JPH09509156A - 治療用グアニジン類 - Google Patents

治療用グアニジン類

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JPH09509156A
JPH09509156A JP7520811A JP52081195A JPH09509156A JP H09509156 A JPH09509156 A JP H09509156A JP 7520811 A JP7520811 A JP 7520811A JP 52081195 A JP52081195 A JP 52081195A JP H09509156 A JPH09509156 A JP H09509156A
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JP
Japan
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guanidine
substituted
unsubstituted
butylphenyl
tert
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JP7520811A
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ゴールディン，スタンレー・エム
フィッシャー，ジェームズ・ビー
ナップ，アンドリュー・ガネット
レディ，エヌ・ラクスマ
バーラブ，ディビッド
デュラント，グラハム・ジェー
カトラガッダ，シュッバラオ
フー，ライン−イェン
マーガー，シャラッド
ファン，ウェンホン
ヨースト，エリザベス
グゥオ，ジュン・クイン
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Cenes Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Cenes Pharmaceuticals Inc
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、治療的に有用である置換グアニジン類、ならびにそのようなグアニジン類１種以上を利用するか含む治療方法および医薬組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 治療用グアニジン類発明の背景 本出願は、本明細書に引用例として含める同時係属中の米国特許出願第０８／ １９１，７９３号の一部継続出願である。 １．発明の分野 本発明は、特定の置換グアニジン類、ならびにそのようなグアニジン類１種以 上を用いる治療方法、およびそのようなグアニジン類１種以上を含む医薬組成物 に関する。 ２．背景 成熟した中枢神経系（「ＣＮＳ」）のニューロンは特異性が高く、一般にそれ 自体を補充しない。したがって、神経系における細胞の死または変性は、他の器 官における細胞の死または変性よりもはるかに深刻な結果をもたらしかねない。 ニューロンの異常な死は、外傷性の脳傷害の場合のように急速かつ広範囲に及ぶ こともあるし、慢性的な神経変性性疾患の場合のように、非常に特異的なニュー ロンの集団の中で、多くの年数をかけて起こることもある。 今や、相当に多くの証拠が、病的なニューロン変性の多くの場合における寄与 機構として、正常な神経伝達系の悪性の機能穴進を指摘している。特に、脳のも っとも優勢な興奮性アミノ酸（「ＥＡＡ」）神経伝達物質であるＬ−グルタミン 酸塩のニューロン受容体の過剰な刺激が、いくつかの急性神経障害における誘発 要因または悪化要因と認められ、また、多数の慢性神経変性疾病の根源でもある と提されている。Choi,D.W.，Neuron.，1:623(1988); Choi，D.W.，Cerebrov．a nd Brain Metab．Rev.，2:105(1990); Albers，G.W.ら，Ann．Neurol.，25:398 （1989）。実際には、発作、低酸素症、低血糖症および外傷の際に見られるよう な、神経系に対する急性傷害ならびに慢性変性疾患、たとえばハンチントン病、 グルタミン酸デヒドロゲナーゼの欠乏およびグルタミン酸塩異化作用の低下に関 連するオリーブ橋小脳萎縮症、筋萎縮性側索硬化症／パーキンソニウム痴呆、パ ーキンソン病およびアルツハイマー病にはグルタミン酸塩の神経毒性が関与して いると考えられる。Choi，D.W.，Neuron，1:623-634(1988); Choi，D.W.，Cereb ．Brain Met.，Rev.2:105-147(1990); Courtierら，Lancet，341:265-268(1993) ; Appel,S.H.，Trends Neurosci.，16:3-5（1993）。 哺乳動物の脳においては、グルタミン酸塩が、受容体の３種の主要な分類、す なわちＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（「ＮＭＤＡ」）受容体、非ＮＭＤＡ 受容体および代謝親和性受容体と相互作用する（Watkins，J.D．ら，Trends Neu rosci.，10:265（1987）およびSeeburg，TIPS，141:297(1993))。これら３分類 すべてのグルタミン酸塩受容体は、独特のシナプス後反応を誘発しながらも、神 経細胞中の遊離Ｃａ2+の細胞内濃度を高めるように作用することができる(A.B． MacDermott，Nature 321:519(1986))。このように、ＮＭＤＡ受容体へのグルタ ミン酸塩の結合が、Ｃａ2+に対して顕著に透過性であるカチオン選択性チャネル を開いて、細胞内Ｃａ2+の大幅かつ急速な増加をもたらす。非ＮＭＤＡ受容体は 、たいてい、カルシウムをおよそ除外するカチオンチャネルに結合されているが 、細胞膜を脱分極することにより、それが逆に電圧活性化Ｃａ2+チャネルを開き 、ニューロンへのＣａ2+の進入を間接的に促進することができる。他方、いわゆ る「代謝親和性受容体」は、イオンチャネルとは関連がないが、第二メッセンジ ャであるイノシトール三リン酸を介する細胞内貯蔵からのＣａ2+の放出を促進す ることができる。 誘発機構にかかわらず、シトソール性Ｃａ2+の長期的増加が、ニューロン破壊 の始まりにおける要因であると考えられる。細胞内Ｃａ2+の増加の悪影響には、 ミトコンドリア呼吸の障害、Ｃａ2+依存性のプロテアーゼ、リパーゼおよびエン ドヌクレアーゼの活性化、遊離基形成ならびに細胞膜脂質の過酸化がある［Choi ，D.W.，Neuron，1:623-624(1988)］。 興奮性アミノ酸受容体のＮＭＤＡサブタイプは、脳または脊髄の虚血に続いて 起こる神経細胞死に強く関与している。虚血性脳傷害、たとえば発作、心臓発作 または外傷性の脳傷害が発生すると、内因性グルタミン酸塩の過剰な放出が起こ り、ＮＭＤＡ受容体の過剰な刺激をもたらす。ＮＭＤＡ受容体にはイオンチャネ ルが関係している。認識部位、すなわちＮＭＤＡ受容体は、このイオンチャネル に対して外側にある。グルタミン酸塩は、ＮＭＤＡ受容体と相互作用すると、イ オンチャネルを開かせ、それにより、細胞膜を透過するカチオン、たとえばＣａ2+ およびＮａ+の細胞への流入を許し、Ｋ+の細胞からの流出を許す。このイオン の流動、特にグルタミン酸塩とＮＭＤＡ受容体との相互作用によって生じるＣａ2+ イオンの流入が、神経細胞死に重要な役割を演じると考えられる。たとえば、 Rothman，S.M．およびOlney，J.M.，Trends in Neurosci.，10(7) :299-302（19 87）を参照されたい。さらに、てんかん発作においてニューロンの過剰な興奮が 起こり、ＮＭＤＡ受容体の過剰な活性化が、てんかんの病態生理に寄与すること が証明されている(Porter，R.J.，Epilepsia，30(Suppl．1):S29-S34(1989)およ びRogawski，M.A.，ら，Pharmacol．Rev.，42:224-286(1990))。 非ＮＭＤＡ受容体は、ＮＭＤＡ受容体の場合のように、イオンチャネルに直接 的に結合しているポストシナプス性受容体部位の広い範疇を構成す る。具体的には、受容体部位は特定のイオンチャネルタンパク質の物理的な一部 である。非ＮＭＤＡ受容体は、それらに対して選択的な化合物に基づいて、大ま かに、二つの主要なサブクラス、すなわちカイニン酸塩受容体およびＡＭＰＡ／ キスカル酸塩受容体に特性決定されている。J.C．Watkinsら，Trends Neurosci. ，10:265（1987）を参照されたい。ＡＭＰＡは、α−アミノ−３−ヒドロキシル −５−メチル−イソアゾールプロピオン酸の省略である。これらのサブクラスは 、「非ＮＭＤＡ」受容体と分類することができる［J.C．Watkinsら，Trends Neu rosci.，10:265（1987）を参照されたい］。ＡＭＰＡは、α−アミノ−３−ヒド ロキシ−５−メチル−４−イソアゾールの略号である。これらのサブクラスは、 「非ＮＭＤＡ」受容体として分類してよい。 ＮＭＤＡ受容体に比較して、非ＮＭＤＡ受容体は、薬理的精査をそれほど受け ておらず（既存の拮抗物質はすべての競合性である）、この分野のin vivo研究 は、血液脳関門を透過する薬物の欠如によって妨げられてきた。それにもかかわ らず、in vivo研究は、非ＮＭＤＡ受容体アゴニストが、より長い暴露が必要に なるが、ＮＭＤＡアゴニストと同じくらい興奮毒性となりうることを明確に実証 した。加えて、動物実験およびヒトの疫学的実験による証拠が、非ＮＭＤＡ受容 体によって媒介される興奮毒性が特定の病状において臨床的に重要であることを 示唆している。M.D．Ginsbergら，Stroke，20:1627(1989)を参照されたい。 そのような障害の一つは、心臓発作、水溺および一酸化炭素中毒に続いて起こ るような全体性大脳虚血である。実験動物における大脳血液供給の一過性の激し い遮断は、選択的ニューロン壊死の症候群を引き起こし、その際、抵抗力のない ニューロンの特殊な集団（新皮質層３、５および６、海馬区域ＣＡ１およびＣＡ ３における錐体細胞ならびに小型および中型の 線条体ニューロン）の中で変性が起こる。この変性の時間的経過もまた区域的に 可変性であり、数時間（線条体）から数日（海馬）に及ぶこともある。 ＮＭＤＡ拮抗物質は一般に全体性虚血の動物モデルにおいて高い有効性を証明 していない。実際に、ＮＭＤＡ拮抗物質を用いて得られる肯定的な結果は主に人 為的であるおそれがあると示唆されている。対照的に、競合性の非ＮＭＤＡ受容 体拮抗物質である２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイル−ベ ンゾ（Ｆ）キノキサリン（「ＮＢＱＸ」）は、ジャービルおよびラットのいずれ においても一過性の前脳虚血に続く遅延性のニューロン変性を防止するのに劇的 な有効性を示す。M.J．Sheardownら，Science，247:571-574（1990）を参照され たい。 現在、発作または外傷性脳傷害に続く神経細胞死の程度を抑制する効果的な治 療に対する切迫した必要性がある。この神経細胞死の元になる機構の解明におけ る最近の進歩が、薬物治療を開発しうるという希望につながった。この分野にお ける研究および開発の努力は、ＮＭＤＡ受容体−チャネル錯体によって媒介され るグルタミン酸塩の作用の遮断に焦点を合わせてきた。二つの方法が開発されて いる。競争的ＮＭＤＡ受容体拮抗物質(Choi D.W.，Cerebrov．Brain Metab.，Re v．1:165-211(1990);Watkins，J.C．およびOlverman，H.J.，Trends Neurosci. ，10:265-272(1987))およびＮＭＤＡ受容体のイオンチャンネル複合体のイオン チャンネルの遮断薬(Meldrum，B.，Cerebrovascular Brain Metab.，Rev．2:27- 57(1987); Choi，D.W.，Cerebrovascular Brain Metab.，Rev．2:105-147(1987) ;およびKemp，J.A.ら，Trends Neurosci.，10:265-272(1987))。しかしながら、 前述の薬剤のいくつかについて、若干の毒性が報告された（Olney，J.W．ら，Sc ience，244:1360-1362(1989); Koek， W．およびColpaert，J.，J．Pharmacol．Exp．Ther.，252:349-357(1990)）。 神経伝達物質放出の遮断物質、特にグルタミン酸塩放出の遮断物質が、潜在的 な神経保護剤として、いくらか注目されている。Meldrum，B.，Cerebrovascular and Brain Metab.，Rev．2:27-57(1990); Dolphin，A.C．Nature，316:148-150 (1985)); Evans，M.C.ら，Neurosci．Lett.，83:287-292(1987); Ault，B.およ びWang，C.M.，Br.J．Pharmacol.，87:695-703(1986); Kaneko，T．ら，Arzneim -Forsch./Drug Res.，39:445-450(1989); Malgouris，C．ら，J．Neurosci.，9: 3720-3727(1989); Jimonet，P．ら，Bio Organ．and Med．Chem．Lett.，983-98 8(1993); Wahl，F．ら，Eur.J．Pharmacol.，230:209-214(1993); Koek，J.W． およびColpaert，F.C.，J．Pharmacol．Exp．Ther.，252:349-357(1990); Kanek o，T.ら，Arzneim.-Forsch./Drug Res．39:445-450(1989)を参照されたい。グル タミン酸塩の放出を阻害する前記のある種の化合物もまた、抗けいれん活性を示 すことが報告された。Malgouris，C．ら，J．Neurosci.，9:3720-3727(1989); M illerら，New Anticonvulsant Drugs，Meldrum，B.S．およびPorter R.J．(eds) ，London:John Libbey165-177（1986）。 ニモジピンのようなカルシウム拮抗物質が、大脳血管拡張薬としても作用する し（Wong，M.C.W.およびHaley，E.C．Jr.，Stroke，24:31-36(1989)）、また、 ニューロンへのカルシウム進入を遮断するようにも作用する(Scriabine，A.，Ad v．Neurosurg．(1990))ことが報告されている。発作の結果におけるいくらかの 改善が臨床試験で観察されている。Gelmers，H．J.ら，N．Eng．J．Med.，318:2 08-207（1988）。心臓血管に対する有意な副作用があるが、ニモジピンは、特定 のＮＭＤＡ拮抗物質よ りも毒性が低いと思われる。 電圧ゲート式Ｎａチャネルの拮抗物質が神経保護性を示すことができる。Grah am，S.H.，J．Chen，F.H．SharpおよびR.P．Simon，J．Cereb．Blood Flow and Metab.，13:88-97(1993)、Meldrum，B.S．ら，Brain Res.，593:1-6ならびにSty s，P.K.、S.G．WaxmanおよびB.R．Ransom，J．Neurosci.，12:430-439(1992)。 脳卒中の際には、凝塊による血液供給の閉塞から「コア領域」に持続性の低酸素 症が発生する。低酸素症が発症すると、ＡＴＰの枯渇が、Ｎａ、Ｋ−ＡＴＰａｓ ｅがイオン勾配を維持できなくなることを招き、それが、安静中の神経細胞の正 常な膜電位を発生させる。細胞が脱分極し、作用電位点弧のしきい値に達すると 、Ｎａチャネルが活性化される。Stysら（Stys，P.K.、S.G．WaxmanおよびB.R． Ransom，J．Neurosci.，12:430-439(1992)）は、最近、中央白質の無酸素症にお けるＮａチャネル機能宜進の発現を報告し、Ｎａチャネル遮断物質であるテトロ ドトキシン（ＴＴＸ）およびサキシトキシン（ＳＴＸ）の神経保護効果をin vit roで実証している。発明の概要 本発明は、グルタミン酸塩のような神経伝達物質の放出を変調し、特に阻害す る化合物を包含する、治療に有用である置換グアニジン化合物およびそのような 化合物を含む治療方法を提供する。本発明の好ましい化合物は、虚血性ニューロ ン細胞、特にヒトニューロン細胞のような哺乳動物細胞からの神経伝達物質（た とえばグルタミン酸塩）の放出を変調し、特に阻害する。本発明の化合物は、特 定の神経伝達系の変調から起こり、同じ分類または別の分類の神経伝達物質に対 して作用する本発明の１種以上の置換グアニジン類によって対処することができ る疾病の治療、ならびに神経系、心臓血管系および内分泌機能の多様な障害の治 療をはじめとする多 数の治療用途に有用である。 第一の態様において、本発明は、式Ｉ （式中、ＲおよびＲ1は、それぞれ独立して、１〜約２０個の炭素原子を有する 置換または非置換のアルキル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換または非置 換のアルケニル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換または非置換のアルキニ ル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換または非置換のアルコキシ、１〜約２ ０個の炭素原子を有する置換または非置換のアミノアルキル、１〜約２０個の炭 素原子を有する置換または非置換のアルキルチオ、１〜約２０個の炭素原子を有 する置換または非置換のアルキルスルフィニル、少なくとも約５個の環原子を有 する置換または非置換の炭素環式アリール、少なくとも約５個の環原子を有する 置換または非置換のアラルキル、または１〜３個の環を有し、各環中に３〜８個 の環員を有し、１〜３個のヘテロ原子を有し、ＲおよびＲ1の少なくとも一方が 、炭素環式アリール、アラルキル、ヘテロ芳香族基もしくは複素環式基である置 換または非置換のヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂環式基であり； Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素、１〜約２０個の炭素原子を有する 置換および非置換のアルキル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換および非置 換のアルコキシ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル チオ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキルスルフィニ ル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換 および非置換のアルキルスルホニルならびに置換および非置換のアミノアルキル からなる群より選択される） のＮ，Ｎ′−二置換グアニジン類、およびそれらの薬理学的に許容される塩を提 供する。 式Ｉの化合物の好ましい群は、以下の式ＩＡ （式中、ＲおよびＲ1は、式Ｉに対してさきに定義したとおりである）のＮ，Ｎ ′−二置換化合物、およびそれらの薬理学的に許容される塩である。 式Ｉの化合物の他の好ましい群は、以下の式ＩＢ （式中、ＲおよびＲ1は、式Ｉに対してさきに定義したとおりであり、Ｒ2よびＲ3 は、それぞれ独立して、水素、１〜約２０個の炭素原子を有する置換および非 置換のアルキル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換および非置換のアルコキ シ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキルチオ、１〜約 ２０個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキルスルフィニル、１〜約２ ０個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキルスルホニルならびに置換お よび非置換のアミノアルキルからなる群より選択され、このとき、Ｒ2およびＲ3 の少なくとも一方が水素以外である） の化合物、およびそれらの薬理学的に許容される塩である。 式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの好ましい化合物は、ＲおよびＲ1の少なくとも一方、 より好ましくは両方が、置換もしくは非置換の炭素環式アリールまたは置換もし くは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアルカリールである化合物 を包含する。式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの好ましい化合物は、１〜約６個の炭素原子 をもつ置換基、特に１〜６個の炭素原子を有するＲ2および／またはＲ3基を有す るものである。式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物の特に好ましいＲ2およびＲ3置換 基は、非置換のアルキル、およびアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィ ニル、アルキルスルホニルおよびアミノアルキルのような、ヘテロアルキルを含 む。好ましいＲおよびＲ1基は、置換および非置換のアセナフチル、フェニル、 ビフェニル、ナフチル、フルオレニルおよびベンジル、特にアルキル置換および アルコキシ置換のフェニルおよびベンジルを含む。特に好ましいＲおよびＲ1基 は、tert−ブチルフェニル、tert−ブチルベンジル、sec−ブチルフェニル、sec −ブチルベンジル、ｎ−ブチルフェニル、ｎ−ブチルベンジル、イソブチルフェ ニル、イソブチルベンジル、ペンチルフェニル、ペンチルベンジル、ヘキシルフ ェニル、ヘキシルベンジルなどのような、直鎖状および分岐鎖状のＣ1-8アルキ ル置換フェニルおよびベンジル；ブトキシフェニル、ブトキシベンジル、ペント キシフェニル、ペントキシベンジル、ヘキソキシフェニル、ヘキソキシベンジル 、トリフルオロメトキシフェニル、トリフルオロベンジル、フルオロなどのよう な、直鎖状および分岐鎖状のＣ1-18アルコキシ（ハロアルコキシ、すなわちＦ、 Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＩによって置換されたアルコキシを含む）置換フェニ ルおよびベンジル；アルカリール（アルコキシアリールを含む）置換フェニルお よびベンジル、特に置換および非置換のベンジルおよびベンジルオ キシ(特に−ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5)を含む。また、シクロアルキルおよびアリール（特 に炭素環アリール）、たとえば置換フェニル、ベンジルおよびナフチル、たとえ ばビフェニル、フェニルベンジル(すなわち−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ6Ｈ5)、シクロヘキ シルフェニル、シクロヘキシルベンジルなどが好ましいＲおよびＲ1基である。 また、ハロ置換フェニル、ナフチルおよびベンジルを包含するハロ（すなわちＦ 、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＩ）置換ＲおよびＲ1基が好ましい。 もう一つ態様において、本発明は、以下の式II （式中、Ｒは、フルオレニル、フェナントラセニル、アントラセニルおよびフル オランテニルの基から選択され； Ｒ1は、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル、２ 〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル、２〜約２０個 の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル、１〜約２０個の炭素原子 を有する置換もしくは非置換のアルコキシ、１〜約２０個の炭素原子を有する置 換もしくは非置換のアミノアルキル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もし くは非置換のアルキルチオ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置 換のアルキルスルフィニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置 換のアルキルスルホニル、少なくとも約５個の環原子を有する置換もしくは非置 換の炭素環式アリール、少なくとも約５個の環原子を有する置換もしくは非置換 のアラルキルまたは１〜３個の環を有し、各環中に３〜８個の環員を有し、 １〜３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換のヘテロ芳香族もしくはヘテ ロ脂環式基であり； Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素または上記Ｒ1に対してさきに定義 した基である） の化合物、およびそれらの薬理学的に許容される塩を提供する。 式IIの好ましい化合物は、Ｎ，Ｎ′−二置換化合物、すなわちＲ2およびＲ3が それぞれ水素であるもの、ならびにＲ2およびＲ３の一方または両方が水素以外 である三および四置換化合物を含む。好ましいＲ1基は、シクロアルキル、特に アダマンチルおよび炭素環式アリール、特に置換もしくは非置換のフェニル、ナ フチルまたはアセナフチル、より好ましくはアルキルもしくはアルコキシで置換 されたフェニルまたはナフチルのような、置換もしくは非置換のフェニルまたは ナフチルを含む。メチル、エチルまたはプロピルのようなアルキルが、好ましい Ｒ2およびＲ3基である。 さらに他の態様においては、本発明は、以下の式III （式中、ＲおよびＲ1は、それぞれ独立して、１〜約２０個の炭素原子を有する 置換もしくは非置換のアルキル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは 非置換のアルケニル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のア ルキニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルコキシ、 ６〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアリールオキシ、６〜約 ２０個の炭素原子を有する置換もしくは 非置換のアラルコキシ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の アミノアルキル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキ ルチオ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルスルフ ィニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルスルホ ニル、少なくとも約５個の環原子を有する置換もしくは非置換の炭素環式アリー ル、少なくとも約５個の環原子を有する置換もしくは非置換のアラルキルまたは １〜３個の環を有し、各環中に３〜８個の環員を有し、１〜３個のヘテロ原子を 有する置換もしくは非置換のヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂環式基であり； Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素または上記ＲおよびＲ1に関して定 義した基、好ましくは、それぞれ置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、 アルキニル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルチオまたはアルキルスルフ ィニルであり；またはＲ1とＲ3とが一緒になって５個以上の環員を有する環を形 成し； ｎおよびｎ′は、それぞれ独立して、１、２または３に等しく； ＸおよびＸ′は、それぞれ独立して、化学結合（すなわちグアニジン窒素とＲ もしくはＲ1との結合）、１〜約８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の アルキレン、２〜約８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニレン または２〜約８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニレン、１〜 約８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、２〜約８個 の炭素原子を有する置換もしくは非置換のヘテロアルケニレンおよび２〜約８個 の炭素原子を有する置換もしくは非置換のヘテロアルキニレンであり、Ｘおよび Ｘ′の少なくとも一方が結合以外である） の化合物、およびそれらの薬理学的に許容される塩を提供する。 式IIIの好ましい化合物は、以下の式IIIＡ （式中、基Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式IIIに対してさきに定義したとおり、値 ｎは１、２または３に等しい） によって特定されるような、Ｘが、１〜約３個の炭素原子を有する置換もしくは 非置換のアルキレンまたはアルケニレンであるもの、特にＸが、１〜約６個の炭 素原子、より好ましくは１〜約４個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のア ルキレンであるもの；ならびにそれらの薬理学的に許容される塩を含む。 式IIIの好ましい化合物は、ＲとＲ1とが一緒になって５個以上の環原子を有す る環を形成し、唯一のヘテロ原子としてのグアニジン窒素を有するか、グアニジ ンＮに加えて１個以上の他のＮ、ＯもしくはＳ原子、通常は１個だけのＮ、Ｏも しくはＳ環原子を環員として有するものを含む。一般に好ましいものは、ＲとＲ1 とが一緒になって５〜７個の環原子を有する環、たとえば以下の置換もしくは 非置換の環：モルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、チ オモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロキノリニルを 形成するものである。このような環の好ましい置換基は、たとえばＣ1-8アルキ ル、Ｃ1-8アルコキシならびに置換および非置換のアルカリール、特に置換およ び非置換のベンジルを含む。 特に好ましいそのような式IIIの化合物は、以下の式IIIＢ （式中、ＲおよびＲ2は、それぞれ独立して、１〜約２０個の炭素原子を有する 置換もしくは非置換のアルキル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは 非置換のアルケニル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のア ルキニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルコキシ、 ６〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアリールオキシ、６〜約 ２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアラルコキシ、１〜約２０個の 炭素原子を有する置換もしくは非置換のアミノアルキル、１〜約２０個の炭素原 子を有する置換もしくは非置換のアルキルチオ、１〜約２０個の炭素原子を有す る置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、１〜約２０個の炭素原子を有す る置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、少なくとも５個の環原子を有する 置換もしくは非置換の炭素環式アリール、少なくとも５個の環原子を有する置換 もしくは非置換のアラルキルまたは１〜３個の環を有し、各環中に３〜８個の環 員を有し、１〜３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換のヘテロ芳香族も しくはヘテロ脂環式基であり； ｎは１、２または３、好ましくは１または２、より好ましくは１であり；Ｗは 炭素原子またはＮ、ＯもしくはＳであり；ｍは０〜５の整数、好ましくは１、２ または３、より好ましくは０、１または２であり、 Ｘは、１〜約８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキレン、２〜 約８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニレンまたは２〜約８個 の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニ レン、１〜約８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、 ２〜約８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のヘテロアルケニレンおよび ２〜約８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のヘテロアルキニレンであり 、好ましくは置換もしくは非置換のアルキレン、特に１〜２個の炭素原子を有す るアルキレンであり； 各Ｙ置換基は、独立して、ハロゲン、１〜約１０個の炭素原子を有する置換も しくは非置換のアルキル、２〜約１０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換 のアルケニル、２〜約１０個の炭素原子を有する非置換のアルキニル、１〜約１ ０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルコキシ、１〜約１０個の炭素 原子を有する置換もしくは非置換のアルキルチオ、１〜約１０個の炭素原子を有 する置換もしくは非置換のアミノアルキルまたは約６個以上の環員を有する置換 もしくは非置換の炭素環式アリールである） の化合物、およびそれらの薬理学的に許容される塩である。 式IIIＢの特に好ましい化合物は、ＲおよびＲ2がそれぞれ独立してアリール、 特に、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のナフチルまたは置 換もしくは非置換のアセナフチルのような、置換もしくは非置換の炭素環式アリ ールであるものである。 