JPH07196627A

JPH07196627A - 新規なベンズイミダゾール誘導体

Info

Publication number: JPH07196627A
Application number: JP5352259A
Authority: JP
Inventors: Masuo Akaha; 増夫赤羽; Kazuaki Sato; 和明佐藤; Masaru Saito; 勝斉藤; Nobuyuki Tanaka; 信之田中; Tetsuo Tamai; 哲郎玉井; Kenji Akaha; 健司赤羽
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-12-28
Filing date: 1993-12-28
Publication date: 1995-08-01

Abstract

(57)【要約】【目的】過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎
等の疾患の予防および治療剤として有用なベンズイミダ
ゾール誘導体およびその塩を提供する。【構成】ＣＣＫ受容体拮抗作用を有している、【化１】（式中のＲはハロゲン原子であり、R¹はカルボキシル基
またはアルコキシカルボニル基であり、R²は水素原子ま
たはアルキル基であり、Ａはカルボキシル基、アルコキ
シカルボニル基、カルバモイル基、置換基としてアルキ
ル基を１個ないし２個有するカルバモイル基またはヒド
ロキシアルキル基であり、ｍは１〜２の整数である）で
表されるベンズイミダゾール誘導体およびこれらの薬理
学的に許容される塩。例えば２−〔３−カルボキシ−１
−〔Ｎ−（１Ｒ）−１−エトキシカルボニルペンチル〕
カルバモイル〕プロピル〕−５，６−ジクロロベンズイ
ミダゾール。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用なベン
ズイミダゾール誘導体に関するものである。

【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は、コレシ
ストキニン(cholecystokinin、以下ＣＣＫという）受容
体拮抗作用を示し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、
急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用な、
一般式

【０００３】

【化６】

【０００４】（式中のＲはハロゲン原子であり、R¹はカ
ルボキシル基または炭素数２〜5 のアルコキシカルボニ
ル基であり、R²は水素原子または炭素数１〜９のアルキ
ル基であり、Ａはカルボキシル基、炭素数２〜５のアル
コキシカルボニル基、カルバモイル基、窒素原子に１個
または２個の炭素数１〜５のアルキル基が置換したカル
バモイル基または炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基
であり、ｍは１〜２の整数である）で表されるベンズイ
ミダゾール誘導体およびこれらの薬理学的に許容される
塩に関するものである。

【０００５】

【従来の技術】ＣＣＫはガストリン（ｇａｓｔｒｉ
ｎ）、セクレチン（ｓｅｃｒｅｔｉｎ）と並ぶ代表的な
消化管ホルモンで、特に膵外分泌刺激、胆嚢収縮等に関
与するホルモンであることが知られている。

【０００６】近年、ＣＣＫに関する研究が進められ、各
種疾患におけるＣＣＫの関与について解明されてきた。

【０００７】その結果、特異的、競合的かつ可逆的なＣ
ＣＫ受容体拮抗剤が過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、
急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として期待され
るようになり、注目を集めている。

【０００８】消化性潰瘍治療剤として用いられている、
式

【０００９】

【化７】

【００１０】で表されるプログルミド（Ｐｒｏｇｌｕｍ
ｉｄｅ）がＣＣＫ受容体拮抗作用を示すことが報告され
て以来、プログルミド誘導体に関する研究が進められ、
これまでにいくつかのＣＣＫ受容体拮抗作用を有する化
合物が製造され、報告されている（特開昭６１−４４８
５５、同６２−１８１２４６、同６３−２７４６８、同
６３−１６５３５２、同６３−２０１１５６、ＥＰ−Ａ
１−０３０８８８５、ＥＰ−Ａ２−０２７２２２８、Ｗ
Ｏ８７／０３８６９、同８８／０５７７４、同８９／
０２４３１）。

【００１１】これらの化合物はすべてグルタミン酸ある
いはアスパラギン酸などのアミノ酸の誘導体であり、本
発明の化合物はこれらの化合物とは全く構造を異にする
ものである。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的はＣＣＫ
受容体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジ
ー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用
なベンズイミダゾール誘導体を提供することである。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＣＣＫ受
容体拮抗作用を有する新しい化合物を見出すべく鋭意研
究した結果、ある種のベンズイミダゾール誘導体が強力
なＣＣＫ受容体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジ
スキネジー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤と
して有用であることを見出し本発明を成すに至った。

