JPH09512526A

JPH09512526A - 抗ウイルス性を有する置換１，３−オキサチオラン

Info

Publication number: JPH09512526A
Application number: JP7527244A
Authority: JP
Inventors: タレクエスマンスール; ハオルンジン
Original assignee: バイオケムファーマインコーポレイテッド
Priority date: 1994-04-20
Filing date: 1995-04-19
Publication date: 1997-12-16
Also published as: AU2211895A; DE69535476D1; AU693884B2; DE69525742D1; CA2188283C; ATE214066T1; EP1153924B1; DE69533458D1; EP1473294A2; EP1473294A3; ES2172580T3; HK1073460A1; EP1153924A3; CA2188283A1; EP0756595A1; EP1473294B1; PT1473294E; WO1995029176A1; PT756595E; DK0756595T3

Abstract

(57)【要約】本発明は、次式（Ｉ）：（式中のＲ₁は水素原子を示し、Ｒ₂はシトシンまたは５−フルオロシトシンを示す）で表わされる新規なシス−置換１，３−オキサチオラン単一鏡像体化合物およびその医薬として許容できる塩およびエステルに関するものである。また、本発明は、前記化合物を含有する医薬組成物および抗ウイルス薬として、特に併用治療法における抗ウイルス薬としての前記化合物の使用に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】抗ウイルス性を有する置換１，３−オキサチオラン本発明は、薬理学的活性を有する新規な置換１，３−オキサチオラン化合物、該化合物を含有する医薬組成物、および哺乳動物の抗ウイルス治療における前記化合物の使用に関するものである。レトロウイルス感染は病気、特に後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の重大な原因である。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）はＡＩＤＳの病因であると認められてきた。ＨＩＶの増殖に対する抑制作用を有する化合物、または他の点でレトロウイルス感染症の治療に有効な化合物が、積極的に探求されている。エッチ．ミツヤ（H．Mitsuya）等、「３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ＢＷＡ５０９Ｕ）：ヒトＴ−リンパ栄養（lymphotropic）ウイルスIII 型／リンパ節症関連ウイルスのインビトロ感染力および細胞変性作用を抑制する抗ウイルス剤」（「プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Proc． Natl．Acad．Sci．USA）」、８２、第７０９６−７１００頁（１９８５））は、式（Ａ）：で表わされ、一般にＡＺＴと呼ばれている３′−アジド−３′−デオキシチミジンに言及している。この化合物は、免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の細胞変化作用に対してＡＩＤＳキャリアをある程度保護するのに有用であると云われている。また、エッチ．ミツヤおよびエス．ブローダー（S．Broder）、「ヒトＴ−リンパ栄養ウイルスIII 型／リンパ節病関連ウイルス（ＨＩＬＶ−III ／ＬＡＶ）のインビトロ感染力および細胞変性作用の２′，３′−ジデオキシヌクレオシドによる抑制」（「Proc．Natl．Acad．Sci．USA」、８３、第１９１１−１５頁（１９８６））は、式（Ｂ）：で表わされ、ＨＩＶに起因する細胞変性に対する保護活性を有すると云われる１群の２′，３′−ジデオキシヌクレオシドに言及している。ピー．ヘルデヴィイン（P．Herdewijn）等、「抗ＨＩＶ（ＨＴＬＶ−III ／ＬＡＶ）剤としての可能性を有する３′−置換２′，３′−ジデオキシヌクレオシド同族体」（「J．Med．Chem．」、３０、第１２７０−１２７８頁（１９８７））は、一連の３′−置換ヌクレオシド同族体の抗ＨＩＶ活性について述べている。次式（Ｃ）および（Ｄ）：で表される３′−デオキシチミジンおよび２′，３′−ジデオキシ−シチジンの３′−フルオロ同族体は強力な抗レトロウイルス活性を有することが分っているが、硫黄（thio）橋または酸素橋を介して３′−炭素に結合している置換基は活性生成物を生成しなかった。ピー．ファン・ロエイ（P．Van Roey）等、「ヒト免疫不全ウイルスに対する好ましい糖環配座とヌクレシド同族体の活性との相互関係」（「Proc．Natl．Ac ad．Sci．USA」、８６（１０）、第３９２９−３９３３頁（１９８９））は、有効な抗ＨＩＶヌクレオシド同族体が塩基（base）の反対側に３′炭素配座を有していることを示している。ディー．フリン（D．Huryn）等、「抗ＨＩＶ剤の新規なクラスの１員であるイソ−ddA の合成」、（「テトラヘドロン・レタース(Tetrahedron Lett.)」、３０（４６）、第６２５９−６２６２頁（１９８９）は、安定なＨＩＶ複製阻害剤として、次式（Ｅ）：で表わされるイソヌクレオシド同族体に言及している。アール．ビンセ（R．Vince）およびエム．フア(M．Hua)、「炭素環式２′，３ ′−ジデヒドロ−２′，３′−ジデオキシ−２，６−二置換プリンヌクレオシド」（「J．Med．Chem．」、３３（１）、第１７−２１頁（１９９０）は、抗ＨＩＶ活性を有する化合物として、次式（Ｆ）および（Ｇ）：で表わされる同族体を記載している。シー．チュ（C．Chu）等、「抗ヒト免疫不全ウイルス剤としての可能性を有する６−置換２′，３′−ジデオキシプリンヌクレオシドの合成および構造と活性との関係」（「J．Med．Chem．」、３３（６）、第１５５３−１５６１頁（１９９０）は、ＨＩＶに対して未メチル化２′，３′−ジデオキシアデノシンより大きい効能を有し、次式（Ｈ）：で表わされるＮ₆−メチル誘導体を記載している。最後に、ビー．ベロー(B．Belleau)等、「ＨＩＶ−１に対して有効な新しいクラスのヌクレオシド同族体の設計および活性」、モントリオール、Ｔ．Ｃ．Ｏ．１で開催された第５回国際会議における報文の要約集、第５１５頁（１９８９）は、強力な抗ＨＩＶ活性を有する化合物として、次式（Ｊ）および（Ｋ）：で表わされるジオキソランおよびオキサチオランに言及している。式（Ｋ）で表わされるシス異性体がＨＩＶおよびＨＢＶに対して活性であることを見い出し、（−）鏡像体と呼ばれるその天然にはない鏡像体が驚く程低い毒性を有することを見い出した。ここにラミブジンまたは「３ＴＣ^TM」と名付けたこの新しい抗ウイルス薬は、ＡＩＤＳ患者の組合せ治療およびＨＢＶ患者の単独治療のための優れた療法にふさわしい。ラミブジン（３ＴＣ^TM）は臨床において極めて興味ある化合物であることが分ったが、長い治療期間の後に耐性を有するウイルス菌株が患者に生じる可能性が常に存在する。従って、ヌクレオシド耐性ウイルス菌株、特に３ＴＣ^TM耐性ウイルス菌株に対して有効な抗ウイルス薬を開発する必要がなお存在している。発明の概要本発明においては、２−置換４−置換１，３−オキサチオランとして知られているクラスの化合物が強力な抗ウイルス活性を有することを見い出した。特に、これらの化合物はＴ−リンパ球におけるＨＩＶ−１複製の強力な阻害剤として長時間にわたって作用し、従来技術で知られている化合物より小さい細胞毒副作用を有することを見い出した。また、これらの化合物は３ＴＣ耐性ＨＩＶ菌株に対して有効であることを見い出した。また、これらの化合物はＢ型肝炎ウイルス感染症の予防および治療に有用である。従って、本発明は、その第１の面として、次式（Ｉ）：（式中のＲ₁は水素原子を示し；Ｒ₂はシトシンまたは５−フルオロシトシンを示す）で表わされるシス型単一鏡像体化合物およびその医薬として許容できる塩およびエステルを提供する。ここに、「医薬として許容できる塩およびエステル」とは、式（Ｉ）で表わされる化合物または受容者に投与した際に式（Ｉ）で表わされる化合物または抗ウイルス活性を有する代謝産物あるいはその残留物を（直接または間接に）提供できる任意の他の化合物の医薬として許容できる塩およびエステルを意味する。式（Ｉ）で表わされる化合物の医薬として許容できる塩としては、医薬として許容できる無機酸、有機酸、無機塩基および有機塩基から得られる塩がある。適当な酸の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸がある。それ自体は医薬として許容できないが、シュウ酸のような他の酸が、本発明の化合物およびその医薬として許容できる酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩を製造する際に有用であることがある。適当な塩基から得られる塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩）、アンモニウム塩およびＮ −（Ｃ_1-4アルキル）₄ ⁺塩がある。式（Ｉ）で表わされる化合物を、両シトシン部分の官能基およびオキサチオラン環のヒドロキシメチル基において変性して、前記化合物の医薬として許容できる塩およびエステルを生成することができることは、当業者によって認められることである。このような官能基のすべてにおける変性も、本発明の範囲内に含まれる。しかし、特に重要なのは、オキサチオラン環の２−ヒドロキシメチル基の変性によって得られる医薬として許容できる塩およびエステル（例えば、アミノ酸塩またはアミノ酸エステル）である。式（Ｉ）で表わされる化合物の好ましいエステルとしては、Ｒ₁がカルボキシル官能基Ｒ−（ＣＯ）で置換され、このエステル原子団の非カルボニル部分Ｒが水素原子、直鎖または枝分れ鎖のアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンゾル）アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ_1-4 アルキルまたはＣ_1-4アルコキシ）基；置換ジヒドロピリジニル（例えば、Ｎ− メチルジヒドロピリジニル）基；アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニル基のようなスルホネートエステル（例えば、メタンスホニル）基；サルフェートエステル基；アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）基およびモノ−、ジ−またはトリ−ホスフェートエステル基からなる群から選択されたものである化合物がある。また、このようなエステルの範囲内に、１個より多いカルボキシル基を有するカルボン酸のような多官能価酸、例えば、ジカルボン酸ＨＯ₂Ｃ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂ Ｈ（式中のｎは１〜１０の整数を示す）（例えば、コハク酸）またはリン酸から得られたエステルが含まれる。このようなエステルの製造方法はよく知られている。例えば、イー．ハーン（E．Hahn）等、「抗ヒト免疫不全ウイルス薬としてのヌクレオチド二量体」（「ヌクレオチド・アナログス・アス・アンチビラル・エイジェンッ(Nucleotide Analogues As Antiviral Agents)」、ジェイ．シ．マーチン(J．C．Martin)編、「論文集シリーズ＃４０１、アメリカン・ケミカル・ソサイエティ」、第１５６−１５９頁（１９８９））およびエム．ブッソ（M．B usso）等、「ヌクレオチド二量体はインビトロＨＩＶ発現を抑制する」（「エイズ・リサーチ・アンド・ヒューマン・レトロウイルシス（ＡＩＤＳ Research an d Human Retroviruses）」、４（６）、第４４９−４５５頁(１９８８)）を参照のこと。式（Ｉ）で表わされる特定の化合物としては次のものがある：化合物＃１：２Ｒ−ヒドロキシメチル−４Ｒ−（シトシン−１′−イル）−１，３−オキサチオラン；化合物＃２：２Ｓ−ヒドロキシメチル−４Ｓ−（シトシン−１′−イル）−１，３−オキサチオラン；化合物＃３：２Ｒ−ヒドロキシメチル−４Ｒ−（５′−フルオロシトシン−１′−イル）−１，３−オキサチオラン；および化合物＃４：２Ｓ−ヒドロキシメチル−４Ｓ−（５′−フルオロシトシン−１′−イル）−１，３−オキサチオラン；および上述の化合物の医薬として許容できる塩およびエステル。本発明の化合物の製造方法についての説明では、次の規定を使用する：Ｒ₂はシトシンまたは５−フルオロシトシンを示し；Ｒ_wは水素原子、三置換シリル、Ｃ_1-6アルキル、アラルキル、例えば、ベンジルまたはトリチル、Ｃ_1-6アシル、好ましくはベンゾイルまたは少なくとも１個のハロゲン（臭素、塩素、弗素または沃素）原子によって任意の位置で置換されているベンゾイル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、またはトリフルオロメチル基を示し；Ｒ_xはＣ_1-6アルキル基を示し；Ｌは「脱離基」、すなわち、ルイス酸の存在下または不存在における適当な塩基との反応の際に置換することができる原子または基である。適当な脱離基としては、アシルオキシ基、アルコキシ基、例えば、エトオキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基；沃素、臭素、塩素または弗素原子のようなハロゲン原子；アミド；アジド；イソシアナト；チオメチルまたはチオフェニルのような置換もしくは未置換の飽和もしくは不飽和のチオレート；フェニルセレニドまたはアルキルセレニドのような置換もしくは未置換の飽和もしくは不飽和のセレノ化合物またはセレニノ化合物；およびメチルケトンのような置換もしくは未置換の脂肪族もしくは芳香族のケトンがある。また、適当な脱離基は−ＯＲ基であり、式中のＲが置換もしくは未置換の飽和もしくは不飽和のアルキル基、例えば、Ｃ_1-6アルキル基またはアルケニル基；置換もしくは未置換の脂肪族もしくは芳香族のアシル基、例えば、アセチル基のようなＣ_1-6脂肪族アシル基およびベンゾイル基のような芳香族アシル基；メチルカーボネートおよびフェニルカーボネートのような置換もしくは未置換の飽和もしくは不飽和のアルコキシ基またはアルコキシカルボニル基；置換もしくは未置換のスルホニルイミダゾリド；フェニルカルバメートのような置換もしくは未置換の脂肪族もしくは芳香族のアミノカルボニル基；トリクロロアセドアミデートのような置換もしくは未置換のアルキルイミデート基；ジエチルホスフォネートのような置換もしくは未置換の飽和もしくは不飽和のホスフォネート；トシレートのような置換もしくは未置換の脂肪族もくしは芳香族のスルホニル基；または水素原子を示す基であることがある。