式IIIＢの特に好ましい化合物は、ＲおよびＲ2が、それぞれ、sec−ブチルフ ェニルまたはtert−ブチルフェニル、特にｐ−sec−ブチルフェニルまたはｐ−t ert−ブチルフェニルのような、置換または非置換のフェニルであり、ｎが１で あり、Ｘが１または２個の炭素をもつアルキレンであるものである。特に好まし いものは、以下の式IIIＢＢ （式中、Ｗは、炭素原子またはＮ、ＯもしくはＳであり； 各Ｙ、各Ｙ′および各Ｙ″は、それぞれ独立して、ハロゲン、１〜約１０個の 炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル、２〜約１０個の炭素原子を有 する置換もしくは非置換のアルケニル、２〜約１０個の炭素原子を有する非置換 のアルキニル、１〜約１０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルコキ シ、１〜約１０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルチオ、１〜 約１０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアミノアルキルまたは約６個 以上の環員を有する置換もしくは非置換の炭素環式アリールであり；ｎは１また は２であり、各ｍ、ｍ′およびｍ″は、独立して、０〜５の整数、好ましくは０ 、１、２または３、より好ましくは０、１または２である） の化合物、およびそれらの薬理学的に許容される塩である。式IIIＢおよびIIIＢ Ｂの一般に好ましい化合物は、Ｙ基がＷ環員に結合しているもの、特にＷとＹと が一緒になって、Ｃ1-8アルキルまたはＣ1-8アルコキシ置換の炭素または窒素環 原子のような置換された炭素原子またはＮ原子を形成しているものである。当業 者であれば当然に理解できるように、ｍ、ｍ′またはｍ″が０である場合、相当 する環は「完全に」水素で置換されるであろう。具体的には、式IIIＢＢの好ま しい化合物は、Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジ ル）−Ｎ′−（４−ピペリジニル）グアニジン；Ｎ−（４−ブトキシフェニル） −Ｎ−（４−tert− ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−ベンジルピペリジニル）グアニジン；Ｎ−（４ −ブトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−モル ホリニル）グアニジンおよびＮ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert− ブチルベンジル）−Ｎ′−（３，５−ジメチル−４−モルホリニル）グアニジン を包含する。 式IIIの好ましい化合物のさらに他の群は、上記式IIIＢおよびIIIＢＢに定義 したものと同じであるが、ただし、２個のＹ置換基が一緒になってアリールまた は脂環式縮合環を形成するものである。一般に好ましいものは、縮合環が複素環 式アリールまたは炭素環式アリール、特にフェニル、ナフチル、１，２，３，６ −テトラヒドロキノリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルな ど、またはシクロヘキシルのようなシクロアルキルであるものである。具体的に 好ましい化合物は、Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチ ルベンジル）−Ｎ′−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）グアニ ジンである。 式III、IIIＡおよびIIIＢの好ましい化合物は、Ｒおよび／またはＲ1が、置換 もしくは非置換の炭素環式アリール、特に、置換もしくは非置換のフェニル、置 換もしくは非置換のナフチルまたは置換もしくは非置換のアセナフチルであるも のを含む。特に好ましいものは、Ｒ、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ、置換もしくは非 置換の炭素環式アリール、特に置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非 置換のナフチルまたは置換もしくは非置換のアセナフチルである式IIIおよびIII Ａの化合物である。特に好ましいものは、Ｒ、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ、置換も しくは非置換の炭素環式アリールであり、Ｒ3が水素、またはメチルもしくはエ チルのようなＣ1-4アルキルであり、Ｎが１または２であるIIIＡの化合物である 。これ らのうち、特に好ましい化合物は、Ｒ、Ｒ1およびＲ2の一つ以上が、好ましくは 、置換もしくは非置換のフェニル、たとえばsec−ブチルフェニル、tert−ブチ ルフェニルなどのようなＣ1-8アルキル置換フェニル、ハロ置換フェニル、ブト キシフェニルもしくはペントキシフェニルのようなＣ1-8アルコキシ置換フェニ ル、またはベンジルオキシフェニルのような炭素環式アルカリールオキシ置換フ ェニルであるものである。 また、式IIIおよびIIIＡの好ましい化合物は、Ｎ，Ｎ′−二置換化合物、すな わちＲ2およびＲ3がそれぞれ水素であるもの、ならびにＲ2およびＲ3の一方また は両方が水素以外である三および四置換化合物を含む。好ましいＲ2およびＲ3基 は、メチル、エチルまたはプロピルのようなアルキル、および置換アルキル、特 に１個以上のＦ、ＣｌもしくはＢｒによって置換されているＣ1〜Ｃ6もしくはＣ1 〜Ｃ4アルキルのようなハロアルキルである。アルキレンおよびヘテロアルキレ ンが好ましいＸまたはＸ′基であり、１または２個のＮ、ＯまたはＳ原子を鎖員 として含むヘテロアルキレン基を含む。式III、IIIＡおよびIIIＢの化合物の特 に好ましいＸおよびＸ′基は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2 −および−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)−を含む。式IIIおよびIIIＡの好ましい化合物は 、化合物の各ＲおよびＲ1基がＸまたはＸ′鎖の同じ炭素原子に結合しているも のを包含する。 さらに他の態様において、以下の式IV （式中、各Ｒは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、３〜 約１０個、好ましくは４〜約１０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のア ルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキ シ、置換もしくは非置換のアラルコキシ、置換もしくは非置換のアミノアルキル 、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィ ニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、３〜約１０個の炭素原子を有 する置換もしくは非置換の炭素環式アルケニルまたは３〜約１０個の炭素原子を 有する置換もしくは非置換のアルキニルであり； ｎは１〜５、好ましくは１〜３の整数であり； Ｒ1は、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル、２ 〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル、２〜約２０個 の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル、１〜約２０個の炭素原子 を有する置換もしくは非置換のアルコキシ、１〜約２０個の炭素原子を有する置 換もしくは非置換のアミノアルキル、６〜約２０個の炭素原子を有する置換もし くは非置換のアリールオキシ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非 置換のアルキルチオ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のア ルキルスルフィニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のア ルキルスルホニル、少なくとも５個の環原子を有する置換もしくは非置換の炭素 環式アリール、少なくとも５個の環原子を有する置換もしくは非置換のアラルキ ルまたは１〜３個の環を有し、各環中に３〜８個の環員を有し、１〜３個のヘテ ロ原子を有する置換もしくは非置換のヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂環式基であ り； Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素または上記Ｒ1に対して定義した基 であるか；Ｒ2とＲ3とが一緒になって、２〜約６個の炭素原子 を有する置換もしくは非置換のアルキレン結合を形成する） の化合物、およびそれらの薬理学的に許容される塩が提供される。 式IVの好ましい化合物は、１個以上のＲ置換基が、sec−ブチルまたはtert− ブチルのような分岐した基であるか、１個以上のＲ置換基が、置換もしくは非置 換のアラルコキシ、特に置換もしくは非置換のベンジルオキシであるものを含む 。値ｎは好ましくは１、２または３である。Ｒ置換基によるフェニル基のｐ−置 換およびｍ−置換が好ましい。式IVの好ましい化合物は、Ｎ，Ｎ′−二置換化合 物、すなわちＲ2およびＲ3それぞれ水素であるもの、ならびにＲ2およびＲ3の一 方または両方が水素以外である三および四置換化合物を含む。メチル、エチルま たはプロピルのようなアルキルが、好ましいＲ2またはＲ3基である。置換もしく は非置換のフェニルまたはベンジルのような、置換もしくは非置換のアリールが 、好ましいＲ1基である。 式IVの化合物の特に好ましい群は、以下の式IV（Ａ） （式中、各Ｒ′およびＲ″は、それぞれ独立して、上記式IVのＲに対して定義し たものと同じ群より選ばれ；Ｒ2およびＲ3は、上記式IVと同じ定義であり；ｎ′ およびｎ″はそれぞれ１〜５の整数であり、好ましくはそれぞれ１または２であ る） の化合物、およびそれらの薬理学的に許容される塩である。ｎ′およびｎ″がそ れぞれ１であり、Ｒ′およびＲ″がそれぞれメタまたはパラ置換基であることが 好ましく、それぞれがパラ置換基であることがより好まし い。Ｒ′およびＲ″がそれぞれtert−ブチル、sec−ブチル、イソペンチルなど のような分岐した置換基であることがさらに好ましい。好ましくは、Ｒ2および Ｒ3は水素またはメチルもしくはエチルのようなＣ1-4アルキルである。具体的に 、式IV（Ａ）の好ましい化合物は、Ｎ，Ｎ′−ビス（３−sec−ブチルフェニル ）グアニジンおよびＮ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）グアニジンを 包含する。 また、特に本発明の治療方法に使用するのに好ましい式IVの好ましい化合物は 、Ｒ2とＲ3とが一緒になって、３〜約６個の炭素原子を有する置換もしくは非置 換のアルキレン結合を形成する化合物、特に、以下の式IV（Ｂ） （式中、Ｒ、Ｒ1およびｎは、それぞれ、式IVに対してさきに定義したものと同 じ意味である） で示される、３個の炭素原子のアルキレン結合をもつ化合物、およびそれらの薬 理学的に許容される塩を含む。式IV（Ｂ）の化合物の好ましいＲ1基は、置換お よび非置換のアルカリール、特に置換および非置換のベンジルならびに置換およ び非置換の炭素環式アリール、特に置換および非置換のフェニル、置換および非 置換のナフチルならびに置換および非置換のアセナフチルを含む。このような置 換フェニル、ナフチルまたはアセナフチルＲ1基の好ましい置換基は、Ｃ1-8アル キル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8（モノ−もしくはジアルキル）アミン、アルコキ シアリールならび に炭素環式アリールオキシ、たとえばsec−ブチル、tert−ブチル、ヘキシル、 ブチルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシなどを包含する。 具体的には、本発明の治療方法に使用するのに特に好ましいものは、以下の式 IV（ＢＢ）によって示される、Ｒ1が置換もしくは非置換フェニルである上記式I V（Ｂ）の化合物である。 （式中、ＲおよびＲ′は、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニト ロ、３〜約１０個、好ましくは４〜約１０個の炭素原子を有する置換もしくは非 置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリ ールオキシ、置換もしくは非置換のアラルコキシ、置換もしくは非置換のアミノ アルキル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキル スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、３〜約１０個の炭素 原子を有する置換もしくは非置換のアルケニルまたは３〜約１０個の炭素原子を 有する置換もしくは非置換のアルキニルであり； 各ｎおよびｎ′は、独立して、０〜５、好ましくは１〜５、より好ましくは１ 、２または３の整数である。）特に好ましいものは、各ｎおよびｎ′が１である ものである。式IV（ＢＢ）の好ましい化合物は、１個以上のＲまたはＲ′置換基 が分岐した基、たとえばsec−ブチルもしくはtert−ブチルのような分岐状アル キル基、または１個以上のＲ置換基が置換もしくは非置換のアラルコキシ、特に 置換もしくは非置換のベンジルオ キシであるものを包含する。ＲおよびＲ′置換基によるフェニル基のパラ置換お よびメタ置換が通常は好ましい。ｎおよびｎ′がそれぞれ１であり、ＲおよびＲ ′がそれぞれパラ置換基であるものが、特に好ましい。好ましいＲおよびＲ′置 換基は、アルコキシおよびアルコキシアリール、たとえばブトキシ、ペントキシ 、ヘキソキシ、置換および非置換のベンジルオキシなどを包含する。具体的に、 式IV（ＢＢ）の好ましい化合物は、Ｎ，Ｎ′−ビス−（ブチルフェニル）−２− イミノピリミダゾリジン、Ｎ，Ｎ′−ビス−（ペンチルフェニル）−２−イミノ ピリミダゾリジンおよびＮ，Ｎ′−ビス−（ヘキシルフェニル）−２−イミノピ リミダゾリジンを含むＮ，Ｎ′−ビス−（アルキルフェニル）−２−イミノピリ ミダゾリジンを包含する。 本発明はまた、２個のＲ置換基または２個のＲ′置換基が一緒になってフェニ ル環への縮合環を形成している式IV（Ｂ）またはIV（ＢＢ）の化合物を包含する 。好ましい縮合環は、５〜約７または８個の環員を有し、炭素環式アリールまた は飽和炭素環であることもできるし、１または２個のＮ、ＯもしくはＳ原子を有 するヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂環式環であることもできる。縮合環の例は、 たとえばテトラリニル、インダニルまたはテトラリニル縮合環を形成するための 飽和した炭素６個の環を包含する。 別の態様においては、以下の式Ｖ （式中、Ｒは、１〜３個の環を有し、各環中に３〜８個の環員を有し、１〜３個 のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換のヘテロ芳香族であり； Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、水素、１〜約２０個の炭素原子を有する 置換もしくは非置換のアルキル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは 非置換のアルケニル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のア ルキニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルコキシ、 １〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアミノアルキル、１〜約 ２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルチオ、１〜約２０個の 炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、１〜約２０個の 炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、少なくとも５個の 環原子を有する置換もしくは非置換の炭素環式アリール、少なくとも５個の環原 子を有する置換もしくは非置換のアラルキルまたは１〜３個の環を有し、各環中 に３〜８個の環員を有し、１〜３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換の ヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂環式基である） のアセナフチル置換グアニジン類、およびそれらの薬理学的に許容される塩が提 供される。 式Ｖの好ましいＲ基は、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、インドリ ニル、ピペロニル、ベンズ［ｃｄ］インドリニルおよび［ベンズ［ｃｄ］インド −２［１Ｈ］−オンを包含する。上記のアセナフチル基は、グアニジン窒素によ って３−位置または５−位置が置換されていることが好ましい。式Ｖの好ましい 化合物は、Ｎ，Ｎ′−二置換化合物、すなわちＲ1およびＲ2がそれぞれ水素であ るもの、ならびにＲ1およびＲ2の一方または両方が水素以外である三および四置 換化合物を包含する。 メチル、エチルまたはプロピルのようなアルキルが、式Ｖの化合物の好ましいＲ1 およびＲ2基である。 本発明の化合物の少なくともいくつかは、多数の互変異形態のいずれかとして 存在することができる。そのような互変異形態は、本明細書に特定する式によっ て定義されるものを含め、いずれも本発明の範囲内である。 本発明は、てんかん、神経退化性症状および／または低酸素症、低血糖症、脳 もしくは脊髄の虚血症、脳もしくは脊髄の傷害、発作、心臓発作、水溺もしくは 一酸化炭素中毒から生じる神経細胞壊死のような神経性症状の、治療および／ま たは予防の方法を含む。これに関して、本発明の化合物はまた、発作または心臓 発作を起こしやすいまたは被りやすい哺乳動物、特にヒトに対して投与するのに 特に有用である。本発明の化合物はまた、パーキンソン病、ハンチントン病、筋 萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ダウン症候群、コルサコフ病、オリーブ 橋小脳萎縮症、ＨＩＶ誘発性痴呆および失明もしくは多重梗塞性痴呆のような種 々の神経退化性疾病を、治療および／または予防するのに有用である。本発明の 化合物はまた、たとえば、全身性不安障害を受けやすい被検者への投与により、 不安を治療するのに使用してもよい。本発明の化合物は、心臓発作、水溺および 一酸化炭素中毒に続いて起こりうるような全体性大脳虚血症の治療に特に用途が ある。本発明の化合物はまた、神経系統の他の障害、心臓血管系の障害、たとえ ば高血圧、心臓不整脈もしくは狭心症、内分泌障害、たとえば先端巨大症および 尿崩症の治療ならびに慢性の痛みの治療に使用することもでき、局所麻酔として 使用することもできる。本発明の化合物は、障害の病態生理が、過剰な、そうで なければ不適当な（たとえば分泌過多の）細胞分泌、たとえばカテコールアミン 、ホルモンまたは成長因子のよ うな内因性物質の分泌を伴う疾病の治療に、さらなる用途を有している。疾病の 例は、以下に具体的に論じる。本発明の治療方法（予防的治療を含む）は、一般 に、本発明の化合物１種以上の治療的に有効な量を、哺乳動物を包含する動物、 特にヒトに投与することを含む。 さらに提供されるものは、本発明の化合物の使用を含む診断方法である。より 具体的には、本発明の化合物は、 125Ｉ、トリチウム、32Ｐ、99Ｔｃなど、好 ましくは125Ｉによって化合物を放射線標識するようなことにより、適当に標識 することができる。標識した化合物を、ヒトのような被検者に投与し、その被検 者を、イオンチャネル活性を伴う発作のような疾病または障害に関して画像処理 することができる。 本発明はまた、本発明の化合物１種以上と、適当な担体とを含む医薬組成物を 提供する。発明の詳細な説明 本発明の化合物は、神経伝達物質の放出を変調する、すなわち阻害または増強 する能力、またはニューロン組織からの神経伝達物質の放出の経過時間を、短縮 または延長する能力を有することが見出された。したがって、該化合物は、神経 伝達物質の過剰または不十分な放出から生じる病態生理的症状を、治療または防 止するのに有用性があることが見出された。本発明の置換グアニジン類は、シナ プス前カルシウムチャネルおよび／またはナトリウムチャネルを遮断することに より、神経伝達物質放出の阻害を媒介する。したがって、本発明は、ニューロン 細胞、特にヒトニューロン細胞のような、哺乳動物細胞の電圧活性化性カルシウ ムチャネルおよびナトリウムチャネルを遮断する方法であって、本発明の化合物 の有効量を細胞に投与すること、特にそのような治療が必要である哺乳動物に対 して投与することを含む方法を提供する。ニューロン細胞のカルシウ ムチャネルおよび／またはナトリウムチャネルのそのような遮断により、内因性 神経伝達物質の過剰な放出に関連する症状を治療することができる。 より特定的には、グルタミン酸塩のような興奮性アミノ酸類の放出を阻害する ことにより、発作におけるニューロン損傷のような障害を軽減することができる 。うつ病のような障害は、γ−アミノ酪酸のような阻害性神経伝達物質の放出を 阻害することによって、軽減することができる。理論によって束縛されることを 望まないが、本発明の化合物の投与によってグルタミン酸塩のような興奮性神経 伝達物質の放出を阻害すると、γ−アミノ酪酸のような阻害性伝達物質の放出、 またはその後の作用を間接的に増強することができる。したがって、本発明の化 合物は、阻害性神経伝達のより直接的な増強によって軽減されることが知られる 障害、たとえば不安または不眠を治療することができる。 本発明の化合物は、以下の実施例１４６に開示するプロトコルによって、約１ ００μMの濃度で、グルタミン酸塩の放出のような神経伝達物質の放出を少なく とも約５０％阻害するならば、神経伝達物質放出の効果的な阻害物質であるとみ なすことができる。より好ましくは、該化合物は、以下の実施例１４６に開示す るプロトコルによって、約３０μMの濃度で、グルタミン酸塩のような神経伝達 物質を、少なくとも約５０％阻害する。本明細書に使用する「グルタミン酸塩放 出の高い阻害」とは、特定された化合物が、以下の実施例１４６に開示するプロ トコルによって、約１００μMの濃度で、グルタミン酸塩放出を少なくとも５０ ％阻害することをいう。 本発明の化合物は、グルタミン酸塩、ドパミン、ＧＡＢＡ（δ−アミノ酪酸） 、ノルエピネフリン、グリシン、アスパラギン酸塩、セロトニン、 アセチルコリン、アデノシン三リン酸およびエピネプリン、特にグルタミン酸塩 を含む神経伝達物質の放出を変調することができる。本発明の化合物はまた、Ｐ 物質およびｋ物質を包含するタキキニン、エンケファリン、黄体形成ホルモン放 出ホルモン（ＬＨＲＨ）またはその誘導体（Harrington's Principles of Inter nal Medicine，1705（McGraw Hill 1987）を参照されたい）、ボンベシン、コレ シストキニン、ニューロペプチドＹ、ダイノルフィン、ガストリン放出ホルモン （ＧＲＨ）、ニューロテンシン、ソマトスタチンおよび血管作動性腸内ペプチド （ＶＩＰ）のようなペプチド類の放出を変調することができる。 具体的には、本発明の化合物は、以下の実施例１４６に記載する高速超融合法 によって試験されると、脳シナプトソームからの脱分極刺激されたカルシウム依 存性のグルタミン酸塩放出を遮断する有意な能力を示す。該方法は、神経末端中 の電圧活性化シナプス前Ｃａチャネルを遮断するように作用する化合物を同定す るが、Ｃａ依存性グルタミン酸塩放出の制御に関与する他のプロセスを妨げるこ とによってグルタミン酸塩放出を遮断する化合物をも同定する。本発明の化合物 は、１０μM以下の濃度でグルタミン酸塩放出の有意な（≧５０％）の減衰を実 証し、多くが、３μM以下の濃度で有効である。たとえば、以下の実施例１４６ の表Ｉを参照されたい。そのうえ、本発明のこれらの化合物は、グルタミン酸塩 受容体のＮＭＤＡサブクラスのイオンチャネルおよびシグマ受容体に関連するジ トリルグアニジン（ＤＴＧ）結合サイトに対して、比較的低い結合親和性を示す 。これは、本発明の化合物が、グルタミン酸塩受容体のＮＭＤＡサブクラスのイ オンチャネルおよび／またはシグマ受容体のＤＴＧ結合サイトに対して高い親和 性を示す公知の化合物と比べて、明らかに異なる治療の作用機構を有することを 示す。 より特定的には、本発明の多数の好ましい化合物は、式IVおよびIV（Ａ）の化 合物を含め、グルタミン酸塩放出の高い阻害（この語句は上記に定義される）を 示すが、ＰＣＰ受容体に対して比較的低い親和性、具体的には米国特許第４，９ ０６，７７９号明細書（１０〜１１欄を参照）に記載の典型的なＰＣＰ受容体検 定において、５〜１００μM以上のＩＣ50を示す。本発明の多数の好ましい化合 物は、グルタミン酸塩放出の高い阻害を示すが、典型的なシグマ受容体結合検定 、WeberらのProc．Natl．Acad．Sci．（USA）83:8784-8788(1986)に開示された 検定では、シグマ受容体に対して比較的低い親和性、具体的には、WeberらのPro c．Natl．Acad．Sci．（USA） 83:8784-8788(1986)に開示されたＤＴＧシグマ結 合検定において、１０〜２００μM以上のＩＣ50を示す。本明細書に使用する「 ＮＭＤＡ受容体に対する低い親和性」とは、特定された化合物が、米国特許第４ ，９０６，７７９号明細書に記載の前記ＰＣＰ受容体検定において、５〜１００ μM以上のＩＣ50を示すことをいう。「シグマ受容体に対する低い親和性」とは 、特定された化合物が、WeberらのProc．Natl．Acad．Sci．（USA）83:8784-878 8(1986)に開示されたＤＴＧシグマ結合検定において、１０〜２００μM以上のＩ Ｃ50を示すことをいう。 本発明の化合物が神経伝達物質の放出をin vivoで遮断する能力の元になる好 ましい機構は、神経伝達物質放出を規制する電圧活性化Ｎａチャネルおよび／ま たはＣａチャネルの遮断である［McBurneyら，J．Neurotrauma，9，suppl．2:S5 31-S543(1992); Kattragadda，S．ら，Abs．Soc．for NeuroSci．Abs.，18:436( 1992)］。以下の実施例１４６〜１４８は、本発明の化合物が前記電圧活性化Ｎ ａおよびＣａチャネルを遮断する能力を説明して、本発明の化合物が、ヒトを包 含する哺乳動物に投与されると、多様な神経伝達物質の放出を効果的に遮断する ことをさらに示す。 非ニューロン分泌細胞からの多様な物質の分泌は、Ｃａ依存性神経伝達物質放 出の機構に近似するＣａ依存性エキソサイトーシスのプロセスによって起こる［ Rubin，R.P.，Pharmacol．Rev.，22:389-428（1970）］。この例としては、副腎 クロム親和性細胞からのノルエピネフリンの放出［Landsberg，L．ら，Harringt on's Principles of Internal Medicine，llth Ed.，eds.，New York，McGraw-H ill，pp．358-370(1987); Neher，E.ら，Neuron，10:21-30（1993）］、下垂体 からのペプチドホルモンの分泌［Tseら，Science，260:82-84(1993); Chang，J. P.ら，Endocrinology，123:87-94（1988）］、膵臓腺房細胞からの消化酵素の分 泌［Muallem，S.，Ann．Rev．Physiol.，51:83-105（1989）］および膵臓ベータ 細胞からのインスリンの分泌［Larner，J.，The Pharmacological Basis of The rapeutics，7th Ed.，eds.，New York，MacMillan，pp．1490-1503（1985）］が ある。前記プロセスを支配するのに大きな役割を演じる電圧活性化Ｃａチャネル は、構造、薬理性および機構の点で、神経伝達物質の放出を支配するものに類似 している［Bean，B.P.，Ann．Rev．Physiol．51:367-384(1989); Hess，P.，Ann ．Rev．Neurosci．13:337-56(1989); Cohen，C.J．ら，J．Physiol.，387:195-2 25（1987）］。したがって、以下の実施例１４６に記載するような本発明の化合 物が神経伝達物質の放出を遮断する能力、ならびに以下の実施例１４７および１ ４８に記載するような前記化合物が電圧活性化Ｃａチャネルの活性を遮断する能 力は、本発明の化合物が、多様な非ニューロン細胞からの多様な物質のエキソサ イトーシス性分泌の効果的な阻害剤であることの強力な証拠を構成する。特に、 実施例１４８は、ＧＨ４Ｃｌクローン性下垂体細胞におけるＣａチャネルを遮断 する本発明の化合物の能力を 実証する。前記下垂体細胞は、プロラクチンおよび成長ホルモンを分泌する［Ta shjian，A.H．Meth．Enyzmol.，58:527-535，Acad．Press，N.Y.（1979）］。下 垂体ＧＨ４Ｃｌ細胞の電圧活性化Ｃａチャネルの遮断は、前記ペプチドの分泌を 阻害する［Tan，K.N．ら，J．Biol．Chem.，259:418-426(1984)］。したがって 、実施例１４８に開示される結果は、本発明の化合物が効果的な抗分泌剤として 機能しうることを示す。 以下の実施例１４７は、哺乳動物脳シナプトソームからの神経伝達物質の放出 を規制するシナプス前電圧活性化Ｃａチャネルを遮断する本発明の化合物のサブ セットの能力を説明する。前記のシナプス前Ｃａチャネルは、脳、中枢神経系の どこか、および末梢神経系におけるニューロンの細胞本体中に見出されるＣａチ ャネルと構造的かつ機能的に関連し、場合によっては同一である［Zhang，J.F． ら，Neuropharmacol.，32:1075-1088(1993); Snutch，T.P.ら，Curr．Opin．Neu robiol.，2:247-253(1992)］。したがって、実施例１４７に開示される結果は、 ニューロンＣａチャネルを遮断する本発明の化合物の一般的能力を示す。 以下の実施例１４９は、哺乳動物脳シナプトソームからの神経伝達物質の放出 を支配するシナプス前および軸索の電圧活性化Ｎａチャネルと同一であるか、そ れと密接に関連しているタイプII（alias ＲII）電圧活性化Ｎａチャネルを遮断 する本発明の化合物のサブセットの能力を説明する［Westenbrookら，Neuron，3 :695-704(1989); Catterall，W.A.，Physiolog．Rev.，72:S15-S48（1992）］。 前記シナプス前および軸索のタイプIIＮａチャネルは、脳、中枢神経系のどこか 、末梢神経系、Purkinje細胞ネットワークおよび心房束枝を含む心臓伝導系、な らびに心臓、骨格筋細胞および平滑筋細胞のニューロンの細胞本体中に見出され るＮａチャネルと構造的かつ機能的に類似し、場合によっては同一である ［Catterall，W.A.,上記; Trimmer，J.S．ら，Ann．Rev．Physiol.，51:401-418 （1989）］。 以下の実施例１４８は、Ｌタイプ電圧活性化Ｃａチャネルを遮断する本発明の 化合物のサブセットの能力を説明する。ＬタイプＣａチャネルは、哺乳動物脳神 経末端からの特定のペプチド神経伝達物質の放出を規制し[Raneら，Pflugers Ar ch.，409:361-366]また、下垂体のペプチドホルモンのような多様な物質の分泌 を規制する［DeRiemer，S.A.ら，Exp．Brain Res．Suppl．14:139-154(1986)］ 。前記のＬタイプＣａチャネルは、脳、中枢神経系のどこか、末梢神経系、Purk inje細胞ネットワークおよび心房束枝を含む心臓伝導系、ならびに心臓、骨格筋 細胞および平滑筋細胞のニューロンの細胞本体中に見出されるＬタイプＣａチャ ネルと構造的かつ機能的に関連し、場合によっては同一である［Bean，B.P.，An n．Rev．Physiol.，51:367-384(1989); Snutch，T.P．ら，Curr．Opin．Neurobi ol.，2:247-253(1992)］。したがって、実施例１４８に開示される結果は、前記 組織中の前記チャネルを遮断する本発明の化合物の能力を示す。 本発明の化合物は、以下の実施例１４６〜１４８に開示するプロトコルによっ て、約１００μMの濃度で、前記電圧活性化ＮａおよびＣａチャネルを通過する カチオンの流れを少なくとも５０％減らすならば、前記電圧活性化ＮａおよびＣ ａチャネルの効果的な遮断剤とみなすことができる。より好ましくは、本化合物 は、以下の実施例１４６〜１４８のプロトコルによって、約１０μMの濃度で、 前記チャネルを通過するカチオンの流れを少なくとも５０％阻害する。 本発明の化合物はまた、以下の実施例１５０に開示するように、抗痙攣活性を in vivoで実証した。 本発明の化合物（上記に特定した式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、II、III、IIIＡ、IIIＢ 、IIIＢＢ、IV、IV（Ａ）、IV（Ｂ）、IV（ＢＢ）またはＶの化合物を含む）の 適当なハロゲン基は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩである。好ましいアルキル基は、 メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、イ ソブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどのような、１〜約 １２個、より好ましくは１〜約１０個の炭素原子を有するものを包含する。好ま しいアルケニルおよびアルキニル基は、１個以上の不飽和結合、好ましくは１ま たは２個の不飽和結合と、２〜約１２個、より好ましくは２〜約８個の炭素原子 とを有する基を包含する。本明細書に使用する「アルキル」、「アルケニル」お よび「アルキニル」は、それぞれ、環式および非環式のいずれの基をもさす。た だし、通常は直鎖状または分岐鎖状の非環式基が一般により好ましい。本発明の 化合物の好ましいアルコキシ基は、１個以上の酸素結合と、１〜約１２個、より 好ましくは１〜約８個、さらに好ましくは１〜約６個の炭素原子とを有する基を 包含する。