【００１４】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベン
ズイミダゾール誘導体は、ＣＣＫ受容体へのＣＣＫ−８
の結合に対して競合的に拮抗し、しかもＣＣＫ−８によ
る胆嚢収縮作用、アミラーゼ分泌作用に対する抑制効果
を有しており、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性
膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用である。

【００１５】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物におい
て、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子を意味し、炭素数２〜５のアルコキシカ
ルボニル基とはメトキシカルボニル基のような炭素数２
〜５の直鎖状または分枝状のアルコキシカルボニル基を
意味し、炭素数１〜９または炭素数１〜５のアルキル基
とは炭素数１〜９または炭素数１〜５の直鎖状または分
枝状のアルキル基を意味し、炭素数１〜３のヒドロキシ
アルキル基とはヒドロキシメチル基、２−（ヒドロキ
シ）エチル基のような炭素数１〜３の直鎖状または分枝
状のヒドロキシアルキル基を意味する。

【００１６】本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンズイ
ミダゾール誘導体は新規な化合物であり、以下のように
製造することができる。

【００１７】すなわち、一般式

【００１８】

【化８】

【００１９】（式中のR⁴は２−（トリメチルシリル）エ
トキシメチル基などの保護基であり、Ｒ、R²、Ａおよび
ｍは前記と同じ意味をもつ）で表されるベンズイミダゾ
ール誘導体をトリフルオロ酢酸のような酸で処理し、必
要に応じ、一般式

【００２０】

【化９】

【００２１】（式中のR⁵は炭素数１〜３のアルキル基で
ある）で表されるアルコールと常法によりエステル化
し、さらに必要に応じ水酸化ナトリウムのようなアルカ
リ条件下に加水分解することにより製造することができ
る。

【００２２】本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法
において出発原料として用いられる前記一般式（III)の
化合物は新規物質であり、以下のように製造することが
できる。

【００２３】すなわち、式

【００２４】

【化１０】

【００２５】で表されるマロン酸誘導体またはその反応
性官能的誘導体と、一般式

【００２６】

【化１１】

【００２７】（式中のＲおよびｍは前記と同じ意味をも
つ）で表されるフェニレンジアミン誘導体とを塩基性物
質の存在下または非存在下、必要に応じて縮合剤の存在
下に反応し、一般式

【００２８】

【化１２】

【００２９】（式中のＲおよびｍは前記と同じ意味をも
つ）で表されるアミド誘導体を製し、ついで例えばｐ−
トルエンスルホン酸のような酸触媒の存在下、生成する
水を除去しながら加熱することにより、一般式

【００３０】

【化１３】

【００３１】（式中のＲおよびｍは前記と同じ意味をも
つ）で表されるベンズイミダゾール誘導体を製する。

【００３２】このように製造した前記一般式（VIII）で
表されるベンズイミダゾール誘導体のイミダゾール環の
窒素原子を、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、
一般式

【００３３】

【化１４】

【００３４】（式中のＸはハロゲン原子または酸残基で
あり、R⁴は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物で
保護し、一般式

【００３５】

【化１５】

【００３６】（式中のＲ、R⁴、およびｍは前記と同じ意
味をもつ）で表されるベンズイミダゾール誘導体を製
し、ついで、式

【００３７】

【化１６】

【００３８】で表されるアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステルを水素化ナトリウムのような塩基の存在下に反応
し、一般式

【００３９】

【化１７】

【００４０】（式中のＲ、R⁴およびｍは前記と同じ意味
をもつ）で表されるベンズイミダゾール誘導体を製し、
水酸化ナトリウムのようなアルカリ条件下で加水分解し
て、一般式

【００４１】

【化１８】

【００４２】（式中のＲ、R⁴およびｍは前記と同じ意味
をもつ）で表されるベンズイミダゾール誘導体を製す
る。

【００４３】ついで前記一般式（XIII）で表されるベン
ズイミダゾール誘導体またはその反応性官能的誘導体
と、一般式

【００４４】

【化１９】

【００４５】（式中のR²およびＡは前記と同じ意味をも
つ）で表されるアミン誘導体とを塩基性物質の存在下ま
たは非存在下、必要に応じ縮合剤の存在下に反応して、
前記一般式（III)で表されるベンズイミダゾール誘導体
を製造することができる。

