JP2003534278A - 抗アンドロゲン作用および抗エストロゲン作用を提供するためのビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）およびタモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）の併用医薬品 - Google Patents

抗アンドロゲン作用および抗エストロゲン作用を提供するためのビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）およびタモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）の併用医薬品

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JP2003534278A JP2001585759A JP2001585759A JP2003534278A JP 2003534278 A JP2003534278 A JP 2003534278A JP 2001585759 A JP2001585759 A JP 2001585759A JP 2001585759 A JP2001585759 A JP 2001585759A JP 2003534278 A JP2003534278 A JP 2003534278A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は4'-シアノ-α',α',α'-トリフルオロ-3-（4-フルオロフェニルスルホニル）-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオノ-m-トルイダイド（化合物Ｉ）およびタモキシフェンを含有する医薬品、１日投与量、または投与計画に関する。医薬品は化合物Ｉおよびタモキシフェンをそれぞれ25から350：0.5から100の割合で含有する。本発明はまた患者において抗アンドロゲン（anti-antrogenic）作用および抗エストロゲン作用を提供する方法に関し、ここで抗エストロゲン作用は実質的に血中アンドロゲンレベルの更なる上昇を起こさずに提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は4'-シアノ-α',α',α'-トリフルオロ-3-（4-フルオロフェニルスル
ホニル）-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオノ-m-トルイダイドおよびタモキシフ
ェンを含有する医薬品、１日投与量、または投与計画に関する。本発明はまた、
患者において抗アンドロゲン作用および抗エストロゲン作用を提供する方法に関
し、抗エストロゲン作用は実質的に血中アンドロゲンレベルの更なる上昇を起こ
すことなく提供される。更に本発明はこの目的のための医薬品の製造における4'
-シアノ-α',α',α'-トリフルオロ-3-（4-フルオロフェニルスルホニル）-2-ヒ
ドロキシ-2-メチルプロピオノ-m-トルイダイドおよびタモキシフェンの使用に関
する。
【０００２】 発明の背景 ビカルタミド（非ステロイド系抗アンドロゲン物質）は4'-シアノ-α',α',α
'-トリフルオロ-3-（4-フルオロフェニルスルホニル）-2-ヒドロキシ-2-メチル
プロピオノ-m-トルイダイドのラセミ化合物であり、AstraZeneca社の商標名CASO
DEXTMで知られる。ヨーロッパ特許第100172号は4'-シアノ-α',α',α'-トリフ
ルオロ-3-（4-フルオロフェニルスルホニル）-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオ
ノ-m-トルイダイド（ヨーロッパ特許第100172号では4-シアノ-3-トリフルオロメ
チル-N-（3-p-フルオロフェニルスルホニル-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオニ
ル）アニリンの名）を、実施例６の表中の８番目の化合物として開示している。
相当する構造を式Ｉに示す：
【０００３】
【化１】
【０００４】 4'-シアノ-α',α',α'-トリフルオロ-3-（4-フルオロフェニルスルホニル）-
2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオノ-m-トルイダイドは性質の異なるRおよびS鏡像
異性体の形態で存在しうる。R鏡像異性体は(-)異性体であり、in vivoで薬剤的
に活性な化合物である。鏡像異性体の更なる詳細についてはTuckerおよびCheste
rton, J. Med. Chem. 31, pp885-887(1988)を参照されたい。ヨーロッパ特許第1
00172号は4-シアノ-3-トリフルオロメチル-N-（3-p-フルオロフェニルスルホニ
ル-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオニル）アニリンを以下から選択される１つ以
