カルボキシメチル−テトラゾール− ５−イル）酪酸 (1) (2S)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−シアノ酪酸メチル THF（500ml）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミンメチルエス テル（25ｇ）の溶液を、四塩化炭素（１ｌ）中のトリフェニルホスフィン（44.5 ｇ）の撹拌溶液に滴加した。混合物を２時間50℃に加熱した。混合物を蒸発した 。得られた油を酢酸エチルと一緒にすりつぶした。混合物を濾過しそして濾液を 蒸発した。残留物を、溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エチルの１：１混合物を 使用してカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして(2S)−２ −ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−シアノ酪酸メチル（19.38ｇ、83％） を得た。 (2) (2S)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（テトラゾール−５−イ ル）酪酸メチル (2S)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−シアノ酪酸メチル(10ｇ)、 トリ−ｎ−ブチル錫アジド〔Rec．Trav．Chim．Pavs-Bas，1963，81，286におけ る方法によって製造した; 12ｇ〕およびTHF(60ml)の混合物を、撹拌しそして40 時間加熱還流した。混合物を蒸発した。得られた褐色の油を、塩化水素ガスで飽 和したジエチ ルエーテル中ですりつぶした。沈澱を単離しそしてジエチルエーテルで洗浄した 。このようにして、(2S)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（テトラ ゾール−５−イル）酪酸メチル（2.23ｇ、32％）を得た。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）1.95-2.35(m，2H)，2.95(t，2H)，3.64(s，3H)， 4.15(m，1H)，5.04(s，2H)，7.36(s，5H)，7.88(d，1H)，13.0(s，1H) (3) (2S)−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（２−メトキシカル ボニルメチルテトラゾール−５−イル）酪酸メチルおよび (2S)−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−(１−メトキシカル ボニルメチルテトラゾール−５−イル)酪酸メチル アルゴン下の無水のジクロロメタン(35ml)中のブロモ酢酸メチル（2.45ｇ、16 .0ミリモル）の撹拌溶液に、(2S)−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）− ４−（テトラゾール−５−イル）酪酸メチル（2.55ｇ、8.0ミリモル）そしてそ れからトリエチルアミン（0.970ｇ、9.6ミリモル）を加えた。得られた溶液を、 室温で３時間撹拌し、それから酢酸エチル（200ml）でうすめそして飽和重炭酸 ナトリウム溶液（２×150ml）および水（150ml）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそ して濃縮する。ジクロロメタン中の酢酸エチル(20〜40％)の勾配溶離を使用して カラムクロマトグラフィーによって精製して次の溶離順序で次の化合物を得た。 (a) 無色の油として(2S)−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（２ −メトキシカルボニルテトラゾール−５−イル）酪酸メチル（0.95ｇ、30％）。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）1.98-2.20(m，2H，3-CH₂)，2.95(t，J=7.0 Hz，2 H，4-CH₂)，3.64，3.72(2×s，6H，2×CO₂CH₃)，4.15(m，1H，2-CH)，5.05(s，2 H，PhCH₂)，5.79(s，2H，CH ₂CO₂CH₃)，7.36(m，5H，ArH)，7.92(d，J=7.8 Hz，1 H，CONH) 質量スペクトル:（CI）m／e 392〔(M＋H)⁺〕 元素分析値（C₁₇H₂₁N₅O₆に対する） 計算値： C 52.17％ H 5.41％ N 17.89％ 実測値： C 52.02％ H 5.46％ N 17.65％ (b) 白色の固体として(2S)−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（ １−メトキシカルボニルメチルテトラゾール−５−イル）酪酸メチル（1.55ｇ、 49％）（融点91〜94℃）。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）1.95-2.18(m，2H，3-CH₂)，2.92(m，2H，4-CH₂) ，3.64，3.72(2×s，6H，2×CO₂CH₃)，4.24(m，1H，2-CH)，5.05(s，2H，PhCH₂) ，5.51(s，2H，CH ₂CO₂CH₃)，7.36(m，5H，ArH)，7.87(d，J=7.9 Hz，1H，CONH) 質量スペクトル:（CI）m／e 392〔(M＋H)⁺〕 元素分析値（C₁₇H₂₁N₅O₆に対する） 計算値： C 52.17％ H 5.41％ N 17.89％ 実測値： C 52.13％ H 5.43％ N 17.64％ (4) (2S)−２−アミノ−４−（２−メトキシカルボニルメチルテトラゾール−５ −イル）酪酸メチル 酢酸エチル（100ml）中の(2S)−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）− ４−(２−メトキシカルボニルメチルテトラゾール−５−イル)酪酸メチル(0.820 ｇ、2.10ミリモル)の溶液に、10％ Pd／C(0.220ｇ)を加えた。黒色の反応混合物 を、水素雰囲気下室温で15 時間撹拌した。触媒を濾過によって除去しそして濾液を濃縮して、無色の油とし て(2S)−２−アミノ−４−（２−メトキシカルボニルメチルテトラゾール−５− イル）酢酸メチル(0.410ｇ、76％)を得た。この化合物は、さらに精製すること なしに以下の(5)部に直接使用した。 (5) (2S)−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル− ４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シ クロペンタ〔ｇ〕キサゾリン−６−イル)アミノ〕ベンズアミド｝−４−（２− メトキシカルボニルメチルテトラゾール−５−イル）酪酸メチル アルゴン下無水のDMF（1.2ml）中の(2S)−２−アミノ−４−（２−メトキシカ ルボニルメチルテトラゾール−５−イル）酪酸メチル（74mg）の撹拌溶液に、実 施例２に記載したようにして製造されたｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ− ((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テ トラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)アミノ〕安息香 酸ペンタフルオロフェニル(129mg)次いで触媒量のＮ−ヒドロキシベンゾトリア ゾール(2.8mg)を加えた。得られた黄色の溶液をアルゴン下において室温で16時 間撹拌しそしてそれから、酢酸エチル（50ml）と水（40ml）との間に分配した。 ２つの層を分離しそして有機層を、飽和水性重炭酸ナトリウム（40ml）および水 （40ml）で洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして濃縮した。ジクロロメタン中の酢酸エ チル（50〜60％）を使用した勾配溶離によりカラムクロマトグラフィーによって 精製してゴム状物質を得、これをヘキサンと一緒にすりつぶした。沈澱した固体 を、濾過により集めそしてヘキサン(10ml) で洗浄した。このようにして、白色の固体として(2S)−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ −〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシ メチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６− イル)アミノ〕ベンズアミド｝−４−（２−メトキシカルボニルメチルテトラゾ ール−５−イル）酪酸メチル（103mg）を得た。融点86〜88℃（軟化）。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）1.13(s，9H，C(CH₃)₃)，2.10，2.25，2.45(3×m ，4H，3-CH₂およびシクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 7-CH₂)，2.59，2.66(2×s，6 H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 2-CH₃およびN-CH₃)，2.95-3.22(m，4H，4-CH₂ およびシクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 8-CH₂)，3.66，3.72(2×s，6H，2×CO₂C H₃)，4.53(m，1H，2-CH)，5.79(m，2H，CH ₂CO₂CH₃およびシクロペンタ〔ｇ〕キ ナゾリン 6-CH)，6.03(ABq，J=10.9 Hz，2H，(CH₃)₃CCO₂CH ₂)，6.82(d，J=13.9 Hz，1H，3′-ArH)，6.86(d，J=7.4 Hz，1H，5′-ArH)，7.53(s，1H，シクロペン タ〔ｇ〕キナゾリン 9-H)，7.59(t，J=8.9 Hz，1H，6′-ArH)，7.72（ｓ，1H， シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 5-H），8.26(dd，J=4.4，11.6Hz，1H，CONH) 質量スペクトル:（ESI）m／e 721〔(M＋H)⁺〕 (6) (2S)−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル− ４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン− ６−イル)アミノ〕ベンズアミド｝−４−(２−カルボキシメチルテトラゾール− ５−イル)酪酸 メタノール（２ml）中の(2S)−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ− ((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テ トラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キ ナゾリン−６−イル)アミノ〕ベンズアミド｝−４−（２−メトキシカルボニル メチルテトラゾール−５−イル）酢酸メチル（87mg）の溶液に、NaOHの水溶液（ １Ｎ、0.72ml）を徐々に加えた。得られた溶液を、室温で４時間撹拌し、それか らさらに１Ｎ NaOH(0.36ml)を加えそして撹拌を室温で１時間つづけた。次に溶 液を水（３ml）でうすめそして１Ｎ塩酸でpH４に酸性化した。沈澱した固体を濾 過によって集め、水（15ml）で洗浄しそして五酸化燐上で真空下で乾燥した。こ のようにして、淡黄色の固体として(2S)−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチ ル−Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シ クロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)アミノ〕ベンズアミド｝−４−（２− カルボキシメチルテトラゾール−５−イル）酪酸（57mg）を得た。融点196〜199 ℃。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）2.03，2.25，2.44(3×m，4H，3-CH₂およびシクロ ペンタ〔ｇ〕キナゾリン 7-CH)，2.33，2.66(2×s，6H，シクロペンタ〔ｇ〕キ ナゾリン 2-CH₃およびN-CH₃)，2.92-3.22(m 4H，4-CH₂およびシクロペンタ〔ｇ 〕キナゾリン 8-CH₂)，4.46(m，1H，2-CH)，5.54(s，2H，CH ₂CO₂CH₃)，5.79(t， J=7.9 Hz，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 6-CH)，6.88(m，2H，3′,5′-Ar H)，7.48(s，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 9-H)，7.62(t，J=8.9Hz，1H， 6′-ArH),7.68(s，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 5-H)，8.08(t，J=6.9 Hz ，1H，CONH)，12.17(s，1H，ラクタム NH) 質量スペクトル:（ESI）m／e 579〔(M＋H)⁺〕 元素分析値（C₂₇H₂₇FN₈O₆ 1.5 H₂Oに対する） 計算値： C 53.55％ H 4.99％ N 18.50％ 実測値： C 53.51％ H 4.82％ N 18.43％ 実施例 11 (2S)−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル−４− オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６− イル)アミノ〕ベンズアミド｝−４−（１−カルボキシメチルテトラゾール−５ −イル）酪酸 (1) (2S)−２−アミノ−４−（１−メトキシカルボニルメチルテトラゾール−５ −イル）酪酸メチル 実施例10の(3)部に記載したようにして製造された(2S)−２−（ベンジルオキ シカルボニルアミノ）−４−（１−メトキシカルボニルメチルテトラゾール−５ −イル）酪酸メチル(0.470ｇ、1.20ミリモル)、酢酸エチル（５ml）および10％ Pd／C（0.120ｇ）を使用して、実施例10の(4)部に記載した操作を反復した。こ のようにして、無色の油として(2S)−２−アミノ−４−（１−メトキシカルボニ ルメチルテトラゾール−５−イル）酪酸メチル（0.310ｇ、98％）を得た。この 化合物は、さらに精製することなしに以下の(2)部に直接使用した。 (2) (2S)−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル− ４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シ クロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)アミノ〕ベンズアミド｝−４−（１− メトキシカルボニルメチルテトラゾール−５−イル）酪酸メチル (2S)−２−アミノ−４−（１−メトキシカルボニルメチルテトラゾール−５− イル）酪酸メチル(64mg)、無水のDMF（1.2ml）、実施例２に記載したようにして 製造されたｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オ キソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペ ンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)アミノ〕安息香酸ペンタフルオロフェニル(12 9mg)および触媒量のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.8mg)を使用して、実 施例10の(5)部に記載した操作を反復する。粗製生成物を、溶離剤としてジクロ ロメタン中の酢酸（70〜80％）の勾配を使用してカラムクロマトグラフィーによ って精製した。次に、酢酸エチル（３ml）／ヘキサンからの再沈澱によって、白 色の固体を得、この固体を濾過によって集めそして五酸化燐上で真空乾燥した。 このようにして白色の固体として(2S)−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチル −Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7, 8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)アミノ〕ベ ンズアミド｝−４−（１−メトキシカルボニルメチルテトラゾール−５−イル） −酪酸メチル（93mg）を得た。融点95℃（軟化）。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）1.12(s，9H，C(CH₃)₃)，2.05，2.25，2.44(3×m ，4H，3-CH₂およびシクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 7-CH₂)，2.59，2.66(2×s，6 H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 2-CH₃およびN-CH₃)，2.91-3.20(m，4H，4-CH₂ およびシクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 8-CH₂)，3.65，3.71(2×s，6H，2×CO₂C H₃)，4.56(m，1H，2-CH)，5.52(s，2H，CH ₂CO₂CH₃)，5.80(t，J=8.0 Hz，1H，シ クロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 6-CH)，6.03(ABq，J=10.9 Hz，2H， (CH₃)₃CO₂CH ₂)，6.84(m，2H，3′,5′-ArH)，7.53(s，1H，シクロペンタ〔ｇ〕 キナゾリン 9-H)，7.59(t，J=9.3 Hz，1H，6′-ArH)，7.71(s，1H，シクロペン タ〔ｇ〕5-H)，8.24(dd，J=7.3，12.1 Hz，1H，CONH) 質量スペクトル: （ESI）m／e 721〔(M＋H)⁺〕 (3) (2S)−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル− ４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン− ６−イル)アミノ〕ベンズアミド｝−４−（１−カルボキシメチルテトラゾール −５−イル）酪酸 (2S)−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル−４ −オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シク ロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)アミノ〕ベンズアミド｝−４−（１−メ トキシカルボニルメチルテトラゾール−５−イル）酪酸メチル(70mg)、メタノー ル（1.8ml）およびNaOH(１Ｎ 0.6ml)を使用して実施例10の(6)部に記載した操作 を反復した。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、さらに水性１Ｎ NaOH(0.3ml) を加えそして撹拌を室温で１時間つづけた。このようにして淡黄色の固体として (2S)−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル−４− オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６− イル)アミノ〕ベンズアミド｝−４−（１−カルボキシメチルテトラゾール−５ −イル）酪酸（35mg）を得た。融点232〜235℃。