JPH09505270A

JPH09505270A - 類澱粉症状態を治療する医薬組成物調製のためのリグナン誘導体の使用

Info

Publication number: JPH09505270A
Application number: JP7500542A
Authority: JP
Inventors: ローゼン，ボルジエ; レアンダー，クルト
Original assignee: コンフアルム・エイ・ビー; アナリテコン・ソシエテ・アノニム
Priority date: 1993-05-28
Filing date: 1994-05-25
Publication date: 1997-05-27
Also published as: EP0700296A1; HUT73812A; NO954806D0; AU6939894A; SK146495A3; AU694431B2; SK280005B6; NO308883B1; UA41367C2; BR9406655A; CA2163887A1; CZ285590B6; WO1994027614A1; HU9503351D0; SE9301831D0; CN1126947A; CZ310695A3; NO954806L; US5637571A; RU2148407C1

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）［式中、Ｒは、ＯＨもしくはＯＣＨ₃であり、そしてＲ’は、アルキル、アリールもしくは複素環残基である］で示されるポドフィロトキシン−β−Ｄ−グルコピラノシドもしくは４’−デメチルポドフィロトキシン−β−Ｄ−グルコピラノシドのアセタールは、類澱粉症状態を治療もしくは予防する医薬組成物調製のために使用される。

Description

【発明の詳細な説明】類澱粉症状態を治療する医薬組成物調製のためのリグナン誘導体の使用本発明は、ある種の疾病を治療する医薬組成物調製のためのある種のリグナン誘導体の使用に関する。より具体的には、本発明は、類澱粉症状態を治療もしくは予防する医薬組成物調製のためのポドフィロトキシン−β−Ｄ−グルコピラノシドおよび４’−デメチルポドフィロトキシン−β−Ｄ−グルコピラノシドのある種のアセタール類の使用に関する。さらにまた、本発明は、類澱粉症の状態に罹患している宿主の治療方法に関する。類澱粉症は、アミロイドが、全身的もしくは局所的に宿主に存在している状態もしくは疾病の一般的名称である。アミロイド組織は、ある特徴的な性質をもつ化学的に不均一な物質に関する集合的名称であるアミロイドの含有量に特徴がある。アミロイドの共通の形態は、小タンパク質（３０００ないし約３０，０００ダルトンの分子量）が、互いに積み重ねられ、いわゆるβシートに水素結合を通して結合されて、薄い原繊維を生じる特殊な二次および三次構造である。これらの原繊維は、直径約７．５ナノメーターをもち、電子顕微鏡でのみ見ることができ、すべてのアミロイド物質の主材料を構成する。多くの異なるタンパク質は、このようにして原繊維を形成する性質をもっているが、ただ１種のタンパク質のみは、特別な沈着において原繊維を構築する。タンパク質原繊維は、アミロイド物質のコアを構成し、酵素的やその他の分解に対するその抵抗性のようなある特徴的性質、および実際的に重要なある染色性を、この物質に与える。また、他の成分が、すべてのアミロイド物質に存在する。アミロイド原繊維は、その結合体の部位に形成される。原繊維が、細胞外か細胞内かのいずれで形成されるかは、まだ知られていない。原繊維の部分を形成するタンパク質は、結合体の部位（局所類澱粉症）か、またはその他のある部位、例えば、肝臓もしくは骨髄か、いずれかの細胞内で合成され、そして血漿によって結合体の部位に運ばれる（全身系類澱粉症）。原繊維を形成するタンパク質の型に応じて、多数の種々のアミロイド型が知られている。しかしながら、アミロイドのすべての型は、病変性と見なされ、正常に存在するアミロイド原繊維は、全く見いだされなかった。このことは、すべてのアミロイドが、原繊維の異常な形成の発現であることを結論づける。アミロイド原繊維が、なぜ、分解されず、代わりに積極的に組み入れられるかは、まだ知られていない。これについての１つの説明は、原繊維における強い分子内結合にあり、そして多分また、プロテオグリカンの保護的被包にあるかも知れない。アミロイドは、いかなる炎症反応をも、めったに引き起こさないことも注目される。アミロイド物質の病原的重要性は、その物質が占める空間に、周辺組織の萎縮を結果的起こすことに大きく依存する。細胞間および細胞群と血管の間に沈積されるアミロイドは、多分、栄養物や他の物質の輸送を妨害するであろう。細胞膜は、原繊維の侵入によって損傷されるであろう。さらにまた、アミロイド物質は、少なくとも糸球体における基底膜に対して、濾過効率が減退するように作用すると思われる。