上の薬剤と合わせて含有する医薬組成物を開示している（裏付ける例は伴ってい
ない）：抗エストロゲン物質（例えばタモキシフェン）；アロマターゼ阻害物質
（例えばテストラクトンまたはアミノグルテタミド（aminoglutethamide））；
プロゲスチン（例えば酢酸メドロキシプロゲステロン）；ゴナドトロピン分泌阻
害剤（例えばダナゾール）；LH-RH類似体（例えばブセレリン（buserelin））；
細胞障害性物質（例えばシクロホスファミド）；抗生物質（例えばペニシリンま
たはオキシテトラサイクリン）；および抗炎症物質（例えば特に局所での使用に
はフルオシノロンアセトニド）。
【０００５】 タモキシフェン（抗エストロゲン物質）はAstraZeneca社の商標名NOLVADEXTM
として知られる。タモキシフェンは1-（p-β-ジメチルアミノエトキシフェニル
）-1,2-ジフェニルbut-1-eneのトランス異性体であり、米国特許第4,536,516号
に開示されている。別名は（Z）-2-［p-（1,2-ジフェニルbut-1-enyl）フェノキ
シ］エチルジメチルアミンである。相当する構造を式IIに示す：
【０００６】
【化２】
【０００７】 ビカルタミドは前立腺癌の治療のために、ゴナドトロピン分泌阻害物質、例え
ば黄体形成（luteinising）ホルモン放出ホルモン（LHRH）アゴニスト（例えば
ゴセレリン、ブセレリン、ロイプロレリン、またはトリプトレリン（triptoreli
n）と組み合わせて使用できる。ビカルタミドの抗アンドロゲン物質としての特
性および有用性はB J A Furrら,Urology, 1996, 47 (Suppl. 1A), 13-25、およ
びG J C Kolvenbagら, Urology, 1996, 47 (Suppl.1A), 70-79に総説されている
。
【０００８】 ヒトへの単一薬剤療法でのビカルタミドの投与により、血中のテストステロン
の量の増加が誘引されることが認められている。Blackledgeら（Urology, 1996,
47, Suppl.1A, pp44-47）は総テストステロンが基本レベルの約２倍になること
を明らかにしている。それらのテストステロンレベルの上昇が起こるのは十分な
抗アンドロゲン物質がCNSにアクセスして視床下部においてアンドロゲン受容体
を遮断する時であると信じられる。その結果として起こるアンドロゲンのフィー
ドバックの不足によって視床下部によるLHRHの更なる放出が起こり、今度はこれ
によって脳下垂体による黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH
）の放出および精巣におけるテストステロンの生成が起こる。脂肪および他の組
織中のアロマターゼ酵素は濃度が上昇したテストステロンの一部をエストラジオ
ールに変換し、これによって血中のエストロゲン濃度が上昇する。これについて
の更なる検討はC Mahlerら, Clinical Pharmacokinetics, 1998, 34(5), pp405-
417に記載されている。
【０００９】 不利な作用が起こる。すなわち血中エストロゲンレベルの上昇により、女性化
***、***圧痛、一過性熱感、インポテンス、および***低下の１つ以上の副作
用が起こりうる。女性化***についての検討はC J Tyrrell, Prostate Cancer a
nd Prostatic Diseases, 1999, 2(4):pp 167-171に見られる。
【００１０】 上記のように、テストステロンおよびLHのレベルは上昇する傾向にある。Mahl
erらは、エストロゲンレベルの上昇により正常なフィードバック機構が累進的に
活性化され、そのためLHおよびテストステロンの上昇は制限されると説明してい
る。当該分野で広く容認されているところによれば、Mahlerらによって主張され
ているようにエストロゲンレベルはLH分泌の調節に重要であり、これによってテ
ストステロンの分泌にも重要である。多くの文献から明らかなように、オスおよ
びメスの動物への抗エストロゲン物質の投与によって視床下部-下垂体系でのエ
ストロゲンの負のフィードバック作用が低下し、これによって黄体形成ホルモン
（LH）分泌が上昇する。同様にこれによって精巣は増加した量のテストステロン
を生成する。この点についてはF H Comhaireら, Human Reproduction, 1995, 10
(7), pp1740-1744を参照されたいが、これは成人男性におけるタモキシフェンの
摂取によってテストステロンおよびLHが上昇したことを報告している。
【００１１】 JJ Spijkstraら, J. Clinical Endocrinology and Metabolism, 1988, 66(2),
pp355-360は13人の健康な男性における6週間のタモキシフェン投与の前後でのL
H分泌の研究について報告している。平均血清テストステロン、エストラジオー
ル、LHレベル、LHパルス周波数、およびLHパルス振幅の上昇がタモキシフェン投
