CZ285590B6 - Použití nejméně jednoho acetalu podophyllotoxin-ß-D-glukopyranosidu nebo 4´-demethylpodophyllotoxin-ß-D-glukopyranosidu k přípravě farmaceutických kompozic pro léčení či profylaxi stavů amyloidosy - Google Patents
Použití nejméně jednoho acetalu podophyllotoxin-ß-D-glukopyranosidu nebo 4´-demethylpodophyllotoxin-ß-D-glukopyranosidu k přípravě farmaceutických kompozic pro léčení či profylaxi stavů amyloidosy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285590B6 CZ285590B6 CZ953106A CZ310695A CZ285590B6 CZ 285590 B6 CZ285590 B6 CZ 285590B6 CZ 953106 A CZ953106 A CZ 953106A CZ 310695 A CZ310695 A CZ 310695A CZ 285590 B6 CZ285590 B6 CZ 285590B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- glucopyranoside
- podophyllotoxin
- amyloidosis
- pharmaceutical compositions
- prophylaxis
- Prior art date
Links
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 208000023769 AA amyloidosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039811 Secondary amyloidosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- CPTIBDHUFVHUJK-NZYDNVMFSA-N mitopodozide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(=O)NNCC)=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 CPTIBDHUFVHUJK-NZYDNVMFSA-N 0.000 description 9
- 229950010088 mitopodozide Drugs 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000001049 Amyloid Human genes 0.000 description 7
- 108010094108 Amyloid Proteins 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 229930013686 lignan Natural products 0.000 description 5
- 235000009408 lignans Nutrition 0.000 description 5
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 4
- 150000005692 lignans Chemical class 0.000 description 4
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 229940045696 antineoplastic drug podophyllotoxin derivative Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- -1 lignan glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 2
- 239000003600 podophyllotoxin derivative Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N (5s,5ar,8ar,9r)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-BTINSWFASA-N 4'-demethylpodophyllotoxin Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-BTINSWFASA-N 0.000 description 1
- 206010002023 Amyloidoses Diseases 0.000 description 1
- 206010002025 Amyloidosis senile Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002213 flavones Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N flavonol Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002216 flavonol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011957 flavonols Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022256 primary systemic amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000002602 strong irritant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Použití nejméně jednoho acetalu podophyllotoxin -.beta.-D-glukopyranosidu nebo 4'-demethylpodophyllotoxin-.beta.-D-glukopyranosidu obecného vzorce I, kde R znamená hydroxylovou nebo methoxylovou skupinu a R' znamená skupinu alkylovou, arylovou nebo heterocyklický zbytek k přípravě farmaceutických kompozic pro léčení či profylaxi stavů amyloidosy.ŕ
Description
(57) Anotace:
Použití nejméně Jednoho acetalu podophyllotoxln-βD-glukopyranosidu nebo 4’-demethylpodophyllotoχΙη-β-D-glukopyranosidu obecného vzorce I, kde R znamená hydroxylovou nebo methoxylovou skupinu a R’ znamená skupinu methylovou, fenylovou nebo thenylovou k přípravě farmaceutických kompozic pro léčení či profylaxi stavů amyloidosy.
(13) Druh dokumentu: B6 (51) Int. Cl.6:
A 61 K 31/70
C 07 H 17/04
CH—R'
CZ 285 590 B6
Farmaceutické kompozice pro léčení či profylaxi stavů amyloidosy
Oblast techniky
Tento vynález se týká použití některých lignanových derivátů pro přípravu farmaceutických kompozic k léčbě některých onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Amyloidosa je obecný název pro takové stavy onemocnění, kdy je amyloid přítomný v hostiteli, a to systematicky nebo místně. Amyloidní tkáně jsou charakterizovány obsahem amyloidu, což je obecný název pro chemicky heterogenní látku s určitými charakteristickými vlastnostmi. Je známo, že obecným iysem amyloidu jsou specifické sekundární a terciární struktury, kdy jsou malé proteiny (mol. hmotnost od 3000 do asi 30 000 Daltonů) spojeny dohromady vzájemně vodíkovými můstky a tvoří tzv. β-destičky, z nichž vznikají tenké fibrily. Tyto fibrily, které mají průměr asi 7,5 nanometrů a jsou pozorovatelné pouze elektronovým mikroskopem, představují hlavní podíl veškeré amyloidní látky. Určitý počet různých proteinů se vyznačuje vlastností tvořit tímto způsobem fibrily, ale pouze jeden jediný protein buduje fibrily se zvláštním skládáním. Proteinové fibrily představují jádro amyloidní látky se zvláštními charakteristickými vlastnostmi, jako je vzdorování enzymovému degradování a i jiným degradacím, a dále pak zbarvování, což je v praxi důležité. V amyloidní látce jako celku jsou ještě další složky.
