KR100221011B1 - 항-종양 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항-종양 활성을 가지고 하기 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 그들의 제조 방법 및 그들을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
상기 식에서, R1은 (1-4C)알킬이고; 퀴나졸린 고리는 임의로 할로게노, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시중에서 선택된 치환체 1 또는 2개 이상을 가질 수 있으며; R2는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; R3은 수소 및 (1-4C)알킬을 포함하며; Ar는 임의 치환된 페닐렌 또는 헤테로사이클렌이다.
Description
본 발명은 신규한 항-종양 화합물 및 더욱 구체적으로는 항-종양 활성을 가진 퀴나졸린 유도체, 또는 그의 약학적 허용 염 또는 에스테르에 관한 것이다. 본 발명은 신규한 퀴나졸린 유도체 및 그의 제조 방법; 상기 퀴나졸린 유도체를 함유하는 신규의 약학 조성물, 및 사람과 같은 온혈 동물에 있어 항-종양 효과를 산출하기 위한 신규의 약제를 제조하는 데 상기 퀴나졸린 유도체를 사용하는 용도에 관한 것이다.
항-종양 화합물중 한 부류에는 아미노프테린 및 메토트랙세이트와 같은 항대사물질이 포함되는데 이들은 폴린산 유도체에 작용하는 디히드로폴레이트 환원효소와 같은 효소의 억제제이다. 임상적인 시도에서 상당한 가능성을 나타낸 바 있는 신규의 화합물은 CB3717로 공지된 것으로, 영국 특허 명세서 제2065653B호에 기재 및 청구되어 있다. 인체 유방암, 난소암 및 간암에 대한 유용한 활성에도 불구하고, 그러나 CB3717은 인체내 특히 간 및 신장에 독성 증세를 나타낸다[Calvert, Alison, Harland, Robinson, Jackman, Jones, Newell, Siddik, Whiltshaw, McElwain, Smith 및 Harrap, J. Clin. Oncol., 1986, 4, 1245; Cantwell, Earnshaw 및 Harris, Cancer Treantment Reports, 1986, 70, 1335; Bassendine, Curtin, Loose, Harris 및 James, J. Hepatol., 1987, 4, 39; Vest, Bork 및 Hasen, Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1988, 24, 201; Cantwell, Maculay, Harris, Kaye, Smith, Milsted 및 Calvert, Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1988, 24, 733; Sessa, Zucchetti, Ginier, Willems, D'Incalci 및 Cavalli, Eur, J. Cancer Clin, Oncol., 1988, 24, 769]. 각각 영국 특허 명세서 제2175903호 및 제2188319호에 기재된 바에 따르면 CB3717의 2-아미노 치환체가 결실되거나 여러 가지 대체 치환체중 하나로 치환된 화합물에서는 이러한 유해한 부작용이 감소된다.
CB3717-형의 화합물들은 효소 디히드로폴레이트 환원효소를 억제하지 않고 효소 티미딜레이트 합성효소를 억제함으로써 항암제로 작용하는 것으로 여겨진다. 티미딜레이트 합성효소는 데옥시우리딘 모노포스페이트의 메틸화를 촉매작용하여 DNA 합성에 필요한 티미딘 모노포스페이트를 생성한다. CB3717의 항암 활성은, 비트로 상에서 효소에 대한 억제 효과를 측정하고 세포 배양액에서 마우스 백혈병 세포주 L1210, 마우스 임파종 세포주 L5178Y TK-/- 및 L5178Y TK+/- 및 인체 유방암 세포주 MCF-7과 같은 암 세포주에 대한 억제 효과를 측정함으로써 평가할 수 있다.
그러므로 CB3717-형의 다른 화합물은 예를 들어 동일한 효소 및 동일한 암세포주에 대한 활성에 의해 평가되고 CB3717의 활성과 비교한 항암 활성을 가질 수 있다.
폴린산 유도체에 작용하는 디히드로폴레이트 환원효소와 같은 효소의 억제제인 항대사물질, 예컨대 아미노프테린 및 메토트렉세이트는 알레르기성 비염, 아토피성 피부염 및 건선과 같은 각종 알레르기성 질환의 치료에도 또한 유용한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 항대사물질인 본 발명의 퀴나졸린 유도체는 예를들면 건선과 같은 알레르기성 증세의 치료시 치료제로서 유용하다.
메토트랙세이트와 같은 항대사물질은 또한 관절의 염증(특히 류마티스성 관절염, 골관절염 및 통풍) 및 위장관의 염증(특히 염증성 장(bowel) 질환, 궤양성 대장염 및 위염)과 같은 각종 염증성 질환의 치료에도 유용한 것으로 밝혀졌다[Weinblatt et al., New England J. Med.. 1985, 312. 818; Andersen et al., Ann. Internat. Med.. 1985, 103, 489; Healey, Bull. Rheum. Dis.. 1986, 36, 1]. 따라서, 본 발명의 퀴나졸린 유도체는 예를 들면 류마티스성 관절염과 같은 염증성 질환의 치료시 치료제로서 유용하다.
유럽 특허 출원 제0239362호 및 제0284338호에는 티미딜레이트 합성효소에 대한 억제 활성에 의해 항암 특성을 가지는 두 종류의 퀴나졸린 유도체가 기재되어 있다. 그 예중 대부분은 N-{p-[N-(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-알킬아미노]벤조일}-L-글루탐산 유도체이다. 이들 화합물은 종전의 화합물 CB3717과 같이 감마-폴리글루타밀화시에 생성된 대사물질을 통해 작용하는 경우인 것으로 여겨진다[Sikora et al., Biochem. Pharmacol.. 1988, 34. 4047; Jackman et al., Cancer Research, 1991, 51, 5579].
본 발명자들은 본 발명에 이르러 놀랍게도, 공지된 L-글루탐산 유도체에서 감마-카르복시기를 제거하고 이를 테트라졸-5-일기로 치환함으로써 구조를 변화시켜, 티미딜레이트 합성효소에 대해 증가된 억제 효능을 가진 화합물을 수득할 수 있음을 밝혀냈다. 또한, 본 발명의 화합물들은 감마-글루타밀화의 과정이 작동할 수 없을 때 직접 작용하는 것으로 여겨진다. 본 발명 화합물의 이러한 대안적 작용 방식으로 인해 항암 효과를 더욱 정확하게 조절할 수 있는데, 그 이유는 상기 작용은 대사과정(환자간에 서로 대사 정도가 다를 수 있음)에 좌우되지 않기 때문에 작용의 개시가 더 빠르기 때문이다. 또한 본 발명의 화합물들은 감마-폴리글루타밀화 과정이 작동하지 않는 암의 치료시에, 항암 효과를 향상시키기 위해 감마-폴리글루타밀화를 필요로 하는 것으로 여겨지는 종전의 화합물보다 더욱 유용할 것으로 기대된다. 더구나, 폴리글루타밀화의 과정은, 세포막을 통해 용이하게 확산되지 않는 항대사물질의 폴리글루타밀화된 유도체를 생성하기 위해 작동하는 것이 일반적이다. 유해한 독성 효과가 유리한 항암 효과보다 큰 경우에는, 항대사물질이 폴리글루타밀화 과정에 의해 정상 세포내에 남아있는 것이 불리하다. 이에 따라, 본 발명 화합물의 대안적 작용 방식은, 환자에게 제공되는 항암 치료의 더욱 정확한 조절을 가능하게 한다.
본 발명에 따르면, 하기 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르가 제공된다:
상기 식에서, R1은 (1-4C)알킬이고; 퀴나졸린 고리는 임의로 할로게노, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 추가 치환체를 (5-, 7- 및 8- 위치중 1 또는 2곳에) 가질 수 있으며; R2는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; R3은 수소, (1-4C)알킬, (3-4C)알케닐, (3-4C)알키닐, 히드록시-(2-4C)알킬, 할로게노-(2-4C)알킬 또는 시아노-(1-4C)알킬이며; Ar는 임의로 할로게노, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 둘다를 포함하지만 "프로필"과 같이 개별적인 알킬기에 대한 언급은 단지 직쇄만을 말한다. 유사한 협약이 다른 일반적인 용어에도 적용된다.
본 발명의 퀴나졸린 유도체는 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가지고 있어, 광학 활성형으로 존재하는 것으로 관찰된다. 본 발명은 항-종양 활성을 갖는 임의의 광학 활성형을 포괄하는데, 상기 광학 활성형을 분리하는 방법은 보편적인 일반 지식상의 문제이다. 본 발명의 퀴나졸린 유도체는 카르복시기를 가진 탄소 원자에서 (S)-배위를 가지는 형태가 많은 것, 즉, (S):(R)형의 비율이 1:1 보다 큰 것이 바람직한 형태이다. 본 발명의 퀴나졸린 유도체는 상기 탄소 원자에서 주로 (S)-배위를 가지는 것, 즉 (S):(R)형의 비율이 3:2보다 큰 것이 더욱 바람직하다. 퀴나졸린 유도체는 상기 탄소 원자에서 (R)-배위의 형태가 거의 없는 것이 더욱더 바람직하다. 용어 "거의 없는"은 본 명세서에서 임의의 상기 (R)-형이 10중량이하, 특히 5 중량이하 및 가장 특별히 2 중량이하로 존재하는 것을 나타내는데 사용된다.