直鎖状または分岐鎖状のブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシが特 に好ましい。好ましいアリールオキシ基は、６〜約２０個の炭素原子または６〜 約１２個の炭素原子を有し、酸素原子を含む。置換または非置換のフェノキシお よびナフトキシが好ましいアリールオキシ基である。好ましいアラルコキシ基は 、６〜約２０個の炭素原子を有し、上記に特定したように、１個以上のアリール 置換基、特に１個以上の炭素環式アリール置換基を有するアルコキシ基を包含す る。通常は酸素が置換基の末端基である。置換または非置換のベンジルオキシ（ すなわちＣ6Ｈ5ＣＨ2Ｏ−）が好ましいアラルコキシ基である。好ましいアルキ ルチオ基は、１個以上のチオエーテル結合と、１〜約１２個、より好ましくは１ 〜約８個、さらに好ましくは１〜約６個の炭素原子とを 有する基を包含する。好ましいアミノアルキル基は、１個以上の第一級、第二級 および／または第三級アミノ基と、１〜約１２個、より好ましくは１〜約８個、 さらに好ましくは１〜約６個の炭素とを有する基を包含する。一般に、第二級お よび第三級のアミノ基が、第一級アミン成分よりも好ましい。好ましいアルキル スルフィニル基は、１個以上、より典型的には１個のスルフィニル（ＳＯ）基と 、１〜約１２個、より好ましくは１〜約６個、さらに好ましくは１〜３個の炭素 原子とを有する。好ましいアルキルスルホニル基は、１個以上、より典型的には １個のスルホノ(ＳＯ2)基と、１〜約１２個、より好ましくは１〜約６個、さら に好ましくは１〜３個の炭素原子とを有する。式IIIおよびIIIＡの化合物の好ま しいアルケニレンおよびアルキニレンＸおよびＸ′基は、１個または２個の炭素 間多重結合を有する。式IIIおよびIIIＡの化合物の好ましいヘテロアルキレン、 ヘテロアルケニレンおよびヘテロアルキニレンＸおよびＸ′基は、Ｎ、Ｏおよび ／またはＳ原子からなる１〜約３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子の１ 個以上がＸまたはＸ′基の鎖員であり、より好ましくは、前記ヘテロ原子に加え て約１〜３個の炭素原子を含有する。本発明の化合物の適当なヘテロ芳香族およ びヘテロ脂環式基は、１個以上のＮ、ＯまたはＳ原子を含有し、たとえば、８− キノリニルをはじめとするキノリニル、５−インドリニルをはじめとするインド リニル、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、 ピリダジニル、オキサゾリルおよびフタルイミド基（場合によっては、これらは すべて、独立して、１個以上の可能な位置で置換されていたり、ベンゼン環に縮 合されていたりしてもよい）ならびに置換もしくは非置換のテトラヒドロフラニ ル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、ピロリ ジニル基、ピラジニル、クマリニル、テトラヒドロキノリ ニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリルお よびベンズイミダゾリルを包含する。好ましい炭素環式アリール基は、フェニル 、ナフチル、アセナフチル、フェナントリル、アントラシルおよびフルオレニル 基のような、約６〜約２０個の炭素、より好ましくは約１〜３個の別個の環また は縮合環と、６〜約１８個の炭素原子とを有するものを包含する。 本発明の化合物の前記置換成分は、１個以上の可能な位置が、１個以上の適当 な基、たとえばＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩのようなハロゲン；シアノ；ヒドロキ シル；ニトロ；アジド；カルボキシ；炭素環式アリール；１〜約１２個または１ 〜約６個の炭素原子を有するアルキル基を含むアルキル基；１個以上の不飽和結 合と、２〜約１２個または２〜約６個の炭素原子とを有する基を含むアルケニル およびアルキニル基；１個以上の酸素結合と、１〜約１２個または１〜約６個の 炭素原子とを有する基のようなアルコキシ基；１個以上のチオエーテル結合と、 １〜約１２個または１〜６個の炭素原子とを有する基のようなアルキルチオ基； １個以上のＮ原子と、１〜約１２個または１〜約６個の炭素原子とを有する基の ようなアミノアルキル基；１個以上のスルフィニル基と、１〜約１２個または１ 〜約６個の炭素原子とを有する基のようなアルキルスルフィニル；１個以上のス ルホノ基と、１〜約１２個または１〜約６個の炭素原子とを有する基のようなア ルキルスルホニルによって置換されていてもよい。 具体的には、好ましい置換された基は、好ましくはアセチル、プロパノイル、 イソプロパノイル、ブタノイル、sec−ブタノイル、ペンタノイルおよびヘキサ ノイル基のような、１〜約１２個または１〜約６個の炭素原子を有するカルボキ シルアシル基を含む。同様に好ましい置換された成分は、単環化合物ならびに別 個および／または縮合アリール基を含む多環化 合物をはじめとする多環化合物を含むアラルキル基、たとえば、１個以上のＣ3 〜Ｃ10アルキル基によって置換されている上記のアリール基、たとえばフェニル プロピル、フェニルブチル、フェニルペンチルおよびフェニルヘキシル基ならび にそれらの分岐鎖異性体、たとえばtert−ブチルフェニル、sec−ブチルフェニ ルなどである。また、ハロアルキルおよびハロアルコキシ、特にフルオロアルキ ルおよびフルオロアルコキシ、たとえばトリフルオロメチルおよびトリフルオロ アルコキシが好ましい。また、アロイル基、たとえばフェニル、ナフチル、アセ ナフチル、フェナントリルおよびアントラシル基によって置換されたカルボニル 、ならびに１個以上のアリール基によって置換されたカルボキシルアシル基、た とえばジフェニルアセトキシおよびフルオレンカルボキシ基が、好ましい置換さ れた基である。また、アラルカノイル基が好ましく、上記のアラルキル基によっ て置換されたカルボニルを含む。また、アラルコキシ基が好ましい置換された基 であり、フェニル、ナフチル、アセナフチル、フェナンチルおよびアントラシル 基によって置換されたアルコキシ基を包含する。好ましい置換アリール基は、ハ ロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、ア ミノアルキル、アルキルチオなどによって置換された上記のアリール基を含む。 上述した式Ｉの化合物の特に好ましいＲおよびＲ1置換基は、置換および非置 換の炭素環式アリール、たとえばフェニル、tert−ブチルフェニルをはじめとす るブチルフェニル、シクロヘキシルフェニル、ブトキシフェニル、トリフルオロ メトキシフェニル、ハロフェニル、メチルチオフェニル、アセナフチル、置換さ れたナフチル、たとえばメトキシ−１−ナフチルなどを含むナフチル；ならびに 置換および非置換のベンジル基、たとえばtert−ブチルベンジル、イソプロピル ベンジル、ハロベンジル、トリフ ルオロメトキシベンジル、シンナミルメチル、ナフチルメチル、ベンジルオキシ などを包含する。 式Ｉの特に好ましい化合物は、次の化合物を包含する。 Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−ベンジルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−ベンジルグアニジン； Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ−ベンジルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）グアニジン； Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）グアニジン； Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）グ アニジン； Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グ アニジン； Ｎ−（２−フルオレニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（シンナミルメチレン）グアニジン ； Ｎ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グア ニジン； Ｎ−（３−ビフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン； Ｎ−（５−インダニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン； Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチル ベンジル）グアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グア ニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン； Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン； Ｎ−（メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニ ジン； Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン； Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン ； Ｎ−（４−クロロ−１−ナフチル）−Ｎ−（４−tert−ベンジル）グアニジン ； Ｎ−（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グア ニジン； Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン ； Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン ； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（３−フェノキシベンジル）グアニジン； Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル ）グアニジン； Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニ ジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（３−ヨードベンジル）グアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−シンナミルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−ヨードベンジル）グアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンジル）グア ニジン； およびこれらの薬理学的に許容される塩。 式IIの特に好ましい化合物は、次の化合物を包含する。 Ｎ，Ｎ′−ジ（２−フルオレニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ジ（２−フルオレニル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ジ（２−フルオレニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ジ（アントラセニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ジ（アントラセニル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ジ（アントラセニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ジ（フェナントラセニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ジ（フェナントラセニル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ジ（フェナントラセニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ジ（フルオランテニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ジ（フルオランテニル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ジ（フルオランテニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニ ジン； Ｎ−アントラセニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）グアニジン； Ｎ−アントラセニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ−アントラセニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ′−メチルグアニジン ； Ｎ−アントラセニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグア ニジン； Ｎ−アントラセニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）グアニジン； Ｎ−アントラセニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ−アントラセニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ′−メチルグアニジン ； Ｎ−アントラセニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグア ニジン； Ｎ−フェナントラセニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）グアニジン； Ｎ−フェナントラセニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ−メチルグアニジ ン； Ｎ−フェナントラセニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ′−メチルグアニ ジン； Ｎ−フェナントラセニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル グアニジン； Ｎ−フェナントラセニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）グアニジン； Ｎ−フェナントラセニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ−メチルグアニジ ン； Ｎ−フェナントラセニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ′−メチルグアニ ジン； Ｎ−フェナントラセニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル グアニジン； Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）グアニジン； Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニ ジン； Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）グアニジン； Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニ ジン； Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（メトキシナフチル）グアニジン； Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（メトキシナフチル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（メトキシナフチル）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（メトキシナフチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニ ジン； およびこれらの化合物の薬理学的に許容される塩。 上記で定義した式のような式IIIおよびIIIＡの化合物の、特に好ましいＲ置換 基は、フェニルおよびナフチルを包含する。式IIIおよびIIIＡの化合物のｎ、ｎ ′およびｍの好ましい値は、１および２である。ｎが１よりも大きい場合、Ｒ基 は同じであることが適切である。式IIIおよびIIIＡの化合物の炭素環式アリール は、特に置換および非置換のフェニル、ナフチルおよびアセナフチルが好ましい Ｒ1基である。式IIIおよびIIIＡの化合物の好ましいＸ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒお よびＩのハロゲン；置換および非置換のフェノキシのようなアリールオキシ；ま たはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩのよう なハロゲンによって置換されたフェニルをはじめとする置換および非置換フェニ ルのようなアリールで置換されたアルケニレン基を包含する。 式IIIおよび式IIIＡの特に好ましい化合物は、次の化合物を包含する。 Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドリルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドリル−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドリル−Ｎ′−メチルグアニジン ； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドリル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグア ニジン； Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドリルグアニジン； Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドリル−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドリル−Ｎ′−メチルグア ニジン； Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドリル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグア ニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−［（１−ナフチル）メチル］グアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−［（１−ナフチル）メチル］−Ｎ−メチル グアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−［（１−ナフチル）メチル］−Ｎ′−メチ ルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−［（１−ナフチル）メチル］−Ｎ，Ｎ′− ジメチルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−フェノキシエチル）グ アニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−フェノキシエチル）− Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−フェノキシエチル）− Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−フェノキシエチル）− Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−（４−クロロフェニル ）エチル）グアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−（４−クロロフェニル ）エチル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−（４−クロロフェニル ）エチル）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−（４−クロロフェニル ）エチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２−ジフェニルエチル）グアニジン ； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２−ジフェニルエチル）−Ｎ−メチ ルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２−ジフェニルエチル）−Ｎ′−メ チルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２−ジフェニルエチル）−Ｎ，Ｎ′ −ジメチルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（３−フェニルプロピル）グアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチルグ アニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（２−メチル−２−フェニルエチル）−Ｎ ′−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２−フェノキシエチル） グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２−フェノキシエチル） −Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２−フェノキシエチル） −Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２−フェノキシエチル） −Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（（４−tert−ブチルフェニル） （４−sec−ブチルフェニル）メチル）グアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（（４−tert−ブチルフェニル）（４−se c−ブチルフェニル）メチル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（（４−tert−ブチルフェニル）（４−se c−ブチルフェニル）メチル）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（（４−tert−ブチルフェニル）（４−se c−ブチルフェニル）メチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン； Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルベンジル ）グアニジン； Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルベンジル ）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルベンジル ）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルベンジル ）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン； およびこれらの化合物の薬理学的に許容される塩。 上記で定義した式のような式IVの化合物の、特に好ましいＲ置換基は、ハロ、 アルキル、アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノアルキル、アルキルチオ、アル キルスルフィニル、アルキルスルホノ、アルケニルおよびアルキニルを包含する 。さらに好ましいものは、Ｒ1が炭素環式アリール、特に置換もしくは非置換の フェニル、ナフチルまたはアセナフチルである場合である。メチル、エチルおよ びプロピルを含むアルキルが、好ましいＲ2またはＲ3基である。 式IVの特に好ましい化合物は、次の化合物を包含する。 Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジ ン； Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ′−（４−イソプロピルフェニル）グアニジン； Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ′−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−メチルグ アニジン； Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ′−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ′−メチル グアニジン； Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ′−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジ メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジ ン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２，３，４−トリクロロフェニ ル）グアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２，３，４−トリクロロフェニ ル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２，３，４−トリクロロ フェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２，３，４−トリクロロフェニ ル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン； Ｎ−（４−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ′−（２，３，４−トクロロフェニ ル）グアニジン； Ｎ−（４−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ′−（２，３，４−トクロロフェニ ル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ−（４−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ′−（２，３，４−トクロロフェニ ル）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−（４−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ′−（２，３，４−トクロロフェニ ル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）−２−イミノピリミダゾリジン ； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ビフェニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ビフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ビフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ビフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−tert−ブチルフェニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−tert−ブチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−tert−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジ ン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−メトキシ−１−ナフチル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニ ジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−sec−ブチルフェニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−sec−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジ ン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ｎ−ブチルフェニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ｎ−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ｎ−ブチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ｎ−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン ； Ｎ，Ｎ′−ビス（sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（ｎ−ペンチル）グアニジ ン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ベンジルオキシフェニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−メチルグアニジ ン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニ ジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ベンジルオキシフェニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニ ジン； Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシフェニル ）グアニジン； Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシフェニル ）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシフェニル ）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシフェニル ）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）−２−イミノピリミダゾリジン ； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ペンチルフェニル）−２−イミノピリミダゾリジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ヘキシルフェニル）−２−イミノピリミダゾリジン； Ｎ，Ｎ′−ジナフチル−２−イミノピリミダゾリジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（５−アセナフチル）−２−イミノピリミダゾリジン； Ｎ，Ｎ′−ジテトラリニル−２−イミノピリミダゾリジン； およびこれらの化合物の薬理学的に許容される塩。 さきに定義された式Ｖの特に好ましい化合物は、次の化合物を包含する。 Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニ ル）グアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニ ル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニ ル）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニ ル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン； Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−インドリニルグアニジン； Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−インドリニル−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−インドリニル−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−インドリニル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニ ジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ピペロニルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ピペロニル−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ピペロニル−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ピペロニル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグ アニジン； およびこれらの化合物の薬理学的に許容される塩。 本発明はまた、特にここに開示される治療法に用いるために、次の化合物を包 含する。 Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ′−（２−アダマンチル）グアニジン； Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ−メチルグアニジン ； Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ′−メチルグアニジ ン； Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグ アニジン； Ｎ，Ｎ′−ジ（５−インダニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（６−ベンズ［ｃｄ］インドリニル−２［１Ｈ］−オン）グア ニジン； およびこれらの化合物の薬理学的に許容される塩。 上記の式Ｉ〜Ｖに含まれる、本発明の特に好ましい他の化合物は、次の化合物 を包含し、ここに記載された治療法に用いるのに特に好ましい。 Ｎ−（３−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グア ニジン； Ｎ−（３−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グア ニジン； Ｎ−（３−ペントキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニ ジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）グア ニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）グ アニジン； Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル） グアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）グアニジン ； Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グア ニジン； Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グ アニジン； Ｎ−（４−ヘキシルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ヘキシルベンジル）グアニ ジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ ′−ピロリジニルグアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ ′−（４−チオモルホリニル）グアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ ′−ピペリジニルグアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ ′−（４−モルホリニル）グアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ ′−（４−プロピルピペリジニル）グアニジン； Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′− （４−ピペリジニル）グアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ ′−（４−ベンジルピペリジニル）グアニジン； Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）− Ｎ′−（４−モルホリニル）グアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ ′−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）グアニジン； Ｎ−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベン ジル）−Ｎ′−（４−モルホリニル）グアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ ′−（３，５−ジメチル−４−モルホリニル）グアニジン； Ｎ−（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ ′−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ ′−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ ′−フェニルグアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ ′−（４−クロロフェニル）グアニジン； Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′− フェニルグアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ ′−フェニル−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ ′−（３，４−ジクロロフェニル）グアニジン； Ｎ−（４−ヘキシルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ヘキシルベンジル）−Ｎ′ −フェニルグアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ ′−（４−ベンジルオキシフェニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジ ン； Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル） グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−（１′−メチル−２′−フェニル）エチル）グアニジン ； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチ ルフェニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ヘキシルフェニル）グアニジン； Ｎ−（３−（１−（４′−エトキシ）ベンジル）フェネチル）−Ｎ′−（４− tert−ブチルフェニル）グアニジン； Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ−（４−tert−ブチ ルフェニル）グアニジン； Ｎ−（３−（４−tert−ブチルベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ′−（４−te rt−ブチルフェニル）グアニジン； Ｎ−（３−（１′−ベンジルブチル）フェニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチル フェニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグ アニジン； Ｎ−（３−ナフチルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル） グアニジン； Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ブチルフェニル）グアニ ジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ブチルフェニル）−Ｎ−ブチルグアニジン； Ｎ−３−（ベンジルオキシメチル）フェニル−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェ ニル）グアニジン； Ｎ−（３，４−ジブトキシフェニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル） グアニジン； Ｎ−（３−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル） グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ブトキシ−４−メトキシ）フェニルグアニジン； Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（４−ブチルフェ ニル）グアニジン； Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（４−ブチルフ ェニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ジ（６−テトラリニル）グアニジン； Ｎ−（６−テトラリニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン ； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（６−ベンゾチオゾリル）グアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（６−Ｎ−ベンジルインドリニル）グアニ ジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４−ベンゾ−２，１，３−チアジアゾー ル）グアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−［４−（６−メチルベンゾチアゾール）フ ェニル］グアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−ベンズ［ｃｄ］インドリニル）グア ニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（６−ベンズ［ｃｄ］インド−２［１Ｈ］ −オン）グアニジン； Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ′−（４−クロロフェニルエチル）グアニ ジン； Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジフェニルグアニジン； Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−ベンジル−Ｎ′−フェニルグア ニジン； Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−チオベンジルフェニル） グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−（フェニルチオ）フェニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−（フェニルチオ）フェニル）グアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（２−フェニルエチル）グアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（３−ブトキシプロピル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（２，２−ジフェニルエチル）グアニジン； Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−（４−クロロベンズヒドリル）グアニジ ン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（フェネチル）−Ｎ′−ベンジルグアニジ ン； Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（３−ベンジルオキシフェニル ）−Ｎ′−（４−クロロベンジル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（３−ベンジルオキシフェニル ）−Ｎ′−（４−クロロベンジル）グアニジン； Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシフェニル ）−Ｎ′−フェニルグアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（４−イソプロポキシフェニル） −Ｎ′−フェニルグアニジン； Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシフェニル ）−Ｎ′−フェニルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−オクチルオキシフェニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ブトキシフェニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−フェノキシフェニル）グアニジン； Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−フェノキシフェニル）グ アニジン； Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−フェニルアゾフェニル） グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシフェニル ）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ′−（４−イソプロポキシフェニル）グア ニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−（１−ヒドロキシブチル）フェニル）グアニジン； Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ′−（３−メトキシフェニル）−Ｎ′−フ ェニルグアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−フェニル−Ｎ′−（４−（２−イ ソプロポキシ）フェニル）グアニジン； Ｎ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−Ｎ′−（２−（４−クロロフェニル）エ チル）グアニジン； およびこれらの化合物の薬理学的に許容される塩。 本発明の化合物は、アミン、典型的にはアミン塩酸塩のようなアミン塩を、あ らかじめ形成されたアルキルまたはアリールシアナミド（S.R．Saferら，J．Org ．Chem.，13:924(1948)を参照されたい）、または対応するＮ−置換アルキルま たはアリールシアナミドと反応させることによって製造することができる。G.J ．Durantら，J．Med．Chem.，28:1414(1985); C.A．Maryanoff ら，J.Org．Chem .，51:1882(1986); M.P．Kavanaughら，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，85:2844- 2848(1988); E．Weberら，Proc．Natl．Acad．Sci.USA，83:8784-8788(1986);H. W.J．Cressman，Org．Syn．Coll.,3:608-609(1955);国際出願ＷＯ ９１／１２ ７９７およびＰＣＴ／ＵＳ９２／０１０５０を参照されたい。 より具体的には、式ＩのＮ，Ｎ−二置換化合物の合成は、二置換アミンとシア ナミドとの縮合によって達成することができる。たとえば、式Ｒ−ＮＨ2の第一 級アミンを式Ｒ1化合物と縮合させることにより、所望 の置換基ＲおよびＲ1（上記式Ｉに定義された置換基）を有する二置換アミンを 合成する（Ｌは脱離基であり、ＲおよびＲ1は式Ｉに上記したとおりである）。 適切な反応条件は、用いる構成成分に基づいて容易に決定することができる。た とえば、適切には、ハロゲン化ベンジルを、低温で、トリエチルアミンのような 第三級アミンの存在においてアリールアミンに加え、添加が完了した後、混合物 を室温で約１５時間攪拌する。クロマトグラフィーのような従来の手段により、 得られた第二級アミンを精製した後、メタンスルホン酸のような適切な酸と反応 させて、アミン塩を形成することができる。このアミン塩を、メタノールのよう な適切な溶媒中で、Ｎ，Ｎ−二置換グアニジンを形成するのに十分な時間および 温度において、大過剰モルのシアナミドと反応させる。 本発明の対称なＮ，Ｎ′−二置換グアニジン類の合成は、以下の反応式Ｉの「 方法Ａ」に記すように、通常、エタノールのような適切な溶媒中で、２当量のア ミンを１当量の臭化シアンと直接反応させることによって達成することができる 。非対称Ｎ，Ｎ′−二置換グアニジン類は、以下の反応式Ｉの「方法Ｂ」に記す ように、還流しているクロロベンゼンもしくはトルエンのような適切な溶媒中で 、アリールシアナミド類のような置換シアナミドを、適切なアミンハロゲン化水 素塩と反応させることによって、合成することができる。必要なシアナミド類は 、相当するアミン類から、エーテルのような適切な溶媒中で、臭化シアンにより 処理することによって合成することができる。 本発明のＮ，Ｎ，Ｎ′−三置換またはＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四置換グアニジン 類は、還流しているクロロベンゼンもしくはトルエンのような適切な溶媒中で、 Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールシアナミド類のような置換シアナミドを、適切なア ミンハロゲン化水素塩と反応させることによって合成することができる（以下の 反応式II、それぞれ方法ＣおよびＤ）。出発シアナミド類は、たとえば、テトラ ヒドロフランのような適切な溶媒中で、水素化ナトリウム／ハロゲン化アルキル によるアリールシアナミドのアルキル化によって合成することができる。 適切な置換アミンおよびシアナミド試薬は、市販されているか、認められた手 法によって合成することができる。１個以上のさらなる環置換基を有するニトロ アセナフチル誘導体は、M.D．Varney,ら，J．Med．Chem.，35:671(1992)によっ て記載されたように合成することができる。このよ うな置換ニトロアセナフチル誘導体を、水素化により相当するアミンに還元して 、上記に論じたようにアミンをＢｒＣＮと反応させる。アミンもしくはアミン先 駆物質基および１個以上のさらなる環置換基を有する他のアセナフチル誘導体の 合成のためには、以下を参照されたい。 V.N．Komissarov，Zh．Org．Khim.，26(5):1106-10(1990)；L．Skulskiら，Po l．J．Chem.，55(9):1809-24(1981); A.F．Pozharskii，Isobret．Prom．Obrazt sy，Tovarnye Znaki，(3)，96-7(1982);J.P．Liら，US 78890736(1978); N.S．V orozhtsov，Zh．Org．Khim.，8(2):353-7(1972); J．Wolinskiら，Rocz．Chem. ，44(9):1721-31(1970); A.P．Karishinら，Zh．Obshch．Khim.，39(9):2098-10 1(1969);およびV.V．Mezheritskiiら，Zh．Org．Khim.，27(10):2198-204（1991 ）を参照されたい。 Ｒ2とＲ3とが一緒になって炭素原子２〜約６個の置換または非置換のアルキレ ン結合を形成する式IVの化合物は、以下の実施例８に開示する手法によって例示 するように調製することができる。したがって、合成技術の当業者であれば明確 に理解されるように、アルコールのような適切な溶媒中で、適切なＮ−置換ジア ミンアルキレンを臭化シアンと好適に反応させ、反応を実行するのに十分な温度 および時間で反応を実施する。環式反応生成物は、望むならば、クロマトグラフ ィーのような従来の技術によって、適切に精製することができる。 これまでに述べたように、本発明のグアニジン類は、特有の神経伝達物質系の 変性に起因する疾病の治療を含む多くの療法への適用に有用であり、この疾病は 、本発明の１種以上の置換グアナジンで対応することができる。上述のように、 神経伝達物質放出の変性は、神経伝達物質放出の阻害、神経伝達物質放出の強化 、またはニューロン組織から神経伝達物質 放出の経時的増加もしくは低減のいずれかを包含する。本発明の化合物によって 変性されうる神経伝達物質は、前述のように特定された神経伝達物質を包含する が、これらに限定されない。当業者は、本明細書またはＰＣＴ／ＵＳ９２／０１ ０５０に開示されている方法を単に定常的な実験方法とともに用いて、神経伝達 物質の有効な、または特に有効な調整物であるこれらの化合物を選択することが できる。たとえば、脳の虚血中のニューロン死の防止のための化合物は、ラット の中大脳動脈閉塞モデルの１種以上の変化において、生体内で評価することがで きる。このようなモデルは、通常、脳卒中において、特に神経保護的効果の前兆 になるとみなされる。［Ginsburgら，Stroke，20:1627-1642（1989）］。本発明 の化合物の効能についても、全般虚血の４管閉塞モデルで評価を行うことができ る［Pulsinelliら、Stro :19:913-941(1988)］。 特に、本発明は、てんかんのような神経学的状態、神経変性症状および／また はたとえば低酸素症、低血糖症、脳もしくは脊髄の虚血、脳もしくは脊髄の損傷 、脳卒中、心臓発作、水溺、もしくは一酸化炭素中毒に起因する神経細胞死の治 療および／または予防のための方法を提供する。治療の典型的な候補としては、 心臓発作、脳卒中、脳もしくは脊髄損傷の患者、脳虚血が潜在的合併症である重 篤な外科手術を受けた患者、および血流中のガス塞栓による減圧病にかかってい るダイバーのような患者が挙げられる。 本発明は、また本発明の１種以上の化合物の治療的に有効量を投与することに よって、動物、特にヒトのような対象の種々の神経変性症を治療および／または 予防する方法を提供する。治療および／または予防することができる典型的な神 経変性症は、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性外側硬化症、アル ツハイマー病、ダウン症候群、コルサコフ病、 オリーブ橋小脳萎縮症、ＨＩＶ−誘発性痴呆および失明、または多梗塞性痴呆を 包含する。Dreyerら，Science，248:364-367（1990）に開示されているように、 ｇｐ１２０神経毒性は、ＮＭＤＡ受容体部位で結合する興奮性アミノ酸によって 明白に媒介されるＣａ2+の増加したレベルに関連づけられる。再び理論によって 拘束されることを望むつもりはないが、本発明の化合物は、過剰のグルタミン酸 塩の放出を予防することによってＨＩＶ誘発性痴呆および失明を治療することに 利用性がある。 上述したように、本発明は、コルサコフ病や慢性アルコール中毒誘発症状の治 療において、本発明の１種以上の化合物の有効量を、哺乳動物、特にヒトを含む 対象に投与することを特徴とする、このような疾病を治療する方法を提供する。 ＮＭＤＡ拮抗物質ＭＫ−８０１（Merck Index，専攻論文３３９２、１１版、１ ９８９）を使用して動物に前処置を施すと、コルサコフ病のラットのモデルでは 、細胞損失、出血およびアミノ酸変化の程度が顕著に減衰する。P.J．Langlais ら，Soc．Neurosci．Abstr.，14:774(1988)を参照されたい。したがって、本発 明の化合物は、コルサコフ病に関連づけられる細胞損失、出血およびアミノ酸変 化に有用である。 本発明の少なくとも数種の化合物は、電圧活性ナトリウムイオンチャネルの封 鎖によって処置可能な症状を治療または予防することに有用であろう。したがっ て、本発明は、本発明の有効量の化合物、ニューロン細胞、特にヒトのニューロ ン細胞のような哺乳動物の細胞の電圧感受性ナトリウムチャネルを封鎖する方法 において、細胞への有効量の化合物の投与、特にこのような治療を必要とする哺 乳類への投与を含む方法を提供する。 本発明はまた、哺乳動物の平滑筋または骨格筋肉細胞のナトリウムチャ ネルを遮断する方法であって、本発明の１種以上の化合物の有効量を、そのよう な細胞に投与することを含む方法を提供する。このような方法は、たとえば筋緊 張症または高カリウム血性の定期的麻痺を起こす、または起こしやすいヒトのよ うな哺乳動物の治療にも有用である［Cannon，S.C.ら，Neuron，10:317-326（19 93）を参照］。 そのうえ、本発明のいくつかの化合物は、ナトリウムチャネルおよびシナプス 前カルシウムチャネルの両方を遮断する。この二重の作用は、神経保護治療に特 に望ましい［Kucharczyk，J.ら，Radiology，179:221-227（1991）］。 血液／脳関門を交差しないＮＭＤＡ拮抗物質は、ガンの化学療法のある種の望 ましくない副作用、たとえば悪心および嘔吐を緩和するために使用してもよいと 報告されている(A．Fink-Jensenら，Neurosci．Lett.，137(2):173(1992))。同 様に、Price，M.T．ら，Soc．Neurosci．Abstr.，16:377，abstr．161.16（1990 ）も参照されたい。ＮＭＤＡアンタゴニストのこれらの作用は、おそらくは、末 梢神経系のニューロンから放出されるグルタミン酸塩のシナプス後活性の遮断に よって媒介される。また、論理によって束縛されることを望まないが、これは、 グルタミン酸塩の放出を遮断する化合物が、この治療の指示に有用であることを 示す。本発明の化合物、特に、たとえば薬理学的に許容できる塩の形態で充填さ れる化合物、およびそうでなければ、１種以上の極性官能性（たとえば、カルボ キシ、アミノ、ヒドロキシなど）を含む化合物のような親水性である化合物は、 血液／脳関門を交差する比較的限定された能力を有することができる。したがっ て、本発明の化合物、特に本発明の充填された、またはそうでなければ、制限さ れた血液脳関門浸透性を有する、本発明の親水性化合物は、化学療法を受ける哺 乳動物、特にヒトが経験する可能性があ る化学療法、特にガンの化学療法に関連づけられる副作用を改善するのに臨床的 に有用であるだろう。本発明の化合物は、典型的には化学療法養生法と組み合わ せて対象に投与されるであろう。 本発明の化合物は、他の薬剤とともに治療において使用してもよい。たとえば 、脳卒中の犠牲者の治療には、１種以上の本発明の化合物を、ストレプトキナー ゼ、ＴＰＡおよびウロキナーゼのような血液凝固において相互作用を目的とする 医薬品と一緒に、好適に投与してもよい。VonKummer，R．ら，Stroke，23:646-6 52(1992); Sereghy，T.ら，Stroke，24:1702-1708（1993）を参照されたい。 本発明の化合物は、特に、分泌を規制するものと同一または密接に関連するＣ ａチャネルを遮断する本化合物の実証された能力の観点から、分泌障害の治療に 有用である。したがって、本発明は、哺乳動物分泌細胞の電圧活性化カルシウム チャネルを遮断する方法であって、本発明の化合物の遮断有効量をそのような細 胞に投与することを含む方法を包含する。本発明はさらに、障害の病態生理が、 カテコールアミン、成長因子もしくはその先駆物質（上記に具体的に論じた成長 因子を含む）、ホルモンもしくはその先駆物質（上記に具体的に論じたホルモン を含む）またはグリア成長因子、heregulinsおよびneu区別因子を含むタンパク 質のneuregulinファミリーのメンバーの、不適切または過剰の細胞分泌を伴う疾 病の治療方法を提供する。このような方法は、以下に論じる分泌過多障害を起こ している、または起こしやすいヒトのような哺乳動物を治療するのに、特に有用 である。 より具体的には、本発明の化合物は、副腎髄質におけるクロム親和性細胞の腫 瘍の存在から起こる障害である褐色細胞腫のような、分泌過多障害の治療に使用 することができる［Bravo，E.L．およびGifford，R.W. (1984)New Eng．J．Med．311:1298-1300]。この障害は、カテコールアミン類の 分泌過多を特徴として、発作性であり、動悸、頭痛、吐き気、呼吸困難および不 安の発作を伴うことがある高血圧をもたらす。本発明の化合物はまた、膵臓の腺 房細胞からのホルモンおよび酵素、とりわけ血管作動性腸内ペプチド（ＶＩＰ） およびインスリン、消化酵素およびそれらの不活性先駆物質、とりわけリパーゼ およびプロテアーゼ、デオキシリボヌクレアーゼ、リボヌクレアーゼおよびアミ ラーゼの分泌過多に至らせる膵臓の炎症である膵臓炎の治療に使用することもで きる［Greenberger，N.J．ら，Harrison's Principles of Internal Medicine， 11th Ed.，New York，McGraw-Hill，pp．1372-1380（1987）］。膵臓炎のいくつ かの症例では、前記消化酵素の分泌過多およびそれに続く活性化による膵臓の自 己消化が致命的にもなりうる［Greenberger，N.J．ら，上記］。これらおよび中 枢神経系外の分泌過多活性によって媒介される他の症状の場合、本発明の化合物 、特に電荷をもっていたり、親水性であったり、そうでなければ限られた血液／ 脳障壁透過性を有するものは、全身および／または局所的に投与されると、臨床 的に有用である。 ある種の分泌過多障害が、中枢神経系の細胞、とりわけ脳の底部に位置する、 下垂体とも呼ばれる下垂体の細胞の異常活性から生じるおそれがある。腺下垂体 の細胞からのホルモンおよび関連物質の分泌は、放出因子、主として、視床下部 によって分泌されるものによって規制される［Cooper，P.E.ら，Diseases of th e Nervous System: Clinical Neurobiology，eds，Saunders，Philadelphia，pp ．567-583(1992)］。腺下垂体によって分泌される物質は、成長ホルモン、プロ ラクチン、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）および副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴ Ｈ）を包含する。下垂体からのこれらの物質の分泌過多は、多様な成長障害（た と えば成長ホルモンの分泌過多による先端巨大症）および代謝障害（たとえば、Ｔ ＳＨの分泌過多によって誘発される二次的な甲状腺機能穴進およびＡＣＴＨを含 有する先駆物質ペプチドの下垂体による過剰な分泌から起こるCushing病）につ ながるおそれがある［Cooper，P.E.ら，上記を参照］。これらの障害はしばしば 下垂体分泌細胞の良性腫瘍によるものである。本発明の化合物、特に、比較的疎 水性であったり、何らかの手段によって血液／脳障壁を透過するものは、被検者 、特にヒトに適切に投与されることにより、このような障害の治療に用途を示す 。場合によっては、本発明の化合物を用いる薬物治療は、そのような良性腫瘍を 除去するために実施される神経手術の必要性、およびそれに伴う危険性を未然に 防ぐことができる。上記に参照したように、本発明の疎水性化合物は、カルボキ シなどのような極性の高い成分を含まない化合物を包含するであろう。 本発明の化合物はまた、ＡＶＰに対する過敏性、またはＡＶＰの過剰放出によ って生じることのある尿崩症のような、視床下部によって生産される物質の分泌 過多を伴う障害の治療に使用することもできる。ＡＶＰは、視床下部の視索上核 および室傍核のニューロンにおいて合成され、そこから放出されるペプチドであ る［Cooper，P.E.ら，Diseases of the Nervous System: Clinical Neurobiolog y，eds，Saunders，Philadelphia，pp．567-583(1992)を参照］。尿崩症を治療 するための現在の手段は、視索上核中の細胞の大部分の外科的破壊である。本発 明の化合物を用いる薬物治療は、そのような神経外科の必要性を、少なくとも場 合によっては避けることができる。 下垂体は成長因子を分泌することが証明されている。証拠は、グリア成長因子 （「ＧＧＦ」）と呼ばれるタンパク質のファミリーが、下垂体に よって分泌されるそのような成長因子の群であることを示す。ＧＧＦは、ミエリ ン形成性Schwann細胞に関して***誘発性であり、そのようなものとして、神経 系の発達および再生に重要な役割を演じることができる［Marchionniら，Nature ，362:312-318(1993)］。ウシ下垂体がＧＧＦに富む源として識別されており、 Ｍr ３１，０００のＧＧＦがウシ下垂体から精製されている［Lemke，G.E．ら， J．Neurosci.，4:75:83(1984)］。ＧＧＦの多数の分子形態が、活性形または先 駆物質のいずれかとして下垂体から分泌されることができる。ウシ下垂体抽出物 からのＧＧＦは、異なる分子質量をもつ少なくとも３種の活性、すなわちＧＧＦ −Ｉ（３４，０００）、ＧＧＦII（５９，０００）およびＧＧＦIII（４５，０ ００）に分解することができる［Goodearlら，J．Biol Chem.，268:18095-18102 （1993）］。ＧＧＦは、heregulins［Holmes，W.E.ら，Science，256:1205-1210 （1992）］およびneu区別因子［Wen，D．ら，Cell，69:559-572（1992）］をは じめとする、ｐ１８５erB2受容体キナーゼを活性化することが知られるタンパク 質のファミリーのメンバーに、構造的に関連している。 神経系および筋肉の発達、維持および／または修復におけるＧＧＦおよび前記 の関連タンパク質の正確な役割はまだ解明されておらず、ＧＧＦおよび関連分子 の分泌の機構はまだ確定されていないが、既存の証拠は、下垂体および／または 他の分泌部位からのＧＧＦおよび関連のタンパク質の分泌を規制することが望ま しい、病態生理的環境が生じうることを示す。そのような環境の一つは、神経の 衰退を伴う疾病、たとえば糖尿病性神経障害［Duchen，L.W．（1983）in Autono mic Failure: A Textbook of Clinical Disorder of the Nervous System，Bann ister，R.編，N.Y.，Oxford Univ．Press; Foster，D.W．（1987）in Harrison' s Principles of Internal Medicine，11th Ed.，New York，McGraw-Hill，pp.1788-1795]また は筋肉の衰退を伴う疾病、とりわけ筋ジストロフィー［Brooke，M.H．（1985）A Clinician's View of Neuromuscular Disease，2nd ed.，Baltimore，Williams およびWilkins; Huges，S.M.およびBlau，H.M．（1990）Nature 345:350-352］ であることもある。