Amyloidní fibrily se tvoří v místě vnesení. Zatím známo není, zda se fibrily tvoří extracelulámě nebo intracelulámě. Proteiny, tvořící část fibril, se mohou syntetizovat v buňkách v místě vnesení (lokální amyloidosa) nebo vjiných místech, jako jsou játra či kostní brzlík a odtud mohou být přepraveny do místa vnesení plazmou (systemická amyloidosa.).
Je znám určitý počet různých typů amyloidů v závislosti na typu proteinu, tvořícího fibrily. Avšak všechny typy amyloidů jsou pokládány za patologické a nikdy nebyly dosud zjištěny normálně se vyskytující amyloidní fibrily. Důsledkem toho je závěr, že všechny amyloidy jsou vyjádřením abnormální tvorby fibril. Dosud není známo, proč se amyloidní fibrily nedegradují, ale místo toho jsou progresivně dále vnášeny. Jedním z vysvětlení mohou být silné intermolekulámí vazby fibril, a také ochranné zaštítění pomocí proteoglykanů. Lze ještě poznamenat, že působením amyloidů zřídkakdy dochází k zánětlivé reakci.
Patologická důležitost amyloidní látky záleží z velké míry v prostoru, který tato látka zaujme v souvislosti s následnou atrofií okolní tkáně. Amyloid, který se nanáší mezi buňky a mezi skupiny buněk a krevního oběhu, znemožňuje pravděpodobně přepravu výživných látek i dalších. Membrány buněk mohou být poškozeny vniknutím fibril. Dále pak se zdá, že amyloidní látka ovlivňuje bazálni membránu, při nejmenším glomerul, takže filtrační účinnost se tím sníží.
Amyloidosa byla pozorována v souvislosti s určitým počtem onemocnění, jako jsou určité mentální nesnáze, neurologická onemocnění a kolagenóza. Mezi různé typy mentálních onemocnění v této souvislosti lze uvést Alzheimerovu nemoc, senilní dementii a multi-infarktní dementii, a mezi neurologickými onemocněními lze uvést násobnou sklerózu a traumata hlavy. Jako příklad kolagenózy lze uvést reumatickou artritidu. Bylo zjištěno, že amyloidy se jeví jako primární (S-AL) a sekundární (S-AA) fenomen navíc k hlavní diagnóze senilního systému amyloidosy (S-TTR) a dalších nemocí. Sekvence aminokyselin v amyloidu se může měnit v závislosti na primárním onemocnění.
-1 CZ 285590 B6
Avšak je třeba poznamenat, že reumatická artritida není vždy v souvislosti s výskytem amyloidu. Na druhé straně byl někdy amyloid zjištěn jako prvý symptom dalších nesnází, než je reumatická arthritis, jako je lebeční trauma, myelom nebo Alzheimerova nemoc.
Podstata vynálezu
Vynález se týká použití některých lignanových derivátů k přípravě farmaceutických kompozic pro léčbu některých onemocnění. Přesněji řečeno týká se vynález použití některých acetálů podophyllotoxin-p-D-glukopyranosidu a 4'-demethylpodophyllotoxin-|3-D-glukopyranosidu pro přípravu farmaceutických kompozic k léčbě či profylaxi amyloidosových stavů. Dále pak se vynález týká způsobu léčení nemocného, napadeného stavem amyloidosy.