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）2.04，2.25，2.44(3×m，4H，3-CH₂およびシクロ ペンタ〔ｇ〕キナゾリン 7-CH₂)，2.33，2.66(2×s，6H，シクロペンタ〔ｇ〕キ ナゾリン 2-CH₃およびN-CH₃)，2.92-3.20(m， 4H，4-CH₂およびシクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 8-CH₂)，4.51(m，1H，2-CH)，5 .33(s，2H，CH ₂CO₂CH₃)，5.79(t，J=8.5Hz，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 6-CH)，6.80(d，J=15.9 Hz，1H，3′−ArH)，6.85(d，J=8.7Hz，1H，5′-ArH) ，7.48(s，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 9-H)，7.62(t，J=9.1 Hz，1H，6 ′-ArH)，7.67(s，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 5-H)，8.08(t，J=7.0 Hz ，1H，CONH)，12.15(s，1H，ラクタム NH) 質量スペクトル:（ESI）m／e 579〔(M＋H)⁺〕 元素分析値（C₂₇H₂₇FN₈O₆ 0.75H₂Oに対する） 計算値： C 54.77％ H 4.81％ N 18.92％ 実測値： C 54.81％ H 4.86％ N 18.94％ 実測値 12 (2RS)−２−｛Ｎ−｛Ｎ−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２ −メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キ ナゾリン−６−イル)アミノ〕ベンゾイル｝−Ｌ−γ−グルタミル｝アミノ｝− ２−〔ｐ−(カルボキシメチル)フェニル〕酢酸 (1) (2RS)−２−｛Ｎ−〔α−ベンジル−Ｎ−(第三ブトキシカルボニル)−Ｌ− γ−グルタミル〕アミノ｝−２−〔ｐ−（メトキシカルボニルメチル）フェニル 〕酢酸メチル CHCl₃ 20ml中のＮ−（第三ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸α−ベン ジル(1.35ｇ、４ミリモル)および実施例８の(7)部に記載したようにして製造さ れたα−アミノ−ｐ−メトキシカルボニルメチルフェニル−酢酸メチル(1.1ｇ、 ４ミリモル)の溶液に、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロ キノリン (EEDQ)（1.1ｇ、4.4ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（0.44ｇ、4.4ミリ モル）を加えた。反応混合物を４℃で48時間撹拌した。それから、有機層を順次 に２Ｎ HCl、飽和NaHCO₃、水およびブラインで洗浄しそれから乾燥(MgSO₄)した 。溶剤の蒸発後、得られた油を石油エーテルから結晶させて、白色の固体として 、(2RS)−２−｛Ｎ−〔α−ベンジル−Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）−Ｌ− γ−グルタミル〕アミノ｝−２−〔ｐ−（メトキシカルボニルメチル）−フェニ ル〕酢酸メチル(1.45ｇ、65％)を得た。 NMRスペクトル:（DMSO酢酸）1.4(s，9H)，1.7-1.85(m，1H)，1.9-2.05(m，1H) ，2.3(m，2H)，3.6(s，6H)，3.7(s，2H)，4.0-4.1(m，1H)，5.1(q,2H)，5.4(m， 1H)，7.25(d，2H)，7.3-7.4(m，7H) (2) (2RS)−２−〔Ｎ−(α−ベンジル−Ｌ−γ−グルタミル)アミノ〕−２−〔 ｐ−（メトキシカルボニルメチル）フェニル〕酢酸メチル ジクロロメタン５ml中の(2RS)−２−｛Ｎ−〔α−ベンジル−Ｎ−（第三ブト キシカルボニル）−Ｌ−γ−グルタミル〕−アミノ｝−２−〔ｐ−(メトキシカ ルボニルメチル)フェニル〕酢酸メチル(1.35ｇ、2.4ミリモル)の溶液に、TFA５m lおよび水0.5mlを加えた。室温で１時間撹拌した後、溶液を蒸発乾固しそして得 られた固体をトルエンと一緒に共沸してゴム状の固体として、(2RS)−２−〔Ｎ −（α−ベンジル−Ｌ−γ−グルタミル）アミノ〕−２−〔ｐ−（メトキシカル ボニルメチル）フェニル〕酢酸メチル(1.4ｇ)を得た。 NMRスペクトル:（DMSO／TFA）1.95-2.15(m，2H)，2.35-1.55(m，2H)，3.6(s， 6H)，3.7(s，2H)，4.15(m，1H)，5.15-5.3(m，2H)，5.4(m，1H)，7.25-7.45(m， 9H) 質量スペクトル：（ESI）457〔(M＋H)⁺〕 (3) (2RS)−２−｛Ｎ−｛Ｎ−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS) −２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒ ドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)アミノ〕ベンゾイル｝ −α−ベンジル−Ｌ−γ−グルタミル｝アミノ｝−２−〔ｐ−（メトキシカルボ ニルメチル）フェニル〕酢酸メチル 実施例２に記載したようにして製造されたｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチル− Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8 −テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)アミノ〕安 息香酸ペンタフルオロフェニル(0.093ｇ、0.144ミリモル)、(2RS)−２−〔Ｎ− （α−ベンジル−Ｌ−γ−グルタミル）アミノ〕−２−〔ｐ−（メトキシカルボ ニルメチル）フェニル〕酢酸メチル・トリフルオロ酢酸塩(0.106ｇ、0.186ミリ モル)、トリエチルアミン（0.026ｇ、0.26ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾト リアゾール（0.002ｇ）および乾燥DMF（１ml）の混合物を、窒素下周囲温度で17 時間撹拌した。得られた溶液を蒸発しそして残留物を酢酸エチル（20ml）と飽和 水性炭酸水素ナトリウム（15ml）との間に分配した。水性層を酢酸エチル（３× ５ml）で抽出しそして合した酢酸エチル溶液を、水（５×５ml）で洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥しそして蒸発した。残留物を２回トルエンに再溶解しそし て蒸発し、それから溶離剤としてジクロロメタン中の酢酸エチル（酢酸エチル０ 〜40％）の勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成 物を、ヘキサンと一緒にすりつぶしそして得られた固体をヘキサンの傾潟分離に よ り単離しそして真空中で乾燥した。このようにして、(2RS)−２−｛Ｎ−｛Ｎ− ｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３ −ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ 〕キナゾリン−６−イル)アミノ〕ベンゾイル｝−α−ベンジル−Ｌ−γ−グル タミル｝アミノ｝−２−〔ｐ−（メトキシカルボニルメチル）フェニル〕酢酸メ チル（0.078ｇ、59％）を得た。融点85〜90℃。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）1.13(s，9H，C(CH₃)₃)，2.05(m，3H，glu β-CH₂ およびシクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 7-H)，2.34(m，2H，glu γ-CH₂)，2.45(m ，1H，部分的に不明瞭，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 7-H)，2.59(s，3H，シ クロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 2-CH₃)，2.66(s，3H，N-CH₃)，3.07(m，2H，シク ロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 8-H)，3.60(2×s，6H，2×COOCH₃)，3.67(s，2H，-C₆ H₄CH ₂)，4.48(m，1H，glu α-CH)，5.15(s，2H，PhCH ₂)，5.37(d，J=6.9 Hz，1 H，α′-CH)，5.81(t，J=8.2 Hz，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 6-H)，6. 04(m，2H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン N3-CH₂)，6.84(m，2H，3′,5′-ArH) ，7.30(m，9H，C₆H₅-および-C₆H₄-)，7.53(s，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリ ン 9-H)，7.60(t，J=9.0 Hz，1H，6′-ArH)，7.71(s，1H，シクロペンタ〔ｇ〕 キナゾリン 5−H)，8.13(m，1H，glu NH)，8.76(d，J=6.8Hz，1H，α′-NH) 質量スペクトル：（ESI）m／e 920〔(M＋H)⁺〕 元素分析値（C₅₀H₅₄FN₅O₁₁に対する） 計算値： C 65.28％ H 5.92％ N 7.61％ 実測値： C 65.09％ H 6.06％ N 7.38％ (4) (2RS)−２−｛Ｎ−｛Ｎ−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチル− Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロ ペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)アミノ〕ベンゾイル｝−Ｌ−γ−グルタミ ル｝アミノ｝−２−〔ｐ−（カルボニルメチル）フェニル〕酢酸 水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ 0.72ml）を、メタノール（３ml）中の(2RS)− ２−｛Ｎ−｛Ｎ−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル −４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ− シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)アミノ〕ベンゾイル｝−α−ベンジ ル−Ｌ−γ−グルタミル｝アミノ｝−２−〔ｐ−（メトキシカルボニルメチル） フェニル〕酢酸メチル（0.066ｇ、0.072ミリモル）の溶液に加えそして得られた 溶液を、暗所でアルゴン下周囲温度で24時間撹拌した。溶液を、水（12ml）でう すめ、濾過しそして蒸発によって約７mlの用量まで濃縮した。さらに、水（３ml ）を加えそして溶液を、撹拌しながら１Ｎ水性塩酸の滴加によってpH３〜４に酸 性化した。得られた懸濁液を、遠心処理しそして上澄液を除去した。沈澱を、再 懸濁、遠心分離および上澄液の除去によって水で３回洗浄し、それから真空中で 乾燥し、ジエチルエーテルと一緒にすりつぶしそしてさらに、70〜80℃で６時間 乾燥した。このようにして、(2RS)−２−｛Ｎ−｛Ｎ−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔 Ｎ−メチル−Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ− ６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)アミノ〕ベンゾイル｝−Ｌ− γ−グルタミル｝アミノ｝−２−〔ｐ−（カルボニルメチル）フェニル〕酢酸（ 0.037ｇ、72％）を得た。融点175〜177℃。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）2.01(m，3H，glu β-CH₂およびシク ロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 7-H)，2.20-2.60(m，6H，部分的に不明瞭，glu γ-C H₂，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 2-CH₃およびシクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 7-H)，2.66(s，3H，N-CH₃)，3.08(m，2H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 8-H) ，3.55(s，2H，-C₆H₄CH ₂-)，4.37(m，1H，glu α-CH)，5.27(d，J=7.3 Hz，1H， α′-CH)，5.79(t，J=8.1 Hz，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 6-H)，6.82( m，2H，3′,5′-ArH)，7.27(m，4H，-C₆H₄-)，7.48(s，1H，シクロペンタ〔ｇ〕 キナゾリン 9-H)，7.63(m，2H，6′-ArHおよびシクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 5 -H)，7.90(m，1H，glu NH)，8.63(m，1H，α′-NH)，12.17(s，1H，シクロペン タ〔ｇ〕キナゾリン N3-H) 質量スペクトル：（ESI）m／e 688〔(M＋H)⁺〕 元素分析値（C₃₅H₃₄FN₅O₉ 1.8H₂Oに対する） 計算値： C 58.38％ H 5.26％ N 9.73％ 実測値： C 58.89％ H 5.25％ N 9.03％ 実施例 13 ｛Ｎ−｛Ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8-テトラヒドロ− ６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル ）アミノ〕ベンゾイル｝−Ｌ−γ−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミン酸 (1) ２−メチル−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ −シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−4,6−ジオン 混合物を室温の水浴中で冷却しながら、還流冷却器を具備したフラスコ中のジ クロロメタン（232ml）中の酸化クロム（VI）（0.59ｇ、5.9ミリモル）の撹拌懸 濁液に、70％ヒドロ過酸化第三ブチル溶液（111ml、0.81モル）を３分の間に加 えた。実施例１(5)に記載した ようにして製造された２−メチル−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テ トラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−４−オン(36.586ｇ、0.116 モル)を、２分の間に小量ずつ加えそして混合物を周囲温度で16時間撹拌した。 それから、それを０℃に冷却しそして温度が10℃を超えないような速度で、10％ メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(195ml)を加えた。得られた混合物を、室温に加 温しそして2¹/₂時間撹拌した。それから、それを酢酸エチル(400ml)と半飽和ブ ライン(300ml)との間に分配した。水性層を酢酸エチル(２×150ml)で抽出しそし て合した有機溶液を、順次に飽和水性炭酸水素ナトリウム（300ml）、飽和ブラ イン（２×150ml）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（150ml）および飽和ブライン （150ml）で洗浄し、それから乾燥(MgSO₄)し、木炭粉末で処理しそして蒸発乾固 した。酢酸エチルを加えそして蒸発しそして残留物をヘキサン−酢酸エチルから 結晶させて、２−メチル−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒド ロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−4,6−ジオン（10.371ｇ、27％）を 得た。融点203〜205℃。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）1.15(s，9H，C(CH₃)₃)，2.64(s，3H，2-CH₃)，2. 72(m，2H，7-CH₂)，3.24(m，2H，8-CH₂)，6.06(s，2H，N₃-CH₂)，7.72(s，1H，9 -CH)，8.27(s，1H，5-H) 質量スペクトル：(EI)m／e 328(25％，M＋)，243(5％)，227(56％)，214(77％ ) IRスペクトル:（KBr disc）ν_max 1612，1684，1711，1729cm^-1 元素分析値（C₁₈H₂₀N₂O₄に対する） 計算値： C 65.84％ H 6.14％ N 8.53％ 実測値： C 65.71％ H 6.17％ N 8.54％ (2) Ｎ−｛Ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシ メチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６− イル)アミノ〕ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミン酸ジエチル 反応フラスコに、２−メチル−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テト ラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−4,6−ジオン（3.332ｇ、10.1 5ミリモル）、Journal of Medicinal Chemistry 1985，28，1428に記載されてい るようにして製造されたｐ−アミノベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸ジエチル(6.5 4ｇ、20.3ミリモル)、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（0.12ｇ、0.6ミリモル ）および乾燥1,2−ジメトキシエタン（100ml）を充填しそして活性化３Ａ分子ふ るい球（４〜８メッシュ；41ｇ）を含有する均圧滴下漏斗を具備させた。還流冷 却器を滴下漏斗の頂部に具備させそして混合物を撹拌しそして窒素下で４時間加 熱還流した。装置は、溶剤蒸気が滴下漏斗の側管を上方に通過し、還流冷却器中 で凝縮しそして凝縮した溶剤が反応フラスコに戻る前に分子ふるいを経て浸透す ることを可能にする。混合物を周囲温度に冷却しそしてメタノール(18ml)中のシ アノ硼水素化ナトリウム（1.0ｇ、15.9ミリモル）の溶液を加え次いで酢酸(1.0m l)をすぐに加えた。混合物を、周囲温度で18時間撹拌しそして濃縮した。残留物 を、飽和水性炭酸水素ナトリウム（150ml）と酢酸エチル（150ml）との間に分配 した。水性層を、酢酸エチル（３×25ml）で抽出しそして合した有機溶液を、ブ ライン(５×25ml)で洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして濃縮乾固した。残留物を溶 離剤としてジクロロメタンおよびエタノール(100：０〜100：４ v/vの比)の増加 的極性混合物を使用してクロマトグラ フィーにより分別した。適当なフラクションを合しそして蒸発しそして残留物を ジエチルエーテルと一緒にすりつぶしてＮ−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル− ４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シ クロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)アミノ〕ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミ ン酸ジエチル（2.847ｇ、44％）を得た。融点171℃ NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）1.12(s，9H，C(CH₃)₃)，1.18(m，6H，2×CH₂CH₃) ，2.0(m，3H，glu β-CH₂およびシクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 7-H)，2.43(t， 2H，glu γ-CH₂)，2.60(m，4H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 2-CH₃および7-H )，3.00(m，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 8-H)，3.08(m，1H，シクロペン タ〔ｇ〕キナゾリン 8-H)，4.06(m，4H，2×CH ₂CH₃)，4.39(m，1H，glu α-CH) ，5.18(q，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 6-H)，6.04(m,2H，シクロペンタ 〔ｇ〕キナゾリン N3-CH₂)，6.72(d，J=8.2 Hz，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾ リン C6-NH)，6.79(d，J=8.8Hz，2H，3′,5′-ArH)，7.50(s，1H，シクロペンタ 〔ｇ〕キナゾリン 9-H)，7.71(d，J=8.7 Hz，2H，2′,6′-ArH)，7.94(s，1H， シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン5−H)，8.30(d，J=7.4 Hz，1H，glu NH) 質量スペクトル：(FAB)m／e 657〔100％，(M＋Na)⁺〕，635〔8％，(M＋H⁺〕， 432(24％)，313(20％)，199(18％) 元素分析値（C₃₄H₄₂N₄O₈に対する） 計算値： C 64.34％ H 6.67％ N 8.83％ 実測値： C 64.29％ H 6.65％ N 8.81％ (3) Ｎ−｛Ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシ メチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロ ペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕ベ ンゾイル｝−Ｌ−グルタミン酸ジエチル 実施例４(2)に記載した操作によって、Ｎ−｛Ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル −４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ− シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)アミノ〕ベンゾイル｝−Ｌ−グルタ ミン酸ジエチルを、Ｎ−｛Ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−３−ピ バロイルオキシメチル−3,4,8,9−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キ ナゾリン−６−イル)−Ｎ−(プロプ−２−イニル)アミノ〕ベンゾイル｝−Ｌ− グルタミン酸ジエチルに変換した。 (4) Ｎ−｛Ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒド ロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロプ−２−イ ニル）アミノ〕ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミン酸 実施例４(3)に記載された操作によって、Ｎ−｛Ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチ ル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ −シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）ア ミノ〕ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミン酸ジエチルを、Ｎ−｛Ｐ−〔Ｎ−((6RS)− ２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕 キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕ベンゾイル｝− Ｌ−グルタミン酸に変換した。 (5) Ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６ Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−(プロプ−２−イニル)ア ミノ〕安息香酸 実施例４(4)に記載した操作によって、Ｎ−｛Ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル −４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン −６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕ベンゾイル｝−Ｌ−グルタ ミン酸を、Ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒド ロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロプ−２−イ ニル）アミノ〕安息香酸に変換した。 (6) Ｎ−｛Ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒド ロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イ ニル）アミノ〕ベンゾイル｝−Ｌ−γ−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミ ン酸トリ第三ブチル シアノホスホン酸ジエチル（0.16ｇ、0.99ミリモル）およびトリエチルアミン (0.10ｇ、0.99ミリモル)を、連続的に０℃のＰ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４ −オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６ −イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕安息香酸（0.171ｇ、0.448ミリ モル）、英国特許出願GB 2265148Ａの実施例１に記載されたようにして製造され たＬ−γ−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミン酸トリ第三ブチル（0.267 ｇ、0.582ミリモル）およびDMF（2.4ml）の撹拌混合物に加えた。５分後に、混 合物を室温に加温しそして暗所で５時間撹拌した。それからそれを、酢酸エチル （30ml）と水（30ml）との間に分配した。水性層を酢酸エチル（４×15ml）で抽 出しそして合した酢酸エチル溶液を、順次に10％クエン酸溶液（２×15ml）、飽 和水性炭酸水素ナトリウム（30ml）および半飽和ブライン（４×30ml） で洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして蒸発した。残留物を溶離剤としてジクロロメタ ンおよびエタノール(100：０〜95：５ v/v)の増加的に極性の混合物を使用して クロマトグラフィー処理した。そして得られたガラス状物質をヘキサンと一緒に すりつぶしてＮ−｛Ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テ トラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ −２−イニル）アミノ〕ベンゾイル｝−Ｌ−γ−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ− グルタミン酸トリ第三ブチル（0.238ｇ、65％）を得た。 融点108〜110℃。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）1.37，1.38，1.41(3×s，27H，C(CH₃)₃)，1.87， 2.00，2.17(3×m，7H，glu β-CH₂，N-Me-glu β-CH₂，N-Me-Glu γ-CH₂，シク ロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 7-H)，2.33(s，3H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 2-CH₃)，2.5(m，3H，溶剤シグナルにより部分的に不明瞭，glu γ-CH₂)，シクロ ペンタ〔ｇ〕キナゾリン 7-H)，2.63，2.82(2×s，3H，N-CH₃)，3.02(m，1H，シ クロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 8-H)，3.13(m，2H，C≡CH，シクロペンタ〔ｇ〕キ ナゾリン 8-H)，3.83(m，1H，CH₂C≡C)，4.09(m，1H，CH₂C≡C)，4.30(m，1H，g lu α-CH)，4.51，4.82(2×m，1H，N-Me-glu α-CH)，5.76(t，J=8Hz，1H，シク ロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 6-H)，7.01(d，J=8.8 Hz，2H，3′,5′-ArH)，7.49( s，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 9-H)，7.80(m，3H，2′,6′-ArH)，シク ロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 5-H)，8.33(m，1H，glu NH)，12.14(s，1H，シクロ ペンタ〔ｇ〕キナゾリン N3-H) 質量スペクトル：(FAB)m／e 836〔5％，(M＋Na)⁺〕，814〔10％，(M＋H)⁺〕， 459(8％)，356(100％) 元素分析値（C₄₅H₅₉N₅O₉に対する） 計算値： C 66.40％ H 7.31％ N 8.60％ 実測値： C 66.03％ H 7.30％ N 8.53％ (7) Ｎ−｛Ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒド ロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イ ニル）アミノ〕ベンゾイル｝−Ｌ−γ−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミ ン酸 トリフルオロ酢酸（8.4ml）中のＮ−｛Ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４− オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６− イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕ベンゾイル｝−Ｌ−γ−グルタミ ル−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミン酸トリ第三ブチル（0.159ｇ、0.195ミリモル） の溶液を、暗所で周囲温度で75分撹拌し、それから蒸発した。残留するガラス状 物質を、ジエチルエーテルと一緒にすりつぶし、乾燥しそして0.5Ｍ水性炭酸水 素ナトリウム（３ml）に溶解した。溶液を濾過しそして氷中で冷却しながら、１ Ｍ塩酸でpH４に酸性化した。得られた懸濁液を遠心分離しそして沈澱を水中の再 懸濁、遠心分離および上澄液の除去によって４回洗浄し、それから乾燥する。こ のようにして、Ｎ−｛Ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8− テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロ プ−２−イニル）アミノ〕ベンゾイル｝−Ｌ−γ−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ −グルタミン酸（0.096ｇ、73％）を得た。融点168℃。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）1.75-2.3(m，7H，glu β-CH₂，N-Me-glu β-CH₂ ，N-Me-glu γ-CH₂，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 7-H)，2.33(s，3H,シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 2-CH₃)，2.5(m，3H，溶剤シ グナルにより部分的に不明瞭，glu γ-CH₂，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 7-H )，2.65，2.82(2×s，3H，N-CH₃)，3.02(m，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 8-H)，3.14(m，2H，C≡CHおよびシクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 8-H)，3.83(m ，1H，CH₂C≡C)，4.09(m，1H，CH₂C≡C)，4.35(m，1H，glu α-CH)，4.57，4.92 (2×m，1H，N-Me-glu α-CH)，5.76(t，J=7.9 Hz，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナ ゾリン 6-H)，7.01(d，J=7.8 Hz，2H，3′,5′-ArH)，7.49(s，1H，シクロペン タ〔ｇ〕キナゾリン 9-H)，7.8(m，3H，2′,6′-ArH)，シクロペンタ〔ｇ〕キナ ゾリン 5-H)，8.35(m，1H，glu NH)，12.15(s，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾ リン N3-H)，12.49(br.s，3H，3×COOH) 質量スペクトル：(FAB)m／e 646〔13％,(M＋H)⁺〕，356(100％) 元素分析値（C₃₃H₃₅N₅O₉ 1.5H₂Oに対する） 計算値： C 58.92％ H 5.69％ N 10.41％ 実測値： C 59.17％ H 5.66％ N 10.42％ 実施例 14 (2S)−２−｛Ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒ ドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２− イニル）アミノ〕ベンズアミド｝−４−〔１−（２−カルボキシルエチル）テト ラゾール−５−イル〕酪酸 (1) ジメチルＮ−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−γ−グルタミル〕 −β−アラニネート −20℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン（12ml）およびＮ−メチルモルホリ ン（0.454ｇ、4.5ミリモル）中のＮ−（ベンジルオキ シカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸α−メチル（1.33ｇ、4.54ミリモル）の撹拌 溶液に、クロロギ酸イソブチル（0.612ｇ、4.5ミリモル）を加えた（白色の沈澱 が形成された）。撹拌を−20℃で10分つづけそしてそれからＮ−メチルモルホリ ン(0.454ｇ、4.5ミリモル)および乾燥テトラヒドロフラン（８ml）中のβ−アラ ニンメチルエステル塩酸塩（0.628ｇ、4.5ミリモル）の懸濁液を反応混合物に加 え、これを−20℃で10分そしてそれから室温で２時間撹拌した。Ｎ−メチルモル ホリン塩酸塩を濾過により除去しそして濾液を、真空中で濃縮して黄色の油状残 留物を得た。ジクロロメタン中の40％酢酸エチルを溶離剤として使用してカラム クロマトグラフィーにより精製して、無色の粘稠な油としてジメチルＮ−〔Ｎ− （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−γ−グルタミル〕−β−アラニネート(1.5 4ｇ、89％)を得た。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）1.75，1.94(2×m，2H，glu β-CH₂)，2.13(t，J= 7.4 Hz，2H，glu γ-CH₂)，2.42(t，J=6.8 Hz，2H，NHCH₂CH ₂CO₂Me)，3.22(q，J =6.2 Hz，2H，NHCH ₂CH₂CO₂Me)，3.57，3.61(2×s，6H，2×CO₂Me)，4.02(m，1H ，glu α-CH)，5.02(s，2H，PhCH ₂)，7.35(m，5H，Ph)，7.73(d，J=7.7 Hz，1H ，glu NH)，7.93(t，J=5.15 Hz，1H，CH₂CONHCH₂) 質量スペクトル:（CI）m／e 381〔(M＋H)⁺〕 元素分析値（C₁₈H₂₄N₂O₇に対する） 計算値： C 56.83％ H 6.36％ N 7.36％ 実測値： C 56.63％ H 6.38％ N 7.16％ (2) (2S)−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−〔１−（２−メトキ シカルボニルエチル）テトラゾール−５−イル〕 酪酸メチル クロロホルム(15ml)中の五塩化燐（1.29ｇ、6.2ミリモル）の撹拌溶液に、キ ノリン（1.60ｇ、12.4ミリモル）を加えた（淡黄色の沈澱が形成された）。反応 混合物を、窒素下室温で20分撹拌しそしてそれから、クロロホルム（12ml）中の ジメチルＮ−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−γ−グルタミル〕−β −アラニネート(2.36ｇ、6.2ミリモル)の溶液を、温度を20℃以下に維持しなが ら、反応混合物に滴加した（透明な溶液が得られた）。撹拌を25℃より低い温度 で25分つづけそしてそれからベンゼン中のアジ化水素酸の溶液（FieserおよびFi eser，Reagents for Organic Synthesis，Vol．1，John Wiley and Sons，New Y ork，1967，446頁; 18ml）を反応混合物に加えそして得られたオレンジ色の溶液 を、室温で2¹/₄時間撹拌し、それから蒸発した。残留物を酢酸エチル(180ml)と 水（180ml）との間に分配した。二つの層を分離しそして有機層を、１Ｎ水性塩 酸（180ml）、半飽和水性重炭酸ナトリウム（180ml）および水(200ml)で洗浄し 、乾燥（Na₂SO₄）しそして真空中で濃縮して油状残留物を得た。溶離剤として１ ：１ v/vの酢酸エチル／ヘキサンを使用してカラムクロマトグラフィーにより精 製して無色の粘稠な油として(2S)−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）− ４−〔１−（２−メトキシカルボニルエチル）テトラゾール−５−イル〕酪酸メ チル（0.55ｇ，22％）を得た。このものは、−20℃で数週間放置することにより 固化した。融点80〜81℃。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）2.00-2.25(m，2H，CHCH ₂CH₂)，2.99(m，4H，CHCH₂ CH ₂およびNCH₂CH ₂CO₂Me)，3.58，3.64(2×s，6H，2×CO₂Me)，4.23(m，1H，CHC H₂CH₂)，4.49(t，J=6.5 Hz，2H，NCH ₂CH₂CO₂Me)，5.05(s，2H，PhCH ₂)，7.36(m ，5H，Ph)，7.92(d，J=7.9 Hz，1H，CONH) 質量スペクトル:（CI）m／e 406〔(M＋H)⁺〕 元素分析値（C₁₈H₂₃N₅O₆に対する） 計算値： C 53.33％ H 5.72％ N 17.27％ 実測値： C 52.95％ H 5.71％ N 17.00％ (3) (2S)−２−アミノ−４−〔１−（２−メトキシカルボニルエチル）テトラゾ ール−５−イル〕酪酸メチル 酢酸エチル（25ml）中の(2S)−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４ −〔１−（２−メトキシカルボニルエチル）テトラゾール−５−イル〕酪酸メチ ル（0.233ｇ、0.575ミリモル）の溶液に、10％ Pd／C（0.045ｇ）を加えた。得 られた黒色の混合物を脱ガスしそしてそれから、水素下24℃で４時間撹拌した。 触媒を濾過により除去しそして濾液を真空中で濃縮して無色の粘稠な油を得、こ れを五酸化燐上で真空乾燥した。このようにして、無色の粘稠な油として(2S)− ２−アミノ−４−〔１−（２−メトキシカルボニルエチル）テトラゾール−５− イル〕酪酸メチル(0.146ｇ、94％)を得た。このものは、さらに精製することな しに次の工程に使用した。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）1.80，2.10(2×m，2H，CHCH ₂CH₂)，2.99(m，4H， CHCH₂CH ₂およびNCH₂CH ₂CO₂Me)，3.38(dd，J=6.3，11.2 Hz，1H，CHCH₂CH₂)，3.5 9，3.62(2×s，6H，2×CO₂Me)，4.52(t，J=6.5 Hz，2H，NCH ₂CH₂CO₂Me) 質量スペクトル:（ESI）m／e 272〔(M＋H)⁺〕 (4) (2S)−２−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テト ラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ− ２−イニル）アミノ〕ベンズアミド｝−４−〔１−（２−メトキシカルボニルエ チル）テトラゾール−５−イル〕酪酸メチル ０℃に冷却した無水のDMF（3.5ml）中の(2S)−２−アミノ−４−〔１−（２− メトキシカルボニルエチル）テトラゾール−５−イル〕酪酸メチル（0.135ｇ、0 .50ミリモル）の撹拌溶液に、実施例13(5)に記載したようにして製造したｐ−〔 Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロ ペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕安 息香酸(0.171ｇ、0.46ミリモル)、次いでジエチルホスホロシアニデード（0.164 ｇ、1.01ミリモル）およびトリエチルアミン（0.102ｇ、1.01ミリモル）を加え た（数秒後に透明な溶液が得られた）。撹拌を０℃で10分つづけ、それから氷浴 を除去しそして反応混合物をさらに２時間撹拌し、その後酢酸エチル(100ml)と 水（80ml）との間に分配した。二つの層を分離しそして水性層を酢酸エチル（２ ×80ml）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合しそして水性10％クエン酸（80ml） 、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（80ml）、稀ブライン（80ml）で洗浄し、乾燥(N a₂SO₄)しそして真空中で濃縮してガラス状物質を得た。