次式（Ｉ）で表わされるオキサチオラン化合物並びに医薬として許容できる塩およびエステルは、ここで述べる方法に従って、または類似する構造の化合物を製造するための業界で知られている任意の方法により製造することができる。本発明の化合物は、Mansour 等、「Anti-Human Immunodeficiency Virus and Anti-Hepatitis-B Virus Activities and Toxicities of the Enantiomers of 2'-Deoxy-3'-oxa-4 '-thiacytidine and Their 5-Fluoro Analogues in vitro」、J．Med．Chem.,１９９５、vol.３８、No．１、pp．１−４により記載された方法により製造することができ、これをここに参照として包含する。本発明のオキサチオランを製造する１つのこのような方法において、次式（Ｖ）（式中のＲ_wは水素原子またはヒドロキシル保護基であり、Ｌは置換可能な原子または原子団、即ち脱離基である）で表わされる化合物を、適切な塩基と反応させる。本発明のオキサチオランを製造する第２の方法において、次式（VI）で表される化合物を、式（Ｉ）の化合物に、アノマー性ＮＨ₂基を所望の塩基にヌクレオシド化学の業界において知られている方法により転化することにより、転化することができる。式（Ｉ）の１，３−オキサチオランを、例えば、次敷（VII）Ｃ₆Ｈ₅ＣＯＯＣＨ₂ＣＨＯ（VII）で表わされるアルデヒドを２−メルカプトエタノールと、相溶性溶媒中で反応させ、次に業界において知られているプメラー(Pummerer)転位(T．Durst，「Dimet hylsulfoxide in Organic Synthesis」、Adv．Org．Chem.，E．C．Taylor およびB．Wynberg編、６、pp．３５６−３６５（１９６９））により、式（Ｖ）の１，３−オキサチオランを得、これを式（Ｉ）の１，３−オキサチオランにヌクレクレオチド化学の業界において知られている方法により転化することにより製造することができる。式（Ｉ）の１，３−オキサチオランを製造する他の方法を図式Ｉに示す。図式Ｉに示すように式（Ｉ）の１，３−オキサチオランの合成に含まれる反応を要約して以下のように示す：第１段階：式（VII）のベンゾイルオキシアセトアルデヒドまたは式Ｒ_wＯＣＨ₂ ＣＨＯで表わされる任意のアルデヒド（C．D．HurdおよびE．M.Filiachione，「A new approach to the syntheses of aldehyde sugars」、J．Am．Chem．Soc .，６１、pp．１１５６−１１５９（１９３９））を、メルカプトアルコール例えば２−メルカプトエタノールと、触媒量の強酸を含む相溶性有機溶媒例えばトルエン中で縮合させて、式(VIII)の中間体を得る。第２段階：次に式（VIII）の１，３−オキサチオランを過酸、例えばモノペルオキシフタル酸マグネシウムと、塩、例えばテトラブチルアンモニウムブロミドを含む相溶性有機溶媒、例えば塩化メチレン中で酸化して、式（IX）に示すスルホキシド中間体を得る。第３段階：式（IX）に示すスルホキシド中間体を、酸無水物、例えば無水酢酸または式(Ｒ_xＣＯ)₂Ｏで表わされる他の任意の酸無水物で、緩衝液、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアセテートの存在下で処理して、式（Ｘ）の２，４−二置換−１，３−オキサチオランを得る（T．Durst，Adv．Org．Chem.，６、pp．３５６−３６５（１９６９））。第４段階：式（Ｘ）の１，３−オキサチオランを次に、例えばヘキサメチルジシラザンで予めシリル化したピリミジン塩基またはこの類似体（例えばシトシン）と、相溶性溶媒中でルイス酸またはトリメチルシリルトリフレートを用いて反応させて、式（XI）で表わされる中間体をシスまたはトランス異性体として得る。この異性体を好ましくはクロマトグラフィーにより分離して、純粋なシス体（ XI）および純粋なトランス体（XI）を得る。第５段階：式(XI)（シスまたはトランス異性体）の化合物のベンゾエート官能基を、塩基、例えばメタノール性アンモニアを用いて加水分解して、式(XII)の化合物をシスまたはトランス異性体として得る。前記方法の多くの反応は、ピリミジンヌクレオシド合成の文献、例えば L．B ．Townsend，「Synthesis and reaction of pyrimidine nucleoside」，Chemist ry of Nucleoside and Nucleotides．vol．１，Eds.，Plenum Press，New York （１９８９）１−９５頁に広く報告されており、これをここに参照として包含する。前記方法において、式（Ｉ）の化合物は、一般的に、シスおよびトランス異性体の混合物として得られる。シスおよびトランス異性体は、例えば無水酢酸を用いたアセチル化、続いて物理的手段、例えばシリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよび例えばメタノール性アンモニアを用いた脱アセチル化または分別結晶により分離することができる。このように、最終生成物または中間体または出発物質の分割は、業界において知られている任意の方法により行うことができる：例えば E．L．ElielによるSt ereochemistry of Carbon Compounds，(マグローヒル、１９６２)および S．H． WilehによるTables of Resolving Agents参照。式（Ｉ）の化合物が単一の鏡像体として望ましい場合には、これは、２つの鏡像体の混合物の分割（キラルＨＰＬＣによる）またはアイソメトリカリー（isom etrically)純粋出発物質または任意の好都合な中間体からの立体特異合成により得られる。従って、式（Ｉ）の化合物または任意の好都合な中間体は、適切な固定相、例えばアセチル化β−シクロデキストリンまたはトリ酢酸セルロースおよび適切な溶媒、例えばアルコール例えばエタノールまたは水性溶媒、例えば酢酸トリエチルアンモニウムを用いたキラルＨＰＬＣにより得られる。あるいはまた、式（Ｉ）の化合物または任意の好都合な中間体を、適切な酵素、例えばシチジンデアミナーゼによる酵素媒介鏡像特異的異化または５′−ヌクレオチダーゼを用いた適切な誘導体の選択的酵素分解により分割することができる。例えばStor er等、「The resolution and Absolute Stereochemistry of the Enantiomers o f cis-1〔２(Hydroxomethyl)-1,3-Oxathiolan-5-Y1)Cytosine(BCH-189): Equipo tent Anti-HIV Agents」，Nucleosides & Nucleotides.１２（２）、２２５−２３６（１９９３）参照。分割を酵素的に行う際には、酵素を、溶液または不動態化形態のいずれかで用いることができる。不動態化された形態の酵素は、例えばユーパージット（Eupergit）樹脂上への吸着により、業界において知れている。前記方法は、保護された官能基を有する出発物質を用いるかまたはこれに好都合に適合し、従って中間または最終段階で必要な脱保護をして所望の化合物を得ることが必要である。官能基の保護および脱保護は、従来の手段を用いて行うことができる。例えば、アミノ基をアラルキル（例えばベンジル）、アシルまたはアリール（例えば２，４−ジニトロフェニル）から成る群から選択された基により保護し；次に適切に標準状態を用いて加水分解または水素転化分解がのぞましい際に保護基の除去を行う。水酸基を、任意の好都合な水素保護基、例えば“Pr otective Groups in Organic Chemistry”，Ed．J．F．W，McOmie（Plenum Pres s，1973）または Theodora W．Greene による“Protective Groups in Organic Synthesis”（John Wiley and Sons，１９８１に記載されたものにより保護することができ、これをここに参照として包含する。適切な水酸保護基の例には、アルキル（例えばメチル、ｔ−ブチルまたはメトキシメチル）、アラルキル（例えばベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチル）、複素環式基例えばテトラヒドロピラニル、アシル（例えばアセチルまたはベンゾイル）およびシリル基例えばトリアルキルシリル（例えばｔ−ブチルジメチルシリル）から成る群から選択された基が含まれる。水素保護基は従来の方法により除去することができる。従って例えばアルキル、シリル、アシルまたは複素環基を加溶媒分解、例えば酸性または塩基性条件下での加水分解により除去することができる。アラルキル基例えばトリフェニルメチル基は、加溶媒分解例えば酸性条件下で加水分解することにより同様に除去することができる。アラルキル基例えばベンジル基は例えば、ＢＦ₃／エテレート（etherate）および無水酢酸での処理、続いて合成中の適切な段階でこのように合成したアセテートを除去することにより開裂することができる。また、シリル基は、フッ素イオンの源、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドを用いて好都合に除去することができる。本発明の化合物の医薬として許容できる塩を、米国特許第４，３８３，１１４号明細書に記載されたようにして調製することができ、この開示をここに参照として包含する。従って、例えば、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を調製するのが望ましい際には、前記方法のすべての生成物は、生成した遊離塩基を適切な酸で従来の方法を用いて処理することにより、塩に転化することができる。医薬として許容できる酸付加塩を、遊離塩基と適切な酸とを随意に適切な溶媒、例えばエステル（例えば酢酸エチル）またはアルコール（例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール）の存在下で反応させることにより、調製することができる。無機塩基塩を、遊離塩基と適切な塩基、例えばアルコキシド（例えばナトリウムメトキシド）とを随意に溶媒、例えばアルコール（例えばメタノール）の存在下で反応させることにより、調製することができる。また、医薬として許容できる塩を、式（Ｉ）の化合物の他の医薬として許容できる塩を含む他の塩から、従来の方法を用いて調製することができる。式（Ｉ）の化合物を、医薬として許容できるリン酸塩または他のエステルに、リン酸化剤、例えばＰＯＣｌ₃または適切なエステル化剤、例えば酸ハライドまたは酸無水物と適切に反応させることにより転化することができる。式（Ｉ）の化合物のエステルまたは塩を、親化合物に、例えば加水分解により転化することができる。本発明の化合物は、抗ウイルス活性を有する。特に、これらの化合物は、ヒトレトロウイルス例えばヒト免疫不全フィルス（ＨＩＶ）、ＡＩＤＳを発生させる薬を含むＢ型肝炎ウイルスおよびレトロウイルスの複製の阻害において有効である。従って、本発明の他の観点として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容できる誘導体を、活性治療薬、特に抗ウイルス薬として、例えばＢ型肝炎ウイルスおよびレトロウイルス感染症例えばＨＩＶ感染症の治療において用いることを提供する。また、本発明の他の観点として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容できる誘導体を、ウイルス感染症治療薬の製造に用いることを提供する。このようなウイルス感染症は、特にＨＩＶおよびＨＢＶ感染症である。本発明の他の観点として、有効量の式（Ｉ）の抗ウイルス化合物またはその医薬として許容できる誘導体を投与することを含む、哺乳類例えばヒトにおいてＢ型肝炎ウイルスまたはレトロウイルス例えばＨＩＶにより発生した、ウイルス感染症の治療方法を提供する。また、本発明の化合物は、ＡＩＤＳに関連する病気、例えばＡＩＤＳに関連するコンプレックス（ＡＲＣ）、持続性一般化リンパ節疾患（ＰＧＬ）、ＡＩＤＳに関連する神経学的病気（例えば痴呆症）、抗ＨＩＶ抗体陽性およびＨＩＶ陽性病気、カポジー肉腫、血小板減少生紫斑病および日和見感染の治療において有用である。本発明の化合物はまた、抗ＨＩＶ抗体またはＨＩＶ抗原陽性である固体の臨床的疾患の防止または進行およびＨＩＶ感染後の予防において有用である。式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容できる塩およびエステルはまた、体液、例えば血液または***のインビトロでのウイルス汚染の防止に用いることができる。本明細書中での治療への言及は、確立された感染症または徴候の予防および治療を含むことは、当業者にはわかる。さらに、治療において用いるのに必要である本発明の化合物の量は、選択された特定の化合物のみならず、投与経路、治療される病気の性質および患者の年齢および健康状態によって変化し、最終的には付添の内科医または獣医の慎重さによる。しかし、一般的には、適切な用量は、１日あたり約１〜約７５０ｍｇ／体重ｋｇ、例えば１日あたり受容者の体重１ｋｇあたり３〜約１２０ｍｇ、好ましくは６〜９０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日である。所望の用量は、単一用量または適切な間隔、例えば１日あたり２，３，４日以上のサブドーズで投与される分割された用量で好都合に表すことができる。化合物は、単位投薬形態で好都合に投与することができる。例えば１０〜１５００ｍｇ、好都合には２０〜１０００ｍｇ、最も好都合には５０〜７００ｍｇの活性化合物を単位投薬形態中に含む。理想的には、活性成分は、約１〜７５μＭ、好ましくは約２〜５０μＭ、最も好ましくは約３〜約３０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように投与しなければならない。このことは、例えば、随意に生理的食塩水に溶解した活性成分の０．１〜５％溶液の静脈内注射または活性成分約０．１〜約１１０ｍｇ／ｋｇを含む巨丸剤として投与することにより達成することができる。好ましい血中レベルは、約０．０１〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／時を与える連続的注入または活性成分を約０．４〜約１５ｍｇ／ｋｇ含む断続的注入により維持することができる。治療において用いるために本発明の化合物を未加工化合物として投与することができるが、活性成分を医薬組成物と示すのが好ましい。