HUT73812A - Use of lignan derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of states of amyloidosis - Google Patents
Use of lignan derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of states of amyloidosis Download PDFInfo
- Publication number
- HUT73812A HUT73812A HU9503351A HU9503351A HUT73812A HU T73812 A HUT73812 A HU T73812A HU 9503351 A HU9503351 A HU 9503351A HU 9503351 A HU9503351 A HU 9503351A HU T73812 A HUT73812 A HU T73812A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amyloidosis
- glucopyranoside
- podophyllotoxin
- treatment
- acetal
- Prior art date
Links
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 title claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 229930013686 lignan Natural products 0.000 title description 5
- 150000005692 lignans Chemical class 0.000 title description 5
- 235000009408 lignans Nutrition 0.000 title description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 8
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 208000023769 AA amyloidosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039811 Secondary amyloidosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 12
- CPTIBDHUFVHUJK-NZYDNVMFSA-N mitopodozide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(=O)NNCC)=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 CPTIBDHUFVHUJK-NZYDNVMFSA-N 0.000 description 11
- 229950010088 mitopodozide Drugs 0.000 description 11
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 3
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 229940045696 antineoplastic drug podophyllotoxin derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003600 podophyllotoxin derivative Substances 0.000 description 2
- -1 podophyllotoxin-4 Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RHRMTILDFUYBOD-ZHPHRDAVSA-N (5r,5ar,8ar,9r)-5-[[(6r,7r,8r,8as)-7,8-dihydroxy-2-phenyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4OC(OCC4O3)C=3C=CC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 RHRMTILDFUYBOD-ZHPHRDAVSA-N 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N (5s,5ar,8ar,9r)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N 0.000 description 1
- 206010002025 Amyloidosis senile Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 101710145505 Fiber protein Proteins 0.000 description 1
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 102000034240 fibrous proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005899 fibrous proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002213 flavones Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N flavonol Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002216 flavonol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011957 flavonols Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022256 primary systemic amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
— amelyek képletében
R jelentése hidroxi- vagy metoxicsoport; és
R’ jelentése alkil-, aril- vagy heterociklusos csoport — amyloidosisos állapot kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására történő felhasználására vo natkozik.
1&2-ΘΜ
······· · · • · a · ··· ··· • · · · · · ···· ·· ···· ··· ·· GÖ0ÖLLE KÉKES, MÉSZÁROS & SZABÓ Szabadalmi és Védjegy Iroda 1024 Budapest, Keleti Károly u. l3/b Mészáros Enikő szabadalmi ügyvivő
LIGNÁNSZÁRMAZÉKOK FELHASZNÁLÁSA AMYLOIDOSISOS ÁLLAPOTOK KEZELÉSÉRE SZOLGÁLÓ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA
CONPHARM AB
ANALYTECON S.A.
Uppsala, SE
Couvet, CH
Feltalálók:
ROSÉN, Börje LEANDER, Kurt
Vallentuna, SE
Couvet, CH
A bejelentés napja: 1994. 05. 25.
Az elsőbbség napja: 1993. 05. 28.
(9301831-5 SE)
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/SE94/00493
A nemzetközi közzététel száma: WO 94/27614
1620M • · • · · · ··· ··· • · · · · · ···· ·· ···· ··· ··
- 2 A találmány bizonyos lignánszármazékok meghatározott betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására történő felhasználására vonatkozik. Közelebbről a találmány a podofillotoxin-p-D-glükopiranozid és a 4’-demetil-podofillotoxin-p-D-glükopiranozid bizonyos acetáljainak az amyloidosisos állapotok kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására történő felhasználására vonatkozik. Ezenkívül a találmány kiterjed egy amyloidosisos állapottól szenvedő befogadószervezet kezelési eljárására is.
Az amyloidosis azoknak az állapotoknak vagy betegségeknek az általános elnevezése, amelyekben egy gazdaszervezetben szisztémásán vagy lokálisan amiloid anyag van jelen. Az amiloid szövetekre az amiloidtartalom jellemző; az amiloid az olyan anyagok gyűjtőneve, amely anyagok kémiailag ugyan heterogén szerkezetűek, azonban közös, meghatározott tulajdonságokkal rendelkeznek. Ismert, hogy az egyik közös amiloidjellemzőt egy olyan, specifikus szekunder és tercier szerkezet jelenti, amelyben kisméretű (körülbelül 3000 és körülbelül 30 000 Dalton közötti molekulatömegű) proteinek halmozódnak egymásra, a proteineket hidrogénhíd-kötések kötik egymáshoz, amelynek eredményeként úgynevezett béta-lemezek alakulnak ki, az utóbbiak pedig vékony szálakat képeznek. Ezek a körülbelül 7,5 nanométer átmérőjű és csak elektronmikroszkóp alatt látható szálak alkotják az összes amiloid anyag elsődleges komponensét. Számos különféle protein képes a szálak ily módon történő kialakítására, azonban a kicsapódó formában csak egyetlen egyszálas protein építi fel a szálat. A proteinszál alkotja az amiloid anyag magját, illetve a proteinszál adja meg az amiloid anyag bizonyos tulajdonságait, például az enzimes és egyéb degradálással szembeni ellenálló képességét, valamint néhány — a gyakorlatban nagy jelentőségű - színezési jellemzőjét. Minden amiloid anyagban vannak még egyéb komponensek is.
Az amiloid szálak a beépülés helyénél alakulnak ki. Jelenleg még nem ismert, hogy a szálak extracellulárisan vagy intracellulárisan alakulnak-e ki. A szálak részét alkotó proteinek szintetizálódhatnak a beépülés helyénél lévő sejtekben (lokális amyloidosis) vagy néhány más helyen, például a májban vagy a « ·
- 3 csontvelőben, ahonnan azután a plazmával transzportálódnak a beépülés helyéhez (szisztémás amyloidosis).
Számos különböző amiloid típus ismert, ahol az egyes típusokat a szálakat alkotó protein típusa határozza meg. Ugyanakkor azonban az összes amiloid típus patológiás jellegű; normális körülmények között előforduló amiloid szálakat még soha nem találtak. Ennek egyik következménye az, hogy az összes amiloid egy abnormális szálképződés expressziója. Jelenleg még nem ismert, hogy az amiloid szálak miért nem degradálódnak, illetve ehelyett miért épülnek be fokozatosan. Ennek egyik magyarázatát a szálban lévő erős intermolekuláris kötések adhatják, illetve lehet, hogy az ok egy proteoglikánok által alkotott védőburokban keresendő. Megemlítjük, hogy az amiloid úgyszólván soha nem vezet gyulladásos reakcióhoz.
Az amiloid anyag patogenetikus jelentőségét nagymértékben az anyag által elfoglalt hely, illetve tér nagysága határozza meg, tekintettel arra, hogy ennek egyik következménye a környező szövet elsorvadása, azaz atrofiája. A sejtek között és a sejtcsoportok és erek között lerakódó amiloid feltehetően gátolja a tápanyagok és más anyagok transzportját. A szálak behatolása (penetrációja) károsíthatja a sejtmembránokat. Ezen túlmenően úgy tűnik, hogy az amiloid anyag legalább a glomerulusokban károsan befolyásolja a bazális membránokat, amelynek következményeként csökken a szűrés hatékonysága.
Az amyloidosist számos más betegséggel, például bizonyos mentális rendellenességekkel, neurológiai betegségekkel és collagenosisokkal társulva is megfigyelték már. Ebben az összefüggésben a különféle típusú mentális rendellenességekkel közül megemlíthetjük például az Alzheimer-kórt, a dementia senilist és a multi-infarktusos dementiát. A neurológiai betegségek közé tartozik — egyebek mellett — például a sclerosis multiplex és a fej sérülése. A collagenosis egyik példájaként a rheumatoid arthritis említhető. Azt figyelték meg, hogy a szenilis amyloidosis rendszerben (S-TTR) és más betegségekben a fő diagnózison kívül primer (S-AL) és szekunder (S-AA) jelenségként amiloid jelenik meg. A amiloidban lévő aminosav-szekvencia a primer betegségtől függően változhat.
Ugyanakkor megjegyzendő, hogy a rheumatoid arthritis nem minden esetben kapcsolódik össze az amiloid előfordulásával. Másrészt viszont a rheumatoid arthritistől eltérő egyéb betegségek, például koponyasérülés, myeloma vagy Alzheimer-kór esetén a betegség első jeleként néha amiloidot észlelnek.
Meglepő módon azt találtuk, hogy bizonyos lignánszármazékok egy amyloidosisos állapottól szenvedő befogadószervezetbe történő beadáskor az amiloidképződést szuppresszáló tulajdonsággal rendelkeznek, mégpedig anélkül, hogy az erre a célra korábban alkalmazott, a technika állásából ismert készítményekkel együttjáró súlyos mellékhatások fellépnének. Ezek a származékok a podofillotoxin-p-D-glükopiranozid és a 4’-demetil-podofillotoxin-p-D-glükopiranozid (I) általános képletű acetáljai,
CH—RT
OH H 0 0 O
ahol a képletben
R jelentése hidroxicsoport vagy metoxicsoport; és
R’ jelentése alkilcsoport, arilcsoport vagy heterociklusos csoport.
Ilyen vegyületeket a szakirodalomban, illetve a szabadalmi dokumentumokban a korábbiakban már ismertetettek, például a következő helyen: Arzneimittel-Forschung, 11 459 (1961); valamint a 823,068. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás.
• · ·
A jelen találmány (I) általános képletű podofillotoxin-β-D-glükopiranozid- és 4 ’-demetil-podofillotoxin-p-D-glükopiranozid-acetáloknak
CH—R’ r-------------OH Η Ο Ο O
— amelyek képletében
R jelentése hidroxicsoport vagy metoxicsoport; és
R’ jelentése alkilcsoport, arilcsoport vagy heterociklusos csoport — amyloidosisos állapot kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására történő felhasználására vonatkozik.
A találmány kiterjed egy amyloidosisos állapottól szenvedő befogadószervezet kezelési eljárására is, amelynek során a befogadószervezetnek hatásos mennyiségben legalább egy (I) általános képletű podofillotoxin-p-D-glükopiranozid- és 4’-demetil-podofillotoxin-p-D-glükopiranozid-acetált
CH—RT
I-------------------------------------------------OH Η Ο Ο O I II
HC—C—C—C—C—CHo
I I I II ο H OH ΗH
I
— amelynek képletében
R jelentése hidroxicsoport vagy metoxicsoport; és
R’ jelentése alkilcsoport, arilcsoport vagy heterociklusos csoport — adunk be. A kérdéses befogadószervezet általában egy emlős, legelőnyösebben egy humán szervezet.
Az (I) általános képletben R* jelentése előnyösen metil-, fenil- vagy tienilcsoport.
A fenti képlet körébe tartozó vegyületeket felhasználhatjuk különálló, egyedi, tiszta vegyületekként, illetve egymással alkotott keverékeiket is alkalmazhatjuk.
Az (I) általános képletű acetálokat előállíthatjuk például a 823,068. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetetteknek megfelelően. Ennek értelmében a podofillotoxin-p-Dglükopiranozidot vagy a 4’-demetil—podofillotoxin-p-D-glükopiranozidot egy Lewis-sav, például vízmentes cink-klorid jelenlétében a megfelelő aldehiddel reagáltatjuk. Az aldehidet az aldehid dialkil-acetáljával is helyettesíthetjük, annak megfelelően, ahogyan az az epipodofillotoxin-sorozatba tartozó analóg vegyületek előállításával kapcsolatban a következő szakirodalmi helyen ismertetésre került: Journal of Medicina! Chemistry, 14 • ·
937 (1971).
A lignánok módosított glikozidjainak, köztük a podofillotoxin-4,6-0-benzilidén~p-D-glükopiranozidnak és a 4’-demetil-podofillotoxin-4,6-0-benzilidén-p-D-glükopiranozidnak egy nyers keveréke Proresid néven ismert. Ezt az anyagot már az 1950-es évek óta alkalmazzák a gyógyászatban. A két glükozidon kívül a keverék még számos egyéb lignánszármazékot, flavonokat és flavonolokat tartalmaz. Az utóbbi összetevők közül néhány erősen mutagén anyagként ismert. A Proresid pontos összetétele meglehetősen tág határok között változhat.
Eredetileg a Proresid-et tumorellenes szerként használták, de később megfigyelték, hogy a Proresid tumorellenes hatása az egyéb citotoxikumokhoz képest erősen korlátozott, így az erre a célra történő alkalmazását abbahagyták. Később felismerték, hogy a Proresid igen eredményesen használható a rheumatoid arthritis kezelésében, illetve mérsékelt eredményekkel a szekunder amyloidosis véletlenszerű eseteinek kezelésében is alkalmazható [M. Ahlmen et al., Clinical Rheumatology, No. 1, 27-28 (1987)].
Ugyanakkor azonban a Proresid-nek az amyloidosis gyógyításában történő alkalmazása igen erős mellékhatásokkal járt együtt, amely mellékhatások elsősorban a gastrointestinalis traktust érintették. Ezek a mellékhatások lehetetlenné tették a hatóanyag olyan dózisokban történő beadását, amelyek egy tényleges hasznos terápiás hatás kiváltásához szükségesek lettek volna. A mellékhatások, különösen a diarrhoea — annak ellenére, hogy egyidejűleg diarrhoea-ellenes gyógyszereket is alkalmaztak — olyan súlyosak voltak, hogy gyakran a kezelés megszakítása vált szükségessé.
Az (I) általános képletű tiszta vegyületek alkalmazásával azonban a nemkívánatos mellékhatások gyakorisága drasztikusan lecsökkent. Egy 15 beteggel végzett vizsgálat során a Proresid-es kezelés során a betegek közül 11-et kellett rendszeresen diarrhoea-ellenes gyógyszerrel is kezelni ahhoz, hogy a beteg képes legyen megbirkózni a súlyos gastrointestinalis mellékhatásokkal. Ugyanakkor ha ugyanazt a betegcsoportot ezt követően átállítottuk egy tiszta podofillotoxin-4,6-0-benzilidén• · • · · · · · ···· ·· ·«·· ··· ··
- 8 -β-D-glükopiranozidból és 4’-demetil-podofillotoxin-4,6-0-benzilidén-p-D-glükopiranozidból álló keverékre, csak két betegnek volt szüksége diarrhoea-ellenes gyógyszerre is. Ez egyértelműen mutatja, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek lényegesen kisebb gyakorisággal okoznak nemkívánatos gastrointestinalis mellékhatásokat. Ennek eredményeként ezeket a vegyületeket az elfogadható terápiás hatás elérése érdekében nagyobb mennyiségekben adhatjuk be, mégpedig anélkül, hogy a nemkívánatos mellékhatások gyakorisága emelkedne.
A nemkívánatos mellékhatások gyakoriságában tapasztalt igen jelentős javulás teljes egészében váratlan eredmény, amit a technika állása alapján nem lehetett előre valószínűsíteni. Az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, hogy a podofillotoxin igen erősen irritáló hatású és ez a hatás a gastrointestinalis traktusban a legkifejezettebb. Ezekről a hatásokról a korábbiakban úgy vélték, hogy ezek valamennyi podofillotoxin-származék közös jellemzői, így nem lehetett előre megjósolni, hogy bizonyos mellékkomponenseknek a Proresid keverékből történő eltávolítása után a visszamaradó egyedi podofillotoxin-származékok csak csekély és elfogadható mellékhatásokat mutatnak, miközben megmaradnak az anyagok hasznos terápiás hatásai.
További előnyként megemlíthető, hogy a találmány szerinti vegyületek használatával pontosabb és biztonságosabb hatás érhető el, tekintettel arra, hogy a találmány szerinti megoldásban tiszta és jól meghatározott vegyületeket alkalmazunk. Ezzel szemben a Proresid nem egy jól definiált keverék, amint azt a fentiekben már említettük, a Proresid keverék összetétele jelentős mértékben változik. A találmány szerinti vegyületeket 99 %-nál nagyobb tisztaásgban tudjuk előállítani. Ez magától értetődően megkönnyíti a vegyületeknek az előre megjósolható eredmények elérése érdekében végzett terápiás alkalmazását.
Vizsgálataink során azt is kimutattuk, hogy a benzálozott podofillotoxin-glikozidok fentiekben említett keverékének az LD5q toxicitási értéke p.o. 3000-5000 mg/kg, míg a Proresid LD50 toxicitása p.o. 550-850 mg/kg értékű. Ez a jelen találmány egy további előnyét jelenti.
···· • · · ··· ··· • · · · · ·· ···· ··· ··
A korábban már ismert vegyületeknek számos egyéb farmakodinamikai hatása is van. így például ezek a vegyületek elnyomják a lymphaticus B- és T-sejtek (ölősejtek) aktivitását, ily módon felhasználhatók az immunreakciók ellensúlyozására. Emellett a mikrotubulusokra gyakorolt hatásuk révén gátolják a sejtosztódást is, különösen a metafázisban.
A találmány szerinti megoldás értelmében a kívánt vegyületeket alkalmas gyógyszerkészítményekké formáljuk. Ezek a készítmények szokásosan az ilyen jellegű készítmények formálásában általánosan használt hordozókat, vivőanyagokat és más segédanyagokat tartalmaznak. A gyógyszerkészítményeket enteralis, orális, parenterális vagy topikális beadásra alkalmas formákká formáljuk. A gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd formában, például tabletták, porok, kemény vagy lágy kapszulák, végbélkúpok vagy hüvelykúpok formájában, többé-kevésbé félszilárd formában, például kenőcsök, gélek vagy krémek formájában, illetve folyékony formában, például oldatok, emulziók vagy szuszpenziók formájában. A gyógyszerkészítmények további szokásos adalékanyagokat, valamint más terápiás hatóanyagokat is tartalmazhatnak. Amennyiben a beadási mód és a beadás egyéb körülményei ismertek, a megfelelő gyógyszerkészítmény előállítása az ezen a területen jártas szakember számára rutinfeladat.
Az adagolási dózist egy ezen a területen jártas szakember állapítja meg, figyelembe véve az olyan tényezőket, amilyen például a betegség típusa és súlyossága, a beadási mód, illetve út, a beteg kora és állapota stb. Tapasztalataink szerint egy alkalmas dózis naponként és testtömeg-kilogrammonként körülbelül 0,1 mg és körülbelül 20 mg közötti értékű.
Amint azt a fentiekben már említettük, a meghatározott vegyületeket az amyloidosisos állapotok kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítményekben alkalmazzuk. Ilyen állapotok társulhatnak a következő csoportokban felsorolt betegségekkel :
1. mentális betegség vagy betegségek, például Alzheimer-kór, dementia senilis és multi-infarktusos dementia;
2. neurológiai betegségek, például sclerosis multiplex és fejsérülés;
• · · · · · • · · · ·· ···· ··· ··
3. collagenosisok vagy kötőszöveti megbetegedések, például rheumatoid arthritis.
A hatóanyagok terápiás tulajdonságainak a meghatározása érdekében a találmány szerinti vegyületeket számos gyógyszerészeti, toxikológiai és klinikai vizsgálatnak vetettük alá. Ezeknek a vizsgálatoknak néhány eredményét az alábbi összefoglalásban ismertetjük.