これを、ジクロロメタン に溶解しそしてこの溶液に、シリカゲル(Merck Art 7734，1.5ｇ)を加えた。溶 剤を真空中で除去しそして自由に流動する黄色の粉末を、酢酸エチル中で製造し たシリカゲルカラム上においた。このカラムを、酢酸エチル（〜400 ml）そしてそれからクロロホルム中の２％メタノールで溶離して白色のフォーム 状物質を得、これをジクロロメタン／ヘキサンから再沈澱させた。このようにし て白色の固体として(2S)−２−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ− 3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ −（プロプ−２−イニル）アミノ〕ベンズアミド｝−４−〔１−（２−メトキシ カルボニルエチル）テトラゾール−５−イル〕酪酸メチル(0.150ｇ、52％）を得 た。融点125℃（分解）それから184〜188℃。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）2.30-2.40(m，4H，CHCH ₂CH₂およびシクロペンタ 〔ｇ〕キナゾリン 7-CH₂)，2.33(s，3H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 2-CH₃) ，2.90-3.20(m，7H，CHCH₂CH ₂，NCH₂CH₂CO₂Me，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 8-CH₂およびC≡CH)，3.57，3.65(2×s，6H，2×CO₂Me)，3.98(ABq，J=18.5 Hz， 2H，CH₂C≡C，4.51(t，J=6.6 Hz，2H，NCH ₂CH₂CO₂Me)，4.60(m(不明瞭)，1H，CH CH₂CH₂)，5.77(t，J=7.9 Hz，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 6-H)，7.02(d ，J=8.4 Hz，2H，3′,5′-ArH)，7.49(s，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 9 -H)，7.78(s，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 5-H)，7.81(d，J=9.0 Hz，2H ，2′,6′-ArH)，8.59(d，J=7.60 Hz，1H，CONH)，12.14(s，1H，シクロペンタ 〔ｇ〕キナゾリン N3-H) 質量スペクトル:（FAB）m／e 627〔(M＋H)⁺〕 元素分析値（C₃₂H₃₄N₈O₆ 0.5H₂Oに対する） 計算値： C 60.46％ H 5.55％ N 17.63％ 実測値： C 60.54％ H 5.42％ N 17.43％ (5) (2S)−２−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4, 7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−( プロプ−２−イニル)アミノ〕ベンズアミド｝−４−〔１−（２−カルボキシエ チル）テトラゾール−５−イル〕酪酸 メタノール（2.5ml）中の(2S)−２−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４− オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６− イル)−Ｎ−(プロプ−２−イニル)アミノ〕ベンズアミド｝−４−〔１−(２−メ トキシカルボニルエチル)テトラゾール−５−イル〕酪酸メチル（0.110ｇ、0.17 5ミリモル）の撹拌懸濁液に、１Ｎ水性水酸化ナトリウム(0.7ml、0.7ミリモル) を加えて透明な溶液を得た。撹拌を室温で４時間つづけ、それからさらに１Ｎ水 性水酸化ナトリウム（0.35ml、0.35ミリモル）を加えた。反応混合物を室温でさ らに１時間撹拌し、それから水（６ml）でうすめそして１Ｎ塩酸でpH3.5に酸性 化した。白色の沈澱を濾過によって集め、水（５ml）で洗浄しそして五酸化燐上 で真空乾燥した。このようにして、白色の固体として(2S)−２−｛ｐ−〔Ｎ−(( 6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ 〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕ベンズア ミド｝−４−〔１−（２−カルボキシエチル）テトラゾール−５−イル〕酪酸(0 .083ｇ、80％)を得た。融点170℃（分解）。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）2.14-2.30(m，4H，CHCH ₂CH₂およびシクロペンタ 〔ｇ〕キナゾリン 7-CH₂)，2.34(s，3H，シクロペタ〔g〕キナゾリン 2-CH₃)，2 .90-3.20(m，7H，CHCH₂CH ₂，NCH₂CH ₂CO₂Me，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 8-C H₂およびC≡CH)，3.97(ABq，J= 19.1 Hz，2H，CH₂C≡C)，4.47(t，J=6.6 Hz，2H，NCH ₂CH₂CO₂Me)，4.53(m(不明 瞭)，1H，CHCH₂CH₂)，5.77(t，J=8.07 Hz，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 6-H)，7.03(d，J=8.7 Hz，2H，3′,5′-ArH)シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 5-H )，7.82(d，J=9.0 Hz，2H，2′,6′-ArH)，8.47(d，J=7.7 Hz，1H，CONH)，12.1 4(s，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン N3-H) 質量スペクトル:（FAB）m／e 599〔(M＋H)⁺〕 元素分析値（C₃₀H₃₀N₈O₆ 1.5 H₂Oに対する） 計算値： C 57.59％ H 5.31％ N 17.91％ 実測値： C 57.51％ H 5.04％ N 17.94％ 実施例 15 (2S)−２−｛Ｎ−｛Ｎ−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7, 8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プ ロプ−２−イニル）アミノ〕ベンゾイル｝−Ｌ−γ−グルタミル｝アミノ｝−４ −（１−カルボキシメチルテトラゾール−５−イル）酪酸 (1) (2S)−２−｛Ｎ−〔α−メチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ− γ−グルタミル〕アミノ｝−４−（１−メトキシカルボニルメチルテトラゾール −５−イル）酪酸メチル −20℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン（５ml）およびＮ−メチルモルホリ ン（0.100ｇ、1.0ミリモル）中のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−グル タミン酸α−メチル（0.295ｇ、1.0ミリモル）の撹拌溶液に、クロロギ酸イソブ チル（0.137ｇ、1.0ミリモル）を加えた（白色の沈澱が形成した）。撹拌を−20 ℃で10分つづけそしてそれから、乾燥テトラヒドロフラン（４ml）中の(2S)−２ −アミノ−４−（１−メトキシカルボニルメチルテトラゾール−５−イル）酪酸 メチル(実施例11(1)に記載したようにして製造した；0.260ｇ、1.0ミリモル）の 溶液を反応混合物に加え、これを−20℃で10分そしてそれから室温で1¹/₂時間撹 拌した。Ｎ−メチルモルホリン塩酸塩を濾過により除去しそして濾液を真空中で 濃縮して無色の粘稠な油を得た。これを、溶離剤としてはじめに酢酸エチル中の １％メタノールそしてそれから酢酸エチル中の30％ジクロロメタンを使用してカ ラムクロマトグラフィーによって２回精製した。このようにして、粘稠な油とし て(2S)−２−｛Ｎ−〔α−メチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−γ −グルタミル〕アミノ｝−４−（１−メトキシカルボニルメチルテトラゾール− ５−イル）酪酸メチル(0.467ｇ、87％)を得た。このものは、−20℃で数週間放 置することによって固化した。融点64〜65℃。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）1.80，1.90-2.20(2×m，4H，CHCH ₂CH₂)，2.24(t ，J=7.5 Hz，2H，CHCH₂CH ₂CONH)，2.87(t，J=8.0 Hz,2H，CHCH₂CH ₂)，3.61，3.6 2，3.72(3×s，9H，3×CO₂Me)，4.04(m,1H，ZHNCHCO₂Me)，4.40(m，1H，CH₂CONH CHCO₂Me)，5.01(s，2H，PhCH ₂)，5.50(s，2H，NCH₂CO₂Me)，7.36(m，5H，Ph)，7 .78(d,J=7.9 Hz)および8.36(d，J=7.6 Hz，2H，2×CONH) 質量スペクトル:（CI）m／e 535〔(M＋H)⁺〕 元素分析値（C₂₃H₃₀N₆O₉に対する） 計算値： C 51.68％ H 5.66％ N 15.72％ 実測値： C 51.77％ H 5.70％ N 15.35％ (2) (2S)−２−〔Ｎ−（α−メチル−Ｌ−γ−グルタミル）アミノ〕−４−（１ −メトキシカルボニルメチルテトラゾール−５ −イル）酪酸メチル 酢酸エチル（25ml）中の(2S)−２−｛Ｎ−〔α−メチル−Ｎ−（ベンジルオキ シカルボニル）−Ｌ−γ−グルタミル〕アミノ｝−４−（１−メトキシカルボニ ルメチルテトラゾール−５−イル）酪酸メチル(0.309ｇ、0.575ミリモル)の溶液 に、10％ Pd/C(0.046ｇ)を加えた。得られた黒色の化合物を脱ガスしそしてそれ から、水素下室温(11℃)７時間撹拌した。TLC（酢酸エチル中の20％ジクロロメ タン）は、反応が完了していないことを示す。それ故に、さらに触媒(0.045ｇ) を加え、そして撹拌を水素雰囲気下22℃で16時間つづけた。それから、触媒を濾 過により除去しそして濾液を真空中で濃縮した。このようにして、粘稠な油とし て(2S)−２−〔Ｎ−（α−メチル−Ｌ−γ−グルタミル）アミノ〕−４−（１− メトキシカルボニルメチルテトラゾール−５−イル）酪酸メチル（0.220ｇ、96 ％）を得た。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）1.60，1.80，2.10(3×m，4H，2×CHCH ₂CH₂)，2.2 3(t，J=8.0 Hz，2H，CHCH₂CH ₂CO)，2.88(t，J=8.0 Hz，2H，CHCH₂CH ₂)，3.29(dd ，J=5.2，8.1 Hz，1H，H₂NCHCO₂Me)，3.62，3.73(2×s，9H，3×CO₂Me)，4.38(m ，1H，CH₂CONHCHCO₂Me)，5.52(s，2H，NCH ₂CO₂Me)，8.37(d，J=7.6 Hz，1H，CON H) 質量スペクトル:（ESI）m／e 401〔(M＋H)⁺〕 (3) (2S)−２−｛Ｎ−｛Ｎ−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3, 4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ− (プロプ−２−イニル)アミノ〕ベンゾイル｝−α−メチル−Ｌ−γ−グルタミル ｝アミノ｝−４−(１−メトキシカルボニルメチルテトラゾール−５−イル) 酪酸メチル 窒素下で０℃に冷却した無水のDMF（3.5ml）中の(2S)−２−〔Ｎ−（α−メチ ル−Ｌ−γ−グルタミル）アミノ〕−４−（１−メトキシカルボニルメチルテト ラゾール−５−イル）酪酸メチル(0.220ｇ、0.575ミリモル)の撹拌溶液に、実施 例13(5)に記載したようにして製造したｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オ キソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イ ル)−Ｎ−(プロプ−２−イニル)アミノ〕安息香酸(0.171ｇ、0.46ミリモル)、次 いでジエチルホスホロシアニデート（0.164ｇ、1.01ミリモル）およびトリエチ ルアミン(0.102ｇ、1.01ミリモル)を加えて、約１分後に透明な溶液を得た。反 応混合物を０℃で10分撹拌し、氷浴を除去しそして撹拌を窒素下で2¹/₂時間つづ け、その後、酢酸エチル（80ml）と水（80ml）との間に分配した。二つの層を分 離しそして水性層を酢酸エチル（２×80ml）で洗浄した。有機相を合しそして順 次に10％水性クエン酸（80ml）、飽和水性重炭酸ナトリウム（80ml）および稀ブ ライン(80ml)で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)しそして真空中で濃縮して黄色のガラス状 物質を得た。これをジクロロメタン−メタノールに溶解しそしてこの溶液に、シ リカゲル(Merck Art 7734、1.2ｇ)を加えた。溶剤を真空中で除去して自由に流 動する粉末を得、これを酢酸エチル中で製造したシリカゲルカラム上においた。 カラムを、酢酸エチル(〜100ml)そしてそれから、クロロホルム中のメタノール （２〜３％）の勾配を使用して溶離して淡黄色の固体を得、この化合物をジクロ ロメタン（10ml）−メタノール（２ml）／ヘキサンから再沈澱させて、白色の固 体として標記化合物(0.143ｇ)を得た。低収量のために、処理中に得られた初期 の水 性洗液およびクエン酸洗液を合しそしてそれから酢酸エチル（２×150ml）で抽 出し、乾燥(Na₂SO₄)しそして真空中で濃縮して、白色の固体として(2S)−２−｛ Ｎ−｛Ｎ−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒ ドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２− イニル）アミノ〕ベンゾイル｝−α−メチル−Ｌ−γ−グルタミル｝アミノ｝− ４−（１−メトキシカルボニルメチルテトラゾール−５−イル）酪酸メチルを得 た。上述したように精製して、追加的な生成物0.060ｇを得た。融点197〜200℃ 。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）1.83-2.30(m，8H，2×CHCH ₂CH₂，CHCH₂CH ₂CONHお よびシクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 7-CH₂)，2.33(s，3H，シクロペンタ〔ｇ〕 キナゾリン 2-CH₃)，2.88(t，J=7.9 Hz，2H，CHCH₂CH ₂)，2.94-3.24(m，3H，シ クロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 8-CH₂およびC≡CH)，3.61，3.64，3.72(3×s，9H ，3×CO₂Me)，3.96(ABq，J=19.8 Hz，2H，CH₂C≡C)，4.40(m，2H，2×CHCH₂CH₂) ，5.52(s，2H，N-CH ₂CO₂Me)，5.76(t，J=7.9 Hz，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナ ゾリン 6-H)，7.00(d，J=9.0 Hz，2H，3′,5′-ArH)，7.49(s，1H，シクロペン タ〔ｇ〕キナゾリン 9-H)，7.77(s，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 5-H)， 7.79(d，J=8.9 Hz，2H，2′,6′-ArH)，8.40(d，J=7.6 Hz)および8.49(d，J=7.5 Hz，2H，2×CONH)，12.13(s，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン N3-H) 質量スペクトル:（FAB）m／e 756〔(M＋H)⁺〕 元素分析値（C₃₇H₄₁N₉O₉ 0.8 H₂Oに対する） 計算値： C 57.70％ H 5.57％ N 16.37％ 実測値： C 57.61％ H 5.37％ N 16.21％ (4) (2S)−２−｛Ｎ−｛Ｎ−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3, 4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ− (プロプ−２−イニル)アミノ〕ベンゾイル｝−Ｌ−γ−グルタミル｝アミノ｝− ４−（１−カルボキシメチルテトラゾール−５−イル）酪酸 メタノール（3.2ml）中の(2S)−２−｛Ｎ−｛Ｎ−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２− メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナ ゾリン−６−イル)−Ｎ−(プロプ−２−イル)アミノ〕ベンゾイル｝−α−メチ ル−Ｌ−γ−グルタミル｝アミノ｝−４−（１−メトキシカルボニルメチルテト ラゾール−５−イニル）酪酸メチル（0.120ｇ、0.16ミリモル）の撹拌懸濁液に 、徐々に１Ｎ水性水酸化ナトリウム（0.96ml、0.96ミリモル）を加えた（透明な 溶液が形成された）。撹拌を室温で４時間つづけ、それからさらに１Ｎ水性水酸 化ナトリウム（0.48ml、0.48ミリモル）を加えそして反応混合物を室温でさらに １時間撹拌した。溶液を水(４ml)でうすめ、１Ｎ HClでpH3.5に酸性化しそして 沈澱した白色の固体を濾過により集め、水（５ml）で洗浄しそして五酸化燐上で 真空乾燥した。このようにして、白色の固体として(2S)−２−｛Ｎ−｛Ｎ−｛ｐ −〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シ クロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ 〕ベンゾイル｝−Ｌ−γ−グルタミル｝アミノ｝−４−（１−カルボキシメチル テトラゾール−５−イル）酪酸(0.090ｇ、79％)を得た。融点176℃（分解）。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）1.80-2.27(m，8H，2×CHCH ₂CH₂，CHCH₂CH ₂CONHお よびシクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 7-CH₂)，2.34(s， 3H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 2-CH₃)，2.87(t，J=7.8 Hz，2H，CHCH₂CH ₂) ，2.94-3.20(m，3H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 8-CH₂およびC≡CH)，3.96( ABq，J=18.3 Hz，2H，CH₂C≡C)，4.35(m，2H，2×CHCH₂CH₂)，5.35(s，2H，N-CH ₂ CO₂Me)，5.75(t，J=7.6 Hz，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 6-H)，7.01(d ，J=8.8 Hz，2H，3′,5′-ArH)，7.49(s，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 9 -H)，7.80(s，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 5-H)，7.82(d，J=6.8 Hz，2H ，2′,6′-ArH)，8.24(d，J=7.8 Hz)および8.34(d，J=7.7 Hz，2H，2×CONH)，1 2.09(s，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン N3-H) 質量スペクトル:（FAB）m／e 714〔(M＋H)⁺〕 元素分析値（C₃₄H₃₅N₉O₉ 1.5 H₂Oに対する） 計算値： C 55.13％ H 5.17％ N 17.01％ 実測値： C 54.97％ H 5.09％ N 16.85％ 実施例 16 (2S)−２−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒ ドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２− イニル）アミノ〕ベンズアミド｝−４−｛１−〔Ｎ−((1R)−１−カルボキシエ チル)カルバモイルメチル〕テトラゾール−５−イル｝酪酸 (1) (2R)−２−〔Ｎ−（ブロモアセチル）アミノ〕プロパン酸メチル −10℃に冷却されたそしてアルゴン下における無水のTHF(10ml)中のブロモ酢 酸(1.00ｇ、7.2ミリモル)の撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン(0.72ｇ、7.2ミ リモル)を加え次いで白色の沈澱が形成されたときにクロロギ酸イソブチル(0.98 ｇ、7.2ミリモル)を加え た。