このように、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容できる誘導体、１種以上の医薬として許容できる担体および随意に他の治療および／または予防成分を含む医薬組成物を提供する。担体は、組成物の他の成分と相溶性であり、受容者に有害でない意味で、「許容できる」ものでなければならない。医薬組成物には、経口、直腸内、鼻腔内、局所（頬側および舌下を含む）、膣内または非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）投与に適するもの、または吸入または通気による投与に適するものが含まれる。この組成物は、適切な箇所で、好都合に個別の投薬単位として表すことができ、薬理学の業界においてよく知られている任意の方法により調製することができる。すべての方法は、活性化合物と液体担体または微細固体担体またはこれら両方を会合させ、次に所要に応じて生成物を所望の組成物に成形する段階を含む。経口投与に適する医薬組成物を、個別の単位、例えば各々が所定量の活性成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤として；粉末または顆粒として；溶液として；懸濁液として；または乳濁液とすることができる。また活性成分を巨丸剤、舐剤、または泥膏とすることができる。経口投与用の錠剤およびカプセルは、従来の賦形剤、例えば結合剤、充填剤、滑材、崩壊剤または湿潤剤を含むことができる。この錠剤は、業界において知られている方法で被覆することができる。経口液体調剤は、例えば水性または油状懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシル剤の形態とするか、または使用前に水または他の適切なビヒクルと構成する乾燥生成物とすることができる。このような液体調剤は、従来の添加剤、例えば沈殿防止剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含むことができる）または保存剤を含むことができる。本発明の化合物を、非経口投与（例えば注入、例えば巨丸剤注入または連続的注入による）用に配合し、アンプル、前充填シリンジ(pre-flled syringe)、少量注入または添加された保存剤との多用量容器とすることができる。この組成物は、例えば懸濁液、溶液または油性または水性ビヒクル中の乳濁液形態とし、配合剤、例えば沈殿防止剤、安定剤および／または分散剤を含むことができる。あるいはまた、活性成分は、使用前に適切なビヒクルとの構成、例えば無菌発熱物質非含有水との構成用に滅菌固体の無菌分離、または溶液からの凍結乾燥により得られる粉末形態とすることができる。表皮への局所投与用には、本発明の化合物を、軟膏、クリームまたはローションまたはトランスダーマルパッチ(transdermal patch)とすることができる。軟膏およびクリームは、例えば適切な増粘剤および／またはゲル化剤を加えた水性または油性ベースと配合することができる。ローションは水性または油性ベースと配合することができ、一般的に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘剤または着色剤を含む。口腔内への局所投与に適する組成物には、活性成分を通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に含むロゼンジ；不活性成分例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含む香錠；および活性成分を不活性液体担体中に含む口内洗浄剤が含まれる。担体が固体である直腸内投与に適する医薬組成物は、最も好ましくは単一投与坐薬である。適切な担体には、ココアバターおよび業界において一般的に用いられている他の材料が含まれ、座薬は活性成分と軟化または溶融担体とを混合し、次に冷却し、型中で成形することにより、好都合に成形することができる。膣内投与に適する組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、泥膏、フォームまたは活性成分に加えて含むスプレーであり、このような担体は当業者に適切であると知られている。鼻腔内投与用には、本発明の化合物を、液体スプレーまたは分散性粉末または点滴薬の形態にすることができる。点滴薬を、１種以上の分散剤、可溶化剤または分散剤を含む水性または非水性ベースと配合することができる。液体スプレーは、加圧パックから容易に放出することができる。吸入による投与に関して、本発明の化合物を、通気器、噴霧器またはエーロゾルスプレーを放出する他の好都合な手段から好都合に放出することができる。加圧パックは適切な液体発泡剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを含むことができる。加圧エーロゾルの場合には、投薬単位を、弁を設けて所定量を放出することにより決定することができる。あるいはまた、吸入または通気による投与用に、本発明の化合物は、乾燥粉末、例えば化合物および適切な粉末ベース、例えばラクトースまたは澱粉の粉末混合物の形態とすることができる。粉末組成物は、例えばカプセルまたは薬包または、例えば粉末を吸入器または通気器で補助して投与することができるゼラチンまたはブリスターパックの単位投薬形態とすることができる。所要に応じて、活性成分の持続的放出を与えるように適合されれた前記の組成物を用いることができる。また、本発明の医薬組成物は、他の活性成分、例えば抗微生物剤または保存剤を含むことができる。また、本発明の化合物を、組み合わせ治療において用いて、耐性ウイルス属の生成を防止することができる。特に、本発明の化合物を、他の治療薬、例えば他の抗感染薬と組み合わせて用いることができる。特に、本発明の化合物を、既知の抗ウイルス薬と共に用いることができる。このように、本発明は、他の観点で、式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容できる誘導体と他の治療活性薬、特に抗ウイルス薬との組み合わせを提供する。このような組み合わせに用いるのに適する治療薬には、ヌクレオシド類似体、例えば３ＴＣ（登録商標）、３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）、２′，３′−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、２′，３′−ジデオキシアデノシン、２′，３′−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、３′−デオキシチミジン、２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−ジデヒドロチミジンおよび２′，３′− ジデオキシ−２′，３′−ジデヒドロシチジンおよびリバビリン(ribavirin)；非環式ヌクレオシド、例えばアシクロビア、ガンシクロビア、インターフェロン、例えばα，βおよびγ−インターフェロン；グルクロネーション(glucuronati on)阻害剤、例えばプロベネシド；ヌクレオシド輸送阻害剤、例えばジピリダモール（dipyridamole）；免疫調節薬、例えばインターロイキンII（ＩＬ２）および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、エリトロポエチン、アンプリゲン（ampligen）、チモモジュリン（thymomodulin）、チモペンチン（thymopentin)、フォスカーネット(foscarnet)、グリコシレーション阻害剤、例えば２−デオキシ−Ｄ−グルコース、カスタノスパーミン(castanospermine) 、１−デオキシノジリマイシン（deoxynojirimycin）；およびＨＩＶのＣＤ４レセプターへの結合の阻害剤、例えば可溶性ＣＤ４，ＣＤ４フラグメント、ＣＤ４ −ハイブリッド分子およびＨＩＶアスパラチル（aspartyl）プロテアーゼ、例えばＬ７３５，５２４が含まれる。このような組み合わせにおいて用いるのに適する他の治療薬には、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばレビラピン（revirapine）、ＴＩＢＯ、ＨＥＰＴ、ＢＨＡＰ、ＭＫＣ−４２２、α−ＡＰＡ、ＴＳＡＯ、カラノリド（calanolide ）、およびＬ−６９７，６６１が含まれる。好ましくは、他の治療薬は、３ＴＣ（登録商標）、ＡＺＴ、ｄｄＣ、およびｄｄＩからなる群から選択する。このような組み合わせの個別の成分は、連続的にまたは別個にまたは組み合わせた医薬組成物として同時に投与することができる。前記した組み合わせは、医薬組成物の形態で好都合に用いることができ、従って前記したものとその医薬として許容できる担体との組み合わせを含む医薬組成物は、他の本発明の概念である。式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容できる誘導体を、同一のウイルスにして活性である第２の治療薬と共に用いる場合には、各化合物の用量は、化合物を単独で用いる際と同一でも異なっていてもよい。適切な用量は、当業者により容易に決定することができる。さらに、治療において用いるのに必要な本発明の化合物の量および他の治療薬の量は、本発明の特定の化合物および選択された他の治療薬によってのみならず、投与経路、治療される病気の性質および患者の年齢および健康状態によって変化し、最終的には付添の内科医および獣医の慎重さによる。しかし、一般的には、本発明の化合物の適切な用量は、１日あたり約１〜約７５０ｍｇ／体重１ｋｇ、例えば１日あたり受容者の体重１ｋｇあたり３〜約１２０ｍｇ、好ましくは６〜９０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日である。他の治療薬の適切な用量は、１日あたり約１〜約７５０ｍｇ／体重１ｋｇ、例えば１日あたり受容者の体重１ｋｇあたり３〜約１２０ｍｇ、好ましくは６〜９０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日である。所望の用量は、単一用量または適切な間隔、例えば２，３，４日またはそれ以上のサブドーズとして好都合に示すことができる。本発明を以下の実施例によりさらに説明する。これは、いかなる場合でも、本発明を限定するものではない。すべての温度は摂氏である。実施例実施例１ベンゾイルオキシアセトアルデヒドＣ₆Ｈ₅ＣＯＯＣＨ₂ＣＨＯ(VII) この既知の中間体を、ＮａＩＯ₄（８０ｇ）を１−ベンゾイルグリセロール（５０ｇ）、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍｌ）、およびＨ₂Ｏ（２５ｍｌ）の混合物中に、室温で激しくかきまぜながら分割して(portionwise)加えることにより、調製した。生成溶液を２時間かきまぜ、ＭｇＳＯ₄（１００ｇ）を加え、溶液をさらに３０分間かきまぜた。この混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、残留物を真空中で蒸留して２６ｇの純粋な生成物を得た。沸点９２〜９４°／０．２５ｍｍ ¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＴＭＳ，内部参照として）： δ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃中）９．７１（ｓ，１Ｈ；−ＣＨＯ）８．１１（ｄ，２Ｈ：芳香族）７．６０（ｍ，１Ｈ；芳香族）７．４６（ｍ，２Ｈ；芳香族）４．８８（ｓ，２Ｈ；−ＣＨ₂ＣＨＯ）実施例２２−ベンゾイルオキシメチル−１，３−オキサチオランベンゾイルオキシアセトアルデヒド（実施例１）（６．２１ｇ）、２−メルカプトエタノール（３ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．２ｇ）の混合物をトルエン（１５０ｍｌ）に溶解した溶液を、還流において、ディーンスターク（Dean Stark）装置を用いた水除去条件下で３時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、第１にＮａＨＣＯ₃水溶液（１×５０ｍｌ）、次に水（２．５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。この溶液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。この残留物をシリカゲルで溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル（９：１）を用いて精製した。７．６３ｇ（９０％）の純粋生成物が得られ、これを¹Ｈ− および¹³Ｃ−ＮＭＲで同定した。Ｒ_f：０．３９（ヘキサン：酢酸エチル） ¹Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃中）８．０３（ｍ，２Ｈ，芳香族）７．５３（ｍ，１Ｈ，芳香族）７．３９（ｍ，２Ｈ，芳香族）５．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ₂−Ｈ）４．４３（ｍ，２Ｈ，Ｃ₂−ＣＨ₂ＯＣＣ₆Ｈ₅）４．２１（ｍ，１Ｈ，Ｃ₅−Ｈ）３．９６（ｍ，１Ｈ，Ｃ₅−Ｈ）２．９８（ｍ，２Ｈ，Ｃ₄−Ｈ） ¹³Ｃ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃中）１６６．８２，１３３．７４，１３０．３５，１２８．９７，８３．５８．７１．８７，６６．６２および３２．７４実施例３２−ベンゾイルオキシメチル−３−オキソ−１、３−オキサチオランモノペルオキシフタル酸、マグネシウム塩（ＭＭＰＰ，２８ｇ）を、激しくかきまぜながら、２−ベンゾイルオキシメチル−１，３−オキサチオラン（実施例２）（２０ｇ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．４ｇ）を塩化メチレン（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）に溶解した溶液に分割して加えた。この混合物を室温で３０分間かきまぜ、有機層を採集した。水層を塩化メチレン（３×７５ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機層を第１に水（２×１００ｍｌ）で、次にブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーで、溶離剤として酢酸エチルを用いて精製して、１８．５ｇ（８６％）の純粋生成物を、それぞれの比率が１：２のシスおよびトランス異性体の混合物として得た。融点：７０〜７２° ¹Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃中）８．