本発明の化合物は、神経または筋肉の衰退を伴うような疾病 を治療するのに、治療的有用性を有するに違いない。論理によって束縛されるこ とを望まないが、本発明の化合物は、それらがＧＧＦ、neuregulinファミリーの 他のメンバーおよび血液中に分泌される、神経および／または筋肉の発達、維持 もしくは修復に関与する他の因子から合成される、細胞からのエキソサイトーシ スを変調することによって、そのような障害を治療するのに有用性を有すると考 えられる。 以下の実施例に実証するような、心臓血管機能を規制するものと同一であるか 、それと密接に関連しているＣａチャネルを遮断する本発明の化合物の前記の能 力は、本発明の化合物が心臓血管の障害の治療に用途を見出すことを示す。ベラ パミル、ジルチアゼムおよびニフェジピンのようなＬタイプＣａチャネルの阻害 剤によって治療できることが現在知られる障害には、高血圧、狭心症、心臓不整 脈がある。実施例１４８に示すように、本発明の化合物のサブセットは、同じ検 定プロトコルを使用して、ＬタイプＣａチャネルを遮断するベラパミルまたはジ ルチアゼムの能力と比較した場合、そのチャネルの遮断に関して同等以上の力を 示す。 以下の実施例１４９に示すような、心臓血管機能を規制するものと同一である か、それと密接に関連しているＮａチャネルを遮断する本発明の化合物の前記の 能力は、本発明の化合物が、Ｎａチャネルの遮断剤によって治療できる心臓血管 障害の治療に用途を見出すことを示す。したがって、 本発明は、哺乳動物心臓細胞の電圧活性化ナトリウムチャネルを遮断する方法で あって、１種以上の本発明の化合物の遮断有効量を、そのような細胞に投与する ことを含む方法を包含する。そのようなＮａチャネル遮断剤のための主要な症状 は、現在、Ｎａチャネルの遮断剤、とりわけキニジン、プロカインアミド、リド カインおよびジフェニルヒダントイン（フェニトイン）によって治療されている 心臓不整脈である。前記Ｎａチャネル遮断剤によって正しく治療することができ る心臓不整脈には、心室性頻拍、心室期外脱分極、ジギタリス誘発性心房性頻拍 ならびに心房および心室性頻拍、発作性上室性頻拍、心房細動、ならびに上室不 整脈の発症に対する予防がある（Bigger，J.T.ら，The Pharmacological Basis of Therapeutics，7th Ed.，eds.，New York，MacMillan，pp．748-783（1985） を参照）。したがって、本発明の化合物は、心臓Ｎａチャネルの遮断剤によって 治療することができる心臓不整脈の治療に、有用性を見出すに違いない。本発明 の化合物は、心臓Ｎａチャネルの遮断剤によって治療できる高血圧および／また は狭心症の治療に、有用性を見出すに違いない。これらの症状および心臓Ｎａチ ャネル活性を遮断することによって治療できる他の症状に関して、本発明の化合 物、特に、電荷を帯びていたり、親水性であったり、そうでなければ、血液／脳 の障壁を越えないものが、全身および／または局所投与されたときに、臨床的に 有用であると考えられる。 ある種の心臓不整脈、とりわけ、発作性の上室性頻拍および他の上室性不整脈 は、心臓血管Ｌタイプチャネルの遮断剤と、心臓Ｎａチャネルの遮断剤の、両方 によって治療することができる。したがって、ＮａチャネルおよびＣａチャネル に対して二重の作用をもつ本発明の化合物（たとえばＮ−（５−アセナフチル） −Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）グアニジ ンおよびＮ−（４−メトキシナフチル）−Ｎ′−（２，３，４−トリクロロフェ ニル）グアニジン）は、前記不整脈の治療に特に用途を有しているベきである。 上記に論じたように、本発明の化合物はまた、慢性の痛みの治療に有用であり 、局所麻酔薬としても有用である。 本発明の化合物は、鼻腔内、経口または注入、たとえば筋肉内、腹腔内、皮下 もしくは静脈内注入、または経皮、眼内もしくは腸内投与を行うことができる。 最適な服用量は、後述の実施例に記載されている検定を包含する従来の方法で決 定できる。本発明のグアニジン類は、後述の実施例に記載の方法で製造した、た とえば有機酸もしくは無機酸の薬理学的に許容される塩、たとえば、塩酸塩、臭 化水素酸塩、硫酸塩、半硫酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、グルコン 酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩など として、プロトン化および水溶性の形態で、対象に、好適に投与される。 本発明の化合物は、単独で、または上記の１種以上の治療薬剤と組合せて、通 常の賦形剤、すなわち活性化合物と有害に反応せず、かつその受容体に有害でな い、非経口、腸内または鼻腔内適用に好適な、製薬的に許容可能な有機もしくは 無機担体物質と混合して、医薬組成物として使用することができる。好適な製薬 的に許容可能な担体は、塩の溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコー ル類、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク 、ケイ酸、粘着性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド 、石油エーテル脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロ リドンであるが、これらに限定されない。医薬品は滅菌することができ、そして 所望ならば、活性化合物と有害に反応しない補助剤、たとえば滑剤、保存 剤、安定剤、保湿剤、乳剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤、着色剤、調味料 および／または芳香物質などと混合することができる。 非経口適用には、溶液、好ましくは油性もしくは水性の溶液が、懸濁液、乳液 、もしくは坐剤を含む埋没物と同様に特に好適である。アンプルは、好都合な単 位投薬である。 腸内投与には、タルクおよび／または炭水化物担体結合剤などを有する錠剤、 糖剤またはカプセルが特に好適であり、この担体は、好ましくはラクトースおよ び／もしくはトウモロコシデンプンおよび／もしくは馬鈴薯デンプンが好ましい 。シロップ、エリキシル剤などは、甘味賦形剤を用いる場合に使用することがで きる。徐放組成物は、活性成分が、差別的に崩壊しうるコーティング、たとえば マイクロカプセル化、多重コーティングなどで保護されているように処方するこ とができる。 静脈内または非経口投与、たとえば皮下、腹腔内もしくは筋肉内投与が、一般 に好ましい。 部位特異的な薬物送達方法が、治療を要する組織に本発明の化合物を送達する 好ましい方法を構成する場合が生じることがある［Tomlinson，E.，Advanced Dr ug Delivery Reviews，1:87-198(1987)を参照されたい］。たとえば、骨格筋の Ｎａチャネルの病態生理的状態、とりわけ高カリウム血性の定期的麻痺から生じ る筋機能障害の場合、本発明の化合物を、リポソームのような送達担体のマイク ロカプセルに詰めることが望ましいかもしれず［Yagi，K.，Medical Applicatio ns of Liposomes，Japan Soc.Press，Tokyo(1986); Gregoriadis，G.，ed．Lipo some Technology，Vol．I-III，CRC press，Inc.，Cleveland(1984)］、その場 合、そのようなリポソームは、罹患した筋肉細胞の表面上またはその近くにある 特定の抗原を標的にしたモノクロナール抗体を含有する。前記の薬物送達方法 は、結果的に、標的組織に対するリポソームの選択的結合および異常に機能する 骨格筋Ｎａチャネルの近くで本発明の化合物の放出を与え、そこで、前記化合物 が、疾患の元である分子異常を構成する筋Ｎａチャネルの持続的な活性化を阻害 する。 本発明の１種以上の化合物の標的への送達はまた、クロム親和性細胞腫または 血液中へのカテコールアミン類の分泌過多をもたらす他の異常の治療に対して好 ましいことがある。クロム親和性細胞のＣａチャネルは、神経、心臓細胞および 筋肉のそれらの密接に関連しているため（Neher，E．ら，Neuron，10:21-30(199 3); Bean，B.P．Ann．Rev．Physiol.，51:367-384(1989)；Hess，P.，Ann，Rev ．Neurosci.，13:337-56(1990))、クロム親和性細胞からのカテコールアミン類 の放出を遮断するのに十分な濃度での本発明の化合物の全身的投与は、たとえば 、ニューロンおよび心臓血管Ｃａチャネルの遮断から生じるある種の副作用を起 こすおそれがある。したがって、分泌過多の副腎髄質のクロム親和性細胞の、表 面またはその近くの特定の抗原を標的にしたモノクロナール抗体を含有するリポ ソームに、本発明の化合物を組み込むことにより、本発明の化合物のクロム親和 性細胞への送達を高め、前記の副作用を減らすことができる。 このリポソームを媒介とする薬物標的方法は、がんのような症状の化学療法お よび腫瘍の破壊に使用される多様な薬剤の送達に関して報告されている［たとえ ば、Bassett，J.B．ら，J．Urol.，135:612-615(1986)］。本発明の化合物の被 検者への投与の場合、この方法の適切な改良、および新たな部位特定的な薬物送 達方法が有用であろう。特に、本発明の化合物の部位特定的な送達に適切な方法 は、部位特異的な徐放を許すポリマービーズへの前記化合物の組み入れ［Mathio witz，E.ら，J．Controlled Release，5:13-18（1987）］、および外科的に埋設されたポンプによる標的組織 への送達を包含することができる。 所与の治療に使用される活性化合物の実際の好ましい量は、使用する特定の化 合物、配合される特定の組成物、適用形態、投与の具体的な部位などによって異 なることが察知されよう。所与の投与プロトコルについて最適な投与率は、当業 者であれば、前記の指針に関して実施される従来の用量決定試験を使用して容易 に確定することができる。一般に、本発明の化合物１種以上の適切な有効量は、 特に、本発明のより強力な化合物を使用する場合、１日あたり被投与者の体重１ kgあたり０．１〜５００mgの範囲であり、好ましくは、１日あたり被投与者の体 重１kgあたり１〜１００mgの範囲である。所望の用量を１日一回投与するか、い くつかのサブ用量、たとえば２〜４のサブ用量を、１日の適切な間隔または他の 適切なスケジュールで投与する。このようなサブ用量は、たとえば、単位用量あ たり本発明の化合物を０．２５〜２５mg、好ましくは０．５〜５mgを含有する単 位用量形態で投与することができる。 あるいはまた、本発明の化合物は、たとえば静脈注入によって、または本発明 の化合物を組み入れ、放出する適切に配置された経皮パッチにより、一定期間に わたって連続的に投与してもよい。 上記に開示したように、適切に標識された本発明の化合物を使用して、イオン チャネル（たとえばＣａまたはＮａ）の活性を検出することができ、それが、本 明細書に論じるような特定の人間の疾患を診断するのに役立つ。本発明の化合物 は、適切に、たとえば125Ｉを用いて、たとえば化合物のアリール環で放射線標 識することができ、標識した化合物を被検者に投与し、その被検者を、化合物の イオンチャネルへの結合に関して、適切な走査ツールを用いて走査することがで きる。たとえば、単一光子 放出コンピュータトポグラフィー（「ＳＰＥＣＴ」）を適切に用いて、そのよう な結合を検出してもよい。本発明の適切な放射線標識した化合物は、公知の手法 によって合成することができる。たとえば、ブロモもしくはクロロ環置換基を有 するフェニルのような芳香族基を有する本発明の化合物を交換標識反応に用いて 、125Ｉ環置換基を有する相当する化合物を得ることができる。 米国特許第１，４１１，７１３号に記載されているような従来のグアニジン類 と同様に、本発明のグアニジン類は、加硫促進剤として利用可能であろう。 本明細書に記載されているすべての文書は、本明細書にその全体が参照として 包含される。 本発明は、下記の実施例によってさらに説明されるが、これらの実施例は本発 明の理解を援助するものであって、それらを限定するものと解釈されるべきでは ない。一般的説明 後述の実施例において示されている百分率は、特に指示のない限り、すべて重 量％である。温度はすべて摂氏で示されている。 融点は、トーマス−フーバー(Thomas-Hoover)装置上の開放細管で測定を行い 、修正を行わなかった。薄層クロマトグラフィーは、Merckシリカゲル６０Ｆ254 （０．２mm）またはBaker-flex１Ｂ２−Ｆシリカゲル板上で行った。グアニジン 類は、２５４nM紫外線を用い、またはブロモクレゾール噴霧試薬（Sigma Chemic al Co.）を用いて、青色の斑点としてＴＬＣ上で可視化された。分取用ＴＬＣは 、あらかじめAnaltech GFで処理されたシリカゲル(１，０００μm)のガラス裏打 ち板（２０×２０cm）上で行った。全化合物のＩＲ、1Ｈおよび13Ｃ ＮＭＲス ペクトルは、 それらの定められた構造と一致した。ＮＭＲスペクトルは、General Electric ＱＥ−３００またはVarian Gemini ３００で記録され、化学的移動は、重水素化 溶媒（ＣＨＣｌ3、δ７．２６；ＣＨＤ2ＯＤ、δ３．３０）の残留信号に対して ppm（δ）で示した。赤外線スペクトルは、Nicolet ５ＤＸＢ ＦＴ−ＩＲまた はPerkin-Elmerモデル１４２０上で、（特に指示がなければ）ＣＨＣｌ3中で記 録をした。新規化合物のすべてについて、Ｃ、ＨおよびＮの元素分析または正確 な質量分析のいずれかで分析を行った。正確な質量分析が行われた化合物は、さ らにＨＰＬＣおよび／または３００MHz ＮＭＲ分光計(1Ｈ)で純度を分析した。 元素分析は、Galbraith Laboratories(テネシー州、Knoxville)またはMHW Analy tics（アリゾナ州、Tucson）で行った。高分解質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、 Finnegan ＭＡＴ９０に記録した。ＨＰＬＣは、移動相として０．１％ＴＦＡを 使用して、水／アセトニトリル（５０：５０）を用いたＣ１８逆層カラムで行っ た。ＢｒＣＮはAldrich ChemicalCo．から入手し、そのまま使用した。出発アミ ンはすべて、商業的供給源から入手し、使用前に標準的操作で精製するか、また は指示されている場合には、公表されている操作で調製した。クロロベンゼンは 、ＣａＨ2から新たに蒸留するか、Aldrichから供給された無水の高級溶媒(Sure Seal)を使用した。エーテル（Ｅｔ2Ｏ）およびテトラヒドロフランは、使用の前 に、ナトリウム／ベンゾフェノンケチル上で還流し、窒素下で新たに蒸留するか 、Aldrichから供給された無水の高級溶媒(Sure Seal)を使用した。他のすべての 溶媒は試薬級であった。アルキルおよびアリールシアナミドは、上述のようにし て、そしてエーテル中のＢｒＣＮとアミンとの反応による、公開された方法（た とえば、ＰＣＴ／ＵＳ９２／０１０５０）によって調製した。 実施例１：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジ ル）グアニジン・ＨＣｌの合成第１部：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−４−tert−ブチルベンジルアミン の合成 トルエン（１００ml）中の４−sec−ブチルアニリン（２．８９ｇ、２０mmol ）とトリエチルアミン（２．５ｇ、２５mmol）との混合物を、４℃で１５時間攪 拌し、沈殿物を形成させた。この沈殿物（トリエチルアミン・ＨＢｒ）をろ別し 、ろ液を乾燥状態まで濃縮した。次に、粗反応混合物をカラムクロマトグラフィ ーによって精製した（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2＝５／１）。Ｎ−（４−s ec−ブチルフェニル）−４−tert-ブチルベンジルアミン（４．５ｇ、油状物） を得た。第２部：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−４−tert-ブチルベンジルアミン・ ＨＣ１の合成 ジエチルエーテル（１０ml中のＮ−（４−sec−ブチルフェニル）−４−tert- ブチルベンジルアミン（４．５ｇ）の溶液に、ＨＣ１のエーテル溶液を４℃で加 え、ついで反応混合物を、２５℃で１０分間攪拌した。得られた溶液を蒸発させ 、減圧下に乾燥させて、Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−４−tert−ブチル ベンジルアミン・ＨＣｌ ４．７ｇを得た。第３部：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル ）グアニジン・ＨＣｌの合成 メタノール中のＮ−（４−sec−ブチルフェニル）−４−tert−ブチルベンジ ルアミン・ＨＣｌ（０．８ｇ、２．７mml）とシアナミド（２ｇ）との混合物を 、７０℃で４０時間加熱した。その４０時間の間、シアナミドを別に２部（それ ぞれ０．５ｇ）加えた。反応は完結せず、Ｎ−（４− sec−ブチルフェニル）−４−tert-ブチルベンジルアミン・ＨＣｌのわずかな割 合が混合物中に残った。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した （ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９／１）。次に、水（２０ml）に溶解した 精製した化合物（グアニジンといくらかのシアナミドとの混合物）を、pH１４に 塩基性化した。グアニジンを含まない塩基をＣＨ2Ｃｌ2（２０ml、２回）で抽出 し、合わせた抽出物を濃縮した。最後に、純粋なＮ−（４−sec−ブチルフェニ ル）−Ｎ−（４−tert-ブチルベンジル）グアニジンを、メタノール性ＨＣｌに よる処理によって、そのＨＣｌ塩に転換した。減圧下に１５時間乾燥させた後、 純粋な生成物（０．６ｇ）を白色固体として得た。 実施例２：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−tert-ブチルベンジル）グア ニジンの合成第１部：５−アセナフチルアミンの合成 ５−および３−ニトロアセナフテンの混合物を、酢酸エチル中で、水素下に４ ０psiの圧力においてＰｄ／Ｃによって還元し、得られたアミンをシクロヘキサ ン／酢酸エチルからの再結晶によって分離した。第２部：Ｎ−（５−アセナフチル）−４−tert-ブチルベンジルアミンの合成 トルエン（５０ml）中の５−アセナフチルアミン（１．０ｇ、６mmol）とトリ エチルアミン（０．７６ｇ、７．５mmol）との混合物を、４℃で攪拌し、４−te rt−ブチルベンジルブロミド（１．３６ｇ、６mmol）をゆっ くりと加えた。反応混合物を２３℃で１５時間攪拌して、沈殿物を形成させた。 この沈殿物（トリエチルアミン・ＨＢｒ）をろ別した、ろ液を乾燥状態まで濃縮 した。次に、粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（Ｓｉ Ｏ2、ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2＝５／１）、Ｎ−（５−アセナフチル）−４−tert- ブチルベンジルアミン（１．６７ｇ、油状物）を得た。第３部：Ｎ−（５−アセナフチル）−４−tert-ブチルベンジルアミンメタンス ルホン酸塩の合成 ジエチルエーテル（１０ml）中のＮ−（５−アセナフチル）−４−tert−ブチ ルベンジルアミン（１．１ｇ）の溶液に、メタンスルホン酸（０．８ｇ）を４℃ で加え、反応混合物を２５℃で１０分間攪拌した。次に、得られた溶液を蒸発さ せ、減圧下に乾燥させて、Ｎ−（５−アセナフチル）−４−tert−ブチルベンジ ルアミンメタンスルホン酸塩を得た。第４部：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニ ジンの合成 メタノール中のＮ−（５−アセナフチル）−４−tert-ブチルベンジルアミン メタンスルホン酸塩（３．５mmol）とシアナミド（０．４ｇ）との混合物を、７ ０℃で４０時間加熱した。その４０時間の間に、別のシアナミドを２回（それぞ れ０．５ｇ）加えた。反応は完結せず、Ｎ−（５−アセナフチル）−４−tert− ブチルベンジルアミン・ＨＣｌのわずかな割合が混合物中に残った。粗生成物を カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2 ＝０〜１０％）。水（２０ml）に溶解した精製した化合物（グアニジンといくら かのシアナミドとの混合物）を、pH１４に塩基性化した。次に、グアニジンを含 まない塩基を ＣＨ2Ｃｌ2（２０ml、２回）で抽出し、合わせた抽出物を濃縮した。最後に、純 粋なＮ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン を、減圧下に１５時間乾燥させて、純粋な生成物（０．６ｇ）を白色固体として 得た。 実施例３：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドロリルグアニジン・Ｈ Ｃｌの合成段階１．５−アセナフチルシアナミド ５−アミノアセナフテン（７．０ｇ、４１．４mmol）を、エーテル（１００ml ）と酢酸エチル（２５ml）との混合物に溶解した。この溶液に対し、アセトニト リル中の臭化シアンの５M溶液（臭化シアン２５．６mmol）５．２mlを加えた。 この溶液を一夜攪拌すると、灰色の沈殿物が徐々に現れた。固形物をろ過によっ て除去し（５−アミノアセナフテン臭化水素酸塩）、得られたろ液を減圧中に濃 縮して半固形の残渣を得た。エーテル（６０ml）を残渣に加え、混合物を一夜攪 拌した。固体を除去し（さらなる５−アミノアセナフテン臭化水素酸塩）、ろ液 を約２０mlに濃縮した後、暖かいシクロヘキサン（１５ml）で希釈した。室温で 放置すると、帯黄白色の結晶が沈着した。これらを捕集し、シクロヘキサン−エ ーテル（１：１）で洗浄し、減圧中で乾燥させて、純粋な生成物１．５ｇを得た 。融点１６３〜６５℃段階２．Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドリルグアニジン・ＨＣｌ の合成 ５−アセナフチルシアナミド（０．１９４ｇ、１mmol）と、ベンズヒド リルアミン塩酸塩（０．２０９ｇ、０．９５mmol、ベンズヒドリルアミンと１． ０N ＨＣｌ−エーテルから合成）との混合物を、クロロベンゼン１０ml中、還流 状態で加熱した。６時間還流させた後、混合物は明澄な溶液になり、還流をさら に１２時間継続した。この混合物を２０℃に冷却し、ロータベーパ上で濃縮して 、褐色のシロップを得た。このシロップを、沸騰エタノール中でNorite−Ａで２ ０分間処理して、無色のガラス状物を得た。このガラス状物を、無水エーテル中 で室温で１０時間攪拌して、明るい白色の固体を得た。固体をろ過によって捕集 し、過剰のエーテルで洗浄し、減圧中、４０℃で乾燥させて、生成物（０．３２ ６ｇ、７９％）を白色固体として得た。 実施例４：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）グアニジン・ＨＣｌの 合成 臭化シアン（０．３９０ｇ、３．７mmol）を一部づつ、攪拌中の４−sec−ブ チルアニリン（０．７４６ｇ、５mmol）に室温で加えた。エタノール（無水）を 加え（４ml）、得られた明澄な反応混合物を、アルゴン下に約３０時間、油槽（ 槽温度８０〜８５℃）上で還流させながら加熱した。反応混合物を室温まで冷ま し、エタノール（１５ml）で希釈し、Norite−Ａ（木炭）で処理した後、１０％ ＮａＯＨ溶液（４〜５ml）を加えた（pH＞１０）。得られた白色固体をろ過し、 エタノール−水から結晶化させて、表題の化合物（０．２０４ｇ、１３％）を、 明るい白色の固体として得た。 実施例５：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジ ン・ＨＣｌの合成段階１．Ｎ−メチル−Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）シアナミドの合成 ＴＨＦ（３３ml）中の４−sec−ブチルフェニルシアナミド（２．３ｇ、１３ ．５６mmol）の溶液を、室温で、ＴＨＦ（１２ml）中の水素化ナトリウム（１． ０８ｇ、２７mmol）の攪拌中の懸濁液にゆっくりと加えた。２時間還流させた後 、反応混合物を２０℃に冷却し、ヨウ化メチル（７．０４ｇ、４９．６mmol）を 加え、混合物を２０℃で攪拌した。１９時間後、メタノール（４５ml）、次に水 （１００ml）を注意して加えることによって、反応を急冷した。水性混合物を塩 化メチレン（３×９０ml）で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、残渣をフラッシ ュクロマトグラフィーで精製して、生成物（２．０ｇ、７９％）を橙色のシロッ プとして得た。ＴＬＣ（ＣＨＣｌ3：ＣＨ3ＯＨ；１０：１）；Ｒf＝０．７６段階２．Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン ・ＨＣｌの合成 塩化アルミニウム（０．４２ｇ、３．１mmol）を、１４５℃で、クロロベンゼ ン（１５ml）中のＮ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルシアナミド（ ０．５３４ｇ、２．８４mmol）の攪拌中の溶液に加えた。１０分後、４−sec− ブチルフェニルアミン塩酸塩（０．４７４ｇ、 ２．５６mmol、４−sec−ブチルアニリンと１．０M ＨＣｌ−エーテルから合成 ）を加え、還流を続けた。２時間後、反応混合物を蒸発させ、生成物をフラッシ ュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（０．４５ｇ、６５％） をシロップとして得た。 実施例６：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル グアニジン・ＨＣｌの合成段階１．Ｎ−メチル−Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）シアナミドの合成 上記の実施例５の段階１と同様にして合成した。段階２．Ｎ−メチル−Ｎ−（４−sec−ブチル）アニリンの合成 ４−sec−ブチルアニリン（４．２８ｇ、２８．７mmol）をギ酸（９７％、１ ．８５ｇ、４０．２mmol）に溶解させ、アルゴン下に１００〜１０５℃で磁気的 に攪拌した。６時間後、反応混合物を２５℃に冷却し、ジクロロメタン（４０ml ）で希釈した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（３×３０ml）およびブラ イン（３×３０ml）で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させてホ ルムアミド（３．８５ｇ、７６％）をこはく色のシロップとして得た。これをさ らに精製することなく、次の段階に使用した。 氷槽温度のＴＨＦ（２３ml）中のＬｉＡＩＨ4−ＴＨＦ溶液（１．０M、１．０ ｇ、２６mmol）を調製した。内容物を２５℃で２０時間攪拌した後、反応混合物 を硫酸ナトリウム飽和溶液（１５０ml）と合わせ、ろ 過し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上、ヘキサン／酢 酸エチル（８：２）を溶離剤として使用して、クロマトグラフィーに付して、表 題化合物（１．７６ｇ、５０％）を液体として得た。段階３．Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグ アニジン・ＨＣｌの合成 塩化アルミニウム（０．３９ｇ、２．９３mmol）を、１４５℃で、クロロベン ゼン（１４ml）中の４−sec−ブチルフェニル−Ｎ−メチルシアナミド（０．５ ｇ、２．６６mmol）の攪拌した溶液に加えた。１０分後、４−sec−ブチルフェ ニル−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（０．４６６ｇ、２．３４mmol、４−sec−ブチ ルフェニル−Ｎ−メチルアミンと１．０MＨＣｌ−エーテルから合成）を加え、 還流を続けた。５時間後、反応混合物をロータベーパ上で蒸発させ、クロロホル ム／メタノール（１０：１）を使用して生成物をフラッシュクロマトグラフィー によって精製して、表題の化合物（０．３４ｇ、３８％）を、極めて吸湿性の固 体として得た。 実施例７：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２，３，４−テトラヒドロ キノリニル）グアニジンメタンスルホン酸塩の合成第１部：５−アセナフチルシアナミドの合成 ５−および３−ニトロアセナフテンの混合物を、酢酸エチル中で、水素下に４ ０psiの圧力においてＰｄ／Ｃによって還元し、得られたアミンをシクロヘキサ ン／酢酸エチルからの再結晶によって分離した。５−アセナフチルアミンを臭化 シアンとさらに反応させて、５−アセナフチルシアナミドを得た。第２部：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２，３，４−テトラヒドロキ ノリニル）グアニジンメタンスルホン酸塩の合成 ５−アセナフチルシアナミド（５８２mg、３mmol）、１，２，３，４−テトラ ヒドロキノリニルメタンスルホン酸塩（６８８mg、３mmol）およびクロロベンゼ ン（２ml）の混合物を、丸底フラスコ中、１５０〜１６０℃で１時間加熱し、沈 殿物を形成させた。沈殿物をろ過によって捕集し、エーテルで洗浄し、減圧下に 乾燥させて、純粋な生成物（１．２５ｇ）を白色固体として得た。 実施例８：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）−２−イミノピリミダ ゾリジン・ＨＢｒの合成第１部：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）マロニルジアミドの合成 塩化メチレン（１０ml）中のマロニルジクロリド（１０mmol）を、１０分かけ て４℃で、塩化メチレン（３０ml）中の４−sec−ブチルアニリン（５２mmol） の溶液に滴下した。発熱が治まった後、溶液を氷槽から取り出し、２５℃で２時 間攪拌した。塩化メチレン溶液を乾燥状態まで濃 縮した。粗生反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ2 、ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ＝２／１）、純粋なＮ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチ ルフェニル）マロニルジアミドを得た（収率７５％）。第２部：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）−１，３−ジアミノプロ パンの合成 ＴＨＦ中のジボラン(３８．２４mmol、３８．２４ml、１M)を、４℃で、Ｎ， Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）マロニルジアミド（９．５６mmol）の 乾燥ＴＨＦ溶液に、１０分間かけて滴下した。１５分後、反応混合物を還流温度 で１６時間加熱した。次に、反応混合物を０℃で水性ＨＣｌ(１M)によって急冷 した。次に、ＴＨＦを蒸発させ、溶液をpH１４に塩基性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出 した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、純粋 なＮ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）−１，３−ジアミノプロパンを 黄色の液体として得た（収率７８％）。第３部：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル−２−イミノピリジダゾリ ジン・ＨＢｒの合成 ＥｔＯＨ（１５ml）中のＮ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）−１， ３−ジアミノプロパン（１．６９ｇ、５mmol）を臭化シアンに加えた後、溶液を １６時間還流させた。反応後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによ って精製した（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2＝０〜１０％）。純粋なＮ，Ｎ ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）−２−イミノピリジダゾリジン・ＨＢｒ を、白色固体として得た（収率７５％）。 実施例９：Ｎ，Ｎ′−ジ（３−フルオランテニル）グアニジン臭化水素酸の合成 エタノール（１００．０ml）中の３−アミノフルオランテン（１．９５ｇ、８ ．９８mmol）の溶液に、フラスコを氷槽によって囲みながら、Ａｒ下に、臭化シ アン（０．９２２ｇ、８．７mmol）をゆっくりと加えた。この溶液を９．５時間 還流させた後、室温で１８時間攪拌した。黄色の混合物を吸引ろ過し、黄色固体 を、エーテルおよび少量の酢酸エチルで洗浄して、表題化合物を黄色固体として 得た。１．５３ｇ、収率６３．０％ 実施例１０〜１４５ 上記に示した方法により、適切に置換された試薬を用いて、指定された物理的 特徴を有する以下の化合物を合成した。 実施例１０：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−［（１−ナフチル）メチル］グ アニジン・ＣＨ3ＳＯ3Ｈ 実施例１１：Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ′−（４−イソプロピルフェニル）グア ニジン・ＨＣｌ 実施例１２：Ｎ，Ｎ′−ジ（２−フルオレニル）グアニジン・ＨＢｒ 実施例１３：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン 実施例１４：Ｎ−（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２，３，４−トリク ロロフェニル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例１５：Ｎ−（４−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ′−（２，３，４−トリ クロロフェニル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例１６：Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ′−（２−アダマンチル）グアニジン・ ＨＣｌ 実施例１７：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−ベンジルグアニジン 実施例１８：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−ベンジルグアニジン 実施例１９：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）グ アニジン 実施例２０：Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルベ ンジル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例２１：Ｎ−（４−シクロロヘキシルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチル ベンジル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例２２：Ｎ−（２−フルオレニル）−Ｎ−（４−tert-ブチルベンジル）グ アニジン・ＨＣｌ 実施例２３：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（trans−シンナミル）グ アニジン・ＨＣｌ 実施例２４：Ｎ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベン ジル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例２５：Ｎ−（３−ビフェニル）−Ｎ−（４−tert-ブチルベンジ ル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例２６：Ｎ−（５−インダニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グア ニジン・ＨＣｌ 実施例２７：Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブ チルベンジル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例２８：Ｎ−（メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジ ル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例２９：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（インドリニル）グアニジン・ メタンスルホン酸塩 実施例３０：Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ビフェニル）グアニジン・ＨＢｒ 実施例３１：Ｎ，Ｎ′−ビス（３−tert−ブチルフェニル）グアニジン・ＨＢｒ 実施例３２：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−メトキシ−１−ナフチル）グアニジン・ＨＢ ｒ 実施例３３：Ｎ，Ｎ′−ビス（５−インダニル）グアニジン・ＨＢｒ 実施例３４：Ｎ，Ｎ′−ビス（３−sec−ブチルフェニル）グアニジン・ＨＢｒ 実施例３５：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニ ジン・ＨＢｒ 実施例３６：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチ ルグアニジン・ＨＢｒ 実施例３７：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ｎ−ブチルフェニル）グアニジン・メタンス ルホン酸塩 実施例３８：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−フェノキシ エチル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例３９：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（ピペロニル）グアニジン・Ｈ Ｃｌ 実施例４０：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−（４−クロ ロフェニル）エチル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例４１：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２−ジフェニルエチル） グアニジン・ＨＣｌ 実施例４２：Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキ シフェニル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例４３：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（３−フェニルプロピル）グア ニジン・ＨＣｌ 実施例４４：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（２−メチル−２−フェニルエ チル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例４５：Ｎ，Ｎ′−（sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２−フェノキシエ チル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例４６：Ｎ，Ｎ′−（sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（ｎ−ペンチル）グ アニジン・ＨＣｌ 実施例４７：Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニ ジン・ＨＣｌ 実施例４８：Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル） グアニジン・ＨＣｌ 実施例４９：Ｎ−（４−クロロ−１−ナフチル）−Ｎ−（４−tert−ベンジル〕 グアニジン・ＨＣｌ 実施例５０：Ｎ−（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベン ジル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例５１：Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル） グアニジン・ＨＣｌ 実施例５２：Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル） グアニジン・ＨＣｌ 実施例５３：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（３−フェノキシベンジル）グア ニジン・ＨＣｌ 実施例５４：Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチ ルベンジル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例５５：Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジ ル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例５６：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（３−ヨードベンジル）グアニジ ン・ＨＣｌ 実施例５７：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−シンナミルグアニジン・ ＨＣｌ 実施例５８：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−ヨードベンジル）グアニジ ン・ＨＣｌ 実施例５９：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベン ジル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例６０：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（（４−tert−ブチルフェニル ）−（４−sec−ブチルフェニル）メチル）−Ｎ′−メチルグアニジン・ＨＣｌ 実施例６１：Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチ ルベンジル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例６２：Ｎ−（３−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベン ジル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例６３：Ｎ−（３−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベン ジル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例６４：Ｎ−（３−ペントキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジ ル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例６５：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル） グアニジン・ＨＣｌ 実施例６６：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−ベンジルオキシベ ンジル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例６７：Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（４−ベンジルオキシ ベンジル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例６８：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル） グアニジン・ＨＣｌ 実施例６９：Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベン ジル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例７０：Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベ ンジル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例７１：Ｎ−（４−ヘキシルフェニル）−Ｎ−（４−ヘキシルベンジル）グ アニジン・メタンスルホン酸塩 実施例７２：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−terｔ−ブチルベン ジル）−Ｎ′−ピロリジニルグアニジン・ＨＣｌ 実施例７３：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベン ジル）−Ｎ′−（４−チオモルホリニル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例７４：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベン ジル）−Ｎ′−ピペリジニルグアニジン・ＨＣｌ 実施例７５：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベン ジル）−Ｎ′（４−モルホリニル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例７６：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベン ジル）−Ｎ′−（４−プロピルピペリジニル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例７７：Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル ）−Ｎ′−（４−ピペリジニル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例７８：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベン ジル）−Ｎ′−（４−ベンジルピペリジニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 実施例７９：Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベ ンジル）−Ｎ′−（４−モルホリニル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例８０：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベン ジル）−Ｎ′−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）グアニジン・ ＨＣｌ 実施例８１：Ｎ−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert− ブチルベンジル）−Ｎ′−（４−モルホリニル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例８２：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベン ジル）−Ｎ′−（３，５−ジメチル−４−モルホリニル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例８３：Ｎ−（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベン ジル）−Ｎ′−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン・ＨＣ ｌ 実施例８４：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチ ルベンジル）−Ｎ′−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン ・ＨＣｌ 実施例８５：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベン ジル）−Ｎ′−フェニルグアニジン・ＨＣｌ 実施例８６：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベン ジル）−Ｎ′−（４−クロロフェニル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例８７：Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル ）−Ｎ′−フェニルグアニジン・ＨＣｌ 実施例８８：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベン ジル）−Ｎ′−フェニル−Ｎ′−メチルグアニジン・ＨＣｌ 実施例８９：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベン ジル）−Ｎ′−（３，４−ジクロロフェニル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例９０：Ｎ−（４−ヘキシルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ヘキシルベンジ ル）−Ｎ′−フェニルグアニジン・ＨＣｌ 実施例９１：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベン ジル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシフェニル）グアニジン・メタンスルホン酸 塩 実施例９２：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチ ルグアニジン・ＨＢｒ 実施例９３：Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチル フェニル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例９４：Ｎ，Ｎ′−ビス（３−（１′−メチル−２′−フェニル）エチル） グアニジン・ＨＣｌ 実施例９５：Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４− tert−ブチルフェニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 実施例９６：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ヘキシルフェニル）グアニジン・メタンスル ホン酸塩 実施例９７：Ｎ−（３−（１−（４′−エトキシ）ベンジル）フェネチル）−Ｎ ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 実施例９８：Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（４ −tert−ブチルフェニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 実施例９９：Ｎ−（３−（４−tert−ブチルベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ′ −（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 実施例１００：Ｎ−（３−（１′−ベンジルブチル）フェニル）−Ｎ′−（４− tert−ブチルフェニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 実施例１０１：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン ・ＨＣｌ 実施例１０２：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメ チルグアニジン・ＨＣｌ 実施例１０３：Ｎ−（３−ナフチルメトキシフェニル）−Ｎ′−（４−tert−ブ チルフェニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 実施例１０４：Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ブチルフェ ニル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例１０５：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ブチルフェニル）−Ｎ−ブチルグアニジン ・ＨＣｌ 実施例１０６：Ｎ−（３−ベンジルオキシメチル）フェニル−Ｎ′−（４−tert −ブチルフェニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 実施例１０７：Ｎ−（３，４−ジブトキシフェニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチ ルフェニル）グアニジン・シュウ酸塩 実施例１０８：Ｎ−（３−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ′−（４−tert−ブチ ルフェニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 実施例１０９：Ｎ，Ｎ′−ビス（（３−ブトキシ−４−メトキシ）フェニル）グ アニジン・ＨＢｒ 実施例１１０：Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（４ −ブチルフェニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 実施例１１１：Ｎ，Ｎ′−ジ（６−テトラリニル）グアニジン・ＨＢｒ 実施例１１２：Ｎ−（６−テトラリニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル ）グアニジン・メタンスルホン酸塩 実施例１１３：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（６−ベンゾチオゾリル）グ アニジン・ＨＣｌ 実施例１１４：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（６−Ｎ−ベンジルインドリ ニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 実施例１１５：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４−ベンゾ−２，１．３− チアジアゾール）グアニジン・ＨＣｌ 実施例１１６：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−［４−（６−メチル−ベンゾ チアゾール）フェニルグアニジン］・ＨＣｌ 実施例１１７：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−ベンズ［ｃｄ］インド リニル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例１１８：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（６−ベンズ［ｃｄ］インド −２［１Ｈ］−オン）グアニジン・ＨＣｌ 実施例１１９：Ｎ，Ｎ′−ビス（６−ベンズ［ｃｄ］インドリニル−２［１Ｈ］ −オン）グアニジン・ＨＢｒ 実施例１２０：Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ′−（４−クロロフェニルエ チル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例１２１：Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジフェニルグ アニジン・シュウ酸塩 実施例１２２：Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−ベンジル−Ｎ′− フェニルグアニジン・シュウ酸塩 実施例１２３：Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルチ オフェニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 実施例１２４：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−（ペンチルチオ）フェニル）グアニジン・ ＨＢｒ 実施例１２５：Ｎ，Ｎ′−ビス（３−（フェニルチオ）フェニル）グアニジン・ シュウ酸塩 実施例１２６：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（２−フェニルエチル）グア ニジン・ＨＣｌ 実施例１２７：Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（３−ブトキシプロピル）グ アニジン・ＨＣｌ 実施例１２８：Ｎ，Ｎ′−ビス（２，２−ジフェニルエチル）グアニジン・ＨＢ ｒ 実施例１２９：Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−（４−クロロベンズヒドリ ル）グアニジン・ＨＣｌ 実施例１３０：（５−アセナフチル）−Ｎ′−（フェネチル）−Ｎ′−ベンジル グアニジン・マレアート 実施例１３１：Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（３−ベン ジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−クロロベンジル）グアニジン・メタンスル ホン酸塩 実施例１３２：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−メチル グアニジン・メタンスルホン酸塩 実施例１３３：Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオ キシフェニル）−Ｎ′−フェニルグアニジン・ＨＣｌ 実施例１３４：Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（４−イソプロポキ シフェニル）−Ｎ′−フェニルグアニジン・ＨＣｌ 実施例１３５：Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオ キシフェニル）−Ｎ′−フェニルグアニジン・メタンスルホン酸塩 実施例１３６：Ｎ，Ｎ′−ビス（３−オクチルオキシフェニル）グアニジン・Ｈ Ｃｌ 実施例１３７：Ｎ，Ｎ−ビス（４−ブトキシフェニル）グアニジン・ＨＢｒ 実施例１３８：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−フェノキシフェニル）グアニジン・ＨＢｒ 実施例１３９：Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−フェノキシ フェニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 実施例１４０：Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−フェニルア ゾフェニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 実施例１４１：Ｎ，Ｎ−ビス（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−メチルグ アニジン・ＨＣｌ 実施例１４２：Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベン ジルオキシフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン・メタンスルホン酸塩 実施例１４３：Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ′−（４−イソプロポキシフ ェニル）−Ｎ′−フェニルグアニジン・ＨＣｌ 実施例１４４：Ｎ，Ｎ′−ビス（４−（４−ヒドロキシブチル）フェニル）グア ニジン・ＨＢｒ 実施例１４５：Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ′−（３−メトキシフェニル ）−Ｎ′−フェニルグアニジン・ＨＣｌ 実施例１４６：グルタミン酸塩放出の阻害 グルタミン酸塩放出の阻害に関して化合物を試験した。以下のデータが示すよ うに、本発明の化合物は、グルタミン酸塩放出に対して効果的な遮断剤である。 この検定は、脳神経末端からの脱分極誘発3Ｈ−グルタミン酸塩放出を測定する ための高速超融合システム（このシステムは、S．Goldinの米国特許第４，８９ １，１８５号明細書(1990); Turner，T.J．ら，Anal．Biochem.，178:8-16（198 9）に開示されている）の適用を包含する。脱分極性の刺激が、グルタミン酸塩 作動性シナプス小嚢のＣａ依存性エキソサイトーシスを開始するのに要する主要 段階として、シナプス前電圧活性化イオンチャネルを開く。この方法は、Ｎａ依 存性グルタミン酸塩取込み系を介してラット脳シナプトソームに3Ｈ−グルタミ ン酸塩を前添加することを包含する。前添加された神経末端は、高速ソレノイド 駆動弁によってアクセスされる超融合チェンバに保持される。マイクロコンピュ ータ作動回路が弁動作のタイミングを制御し、弁が、窒素圧のもと、脱分極緩衝 剤、Ｃａおよび／または薬物のパルスのシナプトソームへの送達を制御する。3 Ｈ−グルタミン酸塩含有流出液を、３０ミリ秒の短さのサブ秒時間スケールで、 高速画分収集装置に連続的に捕集する（ここでは３００ミリ秒の画分を使用する ）。高い溶液流量および最小限 の死空間が、急激な溶液変化および神経末端合成物の化学的ミクロ環境の正確な 制御をもたらす。 さらに具体的には、用いた検定方法は、GoldinらのＰＣＴ／ＵＳ９２／０１０ ５０に記載され、以下の変更が加えられている。高い［Ｋ+］を含有する緩衝剤 の導入は、脱分極を作り出すのに用いられる手段であった。この形態の脱分極は 、シナプス前電圧活性化Ｃａチャネルを開いて、グルタミン酸塩放出を誘発する 好ましい方法である。また、さらなる脱分極方法、すなわちベラトリジンの導入 を用い、そのようなベラトリジンに基づく並行実験を実施した。ベラトリジンは 、電圧活性化Ｎａチャネルを開き、それが神経末端血漿膜の脱分極をもたらし、 それが逆に二次的にシナプス前Ｃａチャネルを開いて、Ｃａ依存性エキソサイト ーシスを介して3Ｈ−グルタミン酸塩の放出を直接誘発することにより、神経伝 達物質の放出を刺激することが知られている。ベラトリジン誘発性のグルタミン 酸塩放出を使用して、電圧活性化シナプス前Ｎａチャネルを遮断することによっ て神経伝達物質の放出を遮断する、本発明の化合物を検出することができる。タ イプＩおよびタイプIIニューロンＮａチャネルの特異性の高い遮断剤であるテト ロドトキシンが、ベラトリジン誘発3Ｈ−グルタミン酸塩の放出を遮断し、高［ Ｋ+］誘発3Ｈ−グルタミン酸塩の放出に影響を加えないことが、すでに報告され ている（Katragaddaら，Abs．Soc．for Neurosci．19:1750(1993)）。ベラトリ ジン誘発酸塩の放出を測定する実験では、「ベース」緩衝剤中の５０μMベラト リジンを、ＰＣＴ／ＵＳ９２／０１０５０に記載のようにして用いられる「高Ｋ 緩衝剤」に代えて用いた。それ以外、プロトコルは前記特許に記載されたものと 同一であった。試験される化合物を含有する超融合溶液において、化合物をメタ ノール中の保存溶液として製造し、メタノールの最終濃度が０．３容量％を絶 対に超えないように希釈した。化合物を含まない対照溶液を包含するすべての溶 液は、同じ溶媒［メタノール］を含有するものであった。結果を、全体を、とも に表１として特定する以下の表（１ａ〜１ｆ）に示す。この表および以下の他の 実施例の表において、「ＦＢ」は、特定された化合物の遊離塩基形態を示す。 実施例１４７：シナプス前Ｃａチャネルを介する45Ｃａ取込みの阻害 本発明の化合物を試験して、哺乳動物脳の神経末端における電圧活性化カルシ ウムチャネルを阻害するそれらの能力を決定した。前記電圧活性化カルシウムチ ャネルは、神経伝達物質の放出を直接制御する（Nachsen，D.A．ら，J．Gen Phy siol.，79:1065-1087(1982)を参照されたい）。前記［GoldinらのＰＣＴ／ＵＳ ９２／０１０５０］のように、NachsenおよびBlausteinの方法(J．Physiol.，36 1:251-258(1985))の適用により、脳シナプトソームへの45Ｃａの取込みを実施し た。方法の原理は、シナプトソーム調製物の高Ｋ+誘発脱分極によって、シナプ トソームカルシウムチャネルを通過するイオン透過を開くことを含む。この方法 によって測定される45Ｃａ取込みの急速な成分は、シナプス前カルシウムチャネ ルによって媒介される。 簡単に述べると、シナプトソームは、Hajos（Brain Res.，93:485-489(1975) ）の方法によって調製される。調製したばかりのシナプトソーム(８μl)を、低 カリウム「ＬＫ」緩衝剤（３ml ＫＣｌを含有する）に懸 濁した。最終濃度が０．３μM〜１００μMの範囲になるまで、８μlＬＫ中の化 合物をシナプトソームに加え、混合物を室温で５分、プレインキュベートした。 そして、アイソトープをＬＫまたは高い［カリウム］（１５０mM ＫＣｌ）を含 有する緩衝剤（「ＨＫ」）のいずれかに加えることにより、45Ｃａ取込みを開始 した。５秒後、急冷緩衝剤（ＬＫ＋１０mM ＥＧＴＡ）０．９mlを加えることに よって45Ｃａ取込みを中止した。そして、この溶液を減圧下にろ過し、フィルタ を急冷緩衝剤１５mlで洗浄した。 洗浄したフィルタをシンチレーション分光光度測定にかけて、45Ｃａ取込みの 程度を測定した。試験した各化合物の濃度ごとに正味の脱分極誘発45Ｃａ取込み を、ＨＫ緩衝剤中の45Ｃａ取込みとＬＫ緩衝剤中の45Ｃａ取込みとの差として測 定した。結果を、試験した各化合物の［化合物］に対する脱分極誘発45Ｃａ取込 みの阻害率としてプロットした。脱分極誘発45Ｃａ取込みの阻害率の代表的なＩ Ｃ50を、全体を表２として特定する以下の表（２ａ〜２ｃ）に示す。 実施例１４８：Ｌタイプ（ジヒドロピリジン感知性）カルシウムチャネルを介す る45Ｃａ取込みの阻害 本明細書に特許請求する薬剤の大きな分類それぞれを表す本発明の化合物を試 験して、クローン性ＧＨ４Ｃｌ下垂体細胞における電圧活性化ジヒドロピリジン 感知性Ｌタイプカルシウムチャネルを阻害する能力を測定した。前記電圧活性化 Ｌタイプカルシウムチャネルは、心臓の筋肉、血管の平滑筋および心臓Purkije 細胞伝導系に見出される。これらは、高血圧、アンギナ、心臓不整脈および関連 の障害を治療するのに用いられる主要な分類のＣａアンタゴニストの作用部位で ある。ＬタイプＣａチャネルはまた、ニモジピンのような特定の神経保護ジヒド ロピリジンＣａアンタゴニストの作用部位である。 ＧＨ４Ｃｌ細胞への45Ｃａの取込みは、Tan，K．らの方法（J．Biol．Chem.， 259:418-426(1984)）の適用によって実施した。方法の原理は、 シナプトソーム調製物の高Ｋ+誘発脱分極によって、シナプトソームカルシウム チャネルを通過するイオン透過を活性化することを含む。