JP2004535428A - ヌクレオシドアナログを調製するための立体選択的な方法 - Google Patents
ヌクレオシドアナログを調製するための立体選択的な方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004535428A JP2004535428A JP2003506269A JP2003506269A JP2004535428A JP 2004535428 A JP2004535428 A JP 2004535428A JP 2003506269 A JP2003506269 A JP 2003506269A JP 2003506269 A JP2003506269 A JP 2003506269A JP 2004535428 A JP2004535428 A JP 2004535428A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- chloro
- formula
- bromo
- fluoro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 C*C1NC(CON)*C1 Chemical compound C*C1NC(CON)*C1 0.000 description 3
- LSOHGQXOSJAKNH-UHFFFAOYSA-N O=C(c1ccccc1)OCC(OCC1)S1=O Chemical compound O=C(c1ccccc1)OCC(OCC1)S1=O LSOHGQXOSJAKNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCXPPEVXIKTQGP-UHFFFAOYSA-N O=C(c1ccccc1)OCC1SCCO1 Chemical compound O=C(c1ccccc1)OCC1SCCO1 PCXPPEVXIKTQGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
Description
本発明は、下記の式(A)のcis型のヌクレオシドまたはヌクレオシドアナログおよびヌクレオシド誘導体:
【化1】
(式中、R1はピリミジン塩基またはその薬学的に許容可能な誘導体であり、Qは酸素または炭素または硫黄である)
を製造するための新規な方法に関する。
【0002】
式(A)の化合物の種々のクラス、特に、2位および4位が置換された1,3−オキサチオラン化合物は、強力な抗ウイルス活性を有することが見出されている。特に、これらの化合物は、Tリンパ球におけるHIV-1複製の強力な阻害剤として長期間にわたって作用し、この分野で知られている化合物よりも細胞毒性副作用が少ないことが見出されている(Belleauら(1993)Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol. 3, No. 8, pp. 1723-1728を参照のこと)。これらの化合物はまた、3TC耐性HIV株に対しても有効であることが見出されている(Taylorら(2000)Antiviral Chem. Chemother. Vol. 11, No. 4, pp. 291-301;Stoddartら(2000)Antimicrob. Agents Chemother. Vol. 44, No. 3, pp. 783-786を参照のこと)。これらの化合物はまた、B型肝炎ウイルス感染症の予防および処置においても有用である。
【0003】
これらの化合物を調製するための種々の方法が、PCT国際特許出願公開WO92/08717および同WO95/29176、ならびに、Belleauら(1993)Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol. 3, No. 8, pp. 1723-1728;Wangら(1994)Tetrahedron Lett. Vol. 35, No. 27, pp. 4739-4742;Mansourら(1995)J. of Med. Chem. Vol. 38, No. 1, pp. 1-4;Caputoら、Eur. J. Org. Chem. Vol. 6, pp. 1455-1458(1999)による刊行物に開示されている。これらの方法は、製造コストを増大させ、所望する化合物の収率を減少させる多数の工程を伴う。
【0004】
発明の要約
本発明の目的である方法は、下記の式(B)の中間体:
【化2】
(式中、
R2は水素であるか、または、C7 〜 10アリールアルキルもしくはC1 〜 16アシルもしくはSi(Z1)(Z2)(Z3)(式中、Z1、Z2およびZ3は独立して、水素;フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、C1 〜 6アルコキシまたはC6 〜 20アリールオキシによって置換されてもよいC1 〜 20アルキル;ハロゲン、C1 〜 20アルキルまたはC1 〜 20アルコキシによって置換されてもよいC7 〜 20アラルキル;フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、C1 〜 20アルキルまたはC1 〜 20アルコキシによって置換されてもよいC6 〜 20アリール;トリアルキルシリル;フルオロ;ブロモ;クロロおよびヨードからなる群から選択される)などのヒドロキシル保護基であり;そして
Qは炭素または酸素または硫黄である)
を、R1、すなわち、ピリミジン塩基またはその薬学的に許容可能な誘導体と、周期表の1B族または11B族の元素または元素の組合せの触媒量、ルイス酸および三級アミンの存在下でカップリングする工程を含む。下記の式(D)の得られる中間体:
【化3】
は、下記の式(A)のcis型のヌクレオシド:
【化4】
を得るために脱保護される。
【0005】
式(B)の化合物は、
【化5】
またはこれらの2つのエナンチオマーの混合物のいずれかであり得る。
【0006】
本発明の代替的な実施形態において、式(D)の中間体の脱保護は、脱保護剤の存在下、前記中間体を好適な溶媒に溶解することによって達成される。
【0007】
本発明の代替的な実施形態において、カップリング工程により、cis対transの比率が2対1よりも大きい生成物がもたらされる、式(A)のcis型ヌクレオシドに対する簡便な2段階の調製方法が提供される。
【0008】
さらなる実施形態において、式(D)の中間体生成物のcis対trans比率は、カップリング工程の反応温度に反比例する。
【0009】
本発明の代替的な実施形態において、脱保護工程は、適切な脱保護剤および溶媒を選択することによって、式(A)のcis型ヌクレオシドの選択的な沈殿をもたらす。
【0010】
本発明の方法は、高価な出発物質、面倒な保護工程および脱保護工程、または2'−置換基もしくは3'−置換基の付加および除去を使用することなく、式(A)のヌクレオシドまたはそのアナログまたはその誘導体の調製を可能にするという種々の利点を有する。
【0011】
本発明の方法では、式(A)のcis型ヌクレオシドが高純度かつ高立体選択性とともに高収率で得られる。
【0012】
本発明の方法は、その立体化学的配置が、単に適切な出発条件を選択することによって容易に制御され得るヌクレオシドをもたらすというさらなる利点を有する。
【0013】
発明の詳細な記載
本発明は、下記の式(A)の主としてcis型のヌクレオシドまたはヌクレオシドアナログおよびヌクレオシド誘導体:
【化6】
(式中、
R1はピリミジン塩基またはその薬学的に許容可能な誘導体であり;そして
Qは炭素または酸素または硫黄である)
を製造するための立体選択的な方法であって、
下記の式(B)の化合物:
【化7】
(式中、R2は水素であるか、または、C7 〜 10アラルアルキルもしくはC1 〜 16アシルもしくはSi(Z1)(Z2)(Z3)(式中、Z1、Z2およびZ3は独立して、水素;フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、C1 〜 6アルコキシまたはC6 〜 20アリールオキシによって置換されてもよいC1 〜 20アルキル;ハロゲン、C1 〜 20アルキルまたはC1 〜 20アルコキシによって置換されてもよいC7 〜 20アラルキル;フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、C1 〜 20アルキルまたはC1 〜 20アルコキシによって置換されてもよいC6 〜 20アリール;トリアルキルシリル;フルオロ;ブロモ;クロロおよびヨードからなる群から選択される)などのヒドロキシ保護基である)
を、塩基R1(式中、R1はピリミジン塩基またはその薬学的に許容可能な誘導体である)と、好適なカップリング溶媒中において、周期表の1B族または11B族の元素または元素の組合せの触媒量;三級アミン、および下記の式(C)のルイス酸:
【化8】
(式中、
R4、R5およびR6は独立して、水素;フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、C1 〜 6アルコキシまたはC6 〜 20アリールオキシによって置換されてもよいC1 〜 20アルキル;ハロゲン、C1 〜 20アルキルまたはC1 〜 20アルコキシによって置換されてもよいC7 〜 20アラルキル;フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、C1 〜 20アルキルまたはC1 〜 20アルコキシによって置換されてもよいC6 〜 20アリール;トリアルキルシリル;フルオロ;ブロモ;クロロおよびヨードからなる群から選択され;そして
R7は、フルオロ;ブロモ;クロロ;ヨード;フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードによって置換されてもよいC1 〜 20スルホネートエステル;フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードによって置換されてもよいC1 〜 20アルキルエステル;一般式(R4)(R5)(R6)Siのシリル基(式中、R4、R5およびR6は上記に定義される通りである);C6 〜 20アリールセレンニル(selenenyl);C6 〜 20アリールスルフェニル;C6 〜 20アルコキシアルキル;およびトリアルキルシロキシからなる群から選択される)