０５（ｍ，２Ｈ，芳香族，シス異性体）７．９５（ｍ，２Ｈ，芳香族，トランス異性体）７．５６（ｍ，芳香族）７．２３（ｍ，芳香族）４．７７（ｍ，４Ｈ，Ｃ₂−Ｈ，Ｃ₅−ＨおよびＣ₂−ＣＨ₂ＯＯＣＣ₆Ｈ₅）４．４３（ｍ，１Ｈ，Ｃ₅−Ｈ，トランス異性体）４．０９（ｍ，１Ｈ，Ｃ₅−Ｈ，シス異性体）３．１１（ｍ，２Ｈ，Ｃ₄−Ｈ，トランス異性体）２．７５（ｍ，２Ｈ，Ｃ₄−Ｈ，シス異性体） ¹³Ｃ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃中）シス異性体：１６６．６４，１３４．０２，１３０．４２，１２９．８８，１２９．０６，９６．１６，６８．８３，５９．４７および５４．３０トランス異性体１６６．３６，１３４．１２，１３０．２９，１２９．６８，１２９．１５，１０８．０７，７０．０９，６１．８３および５３．４７実施例４２−ベンゾイルオキシメチル−４−アセトキシ−１，３−オキサチオラン２−ベンゾイルオキシメチル−３−オキソ−１，３−オキサチオラン（実施例３）（１０．５ｇ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアセテート（１７ｇ）の混合物を無水酢酸（２５０ｍｌ）に溶解した溶液を１１０〜１２０℃に、アルゴンの下で１４時間加熱し、室温に冷却した。過剰の無水酢酸を減圧下で除去した。残留物を塩化メチレン（５００ｍｌ）に溶解し、第１に飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２×２００ｍｌ）、次にブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーで、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル（８：１）を用いて精製して、７．４ｇ（６０％収率）の所望の生成物を、シス異性体とトランス異性体との混合物として得た。少量の各異性体を分離し、¹Ｈ−および¹³Ｃ−ＮＭＲで特徴づけした。シス異性体：Ｒ_f：０．４３（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ） ¹Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃中）８．０５（ｍ，２Ｈ，芳香族）７．５８（ｍ，１Ｈ，芳香族）７．４５（ｍ，２Ｈ，芳香族）６．２４（ｄ，１Ｈ，Ｃ₄−Ｈ）５．５０（ｔ，１Ｈ，Ｃ₂−Ｈ）４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｃ₂−ＣＨ₂ＯＯＣＣ₆Ｈ₅）４．５３（ｄ，２Ｈ，Ｃ₅−Ｈ）３．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ₅−Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）トランス異性体Ｒ_f：０．４３（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ７：３） ¹Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃中）８．０４（ｍ，２Ｈ，芳香族）７．５８（ｍ，１Ｈ，芳香族）７．４５（ｍ，２Ｈ，芳香族）６．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ₄−Ｈ）５．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ₂−Ｈ）４．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ₂−ＣＨ₂ＯＯＣＣ₆Ｈ₅）４．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ₅−Ｈ）４．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ₂−ＣＨ₂ＯＣＣ₆Ｈ₅）４．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ₅−Ｈ）２．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃） ¹³Ｃ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃中）１７７．６６，１６６．３７，１３３．４６，１２９．９３，１２８．６０，８３．７６，８１．２２，７４．３３，６４．６５および２０．７９実施例５シス−およびトランス−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（シトシン−１′ −イル）−１，３−オキサチオランシトシン（２０６ｍｇ）、硫酸アンモニウム（１０ｍｇ）およびヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ，１０ｍｌ）の混合物を、アルゴンの下で、透明溶液が生成するまで還流において加熱した。過剰の試薬を、真空中で蒸発させ、残留揮発性物質を高度の減圧の下で除去した（１５分間）。固体残留物を、乾燥塩化メチレン（２０ｍｌ）中に溶解し、２−ベンゾイルオキシメチル−４−アセトキシ− １，３−オキサチオラン（実施例４）（３５０ｍｇ）を乾燥塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解した溶液をアルゴンの下で加え、次に塩化スズ（IV）（ＳｎＣｌ₄ ，１２４ｍｌ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解した溶液を０℃で加えた。反応混合物を、アルゴンの下で一夜を通じて室温でかきまぜ、次に３時間加熱還流させ、室温に冷却した。混合物を塩化メチレン（１００ｍｌ）で希釈し、かきまぜながら飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液中に注入した。有機層を、セライトで濾過することにより分離し、第１に水（２×７５ｍｌ）で、次にブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーで、溶離剤として酢酸エチル：ＣＨ₃ＯＨを用いて精製して、１４０ｍｇ（３５％）の所望の生成物を、¹Ｈ−ＮＭＲにより測定して比率が１：１のシスおよびトランス異性体の混合物として得た。これらの異性体を、次の実施例で、Ｎ −アセチル誘導体として分離した。実施例６シス−およびトランス−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（Ｎ４′−アセチル−シトシン−１′−イル）−１，３−オキサチオラン２−ベンゾイルオキシメチル−４−（シトシン−１′−イル）−１，３−オキサチオラン（実施例５）（１３５ｍｇ）のシスおよびトランス混合物、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，１５ｍｇ）および無水酢酸（４４ｍｌ）を乾燥ピリジン（１０ｍｌ）に溶解した溶液を、一夜を通じて室温でかきまぜ（１６時間）、冷水（１００ｍｌ）中に注入し、次に塩化メチレン（３×５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。トルエンを残留物に加え、次に真空中で蒸発させた。トルエンを残留物に加え、次に真空中で蒸発させ、残留油状物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、溶離剤として酢酸エチルを用いて精製して、ファストムービング(fast movi ng)生成物として６５ｍｇの純粋トランス異性体およびロームービング（low mov ing）生成物として６０ｍｇの純粋シス異性体を得た。これらを¹Ｈ−および¹³Ｃ −ＮＭＲにより特徴づけした。シス異性体： ¹Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃中）９．６１（ｂ，１Ｈ，Ｃ₄′−ＮＨＣＯＣＨ₃）８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｃ₆′−Ｈ）８．０６（ｍ，２Ｈ，芳香族）７．６５（ｍ，１Ｈ，芳香族）７．５１（ｍ，２Ｈ，芳香族）７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｃ₅′−Ｈ）６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｃ₄−Ｈ）５．５０（ｔ，１Ｈ，Ｃ₂−Ｈ）４．８０（ｍ，２Ｈ，Ｃ₂−ＣＨ₂ＯＯＣＣ₆Ｈ₅）４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｃ₅−Ｈ）４．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ₅−Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃） ¹³Ｃ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃中）１７０．９３，１６６．２８，１６２．８０，１５５．７６，１４６．０６，１３３．９１，１２９．９０，１２８．８４，９７．４５，８５．８８，７８．２５，６４．６０，６３．５３および２４．７１トランス異性体： ¹Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯｄ₆中）１０．８８（ｓ，１Ｈ，Ｃ₄′−ＮＨＣＯＣＨ₃）８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｃ₆′−Ｈ）７．９６（ｍ，２Ｈ，芳香族）７．６８（ｍ，１Ｈ，芳香族）７．５２（ｍ，２Ｈ，芳香族）７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｃ₅′−Ｈ）６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｃ₄−Ｈ）５．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ₂−Ｈ）４．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ₂−ＣＨ₂ＯＯＣＣ₆Ｈ₅）４．４４（ｄ，１Ｈ，Ｃ₅−Ｈ）４．２９（ｍ，２Ｈ，Ｃ₅−ＨおよびＣＨ₂ＯＯＣＣ₆Ｈ₅）２．０７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃） ¹³Ｃ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯｄ₆中）１７１．５３，１６５．８４，１６２．７６，１５５．２１，１４６．５９，１３４．００，１２９．６４，１２９．２３，９６．５４，８３．７８，７４．２４，６４．５８，６４．０１および２４．３５実施例７シス−およびトランス−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１′−イル）−１，３−オキサチオランシス異性体（ＢＣＨ−２７０）：シス−２−ベンゾイルオキシメチル−４（Ｎ４′−アセチル−シトシン−１′ −イル）−１，３−オキサチオラン（実施例６）（５４ｍｇ）をメタノール性アンモニア（５０ｍｌ）に溶解した溶液を、一夜を通じて室温でかきまぜた（１６時間）。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をエーテルで処理して、３７ｍｇ（９０％）の所望の生成物を得た。次に、生成物を¹Ｈ−および¹³Ｃ−ＮＭＲにより特徴づけした。融点：２１３〜２１５℃ ＵＶ：（ＣＨ₃ＯＨ）λ最大：２７０ｎｍ ¹Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯｄ₆中）７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｃ₆′−Ｈ）７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｃ₄′−ＮＨ₂）６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｃ₄−Ｈ）５．７６（ｄ，１Ｈ，Ｃ₅′−Ｈ）５．３１（ｔ，１Ｈ，Ｃ₂−ＣＨ₂ＯＨ）５．１８（ｔ，１Ｈ，Ｃ₂−Ｈ）４．４０（ｄ，１Ｈ，Ｃ₅−Ｈ）３．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ₅−Ｈ）３．７８（ｍ，２Ｈ，Ｃ₂−ＣＨ₂ＯＨ） ¹³Ｃ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯｄ₆中）１６５．９５，１５５．７４，１４２．３９，９４．９８，８８．８５，７７．２９，６２．９１および６２．４８トランス異性体：トランス−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（Ｎ₄′−アセチル−シトシン −１′−イル）−１，３−オキサチオラン（実施例６）（６３ｍｇ）をメタノール性アンモニア（５０ｍｌ）に溶解した溶液を、一夜を通じて室温でかきまぜた（１６時間）。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をエーテルで固体化させて、３６ｍｇ（９３％）の所望の生成物を得、これを¹Ｈ−および¹³Ｃ−ＮＭＲにより特徴づけした。融点：１７５〜１７７℃ ＵＶ：（ＣＨ₃ＯＨ）λ最大：２７０ｎｍ ¹Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯｄ₆中）７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｃ₆′−Ｈ）７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｃ₄′−ＮＨ₂）６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｃ₄−Ｈ）５．７７（ｄ，１Ｈ，Ｃ₅′−Ｈ）５．５６（ｔ，１Ｈ，Ｃ₂−ＣＨ₂ＯＨ）５．２３（ｔ，１Ｈ，Ｃ₂−Ｈ）４．１８（ｍ，２Ｈ，Ｃ₅−Ｈ）３．６１（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂−ＣＨ₂ＯＨ）３．３６（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂−ＣＨ₂ＯＨ） ¹³Ｃ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯｄ₆中）１６６．００，１５５．６５，１４２．３０，９５．１１，８７．５２，７４．５２，６３．