본 발명에 있어, 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체는 호변이성(tautomerism)현상을 나타낼 수도 있다. 본 명세서내에 제시된 일반식 그림은 가능한 호변이성체 형태중 단지 하나만을 나타낸 것이다. 특히, 테트라졸-5-일 기는, 예를 들면 1H-테트라졸-5-일 기 또는 3H-테트라졸-5-일 기의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 항-종양 활성을 가지는 임의의 호변이성체 형태를 포함하며 일반식 그림에 이용된 하나의 호변이성체 형태로만 제한되지 않는다.
일반식(I)의 특정 퀴나졸린 유도체는 비용매화형 뿐만 아니라, 예컨대 수화형과 같은 용매화형으로도 존재할 수 있다. 본 발명은 항-종양 활성을 가진 이러한 모든 용매화형을 포함한다.
상기에서 언급된 일반적인 라디칼에 적합한 것으로는 이하에 나열된 것이 있다.
R1, R2또는 R3이 (1-4C)알킬일 때 R1, R2또는 R3, 또는 퀴나졸린 고리나 Ar상에 존재할 수 있는 (1-4C)알킬 치환체로 적합한 것은 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸이다.
퀴나졸린 고리 또는 Ar상에 존재할 수 있는 (1-4C)알콕시 치환체로 적합한 것은 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 부톡시이다.
퀴나졸린 고리 또는 Ar상에 존재할 수 있는 할로게노 치환체로 적합한 것은 예를 들면 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
R3이 (3-4C)알케닐일 때, R3으로 적합한 것은 예를 들면 프로프-2-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐 또는 2-메틸프로프-2-에닐이고; R3이 (3-4C)알키닐인 경우는 예를 들면 프로프-2-이닐 또는 부트-3-이닐이며; R3이 히드록시-(2-4C)알킬인 경우는 예를 들면 2-히드록시에틸 또는 3-히드록시프로필이고; R3이 할로게노-(2-4C)알킬인 경우는 예를 들면 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필 또는 3-브로모프로필이며; R3이 시아노-(1-4C) 알킬인 경우는 예를 들면 시아노메틸, 2-시아노에틸 또는 3-시아노프로필이다.
Ar이 페닐렌일 때, Ar로 적합한 것은 예를 들면 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌이다.
Ar이 헤테로사이클렌일 때 Ar로 적합한 것은 예를 들면 질소 및 황 중에서 선택된 헤테로원자 3개 이하를 포함하는 5-원 또는 6-원 방향족(즉, 완전히 불포화된) 헤테로사이클렌 고리, 예를 들면 티오펜디일, 피리딘디일, 피리미딘디일 또는 티아졸디일이다. Ar가 헤테로사이클렌일 때, Ar로는 예를 들면 티오펜-2,4-디일, 티오펜-2,5-디일, 피리딘-2,5-디일 또는 티아졸-2,5-디일이 적절하다.
충분히 염기성인 본 발명의 퀴나졸린 유도체의 약학적으로 허용되는 적합한 염은 예를 들면 무기산 또는 유기산(예; 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 또는 말레인산)과의 산부가염이다. 또한, 충분히 산성인 본 발명 퀴나졸린 유도체의 약학적으로 허용되는 적합한 염은 알칼리 금속염, 예를 들면 나트륨염 또는 칼륨염; 알칼리 토금속염, 예를 들면 칼슘염, 마그네슘염; 암모늄염 또는 테트라-(2-히드록시에틸)암모늄염; 또는 생리학적으로 허용되는 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들면 메틸아민, 트리메틸아민 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.
본 발명 퀴나졸린 유도체의 약학적으로 허용되는 적합한 에스테르는 예를 들면 (1-6C)알코올과의 에스테르, 예를 들면 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 또는 3차-부틸 에스테르이다.
본 발명의 특정한 신규 화합물은 예를 들면 다음과 같은 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다.
(a) R1이 메틸 또는 에틸이고; 퀴나졸린 고리 치환체, R2, R3및 Ar가 상기 또는 본 발명의 특정한 신규 화합물을 정의하는 부분에서 정의한 의미중 하나인 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체;
(b) 퀴나졸린 고리가 7-위치에서 플루오로, 클로로, 브로모 및 메틸 중에서 선택된 한 개의 추가 치환체를 가지고; R1, R2, R3및 Ar가 상기 또는 본 발명의 특정한 신규 화합물을 정의하는 부분에서 정의한 의미중 하나인 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체;
(c) R2가 수소이고; R1, 퀴나졸린 고리 치환체, R3및 Ar가 상기 또는 본 발명의 특정한 신규 화합물을 정의하는 부분에서 정의한 의미중 하나인 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체;
(d) R3이 메틸, 에틸, 프로필, 프로프-2-에SLF, 프로프-2-이닐, 2-히드록시에틸, 2-플루오로에틸, 2-브로모에틸 또는 시아노메틸이고; R1, 퀴나졸린 고리 치환체, R2및 Ar가 상기 또는 본 발명의 특정한 신규 화합물을 정의하는 부분에서 정의한 의미중 하나인 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체; 또는
(e) Ar가 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시 중에서 선택된 치환체 1개 또는 2개를 임의로 가질 수 있는 1,4-페닐렌이거나, 또는 Ar가 티오펜-2,5-디일, 티아졸-2,5-디일 또는 피리딘-2,5-디일이고; R1, 퀴나졸린 고리 치환체, R2및 R3이 상기 본 발명의 특정한 신규 화합물을 정의하는 부분에서 정의한 의미중 하나인 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체.
그외 특정한 본 발명의 화합물은, R1이 메틸이고; 퀴나졸린 고리가 임의로 7-플로오로, 7-클로로, 7-브로모 또는 7-메틸 치환체를 가질 수 있으며; R2가 수소이고; R3이 메틸, 에틸, 프로필, 프로프-2-에닐 또는 프로프-2-이닐이며; Ar가 임의로 1개의 플루오로 치환체를 가질 수 있는 1,4-페닐렌이거나, Ar가 티오펜-2,5-디일, 티아졸-2,5-디일(2-위치에 -CONH-기를 가짐) 또는 피리딘-2,5-디일(2-위치에 -CONH-기를 가짐)인 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되능 염을 포함한다.
그외 바람직한 본 발명의 화합물은, R1이 메틸이고; 퀴나졸린 고리가 임의로 7-플루오로, 7-클로로, 7-브로모 또는 7-메틸 치환체를 가질 수 있으며; R2가 수소이고; R3이 메틸, 에틸 또는 프로프-2-이닐이며; Ar가 1,4-페닐렌, 2-플루오로-1,4-페닐렌(1-위치에 -CONH-기를 가짐) 또는 피리딘-2,5-디일(2-위치에 -CONH-기를 가짐)인 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
그외 특정한 본 발명의 화합물은 R1이 메틸이고; 퀴나졸린 고리가 임의로 7-플루오로, 7-클로로, 7-브로모 또는 7-메틸 치환체를 가질 수 있으며; R2가 수소이고; R3이 메틸, 에틸, 프로필, 프로프-2-에닐 또는 프로프-2-이닐이며; Ar가 임의로 1개의 플루오로 치환체를 가질 수 있는 1,4-페닐렌이거나, Ar가 티오펜-2,5-디일 또는 티아졸-2,5-디일(2-위치에-CONH-기를 가짐)인 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
특히 바람직한 본 발명의 퀴나졸린 유도체는 예를 들면 다음 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체중 1종 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
이러한 (S)-배위의 퀴나졸린 유도체는 (R)-배위의 대응 유도체와의 혼합물로 존재할 수도 있지만, 전술한 바와 같이 (S)-배위의 유도체가 다량 존재하는 것이 바람직하다.
그외 특히 바람직한 본 발명의 퀴나졸린 유도체는 예를 들면 다음 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체중 1종 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
본 발명의 다른 면으로는, 개선된 항-종양 활성을 가지며 그외에, 구조적으로 유사한 공지의 N-{p-[N-(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-알킬아미노]벤조일}-L-글루탐산 유도체가 가지는 활성 및 치료비율과 비교하여 개선된 치료 비율을 가질 수 있는 퀴나졸린 유도체 그룹이 제공된다.
이 그룹의 퀴나졸린 유도체로는 R1이 메틸이고; 퀴나졸린 고리가 7-메틸 치환체를 가지며; R2가 수소이고; R3이 메틸, 에틸 또는 프로프-2-이닐이며; Ar가 1,4-페닐렌 또는 2-플루오로-1,4-페닐렌(1-위치에 -CONH-기를 가짐)인 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것이 적절하다.
이 그룹의 또다른 퀴나졸린 유도체는 R1이 메틸이고; 퀴나졸린 고리가 7-메틸 치환체를 가지며; R2가 수소이고; R3이 메틸 또는 프로프-2-이닐이며; Ar가 1,4-페닐렌, 2-플루오로-1,4-페닐렌(1-위치에 -CONH-기를 가짐) 또는 피리딘-2,5-디일(2-위치에 -CONH-기를 가짐)인 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
바람직한 이 그룹의 퀴나졸린 유도체의 대표적 예는 2-{o-플루오로-p-[N-(2,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]벤조아미도}-4-(테트라졸-5-일)부티르산, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
이 그룹의 또다른 퀴나졸린 유도체의 대표적 예는 (2S)-2-o-플루오로-p-[N-(2,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-이닐)아미노]피리딘-2-카르복스아미도-4-(테트라졸-5-일)부티르산, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
이 그룹의 또다른 퀴나졸린 유도체의 대표적 예는 (2S)-2-{5-[N-(2,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-이닐)아미노]피리딘-2-카르복스아미도}-4-(테트라졸-5-일)부티르산, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 퀴나졸린 유도체의 치료비율은, 예를 들면 마우스와 같은 적절한 동물종내의 L5178Y TK +/- 종양 [Fischer et al.. Methods in Medical Research. 1964, 10, 247] 같은 적절한 생체내 모델에서 효과적인 항-종양 활성을 제공하는 투여용량을, 시험 동물종에서 상당한 체중 손실을 나타내는 투여용량과 비교하여 결정할 수 있다.
일반식(I)의 퀴나졸린 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 본 발명의 화합물은 구조적으로 관련있는 화합물의 제조에 적용될 수 있는 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 방법은 본 발명의 추가의 특징으로 제공되며 이하의 대표적인 실시예에서 예시되어 있는데, 이때 R1, R2, R3및 Ar는 별도의 언급이 없는 한 상기 정의한 의미를 가진다. 또한, 적합한 경우 통상의 보호기가 작용기상에 이용되는데 이를 사용하지 않으면 상기 작용기가, 필요한 과정을 방해한다. 이러한 통상적인 보호기의 일례는 이후 제공된다. 이러한 보호기는 필요한 경우 통상의 수단에 의해 제거된다.
(a) 하기 일반식(II)의 산 또는 그의 반응성 유도체와 하기 일반식(III) 화합물의 반응:
상기 식에서, R4는 수소 또는 보호기이며; R5는 (1-4C)알킬기와 같은 보호기로, 이후 보호기는 통상의 수단에 의해 제거되며; R1, R2, R3및 Ar는 상기 정의한 바와 같다.
일반식(II)산의 적합한 반응성 유도체의 예로는 아실 할라이드, 예를 들면 산과 무기산 클로라이드의 반응에 의해 형성된 아실 클로라이드, 예컨대 티오닐 클로라이드; 혼합 무수물, 예를 들면 산과 클로로포르메이트(예, 이소부틸 클로로포르메이트)의 반응에 의해 형성된 무수물; 활성 에스테르, 예를 들면 산과 페놀(예, 펜타플루오로페놀) 또는 알코올(예, 1-히드록시벤조트리아졸)의 반응에 의해 형성된 에스테르; 아실 아지드, 예를 들면 산과 아지드(예, 디페닐포스포릴 아지드)의 반응에 의해 형성된 아지드; 아실 시아나이드, 예를 들면 산과 시아나이드(예, 디에틸포릴 시아나이드)의 반응에 의해 형성된 시아나이드; 또는 산과 카르보디이미드(예, 디시클로헥실카르보디이미드)의 반응 생성물이 있다.
반응은 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 알콕사이드, 수산화물 또는 수소화물, 예컨대 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 나트륨 에톡사이드, 칼륨부톡사이드, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨과 같은 적합한 염기, 또는 예를 들면 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 유기 아민 염기의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 적합한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 디메틸설폭사이드 또는 아세톤중에서 예를 들면 -78℃ 내지 150℃의 범위, 통상 주위 온도 또는 그 근방의 온도로 수행하는 것이 또한 바람직하다.
R4가 보호기일 때, R4로 적합한 것은 예를 들면 적합한 불활성 용매 또는 희석제, 예컨대 메탄올이나 에탄올중에서 염기, 예컨대 수산화 나트륨 또는 암모니아로 가수분해시켜 제거할 수 있는 피발로일옥시메틸기이다.
R5가 (1-4C)알킬기일 때, R5로 적합한 것은 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 3차-부틸기이다. R5는 예를 들면 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물(예, 수산화 리튬, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨)과 같은 적합한 염기의 존재하에서 가수분해하여 용이하게 제거할 수 있다. 대안적으로 R5가 예컨대 3차-부틸기일 때 이는 예를 들면 염산, 황산 또는 인산과 같은 적합한 무기산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 유기산으로 처리함으로써 제거할 수 있다.
히드록시-(2-4C)알킬기에 적합한 보호기는 예를 들면 아실기, 예컨대 알카노일기(예, 아세틸), 아로일기(예, 벤조일) 또는 아릴메틸기(예, 벤질)이다. 상기 보호기의 탈보호 조건은 선택된 보호기의 종류에 따라 달라진다. 즉, 예컨대 알카노일같은 아실기 또는 아로일기는 예를 들면 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화 리튬 또는 수산화 나트륨과 같은 적합한 염기로 가수분해함으로써 제거할 수 있다. 대안적으로, 벤질기 같은 아릴메틸기는 예를 들면 샤르콜상 팔라듐과 같은 촉매로 수소화하여 제거할 수 있다.
일반식(II) 및 일반식(III)의 출발 물질은 유기 화학분야의 표준 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조에는 단지 예시의 목적으로 제공된 이하의 비제한적인 실시예에서 기재된다. 그밖의 필요한 출발 물질은 유기 화학자의 통상의 기술에 속하는 문헌에 기재된 것과 유사한 방법이나 그 변형 방법에 의해 수득가능하다. 즉 예를 들어, 일반식(II)의 출발 물질은 하기 일반식(IV)의 화합물을 하기 일반식(VI)의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다:
상기 식에서, Z는 치환가능한 기이고, R5는 제거시 카르복실산을 제공할 수 있는 상기 정의한 보호기이며, 그외 다른 기는 상기 정의한 바와 같다. 또한, 예를 들면 R5가 수소이고, 아미노기 및 카르복시기가 결합된 탄소 원자에서 주로 (S)-배위를 가지는 일반식(III)의 출발 물질이 공지되어 있다 (Tetrahedron. 1977, 33, 2299). 이것은 통상의 수단에 의해 에스테르화하여 R5가 (1-4C)알킬기인 일반식(III)의 화합물을 형성할 수 있다. 대안적으로, 아미노기가 벤질옥시카르보닐기에 의해 보호된 점만 제외하고 R5이 메틸인 일반식(III) 화합물의 구조를 갖는 상기 문헌에 기재된 화합물은 예컨대 수소 첨가 분해에 의해 탈보호될 수 있다.
치환가능한 기 Z로 적합한 것은 예를 들면 할로게노 또는 설포닐옥시기, 예컨대 클로로, 브로모, 메틸설포닐옥시 또는 4-톨루엔설포닐옥시기이다.
(b) 하기 일반식(IV)의 화합물과 하기 일반식(V) 아민의 반응:
상기 식에서, R4는 수소 또는 상기 정의한 보호기이고, Z는 상기 정의한 치환가능한 기이며, R5는 상기 정의한 보호기로, 이들 보호기들은 반응이후 통상의 수단에 의해 제거되고, 그외 다른 기들은 상기 정의한 바와 같다.
이 반응은 상기 정의한 적합한 염기의 존재하에, 상기 정의한 적합한 불활성 용매 또는 희석제중에서 예를 들면 25℃ 내지 150℃의 범위, 통상 90℃ 또는 그 근방의 온도로 수행하는 것이 바람직하다.
일반식(IV) 및 일반식(V)의 출발 물질은 유기 화학분야의 표준 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 일반식(IV) 화합물의 제조예는 단지 예시의 목적으로 제공된 이하의 비제한적인 실시예를 참조로 기재되어 있다. 그밖의 필요한 출발 물질은 유기 화학자의 통상의 기술에 속하는 문헌에 기재된 것과 유사한 방법이나 그 변형 방법에 의해 수득가능하다.
신규한 일반식(I) 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 필요로 하는 경우에는, 예를 들면 통상의 방법을 이용하여 상기 화합물을 적합한 산 또는 염기와 반응시켜 수득할 수 있다. 신규한 일반식(I) 화합물의 약학적으로 허용되는 에스테르를 필요로 하는 경우에는, 예를 들면 통상의 방법을 이용하여 상기 화합물을 적합한 (1-6C)알코올과 반응시켜 수득할 수 있다. 일반식(I) 화합물의 광학적 활성형을 필요로 하는 경우에는 광학적 활성 출발 물질을 이용하여 상기 방법중 한 방법을 수행하거나, 통상의 방법으로 상기 화합물의 라세미 형태를 분리하여 수득할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 퀴나졸린 유도체는 항-종양 활성을 보유하고 있다. 이 활성은 예를 들면 후술되어 있는 방법중 하나 이상을 이용하여 평가할 수 있다.
(a) 효소 티미딜레이트 합성효소를 억제할 수 있는 시험 화합물의 능력을 측정하는 시험관내(in vitro) 분석, 티미딜레이트 합성효소를 L1210 마우스 백혈병 세포로부터 부분적으로 정제된 형태로 수득하고, 문헌["Jackman et al. (Cancer Res., 1986, 46, 2810 및 Sikora et al.. Biochem. Pharmacol.. 1988, 37, 4047)"]에 기재된 방법에 이용하였다.
(b) 세포 배양물에서 백혈병 세포주 L1210의 성장을 억제할 수 있는 시험화합물의 능력을 측정하는 분석. 이 시험은 영국 특허 명세서 제2065653B호에 기재된 바와 유사하며, 문헌["Jones et al., J. Med. Chem.. 1985, 28, 1468"]에 기재되어 있다.
(c) 세포 배양물에서 사람 유방암 세포주 MCF-7의 성장을 억제할 수 있는 시험 화합물의 능력을 측정하는 분석. 이 시험은 문헌["Lippman et al. (Cancer Res., 1976, 36, 4595)"]에 기재된 바와 유사하다.
본 발명 퀴나졸린의 약리학적 특성은 구조 변화에 따라 달라지지만, 일반적으로 본 발명의 퀴나졸린은 상기 시험 (a) 내지 (c)중 하나 이상에서 다음과 같은 활성을 가진다:
시험 (a) IC50의 범위, 예컨대, 1-100nM;
시험 (b) IC50의 범위, 예컨대, 0.01-10μM;
시험 (c) IC50의 범위, 예컨대, 0.01-10μM;
일반적으로, 특히 바람직한 본 발명의 퀴나졸린은 상기 시험 (a) 내지 (c)중 하나 이상에서 다음과 같은 활성을 가진다:
시험 (a) IC50의 범위, 예컨대, 1-20nM;
시험 (b) IC50의 범위, 예컨대, 0.01-1μM;
시험 (c) IC50의 범위, 예컨대, 0.01-1μM;
예를 들어 화합물 (2S)-2-p-[N-(2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤즈아미도-4-(테트라졸-5-일)부티르산은 시험(a)에서 13nM 이하의 IC50, 시험 (b)에서 0.12μM 이하의 IC50및 시험 (c)에서 0.04μM 이하의 IC50값을 가지며; (2S)-2-o-플루오로-p-[N-(2,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]벤아미도-4-(테트라졸-5-일)부티르산은 시험 (a)에서 2nM이하의 IC50, 시험 (b)에서 0.07μM 이하의 IC50및 시험 (c)에서 0.04μM 이하의 IC50값을 가지고; (2S)-2-o-플루오로-p-[N-(2,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤즈아미도-4-(테트라졸-5-일)부티르산은 시험 (a)에서 1nM 이하의 IC50, 시험 (b)에서 0.02μM 이하의 IC50및 시험 (c)에서 0.01μM 이하의 IC50값을 가진다.
본 발명의 퀴나졸린 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 사람을 비롯한 온혈 동물에게, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 퀴나졸린 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 함유하는 약학 조성물의 형태로 투여할 수 있다.
본 조성물로는 경구용으로 적합한 형태, 예를 들면 정제, 캅셀, 수성 또는 유성 용액, 현탁액 또는 에멀젼; 국소 투여용으로 적합한 형태, 예를 들면 크림, 연고, 겔, 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액; 비강용으로 적합한 형태, 예를들면 후제(snuff), 비강용 분무제 또는 비강용 점적제; 질 또는 직장용으로 적합한 형태, 예를 들면 좌제; 흡입 투여용으로 적합한 형태, 예를 들면 미세 분말 또는 액형 에어로졸; 설하 또는 협측 투여용으로 적합한 형태, 예를 들면 정제 또는 캅셀; 또는 특히 비경구용(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함)으로 적합한 형태, 예를 들면 멸균 수성 또는 유성 용액, 에멀젼 또는 현탁액이 가능하다. 일반적으로, 상기 조성물은 통상의 부형제를 이용하여 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
조성물은 본 발명의 퀴나졸린 유도체외에, 하나 이상의 다른 항-종양 성분, 예를 들면 유사분열 억제제(예, 빈블라스틴); 알킬화제(예, 시스-플라틴, 카르보플라틴 및 사이클로포스파미드); 기타 항대사물질(예, 5-플루오로우라실, 시토신 아라비노사이드 및 히드록시우레아); 층간삽입형 항생제(예, 아드리아마이신 및 블레오마이신); 효소(예, 아스파라기나아제); 토포이소머라이제 억제제(예, 에토포사이드); 및 생물학적 반응 개질제(예, 인터페론)중에서 선택된 것을 함유할 수도 있다.
퀴나졸린은 일반적으로는 동물의 체표면적 1평방 미터당 50~5000 mg 범위의 단위 투여용량 즉, 대략 1~100 mg/kg으로 온혈 동물에게 투여되는데, 이것이 통상적으로 치료 유효량을 제공한다. 정제 또는 캅셀과 같은 단위 투여용량 형태는 예를 들면 1~250 mg의 활성 성분을 함유하는 것이 일반적이다. 1~50 mg/kg, 바람직하게는 1~15 mg/kg 범위의 1일 투여용량을 이용하는 것이 좋다. 그러나 1일 투여용량은 치료받을 숙주, 구체적인 투여 경로 및 치료하고자 하는 질환의 심각도에 따라 달라진다. 따라서 최적 투여량은 특정 환자를 치료하는 전문의에 의해 결정된다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 치료제로 사람 또는 동물을 치료하는 방법에 사용하기 위한 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르가 제공된다.
본 발명의 또다른 특징에 따르면, 종양 치료를 필요로 하는 사람과 같은 온혈 동물에게 유효량의 본 발명 퀴나졸린 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 특징으로 하여 상기 동물에 있어 항-종양 효과를 산출하는 방법이 제공된다.
본 발명은 또한 사람과 같은 온혈 동물에서 항-종양 효과를 산출하기 위해 사용하는 신규의 약제를 제조하는 데 본 발명의 퀴나졸린 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 사용하는 것을 제공한다.
본 발명의 퀴나졸린은 광범위한 항-종양 활성을 가지는 것으로 기대된다. CB3717은 사람 유방암, 난소암 및 간암에 대한 유용한 활성을 나타냈으며 따라서, 본 발명의 퀴나졸린은 이들 암에 대한 항-종양 활성을 가지는 것으로 기대된다. 또한 본 발명의 퀴나졸린은 백혈병, 림포이드 악성 종양, 및 암종 및 육종과 같은 고형 종양에 대한 항-종양 가지는 것으로 기대된다. 이러한 종양은 세포 DNA의 합성에 필수적인 뉴클레오티드중 하나로서 티미딘 모노포스페이트를 필요로 한다. 유효량의 본 발명 퀴나졸린 유도체와 같은 유효량의 티미딜레이트 합성효소 억제제의 존재하에서는 종양 성장이 억제될 것으로 기대된다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 퀴나졸린 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 예를들면 건선과 같은 알레르기성 증세 또는 류마티스성 관절염과 같은 염증성 질환의 치료에도 유용하다. 이러한 목적으로 본 발명의 퀴나졸린을 사용하는데 있어, 화합물은 일반적으로는 동물 체표면적의 1 평방 미터당 500~50000 mg 범위의 용량으로 투여한다. 일반적으로, 건선과 같은 알레르기성 증세를 치료하는 데에는 본 발명의 퀴나졸린을 국소 투여하는 것이 바람직하다. 즉, 예를 들어 국소 투여용으로는 1 내지 150 mg/kg, 바람직하게는 1 내지 80 mg/kg 범위의 1일 투여용량이 사용된다.
본 발명은 이하의 실시예로서 예시되지만, 이것으로만 제한되지는 않는다. 또한 별도의 언급이 없는 한 본 발명 실시예는 다음과 같다:
(i) 진공하에서 회전식 증발에 의해 증발을 수행하고, 여과에 의해 잔류 고체를 제거한 후, 작업 과정을 수행하였음;
(ii) 18~20℃ 범위의 실험실 온도에서 아르곤과 같은 불활성 기체의 대기하에 작업을 수행하였음;
(iii) 머크(E. Merch, Darmstadt, W. Germany)에서 구입한 머크 키젤겔 실리카(Merch Kieselgel silica; Art. 9385) 또는 머크 리크로프리프 RP-18 역상 실리카(Merch Lichroprep RP-18 reverse-phase silica; Art. 9303)상에서 컬럼 크로마토그래피(플래시 과정에 의해) 및 중간압 액체 크로마토그래피(MPLC)를 수행하였음;
(iv) 수율은 단지 예시를 위해 제시되었을 뿐 반드시 수득가능한 최대치는 아님;
(v) 일반식(I)의 최종 생성물은 충분히 정밀분석하여, 그 구조를 NMR 및 질량 스펙트럼 기술에 의해 확인하였음[프로튼 자기 공명 스펙트럼은 200MHz의 자장 강도에서 작동하는 Bruker AM200 또는 Jeol FX 900 분광계를 이용하여 측정했다; 화학적 이동은 내부 표준시약으로서 테트라메틸실란으로 부터 parts per million downfield(δ scale)로 기록하고 다중 피크는 s, 단일선; d, 이중선; d of d's. 이중선의 이중선; t, 삼중선; m, 다중선으로 나타내며; FAB(fast-atom bombardment) 질량 스펙트럼 데이터는 VG 분석용 MS9 분광계 및 제논 기체를 사용하여 수득하고, 적합한 경우 양이온 데이터 또는 음이온 데이터를 수집하였음];
(vi) 중간체는 일반적으로 완전히 특성규명하지 않은 채, 박층 크로마토그래피, 적외선 (IR)또는 NMR 분석에 의해 순도를 평가하였음;
(vii) 융점은 보정하지 않았으며, 메틀러(Mettler) SP62 자동 융점 장치, 코플러(Koffler) 고온판 장치 또는 오일-욕 장치를 이용하여 측정하였음;
(viii) 일반식(I)의 최종 생성물 및 일반식(III)과 같은 중간체의 키탈 순도는 NMR 및 크로마토그래피 분석을 이용하여 평가하였음;
(ix) 다음 약어를 사용하였음:
THF 테트라히드로푸란;
DMF N,N-디메틸포름아미드;
DMA N,N-디메틸아세트아미드;
NMP N-메틸피롤리딘-2-온;
DMSO 디메틸설폭사이드.
[실시예 1]
펜타플루오로페닐 o-플루오로-p-[N-(2,7-디메틸-4-옥소-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤조에이트(2.5 g), 메틸 (2S)-2-아미노-4-(테트라졸-5-일)부티레이트 (0.32 g), N-히드록시벤조트리아졸(0.05 g) 및 DMF(100 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 용출제로서 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 19:1 v/v 혼합물을 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 이렇게 해서 검을 수득하고 이를 디에틸 에테르하에서 연마하여 고체(1.92 g)로서 메틸 (2S)-2-o-플루오로-p-[N-(2,7-디메틸-4-옥소-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤즈아미노-4-(테트라졸-5-일)부티레이트를 79수율로 수득하였다.
이렇게 해서 수득된 생성물, 2N 수산화 나트륨 용액(20 ml) 및 메탄올(5ml)의 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시켜 혼합물을 농축시키고 진한 염산을 첨가하여 수성 잔류물을 pH 4로 산성화하였다. 침전물을 분리시키고 물로 세척한 후, 건조시켰다. 이렇게 해서 융점 232~240℃인 (2S)-2-o-플루오로-p-[N-(2,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤즈아미도-4-(테트라졸-5-일)부티르산(1.21 g, 79)을 수득하였다.
질량 스펙트럼: (양이온 FAB) m/e (P+1) 533;
C26H25FN8O40.9NaCl의 원소 분석:
실측치 C, 53.1; H, 4.4; N, 19.5;
이론치 C, 53.4; H, 4.3; N, 19.2.
본 실시예에서, 메틸 (2S)-2-아미노-4-(테트라졸-5-일)부티레이트는 크로마토그래피 분석에 의해 측정한 바에 따르면, (S):(R)형의 비율이 7:3 정도로, 메톡시카르보닐기를 가진 탄소 원자에서 (S)-배위를 가진 형태가 다량이었다. 이 이성체 비율은 실시예 1의 생성물에서도 유지되었다.
출발 물질로서 사용된 펜타플루오로페닐 o-플로오로-p-[N-(2,7-디메틸-4-옥소-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤조에이트는 다음과 같이 수득하였다:
3차-부틸 o-플루오로-p-(프로프-2-이닐)아미노벤조에이트[0.882 g; 3차-부틸 p-아미노-o-플루오로벤조에이트(유럽 특허 출원 제0373891호, 실시예 3)를 프로파르길 브로마이드와 반응시켜 56수율로 제조], 6-브로모메틸-2,7-디메틸-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온[0.9 g, 유럽 특허 출원 제0459730호, 실시예 13], 탄산 칼륨(0.691 g), 18-크라운-6(0.005 g) 및 NMP(20 ml)의 혼합물을 6 시간 동안 교반하고 90℃로 가열하였다. 이 혼합물을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물간에 분배하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 후, 증발시켰다. 용출제로서 메틸렌 클로라이드와 에틸 아세테이트의 극성이 증가하는 혼합물을 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 이렇게 해서 3차-부틸 o-플루오로-p-[N-(2,7-디메틸-4-옥소-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤조에이트(0.9 g)를 수득하였다.
이렇게 수득된 생성물 및 트리플루오로아세트산(20 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 증발시키고 디에틸 에테르 하에서 잔류물을 연마하였다. 이렇게 해서 고체(0.64 g)로서 o-플루오로-p-[N-(2,7-디메틸-4-옥소-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤조산을 수득하였다.
C27H28FN3O50.1CF3CO2H의 원소 분석:
실측치 C, 64.7; H, 5.5; N, 8.2;
이론치 C, 64.7; H, 5.6; N, 8.3
DMF(200 ml)중의 o-플루오로-p-[N-(2,7-디메틸-4-옥소-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤조산(23.8 g)과 펜타플루오로페놀(26.6 g)의 현탁액에 디시클로헥실카르보디이미드(14.9 g)를 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켰다. 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 1:1 v/v 혼합물을 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 이렇게 해서 융점 163~165℃인 필요한 출발 물질(11 g)을 수득하였다.
출발 물질로서 사용된 메틸 (2S)-2-아미노-4-(테트라졸-5-일)부티레이트((S):(R)형의 비율은 7:3임)는 다음과 같이 수득하였다.
설푸릴 클로라이드(1 g)를 N-벤질옥시카르보닐-L-글루타민(100 g)과 메탄올(1200 ml)의 교반 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 N-벤질옥시카르보닐-L-글루타민 메틸 에스테르(105 g)를 수득하였다.
p-토실 클로라이드(85.8 g)를 상기에서 수득된 생성물과 피리딘(200 ml)의 교반 혼합물에, 반응 혼합물의 온도가 35℃를 넘지 않도록 하는 속도로 조금씩 첨가하였다. 그후, 혼합물을 65℃에서 90분동안 가열하였다. 피리딘을 증발시켜 혼합물을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물간에 분배하였다. 유기층을 2N염산 수용액과 물로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 후, 증발시켰다. 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 1:1 v/v 혼합물을 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 이렇게 해서 메틸 (2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-시아노부티레이트(81 g)를 수득하였다.
이렇게 해서 수득된 생성물, 나트륨 아지드(22.2 g), 암모늄 클로라이드(18.3 g) 및 DMF(400 ml)의 혼합물을 증기 욕상에서 24 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 농축시키고 물(55 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물에 진한 염산을 첨가하여 pH 1로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 디에틸 에테르 하에서 잔류물을 연마하여 메틸(2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-(테트라졸-5-일)부티레이트(36 g; (S):(R)형의 비율은 7:3임)를 수득하였다.
이렇게 해서 수득된 생성물의 일부(17.1 g), 샤르콜상 10팔라듐 촉매(2.2 g) 및 에탄올(300 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 수소의 대기하에 24 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켰다. 디에틸 에테르하에서 잔류물을 연마하였다. 이렇게 해서 융점 177-182℃인 메틸 (2S)-2-아미노-4-(테트라졸-5-일)부티레이트(11.75 g; (S):(R)형의 비율은 7:3임)를 수득하였다.
[실시예 2]
적한한 펜타플루오로페닐 벤조에이트를 (2S)-2-아미노-4-(테트라졸-5-일)부티레이트와 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법을 반복하였다. 이렇게 해서 수득된 화합물은 하기 표에 기재되어 있으며, 그 구조는 프로톤 자기공명 및 질량 분광분석, 및 원소 분석에 의해 확인하였다. 별도의 언급이 없는 한, (S):(R)형의 비율이 7:3로 (S)-배위형이 다량인 메틸 (2S)-2-아미노-4-(테트라졸-5-일)부티레이트의 배치를 사용하였다.
주
a) 원소 분석 결과, 본 생성물은 1 당량의 물과 0.5 당량의 염화 나트륨을 포함하고 있는 것으로 밝혀졌다.
출발 물질로서 사용된 펜타플루오로페닐 p-[N-(2-메틸-4-옥소-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤조에이트는, 출발 물질의 제조와 관련하여 실시예 1의 일부에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 p-[N-(2-메틸-4-옥소-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤조산(유럽 특허 출원 제0459730호, 실시예 1)과 펜타플루오로페놀을 반응시켜 수득하였다.
본 생성물의 제조시 사용되는 메틸 (2S)-2-아미노-4-(테트라졸-5-일)부티레이트는 문헌[Tran et al., Tetrahedron, 1977, 33, 2299]의 방법을 이용하여 (R)-형이 거의 없는 형태로 수득하였다.
b) 원소 분석한 결과, 본 생성물은 0.5 당량의 물과 0.5 당량의 염화 나트륨을 포함하는 것으로 밝혀졌다.
출발 물질로서 사용된 펜타플루오로페닐 o-플루오로-p-[N-(2-메틸-4-옥소-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤조에이트는, 출발 물질의 제조와 관련하여 실시예 1의 일부에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 o-플루오로-p-[N-(2-메틸-4-옥소-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤조산(유럽 특허 출원 제0459730호, 실시예 13)과 펜타플루오로페놀을 반응시켜 수득하였다.
c) 본 생성물은 하기의 NMR 특성을 나타냈다:
출발 물질로서 사용된 펜타플루오로페닐 p-[N-(2-메틸-4-옥소-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]벤조에이트는, 출발 물질의 제조와 관련하여 실시예 1의 일부에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 6-브로모메틸-2-메틸-3-(피발로일옥시메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온[유럽 특허 출원 제0239362호, 실시예 1]과 3차-부틸 p-메틸아미노벤조에이트[3차-부틸 p-아미노벤조에이트를 메틸 요오다이드와 반응시켜 제조]로부터 수득하였다.
d) 본 생성물은 하기의 NMR 특성을 나타냈다:
출발 물질로서 사용된 펜타플루오로페닐 o-플루오로-p-[N-(2-메틸-4-옥소-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]벤조에이트는, 출발 물질의 제조와 관련하여 실시예 1의 일부에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 6-브로모메틸-2-메틸-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온과 3차-부틸 o-플루오로-p-메틸아미노벤조에이트[3차-부틸 p-아미노-o-플루오로벤조에이트를 메틸 요오다이드와 반응시켜 제조]로부터 수득하였다.
본 생성물의 제조시 사용된 메틸 (2S)-2-아미노-4-(테트라졸-5-일)부티레이트는 문헌["Tran et al., Tetrahedron, 1977, 33, 2299"]의 방법을 이용하여 (R)-형이 거의 없는 형태로 수득하였다.
e) 원소 분석 결과, 본 생성물은 1.2 당량의 물을 포함하고 있는 것으로 밝혀졌다.
출발 물질로서 사용된 펜타플루오로페닐 p-[N-(2,7-디메틸-4-옥소-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]벤조에이트는, 출발물질의 제조와 관련하여 실시예 1의 일부에 기재되 바와 유사한 방법을 이용하여 6-브로모메틸-2,7-디메틸-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온과 3차-부틸 p-메틸아미노벤조에이트로부터 수득하였다.
f) 원소 분석 결과, 본 생성물은 0.5 당량의 물과 0.45 당량의 염화 나트륨을 포함하고 있는 것으로 밝혀졌다.
출발 물질로서 사용된 펜타플루오로페닐 o-플루오로-p-[N-(2,7-디메틸-4-옥소-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]벤조에이트는, 출발 물질의 제조와 관련하여 실시예 1의 일부에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 6-브로모메틸-2,7-디메틸-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온과 3차-부틸 o-플루오로-p-메틸아미노벤조에이트로부터 수득하였다.
g) 원소 분석 결과, 본 생성물은 1 당량의 물을 포함하고 있는 것으로 밝혀졌다.
출발 물질로서 사용된 펜타플루오로페닐 p-[N-(2,7-디메틸-4-옥소-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤조에이트는, 출발 물질의 제조와 관련하여 실시예 1의 일부에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 p-[N-(2,7-디메틸-4-옥소-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤조산(유럽 특허 출원 제0459730호, 실시예 13)과 펜타플루오로페놀을 반응시켜 수득하였다.
h) 본 생성물은 하기의 NMR 특성을 나타냈다:
출발 물질로서 사용된 펜타플루오로페닐 p-[N-(7-플루오로-2-메틸-4-옥소-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤조에이트는, 출발 물질의 제조와 관련하여 실시예 1의 일부에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 p-[N-(7-플로오로-2-메틸-4-옥소-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤조산(유럽 특허 출원 제0373891호, 실시예 26)과 펜타플루오로페놀을 반응시켜 수득하였다.
i) 본 생성물은 하기의 NMR 특성을 나타냈다:
출발 물질로서 사용된 펜타플루오로페닐 p-[N-(7-클로로-2-메틸-4-옥소-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]벤조에이트는, 출발 물질의 제조와 관련하여 실시예 1의 일부에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 6-브로모메틸-7-클로로-2-메틸-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온과 3차-부틸 p-메틸아미노벤조에이트로부터 수득하였다.
상기에서 사용된 6-브로모메틸-7-클로로-2-메틸-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온은 이하의 방법을 이용하여 7-클로로-2,6-디메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(유럽 특허 출원 제0248388호, 실시예 2)으로부터 제조하였다:
7-클로로-2,6-디메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(17 g)을 DMSO(200 ml)중의 수소화 나트륨의 교반 현탁액(광유중의 60w/w 분산액, 2.9 g; 헥산으로 세척하여 광유 제거)에 조금씩 첨가하고 20℃로 냉각시켰다. 이 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 클로로메틸 피발레이트(23.7 ml)를 혼합물에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 15 시가 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(150 ml)에 붓고 에틸 아세테이트(3 × 70 ml)로 추출하였다. 추출물을 합하여 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르하에 연마하여 고체(17 g)로서 7-클로로-2,6-디메틸-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 수득하였다.
이렇게 수득된 생성물, N-브로모숙신이미드(9.8 g), 벤조일 퍼옥사이드(0.1 g) 및 사염화 탄소(400 ml)의 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 여과한 후, 그 여과액을 200 ml의 용적으로 농축시켰다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 방치시켰다. 침전물을 단리시켜 고체(15 g)로서 융점 160-164℃인 필요한 출발 물질을 수득하였다.
j) 원소 분석 결과, 본 생성물은 1 당량의 물과 0.5 당량의 염화 나트륨을 포함하는 것으로 밝혀졌다.
출발 물질로서 사용된 펜타플루오로페닐 p-[N-(7-클로로-2-메틸-4-옥소-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤조에이트는, 출발 물질의 제조와 관련하여 실시예 1의 일부에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 6-브로모메틸-7-클로로-2-메틸-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온과 3차-부틸 p-(프로프-2-이닐)아미노벤조에이트로[3차-부틸 p-아미노벤조에이트를 프로파르길 브로마이드와 반응시켜 제조]로부터 수득하였다.
k) 원소 분석 결과, 본 생성물은 1 당량의 물, 0.25 당량의 디에틸 에테르 및 1.5 당량의 염화 나트륨을 포함하는 것으로 밝혀졌다.
출발 물질로서 사용된 펜타플루오로페닐 p-[N-(7-클로로-2-메틸-4-옥소-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히디로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-이닐)아미노]-o-플루오로벤조에이트는, 출발 물질의 제조와 관련하여 실시예 1의 일부에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 6-브로모메틸-7-클로로-2-메틸-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온과 3차-부틸 o-플루오로-p-(프로프-2-이닐)아미노 벤조에이트로부터 수득하였다.
l) 원소 분석 결과, 본 생성물은 1.5당량의 물과 1 당량의 염화 나트륨을 포함하는 것으로 밝혀졌다.
출발 물질로서 사용된 펜타플루오로페닐 p-[N-(7-브로모-2-메틸-4-옥소-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-o-플루오로벤조에이트는, 출발 물질의 제조와 관련하여 실시예 1의 일부에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 7-브로모-6-브로모메틸-2-메틸-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(유럽 특허 출원 제0459730호, 실시예 23)과 2차-부틸 o-플루오로-p-메틸아미노벤조에이트로부터 수득하였다.
m) 원소 분석 결과, 본 생성물은 1 당량의 물과 0.6 당량의 염화 나트륨을 포함하는 것으로 밝혀졌다.
본 생성물은 하기의 NMR 특성을 나타냈다 :
출발 물질로서 사용된 펜타플루오로페닐 p-[N-(7-브로모-2-메틸-4-옥소-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤조에이트는 유럽 특허 출원 제0459730호의 실시예 23에 기재되어 있다.
n) 원소 분석 결과, 본 생성물은 2 당량의 물과 3 당량의 염화 나트륨을 포함하는 것으로 밝혀졌다.
출발 물질로서 사용된 펜타플루오로페닐 p-[N-(70 로모-2-메틸-4-옥소-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-이닐)아미노]-o-플루오로벤조에이트는, 출발 물질의 제조와 관련하여 실시예 1의 일부에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 7-브로모-6-브로모메틸-2-메틸-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온과 3차-부틸 o-플루오로-p-(프로프-2-이닐)아미노 벤조에이트로부터 수득하였다.
[실시예 3]
실시예 1에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 펜타플루오로페닐 o-플루오로-p-[N-(2,7-디메틸-4-옥소-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤조에이트를 메틸 (2S)-2-아미노-4-(테트라졸-5-일)부티레이트와 반응시키고 이렇게 해서 수득된 메틸 부티레이트를 가수분해하여 (2S)-2-o-플루오로-p-[N-(2,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤즈아미드-4-(테트라졸-5-일)부티르산(톨루엔 혼합물로부터 물을 공비 증류하여 건조)을 76수율로 수득하였다.
질량 스펙트럼 : (양이온 FAB) m/e (P+1) 533;
C26H25FN8O40.38H2O 0.14Na+0.045Cl-0.04CH3C6H5의 원소 분석:
실측치 C, 57.8; H, 4.8; N, 20.3;
이론치 C, 57.6; H, 4.8; N, 20.4
본 실시예에서, 메틸 (2S)-2-아미노-4-(테트라졸-5-일)부티레이트는 크로마토그래피 분석에 의해 측정한 바에 의하면 (S) : (R)형의 비율이 99:1 이상으로, (S)-배위를 가진 형태가 다량이었다. 이 이성체 비율은 실시예 3의 생성물에서도 유지되었다.
출발 물질로서 사용된 메틸 (2S)-2-아미노-4-(테트라졸-5-일)부티레이트((S):(R)형의 비율은 99:1 또는 그 이상임)는 다음과 같이 수득하였다:
THF(500 ml)중의 N-벤질옥시카르보닐-L-글루타민 메틸 에스테르(25 g)의 용액을 사염화 탄소(11)중의 트리페닐포스핀(44.5 g)의 교반 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시켰다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트중에서 연마하였다. 혼합물을 여과하고 그 여과액을 증발시켰다. 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물을 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 이렇게 해서 메틸 (2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-시아노부티레이트(19.38 g, 83)를 수득하였다.
메틸 (2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-시아노부티레이트(10 g), 트리-n-부틸틴 아지드[Rec, Trav, Chim, Pays-Bas, 1963, 81, 286에 기재된 방법에 따라 제조; 12 g] 및 THF(60 ml)의 혼합물을 교반하고 40시간 동안 가열 환류하였다. 이 혼합물을 증발시켰다. 생성된 갈색 오일을, 염화 수소 기체로 포화시킨 디에틸에테르 중에서 연마하였다. 침전물을 단리하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 이렇게 해서 메틸 (2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-(테트라졸-5-일)부티레이트(2.23 g, 32)를 수득하였다.
이렇게 수득된 생성물의 혼합물을 실시예 1의 마지막 단락에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 수소화하였다. 이렇게 해서 메틸 (2S)-2-아미노040(테트라졸-5-일)부티레이트를 88수율로 수득하였다.
[실시예 4]
디에틸포스포릴 시아나이드(0.18 g)를 5-[N-(2,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-이닐)아미노]피리딘-2-카르복실산(0.135 g), N-메틸모로폴린(0.113 g) 및 DMF(10 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물은 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. DMF(5 ml)중의 메틸 (2S)-2-아미노-4-(테트라졸-5-일)부티레이트(0.14 g)와 N-메틸모르폴린(0.113 g) 혼합물의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 64시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물간에 분배하였다. 유기층을 물로 세척하고 건조(MgSO4)시킨후, 증발시켰다. 이렇게 해서 메틸 (2S)-2-5-[N-2,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-이닐)아미노]피리딘-2-카르복스아미도-4-(테트라졸-5-일)부티레이트(0.16ㅡ)를 수득하였다.
이렇게 수득된 물질과 2N 수산화 나트륨 용액(3 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 진한 염산을 첨가하여 pH 4로 산성화시켰다. 침전물을 단리시키고 물, 아세톤 및 디에틸 에테르로 차례대로 세척한 후, 건조시켰다. 이렇게 해서 (2S)-2-5-[N-(2,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-이닐)아미노]피리딘-2-카르복스아미도-4-(테트라졸-5-일)부티르산(0.124 g)을 수득하였다.
질량 스펙트럼 : (양이온 FAB) m/e (P+1) 515;
C25H25N9O41.5NaCl 1.25H2O의 원소 분석:
실측치 C, 48.0; H, 4.3; N, 19.8;
이론치 C, 18.0; H, 4.4; N, 20.15
본 실시예에서, 메틸 (2S)-2-아미노-4-(테트라졸-5-일)부티레이트는 크로마토그래피 분석에 의해 측정한 바에 의하면 (S):(R)형의 비율이 99:1 이상으로, (S)-배위를 가진 형태가 다량이었다. 이 이성체 비율은 실시예 4의 생성물에서도 유지되었다.
출발 물질로서 사용된 5-[N-(2,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-이닐)아미노]피리딘-2-카르복실산은 다음과 같이 수득하였다:
6-브로모메틸-2,7-디메틸-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 (1.11 g), 메틸 5-[N-(3차-부톡시카르보닐)-N-(프로프-2-이닐)아미노]피리딘-2-카르복실레이트[0.61 g;메틸 5-[N-(3차-부톡시카르보닐)-N-(프로프-2-이닐)아미노]피리딘-2-카르복실레이트(J, Med, Chem., 1991, 1594)를 0℃에서 1시간 동안 트리플루오로아세트산으로 처리하여 정량적인 양으로 수득], 2,6-루티딘(0.62 g), 요오드화 나트륨(0.005 g) 및 DMA(20 ml)의 혼합물을 교반하고 7시간 동안 95℃로 가열하였다. 이 혼합물을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 2N 염산 용액간에 분배하였다. 수성층에 2N 수산화 나트륨 용액을 첨가하여 산도를 pH 4로 저하시키고 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 용출제로서 에틸 아세테이트를 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 이렇게 해서 검(0.262 g)으로서 메틸 5-[N-(2,7-디메틸-4-옥소-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-이닐)아미노]피리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다.
이렇게 수득된 에스테르, 2N 수산화 나트륨 용액(20 ml) 및 메탄올(10 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 메탄올의 벌크를 증발시키고, 잔류 수용액에 진한 염산을 첨가하여 pH 6로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 단리시키고 물 및 디에틸 에테르로 차례대로 세척한 후, 건조시켰다. 이렇게 해서 5-[N-(2,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-이닐)아미노]피리딘-2-카르복실산(0.143 g)을 수득하였다.
[실시예 5]
실시예 1에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 펜타플루오로페닐 p-N-[1-(2,7-디메틸-4-옥소-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)에틸]-N-(프로프-2-이닐)아미노벤조에이트를 메틸 (2S)-2-아미노-4-(테트라졸-5-일)부티레이트와 반응시키고 생성된 메틸 부티레이트를 가수분해하여 융점 207℃인 2-{p-{N-[1-(2,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)에틸]-N-(프로프-2-이닐)아미노}벤즈아미도}-4-(테트라졸-5-일)부티르산을 25수율로 수득하였다.
C27H28N8O41H2O 0.25NaCl의 원소분석:
실측치 C, 57.9; H, 5.2; N, 19.5;
이론치 C, 57.7; H, 5.3; N, 19.9
본 실시예에서, 메틸 (2S)-2-아미노-4-(테트라졸-5-일)부티레이트는 (S):(R)의 비율이 7:3인 정도로, (S)-배위를 가진 형태가 다량이었다. 이 이성체 비율은 실시예 5의 생성물에서도 유지되었다.
출발 물질로서 사용된 펜타플루오로페닐 p-{N-[1-(2,7-디메틸-4-옥소-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)에틸]-N-(프로프-2-이닐)아미노}벤조에이트는 다음과 같이 수득하였다:
브롬(9.4 g)을 아세트산(100 ml)중의 4'-에틸-3'-메틸아세트아닐라이드의 교반 용액에 적가하고 45℃로 가온하였다. 이 혼합물을 45℃에서 30분동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 중탄산 나트륨 포화 수용액간에 분배하였다. 유기층을 물로 세척한 후, 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 5:1 v/v 혼합물을 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 이렇게 해서 융점 92℃인 2'-브로모-4'-에틸-5'-메틸아세트아닐라이드(13.2 g)를 수득하였다.
이렇게 수득된 화합물, 구리(I) 시아나이드(6.8 g) 및 NMP(100 ml)의 혼합물을 교반하고 1시간 동안 120℃로 가열하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 수산화 암모늄 수용액(0.88 g/ml, 300 ml) 및 얼음(600 ml)의 혼합물에 부은 후, 10분 동안 교반하였다. 침전물을 단리시키고 물과 에틸 아세테이트로 차례대로 세척하였다. 유기 세척물을 물과 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 증발시켰다. 이렇게 해서 융점 121℃인 2'-시아노-4'-에틸-5'-메틸아세트아닐라이드(8 g)를 수득하였다.
이렇게 해서 수득된 물질, 과산화 수소(30, 150 ml), 수산화 나트륨(2.33g) 및 물(23 ml)의 혼합물을 교반하고 2시간 동안 55℃로 가열하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 증발시켰다. 물(20mll)을 잔류물에 첨가하고 이 용액에 묽은 염산 수용액을 첨가하여 용액을 pH 4로 산성화시켰다. 침전물을 단리시키고, 물로 세척한 후 건조시켰다. 이렇게 해서 융점 288℃(분해)인 6-[틸-2,7-디메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(6.7g)을 수득하였다.
DMSO(50 ml)중의 이렇게 수득된 물질의 용액을, 수소화 나트륨(광유중의 80분산액, 1.5 g; 오일은 헥산으로 세척) 및 DMSO(50 ml)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 30분동안 교반하였다. 혼합물에 클로로 메틸 피발레이트(9.7 g)를 첨가하고 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트, 및 얼음과 물의 혼합물간에 분배하였다. 유기층을 물로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 후, 증발시켰다. 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 극성이 증가되는 혼합물을 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 이렇게 해서 융점 104℃인 6-에틸-2,7-디메틸-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(4.2 g)을 수득하였다.
이렇게 해서 수득된 생성물의 일부(3.2 g), N-브로모숙신이미드(1.9 g), 벤조일 퍼옥사이드(0.01 g) 및 사염화 탄소(300 ml)의 혼합물을 교반하고 3시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 증발시키고 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 극성이 증가되는 혼합물을 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 이렇게 해서 융점 132℃인 수득하였다.
이렇게 수득된 생성물, 3차-부틸 p-아미노벤조에이트(4.8 g), 탄산 칼슘(3.3 g) 및 DMA(80 ml)의 혼합물을 교반하고 3시간 동안 110℃로 가열하였다. 이 혼합물을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물간에 분배하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 극성이 증가되는 혼합물을 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 이렇게 해서 융점 220℃인 3차-부틸 p-{N-[1-(2,7-디메틸-4-옥소-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)에틸]아미노}벤조에이트(2.75 g)을 수득하였다.
이렇게 수득된 물질의 일부(1.5 g), 프로파르길 브로마이드(톨루엔중의 80용액, 3.3 ml), 탄산 칼슘(1.5 g) 및 DMA(50 ml)의 혼합물을 교반하고 8시간 동안 110℃로 가열하였다. 이 혼합물을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물간에 분배하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 1:1 v/v 혼합물을 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 이렇게 해서 검(0.78 g)의로서 3차-부틸 p-{N-[1-(2,7-디메틸-4-옥소-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)에틸]-N-(프로프-2-이닐)아미노}벤조에이트를 수득하였다.
이렇게 수득된 생성물과 트리플루오로아세트산(20 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 증발시켰다. 디에틸 에테르(100 ml)를 첨가하고 침전물을 단리시켰다. 이렇게 해서 융점 217℃인 p-{N-[1-(2,7-디메틸-4-옥소-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)에틸]-N-(프로프-2-이닐)아미노}벤조산 트리플루오로아세트산염(0.73 g)을 수득하였다.
이렇게 수득한 생성물, 펜타플루오로페놀(0.64 g), 디시클로헥실카르보디이미드(0.717 g) 및 에틸 아세테이트(120 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고 그 여과액을 증발시켰다. 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 3:1 v/v 혼합물을 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 이렇게 해서 융점 112℃인 펜타플루오로페닐 p-{N-[1-(2,7-디메틸-4-옥소-3-(피발로일옥시메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)에틸]-N-(프로프-2-이닐)아미노}벤조에이트(0.68 g)를 수득하였다.
[실시예 6]
이하에서는 사람에 치료 또는 예방 용도로 사용하기 위한 일반식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(이후, 화합물 X)을 함유하는 대표적인 약제투여형을 예시한다.
(a) 정제 I mg/정제
화합물 X 100
락토오즈 Ph. Eur 182.75
크로스카르멜로오즈 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트(5w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(b) 정제 II mg/정제
화합물 X 50
락토오즈 Ph.Eur 223.75
크로스카르멜로오즈 나트륨 6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐피롤리돈 (5w/v 페이스트) 2.25
(c) 정제 III mg/정제
화합물 X 1.0
락토오즈 Ph.Eur 93.25
크로스카르멜로오즈 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이트스(5w/v 페이스트) 0.75
마그네슘 스테아레이트 1.0
(d) 캅셀 mg/정제
화합물 X 10mg
락토오즈 Ph.Eur 488.5
마그네슘 스테아레이트 1.5
(e) 주사제 I (50mg/ ml)
화합물 X 5.0w/v
1M 수산화 나트륨 용액 15.0v/v
0.1M 염산
(pH 7.6으로 조절)
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5w/v
주사용수 100가 되도록 적당량
(f) 주사제 II (10mg/ ml)
화합물 X 1.0w/v
인산 나트륨 BP 3.6w/v
0.1M 수산화 나트륨 용액 15.0v/v
주사용수 100가 되도록 적당량
(g) 주사제 III (1mg/ ml, pH 6으로 완충)
화합물 X 1.1w/v
인산 나트륨 BP 2.26w/v
시트르산 0.38w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 3.5w/v
주사용수 100가 되도록 적당량
상기 제제들은 약학 분야에서 잘 알려진 통상적인 방법에 의해 수득할 수 있다. 정제 (a) 내지 (c)는 예를 들면 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트 피복층을 제공하도록 통상의 수단에 의해 장용 피복할 수도 있다.
Claims (12)
- 하기 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르:상기 식에서, R1은 (1-4C)알킬이고; 퀴나졸린 고리는 임의로 할로게노, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 추가 치환체를 (5-, 7- 및 8- 위치중 1 또는 2곳에) 가질 수 있으며; R2는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; R3은 수소, (1-4C)알킬, (3-4C)알케닐, (3-4C)알키닐, 히드록시-(2-4C)알킬, 할로게노-(2-4C)알킬 또는 시아노-(1-4C)알킬이며; Ar는 임의로 할로게노, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 가질 수 있는 페닐렌 또는 헤테로사이클렌이다.
- 제1항에 있어서, R1이 메틸이고; 퀴나졸린 고리가 임의로 7-플루오르, 7-클로로, 7-브로모 또는 7-메틸 치환체를 가질 수 있으며; R2가 수소이고; R3이 메틸, 에틸, 프로필, 프로프-2-에닐 또는 프로프-2-이닐이며; Ar가 임의로 1개의 플루오로 치환체를 가질 수 있는 1,4-페닐렌이거나, 또는 티오펜-2,5-디일, 티아졸-2,5-디일(2-위치에 -CONH-기를 가짐) 또는 피리딘-2,5-디일(2-위치에 -CONH-기를 가짐)인 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R1이 메틸이고; 퀴나졸린 고리가 임의로 7-플루오로, 7-클로로, 7-브로모 또는 7-메틸 치환체를 가질 수 있으며; R2가 수소이고; R3이 메틸, 에틸 또는 프로프-2-이닐이며; Ar가 1.4-페닐렌, 2-플루오로-1,4-페닐렌(1-위치에 -CONH-기를 가짐) 또는 피리딘-2,5-디일(2-위치에 -CONH-기를 가짐)인 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R1이 메틸이고; 퀴나졸린 고리가 7-메틸 치환체를 가지며;R2가 수소이고; R3이 메틸, 에틸 또는 프로프-2-이닐이며; Ar가 1,4-페닐렌 또는 2-플루오로-1,4-페닐렌(1-위치에 -CONH-기를 가짐)인 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R1이 메틸이고; 퀴나졸린 고리가 7-메틸 치환체를 가지며; R2가 수소이고; R3이 메틸 또는 프로프-2-이닐이며; Ar가 1,4-페닐렌, 2-플루오로-1,4-페닐렌(1-위치에 -CONH-기를 가짐) 또는 피리딘-2,5-디일(2-위치에 -CONH-기를 가짐)인 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서,및2-{p-[N-(7-브로모-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤즈아미도}-4-(테트라졸-5-일)부티르산으로 구성된 군중에서 선택된 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서,으로 구성된 군중에서 선택된 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서,및으로 구성된 군중에서 선택된 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
- 하기 일반식(II)의 산 또는 그의 반응성 유도체를 하기 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체를 제조하고; 일반식(I) 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 필요한 경우는, 통상의 방법을 이용하여 상기 화합물을 적당한 산 또는 염기와 반응시켜 수득하고; 일반식(I) 화합물의 약학적으로 허용되는 에스테르가 필요한 경우는, 통상의 방법을 이용하여 상기 화합물을 적당한 (1-6C)알코올과 반응시켜 수득하며; 일반식(I) 화합물의 광학적 활성형이 필요한 경우는, 광학적 활성 출발 물질을 이용하여 상기 방법을 수행하거나 또는 통상의 방법을 이용하여 상기 화합물의 라세미 형태를 분리하여 수득하는 것을 특징으로 하여, 제1항에 따른 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 제조하는 방법:상기 식에서, R4는 수소 또는 보호기이고, R5는 보호기로, 이들 보호기들은 이후 통상의 방법에 의해 제거되며, 그외 다른 기들은 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 하기 일반식(IV)의 화합물을 하기 일반식(V)의 아민과 반응시켜 하기 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체를 제조하고; 일반식(I) 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 필요한 경우는, 통상의 방법을 이용하여 상기 화합물을 적당한 산 또는 염기와 반응시켜 수득하고; 일반식(I) 화합물의 약학적으로 허용되는 에스테르가 필요한 경우는, 통상의 방법을 이용하여 상기 화합물을 적당한 (1-6C)알코올과 반응시켜 수득하며; 일반식(I) 화합물의 광학적 활성형이 필요한 경우는, 광학적 활성 출발 물질을 이용하여 상기 방법을 수행하거나 또는 통상의 방법을 이용하여 상기 화합물의 라세미 형태를 분리하여 수득하는 것을 특징으로 하여, 제1항에 따른 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 제조하는 방법:상기 식에서, R4는 수소 또는 보호기이고, R5는 보호기로, 이들 보호기들은 이후 통상의 방법에 의해 제거되며, Z는 치환가능한 기이고, 그외 다른 기들은 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 제1항 내지 제8항중 어느 한 항에 따른 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는, 온혈 동물에 있어 항-종양 효과를 산출하는데 사용하기 위한 약학 조성물.
- (2S)-2-{o-플루오로-P-[N-(2,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤즈아미도}-4-(테트라졸-5-일)부티르산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
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