この方法によって測定 される45Ｃａの取込みは、シナプス前Ｌタイプカルシウムチャネルによって媒介 され、治療的に該当する濃度で、ジヒドロピリジン、フェニルアルキルアミンお よびベンゾチオアジピンＣａアンタゴニストに対して感受性である［Tashjianら ，前出］。前記方法の適用は、９６ウェルの培養皿でＧＨ４Ｃｌ細胞を増殖させ ることを包含し、種々の化合物がＬタイプカルシウムチャネルを介する45Ｃａ取 込みを阻害する能力の、速やかな定量的な測定を提供するように設計されている 。方法の詳細 液体窒素中に貯蔵したＧＨ４細胞を、増殖培地（HamのＦ−１０培地プラス１ ５％熱不活性化ウマ血清および２．５％熱不活性化ウシ胎児血清）１５ml中に懸 濁させる。細胞を遠心分離し、再び懸濁させ、増殖培地１２〜１５mlを含有する Ｔ−７５フラスコに加え、３７℃で約１週間インキュベートする。その後、Vioc ase １mg/mlで３７℃で５分間処理することによって細胞をフラスコの壁から解 離させた後、細胞をＴ−７５フラスコから取り出す。Viocaseをデカントし、細 胞を増殖培地〜２００ml中に再懸濁させる。次に、細胞をいくつかの９６ウェル 培養皿のそれぞれの中に等分する（２００μl／ウェル）。そして、前記条件下 、増殖培地を週２回交換しながら細胞を３〜４週間増殖させる。45Ｃａ取込み測 定に使用する２４時間前に、細胞に増殖培地を与える。 検定時に、５０μlの液体を各ウェルに残すように設計されたマニホルドを使 用して、各９６ウェル培養皿から培地を吸引する。各培養皿を洗浄し、低Ｋ+溶 液「ＬＫＨＢＢＳ」（ＫＣｌ ５mM、ＮａＣｌ １４５mM、Ｈｅｐｅｓ １０mM 、ＭｇＣｌ2１mM、ＭｇＣｌ2０．５mM、グルコース １０mM、pH７．４）２００μl/ウェルで２回吸引する。各培養皿を３７℃で１０ 分間インキュベートし、上記のように吸引する。各培養皿の各ウェルに対し、試 験される薬物を最終濃度の２倍で含有するＨＢＢＳ ５０μlを加える。培養皿 を室温で１０分間インキュベートする。各培養皿の各ウェルに対し、二つの溶液 のいずれか５０μlを加える。 （ａ）担体を含まない45ＣａｌμCiを含有するＬＫＨＢＢＳ、または （ｂ）ＨＫＨＢＢＳ（１５０mM ＫＣｌを含有し、ＮａＣｌを含有せず、それ 以外はＬＫＨＢＢＳと同一である高Ｋ+緩衝剤） 次に、各培養皿を室温で５分間インキュベートし、上記のように吸引し、急冷 緩衝剤（１０mM トリス−ＥＧＴＡを含有するＣａを含まないＬＫＨＢＢＳ）２ ００μl/ウェルで急冷する。各培養皿を吸引し、急冷緩衝剤で再びすすぎ、注意 深く乾燥状態まで吸引する。各培養皿の各ウェルに対し、High Safe IIシンチレ ーション流体１００μlを加える。培養皿をシールし、振り、Microbeta ９６ウ ェルシンチレーションカウンタ(Wallac，Gaithersburg，MD，USA)上でシンチレ ーション分光光度測定にかける。 試験した各化合物の濃度ごとに、正味の脱分極誘発45Ｃａ取込みを、ＨＫＢＢ Ｓ緩衝剤中の45Ｃａ取込みとＬＫ緩衝剤中の45Ｃａ取込みとの差として測定した 。結果を、試験した各化合物の［化合物］に対する脱分極誘発45Ｃａ取込みの阻 害率としてプロットした。脱分極誘発45Ｃａ取込みの阻害率の代表的なＩＣ50を 、全体を表３として特定する以下の表（３ａ〜３ｃ）に示す。また、上記に指定 した同じプロトコルによって、ベラパミルおよびジルチアゼムの既知の化合物を 試験し、ＬタイプＣａチャネルに対する以下の活性を観察した。ベラパミル：Ｉ Ｃ50(45Ｃａ取込みの遮断、μM)８．０＋／−４（ｎ＝３）；ジルチアゼム：Ｉ Ｃ50 (45Ｃａ取込みの遮断、μM)１９．７＋／−６（ｎ＝３） 実施例１４９：タイプIIニューロン電圧活性化ナトリウムチャネルを介する14Ｃ グアニジン取込みの阻害 電圧ゲートされるＮａチャネルのニューロン特異的タイプIIサブクラスのアン タゴニストは、神経保護性である(Stys，P.K.ら，J．Neurosci.，12:430-439(19 92))。本発明の化合物が電圧活性化タイプIIＮａチャネルを遮断する能力を、ラ ット脳から誘導されるクローンタイプIIＮａチャネルを発現するChinese Hamste r Ovary（「ＣＨＯ」）セルラインを用いる機能検定において測定した(West，J. W.ら，Neuron 8:59-70(1992))。この検定は、アルカロイド神経毒であるベラト リジンが、ナトリウムチャネルの持続性活性化を引き起こし、ふぐから誘導され る複素環式化合物であるテトロドトキシンが、前記タイプIIサブクラスを含む電 圧感知性ナトリウムチャネルのいくつかの主要なサブクラスの強力で特異性の高 い遮断剤であるという考察に基づく。さらに、それは、テトロドトキシン感知性 Ｎａチャネルが開くと、グアニジニウムカチオンが、膜脱分極（Hille，B.，Ion ic Channels of Excitable Membranes 2nd Edition，Sinauer Associates，Sund erland，MA，pp．349-353(1992))またはベラトリジンへの露出(Reith，M．E．A. ，Eur．J．Pharmacol.，188:33-41(1990))のいずれかにより、テトロドトキシン 感知性Ｎａチャネルを透過するという発見を利用している。したがって、検定は 、ＣＨＯ細胞中で発現したクローンタイプIIＮａチャネルを通過する［14Ｃ］グ アニジニウムイオンの、ベラトリジン刺激されたテトロドトキシン感知性流入を 測定することを要する。検定のプロトコルは次のとおりである。検定プロトコル 前述のＣＨＯセルラインを、５％ウシ胎児血清(Hyclone)、２００μｇ/mlＧ４ １８(Sigma)および５．７５mg/ml プロライン(Sigma)で補 足したＲＰＭＩ１６４０培地（Media Tech）中、標準細胞培養技術によって増殖 させる。細胞を、通常の方法で、in vitroで３〜４日間増殖させる。 培養物を「プレインキュベーション緩衝剤」（ＫＣｌ ５．４mM、ＭｇＳＯ4 ０．８mM、Ｈｅｐｅｓ ５０mM、塩化コリン １３０mM、ＢＳＡ ０．１mg/m l、グアニジンＨＣｌ １mM、Ｄ−グルコース ５．５mM、pH７．４）２００μl で３回すすぎ、プレインキュベーション緩衝剤２００μlで３７℃で１０分間イ ンキュベートする。９６チャネルのマニホルドコネクタを使用して、すすぎの合 間に、ウェルから緩衝剤を減圧吸引する。 ベラトリジン(１００μM)を含有する「取込み緩衝剤」（プレインキュベーシ ョン緩衝剤プラス〜２．５mCi/ml［14Ｃ］−グアニジニウムＨＣｌ、〜４０mCi/ mmol）中に希釈することにより、異なる濃度の被験化合物を調製する。これらの 作業ストックのアリコート(５０μl)を９６ウェル培養皿に加え、室温で１時間 インキュベートする。ベラトリジン誘導［14Ｃ］−グアニジニウム取込みは時間 と正比例的であり、１時間のインキュベーション後に、良好な信号（ベース取込 みの４〜８倍）が得られた。また、各９６ウェル培養皿中で、以下の対照を実施 する。すなわち、ベース取込み（ＣＮＳ化合物およびベラトリジンの非存在にお いて得られる）、ベラトリジンだけで誘発される取込み、および１０μMテトロ ドトキシンの存在におけるベラトリジン誘発取込み（後者は、Ｎａチャネル活性 化から独立した非特異的取込みの測定である）である。 インキュベーション期間の終了時に、氷冷「洗浄緩衝剤」(塩化コリン １６ ３mM、ＭｇＳＯ4 ０．８mM、ＣａＣｌ2 １．８mM、Ｈｅｐｅｓ ５mM、ＢＳＡ １mg/ml)２００μl/ウェルを用いて、９６ ウェル培養皿を３回すすぐことにより、流入検定を終了させる。ウェル中の洗浄 緩衝剤の残り５０μl（すすぎの後）は、８チャネルのDrummond吸引装置を用い る減圧吸引によって除去する。High Safe IIシンチレーション流体１００μlを 各ウェルに加える。培養皿をシールした後、１５分間振とうする。そして、培養 皿を４５分間放置した後、９６ウェルシンチレーションカウンタ中でカウントす る。 試験した各化合物の濃度ごとに、正味のベラトリジン誘発［14Ｃ］グアニジニ ウム取込みを、テトロドトキシンの存在における［14Ｃ］グアニジニウム取込み と、テトロドトキシンの非存在における［14Ｃ］グアニジニウム取込みとの差と して測定した。結果を、試験した各化合物の［化合物］に対するベラトリジン誘 発［14Ｃ］グアニジニウム取込みの阻害率としてプロットした。ベラトリジン誘 発［14Ｃ］グアニジニウム取込みの阻害率の代表的なＩＣ50を、全体を表４とし て特定する以下の表（４ａ〜４ｄ）に示す。 実施例１５０：ＤＢＡ／２マウスモデルにおけるin vivo抗痙攣活性 以下の表５にまとめる、以下のプロトコルによって得られたデータにより、本 発明の化合物のin vivo能力を例示する。 聴性刺激に対して独特な感度を有するＤＢＡ／２マウスにおいて、発作を防止 する有効性に関して化合物を試験した。大きな高周波音声に対する暴露が、これ らの動物において発作活性を誘発することができる。この感度は、生後１２日目 から発達し、２１日目あたりでピークを迎え、成熟するにつれ徐々に減退する。 この系統のマウスにおける聴性刺激に対する異常な応答は、早期の髄鞘形成（異 常に低い刺激しきい値をもたらす）と、阻害機構の発達の遅れとの組合せによる と考えられる。支配的な剌激神経伝達物質であるグルタミン酸塩が、この応答に 関与している。ＮＭＤＡおよびＡＭＰＡサブタイプのグルタミン酸塩受容体の遮 断が、これらのマウスにおける聴原性発作を防ぐ。グルタミン酸塩の放出を遮断 する化合物は、発作活性を防ぐように、同様に作用するはずであり、グルタミン 酸塩に媒介された損傷を包含する、発作のような他の神経障害においても、治療 効果をもつかもしれない。 マウスに、以下の表５に指定する化合物または担体対照を腹腔内注射し、その ３０分後、ガラス鐘に配置し、聴性刺激をオンにした（１１０〜１２０dbの１２ KHz正弦波）。投与量は、マウスの体重１キログラムあたりの化合物のミリグラ ムとして表５に示す。聴性刺激は、６０秒間オンのままにしておき、マウスの反 応を計時し、記録した。 担体対照を参照しながら、阻害率を測定した。結果を以下の表５に示す。 好ましい実施態様を参照しながら、本発明を詳細に説明した。しかし、当業者 であれば、この開示を考察することにより、本発明の真髄および範囲内で変更お よび改良を加えるうることが察知されよう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/155 ＡＥＤ 9455−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/155 ＡＥＤ ＡＧＡ 9455−4Ｃ ＡＧＡ 31/40 ＡＡＭ 9454−4Ｃ 31/40 ＡＡＭ 31/445 ＡＡＡ 9454−4Ｃ 31/445 ＡＡＡ 31/47 ＡＤＲ 9454−4Ｃ 31/47 ＡＤＲ 31/495 ＡＢＮ 9454−4Ｃ 31/495 ＡＢＮ 31/535 ＡＡＢ 9454−4Ｃ 31/535 ＡＡＢ 31/54 ＡＡＦ 9454−4Ｃ 31/54 ＡＡＦ Ｃ０７Ｃ 279/04 9451−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 279/04 Ｃ０７Ｄ 209/08 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/08 209/14 9159−4Ｃ 209/14 209/90 9159−4Ｃ 209/90 211/98 9284−4Ｃ 211/98 215/08 7019−4Ｃ 215/08 217/06 7019−4Ｃ 217/06 295/22 9283−4Ｃ 295/22 Ａ 9283−4Ｃ Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 フィッシャー，ジェームズ・ビー アメリカ合衆国、マサチューセッツ 02139、ケンブリッジ、ケンブリッジ・ス トリート 1524 (72)発明者 ナップ，アンドリュー・ガネット アメリカ合衆国、マサチューセッツ 01970、セイラム、ウォーレン・ストリー ト 15 (72)発明者 レディ，エヌ・ラクスマ アメリカ合衆国、マサチューセッツ 02148、マールダン、グローバー・ストリ ート 24、アパートメント ナンバー４ (72)発明者 バーラブ，ディビッド アメリカ合衆国、マサチューセッツ 02138、ケンブリッジ、マサチューセッ ツ・アベニュー 1200 (72)発明者 デュラント，グラハム・ジェー アメリカ合衆国、マサチューセッツ 02050、マーシュフィールド、キャプテ ン・ルーサー・リトル・ウェイ 55 (72)発明者 カトラガッダ，シュッバラオ アメリカ合衆国、マサチューセッツ 02178、ベルモント、ホーソーン・ストリ ート 65 (72)発明者 フー，ライン−イェン アメリカ合衆国、マサチューセッツ 01730、ベッドフォード、オールド・ステ ージコーチ・ロード ナンバー16 (72)発明者 マーガー，シャラッド アメリカ合衆国、マサチューセッツ 02145、サマヴィル、ローエル・ストリー ト・ナンバー14 303 (72)発明者 ファン，ウェンホン アメリカ合衆国、マサチューセッツ 02115、ボストン、ピー・オー・ボックス 10、ウエストランド・アベニュー 91 (72)発明者 ヨースト，エリザベス アメリカ合衆国、マサチューセッツ 02154、ウォルサム、オーバーランド・ロ ード 125、アパートメント４ (72)発明者 グゥオ，ジュン・クイン アメリカ合衆国、マサチューセッツ 02154、ウォルサム、ガーデン・レーン 16、アパートメント４

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： （式中、ＲおよびＲ1は、それぞれ独立して、１〜約２０個の炭素原子を有する 置換または非置換のアルキル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換または非置 換のアルケニル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換または非置換のアルキニ ル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換または非置換のアルコキシ、１〜約２ ０個の炭素原子を有する置換または非置換のアミノアルキル、１〜約２０個の炭 素原子を有する置換または非置換のアルキルチオ、１〜約２０個の炭素原子を有 する置換または非置換のアルキルスルフィニル、少なくとも約５個の環原子を有 する置換または非置換の炭素環式アリール、少なくとも約５個の環原子を有する 置換または非置換のアラルキルまたは１〜３個の環を有し、各環中に３〜８個の 環員を有し、１〜３個のヘテロ原子を有し、ＲおよびＲ1の少なくとも一方が、 炭素環式アリール、アラルキル、ヘテロ芳香族基もしくは複素環式基である置換 または非置換のヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂環式基であり； Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素、置換および非置換のアルキル、置 換および非置換のアルコキシ、置換および非置換のアルキルチオ、ならびに置換 および非置換のアミノアルキルからなる群より選択される）； であり、かつグルタミン酸放出の高い阻害性を示す化合物、およびそれらの薬理 学的に許容される塩。 ２．式ＩＡ： （式中、ＲおよびＲ1は、それぞれ独立して、１〜約２０個の炭素原子を有する 置換または非置換のアルキル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換または非置 換のアルケニル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換または非置換のアルキニ ル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換または非置換のアルコキシ、１〜約２ ０個の炭素原子を有する置換または非置換のアミノアルキル、１〜約２０個の炭 素原子を有する置換または非置換のアルキルチオ、１〜約２０個の炭素原子を有 する置換または非置換のアルキルスルフィニル、少なくとも約５個の環原子を有 する置換または非置換の炭素環式アリール、少なくとも約５個の環原子を有する 置換または非置換のアラルキルまたは１〜３個の環を有し、各環中に３〜８個の 環員を有し、１〜３個のヘテロ原子を有する） を有する化合物、およびそれらの薬理学的に許容される塩。 ３．ＲおよびＲ1の少なくとも１つが、置換もしくは非置換の炭素環式アリー ルまたは置換もしくは非置換のアラルキルである、請求項２記載の化合物。 ４．Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−ベンジルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−ベンジルグアニジン； Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ−ベンジルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）グアニジン； Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）グアニジン； Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）グ アニジン； Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グ アニジン； Ｎ−（２−フルオレニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（シンナミルメチレン）グアニジン ； Ｎ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グア ニジン； Ｎ−（３−ビフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン； Ｎ−（５−インダニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン； Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジ ル）グアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グア ニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン； Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン； Ｎ−（メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル） グアニジン； Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン； Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン ； Ｎ−（４−クロロ−１−ナフチル）−Ｎ−（４−tert−ベンジル）グアニジン ； Ｎ−（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グア ニジン； Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン ； Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニジン ； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（３−フェノキシベンジル）グアニジン； Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル ）グアニジン； Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニ ジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（３−ヨードベンジル）グアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（シンナミル）グアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−ヨードベンジル）グアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンジ ル）グアニジン； およびこれらの薬理学的に許容される塩 からなる群より選ばれる、請求項２記載の化合物。 ５．式II： （式中、Ｒは、フルオレニル、フェナントラセニル、アントラセニルおよびフル オランテニルの基から選択され； Ｒ1は、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル、２ 〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル、２〜約２０個 の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル、１〜約２０個の炭素原子 を有する置換もしくは非置換のアルコキシ、１〜約２０個の炭素原子を有する置 換もしくは非置換のアミノアルキル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もし くは非置換のアルキルチオ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置 換のアルキルスルフィニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置 換のアルキルスルホニル、少なくとも約５個の環原子を有する置換もしくは非置 換の炭素環式アリール、少なくとも約５個の環原子を有する置換もしくは非置換 のアラルキルまたは１〜３個の環を有し、各環中に３〜８個の環員を有し、１〜 ３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換のヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂 環式基であり； Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素または上記Ｒ1に対してさきに定義 した基である） の化合物、およびそれらの薬理学的に許容される塩。 ６．Ｒ1が、置換もしくは非置換の炭素環式アリールである、請求項５記載の 化合物。 ７．Ｎ，Ｎ′−ジ（２−フルオレニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ジ（２−フルオレニル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ジ（２−フルオレニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ジ（アントラセニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ジ（アントラセニル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ジ（アントラセニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ジ（フェナントラセニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ジ（フェナントラセニル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ジ（フェナントラセニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ジ（フルオランテニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ジ（フルオランテニル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ジ（フルオランテニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン； Ｎ−アントラセニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）グアニジン； Ｎ−アントラセニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ−アントラセニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ′−メチルグアニジン ； Ｎ−アントラセニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグア ニジン； Ｎ−アントラセニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）グアニジン； Ｎ−アントラセニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ−アントラセニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ′−メチルグアニジン ； Ｎ−アントラセニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグア ニジン； Ｎ−フェナントラセニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）グアニジン； Ｎ−フェナントラセニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ−メチルグアニジ ン； Ｎ−フェナントラセニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ′−メチルグアニ ジン； Ｎ−フェナントラセニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル グアニジン； Ｎ−フェナントラセニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）グアニジン； Ｎ−フェナントラセニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ−メチルグアニジ ン； Ｎ−フェナントラセニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ′−メチルグアニ ジン； Ｎ−フェナントラセニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル グアニジン； Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）グアニジン； Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ′−メチルグアニ ジン； Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（１−アダマンチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニ ジン； Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）グアニジン； Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−フルオレニル−Ｎ′−（２−アダマンチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニ ジン； およびこれらの薬理学的に許容される塩 からなる群より選ばれる、請求項５記載の化合物。 ８．式III： （式中、ＲおよびＲ1は、それぞれ独立して、１〜約２０個の炭素原子を有する 置換もしくは非置換のアルキル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは 非置換のアルケニル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のア ルキニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルコキシ、 ６〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアリールオキシ、６〜約 ２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアラルコキシ、１〜約２０個の 炭素原子を有する置換もしくは非置換のアミノアルキル、１〜約２０個の炭素原 子を有する置換もしくは 非置換のアルキルチオ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の アルキルスルフィニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の アルキルスルホニル、少なくとも約５個の環原子を有する置換もしくは非置換の 炭素環式アリール、少なくとも約５個の環原子を有する置換もしくは非置換のア ラルキルまたは１〜３個の環を有し、各環中に３〜８個の環員を有し、１〜３個 のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換のヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂環式 基であり； Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素または上記ＲおよびＲ1に関して定 義した基であり；またはＲ1とＲ3とが一緒になって５個以上の環員を有する環を 形成し； ｎおよびｎ′は、それぞれ独立して、１、２または３に等しく； ＸおよびＸ′は、それぞれ独立して、化学結合（すなわちグアニジン窒素とＲ もしくはＲ1との結合）、１〜約８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の アルキレン、２〜約８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニレン または２〜約８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニレン、１〜 約８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、２〜約８個 の炭素原子を有する置換もしくは非置換のヘテロアルケニレンおよび２〜約８個 の炭素原子を有する置換もしくは非置換のヘテロアルキニレンであり、Ｘおよび Ｘ′の少なくとも一方が化学結合以外である） であり、かつグルタミン酸放出の高い阻害性を示す化合物、およびそれらの薬理 学的に許容される塩。 ９．式IIIＡ： （式中、ＲおよびＲ1は、それぞれ独立して、１〜約２０個の炭素原子を有する 置換もしくは非置換のアルキル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは 非置換のアルケニル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のア ルキニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルコキシ、 ６〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアリールオキシ、６〜約 ２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアラルコキシ、１〜約２０個の 炭素原子を有する置換もしくは非置換のアミノアルキル、１〜約２０個の炭素原 子を有する置換もしくは非置換のアルキルチオ、１〜約２０個の炭素原子を有す る置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、１〜約２０個の炭素原子を有す る置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、少なくとも５個の環原子を有する 置換もしくは非置換の炭素環式アリール、少なくとも５個の環原子を有する置換 もしくは非置換のアラルキル、または１〜３個の環を有し、各環中に３〜８個の 環員を有し、１〜３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換のヘテロ芳香族 もしくはヘテロ脂環式基であり； Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、水素または、Ｒ及びＲ1について上記で定 義した基であり；またはＲ1およびＲ3は一緒になって５以上の環員を有する環を 形成し； ｎは１、２または３であり； Ｘは、１〜約６個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキレン である） で示される、請求項８記載の化合物、またはそれらの薬理学的に許容される塩。 １０．Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドリルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドリル−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドリル−Ｎ′−メチルグアニジン ； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドリル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグア ニジン； Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドリルグアニジン； Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドリル−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドリル−Ｎ′−メチルグアニジン ； Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−ベンズヒドリル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグア ニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−［（１−ナフチル）メチル］グアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−［（１−ナフチル）メチル］−Ｎ−メチル グアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−［（１−ナフチル）メチル］−Ｎ′−メチ ルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−［（１−ナフチル）メチル］−Ｎ， Ｎ′−ジメチルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−フェノキシエチル）グ アニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−フェノキシエチル）− Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−フェノキシエチル）− Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−フェノキシエチル）− Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−（４−クロロフェニル ）エチル）グアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−（４−クロロフェニル ）エチル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−（４−クロロフェニル ）エチル）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−メチル−２−（４−クロロフェニル ）エチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２−ジフェニルエチル）グアニジン ； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２−ジフェニルエチル）−Ｎ−メチ ルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２−ジフェニルエチル）−Ｎ′−メ チルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２−ジフェニルエチル）−Ｎ，Ｎ′ −ジメチルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（３−フェニルプロピル）グアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチルグ アニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（２−メチル−２−フェニルエチル）−Ｎ ′−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２−フェノキシエチル） グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２−フェノキシエチル） −Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２−フェノキシエチル） −Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２−フェノキシエチル） −Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（（４−tert−ブチルフェニル）（４−se c−ブチルフェニル）メチル）グアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（（４−tert−ブチルフェニル）（４−se c−ブチルフェニル）メチル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（（４−tert−ブチルフェニル）（４−se c−ブチルフェニル）メチル）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（（４−tert−ブチルフェニル）（４−se c−ブチルフェニル）メチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン； Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルベンジル ）グアニジン； Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルベンジル ）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルベンジル ）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルベンジル ）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン； およびこれらの薬理学的に許容される塩 からなる群より選ばれる、請求項８記載の化合物。 １１．式IV： （式中、各Ｒは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、３〜約１０個 、好ましくは４〜約１０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル、 置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換 もしくは非置換のアラルコキシ、置換もしくは非置換のアミノアルキル、置換も しくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置 換もしくは非置換のアルキルスルホニル、３〜約１０個の炭素原子を有する置換 もしくは非置換の炭素環式アルケニルまたは３〜約１０個の炭素原子を有する置 換もしくは非置換のアルキニルであり； ｎは１〜５の整数であり； Ｒ1は、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル、２ 〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル、 ２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル、１〜約２０ 個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルコキシ、１〜約２０個の炭素原 子を有する置換もしくは非置換のアミノアルキル、６〜約２０個の炭素原子を有 する置換もしくは非置換のアリールオキシ、１〜約２０個の炭素原子を有する置 換もしくは非置換のアルキルチオ、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしく は非置換のアルキルスルフィニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしく は非置換のアルキルスルホニル、少なくとも５個の環原子を有する置換もしくは 非置換の炭素環式アリール、少なくとも５個の環原子を有する置換もしくは非置 換のアラルキルまたは１〜３個の環を有し、各環中に３〜８個の環員を有し、１ 〜３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換のヘテロ芳香族もしくはヘテロ 脂環式基であり； Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素または上記Ｒ1に対して定義した基 であるか；Ｒ2とＲ3とが一緒になって、２〜約６個の炭素原子を有する置換もし くは非置換のアルキレン結合を形成する） を有し、かつグルタミン酸放出の高い阻害性を示す化合物、およびそれらの薬理 学的に許容される塩。 １２．Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジ ン； Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ′−（４−イソプロピルフェニル）グアニジン； Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ′−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−メ チルグアニジン； Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ′−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ′−メチル グアニジン； Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ′−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジ メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジ ン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２，３，４−トリクロロフェニ ル）グアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２，３，４−トリクロロフェニ ル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２，３，４−トリクロロフェニ ル）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（２，３，４−トリクロロフェニ ル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン； Ｎ−（４−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ′−（２，３，４−トクロロフェニ ル）グアニジン； Ｎ−（４−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ′−（２，３，４−トクロロフェニ ル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ−（４−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ′−（２，３，４−トクロロ フェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−（４−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ′−（２，３，４−トクロロフェニ ル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−sec−ブチルフェニル）−２−イミノピリミダゾリジン ； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ビフェニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ビフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ビフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ビフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−tert−ブチルフェニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−tert−ブチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−tert−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジ ン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−メトキシ−１−ナフチル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−メトキシ−１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニ ジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−sec−ブチルフェニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−sec−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジ ン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ｎ−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ｎ−ブチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ｎ−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン ； Ｎ，Ｎ′−ビス（sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（ｎ−ペンチル）グアニジ ン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ベンジルオキシフェニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニ ジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ベンジルオキシフェニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニ ジン； Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシ フェニル）グアニジン； Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシフェニル ）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシフェニル ）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシフェニル ）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン； およびこれらの化合物の薬理学的に許容される塩 からなる群より選ばれる、請求項１１記載の化合物。 １３．式Ｖ： （式中、Ｒは、置換もしくは非置換のテトラヒドロキノリニル、インドリニルま たはピペロニルであり； Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、水素、１〜約２０個の炭素原子を有する 置換もしくは非置換のアルキル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは 非置換のアルケニル、２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のア ルキニル、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルコキシ、 １〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアミノアルキル、１〜約 ２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルチオ、１〜約２０個の 炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、１〜約２０個の 炭素原子を有する置換も しくは非置換のアルキルスルホニル、少なくとも５個の環原子を有する置換もし くは非置換の炭素環式アリール、少なくとも５個の環原子を有する置換もしくは 非置換のアラルキルまたは１〜３個の環を有し、各環中に３〜８個の環員を有し 、１〜３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換のヘテロ芳香族もしくはヘ テロ脂環式基である） の化合物、およびそれらの薬理学的に許容される塩。 １４．Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２，３，４−テトラヒドロキ ノリニル）グアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニ ル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニ ル）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニ ル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン； Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−インドリニルグアニジン； Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−インドリニル−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−インドリニル−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−インドリニル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニ ジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ピペロニルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ピペロニル−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ピペロニル−Ｎ′−メチルグアニ ジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−ピペロニル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジ ン； およびこれらの化合物の薬理学的に許容される塩 からなる群より選ばれる、請求項１３記載の化合物。 １５．Ｎ−（３−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル ）グアニジン； Ｎ−（３−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グア ニジン； Ｎ−（３−ペントキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グアニ ジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）グアニジン ； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）グ アニジン； Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル） グアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）グアニジン ； Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グア ニジン； Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）グ アニジン； Ｎ−（４−ヘキシルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ヘキシルベンジル）グアニ ジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ ′−ピロリジニルグアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ ′−（４−チオモルホリニル）グアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ ′−ピペリジニルグアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ ′−（４−モルホリニル）グアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ ′−（４−プロピルピペリジニル）グアニジン； Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′− （４−ピペリジニル）グアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ ′−（４−ベンジルピペリジニル）グアニジン； Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）− Ｎ′−（４−モルホリニル）グアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ ′−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）グアニジン； Ｎ−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベン ジル）−Ｎ′−（４−モルホリニル）グアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ ′−（３，５−ジメチル−４−モルホリニル）グアニジン； Ｎ−（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ ′−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニ ジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ ′−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ ′−フェニルグアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ ′−（４−クロロフェニル）グアニジン； Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ′− フェニルグアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ ′−フェニル−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ ′−（３，４−ジクロロフェニル）グアニジン； Ｎ−（４−ヘキシルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ヘキシルベンジル）−Ｎ′ −フェニルグアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ ′−（４−ベンジルオキシフェニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジ ン； Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル） グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−（１′−メチル−２′−フェニル）エチル）グアニジン ； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４− tert−ブチルフェニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ヘキシルフェニル）グアニジン； Ｎ−（３−（１−（４′−エトキシ）ベンジル）フェネチル）−Ｎ′−（４− tert−ブチルフェニル）グアニジン； Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（４−tert−ブ チルフェニル）グアニジン； Ｎ−（３−（４−tert−ブチルベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ′−（４−te rt−ブチルフェニル）グアニジン； Ｎ−（３−（１′−ベンジルブチル）フェニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチル フェニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジ ン； Ｎ−（３−ナフチルメチレンオキシフェニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチルフ ェニル）グアニジン； Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ブチルフェニル）グアニ ジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ブチルフェニル）−Ｎ−ブチルグアニジン； Ｎ−３−（ベンジルオキシメチル）フェニル−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェ ニル）グアニジン； Ｎ−（３，４−ジブトキシフェニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル） グアニジン； Ｎ−（３−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル） グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ブトキシ−４−メトキシ）フェニルグアニ ジン； Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（４−ブチルフェ ニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ジ（６−テトラリニル）グアニジン； Ｎ−（６−テトラリニル）−Ｎ′−（４−tert−ブチルフェニル）グアニジン ； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（６−ベンゾチオゾリル）グアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（６−Ｎ−ベンジルインドリニル）グアニ ジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４−ベンゾ−２，１，３−チアジアゾー ル）グアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−［４−（６−メチルベンゾチアゾール）フ ェニル］グアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−ベンズ［ｃｄ］インドリニル）グア ニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（６−ベンズ［ｃｄ］インド−２［１Ｈ］ −オン）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（６−ベンズ［ｃｄ］インドリニル−２［１Ｈ］−オン）グア ニジン； Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ′−（４−クロロフェニルエチル）グアニ ジン； Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジフェニルグアニジン； Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−ベンジル−Ｎ′−フェニ ルグアニジン； Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−チオベンジルフェニル） グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−（フェニルチオ）フェニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−（フェニルチオ）フェニル）グアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（２−フェニルエチル）グアニジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（３−ブトキシプロピル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（２，２−ジフェニルエチル）グアニジン； Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ′−（４−クロロベンズヒドリル）グアニ ジン； Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（フェネチル）−Ｎ′−ベンジルグアニジ ン； Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（３−ベンジルオキシフェニル ）−Ｎ′−（４−クロロベンジル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（３−ベンジルオキシフェニル ）−Ｎ′−（４−クロロベンジル）グアニジン； Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシフェニル ）−Ｎ′−フェニルグアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−（４−イソプロポキシフェニル） −Ｎ′−フェニルグアニジン； Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシ フェニル）−Ｎ′−フェニルグアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−オクチルオキシフェニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ブトキシフェニル）グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−フェノキシフェニル）グアニジン； Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−フェノキシフェニル）グ アニジン； Ｎ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−フェニルアゾフェニル） グアニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ′−（４−ベンジルオキシフェニル ）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ′−（４−イソプロポキシフェニル）グア ニジン； Ｎ，Ｎ′−ビス（４−（１−ヒドロキシブチル）フェニル）グアニジン； Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ′−（３−メトキシフェニル）−Ｎ′−フ ェニルグアニジン； Ｎ−（４−sec−ブチルフェニル）−Ｎ′−フェニル−Ｎ′−（４−（２−イ ソプロポキシ）フェニル）グアニジン； Ｎ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−Ｎ′−（２−（４−クロロフェニル）エ チル）グアニジン； およびこれらの化合物の薬理学的に許容される塩 からなる群より選ばれる化合物。 １６．障害の病態生理が、ニューロン細胞からの神経伝達物質の過剰な 放出もしくは不適切な放出を伴う神経系の障害を治療する方法であって、前記障 害の症状を示すか、前記障害を受けやすい哺乳動物に対し、請求項１〜１５のい ずれか１項に記載の化合物の有効量を投与する方法。 １７．神経細胞死を治療する方法であって、神経細胞死の症状を示すか、神経 細胞死を受けやすい哺乳動物に対し、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化 合物の有効量を投与する方法。 １８．卒中発作を起こしたか、もしくは起こしている人、または卒中発作を起 こしやすい人を治療する方法であって、上記の人に対し、請求項１〜１５のいず れか１項に記載の化合物の有効量を投与する方法。 １９．心臓血管系の疾病を治療する方法であって、心臓血管の疾病に罹患して いるか、もしくは罹患しやすい哺乳動物に対し、請求項１〜１５のいずれか１項 に記載の化合物の有効量を投与する方法。 ２０．対象からの過剰な内因性神経伝達物質の放出を変調する方法であって、 対象に対し、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与する 方法。 ２１．疾病の病態生理が不適切な細胞分泌を伴う疾病を治療する方法であって 、前記疾病に罹患しているか、もしくは罹患しやすい哺乳動物に対し、請求項１ 〜１５のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与する方法。 ２２．（１）哺乳動物のニューロン細胞の電圧感知性カルシウムチャネルを遮 断する；（２）哺乳動物のニューロン細胞の電圧感知性ナトリウムチャネルを遮 断する；（３）哺乳動物の心臓細胞の電圧感知性カルシウムチャネルを遮断する ；（４）哺乳動物の心臓細胞の電圧感知性ナトリウムチャネルを遮断する；（５ ）哺乳動物の平滑もしくは骨筋細胞の電圧感知性カルシウムチャネルを遮断する ；または（６）哺乳動物の平滑もしくは 骨筋細胞の電圧感知性ナトリウムチャネルを遮断する方法であって、該細胞に対 し、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与する方法。 ２３．選択された疾病の病態生理がイオンチャネルの励起もしくは活性を伴う 疾病を診断する方法であって、上記疾病に罹患している哺乳動物に対し、請求項 １〜１５のいずれか１項に記載の標識化合物の検知有効量を投与する方法。 ２４．治療的に有効な量の、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物１ 種以上と、薬理学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
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