４２および６２．８６実施例８シスおよびトランス−２−ベンゾイルオキシメチル−４−ベンゾイルオキシ− １，３−オキサチオラン２−ベンゾイルオキシメチル−１，３−オキサチオラン（実施例２）（０．４ｇ，１．７８ミリモル）を、２００ｍｌの脱ガス乾燥ベンゼンに、アルゴン流下で溶解した。この溶液に、過酸化ベンゾイル（０．８６３ｇ，３．５６ミリモル）およびＡＩＢＮ触媒（１５ｍｇ，０．０９ミリモル，５％）を１部で加えた。生成した混合物を、アルゴン下で４時間還流させた。次に、溶媒を高度の減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、１０％重炭酸ナトリウムの溶液（１５ｍｌ）で２回抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。ジクロロメタンを減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムで溶離剤として酢酸エチル；ヘキサン（３０％）を用いて精製することにより、シス−およびトランス−１，３ −オキサチオラン誘導体の純粋な混合物が、無色油状物として得られた（２６４ｍｇ，０．７６ミリモル，収率４３％）。トランス異性体を、融点６０〜６２℃ の白色固体として分離した。この混合物を、¹Ｈおよび¹³ＣＮＭＲスペクトルにより完全に特徴づけした。Ｒ¹＝０．４３（酢酸エチル：ヘキサン１：４）。１ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃中）：８．０７（ｍ，２Ｈ，芳香族）、７．５９（ｍ，１Ｈ，芳香族）、７．５６（ｍ，２Ｈ，芳香族）、６．５１（ｔ，１Ｈ，Ｃ₄−Ｈ）、５．７９（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂−Ｈ）、４．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂−ＯＣＯＰｈ）、４．３２（ｍ，２Ｈ，Ｃ₅−Ｈ）。１３ＣＮＭＲ δ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃中）：１６６．５６，１６６．３６，１３４．１２，１３３．７８，１３０．３５，１２９．０４，８４．４０，８２．５３，７５．０４，６５．３３，３９．８９，２５．４３，２３．９３。実施例９シス−およびトランス−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（５′−フルオロシトシン−１′−イル）−１，３−オキサチオラン５−フルオロシトシン（７００ｍｇ，５−４ミリモル）を、触媒量の硫酸アンモニウム（２０ｍｇ）を含むＨＭＤＳ（１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン，３０ｍｌ）の還流において一夜を通じて（１６時間）加熱した。透明溶液を減圧下で蒸発乾固し、残留物を乾燥塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、カニューレにより、２−ベンゾイルオキシメチル−４−ベンゾイルオキシ−１，３−オキサチオラン（実施例８）（１．２５ｇ，３．６３ミリモル）と乾燥塩化メチレン（５０ｍｌ）との混合物を加え、次に四塩化スズ（塩化メチレンに溶解した１Ｍ溶液４ｍｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で室温で１６時間かきまぜ、還流において１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１５０ｍｌ）中に注入し、１５分間かきまぜ、セライトで濾過した。有機層を採集した。水層をさらに、塩化メチレン（２× １００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回（２×１５０ｍｌ）、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残留物は、シスおよびトランス異性体に関して２：３の比率で２種の化合物を含んでおり、これをシリカゲルで、溶離剤として酢酸エチル−メタノール９５：５を用いて精製して、２８０ｍｇのシス異性体および４２０ｍｇのトランス異性体を得た。合計収率は５３％であった。シス異性体：融点：２３５〜２３６℃（分解）Ｒ_f：０．３６（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ９：１） ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ（ｐｐｍ）：７．９４（ｍ，２Ｈ，芳香族）、７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｈ−６′および１Ｈ（ＮＨ₂（下部）Ｊ_H-F＝６．８Ｈｚ）、７．６８（ｍ，１Ｈ，芳香族）、７．５８（ｂ，１Ｈ（ＮＨ₂））、７．４７（ｍ，２Ｈ，芳香族）、６．２８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−４，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、５．５１（ｔ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、４．７３（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ₂ＯＢｚ）、４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ＝１１Ｈｚ）および３．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ＝４．７および１１Ｈｚ）。トランス異性体：融点：２３５〜２３６℃（分解） ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ（ｐｐｍ）：７．９７（ｍ，２Ｈ，芳香族）、７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｈ−６′および１Ｈ（ＮＨ₂ 下部）、Ｊ_H-F＝７．１Ｈｚ）、７．６６（ｍ，１Ｈ，芳香族）、７．５５（ｍ，３Ｈ，２Ｈ（芳香族）および１Ｈ（ＮＨ₂））、６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−４，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ＝３．２および８．５Ｈｚ）、４．５５（ｄｄ，１Ｈ，−ＣＨ₂ＯＢｚ，Ｊ＝８．４および１１．９Ｈｚ）、４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）および４．２６（ｄｄ，２Ｈ，１Ｈ（Ｈ−５）および１Ｈ（−ＣＨ₂ＯＢｚ）、Ｊ＝３．６および１０．５Ｈｚ）。実施例１０シス−２−ヒドロキシメチル−４−（５′−フルオロシトシン−１′−イル） −１，３−オキサチオラン（ＢＣＨ−１０８１）シス−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（５′−フルオロシトシン−１′− イル）−１，３−オキサチオラン（実施例９）（７５ｍｇ，０．２１ミリモル）をメタノール性アンモニア（２５ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で１６時間かきまぜ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をエーテル中で粉砕した（２×２０ｍｌ）。残留固体をエタノール−エーテル中で再結晶させて、所望の化合物（４３ｍｇ）を８０％の収率で得た。融点：＞２１０℃（分解）Ｒ_f：０．４１（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ４：１）ＵＶ：λ_max（Ｈ₂Ｏ）：２８４ｎｍ ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ（ｐｐｍ）：８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６′，Ｊ_H-F＝７．１Ｈｚ）、７．７９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ₂，Ｄ₂ Ｏ交換可能）、７．５６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ₂，Ｄ₂Ｏ交換可能）、６．２８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−４，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、５．４４（ｔ，１Ｈ，ＯＨ，Ｄ₂Ｏ交換可能）、５．１８（ｔ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．４４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ＝４．６および１０．６Ｈｚ）および３．７８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ＯＨ）。実施例１１（１′Ｒ，２′ｓ，５′Ｒ）−メチル−１，３−オキサチオラン−２Ｓ−カルボン酸（１′Ｒ，２′ｓ，５′Ｒ）−メチル−５Ｓ−アセトキシ−１，３−オキサチオラン−２Ｓ−カルボン酸（ＷＯ９２／２０６６９，ここに参照として包含する）（１．０ｇ，３．０３ミリモル）とトリエチルシラン（４．８４ｍｌ，３０．３ミリモル）との混合物に、室温で、アルゴン雰囲気下で、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸（０．５８４ｍｌ，３．０３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１２時間かきまぜ、次にジクロロメタン（１５０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。粗製生成物のクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ，６：１）分離により、生成物（０．７１ｇ，８７％）が無色油状物として得られた：ＣＤＣｌ₃中の¹ＨＮＭＲ：δ ０．４５−２．１０（ｍ，１７Ｈ）、２．９６ −３．２０（ｍ，２Ｈ）、４．２０−４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．７２（ｄｔ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，１Ｈ）；〔α〕_D ²⁵−１０２．９°（ｃ，１．０２，ＣＨＣｌ₃）。実施例１２（１′Ｒ，２′Ｓ，５′Ｒ）−メチル−１，３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボン酸（１′Ｒ，２′Ｓ，５′Ｒ）−メチル−５Ｓ−アセトキシ−１，３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボン酸（ＷＯ９２／２０６６９）（０．５０ｇ，１．５１ミリモル）とトリエチルシラン（２．４２ｍｌ，１５．１ミリモル）との混合物に、室温で、アルゴン雰囲気下で、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸（０．２９ｍｌ，１．５１ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１２時間かきまぜ、次にジクロロメタン（１２５ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。粗製生成物のクロマトグラフィー分離（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ，６：１）により、生成物（０．３６９ｇ，８６％）が無色油状物として得られた：ＣＤＣｌ₃中の¹ＨＮＭＲ： δ０．４０−２．１０（ｍ，１７Ｈ）、２．９８−３．１９（ｍ，２Ｈ）、４．２０−４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．７２（ｄｔ，１Ｈ）、５．４６（Ｓ，１Ｈ）。実施例１３２Ｒ−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン（１′Ｒ，２′Ｓ，５′Ｒ）−メチル−１，３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボン酸（実施例１２）（３．２３ｇ，１１．９ミリモル）を無水エタノール（２０ｍｌ）に溶解した溶液に、０℃で、アルゴン雰囲気下で、水素化ホウ素ナトリウム（１．１２ｇ，２９．７ミリモル）および無水メタノール（０．９１６ｍｌ，４７．６ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で１時間かきまぜ、放置して室温に加温し、１２時間かきまぜた。次に、反応混合物を酢酸で急冷し、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をジクロロメタン（２２５ｍｌ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製生成物のクロマトグラフィー分離（ヘキサン−Ｅｔ₂Ｏ，１：１）により、生成物（１．３０ｇ，９１％）が無色油状物として得られた：ＣＤＣｌ₃中の¹ＨＮＭＲ：δ ２．８５−２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，５．４Ｈｚ）、３．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，３．３Ｈｚ）、３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ）、４．１４−４．２５（ｍ，１Ｈ）、５．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，３．３Ｈｚ）。実施例１４２Ｓ−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン（１′Ｒ，２′Ｓ，５′Ｒ）−メチル−１，３−オキサチオラン−２Ｓ−カルボン酸（実施例１１）（１．１６ｇ，４．２６ミリモル）を無水エタノール（１０ｍｌ）に溶解した溶液に、０℃で、アルゴン雰囲気下で、水素化ホウ素ナトリウム（０．４０３ｇ，１０．７ミリモル）および無水メタノール（０．６９０ｍｌ，１７．０３ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で１時間かきまぜ、放置して室温に加温し、１２時間かきまぜた。