の存在下でカップリングして、下記の式(D)の中間体:
【化9】
を得るカップリング工程からなる方法を開示する。
【0014】
このカップリング工程の後には、式(A)のcis型のヌクレオシドまたはヌクレオシドアナログまたはヌクレオシド誘導体を得るための脱保護工程が続く。
【0015】
本発明の代替的な実施形態において、cis対transの比率が2対1よりも大きい式(A)の生成物が本発明の方法によりもたらされる、式(A)のcis型ヌクレオシドに対する簡便な2段階の調製方法が提供される。本発明には、cis対transの比率が3対1以上である方法が含まれる。
【0016】
本明細書中で使用される用語「アルキル」は、別途示されない限り、C1 〜 30(特に、C1 〜 6)の飽和した直鎖状または分枝状または環状の一級または二級または三級の炭化水素を示し、これらは非置換であるか、または、ヒドロキシ、N3、CN、SH、アミノ、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、C6 〜 12アリール、C1 〜 6アルキル、C2 〜 12アルコキシアルキルもしくはニトロによって任意にモノ置換もしくは二置換される。アルキルとして、具体的には、メチル、エチル、シクロプロピル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、3−メチルペンチル、2,2,−ジメチルブチルおよび2,3−ジメチルブチルが含まれる。
【0017】
本明細書中下記において使用される用語「アシル」は、−OH基を除くことにより、1個〜30個の炭素原子(特に、1個〜6個の炭素原子)の脂肪族カルボン酸に由来する官能基を示す。アシルが関連する酸と同様に、脂肪族アシル基は、(ヒドロキシ、N3、CN、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、C6 〜 12アリール、C1 〜 6アルキル、C2 〜 12アルコキシアルキルもしくはニトロによって)置換され得るか、または非置換であり得るが、分子のそれ以外の部分の構造が何であれ、この官能基の性質は本質的には依然として同じである(例えば、アセチル、プロピオニル、イソブタノイル、ピバロイル、ヘキサノイル、ブチリル、ペンタノイル、3−メチルブチリル、水素スクシネート、メシラート、バレリル、カプロン基(caproic)、カプリル基(caprylic)、カプリン基(capric)、ラウリン基(lauric)、ミリスチン基(myristic)、パルミチン基(palmitic)、ステアリン基(stearic)、オレイン基(oleic)、3−クロロベンゾアート、トリフルオロアセチル、クロロアセチルおよびシクロヘキサノイル)。
【0018】
用語「アルケニル」および用語「アルキニル」は、2個〜30個の炭素原子(好ましくは、2個〜6個の炭素原子)を有し、かつ少なくとも1つの不飽和基を含有する、(N3、CN、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはC6 〜 12アリールによって)置換されるか、または非置換である直鎖状または分枝状または環状の炭化水素鎖を表す(例えば、アリル)。
【0019】
用語「アルコキシ」は、酸素原子に共有結合的に結合する、1個〜30個の炭素原子(好ましくは、1個〜6個の炭素原子)を含有する置換アルキル基または非置換アルキル基を表す(例えば、メトキシおよびエトキシ)。
【0020】
用語「アリール」は、ヒドロキシ、ニトロ、N3、CN、ハロゲン(F、Cl、Br、I)またはそれらの組合せによってモノ置換、二置換、三置換、四置換または五置換され得る芳香族成分で、少なくとも1つのベンゼノイド型環を含有する芳香族成分を表し、この基は、6個〜14個の炭素原子(特に、6個〜10個の炭素原子)を含有し得る(例えば、フェニルおよびナフチル)。
【0021】
用語「アリールオキシ」は、6個〜14個の炭素原子を有し、酸素原子を介して共有結合的に結合した、(ハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1 〜 5アルコキシによって)置換される芳香族成分または非置換の芳香族成分を表す(例えば、ベンジルオキシ、フェノキシ)。
【0022】
用語「アラルアルキル」は、アルキル鎖を介して結合したアリール成分を含む置換基(例えば、ベンジル、フェニルエチル)を表すが、この場合、アリール成分およびアルキル鎖に対する炭素原子の総数は7個〜21個である。基のアリール部分または鎖部分は、OH、SH、アミノ、ハロゲンまたはC1 〜 6アルキルによって任意にモノ置換または二置換される。
【0023】
用語「チオール」は、水素を有する隣接硫黄原子に共有結合的に結合したC1 〜 6アルキル基、C6 〜 15アリール基、C7 〜 21アラルキル基、C2 〜 6アルケニル基またはC2 〜 6アルキニル基を表す。
【0024】
用語「アルキルチオ」(例えば、チオメチル、チオエチル)および用語「アリールチオ」(例えば、チオフェニル、チオベンジル)は、隣接する硫黄原子に共有結合的に結合したC1 〜 6アルキル基またはC6 〜 10アリール基を示し、これらは非置換であるか、または、ヒドロキシ、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、C6 〜 12アリール、C1 〜 6アルキル、C2 〜 12アルコキシアルキルもしくはニトロによって任意にモノ置換もしくは二置換される。
【0025】
用語「アシルオキシ」および用語「アルコキシカルボニル」は、飽和または不飽和のいずれかであり、そしてまた直鎖状または分枝状であり得る、1個〜30個の炭素原子を有する鎖(特に、1個〜6個の炭素原子)を示す(例えば、アセチルオキシ)。鎖は非置換であり得るか、または、ヒドロキシ、N3、CN、SH、アミノ、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、C6 〜 12アリール、C1 〜 6アルキル、C2 〜 12アルコキシアルキルもしくはニトロによって任意にモノ置換もしくは二置換され得る。
【0026】
用語「アルコキシアルキル」は、隣接するC1 〜 6アルキル基に結合したC1 〜 6アルコキシ基を示す(例えば、メトキシメチル、エトキシメチル)。これらは非置換であり得るか、または、ヒドロキシ、N3、CN、SH、アミノ、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、C6 〜 12アリール、C1 〜 6アルキル、C2 〜 12アルコキシアルキルもしくはニトロによって任意にモノ置換もしくは二置換され得る。
【0027】
用語「複素環」は、N、OおよびSから選択される1個以上(すなわち、1個〜4個)のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単環状または多環状(すなわち、二環)の環を表す。複素環は、OH、SH、アミノ、ハロゲン、CF3、オキソまたはC1 〜 6アルキルで任意にモノ置換または二置換されることが理解される。好適な単環複素環の例には、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリミジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、ピランおよびチオフェンが含まれるが、これらに限定されない。好適な二環複素環の例には、インドール、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、プリンおよびカルバゾールが含まれるが、これらに限定されない。
【0028】
用語「アラルキル」は、C1 〜 6アルキル鎖を介して結合したC6 〜 10アリール成分を含む置換基を表す(例えば、ベンジル、フェネチル)。基のアリール部分または鎖部分は非置換であるか、または、ヒドロキシ、N3、CN、SH、アミノ、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、C6 〜 12アリール、C1 〜 6アルキル、C2 〜 12アルコキシアルキルもしくはニトロによって任意にモノ置換もしくは二置換される。
【0029】
用語「アミノ」は、炭素原子が隣接元素に窒素原子を介して共有結合的に結合するC1 〜 6アルキル基、C6 〜 10アリール基、C2 〜 6アルケニル基、C2 〜 6アルキニル基、またはC7 〜 12アラルキル基を表し(例えば、ピロリジン)、これらは非置換であるか、または、ヒドロキシ、N3、CN、SH、アミノ、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、C6 〜 12アリール、C1 〜 6アルキル、C2 〜 12アルコキシアルキルもしくはニトロによって任意にモノ置換もしくは二置換される。これらには、一級アミン、二級アミンおよび三級アミン、ならびに四級アンモニウム塩が含まれる。
【0030】
用語「保護された」は、本明細書中で使用されるとき、および別途定義されない限り、そのさらなる反応を防止するために、または他の目的のために、酸素原子、窒素原子またはリン原子に付加される基を示す。広範囲の種々の酸素保護基および窒素保護基が有機合成の当業者には知られている。好適な保護基が、例えば、Greeneら、"Protective Groups in Organic Synthesis"(John Wiley and Sons、Second Edition、1991)(これは参考として本明細書により組み込まれる)に記載される。
【0031】
ピリミジン塩基の誘導体またはアナログにより、その構造(原子の種類およびその配置)が通常型の塩基に類似している点でそのような塩基を模倣するが、通常型の塩基の機能的性質のいくつかをさらに有してもよいヌクレオシドもしくはそのアナログにおいて、または通常型の塩基の機能的性質のいくつかを有しなくてもよいヌクレオシドもしくはそのアナログにおいて見出されるピリミジン塩基が意味される。そのような塩基またはアナログの誘導体は、CH成分を窒素原子によって置換することにより得られる誘導体(例えば、5−アザシトシンなどの5−アザピリミジン類)を包含し、または、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、シアノ、アミノ、置換アミノ、チオール、C1 〜 6アルキルおよびC6 〜 10アリールによって置換される環を有し得る。