類澱粉症は、ある種の精神病、神経性疾患および膠原病のような多くの病気との関連において観察されてきた。これに関連する種々の型の精神病の中では、アルツハイマー病、老人性痴呆および多梗塞痴呆を挙げることができ、そして神経性疾患では、多発性硬化症および頭傷害を挙げることができる。膠原病の例は、変形関節炎を挙げることができる。アミロイドは、老人性体系類澱粉症（Ｓ−ＴＴＲ）と他の疾病における主診断に加えて、一次性（Ｓ−ＡＬ）および二次性（Ｓ−ＡＡ）現象の両方を現す。アミロイドのアミノ酸配列は、一次性疾病に非常に依存するであろう。しかしながら、変形関節炎は、常に、アミロイドの存在に関連しているわけではないことを、注意しなければならない。反対に、アミロイドは、時には、変形関節炎以外の他の罹患、例えば頭蓋の外傷、骨髄腫もしくはアルツハイマー病の最初の徴候として検出される。驚くべきことに、ある種のリグナン誘導体は、類澱粉症の状態に罹った宿主に投与された場合に、この目的のための先行技術の組成物に伴われる重篤な副作用を引き起こすことなく、アミロイドの形成を抑制する性質を有することが、ここに発見された。これらの誘導体は、一般式［式中、Ｒは、ＯＨもしくはＯＣＨ₃であり、そしてＲ’は、アルキル、アリールもしくは複素環残基である］をもつポドフィロトキシン−β−Ｄ−グルコピラノシドおよび４’−デメチルポドフィロトキシン−β−Ｄ−グルコピラノシドのアセタール類である。そのような化合物は、Arzneimittel-Forschung 11（1961）459および英国特許第823,068号のような文献から既に知られている。したがって、本発明は、類澱粉症状態を治療もしくは予防する医薬組成物調製のための、式（Ｉ）［式中、Ｒは、ＯＨもしくはＯＣＨ₃であり、そしてＲ’は、アルキル、アリールもしくは複素環残基である］をもつポドフィロトキシン−β−Ｄ−グルコピラノシドおよび４’−デメチルポドフィロトキシン−β−Ｄ−グルコピラノシドのアセタール類の使用に関する。さらに、本発明は、式［式中、Ｒは、ＯＨもしくはＯＣＨ₃であり、そしてＲ’は、アルキル、アリールもしくは複素環残基である］をもつポドフィロトキシン−β−Ｄ−グルコピラノシドおよび４’−デメチルポドフィロトキシン−β−Ｄ−グルコピラノシドのアセタール類の少なくとも１種の有効量を、該宿主に投与することを含む類澱粉症状態に罹った宿主の治療方法に関する。問題の宿主は、普通には、哺乳動物、もっとも好ましくは、ヒトである。一般式（Ｉ）において、好ましくは、Ｒ’は、メチル、フェニルもしくはテニール基である。上式に包含される化合物は、純粋な化合物として単独でも、または他のものと一緒に混合物でも使用される。式（Ｉ）に述べられるアセタールは、英国特許第823,068号に記載のように、ルイス酸、例えば無水塩化亜鉛の存在で、適切なアルデヒドによるポドフィロトキシン−β−Ｄ−グルコピラノシドもしくは４’−デメチルポドフィロトキシン −β−Ｄ−グルコピラノシドの処理によって得ることができる。また、アルデヒドは、エピポドフィロトキシン群の同類の化合物に関する Journal of Medicina l Chemistry 14（1971）937 に記載のような、そのジアルキルアセタールによって置き換えることもできる。リグナンの修飾グリコシド、その中で、ポドフィロトキシン−４，６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシドおよび４’−デメチルポドフィロトキシン−４，６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシドの粗混合物は、「プロレシド（ｐｒｏｒｅｓｉｄ）」の名で知られ、１９５０年以来治療に使用されてきた。その混合物は、これらの２種のグルコシドに加えて、多くの他のリグナン誘導体、フラボンおよびフラボノールを含み、そしてこれらの構成分のあるものは、強い変異原性があるとして知られる。「プロレシド」の正確な組成は、広い範囲内で変化できる。本来、「プロレシド」は、抗ガン剤として使用されたが、後に、その抗ガン効果は、他の細胞静止剤と比較して限定されることが分かり、それゆえ、この目的でのその使用は中断された。その後、「プロレシド」は、変形関節炎の治療に、良好な結果をもって使用でき、そして、偶然行われた二次性類澱粉症の治療に、相応の結果をもって使用できることが分かった（M．Ahlmen et al；Clinical Rh eumatology，1987，No．1，p．27-28）。しかしながら、類澱粉症治療におけるプロレシドの使用は、最初に胃腸管における非常に強い副作用を伴った。これらの副作用は、その治療剤を、実際に有用な治療効果を発揮させるべき十分高い用量で投与することを不可能にした。その副作用、特に下痢は、同時に止瀉薬を投与するにも拘わらず、しばしば治療を中断することが必要なほど深刻であった。しかしながら、本式（Ｉ）によって定義された純粋な化合物の使用によって、望ましくない副作用の発生は、劇的に減少した。したがって、「プロレシド」で治療された患者１５人についての研究では、これらの患者の１１人が、止瀉薬で規則的に治療されて、重篤な胃腸管の副作用を抑えることができた。続いて、同じ患者群が、純粋なポドフィロトキシン−４，６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ− グルコピラノシドおよび４’−デメチルポドフィロトキシン−４，６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシドの混合物に切り替えられた時には、２人の患者だけが、止瀉薬による治療を必要とした。このことは、明らかに、本発明による化合物が、望ましくない胃腸管の副作用の発生を顕著に低下させることを示している。それゆえ、それらは、望ましくない副作用の発生を増加させることなく、受容できる治療効果を与えるように、より大量に投与することができる。望ましくない副作用の発生におけるこの非常に著しい改善は、全く予期されず、先行技術からは予測できなかった。ポドフィロトキシンは、非常に強い刺激作用をもち、そしてこの作用は、胃腸管においてもっとも顕著であることは、当業者にとって周知である。これらの作用は、すべてのポドフィロトキシン誘導体に共通であると信じられてきたし、そして「プロレシド」混合物からある種の微量成分を除去すれば、有用な治療効果をなお保持しながら、ただ低い、許容できる副作用だけを示す特殊なポドフィロトキシン誘導体が残るであろうということは、予測できなかった。さらなる利点としては、本発明の化合物は、それらが純粋で、明確に定められた化合物であるほど、一層予測できる安全な効果を与えるために使用できると言える。これと反対に、「プロレシド」は、上述のようにかなり変化する組成をもつ非常に不明確な混合物である。本発明の化合物は、９９％以上の高純度で得ることができる。もちろん、このことは、本化合物を治療に使用することを容易にして、予測できる結果を得ることができる。また、ベンジリデン化されたポドフィロトキシン配糖体の上記組み合わせ物は、毒性値ＬＤ₅₀３０００〜５０００ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．をもち、一方「プロレシド」の毒性は、ＬＤ₅₀５５０〜８５０ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．をもつ。これは、本発明のさらなる利点である。本化合物は、これまでに、多数の他の薬物動態効果をもつことが知られている。かくして、それらは、リンパＢ−およびＴ−細胞（「キラー細胞」）の活性を抑制するので、それらは、免疫の中和反応に使用することができる。また、それらは、微小管への作用により、細胞***、特に中期の細胞***を阻害する。本発明によれば、目的の化合物は、適切な医薬組成物に製剤化される。そのような組成物は、通常、そのような組成物の製剤化に常用される担体、添加剤および他の補助物質を含む。本医薬組成物は、経腸、経口、非経口もしくは局所投与のために製剤化されてもよく、そしてそれらは、錠剤、粉剤、硬もしくは軟カプセル剤、坐剤もしくは膣剤のような固形でも、軟膏剤、ゲル剤もしくはクリーム剤のようなやや半液状でも、または液剤、乳剤もしくは懸濁剤のような液状でもよい。さらに、それらは、慣用の添加物、そしてまた、他の治療的に活性な薬剤を含んでもよい。投与法および他の投与条件が既知の場合には、好適な組成物を調製することは、当業者の能力内にある。その用量は、病気の種類と重篤度、投与法、患者の年齢と状態等のようなファクターを考慮して、当業者によって確定されるであろう。好適な用量は、体重１ｋｇ、１日当たり約０．１〜２０ｍｇの範囲内にあることが分かった。既に述べられたように、定義された化合物は、類澱粉症状態の治療もしくは予防のための医薬調製物に使用される。そのような状態は、次の群の疾病に伴われるであろう：１．精神病、例えばアルツハイマー病、老人性痴呆および多梗塞痴呆２．神経性疾患、例えば多発性硬化症および頭部傷害３．膠原病もしくは結合組織疾患、例えば変形関節炎。本発明の化合物は、それらの治療的性質を決定するために、多くの薬学的、毒性学的および臨床学的研究にかけられた。これらの研究のいくつかの結果は、次の開示において記される。ヒトリンパ球における薬物動態本発明によるポドフィロトキシン−β−Ｄ−グルコピラノシドおよび４’−デメチルポドフィロトキシン−β−Ｄ−グルコピラノシドの４，６−Ｏ−ベンジリデン誘導体が、４種のヒト・リンパ芽球細胞系においてイン・ビトロで試験された。その濃厚液が、模擬臨床条件に対して選択された。本誘導体は、主として、細胞周期のＧ₂期における細胞をブロックした。また、わずかの遅延が、ＳおよびＭ期において観察された。他の２つの「中期」ブロッカー、ポドフィロトキシンおよびタキソルと比較して、本誘導体は、細胞周期遅延の異なる、用量／時間依存パターンを示した。ある研究においては、患者は、ポドフィロトキシン−４，６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシドおよび４’−デメチルポドフィロトキシン−４，６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシドの性類澱粉症に対して、２９〜１３２週の間で、時間を変えて治療された。腎クリアランス、タンパク質漏洩および血液クレアチニンが、治療前後に測定された。その結果は、次の表に総括される：欄「Ｉ」の値は、基準値であり、欄「ＩＩ」の値は、治療後得られた値である。成功した治療では、腎クリアランスは増大し、タンパク質漏洩は低下し、そして血液クレアチニンの減少が達成されるであろう。患者７人のうち６人について、腎クリアランスは、増大し、そしてタンパク質漏洩は、顕著に低下したことが分かるであろう。クリアランス値は、それが食物摂取に部分的に依存しているので、幾分不明確である。のに有用である性質、マイトジェン誘導のリンパ球増殖および用量／時間依存法における免疫グロブリン合成を阻害することが示された。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年７月２０日【補正内容】請求の範囲１．二次性類澱粉症状態を治療もしくは予防する医薬組成物調製のための、一般式［式中、Ｒは、ＯＨもしくはＯＣＨ₃であり、そしてＲ’は、アルキル、アリールもしくは複素環残基である］で示されるポドフィロトキシン−β−Ｄ−グルコピラノシドおよび４’−デメチルポドフィロトキシン−β−Ｄ−グルコピラノシドの少なくとも１種のアセタールの使用。２．類澱粉症の状態が、精神病に伴われる、請求の範囲１記載の使用。３．該精神病が、アルツハイマー病、老人性痴呆もしくは多梗塞痴呆である、請求の範囲２記載の使用。４．該医薬組成物が、体重１ｋｇ、１日当たり該アセタール０．１〜２０ｍｇを提供する、請求の範囲１〜３のいずれか１つに記載の使用。５．一般式［式中、Ｒは、ＯＨもしくはＯＣＨ₃であり、そしてＲ’は、アルキル、アリールもしくは複素環残基である］で示されるポドフィロトキシン−β−Ｄ−グルコピラノシドもしくは４’−デメチルポドフィロトキシン−β−Ｄ−グルコピラノシドの少なくとも１種のアセタールの有効量を、該宿主に投与することを含む二次性類澱粉症状態に罹った宿主の治療方法。６．該類澱粉症の状態が、精神病に伴われる、請求の範囲６記載の方法。７．該精神病が、アルツハイマー病、老人性痴呆もしくは多梗塞痴呆である、請求の範囲６記載の方法。８．該有効量が、体重１ｋｇ、１日当たり０．１〜２０ｍｇである、請求の範囲５〜７のいずれか１つに記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．類澱粉症状態を治療もしくは予防する医薬組成物調製のための、一般式［式中、Ｒは、ＯＨもしくはＯＣＨ₃であり、そしてＲ’は、アルキル、アリールもしくは複素環残基である］で示されるポドフィロトキシン−β−Ｄ−グルコピラノシドおよび４’−デメチルポドフィロトキシン−β−Ｄ−グルコピラノシドの少なくとも１種のアセタールの使用。２．類澱粉症の状態が、精神病、神経性疾患もしくは膠原病のような疾病に伴われる、請求の範囲１記載の使用。３．該精神病が、アルツハイマー病、老人性痴呆もしくは多梗塞痴呆である、請求の範囲２記載の使用。４．該神経性疾患が、多発性硬化症もしくは頭部傷害である、請求の範囲２記載の使用。５．該医薬組成物が、体重１ｋｇ、１日当たり該アセタール０．１〜２０ｍｇを提供する、請求の範囲１〜４のいずれかに記載の使用。６．一般式［式中、Ｒは、ＯＨもしくはＯＣＨ₃であり、そしてＲ’は、アルキル、アリールもしくは複素環残基である］で示されるポドフィロトキシン−β−Ｄ−グルコピラノシドもしくは４’−デメチルポドフィロトキシン−β−Ｄ−グルコピラノシドの少なくとも１種のアセタールの有効量を、該宿主に投与することを含む類澱粉症状態に罹った宿主の治療方法。７．該類澱粉症の状態が、精神病、神経性疾患もしくは膠原病のような疾病に伴われる、請求の範囲６記載の方法。８．該精神病が、アルツハイマー病、老人性痴呆もしくは多梗塞痴呆である、請求の範囲７記載の方法。９．該神経性疾患が、多発性硬化症もしくは頭部傷害である、請求の範囲７記載の方法。１０．該有効量が、体重１ｋｇ、１日当たり０．１〜２０ｍｇである、請求の範囲６〜９のいずれかに記載の方法。