与後に観察された。同様の結果が抗エストロゲン物質、クエン酸クロミフェンを
投与した男性において言及されている。Spijkstraらはタモキシフェンで観察さ
れた結果が脳下垂体のエストロゲン受容体上での負のフィードバックの阻害によ
るものであると示唆している。
【００１２】 DI Lewis-Jonesら, Andrologia 1987, 19(1):pp86-90は男性へのタモキシフェ
ン投与によってLH、エストラジオール、および特にテストステロンの基本血清レ
ベルが上昇することを報告している。タモキシフェン投与によって起こる血清テ
ストステロンレベルの顕著な上昇は、男性ホルモンレベルを上昇させるための、
メステロロン（mesterolone）のような他の医薬品の使用より好適な方法であり
うる。
【００１３】 L van Bergeijkら, Horm. Metabol. Res., 1986, pp558-564は正常ゴナドトロ
ピン性***過少の男性（normogonadotrophic oligozoospermic men）における３
ヶ月のタモキシフェン治療によってLH、FSH、およびテストステロンの基準レベ
ルが刺激されたことを報告している。彼らはエストロゲンがゴナドトロピン放出
の負のフィードバック調節において役割を果たしていることを示唆した。
【００１４】 従って当該分野では、抗エストロゲン物質を使用して抗アンドロゲン物質を男
性に投与する際に観察されるエストロゲンレベルの上昇に対抗することに対して
偏見がある。これは多くのこれまでに報告された研究を考慮すれば、抗エストロ
ゲン物質はLHおよびテストステロンを実質的に更に増加させると考えられ、同様
に抗アンドロゲン物質の抗アンドロゲン作用を損なうと考えられるためである。
【００１５】 従って抗アンドロゲン作用を提供し、エストロゲンレベルの上昇を除去し、そ
れによって女性化***、***圧痛、一過性熱感、インポテンス、および***低下
から選択される副作用を抑制でき、血中アンドロゲンレベルが抗アンドロゲン物
質単独で得られるレベルより実質的に更に上昇することのない治療法が必要とさ
れている。
【００１６】 発明の概要 本発明は、患者において抗アンドロゲン作用および抗エストロゲン作用を提供
するために患者に投与するための医薬品を提供することによってこの必要性を満
たし、医薬品は式Ｉの化合物または薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和化
合物、およびタモキシフェンまたは薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和化
合物を含有し、式Ｉの化合物およびタモキシフェンはそれぞれ25から350：0.5か
ら100の割合で提供される。タモキシフェンは必要により、そのクエン酸塩の形
態で使用する。
【００１７】 本発明の結果として、抗エストロゲン作用を、実質的に血中アンドロゲンレベ
ルを更に上昇させることなく提供する。これは、患者のアンドロゲンレベル（例
えば血中の総テストステロンまたは遊離テストステロンで表される）が実質的に
、抗アンドロゲン物質を単独で患者に投与する場合に通常観察されるレベル以上
に上昇しないということを意味する。
【００１８】 本発明はまた、患者において抗アンドロゲン作用および抗エストロゲン作用を
提供するために患者に投与するための１日の医薬品投与量を提供し、投与量は式
Ｉの化合物または薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和化合物、および0.5
から100mgのタモキシフェンまたは薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和化
合物を含有する。
【００１９】 更に、本発明はそれらの目的のための投与計画を提供し、これは患者に同時ま
たは連続的に投与するための式Ｉの化合物または薬剤的に許容しうるその塩もし
くは溶媒和化合物（例えば150mg）、および0.5から100mgのタモキシフェンまた
は薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和化合物を含有する。
【００２０】 別の観点では、本発明は患者において抗アンドロゲン作用および抗エストロゲ
ン作用を提供するために患者に投与するための医薬品を提供し、医薬品は式Ｉの
化合物または薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物およびクエン酸タモキ
シフェンを含有する。
【００２１】 本発明の他の観点は、以下のために患者に同時または連続的に投与するための
式Ｉの化合物または薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和化合物、およびタ
モキシフェンまたは薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物の医薬品の製造