【0032】
ピリミジンの「薬学的に許容可能な誘導体」という用語により、式(A)の化合物の薬学的に許容可能な塩またはエステルまたはそのようなエステルの塩、あるいは、受容者に投与されたとき、式(A)の化合物またはその抗ウイルス活性な代謝物もしくはその残基を(直接的または間接的に)もたらすことができる任意の他の化合物の薬学的に許容可能な塩またはエステルまたはそのようなエステルの塩を生じさせ得る任意のピリミジン塩基が意味される。式(A)の化合物は、塩基成分における官能基において、その薬学的に許容可能な誘導体を提供するために修飾され得ることが当業者によって理解される。
【0033】
式(B)の化合物は、(B1)または(B2)、
【化10】
またはこれらの2つのエナンチオマーの混合物のいずれかであり得る。スルホキシドは単一のエナンチオマーであり得るか、またはラセミ混合物(これに限定されない)を含むエナンチオマーの混合物であり得る。
【0034】
本発明の目的である方法のカップリング工程は、1B族または11B族の1つ以上の元素を添加することを含む。使用される元素または元素の組合せはそれらの酸化された状態であり得る。1B族または11B族のこのような元素または元素の組合せにより、カップリング工程が触媒される。1B族または11B族の選ばれた元素または元素の組合せは約0.25モル%〜約100モル%の間の量で存在する。別の実施形態において、1B族または11B族の元素または元素の組合せの濃度は約5%〜約35%の間にすることができる。
【0035】
本発明の目的である方法は、1B族または11B族の元素または元素の組合せが、Cu+、Cu2 +、Ag+、Au+、Au3 +、Zn2 +、Cd2 +およびそれらの組合せを含む群から選択されるカップリング工程を含む。
【0036】
本発明の目的である方法は、1B族または11B族の元素または元素の組合せが、Cu+、Cu2 +またはZn2 +から選択されるカップリング工程を含む。
【0037】
三級アミンの用語には、大きい塩基度を有する三級アミンが含まれる。三級アミンは、式N(Z4)(Z5)(Z6)(式中、(Z4)、(Z5)、(Z6)は独立して、C1 〜 3アルキル、C6 〜 10アリール、ハロゲンで置換されてもよいC1 〜 6アルキルからなる群から選択される)から成る。そのような三級アミンの例には、トリエチルアミン、ジエチルシクロヘキシルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、ジメチルブチルアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルイソプロピルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンが含まれる。
【0038】
三級アミンの量は約1当量〜約4当量の間で変化させることができる。使用される三級アミンの量は約1当量〜2当量の間で変化させてもよい。
【0039】
本発明の目的である方法のカップリング工程は、好適なカップリング溶媒において行われる。好適なカップリング溶媒には、C1 〜 10の塩素化有機溶媒が含まれる。好適なカップリング溶媒にはまた、C1 〜 8クロロアルキル、C1 〜 8クロロアルケニル、C6 〜 10クロロアリール、C1 〜 8アルキロニトリル、およびそれらの組合せが含まれる。カップリング溶媒は、クロロメタン類、クロロエタン類、メタノニトリル類、またはそれらの混合物から選択することができる。目的とするカップリング溶媒には、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジクロロエタン、クロロベンゼンおよびそれらの組合せが含まれる。
【0040】
使用されるカップリング溶媒の量は、スルホキシド1gあたり約5mL〜スルホキシド1gあたり50mLの間で変化させることができる。本発明の代替的な実施形態において、カップリング溶媒の量は、スルホキシド1gあたり10mL〜スルホキシド1gあたり30mLの間である。
【0041】
本発明の目的である方法のカップリング工程は反応の温度によって影響を受ける。式(D)の生成物のcis対trans比率は反応温度に反比例する。カップリング工程は約40℃〜約−40℃の間の温度で行われる。代替的な実施形態において、カップリング工程の反応温度は約30℃〜約−50℃の間である。
【0042】
本発明の目的である方法における第2の工程は脱保護工程である。この脱保護結晶化工程は、好適な溶媒において行われる。式(A)の生成物の結晶化を有利にする溶媒は特に注目される。好適な溶媒には、水、メタノール、エタノール、トルエン、tert−ブチルメチルエーテル、またはそれらの組合せが含まれる。
【0043】
脱保護はまた、適量の脱保護剤を存在させることを含むことができる。式(A)のcis型生成物の分離を助ける脱保護剤は特に注目される。好適な脱保護剤は、Greeneら、"Protective Groups in Organic Synthesis"(John Wiley and Sons、Second Edition、1991)に示されるように、式(D)の中間体における保護基の本質に従って選択される。脱保護剤はアルカリであり得る。脱保護剤には、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムおよびメタノール性アンモニアが含まれる。
【0044】
本発明の別の実施形態において、脱保護剤は触媒量で存在する。別の実施形態において、脱保護剤は約0.1モル%〜約50モル%の濃度で存在する。代替的な実施形態では、脱保護剤濃度が約5モル%〜約20モル%の脱保護剤が含まれる。
【0045】
好都合には、塩基R1は下記の(l)〜(Vlll)から選択される:
【化11】
上式において、
xは酸素またはNHまたは硫黄である。
【0046】
yは酸素またはNHまたは硫黄である。
【0047】
R8およびR9は独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、C1 〜 6アルキルもしくはC2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C1 〜 10アシル、C6 〜 10アリール、C6 〜 11カルボニルアリール、C1 〜 7カルボニルオキシアルキル、C6 〜 11カルボニルオキシアリール、C2 〜 7カルボニルアミノアルキル、またはアミノ酸から選択される。
【0048】
R8は、COOH、C(O)NH2、OH、SH、NH2、NO2、C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、ハロゲン、C(O)R14(式中、R14は、C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニルである)、およびC(O)OR15(式中、R15は、C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニルである)によって置換されてもよい飽和または不飽和のC3 〜 8炭素環状環にすることができ、かつ、R9は、H、C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニルおよびC2 〜 6アルキニルから選ばれる。
【0049】
R8R9はまた、窒素原子に連結されて、C(O)OH、C(O)NH2、OH、SH、NH2、NO2、C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、ハロゲン、C(O)R14(式中、R14は、C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニルである)、およびC(O)OR15(式中、R15は、C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニルである)で置換されてもよい飽和または不飽和のC3 〜 8複素環状環を形成することができる。
【0050】
R10、R11、R12およびR13はそれぞれが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、カルボキシル、カルバモイル、C2 〜 7アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、C6 〜 10アリールチオ、C1 〜 6アルキル、ハロゲンもしくはアジドで置換されるC2 〜 6アルケニルもしくは非置換C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C1 〜 6アシルオキシ、チオカルボキシ、チオカルバモイル、カルバメート、ウレイド、アミジノ、またはC6 〜 10アリールオキシから選択される。
【0051】
本発明の別の実施形態において、R1は下記の(l)または(Vl)である:
【化12】
式中、R8およびR9は独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、C1 〜 10アルキルもしくはC2 〜 10アルケニル、C2 〜 10アルキニル、C1 〜 10アシル、C6 〜 10アリール、C6 〜 16カルボニルアリール、C1 〜 10カルボニルオキシアルキル、C6 〜 16カルボニルオキシアリール、C2 〜 12カルボニルアミノアルキル、またはアミノ酸から選択され;R10およびR11はそれぞれが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、C1 〜 6アルキル、ハロゲンで置換されるC2 〜 6アルケニルもしくは非置換C2 〜 6アルケニル、アジド、C2 〜 6アルキニル、またはC6 〜 10アリールオキシから選択され;そして
XおよびYは独立して、OまたはSから選択される。
【0052】
代替的な実施形態において、R1は、N4−アルキルピリミジン類、N4−アシルピリミジン類、4−ハロピリミジン類、N4−アセチレン性ピリミジン類、4−アミノおよびN4−アシルピリミジン類、4−ヒドロキシアルキルピリミジン類、4−チオアルキルピリミジン類、チミン、シトシン、6−アザピリミジン(6−アザシトシンを含む)、2−メルカプトおよび/または4−メルカプトピリミジン、ウラシル、C5−アルキルピリミジン類、C5−ベンジルピリミジン類、C5−ハロピリミジン類、C5−ビニルピリミジン、C5−アセチレン性ピリミジン、C5−アシルピリミジン、C5−アミドピリミジン、C5−シアノピリミジン、C5−ニトロピリミジン、C5−アミノピリミジン、5−アザシチジニル、5−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニルまたはピラゾロピリミジニルから選択されるピリミジン塩基である。