Farmakodinamikai jellemzők humán lymphocytákban
A podofillotoxin-p-D-glükopiranozid és a 4'-demetil-podofillotoxin-p-D-glükopiranozid találmány szerinti 4, 6-O-benzilidén-származékait in vitro négy humán lymphoblasticus sejtvonalon teszteltük. A koncentrációkat a klinikai körülmények modellezésének megfelelően választottuk meg. A származékok főleg a sejtciklus G2~fázisában blokkolták a sejteket.
Kismértékű késleltetést figyeltünk meg az S- és az M-fázisban is. Összehasonlítást végezve két másik metafázis blokkolóval, nevezetesen az podofillotoxinnal és a taxollal, a jelen találmány szerinti származékok eltérő és dózis/idő függő sejtciklus-retardáló tulajdonságot mutattak.
Egy másik vizsgálat során szekunder amyloidosissal diagnosztizált betegeket 29 és 132 hét között változó időtartamban Reumacon®-nal kezeltünk; a Reumacon® a podofillotoxin-4, 6-0-benzilidén-p-D-glükopiranozid és a 4'-demetil-podofillotoxin-4,6-O-benzilidén-p-D-glükopiranozid 10:1 tömegarányú keveréke. A kezelés előtt és után a következő paramétereket mértük: vese clearance, proteinveszteség és vérkreatinin. Az így nyert eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze.
| Beteg száma | A kezelés időtartama (hét) | Clearance | U-protein | Vérkreatinin | |||
| I. | II. | I. | II. | I. | II. | ||
| 1. | 96 | 96 | 102 | 0,13 | 0, 06 | 61 | 60 |
| 2. | 60 | 72 | 114 | 0,1 | 0, 05 | 73 | 63 |
| 3. | 48 | 108 | 120 | 0,15 | <0, 01 | 41 | 40 |
| 4. | 60 | 114 | 78 | 0,11 | 0, 05 | 85 | 76 |
| 5. | 132 | 44 | 64,8 | 0,2 | 0, 14 | 101 | 117 |
| 6. | 132 | 130 | 177 | 2,35 | 0, 36 | 42 | 53 |
| 7. | 29 | 71 | 82 | 0,4 | 1,11 | 63 | 59 |
Az I. oszlopban lévő értékek jelentik az alapértékeket, és a II. oszlopban lévő adatok jelölik a kezelés után nyert értékekeket.
Sikeres kezelés esetén a vese clearance-nek növekedni kell, a proteinveszteségnek csökkeni kell, és el kell érni a vérkreatinin csökkenését is. Amint az a táblázat adataiból látható, a hét betegből hatnál a vese clearance jelentősen nőtt és a proteinveszteség figyelemre méltó mértékben csökkent. A kreatininértékek meglehetősen bizonytalanok, ami azzal magyrázható, hogy ennek az értéknek a nagyságát az elfogyasztott táplálék is befolyásolja.
Ezen túlmenően azt is megfigyeltük, hogy a Reumacon® dózis/idő függő módon gátolja a mitogén-indukált lymphocyta-sejtosztódást, valamint az immunglobulin-szintézist. Ez a tulajdonság felhasználható az alkalmas terápiás dózisszint meghatározására .
- 12 SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (8)
1. Legalább egy (I) általános képletű podofillotoxin-p-D-glükopiranozid-acetálnak vagy 4’-demetil-podofίΐΐοίοχίη-β-ϋ-glükopiranozid-acetálnak
OH Η 0 Ο O — amelynek képletében
R jelentése hidroxicsoport vagy metoxicsoport; és
R’ jelentése alkilcsoport, arilcsoport vagy heterociklusos csoport egy szekunder amyloidosisos állapotok kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására történő alkalmazása.
2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az amyloidosisos állapot mentális betegséghez kapcsolódik.
3. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a mentális betegség Alzheimer-kór, dementia senilis vagy multi-infarktusos dementia.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkészítmény naponként és testtömeg-kilogrammonként az acetál 0,1-20 milligrammnyi mennyiségét biztosítja.
5. Eljárás egy szekunder amyloidosisos állapottól szenvedő • · · · • · · beteg kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek hatásos mennyiségben legalább egy (I) általános képletű podofillotoxin-p-D-glükopiranozid-acetált vagy 4'-demetil-podofillotoχϊη-β-D-glükopiranozid-acetált
CH—RT
I------------------------------------OH Η Ο ΟO
I I I II
I I I I I
Ο H OH ΗH — amelynek képletében
R jelentése hidroxicsoport vagy metoxicsoport; és
R’ jelentése alkilcsoport, arilcsoport vagy heterociklusos csoport — adunk be.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az amyloidosisos állapot mentális betegséghez kapcsolódik.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a mentális betegség Alzheimer-kór, dementia senilis vagy multi-infarktusos dementia.
8. Az 5-7. igénypontok bármelyike eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatásos mennyiség naponként és testtömegkilogrammonként 0,1-20 milligramm.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE19939301831A SE9301831D0 (sv) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Pharmaceutical compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9503351D0 HU9503351D0 (en) | 1996-01-29 |
| HUT73812A true HUT73812A (en) | 1996-09-30 |
Family
ID=20390089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9503351A HUT73812A (en) | 1993-05-28 | 1994-05-25 | Use of lignan derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of states of amyloidosis |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5637571A (hu) |
| EP (1) | EP0700296A1 (hu) |
| JP (1) | JPH09505270A (hu) |
| CN (1) | CN1126947A (hu) |
| AU (1) | AU694431B2 (hu) |
| BR (1) | BR9406655A (hu) |
| CA (1) | CA2163887A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ285590B6 (hu) |
| HU (1) | HUT73812A (hu) |
| NO (1) | NO308883B1 (hu) |
| RU (1) | RU2148407C1 (hu) |
| SE (1) | SE9301831D0 (hu) |
| SK (1) | SK280005B6 (hu) |
| UA (1) | UA41367C2 (hu) |
| WO (1) | WO1994027614A1 (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4677496A (en) * | 1995-02-21 | 1996-09-11 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Use of helioxanthin as an enhancer of cell differentiation inducing factors |
| WO1997026919A2 (en) * | 1996-01-24 | 1997-07-31 | Warner-Lambert Company | Method of imaging amyloid deposits |
| KR100416120B1 (ko) * | 1997-11-15 | 2004-05-07 | 동화약품공업주식회사 | 천연물로부터 분리한 신규 리그난계통의 항종양 물질 |
| CU20130027A7 (es) | 2013-02-28 | 2014-10-30 | Ct De Neurociencias De Cuba | Chaperoninas químicas como nuevos moduladores moleculares de la beta agregación proteica presente en las enfermedades conformacionales |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB823068A (en) * | 1955-05-13 | 1959-11-04 | Sandoz Ltd | Condensation products from glucosides |
| DE3584370D1 (de) * | 1984-12-28 | 1991-11-14 | Conpharm Ab | Verwendung von podophyllotoxin und dessen derivaten. |
-
1993
- 1993-05-28 SE SE19939301831A patent/SE9301831D0/xx unknown
-
1994
- 1994-05-25 EP EP94917855A patent/EP0700296A1/en not_active Withdrawn
- 1994-05-25 BR BR9406655A patent/BR9406655A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-05-25 JP JP7500542A patent/JPH09505270A/ja not_active Ceased
- 1994-05-25 AU AU69398/94A patent/AU694431B2/en not_active Ceased
- 1994-05-25 SK SK1464-95A patent/SK280005B6/sk unknown
- 1994-05-25 US US08/553,423 patent/US5637571A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-25 CZ CZ953106A patent/CZ285590B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-05-25 CA CA002163887A patent/CA2163887A1/en not_active Abandoned
- 1994-05-25 RU RU95122727A patent/RU2148407C1/ru active
- 1994-05-25 HU HU9503351A patent/HUT73812A/hu unknown
- 1994-05-25 WO PCT/SE1994/000493 patent/WO1994027614A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-05-25 UA UA95125474A patent/UA41367C2/uk unknown
- 1994-05-25 CN CN94192741A patent/CN1126947A/zh active Pending
-
1995
- 1995-11-27 NO NO954806A patent/NO308883B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0700296A1 (en) | 1996-03-13 |
| NO954806D0 (no) | 1995-11-27 |
| AU6939894A (en) | 1994-12-20 |
| JPH09505270A (ja) | 1997-05-27 |
| SK146495A3 (en) | 1996-06-05 |
| AU694431B2 (en) | 1998-07-23 |
| SK280005B6 (sk) | 1999-07-12 |
| NO308883B1 (no) | 2000-11-13 |
| UA41367C2 (uk) | 2001-09-17 |
| BR9406655A (pt) | 1996-03-19 |
| CA2163887A1 (en) | 1994-12-08 |
| CZ285590B6 (cs) | 1999-09-15 |
| WO1994027614A1 (en) | 1994-12-08 |
| HU9503351D0 (en) | 1996-01-29 |
| SE9301831D0 (sv) | 1993-05-28 |
| CN1126947A (zh) | 1996-07-17 |
| CZ310695A3 (en) | 1996-04-17 |
| NO954806L (no) | 1996-01-26 |
| US5637571A (en) | 1997-06-10 |
| RU2148407C1 (ru) | 2000-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2008212250B2 (en) | Therapeutic agent for pain disease | |
| JP2811210B2 (ja) | ビス（３，５―ジー第三ブチル―４―ヒドロキシフェニルチオ）メタンの血液コレステロール低下及び抗アテローム性動脈硬化症剤としての用途 | |
| EP1200095B1 (de) | Arzneimittel mit protektiver wirkung gegen oxidativ-toxische und insbesondere gegen kardiotoxische substanzen | |
| US6524629B1 (en) | Use of ginkgo biloba extracts for preparing a medicine for treating amyotrophic lateral sclerosis | |
| CA2193553C (en) | Method for treatment of lupus nephritis | |
| DE69434720T2 (de) | Verwendung von 2,6-Dialkyl-4-Silyl-Phenol Derivaten zur Behandlung von Xanthom | |
| HU201672B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising podophyllotoxin | |
| HUT73812A (en) | Use of lignan derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of states of amyloidosis | |
| JP4450456B2 (ja) | 皮脂産生抑制剤 | |
| US7138148B2 (en) | Use of extracts of Ginkgo biloba for preparing a medicament intended to treat sarcopenia | |
| US6518300B2 (en) | Treatment of lipid metabolic disorders using 5-(1,2-dithiolan-3-yl) valeric acid (α-lipoic acid) or its physiologically compatible salts | |
| US20140296170A1 (en) | Pharmaceutical composition for prevention or treatment of bone diseases comprising spinasterol glucoside derivative | |
| CA2207943A1 (en) | Therapeutic agent for joint diseases | |
| RU2001131557A (ru) | Аналоги витамина D и их фармацевтическое использование | |
| KR0147465B1 (ko) | 시스플라틴과 알로에신의 병용투여를 위한 항암요법 조성물 | |
| CN1255058A (zh) | 动脉硬化症的预防、治疗剂 | |
| EP0784976A1 (en) | Immunosuppressive-activity potentiating compositions containing ascorbyl tocopheryl phosphoric acid diesters | |
| EP1673098A1 (en) | Methods and means for modulating lipid metabolism | |
| CN1345237A (zh) | 预防或降低与冠脉介入有关的心血管事件的方法 | |
| IT8922245A1 (it) | Esteri dell'acido 6-d(-)-alfa-(4-etil-2, 3-diosso-1- piperazinilcarbonilamino)-alfa-fenilacetamido penicillanico, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |