JP2000517324A - エストリオールを含む組み合せ作用物質を有する経皮吸収治療システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 エストリオールが一つ以上の他の作用物質と組み合わされた、作用物質としてエストリオールを含む経皮吸収治療システム。

Description

【発明の詳細な説明】 エストリオールを含む組み合せ作用物質を有する経皮吸収治療システム 本発明は、エストリオールを含む組み合せ作用物質を有する経皮吸収治療シス テムに関するものである。 エストロゲンは、ステロイドホルモンであり、四環式Ｃ₁₈−ステロイドエスト ランから得られる。天然エストロゲンのうち、エストロン、エストラジオール、 及びエストリオールは特に有名であり、エストロン及びエストリオールは、生理 学的に最も重要なものとみなされている。エストリオールは、エストラジオール 代謝の代謝性最終生成物の一つである。 エストリオールは、多くの固有の薬理学的及び生物学的特性を有し、それによ り他のエストロゲンと区別される： 吸収前においても、ほぼ完全に共役している。取り入れられたエストリ オールのうちわずか１〜２％のみが、循環中に遊離エストリオールとして 存在している。遊離エストリオールの共役しているエストリオールに対す る割合は１：５００である。 ２mgを経口投与した場合、子宮内膜に増殖作用を及ぼすことはなく、こ れは、短時間しか細胞核のレセプターに結合したままでいられないためで ある。エストロゲン物質が比較的長時間細胞核中に残存する場合にのみ、 エストロゲン作用は起る。これは、エストリオールの場合、一日数回投与 することによってのみ可能である。 エストリオールの他の固有の特性としては、数ヶ月間エストリオールを 服用し続けると、エストロゲン作用が増すことがあげられる。 膣投与後、血清中の共役していないエストリオールの比率は、経口投与 後に比べて１０〜２０倍高い。これは、腸内代謝が起らないためである。 エストリオール０．５mgの投薬で、膣投与の２時間後においても、１００ 〜１５０pg/mlといった高血清レベルが見込まれる。比較として、同様の 効果を得るためには、経口投与の場合、１０mgを必要とする。 上記の実際に得られた知識から、エストリオールに関しては、経皮吸収治療シ ステム(ＴＴＳ)が、薬学上最適なシステムであると結論付けることができる。そ のシステムにより、エストリオールを確実に、例えば、７日間に渡って連続的に 身体に送り込むことができる。 作用物質エストリオールは、今まで、補充療法(ＨＲＴ)の枠内において不適当 な治療上の作用を有すると信じられていた。これは、骨粗しょう症を予防するた めのエストリオールの使用に特にあてはまる。これまで、ドイツ内分泌学界の公 式発表においては、骨粗しょう症予防法としてエストリオールは有効でないと特 に強調されていた(ドイチェスアルツテブラット(Deutsches Arzteblatt)−アル ツトリッヒェミッタイルンゲン(Arztliche Mitteilungen)、85、1322〜1325、（ 1988）参照)。 現在では、骨においてエストリオールが不活性であることは、基本的知識とし て関連テキストに記載されるようになっている(フライムート アー．ライデンベ ルガー(Freimut A．Leidenberger)、「産婦人科医のための臨床内分泌学(クリニ ッシェ エンドクリノロギー フューア フラウエンアルツト)(Klinische Endokri nologie fur Frauenarzte)」スプリンガー(Springer)出版1992年、356頁)。 骨粗しょう症治療において、エストリオールそれ自体が有効でないことは、エ ストリオールを作用物質として含有する製剤の製品情報においても、更に指摘さ れている(例えば、ジェナファーム メディカメンツ(JenapharmMedicaments)：19 91年7月1日付けレンジ及び価格(Range and Prices)、67頁)。 これとは対照的に、経皮吸収治療システムの形態において、骨粗しょう症治療 にエストリオールを単独で使用することが、ＰＣＴ出願第ＷＯ９３／１８７７４ 号明細書に開示されている。これによると、その結論は、連続的ホルモン補充療 法、特に、更年期骨粗しょう症治療において最適なエストロゲンとしてエストリ オールを支持しでいる。一方では、連続投与により、骨粗しょう症は特に効果的 に治療又は予防され、他方では、従来のエストロゲンで見られた発癌性作用は起 らず、抗発癌性作用さえ期待できる。 