【0053】
R1における酸素官能基および窒素官能基は、必要に応じて、または所望に応じて保護することができる。好適な保護基は当業者には広く知られており、これには、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、t−ブチルジメチルシリル、およびt−ブチルジフェニルシリル、トリチル、C1 〜 12アルキル基、C1 〜 12アシル基(アセチルおよびプロピオニル、ベンゾイル、メタンスルホニル、ならびにp−トルエンスルホニルなど)が含まれる。
【0054】
本発明のさらなる実施形態において、R1は、シトシン、ウラシル、チミン、5−フルオロピリミジン、またはこれらの塩基の保護されたアナログから選択される。
【0055】
本発明の別の実施形態には、下記の式(A)の主としてcis型のヌクレオシドまたはヌクレオシドアナログおよびヌクレオシド誘導体:
【化13】
(式中、
R1は、N4−アルキルピリミジン類、N4−アシルピリミジン類、4−ハロピリミジン類、N4−アセチレン性ピリミジン類、4−アミノおよびN4−アシルピリミジン類、4−(ヒドロキシアルキル)ピリミジン類、4−(チオアルキル)ピリミジン類、チミン、シトシン、6−アザピリミジン(6−アザシトシンを含む)、2−メルカプトおよび/または4−メルカプトピリミジン、ウラシル、C5−アルキルピリミジン類、C5−ベンジルピリミジン類、C5−ハロピリミジン類、C5−ビニルピリミジン、C5−アセチレン性ピリミジン、C5−アシルピリミジン、C5−アミドピリミジン、C5−シアノピリミジン、C5−ニトロピリミジン、C5−アミノピリミジン、5−アザシチジニル、5−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはそれらの薬学的に許容可能な誘導体から選択されるピリミジン塩基であり;そして
Qは酸素である)
を製造するための立体的選択的な方法であって、
下記の式(B)の化合物:
【化14】
(式中、R2はC7 〜 10アラルアルキルまたはC1 〜 16アシルまたはSi(Z1)(Z2)(Z3)(式中、Z1、Z2およびZ3は独立して、水素;フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、C1 〜 6アルコキシまたはC6 〜 20アリールオキシによって置換されてもよいC1 〜 20アルキル;ハロゲン、C1 〜 20アルキルまたはC1 〜 20アルコキシによって置換されてもよいC7 〜 20アラルキル;フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、C1 〜 20アルキルまたはC1 〜 20アルコキシによって置換されてもよいC6 〜 20アリール;トリアルキルシリル;フルオロ;ブロモ;クロロおよびヨードからなる群から選択される)である)
を、上記に定義されるような塩基R1と、好適なカップリング溶媒中において、1B族または11B族の元素または元素の組合せの触媒量;三級アミン、および下記の式(C)のルイス酸:
【化15】
(式中、
R4、R5およびR6は独立して、水素;フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、C1 〜 6アルコキシまたはC6 〜 20アリールオキシによって置換されてもよいC1 〜 20アルキル;ハロゲン、C1 〜 20アルキルまたはC1 〜 20アルコキシによって置換されてもよいC7 〜 20アラルキル;フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、C1 〜 20アルキルまたはC1 〜 20アルコキシによって置換されてもよいC6 〜 20アリール;トリアルキルシリル;フルオロ;ブロモ;クロロおよびヨードからなる群から選択され;そして
R7は、フルオロ;ブロモ;クロロ;ヨード;フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードによって置換されてもよいC1 〜 20スルホネートエステル;フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードによって置換されてもよいC1 〜 20アルキルエステル;一般式(R4)(R5)(R6)Siのシリル基(式中、R4、R5およびR6は上記に定義される通りである);C6 〜 20アリールセレンニル(selenenyl);C6 〜 20アリールスルフェニル;C6 〜 20アルコキシアルキル;およびトリアルキルシロキシからなる群から選択される)
の存在下でカップリングして、下記の式(D)の中間体:
【化16】
(式中、Q、R1およびR2は、上記に定義される通りである)
を得るカップリング工程
からなる方法が含まれる。このカップリング工程の後、前記中間体(D)が適量の脱保護剤の存在下で好適な溶媒に溶解され、式(A)のcis型のヌクレオシドまたはヌクレオシドアナログまたはヌクレオシド誘導体を得る脱保護工程が続く。
【0056】
本発明には、下記の式(A)の主としてcis型のヌクレオシドまたはヌクレオシドアナログおよびヌクレオシド誘導体:
【化17】
(式中、
R1は、シトシン、ウラシル、チミン、5−フルオロピリミジン、またはそれらの薬学的に許容可能な誘導体から選択されるピリミジン塩基であり;そして
Qは酸素である)
を製造するための立体選択的な方法であって、
下記の式(B)の化合物:
【化18】
(式中、R2は、
【化19】
(式中、Wは、ハロゲン、C1 〜 16アルキル、C2 〜 16アルコキシアルキル、C6 〜 10アリール、C1 〜 16アルコキシまたはニトロである)
または
【化20】
(式中、Eは、C6 〜 10アリール、C1 〜 16アルコキシ、C2 〜 16アルコキシアルキル、またはC1 〜 16アルキルである)
または
Si(Z1)(Z2)(Z3)
(式中、Z1、Z2およびZ3は独立して、水素;フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨードによって置換されてもよいC1 〜 20アルキル;フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードによって置換されてもよいC7 〜 10アラルアルキル;および、フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードによって置換されてもよいC6 〜 10アリールからなる群から選択される)
を、上記に定義されるような塩基R1と、好適なカップリング溶媒中において、触媒量のCuまたはZnまたはそれらの混合物;三級アミン、および、トリメチルシリルトリフラート、ブロモトリメチルシランまたはヨードトリメチルシランから選択されるルイス酸の存在下でカップリングして、下記の式(D)の中間体:
【化21】
(式中、Q、R1およびR2は、上記に定義される通りである)
を得るカップリング工程
からなる方法が含まれる。このカップリング工程の後、前記中間体(D)が適量の脱保護剤の存在下で好適な溶媒に溶解され、式(A)のcis型のヌクレオシドまたはヌクレオシドアナログまたはヌクレオシド誘導体を得る脱保護工程が続く。
【0057】
本発明の目的である方法は、下記のスキーム1に示される反応スキームを含む:
スキーム1
【化22】
【0058】
スキーム1に例示されるような種々の工程は、簡単には下記のように記載することができる。
【0059】
工程1:式(B)のスルホキシドは、PCT公開公報WO92/08717および同WO95/29176、J. Med. Chem. 38(1)1-4(1995)、Tetrahedron Lett. 35(27)4739-4742(1994)、Bioorg. Med. Chem. Lett. 3(8)1723-1728(1993)、およびEur. J. Org. Chem. 6:1455-1458(1999)に開示される方法を含むいくつかの方法を使用して得ることができる。スルホキシドは単一のエナンチオマーであり得るか、またはラセミ混合物(これに限定されない)を含むエナンチオマーの混合物であり得る。
【0060】
式(B)のスルホキシドは塩基R1とカップリングされる。塩基R1は事前に保護することができ、例えば、シリル化された(またはその場でシリル化された)ピリミジン塩基、またはその薬学的に許容可能な誘導体を使用することができる。このカップリング反応は、式(D)のcis/trans型のピリミジンヌクレオシドを得るために、三級アミン、式(C)のルイス酸、および触媒量のIB族またはIIB族の元素の存在下、好適なカップリング溶媒において行われる。式(D)の得られる中間体において、cis異性体の方が、2対1以上の比率でtrans異性体よりも優勢である。cis対transの異性体比率は反応温度の温度に反比例する。カップリング反応は室温以下で行うことができる。カップリング工程の温度は約0℃〜約−50℃の間であってもよい。
【0061】
シリル化された塩基が使用される場合、適切なシリル化剤には、t−ブチルジメチルシリルトリフラート、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン、TMSI、N,O−ビス(TMS)アセトニド、およびトリメチルシリルトリフラートを挙げることができる。さらなる保護剤が、Greeneら、"Protective Groups in Organic Synthesis"(John Wiley and Sons、Second Edition、1991)に開示される。
【0062】
工程1において使用される三級アミンには、トリエチルアミン、ジエチルシクロヘキシルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、ジメチルブチルアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、およびジイソプロピルエチルアミン、ならびにそれらの組合せが含まれる。
【0063】