撹拌を−10℃で７分つづけそしてそれから無水のTHF(12ml)およびＮ−メチ ルモルホリン（0.720ｇ、7.2ミリモル）中のＤ−アラニン塩酸塩メチルエステル （1.00ｇ、7.2ミリモル）のスラリーを、反応混合物に加えた。撹拌を−10℃で1 0分つづけ、それからドライアイス／アセトン浴を除去しそして反応混合物をさ らに15分撹拌した。Ｎ−メチルモルホリン塩酸塩を濾過により除去し、濾液を真 空中で濃縮して淡黄色の油を得た。溶離剤としてヘキサン中の40％酢酸エチルを 使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して無色の油を得た。このものは 、室温で放置することにより固化した。このようにして、白色の固体として(2R) −２−〔Ｎ−（ブロモアセチル）アミノ〕プロパン酸メチル(1.0ｇ、63％)を得 た。融点51〜52℃。 NMRスペクトル:(CD₃SOCD₃)1.28(d，J=7.3 Hz，3H，CHCH ₃)，3.63(s，3H，OCH₃ )，3.88(s，2H，BrCH₂)，4.27(m，1H，CHCH₃)，8.76(d，J=6.9 Hz，1H，CONH) 質量スペクトル:（FAB）m／e 224，226〔(M＋H)⁺〕 元素分析値（C₆H₁₀BrNO₃に対する） 計算値： C 32.16％ H 4.50％ N 6.25％ 実測値： C 32.47％ H 4.47％ N 6.22％ (2) (2S)−２−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−４−｛１−〔Ｎ −((1R)−１−（メトキシカルボニル）エチル）カルバモイルメチル〕テトラゾ ール−４−イル｝酪酸メチル 無水のジクロロメタン（２ml）中の(2S)−２−〔Ｎ−（ブロモアセチル）アミ ノ〕プロパン酸メチル（0.270ｇ、1.2ミリモル）の撹拌溶液に、実施例10(2)に 記載したようにして製造された(2S)−２ −（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸 メチル（0.319ｇ、1.0ミリモル）次いでトリエチルアミン（0.121ｇ、1.2ミリモ ル）を加えた。撹拌を、アルゴン下室温で24時間つづけた（白色の沈澱が得られ た）。それから、反応混合物を酢酸エチル(100ml)でうすめそして白色の沈澱を 濾去しそしてさらに酢酸エチル（〜15ml）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して 油状残留物を得、これを溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチル（60〜80％）の勾 配を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、次の 溶離順序で生成物を得た。 (A) ゴム状物質としての(2S)−２−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミ ノ〕−４−｛２−〔Ｎ−((1R)−１−(メトキシカルボニル)エチル)カルバモイル メチル〕テトラゾール−５−イル｝酪酸メチル。このものは、室温で放置するこ とによって固化して白色の固体（0.105ｇ、23％）を与える。融点106〜107℃。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）1.32(d，J=7.3 Hz，3H，CHCH ₃)，1.90-2.20(m，2 H，CHCH ₂CH₂)，2.91(t，J=6.7 Hz，2H，CHCH₂CH₂)，3.63(s，6H，2×CO₂CH₃)，4 .16(m，1H，ZHNCH)，4.31(m，1H，CHCH₃)，5.04(s，2H，PhCH ₂)，5.44(s，2H，N CH ₂CONH)，7.36(m，5H，Ph)，7.93(d，J=7.8 Hz，1H，ZHNCH)，8.97(d，J=7.0 H z，1H，NHCHCH₃) 質量スペクトル:（FAB）m／e 463〔(M＋H)⁺〕 元素分析値（C₂₀H₂₆N₆O₇に対する） 計算値： C 51.94％ H 5.67％ N 18.17％ 実測値： C 51.92％ H 5.69％ N 18.07％ (B) ゴム状物質としての(2S)−２−〔Ｎ−（ベンジルオキシカル ボニル）アミノ〕−４−｛１−〔Ｎ−((1R)−１−(メトキシカルボニル)エチル) カルバモイルメチル〕テトラゾール−５−イル｝酪酸メチル。このものは、室温 で放置することにより固化する。これをジクロロメタン／ヘキサンと一緒にすり つぶして白色の固体を得、これを濾過によって集めた。(0.242ｇ、52％)。融点1 53〜154℃。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）1.31(d，J=7.3 Hz，3H，CHCH ₃)，1.95-2.20(m，2 H，CHCH ₂CH₂)，2.88(t，J=6.6Hz，2H，CHCH₂CH ₂)，3.62，3.64(2×s，6H，2×CO₂ CH₃)，4.15-4.40(m，2H，ZHNCHおよびCHCH₃)，5.04(s，2H，PhCH ₂)，5.21(s，2 H，NCH ₂CONH)，7.36(m，5H，Ph)，7.90(d，J=7.9 Hz，1H，ZHNCH)，8.99(d，J=7 .0 Hz，1H，NHCHCH₃) 質量スペクトル:（FAB）m／e 463〔(M＋H)⁺〕 元素分析値（C₂₀H₂₆N₆O₇に対する） 計算値： C 51.94％ H 5.67％ N 18.17％ 実測値： C 51.86％ H 5.66％ N 18.14％ (3) (2S)−２−アミノ−４−｛１−〔Ｎ−((1R)−１−(メトキシカルボニル)エ チル)−カルバモイルメチル〕テトラゾール−５−イル｝酪酸メチル 酢酸エチル（25ml）およびエタノール(10ml)中の(2S)−２−〔Ｎ−(ベンジル オキシカルボニル)アミノ〕−４−｛１−〔Ｎ−((1R)−１−（メトキシカルボニ ル）エチル）−カルバモイルメチル〕テトラゾール−５−イル｝酪酸メチル（0. 266ｇ、0.575ミリモル）の撹拌溶液に、10％ Pd／C（0.050ｇ）を加えた。黒色 の混合物を脱ガスしそしてそれから、水素下24℃で４時間撹拌した。パラジウム 触媒を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮しそして残留物を 五酸化燐上で真空乾燥した。このようにして、白色の固体として(2S)−２−アミ ノ−４−｛１−〔Ｎ−((1R)−１−(メトキシカルボニル)エチル)カルバモイルメ チル〕テトラゾール−５−イル｝酪酸メチル（0.169ｇ、90％）を得た。融点87 〜89℃。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）1.32(d，J=7.3 Hz，3H，CHCH ₃)，1.90-2.02(2×m ，2H，CH ₂CH₂)，2.88(t，J=7.3 Hz，2H，CHCH₂CH ₂)，3.38(dd(不明瞭)，J=4.8， 8.7 Hz，1H，H₂NCH)，3.61，3.63(2×s，6H，2×CO₂CH₃)，4.30(m，1H，CHCH₃) ，5.21(ABq，J=16.7 Hz，2H，NCH ₂CONH)，8.99(d，J=7.0 Hz，1H，NHCHCH₃) 質量スペクトル:（FAB）m／e 329〔(M＋H)⁺〕 (4) (2S)−２−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テト ラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ− ２−イニル）アミノ〕ベンズアミド｝−４−｛１−〔Ｎ−((1R)−１−(メトキシ カルボニル)エチル)カルバモイルメチル〕テトラゾール−５−イル｝酪酸メチル ０℃に冷却した無水のDMF（3.5ml）中の(2S)−２−アミノ−４−｛１−〔Ｎ− ((1R)−１−（メトキシカルボニル）エチル)カルバモイルメチル〕テトラゾール −５−イル｝酪酸メチル(0.165ｇ、0.50ミリモル)の撹拌溶液に、実施例13(5)に 記載したようにして製造したｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4, 7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（ プロプ−２−イニル）アミノ〕安息香酸（0.171ｇ、0.46ミリモル）、次いでジ エチルホスホロシアニデート(0.164ｇ、1.01ミリモル)そしてそれからトリエチ ルアミン(0.102ｇ、1.01ミリモル)を加えた。反応混合物を、アルゴン下０℃で1 0分撹拌し、それから氷浴を除去 しそして撹拌を２時間つづけ、その後反応混合物を酢酸エチル(100ml)と水（10m l）との間に分配した。二つの層を、分離しそして水性層をジクロロメタン（80m l）および酢酸エチル(２×100ml)で抽出した。有機相を合しそして10％水性クエ ン酸(100ml)、飽和水性重炭酸ナトリウム(100ml)、稀ブライン(100ml)および水( 100ml)で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）しそして真空中で濃縮して黄色のガラス状物質 を得た。これをジクロロメタン／メタノールに溶解しそして得られた溶液にシリ カゲル(Art Merck 7734，1.5g)を加えた。溶剤を真空中で除去しそして黄色の自 由に流動する粉末を、酢酸エチル中で製造したシリカゲルカラム上においた。こ のカラムを、酢酸エチル中の２％メタノール(〜300ml)でそしてそれから、クロ ロホルム中のメタノール（１〜３％）の勾配で溶離した。生成物である白色の固 体を、メタノール（２ml）−ジクロロメタン（７ml）／ヘキサンから再沈澱した 。このようにして、白色の固体として(2S)−２−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチ ル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリ ン−６−イル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕ベンズアミド｝−４−｛ １−〔Ｎ−((1R)−１−(メトキシカルボニル)エチル)カルバモイルメチル〕テト ラゾール−５−イル｝酪酸メチル(0.130ｇ、42％)を得た。融点228〜230℃。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）1.27(d，J=7.3 Hz，3H，CHCH₃)，2.24(m，4H，CH CH ₂CH₂，およびシクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 7-CH₂)，2.32(s，3H，シクロペ ンタ〔ｇ〕キナゾリン 2-CH₃)，2.91(t，J=7.9 Hz，2H，CHCH₂CH ₂)，2.97-3.20( m，3H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 8-CH₂およびC≡CH)，3.60，3.64(2×s， 6H，2×CO₂Me)， 3.96(ABq，J=18.8 Hz，2H，CH₂C≡C)，4.27(m，1H，CHCH₃),4.54(m，1H，-C₆H₄- CONHCH)，5.21(s，2H，NCH ₂CONH)，5.75(t，J=7.9 Hz，シクロペンタ〔ｇ〕キナ ゾリン 6-CH)，7.00(d，J=8.7 Hz，2H，3′,5′-ArH)，7.48(s，1H，シクロペン タ〔ｇ〕キナゾリン 9-H)，7.77(s，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 5-H)， 7.79(d，J=8.6Hz，2H，2′,6′-ArH)，8.55(d，J=7.5 Hz，1H，-C₆H₄-CONH)，8. 97(d，J=6.9 Hz，1H，N-CH₂CONH)，12.13(s，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリ ン N3-H) 質量スペクトル:（FAB）m／e 684〔(M＋H)⁺〕 元素分析値（C₃₄H₃₇N₉O₇ 0.5 H₂Oに対する） 計算値： C 58.95％ H 5.52％ N 18.20％ 実測値： C 58.81％ H 5.41％ N 18.05％ (5) (2S)−２−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テト ラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ− ２−イニル）アミノ〕ベンズアミド｝−４−｛１−〔Ｎ−((1R)−１−カルボキ シエチル)カルバモイルメチル〕テトラゾール−５−イル｝酪酸 メタノール(2.0ml)中の(2S)−２−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オ キソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イ ル）−Ｎ−(プロプ−２−イニル)アミノ〕ベンズアミド｝−４−｛１−Ｎ−((1R )−１−（メトキシカルボニル）エチル）カルバモイルメチル〕テトラゾール− ５−イル｝酪酸メチル（0.085ｇ、0.124ミリモル）の撹拌懸濁液に、徐々に、１ Ｎ水性水酸化ナトリウム（0.5ml、0.5ミリモル）次いで水（１ml）を加えた。撹 拌を室温で４時間つづけ、それからさらに１Ｎ水性水酸 化ナトリウム（0.25ml、0.25ミリモル）を加えそして反応混合物を、室温でさら に１時間撹拌した。溶液を水（６ml）でうすめ、１Ｎ塩酸でpH〜3.5に酸性化し そして沈澱した白色の固体を濾過により集め、水（５ml）で洗浄しそして五酸化 燐上で真空乾燥した。このようにして、白色の固体として(2S)−２−｛ｐ−〔Ｎ −((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペ ンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕ベン ズアミド｝−４−｛１−〔Ｎ−((1R)−１−カルボキシエチル）カルバモイルメ チル〕テトラゾール−５−イル｝酪酸（0.062ｇ、77％）を得た。融点182〜189 ℃。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）1.27(d，J=7.3 Hz，3H，CHCH ₃)，2.24(m，4H，CH CH ₂CH₂およびシクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 7-CH₂)，2.33(s，3H，シクロペン タ〔ｇ〕キナゾリン 2-CH₃)，2.89-3.25(m，5H，CHCH₂CH ₂，シクロペンタ〔ｇ〕 キナゾリン 8-CH₂およびC≡CH)，3.96(ABq，J=19.0 Hz，2H，CH₂C≡C)，4.18(m ，1H，CHCH₃)，4.46(m，1H，-C₆H₄-CONHCH)，5.21(s，2H，NCH ₂CONH)，5.76(t， J=8.4Hz，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 6-CH)，7.01(d，J=8.0 Hz，2H，3′,5 ′-ArH)，7.49(s，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 9-H)，7.78(s，1H，シク ロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 5-H)，7.80(d，J=8.6Hz，2H，2′,6′-ArH)，8.44(d ，J=7.8 Hz，1H，-C₆H₄CONH)，8.86(d，J=7.2 Hz，1H，N-CH₂CONH)，12.14(s，1 H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン N3-H) 質量スペクトル:（FAB）m／e 656〔(M＋H)⁺〕 元素分析値（C₃₂H₃₃N₉O₇ 1.5H₂Oに対する） 計算値： C 56.30％ H 5.31％ N 18.46％ 実測値： C 56.34％ H 5.16％ N 18.27％ 実施例 17 (2S)−２−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒ ドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２− イニル）アミノ〕ベンズアミド｝−５−（１Ｈ−1,2,4−トリアゾール−３−イ ルスルホニル）ペンタン酸 (1) (2S)−２−〔Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ〕−５−ヒドロキシペ ンタン酸メチル −10℃に冷却したそしてアルゴン下における乾燥THF(33ml)中のＮ−（ベンジ ルオキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸α−メチル（4.0ｇ、13.56ミリモル） の撹拌溶液に、トリエチルアミン（2.05ｇ、20.34ミリモル）次いでクロロギ酸 エチル（1.83ｇ、16.95ミリモル）を加えた。−10℃で10分撹拌した後、水素化 硼素ナトリウム(1.54ｇ、40.68ミリモル)を一度に加え次いで、温度を０℃以下 に維持しながら、メタノール（40ml）を15分にわたり滴加した。撹拌を０℃で40 分つづけ、そしてそれから反応混合物を１Ｎ水性水酸化ナトリウムで中和した。 それから有機溶剤を真空中で除去しそして残留物を酢酸エチル(２×180ml)で抽 出した。合した酢酸エチル抽出液を、飽和水性重炭酸ナトリウム（２×100ml） 、水（100ml）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）しそして真空中で濃縮して油状残留物 を得た。これを、溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチル（50〜90％）の勾配を使 用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして無色の油とし て(2R)−２−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル)アミノ〕−５−ヒドロキシペ ンタン酸メチル（1.98ｇ、52％）を得た。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）1.40-1.80(m，4H，3-CH₂および4-CH₂)，3.37(q( 不明瞭)，2H，J=5.9Hz，CH ₂OH)，3.62(s，3H，CO₂Me)，4.02(m，1H，2-CH)，4.4 7(t，J=5.2 Hz，CH₂OH，D₂Oと交換性)，5.03(s，2H，PhCH₂)，7.35(m，5H，Ph) ，7.77(d，J=7.7 Hz，1H，CONH) 元素分析値（C₁₄H₁₉NO₅に対する） 計算値： C 59.78％ H 6.81％ N 4.98％ 実測値： C 59.64％ H 6.72％ N 4.98％ (2) (2S)−２−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−５−（メチルス ルホニルオキシ）ペンタン酸メチル −10℃に冷却したそしてアルゴン下におけるジクロロメタン（27ml）中の(2S) −２−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−５−ヒドロキシペンタン 酸メチル（1.84ｇ、6.98ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（1.057ｇ、10. 47ミリモル）、そしてそれから塩化メタンスルホニル（0.99ｇ、8.72ミリモル） を２分にわたって加えた。温度を０℃以下に維持しながら、撹拌を35分つづけた 。それから反応混合物を、ジクロロメタン(200ml)でうすめそして水（100ml）、 10％水性クエン酸（２×100ml）、飽和水性重炭酸ナトリウム(100ml)および稀ブ ライン(100ml)で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)しそして真空中で濃縮して黄色の油残留 物を得た。溶離剤として１：１ v／vの酢酸エチル／ヘキサンを使用してカラム クロマトグラフィーにより精製して、無色の粘稠な油として(2S)−２−〔Ｎ−（ ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−５−（メチルスルホニルオキシ）ペンタ ン酸メチル（2.40ｇ、96％）を得た。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）1.72(m，4H，3-CH₂および4-CH₂)，3.15(s，3H，O SO₂Me)，3.64(s，3H，CO₂Me)，4.08(m，1H，2-CH)，4.18(t，J=5.3 Hz，CH ₂OSO₂ Me)，5.05(s，2H，PhCH₂)，7.35(m，5H，Ph)，7.78(d，J=7.8 Hz,1H，CONH) 質量スペクトル：(FAB)m／e 360〔(M＋H)⁺〕 元素分析値（C₁₅H₂₁NO₇Sに対する） 計算値： C 50.13％ H 5.89％ N 3.90％ S 8.92％ 実測値： C 50.04％ H 5.84％ N 3.84％ S 8.99％ (3) (2S)−２−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−５−（１Ｈ−1, 2,4−トリアゾール−３−イルチオ）−ペンタン酸メチル アルゴン下における無水のDMF（6.5ml）中の(2S)−２−〔Ｎ−(ベンジルオキ シカルボニル)アミノ〕−５−（メチルスルホニルオキシ）ペンタン酸メチル（2 .35ｇ、6.54ミリモル）の撹拌溶液に、１Ｈ−1,2,4−トリアゾール−３−チオー ル（0.86ｇ、8.50ミリモル）次いでトリエチルアミン（0.86ｇ、8.50ミリモル） を加えた。