次に、反応混合物を酢酸で急冷し、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をジクロロメタン（１５０ｍｌ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製生成物のクロマトグラフィー分離（ヘキサン−Ｅｔ₂Ｏ，１：１）により、生成物（０．４７ｇ，９２％）が無色油状物として得られた：ＣＤＣｌ₃中の¹ＨＮＭＲ：δ ２．８５−２．９９（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，５．５Ｈｚ）、３．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，３．３Ｈｚ）、３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．３０（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，３．３Ｈｚ）；〔α〕_D ²⁵−３５．６°(ｃ，１．２５，ＣＨＣｌ₃ )。実施例１５２Ｓ−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−１，３−オキサチオラン２Ｓ−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン（実施例１４）（０．６３ｇ，５．３ミリモル）、イミダゾール（０．７１ｇ，１０．４ミリモル）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解した溶液に、０℃で、アルゴン雰囲気下で、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（２．１６ｇ，７．９ミリモル）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶解した溶液を加えた。反応混合物を放置して室温に加温し、１２時間かきまぜ、次にジクロロメタン（１２５ｍｌ）で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製生成物のクロマトグラフィー分離（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ，６：１）により、生成物（１．８７ｇ，９９％）が無色油状物として得られた：ＣＤＣｌ₃中の¹ＨＮＭＲ： δ １．０８（ｓ，９Ｈ）、２．９３−２．９９（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９，４．６Ｈｚ）、３．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９，６．４Ｈｚ）、３．９４−４．１５（ｍ，２Ｈ）、５．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，４．６Ｈｚ）、７．３５−７．５０（ｍ，６Ｈ）、７．６８−７．７５（ｍ，４Ｈ）、〔α〕_D ²⁵−２３．３°（ｃ，１．０，ＣＨＣｌ₃）。実施例１６２Ｒ−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−１，３−オキサチオラン２Ｒ−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン（実施例１３）（１．３０ｇ，１０．８ミリモル）、イミダゾール（１．４７ｇ，２１．６ミリモル）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解した溶液に、０℃で、アルゴン雰囲気下で、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（４．４６ｇ，１６．２ミリモル）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解した溶液を加えた。反応混合物を放置して室温に加温し、１２時間かきまぜ、次にジクロロメタン（１５０ｍｌ）で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製生成物のクロマトグラフィー分離（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ，６：１）により、生成物（３．６４ｇ，９４％）を無色油状物として得た：ＣＤＣｌ₃中での¹ＨＮＭＲ：δ １．０４（ｓ，９Ｈ）、２．８９−２．９９（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９，４．６Ｈｚ）、３．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９，６．４Ｈｚ）、３．９０−４．１４（ｍ，２Ｈ）、５．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，４．６Ｈｚ）、７．３４−７．４６（ｍ，６Ｈ）、７．６４−７．７４（ｍ，４Ｈ）。実施例１７トランス−およびシス−２Ｒ−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−４ −アセトキシ−１，３−オキサチオラン固体ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）（０．２３ｇ，８０％，１．０６ミリモル）を２Ｒ−ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル−１，３−オキサチオラン（実施例１６）（０．３２ｇ，０．８９ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解したかきまぜ溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間かきまぜ、つぎにジクロロメタン（１５０ｍｌ）で希釈し、Ｎａ₂ＣＯ₃の飽和水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製生成物のクロマトグラフィー分離により、スルホキシドの混合物を得た。次に、得られたスルホキシドの混合物、無水酢酸（１０ｍｌ）、テトラブチルアンモニウムアセテート（０．３２ｇ，１．０６ミリモル）の混合物を１２０℃で６時間加熱し、過剰の無水酢酸を真空中で除去した。残留物をジクロロメタン（１５０ｍｌ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製生成物のクロマトグラフィー分離により、アセテートの混合物（０．１６４ｇ，４５％）を無色油状物として得た：ＣＤＣｌ₃中の¹ＨＮＭＲ：δ １．０５（ｓ，９Ｈ）、２．０３（ｓ，１．３５Ｈ）、２．０８（ｓ，１．６５Ｈ）、３．６０−４．５０（ｍ，４Ｈ）、５．２８（ｔ，０．４５Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．５５（ｄｄ，０．５５Ｈ，Ｊ＝６．５，４．７Ｈｚ）、６．１４−６．２０（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．５０（ｍ，６Ｈ）、７．６０−７．７８（ｍ，４Ｈ）。実施例１８トランスおよびシス−２Ｓ−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−４− アセトキシ−１，３−オキサチオラン固体ＭＣＰＢＡ（０．８５ｇ，８０％，３．９ミリモル）を、２Ｓ−ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル−１，３−オキサチオラン（実施例１５）（１．３５ｇ，３．９ミリモル）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解したかきまぜ溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間かきまぜ、次にジクロロメタン（２２５ｍｌ）で希釈し、Ｎａ₂ＣＯ₃飽和水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製生成物のクロマトグラフィー分離により、スルホキシドの混合物を得た。次に、得られたスルホキシドの混合物、無水酢酸（１５ｍｌ）、テトラブチルアンモニウムアセテート（１．１９ｇ，３．９ミリモル）の混合物を１２０℃で６時間加熱し、過剰の無水酢酸を真空中で除去した。残留物をジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製生成物のクロマトグラフィー分離により、アセテートの混合物（０．６０１ｇ，４０％）を無色油状物として得た：ＣＤＣｌ₃中の¹ＨＮＭＲ：δ １．１０（ｓ，９Ｈ）、２．０５（ｓ，１．２Ｈ）、２．１０（ｓ，１．８Ｈ）、３．６０−４．５０（ｍ，４Ｈ）、５．３０（ｔ，０．４Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．５８（ｄｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝６．５，４．８Ｈｚ）、６．１４−６．２３（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．５０（ｍ，６Ｈ）、７．６５−７．７８（ｍ，４Ｈ）。実施例１９２Ｒ−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−４Ｓ−（Ｎ−４′−アセチルシトシン−１′−イル）−１，３−オキサチオランおよび２Ｒ−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−４Ｒ−（Ｎ−４′−アセチルシトシン−１′−イル）−１，３−オキサチオラン２，６−ルチジン（０．０５４ml，０．４９ミリモル）およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．０９５ml，０．４９ミリモル）を、ジクロロエタン（２ml）中のＮ−４′−アセチルシトシン（０．０４５ｇ，０．２９ミリモル）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下に室温において添加した。生成した混合物を１５分間かきまぜ、次いでジクロロエタン（２ml）中のシスおよびトランス２Ｒ−ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル−４−アセトキシ−１，３−オキサチオランの混合物（実施例１７）（０．１００ｇ，０．２５ミリモル）およびトリメチルシリルトリフルオロメタン−スルホネート（０．０４８ml，０．２５ミリモル）を逐次導入した。この反応混合物を加熱して０．５時間還流させ、次いでジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物にクロマトグラフィーを適用して、トランスおよびシス異性体の混合物を得、この混合物について調製用ＴＬＣ分離を行って、シス異性体（３３mg，２６％）〔ＣＤＣｌ₃中の¹ＨＮＭＲ：δ１．０８（ｓ，９Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、３．８５−４．４５（ｍ，４Ｈ）、５．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Hz）、６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Hz）、７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Hz）、７．３５−７．５０（ｍ，６Ｈ）、７．６０−７．７５（ｍ，４Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Hz）、９．０２（ｂｓ，１Ｈ）〕およびトランス異性体（４９mg，３９％）〔ＣＤＣｌ₃ 中の¹ＨＮＭＲ：δ１．０４（ｓ，９Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、３．５６ −４．２６（ｍ，４Ｈ）、５．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，４．４Hz）、６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Hz）、７．３１−７．４８（ｍ，７Ｈ）、７．５８−７．７１（ｍ，４Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Hz）、８．８６（ｂｓ，１Ｈ）〕を得た。実施例２０２Ｓ−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−４Ｒ−（Ｎ−４′−アセチルシトシン−１′−イル）−１，３−オキサチオランおよび２Ｓ−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−４Ｓ−（Ｎ−４′−アセチルシトシン−１′−イル）−１，３−オキサチオラン２，６−ルチジン（０．１３１ml，１．１３ミリモル）およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．２１８ml，１．１３ミリモル）を、ジクロロエタン（２ml）中のＮ−４′−アセチルシトシン（０．１０４ｇ，０．６８ミリモル）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下に室温において添加した。生成した混合物を１５分間かきまぜ、次いでジクロロエタン（２ml）中のシスおよびトランス２Ｓ−ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル−４−アセトキシ−１，３−オキサチオラン（実施例１８）（０．２３５ｇ，０．５６ミリモル）およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．１０９ml，１．１３ミリモル）を逐次導入した。この反応混合物を加熱して０．５時間還流させ、次いでジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物にクロマトグラフィー(ＥｔＯＡc)を適用して、トランスおよびシス異性体の混合物（０．２２５ｇ，７８％）：ＣＤＣｌ₃中の¹ＨＮＭＲ：δ１．０５（ｓ，５．４Ｈ）、１．０８（ｓ，３．６Ｈ）、２．２４（ｓ，１．２Ｈ）、２．２８（ｓ，１．８Ｈ）、３．６７−４．４２（ｍ，４Ｈ）、５．２６（ｔ，０．４Ｈ，Ｊ＝４．３Hz）、５．６４（ｄｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝６．