工程1において使用されるIB族またはIIB族の元素または元素の組合せには、酸化された状態にあるCu、Ag、Au、ZnまたはCdが含まれる。
【0064】
好適なカップリング溶媒は、1個〜10個の炭素を有する有機溶媒である。好適なカップリング溶媒には、CH2Cl2、CH3CN、またはそれらの混合物が含まれる。
【0065】
好適なルイス酸には、トリメチルシリルトリフラート、ブロモトリメチルシラン、ヨードトリメチルシラン、およびそれらの組合せが含まれる。ルイス酸の量は約2当量〜約5当量の間にすることができる。
【0066】
工程2:式(D)のcis/trans型のピリミジン−1.3−オキサチオランヌクレオシドが、式(A)のcis型のヌクレオシドまたはヌクレオシドアナログまたはヌクレオシド誘導体を生じさせるために、適量の脱保護剤の存在下、好適な脱保護溶媒に溶解される。この脱保護工程は、好適な脱保護溶媒の沸点よりも低い温度で行われる。脱保護工程の反応温度は−30℃〜60℃の間にすることができる。反応は約0℃〜約35℃の間の温度で行うことができる。
【0067】
脱保護の好適な溶媒は式(A)の生成物の結晶化を有利にする。好適な溶媒には、水、メタノール、エタノール、トルエン、tert−ブチルメチルエーテル、またはそれらの組合せが含まれる。
【0068】
好適な脱保護剤には、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、およびメタノール性アンモニアが含まれる。式(A)の生成物の分離を助ける脱保護剤は特に注目される。
【0069】
スキーム1a
【化23】
スキーム1aに例示されるような種々の工程は、簡単には下記のように記載することができる。
【0070】
工程1:式(Bx)の1,3−オキサチオランのスルホキシドは、PCT公開公報WO92/08717および同WO95/29176、J. Med. Chem. 38(1)1-4(1995)、Tetrahedron Lett. 35(27)4739-4742(1994)、Bioorg. Med. Chem. Lett. 3(8)1723-1728(1993)に開示される方法を含むいくつかの方法を使用して得ることができる。式(Bx)のスルホキシドの不斉合成が、Caputoらによって、Eur. J. Org. Chem. 6:1455-1458(1999)に開示される。
【0071】
式(Bx)の1,3−オキサチオランのスルホキシドは塩基R1とカップリングされる。塩基R1は事前に保護することができ、例えば、シリル化された(またはその場でシリル化された)ピリミジン塩基、またはその薬学的に許容可能な誘導体であり得る。このカップリング反応は、式(Dx)のcis/trans型のピリミジンの1,3−オキサチオランヌクレオシドを得るために、三級アミン、式(C)のルイス酸、および触媒量のIB族またはIIB族の元素の存在下、好適なカップリング溶媒において行われる。式(Dx)の得られる中間体において、cis異性体の方が、2対1以上の比率でtrans異性体よりも優勢である。cis対transの異性体比率は反応温度の温度に反比例する。カップリング反応は室温以下で行うことができる。
【0072】
R1の保護のために使用され得るシリル化剤には、t−ブチルジメチルシリルトリフラート、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン、TMSI、N,O−ビスTMSアセトニド、およびトリメチルシリルトリフラートが含まれる。
【0073】
工程1において使用される三級アミンには、トリエチルアミン、ジエチルシクロヘキシルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、ジメチルブチルアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、およびジイソプロピルエチルアミン、ならびにそれらの組合せが含まれる。
【0074】
工程1において使用されるIB族またはIIB族の元素または元素の組合せには、酸化された状態にあるCu、Ag、Au、ZnまたはCdが含まれる。
【0075】
好適なカップリング溶媒は有機溶媒である。好適なカップリング溶媒には、CH2Cl2、CH3CN、またはそれらの混合物が含まれる。
【0076】
この工程において使用され得るルイス酸には、トリメチルシリルトリフラート、ブロモトリメチルシラン、ヨードトリメチルシラン、およびそれらの混合物が含まれる。ルイス酸の量は約2当量〜約5当量の間にすることができる。
【0077】
工程2:式(Dx)のcis/trans型のピリミジンヌクレオシドが、式(Ax)のcis型のヌクレオシドまたはヌクレオシドアナログまたはヌクレオシド誘導体を生じさせるために、適量の脱保護剤の存在下、好適な脱保護溶媒に溶解される。
【0078】
好適な脱保護溶媒は式(A)の生成物の結晶化を有利にする。好適な溶媒には、水、メタノール、エタノール、トルエン、tert−ブチルメチルエーテル、またはそれらの組合せが含まれる。溶媒の好適な組合せには、メタノールと水との混合物、メタノールとトルエンとの混合物、メタノールとtert−ブチルメチルエーテルとの混合物が含まれる。
【0079】
好適な脱保護剤には、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、およびメタノール性アンモニアが含まれる。式(A)の生成物の分離を助ける脱保護剤は特に注目される。
【0080】
脱保護工程は、好適な脱保護溶媒の沸点よりも低い温度で行われる。
【0081】
下記の実施例は、本発明を実施することができる様式で本発明を例示するが、本発明の方法の全体的な範囲に対する限定として解釈してはならない。
【実施例】
【0082】
1)2−ベンゾイルオキシメチル−1,3−オキサチオラン
【化24】
化合物(1)をトルエンに溶解して、溶液を90℃〜100℃まで加熱した。触媒を加え、その後、メルカプトエタノールを(滴下して)加えた。5モル%の触媒を使用した。反応を(1)の0.3M濃度において15gスケールで行った。反応混合物を、Dean-Starkトラップによって水を除去しながら還流した。この工程に対する結果が表1に示される。
【表1】
【0083】
化合物(2)を1H-NMRおよび13C-NMRによって同定した。
Rf:0.39(ヘキサン:酢酸エチル)
1H-NMR:δ(ppm、CDCl3中)
8.03(m、2H、芳香族)
7.53(m、1H、芳香族)
7.39(m、2H、芳香族)
5.41(dd、1H、C2-H)
4.43(m、2H、C2-CH2OCC6H5)
4.21(m、1H、C5-H)
3.96(m、1H、C5-H)
2.98(m、2H、C4-H)
13C-NMR:δ(ppm、CDCl3中)
166.82、133.74、130.35、128.97、83.58、71.87、66.62および32.74
【0084】
2)2−ベンゾイルオキシメチル−1,3−オキサチオラン−S−オキシド
【化25】
冷却された30%過酸化水素(46ml、0.44mol)をトルエン(8ml)中の(2)(82g、0.366mol)に加えた。10M硫酸(4.5ml、0.044mol、10mol%)を滴下して加えた(添加時間:約1分)。反応混合物を25℃〜30℃で2時間激しく撹拌し、その後、30℃で1時間撹拌した。水(100ml)を加え、続いて重炭酸ナトリウム(3.7g、0.044mol)を加え、続いてメタ重亜硫酸ナトリウム(8g)を加えた。有機層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した(20mlで3回)。一緒にした有機抽出物を亜硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、ヘキサンで粉砕して、固体を得た:83g。
【0085】
(94%)の目的化合物(3)が得られた。
m.p.:70〜72℃
1H-NMR:δ(ppm、CDCl3中)
8.05(m、2H、芳香族、cis異性体)
7.95(m、2H、芳香族、trans異性体)
7.56(m、芳香族)
7.23(m、芳香族)
4.77(m、4H、C2-H、C5-HおよびC2-CH2OOCC6H5)
4.43(m、1H、C5-H、trans異性体)
4.09(m、1H、C5-H、cis異性体)
3.11(m、2H、C4-H、trans異性体)
2.75(m、2H、C4-H、cis異性体)
13C-NMR:δ(ppm、CDCl3中)
cis異性体:
166.64、134.02、130.42、129.88、129.06、96.16、68.83、59.47および54.30
trans異性体:
166.36、134.12、130.29、129.68、129.15、108.07、70.09、61.83および53.47
【0086】
3)(+/−)−cis, trans−2−ベンゾイルメチル−4−(N−アセチルシトシン−1'−イル)−1,3−オキサチオラン
【化26】
化合物(3)をCH2Cl2(20mL/g)に溶解して、−15℃に冷却した。内部温度を−5℃以下に保ちながらアミン(1当量〜2当量の間)を加え、続いてTMSI(2当量〜5当量の間)を加え、そして化合物(3)が消失するまで−5℃〜−10℃で撹拌した。CuCl(20%)およびピリミジン化合物(1.1当量)を加えた。反応混合物を加温して、反応が完了したことをTLCが示すまで5℃〜10℃の間で保った。反応混合物を5%NH4OHに注ぎ、固体の沈殿が検出されなくなるまで10分間撹拌した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機層を、水、2%HCl、希Na2S2O3で洗浄した。洗浄された有機層を蒸発させて、生成物の化合物(4)を得た。この工程に対する結果が表2に示される。
【0087】
これらは1H-NMRおよび13C-NMRによって特徴づけられた。
cis異性体:
1H-NMR:δ(ppm、CDCl3中)
9.61(b、1H、C4'-NHCOCH3)
8.29(d、1H、C6'-H)
8.06(m、2H、芳香族)
7.65(m、1H、芳香族)
7.51(m、2H、芳香族)
7.25(d、1H、C5'-H)
6.61(d、1H、C4-H)
5.50(t、1H、C2-H)
4.80(m、2H、C2-CH2OOCC6H5)
4.48(d、1H、C5-H)
4.05(dd、1H、C5-H)
2.25(s、3H、CH3)
13C-NMR:δ(ppm、CDCl3中)
170.93、166.28、162.80、155.76、146.06、133.91、129.90、128.84、97.45、85.88、78.25、64.60、63.53および24.71。
trans異性体:
1H-NMR:δ(ppm、DMSO-d6中)
10.88(s、1H、C4'-NHCOCH3)
8.13(d、1H、C6'-H)
7.96(m、2H、芳香族)
7.68(m、1H、芳香族)
7.52(m、2H、芳香族)
7.20(d、1H、C5'-H)
6.35(d、1H、C4-H)
5.96(dd、1H、C2-H)
4.58(dd、1H、C2-CH2OOCC6H5)
4.44(d、1H、C5-H)
4.29(m、2H、C5-HおよびCH2OOCC6H5)
2.07(s、3H、CH3)
13C-NMR:δ(ppm、DMSO-d6中)
171.53、165.84、162.76、155.21、146.59、134.00、129.64、129.23、96.54、83.78、74.24、64.58、64.01および24.35
【表2】
【0088】
4)2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1'−イル)−1,3−オキサチオラン
【化27】
基質と、ナトリウムメトキシド(10モル%)と、適切な溶媒との懸濁液をRTで2時間撹拌し、その後、ろ過した。フィルター上のケークを乾燥し、重量を測定し、その後、(1H-NMRによる)C/T比率および収率を調べた。この工程に対する結果が表3に示される。
【表3】
【0089】
5)(−)または(+)の2−ベンゾイルオキシメチル−1,3−オキサチオラン−S−オキシドを使用する2−ベンゾイルメチル−4−(N−アセチルシトシン−1'−イル)−1,3−オキサチオランの合成
【化28】
エナンチオマー的に純粋な化合物(3a)をCH2Cl2(10mL/g)に溶解して、反応温度に冷却した。内部温度を−5℃以下に保ちながらアミンを加え、続いてTMSIを加え、そして化合物(3a)が消失するまで−5℃〜−40℃で撹拌した。CuCl(20%)およびピリミジン化合物(1.1当量)を加えた。反応混合物を加温し、そして反応が完了したことがTLCにより示されるまで−40℃〜30℃の間で保った。反応物を0℃〜5℃に冷却した。セライト(12g、100%w/w)を懸濁液に加え、撹拌した。濃水酸化アンモニウムをゆっくり加え、懸濁液の温度を0℃〜10℃の間で保った。0℃〜5℃で撹拌した。懸濁液をろ過し、ケークをジクロロメタンに再懸濁した。撹拌し、その後、ろ過した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を一緒にして、2%の水酸化アンモニウム溶液、水、2%の塩酸溶液、2%のメタ重亜硫酸ナトリウム溶液、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、その後、真空下で容積を減らして、粗製の塩基結合物質をベージュ色の固体として得た。固体をEtOAcに溶解して、結晶化させた。懸濁液を0℃〜5℃で撹拌し、その後、ろ過した。固体を真空下で乾燥して、純粋な塩基結合生成物を薄いベージュ色の固体として得た。この工程に対する結果が表4および表5に示される。
【0090】
1H-NMR(300MHz)(CDCl3)δ:2.27(s、3H、CH3、cis)、2.29(s、3H、CH3、trans)、4.06(dd、J=4.5Hz & J=10.8Hz、1H、C5、cis)、4.30(dd、J=3.4Hz & J=12.4Hz、1H、C5、trans)、4.49(dd、J=3.1Hz & J=10.8Hz、1H、C5、cis)、4.72(dd、J=8.3Hz & J=12.4Hz、1H、C5、trans)、4.77(AB、J=4.5Hz、2H、CH2OBz、cis)、4.84(AB、J=2.3Hz、2H、CH2OBz、trans)、5.50(dd、J=3.1Hz & J=4.5Hz、1H、C4、cis)、5.92(dd、J=3.4Hz & J=8.3Hz、1H、C4、trans)、6.61(dd、J=2.3Hz trans & J=4.5Hz cis、1H、C2)、7.25(d、J=7.5Hz、1H、C5')、7.5〜8.1(m、10H、芳香族、cis & trans)、8.30(d、J=7.5Hz、1H、C6')、9.50(s、1H、NH)。
【0091】
13C-NMR(300MHz)(CDCl3)δ:25.9(cis & trans)、64.3(cis)、65.1(trans)、65.3(cis & trans)、76.1(trans)、78.7(cis)、84.7(trans)、86.2(cis)、97.9(cis)、98.1(trans)、128.6(cis & trans)、128.7(cis & trans)、129.2(cis & trans)、129.4(cis & trans)、129.8(cis & trans)、133.5(trans)、133.7(cis)、145.3(trans)、145.6(cis)、155.2(trans)、155.3(cis)、162.5(cis & trans)、162.6(trans)、165.7(cis)、171.0(cis)、171.1(trans)。
【表4】
【表5】
Claims (17)
- 下記の式(A)の主としてcis型のヌクレオシドまたはヌクレオシドアナログおよびヌクレオシド誘導体:
R1はピリミジン塩基またはその薬学的に許容可能な誘導体であり;そして
Qは炭素または酸素または硫黄である)
を製造するための立体選択的な方法であって、
下記の式(B)の化合物:
を、塩基R1(式中、R1はピリミジン塩基またはその薬学的に許容可能な誘導体である)と、C1 〜 10カップリング溶媒中において、周期表の1B族または11B族の元素または元素の組合せの触媒量;三級アミンおよびルイス酸の存在下でカップリングして、下記の式(D)の中間体:
を得るカップリング工程;および
式(D)の中間体を脱保護して、式(A)のcis型のヌクレオシドまたはヌクレオシドアナログまたはヌクレオシド誘導体を得る第2の工程
からなる方法。 - ルイス酸が、下記の式(C)の化合物:
R4、R5およびR6は独立して、水素;フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、C1 〜 6アルコキシまたはC6 〜 20アリールオキシによって置換されてもよいC1 〜 20アルキル;ハロゲン、C1 〜 20アルキルまたはC1 〜 20アルコキシによって置換されてもよいC7 〜 20アラルキル;フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、C1 〜 20アルキルまたはC1 〜 20アルコキシによって置換されてもよいC6 〜 20アリール;トリアルキルシリル;フルオロ;ブロモ;クロロおよびヨードからなる群から選択され;そして
R7は、フルオロ;ブロモ;クロロ;ヨード;フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードによって置換されてもよいC1 〜 20スルホナートエステル;フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードによって置換されてもよいC1 〜 20アルキルエステル;一般式(R4)(R5)(R6)Siのシリル基(式中、R4、R5およびR6は上記に定義される通りである);C6 〜 20アリールセレンニル(selenenyl);C6 〜 20アリールスルフェニル;C6 〜 20アルコキシアルキル;およびトリアルキルシロキシからなる群から選択される)
である、請求項1に記載の方法。 - R1が、下記の(l)〜(Vlll):
xは酸素またはNHまたは硫黄であり;
yは酸素またはNHまたは硫黄であり;
R8およびR9は独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、C1 〜 6アルキルもしくはC2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C1 〜 10アシル、C6 〜 10アリール、C6 〜 11カルボニルアリール、C1 〜 7カルボニルオキシアルキル、C6 〜 11カルボニルオキシアリール、C2 〜 7カルボニルアミノアルキル、またはアミノ酸から選択され;
R8は、COOH、C(O)NH2、OH、SH、NH2、NO2、C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、ハロゲン、C(O)R14(式中、R14は、C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニルである)、およびC(O)OR15(式中、R15は、C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニルである)によって置換されてもよい飽和または不飽和のC3 〜 8炭素環状環にすることができ、かつ、R9は、H、C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニルおよびC2 〜 6アルキニルから選ばれ;
R8R9はまた、窒素原子に連結されて、C(O)OH、C(O)NH2、OH、SH、NH2、NO2、C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、ハロゲン、C(O)R14(式中、R14は、C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニルである)、およびC(O)OR15(式中、R15は、C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニルである)で置換されてもよい飽和または不飽和のC3 〜 8複素環状環を形成することができ;そして
R10、R11、R12およびR13はそれぞれが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、カルボキシル、カルバモイル、C2 〜 7アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、C6 〜 10アリールチオ、C1 〜 6アルキル、ハロゲンもしくはアジドで置換されるC2 〜 6アルケニルもしくは非置換C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C1 〜 6アシルオキシ、チオカルボキシ、チオカルバモイル、カルバメート、ウレイド、アミジノ、またはC6 〜 10アリールオキシから選択される)
から選択される、請求項1に記載の方法。 - 1B族または11B族の元素または元素の組合せが、Cu、Ag、Au、ZnまたはCdである、請求項1に記載の方法。
- 三級アミンが式N(Z4)(Z5)(Z6)(式中、(Z4)、(Z5)、(Z6)は独立して、C1 〜 3アルキル、C6 〜 10アリールまたはハロゲンで置換されてもよいC1 〜 6アルキルからなる群から選択される)から成る、請求項1に記載の方法。
- 有機溶媒が、C1 〜 8クロロアルキル、C1 〜 8クロロアルケニル、C6 〜 10クロロアリール、C1 〜 8アルキロニトリル、またはそれらの混合物である、請求項1に記載の方法。
- 有機溶媒が、クロロメタン類、クロロエタン類、メタノニトリル類、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項6に記載の方法。
- 三級アミンが、トリエチルアミン、ジエチルシクロヘキシルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、ジメチルブチルアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはそれらの組合せである、請求項5に記載の方法。
- 1B族または11B族の元素または元素の組合せが、Cu、Zn、またはそれらの組合せである、請求項4に記載の方法。
- Qが酸素である、請求項1に記載の方法。
- カップリング工程が30℃以下の温度で行われる、請求項1に記載の方法。
- 脱保護工程が、脱保護剤と、式(A)のcis型のヌクレオシドまたはヌクレオシドアナログまたはヌクレオシド誘導体の結晶化に有利である脱保護溶媒との存在下で行われる、請求項1に記載の方法。
- 脱保護剤がアルカリである、請求項12に記載の方法。
- 脱保護剤が、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、メタノール性アンモニア、またはそれらの組合せである、請求項13に記載の方法。
- 脱保護溶媒が、水、メタノール、エタノール、トルエン、tert−ブチルメチルエーテル、またはそれらの組合せである、請求項12に記載の方法。
- R1が、N4−アルキルピリミジン類、N4−アシルピリミジン類、4−ハロピリミジン類、N4−アセチレン性ピリミジン類、4−アミノおよびN4−アシルピリミジン類、4−ヒドロキシアルキルピリミジン類、4−チオアルキルピリミジン類、チミン、シトシン、6−アザピリミジン、2−メルカプトピリミジン、4−メルカプトピリミジン、ウラシル、C5−アルキルピリミジン類、C5−ベンジルピリミジン類、C5−ハロピリミジン類、C5−ビニルピリミジン、C5−アセチレン性ピリミジン、C5−アシルピリミジン、C5−アミドピリミジン、C5−シアノピリミジン、C5−ニトロピリミジン、C5−アミノピリミジン、5−アザシチジニル、5−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはそれらの薬学的に許容可能な誘導体である、請求項3に記載の方法。
- R2が、
または
または
Si(Z1)(Z2)(Z3)(式中、Z1、Z2およびZ3は独立して、水素;フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨードによって置換されてもよいC1 〜 20アルキル;フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードによって置換されてもよいC7 〜 10アラルアルキル;および、フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードによって置換されてもよいC6 〜 10アリールからなる群から選択される)
である、請求項3に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US29807901P | 2001-06-15 | 2001-06-15 | |
PCT/CA2002/000899 WO2002102796A1 (en) | 2001-06-15 | 2002-06-14 | Stereoselective method for the preparation of nucleoside analogues |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004535428A true JP2004535428A (ja) | 2004-11-25 |
JP2004535428A5 JP2004535428A5 (ja) | 2006-01-05 |
JP4542776B2 JP4542776B2 (ja) | 2010-09-15 |
Family
ID=23148927
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003506269A Expired - Fee Related JP4542776B2 (ja) | 2001-06-15 | 2002-06-14 | ヌクレオシドアナログを調製するための立体選択的な方法 |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7109334B2 (ja) |
EP (2) | EP1632490B1 (ja) |
JP (1) | JP4542776B2 (ja) |
KR (1) | KR100832617B1 (ja) |
CN (1) | CN1297553C (ja) |
AP (1) | AP1559A (ja) |
AT (2) | ATE313542T1 (ja) |
AU (2) | AU2002344862C1 (ja) |
BR (2) | BR0210444A (ja) |
CA (1) | CA2449338C (ja) |
CO (1) | CO5550497A2 (ja) |
CY (1) | CY1107805T1 (ja) |
DE (2) | DE60208202T2 (ja) |
DK (2) | DK1406896T3 (ja) |
EA (1) | EA006372B1 (ja) |
ES (2) | ES2293445T3 (ja) |
HK (1) | HK1070652A1 (ja) |
HR (1) | HRP20031021B1 (ja) |
IL (2) | IL159139A0 (ja) |
MX (1) | MXPA03011627A (ja) |
NO (1) | NO326135B1 (ja) |
NZ (1) | NZ529906A (ja) |
OA (1) | OA12628A (ja) |
PL (2) | PL218777B1 (ja) |
PT (1) | PT1632490E (ja) |
RS (1) | RS50868B (ja) |
SI (2) | SI1632490T1 (ja) |
WO (1) | WO2002102796A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200309307B (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7501514B1 (en) | 2003-10-15 | 2009-03-10 | Shire Biochem, Inc. | Enantiomeric resolution of 2-substituted 4-substituted 1,3-oxathiolanes nucleosides |
JP4653966B2 (ja) * | 2004-04-19 | 2011-03-16 | ダイセル化学工業株式会社 | 2−ベンゾイルオキシアセトアルデヒド誘導体の製造法 |
IN2015DN02599A (ja) * | 2007-09-28 | 2015-09-18 | Avexa Ltd | |
US20130165350A1 (en) * | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Affymetrix, Inc. | Surface linkers for array synthesis |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09512526A (ja) * | 1994-04-20 | 1997-12-16 | バイオケム ファーマ インコーポレイテッド | 抗ウイルス性を有する置換1,3−オキサチオラン |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR840001591A (ko) * | 1981-09-29 | 1984-05-07 | 구라바야시 이꾸시로 | 당케탈류의 제조방법 |
CA2095613C (en) * | 1990-11-13 | 2001-01-02 | Bernard Belleau | Substituted 1, 3-oxathiolanes and substituted 1, 3-dithiolanes with antiviral properties |
US5532349A (en) * | 1993-07-20 | 1996-07-02 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Process for producing 1-(2'-deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)-5-trifluoromethyluracil derivatives |
CA2340214C (en) * | 1998-08-12 | 2007-10-30 | Triangle Pharmaceuticals, Inc. | Method of manufacture of 1,3-oxathiolane nucleosides |
-
2002
- 2002-06-14 AU AU2002344862A patent/AU2002344862C1/en not_active Ceased
- 2002-06-14 AT AT02742572T patent/ATE313542T1/de active
- 2002-06-14 AP APAP/P/2003/002948A patent/AP1559A/en active
- 2002-06-14 EP EP05017130A patent/EP1632490B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 CA CA2449338A patent/CA2449338C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 KR KR1020037016301A patent/KR100832617B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 WO PCT/CA2002/000899 patent/WO2002102796A1/en active IP Right Grant
- 2002-06-14 EA EA200400042A patent/EA006372B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 SI SI200230631T patent/SI1632490T1/sl unknown
- 2002-06-14 DK DK02742572T patent/DK1406896T3/da active
- 2002-06-14 OA OA1200300329A patent/OA12628A/en unknown
- 2002-06-14 ES ES05017130T patent/ES2293445T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 PT PT05017130T patent/PT1632490E/pt unknown
- 2002-06-14 MX MXPA03011627A patent/MXPA03011627A/es active IP Right Grant
- 2002-06-14 DE DE60208202T patent/DE60208202T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 PL PL401835A patent/PL218777B1/pl unknown
- 2002-06-14 DE DE60222031T patent/DE60222031T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 BR BR0210444-0A patent/BR0210444A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 JP JP2003506269A patent/JP4542776B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 AT AT05017130T patent/ATE370945T1/de active
- 2002-06-14 EP EP02742572A patent/EP1406896B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 CN CNB028159624A patent/CN1297553C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 IL IL15913902A patent/IL159139A0/xx unknown
- 2002-06-14 RS YUP-975/03A patent/RS50868B/sr unknown
- 2002-06-14 PL PL366907A patent/PL215267B1/pl unknown
- 2002-06-14 NZ NZ529906A patent/NZ529906A/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 SI SI200230273T patent/SI1406896T1/sl unknown
- 2002-06-14 BR BRPI0210444-0A patent/BRPI0210444B1/pt unknown
- 2002-06-14 DK DK05017130T patent/DK1632490T3/da active
- 2002-06-14 US US10/170,418 patent/US7109334B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 ES ES02742572T patent/ES2254695T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-11-28 ZA ZA2003/09307A patent/ZA200309307B/en unknown
- 2003-12-01 IL IL159139A patent/IL159139A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-09 HR HR20031021A patent/HRP20031021B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-12-12 NO NO20035556A patent/NO326135B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-14 CO CO04002061A patent/CO5550497A2/es active IP Right Grant
-
2005
- 2005-04-18 HK HK05103299A patent/HK1070652A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-07 US US11/399,502 patent/US7230100B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-11-15 CY CY20071101481T patent/CY1107805T1/el unknown
-
2008
- 2008-08-01 AU AU2008203443A patent/AU2008203443B2/en not_active Ceased
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09512526A (ja) * | 1994-04-20 | 1997-12-16 | バイオケム ファーマ インコーポレイテッド | 抗ウイルス性を有する置換1,3−オキサチオラン |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN5003020206, CAPUTO, EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, 1999, V1455−1458, DE, WILEY − VCH VERLAG * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0757684B1 (en) | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues | |
EP0515157B1 (en) | Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides | |
US7230100B2 (en) | Stereoselective method for the preparation of nucleosides | |
AU2002344862A1 (en) | Stereoselective method for the preparation of nucleoside analogues | |
CA2188306C (en) | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues | |
FI102279B (fi) | Välituotteita nukleosidien diastereoselektiivisiin synteesimenetelmiin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050520 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050520 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090303 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090602 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090609 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090701 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100105 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100331 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100407 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100430 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100601 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100628 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130702 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |