JPH09504286A - 発泡しうるゼラチンカプセル充填物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （ａ）アルギン酸、アルギン酸塩、ペクチン、キサンタン、ゲラン、カラゲーナン及びそれらの混合物から選択される高分子物質、（ｂ）炭酸塩又は炭酸水素塩、（ｃ）オイルを基剤とする又は親水性物質を基剤とする液体ビヒクルを含む充填物を有する咀嚼しうる軟質ゼラチンカプセルの形の、逆流食道炎、胃炎又は消化性潰瘍を治療するための薬学的製品であって、患者により経口的に摂取される際に、ゼラチンカプセルシェルが破裂して充填物が胃のなかの酸性内容物と反応し、特定の剛性の炭酸塩化された浮遊するゼラチン状のラフトを生成する薬学的製品。

Description

【発明の詳細な説明】 発泡しうるゼラチンカプセル充填物 本発明は、逆流食道炎、胃炎又は消化性潰瘍を治療するための薬学的製品、特 に組成物に関する。 逆流食道炎は、少量の胃液、食物及び／又は胆汁酸が食道の下方部分に入り、 胸やけの形で現れうる苦痛を伴う食道の炎症を引き起こすときに生じる。 逆流食道炎の問題の解決策の一は、胃酸との接触時に胃の内容物中に浮かぶ炭 酸塩化されたゼラチン状のフォーム又はラフトを発生させる調合剤の投薬を含む 。逆流が生じる際に、胃の内容物より先に食道に入って、粘膜を更なる刺激から 保護するのがこのラフトである。公知のこの種の調合剤には、アルギン酸、炭酸 水素ナトリウム及び制酸剤を含む粉末又は錠剤状の固体調合剤又はアルギン酸ナ トリウム、炭酸水素ナトリウム及びGAVISCON(Reckitt & Colman Products Ltd製 )という商標名で市販されている炭酸カルシウムを含む液体調合剤が含まれる。 本出願人らによる英国特許第１５２４７４０号にはそのような液体調合剤が記載 されている。本出願人らによる対応する独国特許第２７３８０１４Ｃ２号には、 ラフトの剛性を評価するために使用する針入度試験が記載されている。記載され ている方法は、ASTM D217-68“潤滑グリースの円錐針入度の標準方法”に基づく 。前記特許に記載されている方法においては、針入度計の軽量円錐集成体を開放 してラフトに針入させ、針入した深さを測定する。 本出願人らによる米国特許第４１７２１２０号には、長期間胃のなかに保有さ れるので十二指腸に逆流された胆汁との結合に有効であるコレスチラミン(chole styramine)を含む調合剤が記載されている。この調合剤は、アルギン酸及び／又 はアルギン酸ナトリウムと炭酸水素ナトリウムを含み、飲み込まれたときに胃酸 と反応して、胃のなかで胆汁酸を吸収しうるコレスチラミンを十分ゆるく保有す る炭酸塩化されたラフトを形成する。 炭酸塩化されたアルギン酸のラフトタイプの製品は、アルギン酸マグネシウム 、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム及び制酸剤物質として水酸化アルミニウ ム／炭酸マグネシウム共乾燥ゲルを含むものとして欧州特許第０１７９８５８Ｂ １ 号に記載されているALGICON(Rhone-Poulenc Rorer製)により更に例示しうる。 本発明によれば、（ａ）アルギン酸、アルギン酸塩、ペクチン、キサンタン、 ゲラン(gellan)、カラゲーナン(carageenan)及びそれらの混合物から選択される 高分子物質、（ｂ）炭酸塩又は炭酸水素塩、（ｃ）オイルを基剤とする又は親水 性物質を基剤とする液体ビヒクルを含む充填物を有する咀嚼しうる軟質ゼラチン カプセルの形の、逆流食道炎、胃炎又は消化性潰瘍を治療するための薬学的製品 であって、経口的に摂取される際に、ゼラチンカプセルシェルが破裂して充填物 が胃のなかの酸性内容物と反応し、以下に定義するような針入度試験において完 全な針入度ではないような剛性の炭酸塩化された浮遊するゼラチン状のラフトを 生成する薬学的製品が提供される。 完全な針入度とは、針入度計の円錐状部分が完全にラフトを通り抜けることを 意味する。 好ましくは、高分子物質はアルギン酸のナトリウム、カリウム、アンモニウム 、マグネシウム又はカルシウム塩又はプロピレングリコールエステル又はそれら の混合物である。 高分子物質がアルギン酸又はそれらの塩又はエステルの場合には、たとえ組成 物が架橋剤として作用する２価のカルシウム又は３価のアルミニウムイオン源を 含んでも改良された強度のラフトが得られることが示された。適するカルシウム イオン源は炭酸塩、乳酸塩、塩化物、グルコネート、燐酸塩、燐酸水素塩、硫酸 塩、酒石酸塩又はくえん酸塩から誘導されたものである。適するアルミニウムイ オン源は、炭酸塩、乳酸塩、グリシネート又は燐酸塩から又は水酸化炭酸マグネ シウムアルミニウム、マガルドレート(Magaldrate)、水酸化炭酸ナトリウムアル ミニウム又は珪酸ナトリウムアルミニウムから誘導されたものである。便宜上、 イオンとして計算されたカルシウム塩又はアルミニウム化合物のアルギン酸又は アルギン酸塩に対する相対的な重量は、それぞれ４乃至１２０Ca²⁺対５００アル ギン酸塩^-又は２乃至８０Al³⁺対５００アルギン酸塩^-である。 適する炭酸塩又は炭酸水素塩は、炭酸又は炭酸水素カリウム、炭酸又は炭酸水 素ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸グリシンナトリウム、炭酸マグネシウム又 は炭酸アルミニウムである。炭酸塩又は炭酸水素塩は、高分子物質が胃のなかで 胃酸と接触する際に生成するゲルを浮遊させるのに十分な量のガス（二酸化炭素 ）を提供する量だけ存在する。好ましくは、イオンとして計算された炭酸塩又は 炭酸水素塩の高分子物質に対する相対的な重量は３５乃至３００CO₃ ^2-又はHCO₃ ^- 対５００高分子物質である。 胃酸と接触したときに形成される炭酸塩化されたラフトの剛性及び厚さは、炭 酸塩又は炭酸水素塩の高分子物質に対する比及び高分子物質のグレードに依存す るであろうことは理解されよう。 適するオイルを基剤とする液体ビヒクルは、大豆油、分別されたヤシ油、鉱物 油、トリアセチン、エチルオレエート、水素化天然油及びそれらの混合物のよう な天然油である。 適する親水性物質を基剤とする液体ビヒクルは、ポリエチレングリコール（Ｐ ＥＧ）、特にＰＥＧ４００及びＰＥＧ６００、グリコフロール(glycofurol)、ポ リグリセロール、プロピレングリコール、トランスクトール(Transcutol)、ポリ ソルベート及びプロピレンカーボネート及びそれらの混合物である。 本発明は又、胃のなかの酸性内容物と接触した際に、浮遊するゼラチン状のラ フトを生成しうる有効量の製品の投薬を含む逆流食道炎、胃炎又は消化性潰瘍を 治療する方法であって、前記ラフトが以下に定義するような針入度試験において 完全な針入度ではないような剛性であり、前記製品が、（ａ）アルギン酸、アル ギン酸塩、ペクチン、キサンタン、ゲラン、カラゲーナン及びそれらの混合物か ら選択される高分子物質、（ｂ）炭酸塩又は炭酸水素塩、（ｃ）オイルを基剤と する又は親水性物質を基剤とする液体ビヒクルを含む充填物を有する咀嚼しうる 軟質ゼラチンカプセルの形である方法も含む。 ゼラチンカプセルは、例えば、Pharmaceutical Technology（1985年9月）のH. シーガー(Seager)による文献に開示されているような従来の方法及び装置を用い て同時に形成及び充填されうる。従って液体ビヒクルを含む充填物質の全ての成 分を、必要であれば加熱しながら、所望のコンシステンシーの充填物及び所望の 一様性が得られるまで混合する。カプセル化の機械は、R P Schererカプセル化 機が適する。 充填物の固体成分の液体ビヒクル中への一様な分散を容易にするためには、充 填物中に界面活性剤を混合しうる。 充填物において、高分子物質は液体充填物に増粘効果を及ぼしうる。この増粘 効果は、所望であれば、水素化植物油、グリセリルモノステアレート、グリセリ ルモノパルミテート、蜜蝋（又はその他の高融点脂肪又は蝋）のような増粘剤又 はコロイド状二酸化珪素のような分散増粘剤を含むことにより更に増大しうる。 親水性ビヒクルの場合には、適する増粘剤は１種以上高分子量ＰＥＧである。 カプセルは、ヒトがその後咀嚼することにより容易に摂取されるような形状及 び寸法であることが適するであろう。 本発明を以下の実施例により説明する。実施例１ 標準ゼラチンシェル内に以下の充填物を有するカプセルを調製した。 量／カプセル アルギン酸ナトリウム(Protanal LF5/60) 500mg 炭酸水素ナトリウムBP 100mg 炭酸カルシウム 30mg 分別ヤシ油BP 600mg レシチン 12mg コロイド状二酸化珪素 34mg ソルビタンの脂肪酸エステル 34mg ポリソルベート80BP 20mg 香料、着色料、甘味料 80mg 1410mg実施例２ 充填物質内の炭酸カルシウムの量を１００mgに増大させたこと以外は実施例１ と同様にしてカプセルを調製した。実施例３ 以下の充填物を有するカプセルを実施例１と同様にして調製した。 量／カプセル アルギン酸ナトリウム 500mg キサンタンガム 100mg 炭酸水素ナトリウム 100mg 炭酸カルシウム 100mg エーロジル(aerosil) 35mg 香料、甘味料 適量 大豆油 適量加えて全量とする 1500mg実施例４ 以下の充填物を有するカプセルを実施例１と同様にして調製した。 量／カプセル アルギン酸 500mg カラゲーナン 100mg 炭酸ナトリウム 100mg 塩化カルシウム 100mg エーロジル 35mg ポリソルベート80 20mg 香料、甘味料 適量 分別ヤシ油 適量加えて全量とする 1500mg実施例５ 以下の充填物を有するカプセルを実施例１と同様にして調製した。 量／カプセル アルギン酸マグネシウム 500mg ゲランガム 50mg マガルドレート 200mg 炭酸水素ナトリウム 150mg グリセリルモノステアレート 100mg ポリソルベート80 20mg 香料、甘味料 適量 分別ヤシ油 適量加えて全量とする 1600mg実施例６ 以下の充填物を有するカプセルを実施例１と同様にして調製した。 量／カプセル アルギン酸 300mg ペクチン 300mg 炭酸カルシウム 150mg 炭酸水素ナトリウム 150mg 水素化植物油 150mg レシチン 15mg 香料、甘味料 適量 大豆油 適量加えて全量とする 1550mg ラフト針入度試験 本発明の製品により製造されたラフトの剛性を、ASTM D217-68の方法を改作し た円錐針入度試験により評価する。この方法は、本出願人らによる独国特許第Ｄ Ｅ２７３８０１Ｃ２号においてアルギン酸塩ラフトの剛性の測定について既に記 載されている。本出願においては、図１に示されるような２６.０ｇの金属円錐 集成体（ASTM D217-68の１５０.０ｇの重量と比較されたい）を使用した。ラフト試料の調製 ラフトは以下のようにして調製した。６個のラフトを調製するのに十分なバル クの試料を調製した。 適量の製品（高分子物質１ｇの６投与量に相当）を秤量して、既に秤量済の ２５０mlのトールビーカー（高さ１２０mm及び直径６０mm）に入れた。１２０ml の脱イオン水を添加し、直径２.５４cm（１インチ）のTurbular Unit及び角孔高 剪断スクリーンを具備するSilverson Model L4Rホモジナイザーを用い、混合物 を５分間均質化させた。ホモジナイザーの速度は４／５０００〜５２００rpmの 速度に設定した。Liquid Gaviscon及びAlgicon Mintの場合には、１２０mlの製 品を秤量して２５０mlのトールビーカーに入れた。１２０mlの脱イオン水を添加 し、前述のように混合物を５分間均質化させた。 均質化後、１ｇの高分子物質に相当する量の均質化混合物を、６０mlの目盛り とロックチップ(Iok tip)のある５０mlのPlastipakシリンジで、３７℃に予熱さ れた２５０mlの浅いビーカー（高さ９４mm及び直径６７mm）内の１５０mlの0.1M のHClに添加した。ラフトを３０分間放置した。その後、ラフトの深さを測定し 、円錐針入度試験を実施した。方法 ２６.０ｇの前述のような円錐形状の針入度計(Surrey EnglandのStanhope-Set a)を用いて円錐針入度試験を実施した。円錐部分の先端を注意深くラフトの上部 表面に接触させて、ダイヤルゲージのアームを円錐集成体の上部表面に接触させ 、ダイヤルゲージを零の目盛りに併せた。ばねを具備する開放ボタンを約１秒押 し下げ、円錐集成体をラフト内に下降させた。ダイヤルゲージの中心ノブを回し て、マイクロメータのアームが再び円錐集成体の上部表面に十分接触するように した。針入度の深さを記録した。この深さはラフトの剛性に逆比例する。５個の ラフトの評価の平均を計算した。実験結果 実施例１及び２の製品より製造されたラフトの剛性を前述の方法により評価し た。 ２つの比較例（ａ）１０ml当たり５００mgのアルギン酸ナトリウム、２６７mg の炭酸水素ナトリウム、１６０mgの炭酸カルシウムを含むLiquid Gaviscon及び （ｂ）５ml当たり２５０mgのアルギン酸マグネシウム、１４０mgの水酸化アルミ ニウム／炭酸マグネシウム共乾燥ゲル、１７５mgの炭酸マグネシウム、５０mgの 炭酸水素カリウムを含むAlgicon懸濁液についても試験を実施した。 得られた結果を以下の表に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｎ Ｌ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ハッチソン キース グレイム イギリス グロースターシャー ジーエル ７ ５ビーワイ ケニングトン コーニガ ー ロード ８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ａ）アルギン酸、アルギン酸塩、ペクチン、キサンタン、ゲラン、カラゲ ーナン及びそれらの混合物から選択される高分子物質、（ｂ）炭酸塩又は炭酸水 素塩、（ｃ）オイルを基剤とする又は親水性物質を基剤とする液体ビヒクルを含 む充填物を有する咀嚼しうる軟質ゼラチンカプセルの形の、逆流食道炎、胃炎又 は消化性潰瘍を治療するための薬学的製品であって、経口的に摂取される際に、 ゼラチンカプセルシェルが破裂して充填物が胃のなかの酸性内容物と反応し、前 述した針入度試験において完全な針入度ではないような剛性の炭酸塩化された浮 遊するゼラチン状のラフトを生成する薬学的製品。 ２．前記高分子物質がアルギン酸又は、アルギン酸のナトリウム、カリウム、ア ンモニウム、マグネシウム又はカルシウム塩又はプロピレングリコールエステル 又はそれらの混合物である請求の範囲第１項記載の薬学的製品。 ３．カルシウム又はアルミニウム架橋イオンを含む請求の範囲第２項記載の薬学 的製品。 ４．前記カルシウムイオンが、炭酸塩、乳酸塩、塩化物、グルコネート、燐酸塩 、燐酸水素塩、硫酸塩、酒石酸塩又はくえん酸塩から誘導される請求の範囲第３ 項記載の薬学的製品。 ５．前記アルミニウムイオンが、炭酸塩、乳酸塩、グリシネート又は燐酸塩から 又は水酸化炭酸マグネシウムアルミニウム、マガルドレート(Magaldrate)、水酸 化炭酸ナトリウムアルミニウム又は珪酸ナトリウムアルミニウムから誘導される 請求の範囲第３項記載の薬学的製品。 ６．イオンとして計算されたカルシウム塩のアルギン酸又はアルギン酸塩に対す る相対的な重量が４乃至１２０Ca²⁺対５００アルギン酸塩^-である請求の範囲第 ４項記載の薬学的製品。 ７．イオンとして計算されたアルミニウム化合物のアルギン酸又はアルギン酸塩 に対する相対的な重量が２乃至８０AI³⁺対５００アルギン酸塩^-である請求の範 囲第５項記載の薬学的製品。 ８．前記炭酸塩又は炭酸水素塩が、炭酸又は炭酸水素カリウム、炭酸又は炭酸水 素ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸グリシンナトリウム、炭酸マグネシウム 又は炭酸アルミニウムである請求の範囲第１項乃至第７項のいずれかに記載の薬 学的製品。 ９．イオンとして計算された炭酸塩又は炭酸水素塩の高分子物質に対する相対的 な重量が３５乃至３００CO₃ ^2-又はHCO₃ ^-対５００高分子物質である請求の範囲第 １項乃至第８項のいずれかに記載の薬学的製品。 10．前記オイルを基剤とする液体ビヒクルが、大豆油、分別されたヤシ油、鉱物 油、トリアセチン、エチルオレエート、水素化天然油及びそれらの混合物のよう な天然油である請求の範囲第１項乃至第９項のいずれかに記載の薬学的製品。 11．前記親水性物質を基剤とする液体ビヒクルが、ポリエチレングリコール（Ｐ ＥＧ）、特にＰＥＧ４００及びＰＥＧ６００、グリコフロール、ポリグリセロー ル、プロピレングリコール、トランスクトール、ポリソルベート及びプロピレン カーボネート又はそれらの混合物である請求の範囲第１項乃至第９項のいずれか に記載の薬学的製品。 12．前記充填物が増粘剤を含む請求の範囲第１項乃至第１１項のいずれかに記載 の薬学的製品。 13．前記充填物が界面活性剤を含む請求の範囲第１項乃至第１２項のいずれかに 記載の薬学的製品。 14．胃のなかの酸性内容物と接触した際に、浮遊するゼラチン状のラフトを生成 しうる有効量の製品の投薬を含む逆流食道炎、胃炎又は消化性潰瘍を治療する方 法であって、前記ラフトが前述の針入度試験において完全な針入度ではないよう な剛性であり、前記製品が、（ａ）アルギン酸、アルギン酸塩、ペクチン、キサ ンタン、ゲラン、カラゲーナン及びそれらの混合物から選択される高分子物質、 （ｂ）炭酸塩又は炭酸水素塩、（ｃ）オイルを基剤とする又は親水性物質を基剤 とする液体ビヒクルを含む充填物を有する咀嚼しうる軟質ゼラチンカプセルの形 である方法。 15．前記高分子物質がアルギン酸又は、アルギン酸のナトリウム、カリウム、ア ンモニウム、マグネシウム又はカルシウム塩又はプロピレングリコールエステル 又はそれらの混合物である請求の範囲第１４項記載の方法。