S překvapením bylo nyní zjištěno, že některé lignanové deriváty se vyznačují vlastností potlačovat tvorbu amyloidu podáváním napadenému stavem amyloidosy, aniž by docházelo k vážnějším postranním jevům spojeným s dřívějšími kompozicemi k tomuto účelu. Uvedenými deriváty jsou acetály podophyllotoxin-|3-D-glukopyranosidu a 4'-demethylpodophyllotoxin-|3D-glukopyranosidu obecného vzorce
CH-R'
kde R znamená skupinu hydroxylovou nebo methoxylovou a R' znamená alkylovou, arylovou nebo heterocyklickou skupinu.
Takové sloučeniny jsou již z literatury známé, viz Arzneimittelforschung 11, 459 (1961) a Britský patentový spis 823 068.
Takže tento vynález se týká použití acetálů podophyllotoxin-[3-D-glukopyranosidu a 4'-demethylpodophyllotoxin-P-D-glukopyranosidu právě uvedeného obecného vzorce, nadále (I) kde R znamená hydroxylovou či methoxylovou skupinu a R' znamená methylovou, fenylovou nebo thenylovou skupinu, a to k přípravě farmaceutických kompozic pro léčbu či profylaxi amyloidosových stavů.
Vynález se dále týká způsobu léčení postiženého stavem amyloidosy, který záleží v podávání postiženému účinného množství nejméně jednoho acetálů podophyllotoxin-|3-D-glukopy
-2CZ 285590 B6 ranosidu nebo 4'-demethylpodophyllotoxin-[3-D-glukopyranosidu zde již uvedeného obecného vzorce, označeného I, kde R znamená skupinu hydroxylovou nebo methoxylovou a R' znamená skupinu alkylovou, arylovou nebo heterocyklický zbytek. Postiženým v tom kterém případě je obvykle savec, neobvykleji osoba lidská.
V uvedeném obecném vzorci I znamená R' s výhodou skupinu methylovou, fenylovou nebo thenylovou.
Sloučeniny, zahrnuté do rozsahu výše uvedeného obecného vzorce I se mohou použít jednotlivě jako látky čisté, nebo ve směsi více takových sloučenin.
Acetály ve smyslu obecného vzorce I lze připravit postupem, jak je to popsáno v Britském patentovém spise 823 068 reakcí podophyllotoxin-|3-D-glukopyranosidu nebo 4'-demethylpodophyllotoxin-[3-D-glukopyranosidu s vhodným aldehydem za přítomnosti Lewis-ovy kyseliny, například bezvodého chloridu zinečnatého. Místo aldehydu se může použít odpovídající dialkylacetal, jak je to popisováno v J. of Med. Chem. 14, 937 (1971) pro obdobné sloučeniny epipodophyllotoxinové série.
Surová směs modifikovaných glykosidů lignanů, mezi nimi podophyllotoxin-4,6-O-benzylidenβ-D-glukopyranosidu a 4'-demethylpodophyllotoxin-4,6-0-benzyliden-[3-D-glukopyranosidu, je známa pod označením „Proresid“ a používá se v lékařství od r. 1950. Navíc k těmto dvěma glykosidům obsahuje uvedená směs určitý počet jiných lignanových derivátů, flavonů a flavonolů a některé z těchto složek jsou známé silnou mutagenní účinností. Přesné složení „Proresidu“ může kolísat v širokém rozmezí.
Původně se „Proresid“ používal jako antitumorové činidlo, ale později bylo zjištěno, že jeho antitumorový účinek je velmi omezený ve srovnání s jinými cytostatiky a s používáním uvedené látky v tomto směru se přestalo. Později bylo zjištěno, že „Proresid“ se dá použít při léčení reumatoidní artritidy, a to s dobrými výsledky, jakož i se středními mírnými výsledky při léčbě některých případů sekundární amyloidosy, viz M. Ahlmen a spol., Clinical Rheumatology 1987, č. 1, 27-28.
Bylo však zjištěno, že použití Proresidu v terapii amyloidosy je spojeno s velmi silnými postranními účinky, hlavně v gastrointestinálním traktu. A tyto postranní účinky znemožňují podávání tohoto léku v dostatečně vysokých dávkách, jak jsou nutné k vhodnému terapeutickému účinku. Postranní účinky, hlavně průjmy, byly tak vážné a to navzdory podávání protiprůjmových látek v téže době, že často bylo třeba léčení přerušit.
Při použití čistých sloučenin obecného vzorce I se však drasticky sníží náhodnost nežádoucích účinků postranního rázu. Takže při studii s „Proresidem“ 11 pacientů z 15ti léčených za současného podávání protiprůjmových látek vážně trpělo těžkými gastrointestinálními svízelemi. Když pak táž skupina pacientů byla převedena na směs čistého podophyllotoxin-4,6-Obenzyliden-P-D-glukopyranosidu a 4'—demethyl-podophyllotoxin-4,6-0-benzyliden-[3-Dglukopyranosidu, bylo třeba pouze v případě dvou pacientů podávat protiprůjmový prostředek. Z toho je jasně patrné, že u sloučenin podle tohoto vynálezu je výskyt nežádoucích gastroíntestinálních účinků podstatně nižší. Mohou se tedy podávat ve vyšších množstvích k dosažení potřebného léčebného účinku, aniž by se zvýšilo riziko nežádoucích vedlejších účinků.
Toto velmi patrné zlepšení při výskytu nežádoucích vedlejších účinků je zcela neočekávané a nebylo ho lze dle předchozích výsledků vůbec očekávat. Odborníkům na tomto úseku je velmi dobře známo, že se podophyllotoxin vyznačuje velmi silnými dráždivými účinky a ten se projevuje zvláště v gastrointestinálním traktu. Mělo se za to, že tyto účinky jsou vlastní všem podophyllotoxinovým derivátům a nebylo možno předvídat, že odstranění některých menších
-3CZ 285590 B6 složek ze směsi „Proresidu“ povede ke specifickým podophyllotoxinovým derivátům s velmi malými a přijatelnými postranními účinky za zachování jejich plné terapeutické hodnoty.
Jako další výhodu sloučenin podle tohoto vynálezu lze uvést tu skutečnost, že sloučeniny je možno použít k přesněji předurčenému a bezpečnému účinku, protože to jsou čisté a dobře definované sloučeniny. Na rozdíl od tohoto tvrzení je „Proresid“ nedobře definovaná směs se složením, jež se dosti podstatně mění, jak to konečně bylo uvedeno výše. Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze získat v čistotě nad 99 %. To samozřejmě podstatně usnadňuje použití předmětných sloučenin v lékařství k dosažení předpokládaných výsledků.
Bylo rovněž zjištěno, že výše míněná kombinace benzylidenových derivátů podophyllotoxinglukosidů má toxicitu hodnoty LD50 od 3000 do 5000 mg/kg per os, zatím co toxicita „Proresidu“ má hodnotu LD50 per os 550-850 mg/kg. A to je další výhoda sloučenin podle tohoto vynálezu.
O těchto sloučeninách bylo již dříve známo, že mají další farmakodynamické účinky. Potlačují tedy aktivitu lymfatických B- a T-buněk (smrtících buněk, „killer cells“) a mohou se tedy použít při imunitních protireakcích. Inhibují také buněčné dělení, zvláště v metafázi v důsledku vlivu mikrotubulinu.
Podle tohoto vynálezu se předmětné sloučeniny upravují do vhodných farmaceutických přípravků a kompozic. Ty obsahují obvykle nosiče, excipientia a další pomocné látky, jak se tyto obvykle používají při přípravě a úpravě kompozic. Ty lze upravovat do formy vhodné pro podávání enterální, orální, parenterální nebo topické a mohou být ve formě pevné, jako tablety, prášky, tvrdé nebo měkké ampule či kapsle, čípky či vaginální vložky, mohou být ve více či méně polokapalné formě, jako jsou masti, gely nebo krémy, nebo ve formě kapalné, jako jsou roztoky, emulze nebo suspenze. Mohou obsahovat také další běžné přísady a rovněž i další terapeuticky účinné látky. Je v kompetenci pracovníka, obeznámeného na tomto úseku připravit vhodnou kompozici, je-li dán způsob podávání a další k tomu nutné podmínky.
Dávku může stanovit obeznámený pracovník, vezme-li v úvahu takové faktory, jak je typ a závažnost choroby, způsob podávání, věk, stav pacienta atd. Jak bylo zjištěno, leží vhodná dávka v rozmezí od asi 0,1 do asi 20 mg na kg tělesné hmotnosti a den.
Jak to zde již bylo uvedeno, definované sloučeniny se používají ve farmaceutických přípravcích při léčení či profylaxi stavů amyloidosy. Tyto stavy mohou být ve spojitosti s dále uvedenými skupinami:
1. Mentální nemoci či onemocnění, jako je Alzheimerova nemoc, senilní dementie a multiinfarktní dementie
2. Neurologické potíže, jako je násobná skleróza
3. Kolagenózy a tkáňová onemocnění, jako je rheumatická artritida.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu byly podrobeny velmi rozsáhlému průzkumu z hlediska farmakologického, toxikologického a klinického se zřetelem zjistit jejich terapeutické vlastnosti. Některé výsledky tohoto sledování jsou zde dále popsány.
Farmakodynamika v lidských lymfocytech
4,6-O-Benzylidenové deriváty podophyllotoxin-|3-D-glukopyranosidu a 4'-demethyl podophyllotoxin-|3-D-glukopyranosidu podle tohoto vynálezu byly testovány in vitro na čtyřech
-4CZ 285590 B6 lidských lymfoblastických buněčných linkách. Koncentrace byly zvoleny tak, aby odpovídaly klinickým podmínkám. Deriváty blokovaly buňky hlavně v Gr-fázi buněčného cyklu.
Menší zpožďování bylo rovněž pozorováno a fázích S a M. Ve srovnání se dvěma dalšími „metafázovými“ blokujícími látkami, podophyllotoxinem a taxolem se vyznačují tyto naše deriváty jiným typem a to v závislosti na dávce a času retardačního buněčného cyklu.
Při vlastní studii byli pacienti ošetřováni po dobu mezi 29 a 132 týdny při diagnóze sekundární amyloidosy „Reumaconem“, což je hmotnostně směs 10:1 podophyllotoxin-4,6-O-benzylidenβ-D-glukopyranosidu a 4'-demethylpodophyllotoxin-4,6-O-benzyliden-P-D-glukopyranosidu. Vyčistění ledvin, uvolnění proteinu a krevní kreatinin byly stanoveny před léčením a po jeho skončení. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce:
| Pacient č. | Perioda léčení týdnů | Renální čirost | U-Protein g/24 hod. II | Kreatinin | |||
| I | ml/min II | I | |||||
| I | Π | ||||||
| 1 | 96 | 96 | 102 | 0,13 | 0,06 | 61 | 60 |
| 2 | 60 | 72 | 114 | 0,1 | 0,05 | 73 | 63 |
| 3 | 48 | 108 | 120 | 0,15 | <0,01 | 41 | 40 |
| 4 | 60 | 114 | 78 | 0,11 | 0,05 | 85 | 76 |
| 5 | 132 | 44 | 64,8 | 0,2 | 0,14 | 101 | 117 |
| 6 | 132 | 130 | 177 | 2,35 | 0,36 | 42 | 53 |
| 7 | 29 | 71 | 82 | 0,4 | 1,11 | 63 | 59 |
Označení „I“ znamená původní hodnotu, označení, JI“ hodnotu po provedené léčbě.
Při úspěšné léčbě se má renální čirost zvýšit, uvolnění proteinů má klesnout a má se dosáhnout redukce krevního kreatininu. Jak je to patmé, u šesti ze sedmi pacientů se renální čirost zvýšila, patrným způsobem kleslo uvolnění proteinů. Kreatininové hodnoty jsou poněkud nejisté, což je částečně ovlivněno přijímanou potravou.
Dále pak bylo zjištěno, že Reumacon inhibuje mitogenně indukovanou lymfocytovou proliferaci a imunoglobulinovou syntézu v závislosti dávky na času, což je vlastnost, kterou lze využít ke stanovení vhodné terapeutické dávky.
Claims (4)
1. Použití nejméně jednoho acetálu podophyllotoxin-P-D-glukopyranosidu nebo 4'-demethylpodophyllotoxin-p-D-glukopyranosidu obecného vzorce I
CH-R' kde R znamená hydroxylovou nebo methoxylovou skupinu a R' znamená skupinu methylovou, fenylovou nebo thenylovou k přípravě farmaceutických kompozic pro léčbu či profylaxi stavů sekundární amyloidosy.
2. Použití acetálů podle nároku 1 v případech, kdy stav amyloidosy je ve spojitosti s mentálním onemocněním.
3. Použití acetalů podle nároku 2 v případech, kdy mentálním onemocněním je Alzheimerova nemoc, senilní dementia nebo multiinfarktní dementia.
4. Použití acetalů podle jednoho z nároků 1 až 3, pro přípravu kompozice obsahující 0,1 až 30 mg uvedeného acetalů na kg tělesné hmotnosti a den.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE19939301831A SE9301831D0 (sv) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Pharmaceutical compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ310695A3 CZ310695A3 (en) | 1996-04-17 |
| CZ285590B6 true CZ285590B6 (cs) | 1999-09-15 |
Family
ID=20390089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ953106A CZ285590B6 (cs) | 1993-05-28 | 1994-05-25 | Použití nejméně jednoho acetalu podophyllotoxin-ß-D-glukopyranosidu nebo 4´-demethylpodophyllotoxin-ß-D-glukopyranosidu k přípravě farmaceutických kompozic pro léčení či profylaxi stavů amyloidosy |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5637571A (cs) |
| EP (1) | EP0700296A1 (cs) |
| JP (1) | JPH09505270A (cs) |
| CN (1) | CN1126947A (cs) |
| AU (1) | AU694431B2 (cs) |
| BR (1) | BR9406655A (cs) |
| CA (1) | CA2163887A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ285590B6 (cs) |
| HU (1) | HUT73812A (cs) |
| NO (1) | NO308883B1 (cs) |
| RU (1) | RU2148407C1 (cs) |
| SE (1) | SE9301831D0 (cs) |
| SK (1) | SK280005B6 (cs) |
| UA (1) | UA41367C2 (cs) |
| WO (1) | WO1994027614A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4677496A (en) * | 1995-02-21 | 1996-09-11 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Use of helioxanthin as an enhancer of cell differentiation inducing factors |
| WO1997026919A2 (en) * | 1996-01-24 | 1997-07-31 | Warner-Lambert Company | Method of imaging amyloid deposits |
| KR100416120B1 (ko) * | 1997-11-15 | 2004-05-07 | 동화약품공업주식회사 | 천연물로부터 분리한 신규 리그난계통의 항종양 물질 |
| CU20130027A7 (es) | 2013-02-28 | 2014-10-30 | Ct De Neurociencias De Cuba | Chaperoninas químicas como nuevos moduladores moleculares de la beta agregación proteica presente en las enfermedades conformacionales |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB823068A (en) * | 1955-05-13 | 1959-11-04 | Sandoz Ltd | Condensation products from glucosides |
| DE3584370D1 (de) * | 1984-12-28 | 1991-11-14 | Conpharm Ab | Verwendung von podophyllotoxin und dessen derivaten. |
-
1993
- 1993-05-28 SE SE19939301831A patent/SE9301831D0/xx unknown
-
1994
- 1994-05-25 EP EP94917855A patent/EP0700296A1/en not_active Withdrawn
- 1994-05-25 BR BR9406655A patent/BR9406655A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-05-25 JP JP7500542A patent/JPH09505270A/ja not_active Ceased
- 1994-05-25 AU AU69398/94A patent/AU694431B2/en not_active Ceased
- 1994-05-25 SK SK1464-95A patent/SK280005B6/sk unknown
- 1994-05-25 US US08/553,423 patent/US5637571A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-25 CZ CZ953106A patent/CZ285590B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-05-25 CA CA002163887A patent/CA2163887A1/en not_active Abandoned
- 1994-05-25 RU RU95122727A patent/RU2148407C1/ru active
- 1994-05-25 HU HU9503351A patent/HUT73812A/hu unknown
- 1994-05-25 WO PCT/SE1994/000493 patent/WO1994027614A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-05-25 UA UA95125474A patent/UA41367C2/uk unknown
- 1994-05-25 CN CN94192741A patent/CN1126947A/zh active Pending
-
1995
- 1995-11-27 NO NO954806A patent/NO308883B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0700296A1 (en) | 1996-03-13 |
| HUT73812A (en) | 1996-09-30 |
| NO954806D0 (no) | 1995-11-27 |
| AU6939894A (en) | 1994-12-20 |
| JPH09505270A (ja) | 1997-05-27 |
| SK146495A3 (en) | 1996-06-05 |
| AU694431B2 (en) | 1998-07-23 |
| SK280005B6 (sk) | 1999-07-12 |
| NO308883B1 (no) | 2000-11-13 |
| UA41367C2 (uk) | 2001-09-17 |
| BR9406655A (pt) | 1996-03-19 |
| CA2163887A1 (en) | 1994-12-08 |
| WO1994027614A1 (en) | 1994-12-08 |
| HU9503351D0 (en) | 1996-01-29 |
| SE9301831D0 (sv) | 1993-05-28 |
| CN1126947A (zh) | 1996-07-17 |
| CZ310695A3 (en) | 1996-04-17 |
| NO954806L (no) | 1996-01-26 |
| US5637571A (en) | 1997-06-10 |
| RU2148407C1 (ru) | 2000-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1877419B1 (en) | Crystalline squalamine dilactate | |
| PT1704860E (pt) | Derivados de benzamidina para o tratamento e prevenção da mucosite | |
| UA73134C2 (en) | Use of drugs possessing protective activity against oxidative-toxic effects of medicaments or chemicals, in particular cardiotoxic drugs | |
| KR20080071182A (ko) | 9-옥소아크리딘-10-아세트산 및 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올의 염, 이들을 포함하는 약학적 조성물 및 치료 방법 | |
| CZ285590B6 (cs) | Použití nejméně jednoho acetalu podophyllotoxin-ß-D-glukopyranosidu nebo 4´-demethylpodophyllotoxin-ß-D-glukopyranosidu k přípravě farmaceutických kompozic pro léčení či profylaxi stavů amyloidosy | |
| EP3884945A1 (en) | Glutarimide derivative for overcoming resistance to steriods | |
| DE3311922C2 (de) | Verwendung von substituierten 1,4-Benzochinonen bei der Prophylaxe oder Behandlung von Fibrose | |
| EP2595991A2 (en) | METHODS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE NUCLEAR FACTOR kB PATHWAY | |
| RU2341261C2 (ru) | Композиции, содержащие эпотилоны, и их применение для лечения карциноидного синдрома | |
| EP2906578B1 (en) | Novel flavonoid compounds and uses thereof | |
| CN114712350B (zh) | Dttz在制备预防、治疗化疗损伤药物中的应用 | |
| EP0717995A2 (en) | Cell degeneration suppressing and organ toxicity reducing agent | |
| US5621003A (en) | Maillard reaction inhibitor | |
| US20070129426A1 (en) | Therapeutic drugs for arthritis | |
| HU200098B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for treating peptic ulcers | |
| KR100227095B1 (ko) | 항 hiv제 | |
| WO2001000217A1 (fr) | Compositions medicinales de prevention ou de traitement de la diarrhee | |
| EP0652223A1 (en) | 3-Oxygermylpropionic acid polymer | |
| JPH01313433A (ja) | 抗ｈｉｖ剤 | |
| WO2024136627A1 (ko) | 나트륨 포도당 운반체-2 저해제 및 안지오텐신 ⅱ 수용체 차단제를 함유하는 비알코올성 지방간 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| WO2008094665A1 (en) | Method of treating amyloidosis mediated diseases | |
| US6277834B1 (en) | Agents for relieving side effects of adrenal cortex hormone | |
| HU226805B1 (en) | Use of benzydamine for producing pharmaceutical compositions for treatment of pathological conditions caused by tnf | |
| KR20010108040A (ko) | 항-ｈｉｖ 감염증제 및 ｈｉｖ 감염증의 치료 방법 | |
| JPS61129124A (ja) | 抗腫瘍剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030525 |