における使用に関する： （ａ）患者において抗アンドロゲン作用および抗エストロゲン作用を提供し、こ
こで抗エストロゲン作用は実質的に血中アンドロゲンレベルの更なる上昇を起こ
すことなく提供される；または （ｂ）患者において抗アンドロゲン作用を提供し、女性化***、***圧痛、一過
性熱感、インポテンス、および***低下から選択される副作用の発生率または重
篤度の上昇を、実質的に血中アンドロゲンレベルの更なる上昇を起こすことなく
抑制する。
【００２２】 “副作用の発生率または重篤度の上昇の抑制”とは、抗アンドロゲン物質を単
独で投与する場合に起こる副作用に比較して低い発生率または重篤度を提供する
、または副作用を除去することを意味する。
【００２３】 本発明は更に、患者において抗アンドロゲン作用を提供するための方法を提供
し、方法は式Ｉの化合物または薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和化合物
、およびタモキシフェンまたは薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和化合物
を患者に同時または連続的に投与することを含み、方法は更に患者において実質
的に血中アンドロゲンレベルを更に上昇させることなく抗エストロゲン作用を提
供する。
【００２４】 発明の詳細な説明 出願人は今回、抗アンドロゲン作用および抗エストロゲン作用の両方を患者に
おいて提供できるという驚くべき発見をしたが、ここで抗エストロゲン作用は実
質的に血中アンドロゲンレベルを更に上昇させることなく提供される。これは式
Ｉの化合物または薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和化合物、およびタモ
キシフェンまたは薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和化合物を含有する医
薬品を患者に投与することによって達成され、ここで式Ｉの化合物およびタモキ
シフェンはそれぞれ25から350（好ましくは範囲の下限が50であり；好ましくは
範囲の上限は300、150、または50であり；範囲内の好適な値は150または50であ
る）：0.5から100（好ましくは範囲の下限は1または5であり；好ましくは範囲の
上限は40、20、または10であり；範囲内の好適な値は20である）の比率で提供さ
れる。“医薬品”という用語は式Ｉの化合物およびタモキシフェンの混合物（例
えば両化合物を含有するカプセルまたは錠剤で提供される）または個別の量（am
ounts）の化合物（例えばタモキシフェン錠剤のセット、およびそれとは別の他
の化合物の錠剤セット）を含有するキットのいずれも意味する。後者の医薬品は
患者に化合物を同時または連続的に（すなわち時間的に間隔をあけて）投与する
ために使用でき、あらかじめ混合した化合物は同時投与に使用する。各薬剤の吸
収速度、代謝、および排出速度のような因子は腫瘍部位でのそれらの存在に影響
する。医師が有益な効果を得るために２つの薬剤の共投与を必要とする病状の治
療を企図する場合、それらの因子は医師によって慣例的に考慮され、また十分に
その技術範囲内にある。
【００２５】 式Ｉの化合物は抗アンドロゲン作用を提供するために含有させるが、この化合
物はアンドロゲン活性を遮断する。タモキシフェンは抗エストロゲン作用を提供
するために含有させるが、この化合物はエストロゲン活性を阻害する。
【００２６】 抗アンドロゲン作用は癌、例えば前立腺癌の治療に有用である。特定の例は進
行した前立腺癌および初期の前立腺癌である。抗アンドロゲン作用は、患者にお
いて前立腺癌が発生するリスクを低減するために、予防に有用でありうる。これ
は特に遺伝子的に前立腺癌に罹患しやすい男性に有用である。慣例的な方法で、
例えば家族歴の評価および一定期間にわたる特定の血液タンパク質（例えば前立
腺特異性抗原（PSA））の測定によって、患者を前立腺癌罹患のリスクに従って
分類することができる。抗アンドロゲン作用の他の使用は前立腺の非腫瘍性疾患
（例えば良性前立腺過形成または肥大）および座瘡の治療である。
【００２７】 抗エストロゲン作用は女性化***、***圧痛、一過性熱感、インポテンス、性
欲低下、悪心、嘔吐、倦怠、および下痢から選択される副作用の発生率または重
篤度の上昇を抑制するのに有用である。それらの副作用は抗アンドロゲン物質の
単独療法での使用で観察されている。好ましくは副作用は女性化***および***
圧痛の一方または両方である。
【００２８】 好適な投与計画または１日の医薬品投与量は式Ｉの化合物または薬剤的に許容
しうるその塩もしくは溶媒和化合物、および0.5から100mgのタモキシフェンまた
は薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和化合物を含有する。好ましくは、タ
モキシフェンでは、範囲の下限は1または5mgであり；好ましくは範囲の上限は40
、20、または10mgであり；範囲内の好適な値は20mgである。投与量または投与計
画は好ましくは25から350mgの式Ｉの化合物または薬剤的に許容しうるその塩も