【００４６】本製造方法においてカルボン酸の反応性官
能的誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、混合酸無
水物、活性エステルなどをあげることができ、縮合剤と
しては１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル) カ
ルボジイミド塩酸塩またはヨウ化２−クロロ−１−メチ
ルピリジニウムなどをあげることができる。

【００４７】本発明の一般式（III)の化合物の製造方法
において出発原料の一般式（VI) 、(IX)および(XIV) で
表される化合物は、市販品として容易に入手できるかま
たは公知の方法で容易に製造できる。

【００４８】本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンズイ
ミダゾール誘導体は不斉炭素を有しており、光学活性体
が存在するが、本発明においてはＲ体、Ｓ体またはその
混合物のいずれをも用いることができる。

【００４９】また、本発明の一般式（Ｉ）で表されるベ
ンズイミダゾール誘導体は常法に従い、薬理学的に許容
される塩とすることができる。このようなものとして
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩などの無機酸、メタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石
２酸塩、フマル酸塩などの有機酸塩の酸付加塩をあげる
ことができる。さらに、Rがカルボキシル基である化合
物については、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩等のような無機塩基との塩、モルホリン、ピペリジン
などの有機アミン、アミノ酸とのアミン塩をあげること
ができる。これらの薬理学的に許容される塩もフリー体
と同様にＣＣＫ受容体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、
胆道ジスキネジー、急性膵炎などの疾患の予防および治
療剤として有用である。

【００５０】本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンズイ
ミダゾール誘導体の中で好ましい化合物としては、２−
〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（１−エトキシカルボニ
ルペンチル）カルバモイル〕プロピル〕−５，６−ジク
ロロベンズイミダゾール、２−〔３−カルボキシ−１−
〔Ｎ−〔（１Ｓ）−１−エトキシカルボニルペンチル〕
カルバモイル〕プロピル〕−５，６−ジクロロベンズイ
ミダゾール、２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−〔（１
Ｒ）−１−エトキシカルボニルペンチル〕カルバモイ
ル〕プロピル〕−５，６−ジクロロベンズイミダゾー
ル、２−〔３−カルボキシ−１−（Ｎ−ペンチルカルバ
モイル) プロピル〕−５，６−ジクロロベンズイミダゾ
ールおよびこれらの薬理学的に許容される塩をあげるこ
とができるが、より好ましい化合物としては２−〔３−
カルボキシ−１−〔Ｎ−〔（１Ｒ）−１−エトキシカル
ボニルペンチル〕カルバモイル〕プロピル〕−５，６−
ジクロロベンズイミダゾールおよびこの薬理学的に許容
される塩をあげることができる。

【００５１】本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンズイ
ミダゾール誘導体を実際の治療剤として用いる場合、適
当な医薬品組成物、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的に投与
される。これらの医薬品組成物は通常行われる製剤学的
手法により調製される。

【００５２】投与量は対象となる患者の性別、年齢、体
重、疾患の種類、症状の度合などによって適宜決定され
るが、経口投与の場合概ね成人１日当たり１〜1000mg、
非経口投与の場合概ね１日当たり 0.1〜100 mgの範囲内
で投与される。

【００５３】

【実施例】本発明の内容を以下の参考例および実施例で
さらに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中
の化合物の融点はすべて未補正である。

【００５４】参考例１２−〔３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−〔Ｎ−
（１−エトキシカルボニルペンチル）カルバモイル〕プ
ロピル〕−５，６−ジクロロ−１−〔２−（トリメチル
シリル）エトキシメチル〕ベンズイミダゾール

【００５５】イミダゾール 4.52gをテトラヒドロフラン
60mlに溶かし、氷冷攪拌下にエチルマロニルクロリド5.
00g を加えたのち、30分間攪拌した。反応液に４, ５−
ジクロロ−１, ２−フェニレンジアミン 5.88gを加え、
室温で一晩攪拌した。反応液の不溶物をろ去し、減圧下
に濃縮したのち、残留物を酢酸エチルに溶かし、水洗し
たのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒
を留去し、残留物をトルエン400ml に溶かし、ｐ−トル
エンスルホン酸6.30g を加え、共沸する水を除きながら
１時間還流した。減圧下に溶媒を留去し、残留物を酢酸
エチルに溶かし、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で
順次洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下に溶媒を留去し、５, ６−ジクロロ−２−エトキ
シカルボニルメチルベンズイミダゾール 7.50gを得た。

【００５６】NMR (DMSO-d₆) δ： 1.19(3H, t, J=7.1Hz), 3.99(2H, s), 4.12(2H,
q, J=7.1Hz),7.80(2H, br-s), 12.68(1H, br-s)

【００５７】５, ６−ジクロロ−２−エトキシカルボニ
ルメチルベンズイミダゾール7.50gをＮ, Ｎ−ジメチル
ホルムアミド50mlに溶かし、氷冷攪拌下に60％油中水素
化ナトリウム 1.32gを加え、室温で30分間攪拌したの
ち、氷冷下に２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
クロリド4.86mlを加え室温で一晩攪拌した。反応液に塩
化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、水洗
したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に
溶媒を留去したのち、残留物をシリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エ
チル＝３／１）で精製し、５, ６−ジクロロ−２−エト
キシカルボニルメチル−１−〔２−（トリメチルシリ
ル）エトキシメチル〕ベンズイミダゾール6.36g を得
た。

【００５８】NMR (CDCl₃) σ： −0.04(9H, s), 0.88 〜0.92(2H, m), 1.26 〜1.
29(3H, m),3.48〜3.52(2H, m), 4.05(2H, s), 4.18〜4.
26(2H, m),5.48(2H, m), 7.56(1H, s), 7.82(1H, s)

【００５９】５, ６−ジクロロ−２−エトキシカルボニ
ルメチル−１−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメ
チル〕ベンズイミダゾール 940mgとアクリル酸ｔｅｒｔ
−ブチル 470μｌをエタノール10mlに溶かし、室温で60
％油中水素化ナトリウム10mgを加え１時間攪拌した。反
応液に塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出
し、水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下に溶媒を留去したのち、残留物をシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／
ジエチルエーテル＝２／１）で精製し２−〔３−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−１−〔Ｎ−（１−エトキシカ
ルボニルペンチル）カルバモイル〕プロピル〕−５, ６
−ジクロロ−１−〔２−（トリメチルシリル）エトキシ
メチル〕ベンズイミダゾール 104.1mgを得た。

【００６０】NMR (CDCl₃) σ： −0.02(9H, s), 0.90 〜0.94(2H, m), 1.21(3H,
t, J=7.1Hz),1.42(9H, s), 2.25 〜2.60(4H, m), 3.51
〜3.55(2H, m), 4.15 〜4.25(3H, m), 5.48 〜5.56(2H,
m), 7.57(1H, s), 7.84(1H, s)

【００６１】参考例２２−〔３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−〔Ｎ−
（１−エトキシカルボニルペンチル）カルバモイル〕プ
ロピル〕−５, ６−ジクロロ−１−〔２−（トリメチル
シリル）エトキシメチル〕ベンズイミダゾール

【００６２】２−〔３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−１−〔Ｎ−（１−エトキシカルボニルペンチル）カル
バモイル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロ−１−〔２−
（トリメチルシリル）エトキシメチル〕ベンズイミダゾ
ール100mg をエタノール 0.5ml に溶かし、１規定水酸
化ナトリウム水溶液0.2ml を加え室温で２時間撹拌した
のち、減圧下に溶媒を留去した。残留物とＮ, Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミンを塩化メチレン7ml に懸濁し、
１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩 76mgとノルロイシンエチルエステル塩酸
塩40mgを加え、続いて１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾト
リアゾール１水和物 32mg を加えた。室温で一晩撹拌
し、減圧下に溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルに溶
かし、クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、塩
化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物を分取薄層
クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル
＝３／１）で精製し、２−〔３−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−〔Ｎ−（１−エトキシカルボニルペンチル）
カルバモイル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロ−１−
〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕ベンズイ
ミダゾール80mgを得た。

【００６３】NMR (CDCl₃) σ： −0.02(9H, s), 0.78 〜0.95(5H, m), 1.15 〜1.
42(7H, m), 1.43(9H, s), 1.63 〜1.90(2H, m), 2.28
〜2.45(4H,m), 3.53〜3.58(2H, m), 4.05 〜4.10(2H,
m), 4.18 〜4.35(1H, m), 4.45 〜4.52(1H, m), 5.52(2
H, s), 7.57(1H, s), 7.83 〜7.91(2H, m)

【００６４】参考例３参考例２と同様にして以下の化合物を合成した。

【００６５】２−〔３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−１−〔Ｎ−（１−カルバモイルペンチル）カルバモイ
ル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロ−１−〔２−（トリ
メチルシリル）エトキシメチル〕ベンズイミダゾール

【００６６】NMR(CDCl₃) σ： −0.02(9H, s), 0.70 〜0.98(5H, m), 1.43(9H,
s), 1.11〜1.45(4H, m), 1.52 〜1.70(1H, m), 1.79 〜
1.98(1H, m), 2.25 〜2.46(4H, m), 3.50 〜3.63 (2H,
m), 4.06〜4.14(1H, m), 4.29 〜4.42(1H, m), 5.27 〜
5.40(1H, m), 5.45 〜5.59(2H, m), 6.29 〜6.55(1H,
m), 7.56 (1H, s), 7.69 〜7.78(1H, m), 7.80(1H, s)

【００６７】２−〔３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−１−〔Ｎ−〔（１Ｓ）−１−エトキシカルボニルペン
チル〕カルバモイル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロ−
１−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕ベン
ズイミダゾール

【００６８】NMR(CDCl₃) σ：参考例２の化合物と一致した。

【００６９】２−〔３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−１−〔Ｎ−〔（１Ｒ）−１−エトキシカルボニルペン
チル〕カルバモイル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロ−
１−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕ベン
ズイミダゾール

【００７０】NMR(CDCl₃) σ：参考例２の化合物と一致した。

【００７１】２−〔３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−１−（Ｎ−ペンチルカルバモイル）プロピル〕−５,
６−ジクロロ−１−〔２−（トリメチルシリル）エトキ
シメチル〕ベンズイミダゾール

【００７２】NMR(CDCl₃) σ： −0.02 (9H, s), 0.84〜0.94(5H, m), 1.21 〜1.
32(4H, m), 1.41(9H, s), 1.43 〜1.51(2H, m), 2.21
〜2.43(4H, m), 3.10 〜3.32(2H, m), 3.53(2H, t, J=
8.2Hz), 3.98 〜4.04(1H, m), 5.47 〜5.55(2H, m), 7.
30 〜7.36(1H, m), 7.58(1H, s), 7.83(1H, s)

【００７３】２−〔３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−１−〔Ｎ−（Ｎ−プロピルカルバモイル）ペンチルカ
ルバモイル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロ−１−〔２
−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕ベンズイミダ
ゾール

【００７４】NMR(CDCl₃) σ： 0.00(9H, s), 0.80(3H, t, J=7.1Hz), 0.90(3H,
t, J=7.4Hz),0.95(2H, t, J=7.5Hz), 1.12〜1.30(4H,
m), 1.43(9H, s), 1.49〜1.65(3H, m), 1.82 〜1.92(1
H, m), 2.28 〜2.47(4H, m), 3.22(2H, dd, J=1.4 and
5.9Hz), 3.58(2H, t, J=7.5Hz), 3.89 〜4.21(1H, m),
4.27 〜4.34(1H, m), 5.30(2H, s), 6.36(1H, br-s),7.
58(1H, s), 7.70(1H, br-d), 7.83(1H, s)

【００７５】２−〔３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−１−〔Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）カルバモイ
ル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロ−１−〔２−（トリ
メチルシリル）エトキシメチル〕ベンズイミダゾール

【００７６】NMR(CDCl₃) σ： −0.03(9H, s), 0.88 〜0.96(2H, m), 1.27(3H,
t, J=7.1Hz),1.41(9H, s), 2.27 〜2.48(4H, m), 3.49
〜3.58(2H, m), 3.91 〜4.24(5H, m), 5.53(2H, m), 7.
59(1H, s), 7.86(1H, m), 7.93(1H, br-s)

【００７７】２−〔３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−１−〔Ｎ−〔（１Ｓ）−１−ヒドロキシメチルペンチ
ル〕カルバモイル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロ−１
−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕ベンズ
イミダゾール

【００７８】NMR(CDCl₃) σ： −0.02(9H,s), 0.74〜0.97(5H, m), 1.09 〜1.58
(6H, m), 1.42(9H, s), 2.27 〜2.47(4H, m), 2.78 〜
3.03(1H, m), 3.41 〜4.09(6H, m), 5.48 〜5.56(2H,
m), 7.30 〜7.40(1H, m), 7.57(1H,s),7.81(1H, s)