８，４．３Hz）、６．４０（ｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝３．８Hz）、６．５３（ｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝４．１Hz）、７．２０−７．７５（ｍ，１１Ｈ）、８．００（ｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝７．５Hz）、８．２１（ｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝７．５Hz）、９．６３（ｂｓ，１Ｈ）を得た。実施例２１２Ｒ−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−４Ｓ−（Ｎ−４′−アセチル−５′−フルオロシトシン−１′−イル）−１，３−オキサチオランおよび２Ｒ−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−４Ｒ−（Ｎ−４′−アセチル− ５′−フルオロシトシン−１′−イル）−１，３−オキサチオラン２，６−ルチジン（０．１２４ml，１．０７ミリモル）およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．２０７ml，１．０７ミリモル）を、ジクロロエタン（３ml）中のＮ−４′−アセチル−５′−フルオロシトシン（０．１１０ｇ，０．６４ミリモル）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下に室温において添加した。生成した混合物を１５分間かきまぜ、次いでジクロロエタン（３ml）中のシスおよびトランス２Ｒ−ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル−４−アセトキシ−１，３−オキサチオランの混合物（実施例１７）（０．２３３ｇ，０．５４ミリモル）およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．１０３ml，０．５４ミリモル）を逐次導入した。この反応混合物を加熱して０．５時間還流させ、次いでジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物にクロマトグラフィーを適用して、トランスおよびシス異性体の混合物を得、この混合物について調製用ＴＬＣ分離を行って、シス異性体（９７mg，３４％）〔ＣＤＣｌ₃ 中の¹ＨＮＭＲ：δ１．０８（ｓ，９Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、３．９０ −４．５０（ｍ，４Ｈ）、５．２７（ｔ，Ｊ＝４．２Hz）、６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Hz）、７．３２−７．５３０（ｍ，６Ｈ）、７．５５−７．７６（ｍ，４Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Hz）〕およびトランス異性体（６８mg，２４％）〔ＣＤＣｌ₃中の¹ＨＮＭＲ：δ１．０７（ｓ，９Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、３．５６−４．２６（ｍ，４Ｈ）、５．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．４Hz）、６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Hz）、７．３０−７．５３（ｍ，６Ｈ）、７．５７−７．７５（ｍ，４Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Hz）〕。実施例２２２Ｓ−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−４Ｒ−（Ｎ−４′−アセチル−５′−フルオロシトシン−１′−イル）−１，３−オキサチオランおよび２Ｓ−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−４Ｓ−（Ｎ−４′−アセチル− ５′−フルオロシトシン−１′−イル）−１，３−オキサチオラン２，６−ルチジン（０．２４８ml，２．１３ミリモル）およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．４１８ml，２．１３ミリモル）を、ジクロロエタン（４．５ml）中のＮ−４′−アセチル−５′−フルオロシトシン（０．２１８ｇ，１．２７ミリモル）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下に室温において添加した。生成した混合物を１５分間かきまぜ、次いでジクロロエタン（４ml ）中のシスおよびトランス２Ｓ−ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル−４− アセトキシ−１，３−オキサチオラン（実施例１８）（０．４３３ｇ，１．０６ミリモル）を逐次導入した。この反応混合物を加熱して０．５時間還流させ、次いでジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物にクロマトグラフィーを適用して、トランスおよびシス異性体の混合物を得、この混合物について調製用ＴＬＣ分離を行って、シス異性体（１４５mg，２６％）〔ＣＤＣｌ₃中の¹ＨＮＭＲ：δ１．０９（ｓ，９Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、３．９０−４．５０（ｍ，４Ｈ）、５．２６（ｔ，Ｊ＝４．１Hz）、６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Hz）、７．３６−７．５０（ｍ，６Ｈ）、７．５５−７．７８（ｍ，４Ｈ）８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Hz）およびトランス異性体（１１９mg，２１％）〔ＣＤＣｌ₃中の¹ＨＮＭＲ：δ１．０７（ｓ，９Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、３．５８−４．２５（ｍ，４Ｈ）、５．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．２Hz）、６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Hz）、７．３５−７．５１（ｍ，６Ｈ）、７．６０ −７．７６（ｍ，４Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Hz）〕。実施例２３２Ｒ−ヒドロキシメチル−４Ｒ−シトシン−１′−イル）−１，３−オキサチオラン：化合物＃１２Ｒ−ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル−４Ｒ−（Ｎ−４′−アセチルシトシン−１′−イル）−１，３−オキサチオラン（実施例１９）（７２mg，０．１４ミリモル）をＴＨＦ（３ml）に溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下に周囲温度において、テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（０．２１２ml，ＴＨＦ中１Ｍ，０．２１ミリモル）および氷酢酸（０．０１２ml，０．２１ミリモル）を緩徐に添加した。この反応混合物を１時間かきまぜ、次いでシリカゲル（０．５ｇ）を添加した。生成したスラリにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡc−ＭｅＯＨ，９：１）を適用して脱シリル化生成物を得た。この脱シリル化生成物を飽和Ｋ₂ＣＯ₃メタノール溶液に溶解し、この反応混合物を周囲温度において０．５時間かきまぜた。反応混合物を１ＮＨＣｌ／メタノール溶液で中和し、次いでシリカゲル（０．５ｇ）を添加した。生成したスラリにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ，４：１）を適用して生成物（２７mg，９１％）を白色固体として得、これをＥｔ₂Ｏ−ＭｅＯＨ中で粉砕した：mp２００℃（分解）；〔α〕_D ²⁵−１２６．８°（ｃ，０．５，ＭｅＯＨ）；¹ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３．７０−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，４．６Hz）、４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４ Hz）、５．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Hz）、５．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Hz）、５．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Hz）、６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Hz）、７．１２（ｂｓ，１Ｈ）、７．２３（ｂｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Hz）；¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ６２．７，６３．１，７７．４，８９．０，９５．６，１４２．４，１５５．４，１６５．８。合成された最終ヌクレオシド生成物の鏡像異性体純度を評価するため、あるいは保護基が除去されているヌクレオシド同族体のラセミ混合物を分割するために、キラルＨＰＬＣ法を使用した。例えば、上述の化合物＃１は、カラムの種類：サイクロボンド（cyclobond,商標）ＲＳＰ４．６×２５０nm 流量：０．２７ml／分溶媒：０．０５％ＴＦＡＡ，pH７．０検出：２５４nm の条件下に保持時間が４３．８８分であることが分った。実施例２４２Ｓ−ヒドロキシメチル−４Ｓ−（シトシン−１′−イル）−１，３−オキサチオラン：化合物＃２２Ｓ−ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル−４Ｓ−（Ｎ−４′−アセチルシトシン−１′−イル）−１，３−オキサチオラン（実施例２０）（２０２mg，０．４０ミリモル）をＴＨＦ（３．５ml）に溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下に周囲温度において、テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（０．５９５ml，ＴＨＦ中１Ｍ，０．６０ミリモル）および氷酢酸（０．０３４ml，０．６０ミリモル）を緩徐に添加した。この反応混合物を１時間かきまぜ、次いでシリカゲル（０．９ｇ）を添加した。生成したスラリにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡc −ＭｅＯＨ，９：１）を適用して脱シリル化生成物を得た。この脱シリル化生成物を飽和Ｋ₂ＣＯ₃メタノール溶液に溶解し、この反応混合物を周囲温度において０．５時間かきまぜた。反応混合物を１ＮＨＣｌ／メタノール溶液で中和し、次いでシリカゲル（０．９ｇ）を添加した。生成したスラリにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ，４：１）を適用して生成物（７４mg，８１％）を白色固体として得、これをＥｔ₂Ｏ−ＭｅＯＨ中で粉砕した：mP２２０℃（分解）；〔α〕_D ²⁵＋１１８．６°（ｃ，０．５，ＭｅＯＨ）；¹ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３．７０−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６，４．６Hz）、４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Hz）、５．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Hz）、５．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Hz）５．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Hz）、６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Hz）、７．１２（ｂｓ，１Ｈ）、７．２２（ｂｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Hz）；¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ６３．０，６３．１，７７．４，８８．９，９５．１，１４２．４，１５５．４，１６５．７。合成された最終ヌクレオシド生成物の鏡像異性体純度を評価するため、あるいは保護基が除去されているヌクレオシド同族体のラセミ混合物を分割するために、キラルＨＰＬＣ法を使用した。例えば、上述の化合物＃２は、カラムの種類：サイクロボンド（cyclobond,商標）ＲＳＰ４．６×２５０nm 流量：０．２７ml／分溶媒：０．０５％ＴＦＡＡ，pH７．０検出：２５４nm の条件下に保持時間が４８．１８分であることが分った。実施例２５２Ｒ−ヒドロキシメチル−４Ｒ−（５′−フルオロシトシン−１′−イル）− １，３−オキサチオラン：化合物＃３２Ｒ−ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル−４Ｒ−（Ｎ−４′−アセチル− ５′−フルオロシトシン−１′−イル）−１，３−オキサチオラン（実施例２１）（１５２mg，０．２９ミリモル）をＴＨＦ（３．５ml）に溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下に周囲温度において、テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（０．４３２ml，ＴＨＦ中１Ｍ，０．４３ミリモル）および氷酢酸（０．０２５ ml，０．４３ミリモル）を緩徐に添加した。この反応混合物を１時間かきまぜ、次いでシリカゲル（０．５ｇ）を添加した。生成したスラリにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ，９：１）を適用して脱シリル化生成物を得た。この脱シリル化生成物を飽和Ｋ₂ＣＯ₃メタノール溶液に溶解し、この反応混合物を周囲温度において０．５時間かきまぜた。反応混合物を１ＮＨＣｌ／メタノール溶液で中和し、次いでシリカゲル（０．５ｇ）を添加した。生成したスラリにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ，４：１）を適用して生成物（５８mg，８１％）を白色固体として得、これをＥｔ₂ Ｏ−ＭｅＯＨ中で粉砕した：mp１８３℃（分解）；〔α〕_D ²⁵−８６．５°（ｃ，０．７，ＭｅＯＨ）；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３．７０−４．５０（ｍ，４Ｈ）、５．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Hz）、５．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Hz）、６．２５−６．３０（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｂｓ，１Ｈ）、７．８０（ｂｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Hz）；¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ６２．２，６３．４，７７．５，８８．９，１２６．７，１２７．１，１３４．７，１３７．９，１５３．８，１５７．５，１５７．７。合成された最終ヌクレオシド生成物の鏡像異性体純度を評価するため、あるいは保護基が除去されているヌクレオシド同族体のラセミ混合物を分割するために、キラルＨＰＬＣ法を使用した。例えば、上述の化合物＃３は、カラムの種類：サイクロボンド（cyclobond,商標）ＲＳＰ４．６×２５０nm 流量：０．４３ml／分溶媒：０．０５％ＴＦＡＡ，pH７．０検出：２５４nm の条件下に保持時間が１６．７３分であることが分った。実施例２６２Ｓ−ヒドロキシメチル−４Ｓ−（５′−フルオロシトシン−１′−イル）− １，３−オキサチオラン：化合物＃４２Ｓ−ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル−４Ｓ−（Ｎ−４′−アセチル− ５′−フルオロシトシン−１′−イル）−１，３−オキサチオラン（実施例２２）（７８mg，０．１５ミリモル）をＴＨＦ（３ml）に溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下に周囲温度において、テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（０．２２２ml，ＴＨＦ中１Ｍ，０．２２ミリモル）および氷酢酸（０．０１３ml，０．２２ミリモル）を緩徐に添加した。この反応混合物を１時間かきまぜ、次いでシリカゲル（０．５ｇ）を添加した。生成したスラリにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡc −ＭｅＯＨ，９：１）を適用して脱シリル化生成物を得た。この脱シリル化生成物を飽和Ｋ₂ＣＯ₃メタノール溶液に溶解し、この反応混合物を周囲温度において０．５時間かきまぜた。反応混合物を１ＮＨＣｌ／メタノール溶液で中和し、次いでシリカゲル（０．５ｇ）を添加した。生成したスラリにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ，４：１）を適用して生成物（３６mg，９８％）を白色固体として得、これをＥｔ₂Ｏ−ＭｅＯＨ中で粉砕した：mP１８０℃（分解）；〔α〕_D ²⁵＋７５．７°（ｃ，０．５６，ＭｅＯＨ）；¹ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３．６９−４．５０（ｍ，４Ｈ）、５．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Hz）、５．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Hz）、６．２５−６．２９（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｂｓ，１Ｈ）、７．８（ｂｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Hz）；¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：６１．８，６３．１，７７．１，８８．６，１２６．３，１２６．８，１３４．４，１３７．６，１５３．５，１５７．１，１５７．３。合成された最終ヌクレオシド生成物の鏡像異性体純度を評価するため、あるいは保護基が除去されているヌクレオシド同族体のラセミ混合物を分割するために、キラルＨＰＬＣ法を使用した。例えば、上述の化合物＃４は、カラムの種類：サイクロボンド（cyclobond,商標）ＲＳＰ４．６×２５０nm 流量：０．４３ml／分溶媒：０．０５％ＴＦＡＡ，pH７．０検出：２５４nm の条件下に保持時間が１５．０７分であることが分った。実施例２７抗ウイルス活性：ＭＴ−４および３ＴＣ^TM耐性細胞系についてのホルマザンアッセイ抗ＨＩＶ−１抗ウイルス活性を、ＭＴ−４細胞および３ＴＣ^TMに対して耐性にしたＭＴ−４細胞について測定した。ＲＰＭＩ１６４０増殖培地中の細胞の懸濁液（細胞数：約１０⁶個／ml）に、１０^-3感染単位／細胞のＭ．Ｏ．Ｉ．（感染多重度）でＨＩＶ−１菌株ＲＦを感染させた。これに平行して感染してない細胞懸濁液を調製して薬による細胞毒性を評価した。これらの２種の懸濁液を室温で９０分間培養した。供試化合物は、１００μｇ／mlから０．０１μｇ／ml（２つの９６個のくぼみを有するミクロタイタープレート(９６well microtitre plate )中の最終濃度））まで、１／１０の希釈度で逐次希釈した。２０μｌの感染細胞懸濁液を前記プレートの一方の各くぼみ（抗ウイルス物質）中に接種し、他方２０μｌの未感染細胞懸濁液を第２プレートの各くぼみに加えた（細胞毒性）。次いで、これらのプレートを３７℃で７日間培養した。培養後に、２０mg／mlの３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）１０μｌをすべてのくぼみに加え、これらのプレートを３７℃において更に９０分間培養した。次いで、１０％（ｖ／ｖ）アルコール性トリトンＸ−１００１５０μｌを加え、細胞を再懸濁させた。室温で１５分経過した後に、これらのプレートをマルチスカン(Multiskan)ＭＣ読取り装置において４０５nmで分析した。黄色ＭＭＴのそのホルマザン誘導体への転化は、未感染細胞で最大であり、未処理の感染細胞では認められなかった。細胞毒性コントロール(controlls)および抗ウイルス試験用くぼみ(antiviral test wells)に関する光学密度値を図にプロットし、ＭＭＴの転化を未処理の未感染コントロールの５０％に抑制するのに必要な化合物の用量を計算した。このようにして、５０％細胞毒性用量（ＣＤ５０％）および５０％抗ウイルス用量（ＩＤ５０％）を計算することができる。表１に、得られたＣＤ５０％およびＩＤ５０％の値を示す。シンシチウムの形成の抑制Ｃ８１６６細胞に１×１０^-3感染単位／細胞のＭ．Ｏ．Ｉ．でＨＩＶ−１（菌株ＲＦ）を感染させ、室温で６０分間吸着させた。吸着後に、細胞を増殖培地中で３回洗浄した。１０⁵個の細胞のアリコートを、ＲＰＭＩ１６４０増殖培地中で５０μｇ／mlから０．０５μｇ／mlの最終濃度に逐次希釈した供試化合物を収容する２４個のくぼみを有するプレートのそれぞれのくぼみに加えた。また、未処理の感染細胞および未処理の未感染細胞をコントロールとして含めた。これらのプレートを湿らせた容器内で３７℃／５％ＣＯ₂の条件下に３〜４日間培養した。ＨＩＶ−１に起因するシンシチウムの形成を明らかにするために、これらの細胞を毎日調べた。未処理の感染コントロールを参照することによりシンシチウムを定量し、細胞変性作用を５０％低下させるのに必要な化合物の用量（ＩＤ₅₀ ）を計算した。ＣＢＭアッセイコード（cord）血液単核細胞に関するアッセイを、グ(Gu)等「J．Virol．」（１９９２）、６６：第７１２８−７１３５頁に記載されている方法にほぼ準拠して行った。その概要は次の通りである。最初にＭＴ−４細胞上で増殖させたウイルス（ＨＴＬＶ−III_B）をフィトヘマグルチニンで予め刺激したコード血液単核細胞（ＣＢＭ）上に加えた。次の分析のために、ＣＢＭ試料（５×１０¹⁵個／ｍＬの細胞）を種々の濃度の異なる化合物で４時間予備処理し、次いで予備処理に用いた化合物濃度でＣＢＬ増殖ＨＩＶ−１を１．０の感染多重度で接種した。適当な濃度の化合物を含む新鮮な培地を１週間に３回添加し、フォトヘマグルチニンで予め刺激した新鮮なＣＢＭ（５×１０⁵個／ｍＬの細胞）を２日間隔で添加した。ＩＣ₅₀の計算は、ガオ(Gao)等、「J．Virol」（１９９２）、６６：第１２〜１９頁に記載されている方法に準拠して、培養液中のＲＴレベルに基いて行った。異なる抗ウイルス化合物の存在下におけるＨＩＶ−１の種々の突然変異分離物におけるＩＣ５０（μM）の測定作成した（construted）ウイルスおよび作成した突然変異ウイルスを使用した点を除き、ＣＢＭアッセイで使用した方法と類似の方法を使用した。作成したウイルスＨＸＢ２Ｄ−６５はｄｄｃ耐性突然変異に相当し、作成したウイルスＨＸＢ２Ｄ−１８４は３ＴＣ^TM耐性およびＦＴＣ耐性突然変異に相当する。異なる抗ウイルス化合物の存在下におけるＨＩＶ−１に急激に感染した細胞系におけるＩＣ５０（μM）の測定種々の細胞系にＨＴＬＶ−IIIb（ＴＣＩＤ５０＝２０００）を感染させ、次いで種々の濃度の薬剤と共に培養した。感染させてから６日目に培養物の上澄液中のｐ²⁴抗原レベルを測定することにより、ＩＣ５０を求めた。細胞培養抑制用量（ＣＣＩＤ５０）の決定細胞の増殖は、薬剤処理後７日目における細胞計数およびトリパンブルー排除による生存率によって求めた。ＣＣＩＤ５０は細胞増殖を５０％抑制する薬剤濃度で示す。ヒトＢ型肝炎ウイルスの抑制この試験に使用した方法はコルバ(Korba)等、「Antiviral Research」１５、第２１７−２２８頁（１９９２）に詳細に記載されている。その概要は次の通りである：ヒトＢ型肝炎ウイルスのゲノムＤＮＡを感染させたHep Ｇ２細胞（２．２．１５細胞）を、５％のウシ胎児血清、２ｍＭのグルタミンおよび５０μｇ／mlのゲンタマイシン硫酸を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中で増殖および維持し、常法によりＧ４１８耐性を調べた。２．２．１５細胞の培養物を、２４個のくぼみを有する組織培養プレートにおいて、集密状態（confluence）になるまで増殖させ、この状態に２〜３日間維持し、その後薬剤による処理を行った。薬剤を、無菌水または５０％ＤＭＳＯ水混合物中に、比較的高い試験濃度より１００倍高い濃度で溶解した。これらの溶液を必要に応じて培地中で希釈した。集密状態の細胞の上の培地を、供試化合物を加える２４時間前に変えた。１０日間の処理期間中に、培地を毎日変えた。１０日間の処理後に、培地を集め、− ７０℃で凍結して、ＨＢＶのＤＮＡ分析を行った。細胞外のＨＢＶのＤＮＡを分析するために、培地の０．２ml試料を１ＭＮａＯＨ／１０ＸＳＳＣ（１ＸＳＳＣは０．１５ＭのＮａＣｌ／０．０１５Ｍのクエン酸ナトリウム、pH７．２である）中で２５℃において２０分間培養し、次いで２０ＸＳＳＣ中に予め漬浸しておいたニトロセルロース膜に被着させた。次いで、フィルタを２ＸＳＳＣ中で洗浄し、８０℃で１時間真空下に焼成した。精製した３．２ｋｂＥｃｏＲ１ＨＢＶＤＮＡ断片に、ニックトランスレーションにより〔³²ｐ〕ｄＣＴＰを標識し、これをプローブとして使用して、ＤＮＡハイブリッド形成によりドット−ブロット（dot-blot）でＨＢＶＤＮＡを検出した。洗浄後に、ハイブリッド化ブロットを乾燥し、アムビス(Ambis)・ベーター・スキャナーを使用して³²ｐを定量した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ジンハオルンカナダ国ケベックエイチ８ワイ３エイチ３モントリオールゴウインブールヴァード 9880 アパートメント 308

Claims

【特許請求の範囲】１．次式（Ｉ）：（式中のＲ₁は水素原子を示し；Ｒ₂はシトシンまたは５−フルオロシトシンを示す）で表わされるシス型単一鏡像体化合物およびその医薬として許容できる塩およびエステル。２．２Ｒ−ヒドメキシメチル−４Ｒ−（シトシン−１′−イル）−１，３−オキサチオラン；２Ｓ−ヒドロキシメチル−４Ｓ−（シトシン−１′−イル）−１，３−オキサチオラン；２Ｒ−ヒドロキシメチル−４Ｒ−（５′−フルオロシトシン−１′−イル） −１，３−オキサチオラン；および２Ｓ−ヒドロキシメチル−４Ｓ−（５′−フルオロシトシン−１′−イル） −１，３−オキサチオランからなる群から選択した化合物およびその医薬として許容できる塩およびエステルであることを特徴とする請求の範囲第１項記載の化合物。３．次式：で表わされる化合物であることを特徴とする請求の範囲第１項記載の化合物。４．次式：で表わされる化合物であることを特徴とする請求の範囲第１項記載の化合物。５．次式：で表わされる化合物であることを特徴とする請求の範囲第１項記載の化合物。６．次式：で表わされる化合物であることを特徴とする請求の範囲第１項記載の化合物。７．医薬として有効な量の請求の範囲第２項記載の化合物および医薬として許容できる担体を含有することを特徴とするウイルス感染症に対して有効な医薬組成物。８．さらに、他の治療薬を含有することを特徴とする請求の範囲第７項記載の医薬組成物。９．前記他の治療薬がＡＺＴ，３ＴＣ^TM，ｄｄｃ，およびｄｄＩからなる群から選択された治療薬であることを特徴とする請求の範囲第８項記載の医薬組成物。 10．前記他の治療薬が３ＴＣ^TMであることを特徴とする請求の範囲第９項記載の医薬組成物。 11．ウイルス感染症治療薬製造のための請求の範囲第２項記載の化合物の使用。 12．前記ウイルス感染症がヒトＢ型肝炎感染症であることを特徴とする請求の範囲第１１項記載の使用。 13．前記ウイルス感性症がヒト免疫不全ウイルス感染症であることを特徴とする請求の範囲第１１項記載の使用。 14．哺乳動物におけるウイルス感染症を治療するに当り、前記哺乳動物に、請求の範囲第７，８，９および１０項のいずれか一つの項に記載の医薬組成物を投与することを特徴とするウイルス感染症の治療方法。 15．前記ウイルス感染症はヒト免疫不全ウイルスに起因し、前記哺乳動物はヒトであることを特徴とする請求の範囲第１４項記載の方法。 16．前記ウイルス感染症はＢ型肝炎ウイルトに起因し、前記哺乳動物はヒトであることを特徴とする請求の範囲第１４項記載の方法。