しくは溶媒和化合物を含有する。好ましくは範囲の下限は50mgであり；好ましく
は範囲の上限は300、150、または50mgであり；範囲内の好適な値は150または50m
gである。
【００２９】 治療計画では、各化合物を好ましくは毎日投与する。別の可能な治療計画は、
式Ｉの化合物を１日おきに投与し、タモキシフェンを（同じ、または別の）１日
おきに投与するものである。終わりに（to this end）、治療計画は投与指導を
含んでもよい。好ましくは式Ｉの化合物の投与量は3、4、5、6、または7日毎に
投与し、タモキシフェンは3、4、5、6、または7日毎に（例えば式Ｉの化合物と
同じ日に）投与する。
【００３０】 本発明のある態様では、式Ｉの化合物は90から100％のR鏡像異性体および10か
ら0％のS鏡像異性体から成る。好ましい態様では、100％のR鏡像異性体を使用す
る。
【００３１】 別の態様では、式Ｉの化合物はそのRおよびS鏡像異性体のラセミ混合物から成
る。 患者はヒト男性（例えば成人）であってもよいが、他の哺乳動物（ラットを除
く）の治療も企図される。
【００３２】 本発明の医薬品、投与量、および投与計画は以下に好適な形態であってもよい
：経口での使用（例えば錠剤、カプセル、水性もしくは油性懸濁液、エマルショ
ン、または分散性粉末もしくは顆粒として）、局所での使用（例えばクリーム、
軟膏、ジェル、または水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液として；例えば経
皮パッチ内での使用のために）、非経口投与（例えば静脈内、皮下、筋肉内、ま
たは血管内投与のための無菌の水性または油性の溶液または懸濁液として）、ま
たは直腸投与のための坐薬。好ましくは本発明の組成物は経口での使用に好適な
形態、例えば錠剤またはカプセルである。
【００３３】 本発明の医薬品、投与量、および治療計画は当該分野で周知の慣例的な薬剤的
に許容しうる希釈剤またはキャリアーを使用して慣例的な方法で得てもよい。 錠剤に好適な薬剤的に許容しうる希釈剤またはキャリアーには例えば以下があ
る：不活性希釈剤（例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、ま
たは炭酸カルシウム）、顆粒化剤および崩壊剤（例えばコーンスターチまたはア
ルギン酸）；結合剤（例えばゼラチンまたはデンプン）；潤滑剤（例えばステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク）；保存剤（例えばエチルま
たはプロピルp-ヒドロキシベンゾエート）、および抗酸化剤（例えばアスコルビ
ン酸）。錠剤は、その崩壊性およびその後の胃腸管内での活性成分の吸収を修飾
するか、またはその安定性および／もしくは外観を向上するかのいずれかのため
にコーティングされていないか、またはコーティングされていてもよく、いずれ
の場合も慣例的なコーティング剤および当該分野で周知の方法を使用する。
【００３４】 経口で使用するための組成物は、活性成分を不活性な固体希釈剤（例えば炭酸
カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）と混合した硬質ゼラチンカプ
セルの形態であってもよく、または活性成分を水もしくは油（例えば落花生油、
液体パラフィン、またはオリーブ油）と混合した軟質ゼラチンカプセルであって
もよい。
【００３５】 出願人が血中アンドロゲンレベルの更なる上昇を起こさない抗エストロゲン作
用の提供に言及する場合、患者のアンドロゲンレベル（例えば血中の総テストス
テロンまたは遊離テストステロンで表される）が実質的に、抗アンドロゲン物質
を単独で患者に投与する場合に通常観察される最大レベル以上に上昇しないとい
うことを意味する。可能な（enabling）例証を以下のヒト臨床試験で提供する。
【００３６】 ヒト臨床試験 以下の臨床試験を実施して、健康な男性ボランティアにおける遊離テストステ
ロンレベルに対するCASODEXTMのNOLVADEXTMとの共投与の影響を6週間にわたって
測定した。
【００３７】 プロトコール 基本的な包含基準：慣例的な血液学的および生化学的試験で有意な異常を示さ
ず、内分泌学および前立腺特異性抗原（PSA）の結果が正常範囲内にある65歳以
上の男性。
【００３８】 基本的な除外基準：過去のCASODEXTMを使用した臨床試験への包含；アセトア
ミノフェン（paracetomol）以外の薬剤との同時治療；精巣異常の病歴もしくは
存在；胃腸、肝臓、もしくは腎臓疾患、または薬剤の吸収、分布、代謝、もしく
は排出に干渉することが知られている他の症状の病歴または存在；試験開始の2
週間以内の医学的に有意な疾病；有意な薬物副作用またはCASODEXTMもしくはNOL
VADEXTMに対する過敏性反応の個人歴または家族歴が明確である、またはその疑
いがある；十分明確にされた肝毒性または肝臓相互作用の可能性があることが知
られている薬剤での、過去3ヶ月以内の治療。