反応混合物を、室温で90時間撹拌し、それからそれを酢酸エチル（20 0ml）でうすめそして得られた溶液を、10％水性クエン酸（100ml）、ブライン（ 100ml）および水（100ml）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）しそして真空中で濃縮して 黄色の油状残留物を得た。溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチル（40〜80％）の 勾配を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、ゴム状物質（1.84ｇ 、77％）を得た。このものは、室温で放置することによって固化する。このよう にして、白色の固体として(2S)−２−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミ ノ〕−５−(１Ｈ−1,2,4−トリアゾール−３−イルチオ) ペンタン酸メチルを得た。融点99〜100℃。 NMRスペクトル: 1.63-1.90(m，4H，3-CH₂および4-CH₂)，3.06(t，J=6.3 Hz，2 H，CH₂S-)，3.61(s，3H，CO₂Me)，4.05(m，1H，2-CH)，5.03(s，2H，PhCH₂)，7. 35(m，5H，Ph)，7.80(d，J=78 Hz，1H，CONH)，8.4(br.s，N=CH) 質量スペクトル:（FAB）m／e 365〔(M＋H)⁺〕 元素分析値（C₁₆H₂₀N₄O₄Sに対する） 計算値： C 52.73％ H 5.53％ N 15.37％ S 8.80％ 実測値： C 52.95％ H 5.56％ N 15.41％ S 8.83％ (4) (2S)−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−５−（１Ｈ−1,2,4 −トリアゾール−３−イルスルホニル）ペンタン酸メチル −10℃に冷却したそしてアルゴン下におけるクロロホルム(８ml)中の(2S)−２ −〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−５−(１Ｈ−1,2,4−トリアゾ ール−３−イルチオ）ペンタン酸メチル（0.660ｇ、1.8ミリモル）の撹拌溶液に 、移動を助けるためにクロロホルム（４ml）を使用して、クロロホルム（８ml） 中のｍ−クロロパーオキシ安息香酸（80〜90％、0.775ｇ、〜3.6ミリモル）の懸 濁液（−10℃に予備冷却した）を加えた。撹拌を−10℃で５分つづけそしてそれ から、反応混合物を−20℃で23時間放置した。白色の固体を濾去し、濾液を真空 中で濃縮して半固体の残留物を得た。これを、溶離剤としてヘキサン中の酢酸エ チル(50〜100％)の勾配を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。 このようにして、ゴム状の固体として(2S)−２−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボ ニル）アミノ〕−５−(１Ｈ−1,2,4−トリアゾール−３−イルスル ホニル)ペンタン酸メチル（0.410ｇ、58％）を得た。 NMRスペクトル: 1.63-1.90(m，4H，3-CH₂および4-CH₂)，3.42(m，2H，CH₂SO₂- )，3.61(s，3H，CO₂Me)，4.06(m，1H，2-CH)，5.03(s，2H，PhCH₂)，7.36(m，5H ，Ph)，7.80(d，J=7.8 Hz，1H，CONH)，8.9(s，1H，N=CH) 質量スペクトル:（FAB）m／e 397〔(M＋H)⁺〕 元素分析値（C₁₆H₂₀N₄O₆Sに対する） 計算値： C 48.48％ H 5.09％ N 14.13％ S 8.09％ 実測値： C 48.65％ H 5.05％ N 13.82％ S 7.84％ (5) (2S)−２−アミノ−５−(１Ｈ−1,2,4−トリアゾール−３−イルスルホニル )ペンタン酸メチル エタノール（24ml）中の(2S)−２−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミ ノ〕−５−(１Ｈ−1,2,4−トリアゾール−３−イルスルホニル)ペンタン酸メチ ル（0.330ｇ、0.83ミリモル）の溶液に、10％ Pd／C(0.350ｇ)を加えた。得られ た黒色の混合物を脱ガスしそして水素下で26℃で４時間撹拌した。それからさら に触媒(0.050ｇ)を加えそして撹拌を26℃でさらに２時間つづけた。触媒を濾過 によって除去しそして濾液を真空中で濃縮してゴム状残留物を得、これを五酸化 燐上で真空乾燥して、出発物質および(2S)−２−アミノ−５−(１Ｈ−1,2,3−ト リアゾール−３−イルスルホニル)ペンタン酸メチルの混合物（NMRによって評価 して0.6：１の比）である白色の固体(0.182ｇ)を得た。この化合物はさらに精製 することなしに使用した。 (6) (2S)−２−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テト ラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６ −イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕ベンズアミド｝−５−(１Ｈ−1, 2,4−トリアゾール−３−イルスルホニル)ペンタン酸メチル アルゴン下の０℃に冷却した無水のDMF（2.5ml）中の(2S)−２−アミノ−５− （１Ｈ−1,2,4−トリアゾール−３−イルスルホニル）ペンタン酸メチル(0.182 ｇ、遊離アミン0.36ミリモルと推定される)の撹拌溶液に、実施例13(5)に記載し たようにして製造されたｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8 −テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プ ロプ−２−イニル）アミノ〕安息香酸(0.112ｇ、0.30ミリモル)、次いで（１Ｈ −1,2,3−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス〔ピロリジノ〕−ホス ホニウムヘキサフルオロホスフェート〔PyBOP（登録商標）、0.163ｇ、0.315ミ リモル〕そしてそれからジイソプロピルエチルアミン（0.116ｇ、0.9ミリモル） を加えた。１分後に、透明な溶液が得られた。これを０℃で５分撹拌し、それか ら氷浴を除去しそして撹拌をさらに３時間つづけ、次に反応混合物を真空中で濃 縮してゴム状の残留物を得た。これを、ジクロロメタン(５ml)と一緒にすりつぶ し、沈澱した褐色の固体を濾去しそして濾液を真空中で濃縮して帯褐色の油状残 留物を得た。これを溶離剤としてクロロホルム中のメタノール（２〜７％）の勾 配を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製した。なお不純である生成 物を、溶離剤としてジクロロメタン中の10％メタノールを使用して再クロマトグ ラフィー処理して、白色の固体を得、この固体をヘキサンと一緒にすりつぶし、 生成物を濾過により集めそしてヘキサンで洗浄した。このようにして、白色の固 体として(2S)−２−｛ｐ−〔Ｎ− ((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペン タ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−(プロプ−２−イニル)アミノ〕ベンズア ミド｝−５−（１Ｈ−1,2,4−トリアゾール−３−イルスルホニル）ペンタン酸 メチル(0.050ｇ、27％)を得た。融点174〜178℃（軟化）。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）1.60-2.00(2×m，6H，3-CH₂および4-CH₂およびシ クロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 7-CH₂)，2.33(s，3H，シクロペタ〔ｇ〕キナゾリ ン 2-CH₃)，2.90-3.20(m，3H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 8-CH₂およびC≡C H)，3.44(m，2H，CH₂SO₂-)，3.96(ABq，J=18.94 Hz，2H，CH₂C≡C)，3.61(s，3H ，CO₂Me)，4.39(m，1H，2-CH)，5.76(t，J=7.5 Hz，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾ リン 6-CH)，7.02(d，J=8.0 Hz，2H，3′,5′-ArH)，7.49(s，1H，シクロペンタ 〔ｇ〕キナゾリン 9-H)，7.75(d，J=8.9 Hz，2H，2′,6′-ArH)，7.79(s，1H， シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 5-H)，8.45(d，J=7.4 Hz，1H，CONH)，8.85(s， 1H，N=CH)，12.14(s，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン N3-H) 質量スペクトル:（FAB）m／e 618〔(M＋H)⁺〕 (7) (2S)−２−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テト ラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ− ２−イニル）アミノ〕ベンズアミド｝−５−（１Ｈ−1,2,4−トリアゾール−３ −イルスルホニル）ペンタン酸 メタノール（１ml）中の(2S)−２−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オ キソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イ ル)−Ｎ−(プロプ−２−イニル)アミノ〕 ベンズアミド｝−５−(１Ｈ−1,2,4−トリアゾール−３−イルスルホニル)ペン タン酸メチル（0.038ｇ、0.062ミリモル）の溶液に徐々に１Ｎ水性水酸化ナトリ ウム（0.15ml、0.15ミリモル）次いで水（１ml）を加えた。反応混合物を室温で 2.5時間撹拌し、それからさらに１Ｎ水性水酸化ナトリウム（0.10ml、0.10ミリ モル）を加えそして撹拌を室温で１時間つづけた。それから、溶液を水（３ml） でうすめ、１Ｎ塩酸でpH〜４に酸性化しそして沈澱した白色の固体を濾過によっ て集め、水（〜３ml）で洗浄しそして五酸化燐上で真空乾燥した。このようにし て、白色の固体として(2S)−２−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ −3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)− Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕ベンズアミド｝−５−(１Ｈ−1,2,4−トリ アゾール−３−イルスルホニル)ペンタン酸（0.021ｇ、57％）を得た。融点180 ℃（分解）。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）1.60-2.00，2.20(2×m，6H，3-CH₂および4-CH₂お よびシクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 8-CH₂)，2.34(s，3H，シクロペンタ〔ｇ〕 キナゾリン 2-CH₃)，2.90-3.23(m，3H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 7-CH₂お よびC≡CH)，3.40(m，2H，CH₂SO₂-)，3.96(ABq，J=18.53 Hz，2H，CH₂C≡C)，4. 32(m，1H，2-CH)，5.76(t，J=7.2 Hz，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 6-CH)，7 .02(d，J=8.3 Hz，2H，3′,5′-ArH)，7.49(s，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾ リン 9-H)，7.77(d，J=8.9 Hz，2H，2′,6′-ArH)，7.80(s，1H，シクロペンタ 〔ｇ〕キナゾリン 5-H)，8.32(d，J=7.7 Hz，1H，CONH)，8.87(s，1H，N=CH)，1 2.10(s，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン N3-H) 質量スペクトル:（FAB）m／e 604〔(M＋H)⁺〕 元素分析値（C₂₉H₂₉N₇O₆S 1.5H₂Oに対する） 計算値： C 55.23％ H 5.11％ N 15.55％ 実測値： C 54.92％ H 5.07％ N 15.47％ 実施例 18 (4R)−４−｛Ｎ−｛Ｎ−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7, 8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−(プ ロプ−２−イニル)アミノ〕ベンゾイル｝−Ｌ−γ−グルタミル｝アミノ｝−４ −(テトラゾール−５−イル)酪酸 (1) (4R)−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−カルバモイル酪酸第 三ブチル 乾燥THF(28ml)中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グルタミン酸γ−第 三ブチルエステル（4.75ｇ、14ミリモル）およびトリエチルアミン（2.0ml、14 ミリモル）の撹拌溶液を、アルゴン下で−15℃に冷却しそしてTHF(11ml)中のク ロロギ酸イソブチル（1.92ｇ、14ミリモル）の溶液を、５分の間に加えた。−15 ℃でさらに10分後に、ガス状アンモニアを、混合物を通して30分泡立ち導入した 。この間、温度を−５℃〜＋５℃に保持した。それから、混合物を室温に加温し た。沈澱を濾過によって除去しそして濾液を蒸発した。残留物を酢酸エチル(150 ml)に溶解しそしてこの溶液を、順次飽和水性炭酸水素ナトリウム(２×35ml)、 水（35ml）、10％クエン酸溶液（35ml）および水（２×35ml）で洗浄し、それか ら乾燥(Na₂SO₄)しそして蒸発した。残留物を最小量のジクロロメタンに溶解しそ してこの溶液を、撹拌しながらヘキサン(300ml)に滴加した。沈澱を 集め、ヘキサンで洗浄しそして乾燥して(4R)−４−（ベンジルオキシカルボニル アミノ）−４−カルバモイル酪酸第三ブチル(3.638ｇ、77％)を得た。融点138〜 140℃。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）1.38(s，9H，C(CH₃)₃)，1.70(m，1H，β-CH₂)，1 .85(m，1H，β-CH₂)，2.22(t，J=7.8 Hz，2H，γ-CH₂)，3.92(m，1H，α-CH)，5 .02(m，2H，PhCH ₂)，7.07(s，1H，α-NH)，7.35(m，5H，Ph) 質量スペクトル:（FAB）m／e 359〔(M＋Na)⁺〕，337〔(M＋H)⁺〕 元素分析値（C₁₇H₂₄N₂O₅に対する） 計算値： C 60.70％ H 7.19％ N 8.33％ 実測値： C 60.51％ H 7.15％ N 8.24％ 旋光度：(CHCl₃)〔α〕_D ¹⁹°4.8°(c=1) (2) (4R)−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−シアノ酪酸第三ブチ ル ジクロロメタン(5.5ml)中のオキシ塩化燐（2.05ｇ、13.4ミリモル）の溶液を 、アルゴン下で−５℃の無水のピリジン（16ml）中の(4R)−４−（ベンジルオキ シカルボニルアミノ）−４−カルバモイル酪酸第三ブチル（3.0ｇ、8.9ミリモル ）の撹拌溶液に20分の間に加えた。混合物を室温に加温しそして25時間後に、冷 水(110ml)に注加した。生成物を酢酸エチル（４×40ml）で抽出しそして合した 酢酸エチル溶液を、順次に10％クエン酸水溶液（４×15ml）および水(25ml)で洗 浄し、それから、乾燥（Na₂SO₄）しそして蒸発した。トルエン（４×25ml）を加 えそして蒸発しそして残留物を、溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エチル(100： ０〜２：１)の増加的に極性の混合物を使用してクロマトグラフィー処理して、 淡黄色の油と して(4R)−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−シアノ酪酸第三ブチ ル（2.433ｇ、86％）を得た。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）1.39(s，9H，C(HC₃)₃，1.95(m，2H，β-CH₂)，2. 34(t，J=7.4 Hz，2H，γ-CH₂)，4.61(q，1H，α-CH)，5.08(s，2H，PhCH ₂)，7.3 7(m，5H，Ph)，8.21(d，J=8.0 Hz，1H，NH) 質量スペクトル:（FAB）m／e 341〔(M＋Na)⁺〕，319〔(M＋H)⁺〕 元素分析値（C₁₇H₂₂N₂O₄に対する） 計算値： C 64.13％ H 6.97％ N 8.80％ 実測値： C 63.93％ H 7.03％ N 8.77％ 旋光度：(CHCl₃)〔α〕_D ¹⁹°40.5°(c=1) (3) (4R)−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（テトラゾール−５ −イル）酪酸第三ブチル (4R)−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−シアノ酪酸第三ブチル (1.53ｇ、4.8ミリモル)、塩化アンモニウム(0.28ｇ、5.2ミリモル)、ナトリウム アジド（0.345ｇ、5.3ミリモル）および乾燥DMF(６ml)の混合物を、アルゴン下 で90〜95℃で20時間撹拌加熱した。混合物を冷却しそして濃縮しそして残留物を 、水性相のpHを10％クエン酸水溶液（約10ml）の添加により３に調節した氷冷水 （40ml）と酢酸エチル（30ml）との間に分配した。水性層をさらに酢酸エチル（ ３×30ml）で抽出しそして合した有機溶液を、水(４×25ml)で洗浄し、乾燥（Mg SO₄）しそして蒸発した。ジクロロメタン（３ml）中の残留物の溶液を、撹拌し たヘキサン（20ml）に滴加しそして沈澱を集め、ヘキサンで洗浄しそして乾燥し て、(4R)−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（テトラゾール−５ −イル）酪酸第三ブチル(1.462ｇ、84％)を得た。融点99〜101℃。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）1.39(s，9H，C(CH₃)₃C)，2.03，2.15(2×m，2H， β-CH₂)，2.31(m，2H，γ-CH₂)，5.04(m，3H，α−CH，PhCH ₂)，7.36(m，5H，Ph )，7.97(d，J=8.0 Hz，1H，NH) 質量スペクトル:（FAB）m／e 384〔(M＋Na)⁺〕，362〔(M＋H)⁺〕 元素分析値（C₁₇H₂₃N₅O₄に対する） 計算値： C 56.50％ H 6.42％ N 19.38％ 実測値： C 56.44％ H 6.44％ N 19.38％ 旋光度：(CHCl₃)〔α〕_D ¹⁸°34.0°(c=1) (4) (4R)−４−アミノ−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸第三ブチル エタノール（77ml）中の(4R)−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４ −（テトラゾール−５−イル）酪酸第三ブチル(1.2ｇ、3.32ミリモル)の溶液を 、10％ Pd/C（0.166ｇ）と一緒に、周囲温度で水素雰囲気下で16時間撹拌した。 触媒を濾過により除去しそして濾液を蒸発した。ジクロロメタンを残留物に加え そして蒸発しそして得られた固体をヘキサンと一緒にすりつぶしそして乾燥して 、(4R)−４−アミノ−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸第三ブチル（0.687 ｇ、91％）を得た。融点175℃（分解）。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）1.38(s，9H，C(CH₃)₃C)，2.07(m，2H，β-CH₂)， 2.26(m，2H，γ-CH₂)，4.44(dd，J=6.2，7.7 Hz，1H，α-CH)，8.28(br.s，3H， NH₃+) 質量スペクトル:（FAB）250〔(M＋Na)⁺〕，228〔(M＋H)⁺〕 (5) (4R)−４−｛Ｎ−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−第三ブチル− (S)−γ−グルタミル〕アミノ｝−４−(テトラゾ ール−５−イル)酪酸第三ブチル 乾燥THF（10ml）中のＮ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−グルタミン酸α −第三ブチルエステル(0.891ｇ、2.64ミリモル)の撹拌溶液を、アルゴン下で−2 0℃に冷却しそして４−メチルモルホリン（0.27ｇ、2.64ミリモル）およびクロ ロギ酸イソブチル（0.36ｇ、2.64ミリモル）を順次に加えた。