【００７９】参考例４膵臓ＣＣＫレセプター結合試験

【００８０】チャン（Ｃｈａｎｇ）等の方法［モレキュ
ラ・ファーマコロジー（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ）３０巻、２１２ページ、１９８６
年］に準じて膵臓組織膜標本を作成した。ウィスター
（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラットより膵臓を摘出し、脂肪
組織を取り除き、湿重量の５０倍量の氷冷５０ｍＭトリ
ス（Ｔｒｉｓ）ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７. ４、３７℃）中
で細断したのちに、ウルトラディスパーサーを用いてホ
モジナイズした。ホモジネートを５０, ０００ xｇにて
１０分間遠心分離し、その沈殿をトリスＨＣｌ緩衝液に
懸濁して再度５０, ０００ x ｇで１０分間遠心分離し
た。分析用緩衝液（５０ｍＭトリスＨＣｌ、５ｍＭＭ
ｇＣｌ₂、５ｍＭジチオスレイトール、２ｍｇ／ｍｌ牛
血清アルブミン、０. １４ｍｇ／ｍｌバシトラシン）に
沈殿を再懸濁してＣＣＫ結合試験材料とした。

【００８１】膵臓組織膜懸濁液（通常 0.5ｍｇ原組織重
量／ｍｌ）、30ｐＭ〔¹²⁵Ｉ〕ＣＣＫ−８および被験薬
物あるいはその溶媒（全結合用）、１０^-6ＭＣＣＫ−
８（非特異的結合用）を分析用緩衝液に加えて全量１ｍ
ｌとした。３７℃にて３０分間インキュベート後試料を
吸引ろ過し、フィルターを氷冷トリスＨＣｌ緩衝液で洗
浄してγ−カウンター（Ｐａｃｋａｒｄ５６５０）に
より、その放射活性を測定した。

【００８２】ＣＣＫレセプターへの特異的結合量は全結
合量と非特異的結合量の差より求め、被験薬物による特
異的結合量の阻害率からＩＣ₅₀値を算定した。

【００８３】

【表１】

【００８４】実施例１２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（１−エトキシカル
ボニルペンチル）カルバモイル〕プロピル〕−５, ６−
ジクロロベンズイミダゾール（化合物１）

【００８５】２−〔３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−１−〔Ｎ−（１−エトキシカルボニルペンチル）カル
バモイル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロ−１−〔２−
（トリメチルシリル）エトキシメチル〕ベンズイミダゾ
ール87mgを塩化メチレン0.5ml に溶かし、トリフルオロ
酢酸1ml を加えて、室温で一晩撹拌した。減圧下に溶媒
を留去し、残留物をエタノールに溶かし水を加え、析出
した結晶をろ取し、減圧下に乾燥し、２−〔３−カルボ
キシ−１−〔Ｎ−（１−エトキシカルボニルペンチル）
カルバモイル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロベンズイ
ミダゾールを37mg得た。

【００８６】融点： 213〜216 ℃ IR (KBr)：ν_C=O 1735 cm^-1, 1660 cm^-1 NMR (DMSO-d₆) σ： 0.78(1.6H, t, J=6.9Hz), 0.84(1.4H, t, J=6.9H
z), 1.03(1.4H,t, J=7.1Hz), 1.17(1.6H, t, J=7.1Hz),
1.22 〜1.27(4H, m),1.62〜1.71(2H, m), 2.08 〜2.49
(4H, m), 3.94 〜4.28(4H, m),7.74(2H, br-s), 8.66〜
8.69(1H, m), 12.1 〜12.4(2H, m)

【００８７】実施例２実施例１と同様の方法で以下の化合物を合成した。

【００８８】２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（１−
カルバモイルペンチル）カルバモイル〕プロピル〕−
５, ６−ジクロロベンズイミダゾール（化合物２Ａ）

【００８９】IR (KBr)：ν_C=O 1675 cm^-1 NMR (DMSO-d₆) σ： 0.69〜0.98(3H, m), 1.00 〜1.27(4H, m), 1.46
〜1.74(2H, m),2.13〜2.20(4H, m), 3.97 〜4.23(2H,
m), 7.05(1H, d,J=20.5Hz), 7.51(0.5H, s), 7.70〜7.8
2(2.5H, m), 8.30(0.5H,d, J=8.0Hz), 8.47(0.5H, d, J
=8.0Hz), 12.1(1H, br-s), 12.5〜12.6(1H, m)

【００９０】２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−〔（１
Ｓ）−１−エトキシカルボニルペンチル〕カルバモイ
ル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロベンズイミダゾール
（化合物２Ｂ）

【００９１】融点： 213〜215 ℃ IR, NMR は実施例１の化合物と一致した。

【００９２】２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−〔（１
Ｒ）−１−エトキシカルボニルペンチル〕カルバモイ
ル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロベンズイミダゾール
（化合物２Ｃ）

【００９３】融点： 213〜 215℃ IR, NMR は実施例１の化合物と一致した。

【００９４】２−〔３−カルボキシ−１−（Ｎ−ペンチ
ルカルバモイル）プロピル〕−５,６−ジクロロベンズ
イミダゾール（化合物２Ｄ）

【００９５】融点： 235〜 238℃ IR (KBr) :ν_C=O 1653 cm^-1, 1645 cm^-1, 1634 cm^-1 NMR (DMSO-d₆) σ： 0.81(3H, t, J=6.9Hz), 1.15〜1.39 (4H, m), 1.
41〜1.43(2H, m),2.11 〜2.25(4H, m), 2.97 〜3.16(2
H, m), 3.85 〜3.89(1H, m),7.68 〜7.79(2H, m), 8.21
(1H, t, J=5.4Hz), 12.0(1H, br-s),12.4(1H, br-s)

【００９６】２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−〔１−
（Ｎ−プロピルカルバモイルペンチル）〕カルバモイ
ル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロベンズイミダゾール
（化合物２Ｅ）

【００９７】IR (KBr)：ν_C=O 1653 cm^-1, 1645 c
m^-1, 1634 cm^-1 NMR (DMSO-d₆) σ： 0.74〜0.91(6H, m), 1.17 〜1.84(8H, m), 2.31
〜2.63(4H, m),3.07〜3.33(2H, m), 4.45 〜4.59(1H,
m), 4.66 〜4.82(1H, m),7.54(1H, br-s), 7.75(1H, s)
and 7.81 (1H, s), 8.86(1H,br-s), 9.80(2H, br-s)

【００９８】２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（エト
キシカルボニルメチル) カルバモイル〕プロピル〕−
５, ６−ジクロロベンズイミダゾール（化合物２
Ｆ）

【００９９】融点： 185〜189 ℃ IR (KBr)：ν_C=O 1743 cm^-1, 1665 cm ^-1 NMR (DMSO-d₆) σ： 1.14(3H, t, J=7.1Hz), 2.10〜2.38(4H, m), 3.7
8 〜4.12(6H, m),7.75(2H, s), 8.67(1H, t, J=5.7Hz),
11.8 〜12.4(1H, br)

【０１００】２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−〔（１
Ｒ）−１−ヒドロキシメチル〕ペンチルカルバモイル〕
プロピル〕−５, ６−ジクロロベンズイミダゾール（化
合物２Ｇ）

【０１０１】融点： 170〜173 ℃ IR (KBr)：ν_C=O 1707 cm^-1, 1658 cm^-1 NMR (DMSO-d₆) σ： 0.65〜0.70(1.5H, m), 0.83 〜0.86(1.5H, m),
1.02 〜1.56(6H,m), 2.06〜2.32 (4H, m), 3.66〜4.67
(4H, m), 7.65 〜7.80(2H,m), 7.91〜8.05(0.6H, m),
8.21(1H, t, J=5.4Hz), 8.31(0.4H, t,J=7.0Hz), 12.0
(1H, br-s), 12.4(1H, br-s)

【０１０２】実施例３５, ６−ジクロロ−２−〔１−〔Ｎ−（１−エトキシカ
ルボニルペンチル）カルバモイル〕−３−エトキシカル
ボニルプロピル〕ベンズイミダゾール（化合物３）

【０１０３】２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（１−
エトキシカルボニルペンチル）カルバモイル〕プロピ
ル〕−５, ６−ジクロロベンズイミダゾール80mgをエタ
ノール2ml に溶かし、濃塩酸0.7ml を加えて、２時間還
流した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をエタノールに
溶かし水を加え、結晶化した。得られた結晶を分取薄層
クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム：エタノ
ール＝２０：１）で精製し、５, ６−ジクロロ−２−
〔１−〔Ｎ−（１−エトキシカルボニルペンチル）カル
バモイル〕−３−エトキシカルボニルプロピル〕ベンズ
イミダゾール34mgを得た。

【０１０４】融点： 182〜183 ℃ IR (KBr)：ν_C=O 1740 cm^-1, 1655 cm^-1 NMR (CDCl₃) σ： 0.82〜0.91(3H, m), 1.20 〜1.38(10H, m), 1.68
〜1.89(2H, m),2.23〜2.55(4H, m), 4.01 〜4.19(3H,
m), 4.20 〜4.26(2H, m),4.49〜 4.56(1H, m), 4.23(0.
5H, d, J=7.4Hz), 7.42(0.5H, d,J=7.4Hz), 7.64(2H,
br-s), 10.3〜11.0 (1H, br)

【０１０５】実施例４２−〔１−〔Ｎ−（１−カルボキシペンチル）カルバモ
イル〕−３−カルボキシプロピル〕−５, ６−ジクロロ
ベンズイミダゾール（化合物４）

【０１０６】５, ６−ジクロロ−２−〔１−〔Ｎ−（１
−エトキシカルボニルペンチル）カルバモイル〕−３−
エトキシカルボニルプロピル〕ベンズイミダゾール77mg
をエタノール2ml に溶かし、濃塩酸0.7ml を加え、２時
間還流した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をエタノー
ル1ml に溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液0.6ml
を加え、室温で２時間撹拌した。１規定塩酸0.6ml を加
え、析出した結晶をろ取したのち、減圧下に乾燥し、２
−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（１−カルボキシペン
チル）カルバモイル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロベ
ンズイミダゾール36mgを得た。

【０１０７】融点： 133〜140 ℃ IR (KBr)：ν_C=O 1720 cm^-1, 1665 cm^-1 NMR (DMSO-d₆) σ： 0.88(1.5H, t, J=6.9Hz), 0.97(1.5H, t, J=6.9H
z), 1.19〜1.41(4H, m), 1.69 〜1.86(2H, m), 2.24 〜
2.44(4H, m), 4.11 〜4.37(2H, m), 7.87(2H, br-s),
8.64 〜8.71(1H, m), 12.2 〜12.5(2H,m)

フロントページの続き (72)発明者玉井哲郎長野県東筑摩郡麻績村麻3868 (72)発明者赤羽健司長野県南安曇郡豊科町大字豊科1160−４

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】（式中のＲはハロゲン原子であり、R¹はカルボキシル基
または炭素数２〜5 のアルコキシカルボニル基であり、
R²は水素原子または炭素数１〜９のアルキル基であり、
Ａはカルボキシル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボ
ニル基、カルバモイル基、置換基として炭素数１〜５の
アルキル基を１個ないし２個有するカルバモイル基また
は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基であり、ｍは１
〜２の整数である）で表されるベンズイミダゾール誘導
体およびこれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項２】一般式【化２】（式中のＲはハロゲン原子であり、R¹はカルボキシル基
または炭素数２〜5 のアルコキシカルボニル基であり、
R³は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基であり、
Ａはカルボキシル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボ
ニル基、カルバモイル基、置換基として炭素数１〜５の
アルキル基を１個ないし２個有するカルバモイル基また
は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基であり、ｍは１
〜２の整数である）で表される請求項１記載のベンズイ
ミダゾール誘導体およびこれらの薬理学的に許容される
塩。
【請求項３】一般式【化３】（式中のR¹はカルボキシル基または炭素数２〜5 のアル
コキシカルボニル基であり、R³は水素原子または炭素数
１〜６のアルキル基であり、Ａはカルボキシル基、炭素
数２〜５のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、
置換基として炭素数１〜５のアルキル基を１個ないし２
個有するカルバモイル基または炭素数１〜３のヒドロキ
シアルキル基である）で表される請求項２記載のベンズ
イミダゾール誘導体およびこれらの薬理学的に許容され
る塩。【請求項３】一般式【化４】（式中のR³は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基
であり、Ａはカルボキシル基、炭素数２〜５のアルコキ
シカルボニル基、カルバモイル基、置換基として炭素数
１〜５のアルキル基を１個ないし２個有するカルバモイ
ル基または炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基であ
る）で表される請求項３記載のベンズイミダゾール誘導
体およびこれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項４】式【化５】で表される請求項４記載のベンズイミダゾール誘導体お
よび薬理学的に許容される塩。