【００３９】 投与量：CASODEXTMを150mgの用量で毎日投与し、NOLVADEXTMを20mgの用量で毎
日投与した。全ての治療は錠剤の形態で、毎日１回行った。CASODEXTMプラスNOL
VADEXTMでの毎日の治療を6週間行ったが、この期間は薬剤が定常状態の血漿濃度
に達するための最短時間として選択した。別の組のボランティアにはCASODEXTM
のみを1日150mg、4週間投与した。全ての治療は錠剤の形態で、毎日1回投与した
。
【００４０】 基本的な評価：遊離テストステロン濃度を臨床試験中に測定した。 結果 治療期間中の遊離テストステロン濃度の概要を表１（NOLVADEXTMと組み合わせ
たCASODEXTM）および表２（CASODEXTM単独）に示す。
【００４１】
【表１】
【００４２】 １日目の試料は投与前に採取し、これをベースライン測定値とした。 CASODEXTMプラスNOLVADEXTM群のボランティアで女性化***を経験した者はいな
かった。
【００４３】
【表２】
【００４４】 １日目の試料は投与前に採取し、これをベースライン測定値とした。 結論 CASODEXTMのみを投与した場合、平均の遊離テストステロン濃度は治療期間の
最後までに58％上昇した。第４週以上継続してCASODEXTMを投与すると、この図
は上昇する（平均総テストステロン濃度の約２倍に相当する）と予想される。こ
の点については、Verhelst, Jら（“前立腺癌における新規の非ステロイド系抗
アンドロゲン物質Casodexの投与中の内分泌プロフィール（Endocrine profiles
during administration of the new non-steroidal anti-androgen Casodex in
prostate cancer）”, Verhelst, Jら, Clin. Endocrinol. (Oxf) 1994年10月,
41(4), pp525-30）によって報告されている試験を参照されたい。これは150mgの
CASODEXTM単独の日毎投与の24週間後に平均遊離テストステロン濃度が57％上昇
することを報告している。
【００４５】 表１を参照すると、NOLVADEXTMとCASODEXTMとの共投与によって、遊離テスト
ステロンの平均濃度には医学的に有意な更なる変化はなかったことを示している
。実際に、治療期間の終わりまでで平均濃度の上昇は38％であった。
【００４６】 従って結果は、本発明においてタモキシフェンが式Ｉの抗アンドロゲン物質の
抗アンドロゲン作用を損なうことがなく、前記の当業界における偏見に基づく当
業者の予想に反し、タモキシフェンの使用によってアンドロゲンレベルが抗アン
ドロゲン物質のみを使用する場合に予期されるレベル以上に更に上昇することが
ないという出願人の驚くべき発見を支持する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 5/32 Ａ６１Ｐ 5/32 15/08 15/08 15/10 15/10 15/14 15/14 29/00 29/00 35/00 35/00 43/00 １２１ 43/00 １２１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 FA23 JA19 KA17 MA02 MA04 MA37 MA42 MA43 MA48 MA51 MA52 MA55 MA57 MA61 MA63 MA72 MA80 MA83 MA86 NA06 NA14 ZA07 ZA08 ZA81 ZB11 ZB26 ZC10 ZC11

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 患者において抗アンドロゲン作用および抗エストロゲン作用
    を提供するために患者に投与するための医薬品であり、式Ｉの化合物または薬剤
    的に許容しうるその塩もしくは溶媒和化合物、およびタモキシフェンまたは薬剤
    的に許容しうるその塩もしくは溶媒和化合物を含有し、式Ｉの化合物およびタモ
    キシフェンがそれぞれ25から350：0.5から100の割合で提供される上記医薬品。
  2. 【請求項２】 患者において抗アンドロゲン作用および抗エストロゲン作用
    を提供するために患者に投与するための１日の医薬品投与量であり、式Ｉの化合
    物または薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和化合物、および0.5から100mg
    のタモキシフェンまたは薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和化合物を含有
    する上記投与量。
  3. 【請求項３】 患者において抗アンドロゲン作用および抗エストロゲン作用
    を提供するための投与計画であり、患者に同時または連続的に投与するための、
    式Ｉの化合物または薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和化合物、および0.
    5から100mgのタモキシフェンまたは薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和化
    合物を含有する上記投与計画。
  4. 【請求項４】 25から350mgの式Ｉの化合物または薬剤的に許容しうるその
    塩もしくは溶媒和化合物を含有する、請求項２記載の投与量または請求項３記載
    の投与計画。
  5. 【請求項５】 患者において抗アンドロゲン作用および抗エストロゲン作用
    を提供するための投与計画であり、患者に同時または連続的に投与するための、
    150mgの式Ｉの化合物または薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和化合物、
    および0.5から100mgのタモキシフェンまたは薬剤的に許容しうるその塩もしくは
    溶媒和化合物を含有する上記投与計画。
  6. 【請求項６】 患者において抗アンドロゲン作用および抗エストロゲン作用
    を提供するために患者に投与するための医薬品であり、式Ｉの化合物または薬剤
    的に許容しうるその塩もしくは溶媒和化合物、およびクエン酸タモキシフェンを
    含有する上記医薬品。
  7. 【請求項７】 患者において抗アンドロゲン作用および抗エストロゲン作用
    を提供するために同時または連続的に患者に投与するための式Ｉの化合物または
    薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和化合物およびタモキシフェンまたは薬
    剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和化合物の医薬品の製造における使用であ
    り、抗エストロゲン作用が実質的に血中アンドロゲンレベルの更なる上昇を起こ
    すことなく提供される上記使用。
  8. 【請求項８】 患者において実質的に血中アンドロゲンレベルの更なる上昇
    を起こすことなく抗アンドロゲン作用を提供し、そして女性化***、***圧痛、
    一過性熱感、インポテンス、および***低下から選択される副作用の少なくとも
    １つの発生率または重篤度の上昇を抑制するために同時または連続的に患者に投
    与するための式Ｉの化合物または薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和化合
    物、およびタモキシフェンまたは薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和化合
    物の医薬品の製造における使用。
  9. 【請求項９】 患者において抗アンドロゲン作用を提供するための方法であ
    り、式Ｉの化合物または薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和化合物、およ
    びタモキシフェンまたは薬剤的に許容しうるその塩もしくは溶媒和化合物を患者
    に投与することを含み、患者において実質的に血中アンドロゲンレベルの更なる
    上昇を起こすことなく抗エストロゲン作用を更に提供する上記方法。
  10. 【請求項１０】 式Ｉの化合物が90から100％のR鏡像異性体および10から0
    ％のS鏡像異性体からなる、上記請求項のいずれかに記載される医薬品、投与量
    、投与計画、使用、または方法。
  11. 【請求項１１】 式Ｉの化合物がそのRおよびS鏡像異性体のラセミ混合物か
    らなる、請求項１から９のいずれかに記載される医薬品、投与量、投与計画、使
    用、または方法。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0103838D0 (sv) * 2001-11-16 2001-11-16 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation & product
US20050080143A1 (en) * 2001-11-29 2005-04-14 Steiner Mitchell S. Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20080249183A1 (en) * 2001-11-29 2008-10-09 Steiner Mitchell S Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20060269611A1 (en) * 2001-11-29 2006-11-30 Steiner Mitchell S Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20070197664A1 (en) * 2001-11-29 2007-08-23 Steiner Mitchell S Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US7524866B2 (en) 2001-11-29 2009-04-28 Gtx, Inc. Prevention and treatment of androgen—deprivation induced osteoporosis
JP2005515988A (ja) * 2001-11-29 2005-06-02 ジーティーエックス・インコーポレイテッド 骨粗鬆症を引き起こすアンドロゲン欠乏の予防及び治療
US20040214898A1 (en) * 2001-11-29 2004-10-28 Steiner Mitchell S. Methods for treating hot flashes
US7332525B2 (en) * 2003-01-17 2008-02-19 Castle Erik P Method of treatment of prostate cancer and composition for treatment thereof
GB0424339D0 (en) * 2004-11-03 2004-12-08 Astrazeneca Ab Combination therapy
US20080177109A1 (en) * 2005-03-29 2008-07-24 Usv Limited Novel Process for Preparation of Bicalutamide
CN114748480B (zh) * 2021-01-08 2023-10-20 轩竹生物科技股份有限公司 一种预防和/或治疗癌症的药物组合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637389A (ja) * 1962-09-13
ATE28864T1 (de) * 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
US4895715A (en) * 1988-04-14 1990-01-23 Schering Corporation Method of treating gynecomastia
EP0748220A4 (en) * 1994-01-21 1997-09-10 Sepracor Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING ANDROGEN-DEPENDENT DISEASES USING OPTICALLY PURE R - (-) CASODEX

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