−20℃で10分後に 、固体の(4R)−４−アミノ−４−(テトラゾール−５−イル)酪酸第三ブチル(0.6 0ｇ、2.64ミリモル)そしてさらにTHF（５ml）を加えた。−20℃で15分後に、混 合物を室温で4.5時間撹拌した。それからそれを濾過しそして濾液を濃縮した。 酢酸エチル(100ml)中の残留物シロップの溶液を、順次に10％クエン酸水溶液（5 0ml）および半飽和ブライン（３×20ml）で洗浄し、それから乾燥（MgSO₄）しそ して蒸発した。残留物を、ジクロロメタンおよびエタノール（100：０〜90：10 v／v）の増加的に極性の混合物を使用してカラムクロマトグラフィー処理し次い でヘキサンと一緒にすりつぶすことによって、(4R)−４−｛Ｎ−〔Ｎ−（ベンジ ルオキシカルボニル）−α−第三ブチル−(S)−γ−グルタミル〕アミノ｝−４ −（テトラゾール−５−イル）酪酸第三ブチル（0.948ｇ、66％）を得た。融点1 43〜145℃。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）1.38，1.39(2×s，18H，C(CH₃)₃C)，1.81，1.99 ，2.13，2.28(4×m，8H，L-glu β-CH₂，L-glu γ-CH₂，β′-CH₂，γ′-CH₂)， 3.90(m，1H，L-glu α-CH)，5.03(m，2H，PhCH ₂)，5.17(m，1H，α′-CH)，7.35 (m，5H，Ph)，7.58(d，J=7.7 Hz，1H，L-glu NH)，8.43(d，J=7.9 Hz，1H，α′ -NH)，13.6(br.，テトラゾール NH) 質量スペクトル:（FAB）m／e 569〔(M＋Na)⁺〕，547〔(M＋H)⁺〕 元素分析値（C₂₆H₃₈N₆O₇に対する） 計算値： C 57.13％ H 7.01％ N 15.37％ 実測値： C 57.07％ H 6.99％ N 15.18％ (6) (4R)−４−〔Ｎ−(α−第三ブチル−(S)−γ−グルタミル)アミノ〕−４− （テトラゾール−５−イル）酪酸第三ブチル エタノール（35ml）中の(4R)−４−｛Ｎ−〔Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル) −α−第三ブチル−(S)−γ−グルタミル〕アミノ｝−４−(テトラゾール−５− イル)酪酸第三ブチル(0.320ｇ、0.585ミリモル)の溶液を、水素雰囲気下周囲温 度で、10％ Pd/-C(0.12ｇ)と一緒に撹拌した。16時間後に、さらに10％ Pd-C（0 .09ｇ）を加えそして混合物を水素下でさらに６時間撹拌した。それからそれを セライトを通して濾過しそして濾液を蒸発した。ジクロロメタンを数回加えそし て蒸発して、かりかりした無色のガラス状物質として(4R)−４−〔Ｎ−(α−第 三ブチル−(S)−γ−グルタミル)アミノ〕−４−（テトラゾール−５−イル）酪 酸第三ブチルを得、これを五酸化燐上で乾燥しそしてさらに精製することなしに 使用した。収量0.24ｇ。融点92〜94℃。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）1.38，1.43，1.45(3×s，18H，C(CH₃)₃C)，1.91 ，2.03，2.19，2.28(4×m，8H，L-glu β-CH₂，L-glu γ-CH₂，β′-CH₂，γ′- CH₂)，3.76(t，J=6.4Hz，1H，L-glu α-CH)，5.08(m，1H，α′-CH)，6.1(br.， 3H，NH₃+)，8.29(d，J=8.4 Hz，1H，CONH)，追加的なマイナーのシグナル(e.g． 8.21，約0.2Hに相当する)は不純物が存在することを示す。 質量スペクトル:（FAB）m／e 413〔(M＋Na)⁺〕 (7) (4R)−４−｛Ｎ−｛Ｎ−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４ −オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６ −イル)−Ｎ−(プロプ−２−イニル)アミノ〕ベンゾイル｝−α−第三ブチル− Ｌ−γ−グルタミル｝アミノ｝−４−(テトラゾール−５−イル)酪酸第三ブチル （１Ｈ−1,2,3−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス（ピロリジ ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.30ｇ、0.578モル)およびN,N− ジイソプロピルエチルアミン(0.30ml、1.7ミリモル)を順次にアルゴン下の実施 例４(4)に記載したようにして製造したｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オ キソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イ ル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕安息香酸(0.190ｇ、0.5ミリモル)、( 4R)−４−〔Ｎ−（α−第三ブチル−(S)−γ−グルタミル）アミノ〕−４−（テ トラゾール−５−イル）酪酸第三ブチル（0.23ｇ、0.57ミリモル）および乾燥DM F（３ml）の撹拌した冷却（氷水浴）した混合物に加えた。５分後に混合物を室 温となしそしてさらに2.5時間後に、それを酢酸エチル(75ml)と10％クエン酸水 溶液（75ml）との間に分配した。水性層を酢酸エチル（２×50ml）で抽出しそし て合した酢酸エチル溶液を、順次に10％クエン酸（75ml）および半飽和ブライン (４×25ml)で洗浄し、それから乾燥(Na₂SO₄)しそして蒸発した。残留物を、ジク ロロメタンおよびエタノールの増加的に極性の混合物を使用して２回クロマトグ ラフィー処理した。より極性の生成物を、ガラス状物質として単離し、これをヘ キサンと一緒にすりつぶし、それからジクロロメタン（５ml）に溶解した。この 溶液を、撹拌したヘキサン（30ml）に加えそして得られた沈澱を集め、ヘキサン で洗浄しそして乾燥した。このようにして、(4R) −４−｛Ｎ−｛Ｎ−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8− テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロ プ−２−イニル）アミノ〕ベンゾイル｝−α−第三ブチル−Ｌ−γ−グルタミル ｝アミノ｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸第三ブチル（0.213ｇ、55％ ）を得た。融点154〜156℃。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）1.37，1.38，1.41(3×s，18H，(CH₃)₃C)，1.94， 2.08，2.24(3×m，9H，L-glu β-CH₂，L-glu γ-CH₂，β′-CH₂，γ′-CH₂，シ クロペンタ〔ｇ〕キナゾリンC7-H)，2.33(s，3H，C2-CH₃)，2.5(m，推定 1H，溶 剤シグナルと一致，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン C7-H)，3.02(m，1H，シクロ ペンタ〔ｇ〕キナゾリン C8-H)，3.13(m，2H，C≡CH，シクロペンタ〔ｇ〕キナ ゾリン C8-H)，3.84(m，1H，CH₂C≡C)，4.10(m,1H，CH₂C≡C)，4.28(m，1H，L-g lu α-CH)，5.15(m，1H，α′-CH)，5.76(t，J=8Hz，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キ ナゾリン C6-H)，7.02(d，J=9.0 Hz，2H，3′,5′-ArH)，7.49(s，1H，シクロペ ンタ〔ｇ〕キナゾリン C9-H)，7.81(m，3H，2′,6′-ArH，シクロペンタ〔ｇ〕 キナゾリン C5-H)，8.40(m，2H，L-glu NW，α′-NH)，12.14(s，1H，シクロペ ンタ〔ｇ〕キナゾリン N3-H) 質量スペクトル:（FAB）m／e 790〔(M＋Na)⁺〕 元素分析値（C₄₀H₄₉N₉O₇に対する） 計算値： C 60.03％ H 6.62％ N 15.75％ 実測値： C 59.67％ H 6.43％ N 16.36％ (8) (4R)−４−｛Ｎ−｛Ｎ−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3, 4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕 キナゾリン−６−イル)−Ｎ−(プロプ−２−イニル)アミノ〕ベンゾイル｝−Ｌ −γ−グルタミル｝アミノ｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸 (4R)−４−｛Ｎ−｛Ｎ−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4, 7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（ プロプ−２−イニル）アミノ〕ベンゾイル｝−α−第三ブチル−Ｌ−γ−グルタ ミル｝アミノ｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸第三ブチル(0.100ｇ、0. 130ミリモル)を、トリフルオロ酢酸（7.9ml）、チオアニソール(0.44ml、3.7ミ リモル)、エタンジチオール(0.22ml、2.6ミリモル)および水(0.22ml)の撹拌した 冷却（氷水浴）混合物に加えた。15分後に混合物を室温となしそして暗所でさら に１時間撹拌した。それから、それを蒸発しそして残留物をジエチルエーテルと 一緒にすりつぶした。得られた固体を0.5Ｍ水性炭酸水素ナトリウム(12ml)に溶 解しそして溶液をジクロロメタン（５×５ml）で洗浄し、遠心分離機を使用して ２つの層への分離を助けた。水溶液を、硝酸セルロース膜フィルター(孔の大き さ0.65μm)を通して濾過しそして氷中で撹拌冷却しながら、１Ｍ塩酸の添加によ ってpH3.5に酸性化した。得られた懸濁液を遠心分離しそして沈澱を再懸濁およ び遠心分離によって一回洗浄し、それから濾過により集め、さらに順次に水、ジ エチルエーテルおよびジクロロメタンで洗浄し、それから乾燥した。このように して、(4R)−４−｛Ｎ−｛Ｎ−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ− 3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ −（プロプ−２−イニル）アミノ〕ベンゾイル｝−Ｌ−γ−グルタミル｝アミノ ｝−４−（テトラゾール −５−イル）酪酸（0.045ｇ、53％）を得た。融点175〜177℃。 NMRスペクトル: 1.95，2.1-2.4(2×m)，2.33(s)(全 12H，L-glu β-CH₂，L-gl u γ-CH₂，β′-CH₂，γ′-CH₂，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン C7-H，C2-CH₃) ，2.5(m，推定 1H，溶剤シグナルと一致，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン C7-H) ，3.02(m，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン C8-H)，3.14(m，2H，C≡CH，シ クロペンタ〔ｇ〕キナゾリン C8-H),3.84(m，1H，CH₂C≡C)，4.10(m，1H，CH₂C ≡C)，4.41(m，1H，L-glu α-CH)，5.19(m，1H，α′-CH)，5.77(t，J=8Hz，1H ，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン C6-H)，7.03(d，J=9.0 Hz，2H，3′,5′-ArH) ，7.49(s，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン C9-H)，7.81(m，3H，2′,6′-Ar H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン C5-H)，8.44(d，J=7.8 Hz，1H),8.55(d，J=7 .7 Hz，1H)(L-glu NH，α′-NH)，12.15(s，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン N3-H)，不順シグナル：1.23(s)，1.38(s)，1.42(s)，1.65(s)，1.69(s)(全体が 約1.7Hに相当する)，8.35(約0.2H) 質量スペクトル:（FAB）m／e 678〔(M＋Na)⁺〕 元素分析値（C₃₂H₃₃N₉O₇ 1.4 H₂Oに対する） 計算値： C 56.45％ H 5.30％ N 18.51％ 実測値： C 56.71％ H 5.42％ N 18.28％ 実施例 19 Ｎ−｛Ｎ−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒ ドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２− イニル）アミノ〕ベンゾイル｝−Ｌ−γ−グルタミル｝−Ｄ−アラニン (1) ジ第三ブチルＮ−｛Ｎ−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４ −オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６ −イル)−Ｎ−(プロプ−２−イニル）アミノ〕ベンゾイル｝−Ｌ−γ−グルタミ ル｝−Ｄ−アラニネート ０℃に冷却した無水のDMF(3.5ml)中のUK特許出願GB 2,253,849Ａに記載された ようにして製造した第三ブチルＬ−γ−グルタミル−Ｄ−アラニネート(0.171ｇ 、0.52ミリモル)の撹拌溶液に、実施例13(5)に記載したようにして製造したｐ− 〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シク ロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕 安息香酸(0.150ｇ、0.40ミリモル)、次いでジエチルホスホロシアニデート（0.1 43ｇ、0.88ミリモル）およびトリエチルアミン（0.089ｇ、0.88ミリモル）を加 えた（数秒後に透明な溶液が得られた）。撹拌を、アルゴン下で０℃で10分つづ け、それから氷浴を除去しそして反応混合物をさらに２時間撹拌し、その後酢酸 エチル(100ml)と水(100ml)との間に分配した。二層を分離しそして水性層を酢酸 エチル(150ml)とジクロロメタン（70ml）との間に分配した。有機抽出液を合し そして10％水性クエン酸(100ml)、飽和水性重炭酸塩(100ml)および稀ブライン(1 00ml)で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)しそして真空濃縮してゴム残留物を得た。溶離剤 として酢酸エチル(〜200ml)そしてそれからクロロホルム中の２％メタノールを 使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体を得る。こ れを、溶離剤として酢酸エチル中のメタノール（０〜４％）の勾配を使用して再 クロマトグラフィー処理した。固体の白色の固体を、ジクロロメタン（〜５ml） ／ヘキサンから再沈澱した。このようにして、白色の固体としてジ第三ブチルＮ −｛Ｎ−｛ｐ−〔Ｎ−((6R S)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔 ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−(プロプ−２−イニル)アミノ〕ベンゾイル｝ −Ｌ−γ−グルタミル｝−Ｄ−アラニネート（0.195ｇ、71％）を得た。融点145 〜148℃（軟化）。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）1.20(d，J=7.3 Hz，3H，ala-CH₃)，1.38，1.41(2 ×s，18H，2×C(CH₃)₃)，1.80-2.28(m，6H，glu β-CH₂，glu γ-CH₂およびシク ロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 7-CH₂)，2.33(s，3H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリ ン 2-CH₃)，2.97，3.13(2×m，3H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 8-CH₂および C≡CH)，3.95(ABq，J=19.3 Hz，2H，CH₂C≡C)，4.09(m(不明瞭)，1H，ala α-CH )，4.26(m，1H，glu α-CH)，5.75(t，J=8.1 Hz，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナ ゾリン 6-CH)，7.01(d，J=8.9 Hz，2H，3′,5′-ArH)，7.48(s，1H，シクロペン タ〔ｇ〕キナゾリン 9-H)，7.79(d，J=8.4 Hz，3H，2′,6′-ArHおよびシクロペ ンタ〔ｇ〕キナゾリン 5-H)，8.21(d，J=7.0 Hz，1H，ala NH)，8.35(d，J=7.3 Hz，1H，glu NH)，12.10(s，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン N3-H） 質量スペクトル:（FAB）m／e 708〔(M＋Na)⁺〕 元素分析値（C₃₈H₄₇N₅O₇ 0.5H₂Oに対する） 計算値： C 65.69％ H 6.96％ N 10.07％ 実測値： C 65.76％ H 6.99％ N 9.80％ (2) Ｎ−｛Ｎ−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−６Ｈ −シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル）ア ミノ〕ベンゾイル｝−Ｌ−γ−グルタミル｝−Ｄ−アラニン トリフルオロ酢酸（７ml）中の第三ブチルＮ−｛Ｎ−｛ｐ−〔Ｎ −((6RS)−２−メチル−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ 〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ｝ベンゾイ ル｝−Ｌ−γ−グルタミル｝−Ｄ−アラニネート（0.138ml、0.2ミリモル）の溶 液を、光から保護して室温で1.25時間撹拌した。それから、トリフルオロ酢酸を 真空中で除去して黄色の残留物を得、この残留物をエーテルと一緒にすりつぶす 。沈澱した白色の固体を濾過によって集め、エーテルで洗浄し、五酸化燐上で真 空乾燥しそしてそれから水(6.5ml)に懸濁する。この懸濁液に、１Ｎ水性水酸化 ナトリウム（１ml）を加えて透明な溶液を得、これを室温で10分撹拌しそしてそ れから１Ｎ塩酸でpH４に酸性化した。沈澱した白色の固体を濾過によって集め、 水（〜５ml）で洗浄しそして五酸化燐上で真空乾燥した。このようにして白色の 固体としてＮ−｛Ｎ−｛ｐ−〔Ｎ−((6RS)−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8 −テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン−６−イル)−Ｎ−（プ ロプ−２−イニル）アミノ〕ベンゾイル｝−Ｌ−γ−グルタミル｝−Ｄ−アラニ ン(0.083ｇ、73％)を得た。融点185℃（分解）。 NMRスペクトル:（CD₃SOCD₃）1.23(d，J=7.3 Hz，3H，ala-CH₃)，1.83-2.28(m ，6H，glu β-CH₂，glu γ-CH₂およびシクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 7-CH₂)，2 .33(s，3H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 2-CH₃)，2.97，3.15(2×m，3H，シ クロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 8-CH₂およびC≡CH)，3.96(ABq，J=19.0 Hz，2H，C H₂C≡C)，4.18(m(不明瞭)，1H，ala α-CH)，4.35(m，1H，glu α-CH)，5.76(t ，J=8.1 Hz，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 6-CH)，7.02(d，J=8.9 Hz，2H ，3′,5′-ArH)，7.49(s，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン 9-H)，7.81(d，J=8.5 Hz，3H，2′,6′-ArHおよびシクロペンタ〔ｇ〕キナゾリ ン 5-H)，8.17(d，J=7.0 Hz，1H，ala NH)，8.33(d，J=7.4 Hz，1H，glu NH)，1 2.10(s，1H，シクロペンタ〔ｇ〕キナゾリン N3-H) 質量スペクトル:（FAB）m／e 574〔(M＋H)⁺〕 元素分析値（C₃₀H₃₁N₅O₇ 1.5 H₂Oに対する） 計算値： C 59.99％ H 5.71％ N 11.66％ 実測値： C 59.93％ H 5.72％ N 11.68％ 実施例20 処方 以下の実施例は、ヒトにおける治療的または予防的使用のための特に医薬的に 許容し得る塩形態の式（Ｉ）のシクロペンタキナゾリンを含有する医薬投与形態 を示す。 (a) 錠剤Ｉ mg／錠 シクロペンタキナゾリン塩 100 ラクトース Ph．Eur 182.75 クロスカルメロースナトリウム 12.0 とうもろこし澱粉ペースト(５w/v％ペースト) 2.25 ステアリン酸マグネシウム 3.0 (b) 錠剤II mg／錠 シクロペンタキナゾリン塩 50 ラクトース Ph．Eur 223.75 クロスカルメロースナトリウム 6.0 とうもろこし澱粉 15.0 ポリビニルピロリドン(５w/v％ペースト) 2.25 ステアリン酸マグネシウム 3.0 (c) 錠剤III mg／錠 シクロペンタキナゾリン塩 1.0 ラクトース Ph．Eur 93.25 クロスカルメロースナトリウム 4.0 とうもろこし澱粉ペースト(５w/v％ペースト) 0.75 ステアリン酸マグネシウム 1.0 (d) カプセル mg／カプセル シクロペンタキナゾリン塩 10 ラクトース Ph．Eur 488.5 ステアリン酸マグネシウム 1.5 (e) 注射液Ｉ (50mg／ml) シクロペンタキナゾリン塩 5.0w/v％ １Ｍ水酸化ナトリウム溶液 15.0v/v％ 0.1Ｍ塩酸（pHを7.6に調節する） ポリエチレングリコール400 4.5w/v％ 注射用水 100％にする量 (f) 注射液II (50mg／ml) シクロペンタキナゾリン塩 1.0w/v％ 燐酸ナトリウム BP 3.6w/v％ 0.1Ｍ水酸化ナトリウム溶液 15.0v/v％ 注射用水 100％にする量 (g) 注射液III (１mg／l、pH６に緩衝化) シクロペンタキナゾリン塩 0.1 w/v％ 燐酸ナトリウム BP 2.26w/v％ クエン酸 0.38w/v％ ポリエチレングリコール400 3.5 w/v％ 注射用水 100％にする量 上記処方は、製薬技術において公知の普通の操作によって製造することができ る。錠剤(a)〜(c)は、普通の手段によって、例えばフタール酸酢酸セルロースの コーティングでエンテリックコーティングすることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３９ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３９ 403/12 ２３９ 9159−4Ｃ 403/12 ２３９ (72)発明者 ボイル，フランシス・トマス イギリス国チエシヤー州シー・ダブルユー 12 ３エイ・ワイ．カングルトン．アスト ベリーレインエンズ．ヒンストツク マウ ント（番地なし) (72)発明者 エンカン，ローラン・フランソワ・アンド レ フランス国 51100 ランスセデクス．ブ ルヴアールサン マルソ29セ．アパルテマ ン４ア． “ルコレジウム" (72)発明者 マリオツト，ジヨナサン・ヒユー イギリス国サリー州エス・エム２ ５エ ス・テイー．サツトン．ブライトンロード 247

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式(Ｉ) のシクロペンタキナゾリンまたは医薬的に許容し得る塩またはエステルである 式Ｉの化合物。 上記式において、 R¹は、水素、アミノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ヒドロキシアル キルまたはC_2-4フルオロアルキルであり； R²は、水素、C_1-4アルキル、C_3-4アルケニル、C_3-4アルキニル、C_2-4ヒドロ キシアルキル、C_2-4ハロゲノアルキルまたはC_1-4シアノアルキルであり； Ar¹は、場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、 トリフルオロメチル、C_1-4アルキルおよびC_1-4アルコキシから選択された１個ま たは２個の置換分を有していてもよいフェニレン、チオフェンジイル、チアゾー ルジイル、ピリジンジイルまたはピリミジンジイルであり； R³は、式 -A¹-Ar²-A²-Y¹ 〔式中、 A¹は、基-CONHCH(CO₂H)-のα−炭素原子とAr²との間の単一の結合であるか またはC_1-2アルキレン基であり； Ar²は、フェニレン、テトラゾールジイル、チオフェンジイル、 チアゾールジイル、ピリジンジイルまたはピリミジンジイル（フェニレンの場合 においては、場合によってはハロゲン、ニトロ、C_1-4アルキルおよびC_1-4アルコ キシから選択された１個または２個の置換分を環上に有していてもよい）であり ； A²は、C_1-3アルキレンまたはC_2-3アルケニレン基であり； Y¹は、カルボキシ、テトラゾール−５−イル、Ｎ−（C_1-4アルキルスルホニ ル）カルバモイル、Ｎ−（フェニルスルホニル）カルバモイル（該基は、場合に よってはハロゲン、ニトロ、C_1-4アルキルおよびC_1-4アルコキシからなる群から 選択された１個または２個の置換分をフェニル環上に有していてもよい）、テト ラゾール−５−イルチオ、テトラゾール−５−イルスルフィニルまたはテトラゾ ール−５−イルスルホニルであり；または、 Y¹は、式 -CON(R)CH(Y²)Y³ （式中、 Ｒは、水素、C_1-4アルキル、C_3-4アルケニルまたはC_3-4アルキニルであり； Y²は、カルボキシ、テトラゾール−５−イル、Ｎ−(C_1-4アルキルスルホニ ル)カルバモイル、Ｎ−(フェニルスルホニル)カルバモイル（該基は、場合によ ってはハロゲノ、ニトロ、C_1-4アルキルおよびC_1-4アルコキシからなる群から選 択された１個または２個の置換分をフェニル環上に有していてもよい）、テトラ ゾール−５−イルチオ、テトラゾール−５−イルスルフィニルまたはテトラゾー ル−５−イルスルフィニルであり；そして Y³は天然に存在するアミノ酸NH₂CH(CO₂H)Y³の残基であり；ま たは Y³は、式-A⁴-CO₂H（式中、A⁴はエチレン以外のC_2-6アルキレン基である）の 基である）の基である〕の基であり； R³は、式 -A⁵-CON(R)CH(Y⁴)Y⁵ 〔式中、 A⁵は、C_1-6アルキレン基でありそしてＲは上述した通りであり； Y⁴はカルボキシ、テトラゾール−５−イル、Ｎ−（C_1-4アルキルスルホニル ）カルバモイル、Ｎ−（フェニルスルホニル）カルバモイル（該基は、場合によ ってはハロゲン、ニトロ、C_1-4アルキルおよびC_1-4アルコキシからなる群から選 択された１個または２個の置換分をフェニル環上に有していてもよい）、テトラ ゾール−５−イルチオ、テトラゾール−５−イルスルフィニルまたはテトラゾー ル−５−イルスルホニルであり；そして Y⁵は、天然に存在するアミノ酸NH₂CH(CO₂H)Y⁵の残基(但し、Ｒが水素であり そしてY⁴がカルボキシである場合は、それはグルタミン酸の残基でない)であり ；または Y⁵は式-A⁴-CO₂H(式中、A⁴は上述した通りである)の基であり； または、 Y⁵は、式 -A⁶-Ar³-A⁷-Y⁶ （式中、 A⁶は、基-A⁵-CON(R)CH(Y⁴)-のα−炭素原子とAr³との間の単一結合であるか またはC_1-2アルキレン基であり； Ar³はフェニレン、テトラゾールジイル、チオフェンジイル、チアゾールジ イル、ピリジンジイルまたはピリミジンジイル（フェニレンの場合においては、 場合によってはハロゲン、ニトロ、C_1-4アルキルおよびC_1-4アルコキシから選択 された１個または２個の置換分をフェニル環上に有していてもよい）であり； A⁷はC_1-3アルキレンまたはC_2-3アルケニレン基であり；そして Y⁶は、カルボキシ、テトラゾール−５−イル、Ｎ−（C_1-4アルキルスルホニ ル）カルバモイル、Ｎ−（フェニルスルホニル）カルバモイル（該基は、場合に よってはハロゲン、ニトロ、C_1-4アルキルおよびC_1-4アルコキシからなる群から 選択された１個または２個の置換分を環上に有していてもよい）、テトラゾール −５−イルチオ、テトラゾール−５−イルスルフィニルまたはテトラゾール−５ −イルスルホニルである）の基である〕であり；または R³は式 -A⁸-X-Ar⁴ 式中、 A⁸はC_1-4アルキレン基であり； Ｘはスルフィニル、スルホニルまたはメチレンであり；そして Ar⁴は1,2,3−トリアゾール−４−イル、1,2,4−トリアゾール−３−イルま たはＸがメチレンである場合を除いてテトラゾール−５−イルである。 ２．R³が式-A¹-Ar²-A²-Y¹（式中、A¹は単一結合、メチレンまたは エチレンであり、Ar²はフェニレン、チオフェンジイルまたはテトラゾールジイ ルであり、A²はメチレン、エチレンまたはトリメチレンでありそしてY¹はカルボ キシまたはテトラゾール−５−イルである）の基である請求項１記載のシクロペ ンタキナゾリン。 ３．R³が式-A⁵-CON(R)CH(Y⁴)-A⁶-Ar³-A⁷-Y⁶(式中、A⁵はメチレンまたはエチレン であり、Ｒは水素またはメチルであり、Y⁴はカルボキシまたはテトラゾール−５ −イルであり、A⁶は単一結合、メチレンまたはエチレンであり、Ar³はフェニレ ン、チオフェンジイルまたはテトラゾールジイルであり、A⁷はメチレン、エチレ ンまたはトリメチレンでありそしてY⁶はカルボキシまたはテトラゾール−５−イ ルである)の基である請求項１記載のシクロペンタキナゾリン。 ４．R¹が、水素、アミノ、ヒドロキシメチルまたはメチルであり；R²が水素、メ チル、エチル、プロピル、プロプ−２−エニル、プロプ−２−イニル、２−ヒド ロキシエチル、２−フルオロエチル、２−ブロモエチルまたは２−シアノエチル であり；Ar¹が場合によっては弗素および塩素からなる群から選択された１個ま たは２個の置換分を有していてもよい1,4−フェニレンでありまたはAr¹はチオフ ェン−2,5−ジイル、チアゾール−2,5−ジイルまたはピリジン−2,5−ジイルで ある請求項１〜３記載の何れかの項記載のシクロペンタ〔g〕キナゾリン。 ５．R¹がアミノ、ヒドロキシメチルまたはメチルであり； R²がメチル、エチルまたはプロプ−２−イニルであり；そして Ar¹が1,4−フェニレン、２−フルオロ−1,4−フェニレン、2,6−ジフルオロ −1,4−フェニレンまたはピリジン−2,5−ジイルである請求項１記載のシクロペ ンタキナゾリン。 ６．R¹がメチルであり； R²がメチルまたはプロプ−２−イニルであり； Ar¹が、1,4−フェニレンまたは２−フルオロ−1,4−フェニレンであり；そ して R³が、ｐ−カルボキシメチルフェニル、２−（１−カルボキシメチルテトラ ゾール−５−イル）エチル、２−（２−カルボキシメチルテトラゾール−５−イ ル）エチルまたは２−（Ｎ−〔ｐ−カルボキシメチル−α−カルボキシベンジル 〕−カルバモイル）エチルである請求項１記載のシクロペンタキナゾリン。 ７．２−｛ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アミノ−４−オキソ−3,4,7,8−テト ラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)−キナゾリン−６−イル）アミノ〕ベンズア ミド｝−４−（１−または２−カルボキシメチルテトラゾール−５−イル）酪酸 、 ２−｛ｐ−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（２−アミノ−４−オキソ−3,4,7,8−テト ラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)−キナゾリン−６−イル）アミノ〕ベンズア ミド｝−４−（１−または２−カルボキシメチルテトラゾール−５−イル）酪酸 、 ２−｛ｐ−〔Ｎ−（プロプ−２−イニル）−Ｎ−（２−アミノ−４−オキソ −3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)−キナゾリン−６−イル） アミノ〕ベンズアミド｝−４−（１−または２−カルボキシメチルテトラゾール −５−イル）酪酸、 ２−｛ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−４− オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)−キナゾリン−６− イル）アミノ〕ベンズアミド｝−４−（１−または２−カルボキシメチルテトラ ゾール−５−イル）酪酸、 ２−｛ｐ−〔Ｎ−エチル−（２−ヒドロキシメチル−４−オキソ−3,4,7,8 −テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)−キナゾリン−６−イル）アミノ〕ベ ンズアミド｝−４−（１−または２−カルボキシメチルテトラゾール−５−イル ）酪酸、 ２−｛ｐ−〔Ｎ−プロプ−２−イニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−４ −オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)−キナゾリン−６ −イル）アミノ〕ベンズアミド｝−４−（１−または２−カルボキシメチルテト ラゾール−５−イル）酪酸、 ２−｛ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テト ラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)−キナゾリン−６−イル）アミノ〕ベンズア ミド｝−４−（１−または２−カルボキシメチルテトラゾール−５−イル）酪酸 、 ２−｛ｐ−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テト ラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)−キナゾリン−６−イル）アミノ〕ベンズア ミド｝−４−（１−または２−カルボキシメチルテトラゾール−５−イル）酪酸 、 ２−｛ｐ−〔Ｎ−（プロプ−２−イニル）−Ｎ−（２−メチル−４−オキソ −3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)−キナゾリン−６−イル） アミノ〕ベンズアミド｝−４−（１−または２−カルボキシメチルテトラゾール −５−イル）酪酸、 ２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アミノ− ４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)−キナゾリン− ６−イル）アミノ〕ベンズアミド｝−４−（１−または２−カルボキシメチルテ トラゾール−５−イル）酪酸、 ２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（２−アミノ−４−オキソ− 3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)−キナゾリン−６−イル）ア ミノ〕ベンズアミド｝−４−（１−または２−カルボキシメチルテトラゾール− ５−イル）酪酸、 ２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−（プロプ−２−イニル）−Ｎ−（２−アミ ノ−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)−キナゾリ ン−６−イル）アミノ〕ベンズアミド｝−４−（１−または２−カルボキシメチ ルテトラゾール−５−イル）酪酸、 ２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−４ −オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)−キナゾリン−６ −イル）アミノ〕ベンズアミド｝−４−(１−または２−カルボキシメチルテト ラゾール−５−イル)酪酸、 ２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−４ −オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)−キナゾリン−６ −イル）アミノ〕ベンズアミド｝−４−(１−または２−カルボキシメチルテト ラゾール−５−イル)酪酸、 ２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−（プロプ−２−イニル）−Ｎ−(２−ヒド ロキシメチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ) −キナゾリン−６−イル）アミノ〕ベ ンズアミド｝−４−（１−または２−カルボキシメチルテトラゾール−５−イル ）酪酸、 ２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−オキソ− 3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)−キナゾリン−６−イル）ア ミノ〕ベンズアミド｝−４−（１−または２−カルボキシメチルテトラゾール− ５−イル）酪酸、 ２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチル−４−オキソ− 3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)−キナゾリン−６−イル）ア ミノ〕ベンズアミド｝−４−（１−または２−カルボキシメチルテトラゾール− ５−イル）酪酸、 ２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−〔Ｎ−（プロプ−２−イニル）−Ｎ−（２−メチ ル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ(ｇ)−キナゾリ ン−６−イル）アミノ〕ベンズアミド｝−４−（１−または２−カルボキシメチ ルテトラゾール−５−イル）酪酸、 または、これらの化合物の医薬的に許容し得る塩であるシクロペンタキナゾリ ン。 ８．治療に使用されるための上記請求項の何れかの項記載のシクロペンタキナゾ リン。 ９．(a) 式(II) の酸またはその反応性誘導体を式 NH₂CH(CO₂H)-R³ （式中R¹、R²、R³およびAr¹は請求項１に記載した意義を有しそしてR³およびA r¹におけるアミノ基は普通の保護基により保護され、R¹におけるアミノ基、R¹、 R²、R³およびAr¹におけるヒドロキシ基およびNH₂CH(CO₂H)-R³におけるカルボキ シ基は普通の保護基により保護されていることができまたはこのようにする代り にこのようなアミノ、ヒドロキシまたはカルボキシ基は保護される必要はないそ してR⁴は水素または保護基である）の式の化合物の末端アミノ基と反応させ； (b) の化合物を式 NH(R²)-Ar¹-CONHCH(CO₂H)-R³ （式中、R¹、R²、R³、R⁴およびAr¹は上記(a)において記載した意義を有しそし てR³およびAr¹におけるアミノ基は普通の保護基により保護されNH(R²)-Ar¹-CONH CH(CO₂H)-R³におけるカルボキシは普通の保護基により保護されそしてR¹におけ るアミノ基およびR¹、R²、R³およびAr¹におけるヒドロキシ基は普通の保護基に より保護されていてもよくそしてまたこのようにする代りにこのようなアミノま たはヒドロキシ基は保護される必要がないそしてＺは置換できる基である）の化 合物と反応させるかまたは NH(R²)-Ar¹-CONHCH(CO₂H)-R³の化合物で式(IIIＡ) の化合物の還元的アミノ化を行い； (c) 式(IV) のアミンを、式 R²-Z （式中、R¹、R²、R³、R⁴およびAr¹は(a)に記載した意義を有しそしてR¹、R³お よびAr¹におけるアミノ基は普通の保護基で保護されておりそしてＺは置換でき る基である）のアルキル化剤でアルキル化し；または (d) シクロペンタ〔g〕キナゾリンが、R²が結合している窒素原子がメチレン 基を経て結合している基R²を有する場合は、 R⁸-CHO （式中、R⁸は、R⁸-CH₂がR²に相当するような基である）の化合物の上記(c)に 記載した式(IV)のアミンによる還元的アミノ化からなり、その後、必要に応じて (a)〜(d)の何れかにおいて保護基R⁴を包含する望ましくない保護基を除去しそし て／または(a)〜(d)の何れかにおいて式(Ｉ)の化合物を医薬的に許容し得る塩ま たはエステル形態に置換することからなる請求項１記載の式(Ｉ)のシ クロペンタキナゾリンの製法。 10．式(IIIＡ) （式中R¹は水素、アミノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ヒドロキシア ルキルまたはC_2-4フルオロアルキルでありそしてR⁴が水素また保護基である）の シクロペンタキナゾリン。 11．R¹が水素、アミノ、ヒドロキシメチルまたはメチルである請求項10記載のシ クロペンタキナゾリン。 12．R⁴がピバロイルオキシメチルである請求項10または11記載のシクロペンタキ ナゾリン。 13．医薬的に許容し得る希釈剤または担体と一緒にした請求項１〜７の何れかの 項記載のシクロペンタキナゾリンを含有する医薬組成物。 14．癌、アレルギー疾患または炎症性疾患の治療に使用するための医薬の製造に 対する請求項１〜７の何れかの項記載のシクロペンタキナゾリンの使用。 15．請求項１〜７の何れかの項記載のシクロペンタキナゾリンの有効量を患者に 投与することからなる治療を必要とする患者における癌の後退および軽減を助け る方法。