本発明は、こういった状況にある医学知識から出発し、顕著に向上した、エス トリオールを含有する組み合せ作用物質を有する経皮吸収治療システムを明確に するという目的に基づいたものであり、危険及び有害な副作用なしに、特に高度 な治療効果を発揮し、高齢での骨粗しょう症、動脈硬化、及び／又は心不全の予 防にエストリールが使用できることを示すものである。 驚くべきことに、経皮投与されたエストリオールは、経皮投与されたビスホス ホネート、ベータブロッカー及びカルシウム拮抗薬の作用を促進し、ベータブロ ッカー及びカルシウム拮抗薬との組み合わせで経皮投与されたエストリオールは 、動脈硬化治療又は高齢における心不全治療に好適に使用できることが分かった 。ビスホスホネートとの組み合わせでは、経皮投与による骨粗しょう症の治療に 適している。 更なる応用では、骨粗しょう症の治療において、エストリオールとの組み合せ でビスホスホネートを経皮投与する場合、エストリオール単独の場合よりも更に 有益であることが分かった。投薬形態としては、ＴＴＳ毎にビスホスホネート３ 〜７mg、及び２４時間に８〜１６mgのエストリオールを放出するものが好ましい 。 本発明によると、少なくとも２４時間に渡って作用物質を連続的に放出するこ とを保証するエストリオールを含有する組み合せ作用物質を有する全ての経皮吸 収治療システムがこれに適している。適切な個々の物質を用いたそのようなシス テムの製造は、当技術分野の当業者にとっては周知となっており、関連した記述 に記載されている。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年１１月１３日（１９９８．１１．１３） 【補正内容】 請求の範囲 １．ベータブロッカー(beta-blocker)類、カルシウム拮抗薬(Ca antagonists)類 、又はビスホスホネート類から選ばれる一つ以上の他の作用物質とエストリオー ルを組み合せたものを含む作用物質エストリオールを有することを特徴とする経 皮吸収治療システム。 ２．エストリオールとの組み合せで、アムロジピン(amlodipine)、カルベジロル (carvedilol)、ビモベンダン(pimobendan)、チモロール(timolol)、メピンドロ ール(mepindolol)、ベラパミル(verapamil)、ニフェジピン(nifedipine)及び／ 又はニモジピン(nimodipine)を含むことを特徴とする請求項１記載の経皮吸収治 療システム。 ３．エストリオールと組み合せ、ビスホスホネートを含むことを特徴とする骨粗 しょう症治療用経皮吸収治療システム。 ４．一日のエストリオールの放出率が８〜１６mg、又は、ビスホスホネートの放 出率が３〜７mgであることを特徴とする請求項３記載の経皮吸収治療システム。 ５．請求項１又は２記載のベータブロッカー類及び／又はカルシウム拮抗薬類の 作用物質とエストリオールの組み合せ作用物質を含むことを特徴とする高齢にお ける心不全治療用又は動脈硬化治療用の経皮吸収治療システム。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一つ以上の他の作用物質とエストリオールを組み合せたものを含む、作用物 質エストリオールを有することを特徴とする経皮吸収治療システム。 ２．エストリオールとの組み合せで、ベータブロッカー(beta-blocker)類又はカ ルシウム拮抗薬(Ca antagonists)類の作用物質を含むことを特徴とする請求項１ 記載の経皮吸収治療システム。 ３．エストリオールとの組み合せで、好ましくは、アムロジピン(amlodipine)、 カルベジロル(carvedilol)、ピモベンダン(pimobendan)、チモロール(timolol) 、メピンドロール(mepindolol)、ベラパミル(verapamil)、ニフェジピン(nifedi pine)又はニモジピン(nimodipine)を含むことを特徴とする請求項１記載の経皮 吸収治療システム。 ４．エストリオールとの組み合せで、ビスホスホネートを含むことを特徴とする 請求項１記載の経皮吸収治療システム。 ５．請求項４記載のビスホスホネートとエストリオールの経皮吸収治療システム における組み合せ作用物質を使用する骨粗しょう症治療用経皮吸収治療システム 。 ６．請求項２記載のベータブロッカー類又はカルシウム拮抗薬類の作用物質とエ ストリオールの経皮吸収治療システムにおける組み合せ作用物質を使用する高齢 における心不全治療用経皮吸収治療システム。 ７．請求項２記載のベータブロッカー類又はカルシウム拮抗薬類の作用物質とエ ストリオールの経皮吸収治療システムにおける組み合せ作用物質を使用する動脈 硬化治療用経皮吸収治療システム。