JP7416908B2 - 生体適合性材料 - Google Patents
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Description
多価金属化合物が、カルシウム化合物、鉄化合物、および、マグネシウム化合物からなる群より選択される少なくとも1種である、生体適合性材料。
(2) アルギン酸塩が、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、および、アルギン酸アンモニウムからなる群より選択される少なくとも1種である、(1)に記載の生体適合性材料。
(3) アルギン酸塩の重量平均分子量が200万以上である、(1)または(2)に記載の生体適合性材料。
(4) アルギン酸塩の重量平均分子量が300万以上である、(1)~(3)のいずれかに記載の生体適合性材料。
(5) アルギン酸塩の重量平均分子量が400万以上である、請求項1~4のいずれか1項に記載の生体適合性材料。
(6) アルギン酸塩が粒子状であり、アルギン酸塩の粒子の平均粒径が50μm以上300μm未満である、(1)~(5)のいずれかに記載の生体適合性材料。
(7) アルギン酸塩の平均粒径が110μm以上200μm未満である、(6)に記載の生体適合性材料。
(8) 多価金属化合物がカルシウム化合物である、(1)~(7)のいずれかに記載の生体適合性材料。
(9) 多価金属化合物の含有量が、生体適合性材料の全質量に対して、0.1質量%~5.0質量%である、(1)~(8)のいずれかに記載の生体適合性材料。
(10) 多価金属化合物の含有量が、生体適合性材料の全質量に対して、1.0質量%~4.5質量%である、(1)~(9)のいずれかに記載の生体適合性材料。
(11) カルボキシビニルポリマーの0.5質量%濃度水溶液のpH7.5での粘度が20000cP以下である、(1)~(10)のいずれかに記載の生体適合性材料。
(12) アルギン酸塩の含有量が、生体適合性材料の全質量に対して、5.0質量%~35.0質量%である、(1)~(11)のいずれかに記載の生体適合性材料。
(13) アルギン酸塩の含有量が、生体適合性材料の全質量に対して、10.0質量%~30.0質量%である、(1)~(12)のいずれかに記載の生体適合性材料。
(14) カルボキシビニルポリマーの含有量に対するアルギン酸塩の含有量の質量比の値が0.5~6.0である、(1)~(13)のいずれかに記載の生体適合性材料。
(15) カルボキシビニルポリマーの含有量に対するアルギン酸塩の含有量の質量比の値が1.0以上3.0未満である、(1)~(14)のいずれかに記載の生体適合性材料。
(16) 油性基材がゲル化炭化水素を含む、(1)~(15)のいずれかに記載の生体適合性材料。
(17) 油性基材の含有量に対するアルギン酸塩の含有量の質量比の値が、0.20以上0.35未満である、(1)~(16)のいずれかに記載の生体適合性材料。
(18) 糖アルコールおよび糖からなる群より選択される少なくとも1種を更に含む、(1)~(17)のいずれかに記載の生体適合性材料。
(19) 糖アルコールおよび糖からなる群より選択される少なくとも1種が、キシリトール、グルコース、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクトース、スクロース、トレハロース、および、ラクトースからなる群より選択される少なくとも1種である、(18)に記載の生体適合性材料。
(20) 生体保護用である、(1)~(19)のいずれかに記載の生体適合性材料。
(21) 粘膜保護剤である、(1)~(20)のいずれかに記載の生体適合性材料。
(22) 口腔粘膜保護剤である、(21)に記載の生体適合性材料。
本発明の生体適合性材料は、重量平均分子量100万以上のアルギン酸塩と、所定の多価金属化合物と、カルボキシビニルポリマーと、油性基材とを含み、水を実質的に含まない。
生体適合性材料とは、生体表面(例えば、皮膚、粘膜(例えば、口腔内の粘膜)、目、歯、舌、爪、および、毛髪等)に良好に付着する材を意味する。また、後述するように、本発明の生体適合性材料が水を吸収することにより架橋構造が形成されるため、本発明の生体適合性材料より形成されるゲルは生体表面に対してより強固に付着し得る。本発明の生体適合性材料は、生体に対して悪影響を与えず、生体によく馴染む。
生体表面は、健常な状態であっても、創傷または潰瘍を有していてもよい。
更に、本発明の生体適合性材料より形成されるゲルは、被付着面である生体表面を、外部刺激から保護する機能を有することが好ましい。この目的を達するため、本発明の生体適合性材料より形成されるゲルは一定以上の物理的強度を有することが好ましい。また、本発明の生体適合性材料より形成されるゲルは、非接着面表面に潤滑性を有してもよい。
なお、生体とは、ヒトまたはヒト以外の動物(例えば、哺乳類)が挙げられる。ヒト以外の動物としては、例えば、霊長類、齧歯類(マウスおよびラット等)、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、および、ウマが挙げられる。
引っ掻き耐性、および、保持性のうちの少なくとも1つが優れることを、以下、本発明の効果がより優れるともいう。
《アルギン酸塩の重量平均分子量》
本発明の生体適合性材料は、重量平均分子量100万以上のアルギン酸塩を含む。
アルギン酸塩の重量平均分子量は、100万以上である。なかでも、本発明の効果がより優れる点で、200万以上が好ましく、300万以上がより好ましく、350万以上が更に好ましく、400万以上が特に好ましい。アルギン酸塩の重量平均分子量が400万以上であると、引っ掻き耐性がより優れたものとなる。
上記アルギン酸塩の重量平均分子量が100万未満では、ゲルの引っ掻き耐性が十分でなく、粘膜に対する残存性が低いものとなる。
アルギン酸塩の重量平均分子量の上限は特に限定されないが、1000万以下が好ましく、500万以下がより好ましく、450万以下が更に好ましい。
以下に、アルギン酸塩の重量平均分子量を測定する際のGPC測定条件を記載する。
GPC測定条件
カラム: TSKgel G6000+G4000+G2500 PWXL
溶離液: 0.2mol/L 硝酸ナトリウム
流速: 0.7mL/min
注入量: 50μL
試料濃度: 0.1%
分析時間: 60分
検出: RI(Refractive Index:示差屈折)
アルギン酸塩は粒子状であってもよい。
アルギン酸塩の粒子の平均粒径は、特に限定されないが、50μm以上300μm未満が好ましく、110μm以上200μm未満がより好ましい。アルギン酸塩の平均粒径が110μm以上200μm未満であると、引っ掻き耐性がより優れたものとなる。
アルギン酸塩は、アルギン酸の塩であれば特に限定されないが、アルギン酸の1価金属塩、または、アンモニウム塩が好ましく、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、および、アルギン酸アンモニウムからなる群より選択される少なくとも1種がより好ましく、アルギン酸ナトリウムが更に好ましい。
(測定条件)
カラム: イオン交換樹脂(内径4.0mm、長さ25cm)
移動相: メタンスルホン酸溶液(20mmol/L)
流量: 1.0mL/min
試料注入量: 25μL
カラム温度: 40℃
サプレッサ:電気透析形
検出器:電気伝導度検出器(30℃)
本発明の生体適合性材料中のアルギン酸塩の含有量は、特に限定されないが、本発明の生体適合性材料の全質量に対して、5.0質量%~35.0質量%が好ましく、10.0質量%~30.0質量%がより好ましい。アルギン酸塩の含有量が本発明の生体適合性材料の全質量に対して10.0質量%~30.0質量%であると、生体適合性材料をゲル化させた際の引っ掻き耐性がより優れたものとなる。
《多価金属化合物の種類》
本発明の生体適合性材料は、所定の多価金属化合物を含む。
多価金属化合物は、カルシウム化合物、鉄化合物、および、マグネシウム化合物からなる群より選択される少なくとも1種である。
なかでも、口腔内に生体適合性材料を塗布した際に、金属化合物に由来する苦味および酸味等の味覚がなく、嗜好性に優れる点で、多価金属化合物は、カルシウム化合物が好ましい。多価金属化合物がカルシウム化合物であると、生体適合性材料をゲル化させた際の保持性がより優れ、生体適合性材料の嗜好性にも優れる。
多価金属化合物とは、多価金属を含む化合物を意味する。
多価金属化合物は、水溶性の多価金属化合物(水に溶解して、多価金属イオンが解離する化合物)が好ましく、多価金属塩がより好ましい。なお、多価金属塩は、無機塩であってもよく、有機塩であってもよい。また、水和物であってもよく、2種以上の金属種から構成されていてもよい。
なかでも、本発明の効果がより優れる点で、多価金属化合物は、塩酸塩または乳酸塩が好ましい。
なかでも、本発明の効果がより優れる点で、カルシウム化合物は、塩化カルシウム、または、乳酸カルシウムが好ましく、塩化カルシウムがより好ましい。
なかでも、本発明の効果がより優れる点で、鉄化合物は、塩化鉄(II)が好ましい。
なかでも、本発明の効果がより優れる点で、マグネシウム化合物は、塩化マグネシウム、または、乳酸マグネシウムが好ましく、塩化マグネシウムがより好ましい。
多価金属化合物の含有量は、本発明の効果がより優れる点で、生体適合性材料の全質量に対して、0.1質量%~5.0質量%が好ましく、1.0質量%~4.5質量%がより好ましい。多価金属化合物の含有量が、本発明の生体適合性材料の全質量に対して1.0質量%~4.5質量%であると、生体適合性材料をゲル化させた際の保持性がより優れたものとなる。
本発明の生体適合性材料は、カルボキシビニルポリマーを含む。
カルボキシビニルポリマーは、カルボキシ基を有する水溶性のビニルポリマーであり、具体的には、アクリル酸および/またはメタクリル酸を主鎖として、架橋構造を有するポリマーである。架橋構造としては、例えば、アリルショ糖、または、ペンタエリスリトールのアリルエーテル等による架橋構造が挙げられる。
本発明の生体適合性材料は、水と接触させることによりゲル化するが、アルギン酸塩が所定の多価金属化合物から解離した金属イオンにより架橋して形成されるアルギン酸ゲルのネットワークと、カルボキシビニルポリマーのネットワークとによって、引っ掻き耐性および保持性が優れる。
カルボキシビニルポリマーの含有量は、本発明の効果がより優れる点で、生体適合性材料の全質量に対して、1.0質量%~30.0質量%が好ましく、1.0質量%以上20.0質量%未満がより好ましく、10.0質量%~15.0質量%が更に好ましい。
本発明の生体適合性材料において、カルボキシビニルポリマーの含有量に対するアルギン酸塩の含有量の質量比の値[アルギン酸塩の含有量/カルボキシビニルポリマーの含有量]は、特に限定されないが、0.5~6.0が好ましく、1.0以上3.0未満がより好ましく、1.0以上2.0以下が更に好ましい。上記質量比が0.5~6.0の範囲内であると、形成されるゲルの引っ掻き耐性がより優れたものとなり、1.0以上3.0未満の範囲内であると、引っ掻き耐性に加えて、保持性がより優れたものとなる。
本発明の生体適合性材料は、油性基材を含む。
油性基材とは、水と交じり合わない成分を意味する。
油性基材の粘度は特に制限されないが、本発明の効果がより優れる点で、100~1000000cPが好ましく、1000~100000cPがより好ましい。粘度の測定は、粘弾性測定装置(MCR302)を使用して、温度25℃にて、せん断速度1(1/s)で測定する。
油性基材としては、通常の油性軟膏に用いる原料が挙げられる。油性基材としては、例えば、炭化水素類(好ましくは、ゲル化炭化水素)、ワックス類、植物油、動物油、中性脂質、合成油脂、ステロール誘導体、モノアルコールカルボン酸エステル類、オキシ酸エステル類、多価アルコール脂肪酸エステル類、シリコーン類、高級アルコール類、高級脂肪酸類、および、フッ素系油剤類が挙げられる。
なお、ゲル化炭化水素としては、医薬品添加物規格の「ゲル化炭化水素」に適合するものを使用でき、より具体的には、流動パラフィンをポリエチレンでゲル化したゲル化炭化水素を好適に使用できる。
なお、ゲル化炭化水素としては、プラスチベース(大正富山医薬品社製)、または、ハイコールジェル(カネダ社製)が好ましい。
なお、ワセリンとしては、日本薬局方もしくはそれに準ずる規格の「ワセリン」、「白色ワセリン」、または、「黄色ワセリン」に適合するものから選択するのが好ましい。
動物油としては、例えば、ミンク油、タートル油、魚油、牛油、馬油、豚油、および、鮫スクワランが挙げられる。
中性脂質としては、例えば、トリオレイン、トリリノレイン、トリミリスチン、トリステアリン、および、トリアラキドニンが挙げられる。
合成油脂としては、例えば、リン脂質、および、アゾンが挙げられる。
ステロール誘導体としては、例えば、ジヒドロコレステロール、ラノステロール、ジヒドロラノステロール、フィトステロール、コール酸、および、コレステリルリノレートが挙げられる。
モノアルコールカルボン酸エステル類としては、例えば、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ヘキシルデシル、イソステアリン酸オクチルドデシル、および、パルミチン酸セチルが挙げられる。
オキシ酸エステル類としては、例えば、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、および、モノイソステアリン酸水添ヒマシ油が挙げられる。
多価アルコール脂肪酸エステル類としては、例えば、トリオクタン酸グリセリル、トリオレイン酸グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、ジイソステアリン酸グリセリル、および、トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリルが挙げられる。
シリコーン類としては、例えば、ジメチコン(ジメチルポリシロキサン)、高重合ジメチコン(高重合ジメチルポリシロキサン)、シクロメチコン(環状ジメチルシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン)、および、フェニルトリメチコンが挙げられる。
高級アルコール類としては、例えば、セタノール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、セトステアリルアルコール、および、ステアリルアルコールが挙げられる。
高級脂肪酸類としては、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸、12-ヒドロキシステアリン酸、および、パルミトレイン酸が挙げられる。
フッ素系油剤類としては、例えば、パーフルオロデカン、パーフルオロオクタン、および、パーフルオロポリエーテルが挙げられる。
油性基材の含有量は、本発明の効果がより優れる点で、生体適合性材料の全質量に対して、40質量%~80質量%が好ましく、50質量%~70質量%がより好ましい。油性基材の含有量がこの範囲内であると、本発明の効果がより優れる。
本発明の生体適合性材料において、流動パラフィンの含有量に対する炭化水素類の含有量の質量比の値[炭化水素類の含有量/流動パラフィンの含有量]は、本発明の効果がより優れる点で、0.1~10.0が好ましく、1.0~6.0がより好ましい。
本発明の生体適合性材料において、油性基材の含有量に対するアルギン酸塩の含有量の質量比の値[アルギン酸塩の含有量/油性基材の含有量]は、本発明の効果がより優れる点で、0.10~0.70が好ましく、0.20~0.50がより好ましく、0.20以上0.35未満が更に好ましい。
本発明の生体適合性材料が水を実質的に含まない場合、本発明の生体適合性材料を生体に適用した際に、形成されるゲルの付着性がより向上し、保護性能も向上する。
生体適合性材料中における水の含有量の測定方法としては、例えば、JIS K0068:2001に準拠したカールフィッシャー水分測定法(電量法)が挙げられる。
本発明の生体適合性材料は、糖アルコール、および、糖からなる群より選択される少なくとも1種を更に含んでもよい。生体適合性材料が糖アルコール、および、糖からなる群より選択される少なくとも1種を含む場合、生体適合性材料をゲル化させた際の引っ掻き耐性がより優れる。
糖アルコールは、アルドース、または、ケトースのカルボニル基が還元された構造を有する有機化合物である。糖アルコールとしては、具体的には、キシリトール、エリスリトール、マンニトール、および、ソルビトールが挙げられる。なかでも、本発明の効果がより優れる点で、糖アルコールは、キシリトール、エリスリトール、マンニトール、および、ソルビトールからなる群より選択される少なくとも1種が好ましく、キシリトールがより好ましい。
糖は、例えば、単糖類または二糖類である。糖としては、具体的には、グルコース、ガラクトース、スクロース、トレハロース、および、ラクトースが挙げられる。なかでも、本発明の効果がより優れる点で、糖は、グルコース、および、ガラクトースからなる群より選択される少なくとも1種が好ましく、グルコースがより好ましい。
本発明の生体適合性材料が、糖アルコールおよび糖からなる群より選択される少なくとも1種を含む場合、糖アルコールおよび糖の合計含有量は、本発明の効果がより優れる点で、生体適合性材料の全質量に対して、0.5質量%~20.0質量%が好ましく、5.0質量%~15.0質量%がより好ましい。糖アルコールおよび糖の合計含有量が上記範囲内である場合、本発明の効果がより優れる。
具体的には、本発明の生体適合性材料は、引っ掻き耐性を強化する目的で、結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、および、ケイ酸処理結晶セルロースからなる群より選択される1種以上の成分を含んでいてもよい。
具体的には、本発明の生体適合性材料は、アズレン、アズレンスルホン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、トラネキサム酸、アラントイン、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、パンテノール、シコンエキス、酢酸ブレドニゾロン、ブレドニゾロン、デキサメタゾン、および、トリアムシノロンアセトニドからなる群より選択される1種以上の成分を含んでいてもよい。
なかでも、本発明の生体適合性材料は、アズレンスルホン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、トラネキサム酸、アラントイン、および、グリチルレチン酸からなる群より選択される1種以上の成分を含むことが好ましい。
具体的には、本発明の生体適合性材料は、塩化セチルピリジニウム、ヒノキチオール、塩酸クロルヘキシジン、ヨウ素、ヨウ化カリウム、フェノール、チモール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、および、イソプロピルメチルフェノールからなる群より選択される1種以上の成分を含むことが好ましい。
具体的には、本発明の生体適合性材料は、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、イソプロピルパラベン、ブチルパラベン、イソブチルパラベン、ベンジルパラベン、パラオキシ安息香酸エステル、フェノキシエタノール、および、安息香酸ナトリウムからなる群より選択される1種以上の成分を含むことが好ましい。
本発明の生体適合性材料は、重量平均分子量100万以上のアルギン酸塩と、所定の多価金属化合物と、カルボキシビニルポリマーと、油性基材と、を混合することにより製造できる。必要に応じて、脱水処理を実施してもよい。
例えば、生体適合性材料を構成する成分のうち、一部の成分を事前に混合して、その後、残りの成分と混合するような、段階的な混合方法を実施してもよい。なかでも、糖アルコールおよび糖からなる群より選択される少なくとも1種を使用する場合は、重量平均分子量100万以上のアルギン酸塩と、所定の多価金属化合物と、カルボキシビニルポリマーと、糖アルコールおよび糖からなる群より選択される少なくとも1種とを混合して混合物を得た後、得られた混合物と油性基材とを混合することが好ましい。上記手順によれば、成分がより均一に分散された生体適合性材料を得ることができる。
上記混合物と油性基材とを混合する際には、混合物と油性基材とを一括で混合してもよいし、混合物を複数回に分けて油性基材に添加して混合してもよい。
なお、各成分を混合した後、得られた生体適合性材料に対して脱気処理を施して、生体適合性材料から水を除去することが好ましい。
本発明の生体適合性材料を水と接触させることにより、架橋構造を有するゲルが形成される。より具体的には、本発明の生体適合性材料を水と接触させると、アルギン酸塩と所定の多価金属化合物から解離した金属イオンとが架橋して形成される架橋構造を含むゲルが形成される。また、本発明の生体適合性材料が糖アルコールおよび糖からなる群より選択される少なくとも1種を含む場合、アルギン酸塩と所定の多価金属化合物から解離した金属イオンとが架橋して形成される第1架橋構造と、カルボキシビニルポリマーと糖アルコールおよび糖からなる群より選択される少なくとも1種とが架橋して形成される第2架橋構造との2種の架橋構造を含むゲルが形成される。つまり、本発明の生体適合性材料が水を吸収することにより、架橋構造が自発的に形成される。
本発明の生体適合性材料を配置する生体表面としては、口腔内の粘膜表面が好適に挙げられる。
本発明の生体適合性材料の用途としては、例えば、生体保護用途が挙げられる。
具体的には、本発明の生体適合性材料は、例えば、粘膜保護剤として、より詳細には、口腔粘膜保護剤として利用され得る。
また、本発明の生体適合性材料は、創傷被覆材、薬剤徐放基材、口腔内湿潤材、および、止血材等の用途もある。
特に、口腔粘膜に対して本発明の生体適合性材料を適用する場合、本発明の生体適合性材料を口腔粘膜に付着させれば、唾液中の水分によって、本発明の生体適合性材料がゲル化するため、取扱いが簡便である。また、仮に、唾液量が少ない場合には、本発明の生体適合性材料を口腔粘膜に付着させた後、水、または、人工唾液をスプレーする等して、水分を供給すればよい。
また、本発明の生体適合性材料においては、所定の多価金属化合物を含むことで、口腔内で生体適合性材料を使用した際の嗜好性が優れると考えられる。
〈生体適合性材料の調製〉
表1-1~表1-3に示す各成分を表1-1~表1-3に示す含有量で混合して、実施例1~25および比較例1~7の生体適合性材料を調製した。
実施例1~25および比較例1~7にて調製された生体適合性材料中における水の含有量は、いずれの場合も、生体適合性材料全質量に対して、3質量%以下であった。つまり、実施例のいずれの生体適合性材料も実質的に水を含まなかった。
なお、以下、代表的に実施例1の生体適合性材料の製造手順を記載する。実施例2~25および比較例1~7においては、各成分の使用量を調整して実施例1と同様の手順で製造を行った。
アルギン酸ナトリウム(株式会社キミカ製,キミカアルギンI-S)324g、塩化カルシウム二水和物(富士フイルム和光純薬社製)36g、キシリトール(三菱商事フードテック社製,キシリットP)180g、および、カルボキシビニルポリマー(Lubrizol製、CARBOPOL 971PNF)180gを均一に粉体混合し、三等分した。
流動パラフィン(カネダ社製,ハイコールM-352)2333g、および、軟膏基剤プラスチベース(大正製薬社製)4667gを均一に混合し、ナイロンメッシュ(株式会社NBCメッシュテック製,N-NO.230T)にてろ過した。
得られた混合物1080gを、ハイビスディスパーミックス3D-5型(株式会社プライミクス製)に仕込み、20℃でプラネタリーミクサー5rpmの設定(ホモディスパー不使用)にて撹拌しつつ(以降同撹拌条件にて撹拌を継続)、三等分した粉体を逐次添加した。それぞれの粉体の添加には1分間かけ、添加後は1分間撹拌した。
最後の添加終了後の1分間経過した後、系内を真空脱気し、更に20分間撹拌を継続し、実施例1の生体適合性材料1800gを得た。得られた生体適合性材料は、2本のアルミニウムチューブ(関西チューブ製)に7gずつ充填し、それぞれのチューブを室温条件(温度25℃、相対湿度60%)にて使用まで保管した。
《擬似生体膜の作製》
TDAB(テトラドデシルアンモニウムブロミド,富士フイルム和光純薬社製)50mg、ポリ塩化ビニル(富士フイルム和光純薬社製)800mg、および、DOPP(ジ-n-オクチルホスホナート,富士フイルム和光純薬社製)0.6mLをTHF(テトラヒドロフラン、富士フイルム和光純薬社製)10mLに溶解したものをシャーレで室温乾燥し、脂質膜(膜厚200μm)を得た。
次に、寒天(カリコリカン(登録商標),伊那食品工業社製)0.5g、および、ジェランガム(ケルコゲル(登録商標),CPケルコ社製)0.1gを蒸留水49.4gからなるハイドロゲルに、作製した脂質膜を貼り合わせた。
続いて、脂質膜表面をMPC(2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン)ポリマー(LIPIDURE(登録商標)-CM5206,日油社製)でコートして、擬似生体膜を得た。
作製した擬似生体膜上に、調製した生体適合性材料を塗布し(1cmΦ,膜厚500μm)、人工唾液(サリベート(登録商標),帝人ファーマ社製)を噴霧した後、1分間指で均してサンプルをゲル化させ、評価用サンプルを作製した。
作製した評価用サンプルを摩耗試験機(表面性測定機 トライボギア TYPE:14 FW、新東科学社製)で繰り返し摩耗し、サンプルが擬似生体膜から剥離または溶解するまでの回数(往復)を計測し、以下の基準により引っ掻き耐性を評価した。なお、摩耗試験機のヘッドには三角消しゴムの芯(Ain CLIC,ぺんてる社製)をセットし、荷重30g、振幅30mm、速度6000mm/minの条件で試験を行った。
(引っ掻き耐性の評価基準)
250回以上耐えた・・・S
200回以上250回未満で剥離した・・・A
100回以上200回未満で剥離した・・・B
100回未満で剥離した・・・C
評価結果を表1-1~表1-3の「評価」欄に示す。
作製した擬似生体膜上に、調製した生体適合性材料を塗布し(1cmΦ,膜厚500μm)、人工唾液(サリベート(登録商標),帝人ファーマ社製)を噴霧した後、1分間静置してサンプルをゲル化させ、評価用サンプルを作製した。
作製した評価用サンプルをシャーレに入れ、評価用サンプルが浸かるまで人工唾液(サリベート(登録商標),帝人ファーマ社製)で満たした。このシャーレを恒温振とう器(アズワン 小型振盪恒温器 1-6142-01)(37℃)の中に入れ、中速(目盛6)で振とうさせた。この試験で擬似生体膜から評価用サンプルが剥離または溶解により消失するまでの時間を計測し、以下の基準により保持性を評価した。
(保持性の評価基準)
30分以上保持した・・・A
10分以上30分未満で消失した・・・B
10分未満で消失した・・・C
評価結果を表1-1~表1-3の「評価」欄に示す。
調製した生体適合性材料を口腔内に塗布して、以下の基準により嗜好性を評価した。
(嗜好性の評価基準)
無味無臭・・・A
苦味および塩味等の味覚を感じた・・・B
評価結果を表1-1~表1-3「評価」欄に示す。
・アルギン酸塩(1)
アルギン酸ナトリウム キミカアルギンI-S(キミカ社製) Mw=405万 粒子の平均粒径=174μm
・アルギン酸塩(2)
アルギン酸ナトリウム キミカアルギンI-S(キミカ社製) Mw=405万 粒子の平均粒径=138μm
・アルギン酸塩(3)
アルギン酸ナトリウム キミカアルギンI-S(キミカ社製) Mw=405万 粒子の平均粒径=51μm
・アルギン酸塩(4)
アルギン酸ナトリウム キミカアルギンI-8(キミカ社製) Mw=390万 粒子の平均粒径=60μm
・アルギン酸塩(5)
アルギン酸ナトリウム キミカアルギンI-5(キミカ社製) Mw=304万 粒子の平均粒径=102μm
・アルギン酸塩(6)
アルギン酸ナトリウム キミカアルギンI-3(キミカ社製) Mw=275万 粒子の平均粒径=64μm
・アルギン酸塩(7)
アルギン酸ナトリウム キミカアルギンI-1(キミカ社製) Mw=78万 粒子の平均粒径=117μm
・アルギン酸塩(8)
アルギン酸ナトリウム キミカアルギンULV-L3(キミカ社製) Mw=5万 粒子の平均粒径=78μm
・塩化カルシウム二水和物(富士フイルム和光純薬社製)
・塩化鉄(II)・4水和物(富士フイルム和光純薬社製)
・塩化マグネシウム(富士フイルム和光純薬社製)
・乳酸カルシウム・5水和物
・カルボキシビニルポリマー(1)
Carbopol(登録商標) 971PNF(Lubrizol Advanced Materials社製)
0.5質量%水溶液のpH7.5、25℃における粘度 15700cP
・カルボキシビニルポリマー(2)
AQUPEC(登録商標) HV805(住友精化社製)
0.5質量%水溶液のpH7.5、25℃における粘度 56400cP
・ポリアクリル酸Na
ポリアクリル酸ナトリウム(富士フイルム和光純薬社製)
・キシリトール(キシリットP,三菱商事フードテック社製)
・グルコース(富士フイルム和光純薬社製)
・プラスチベース(大正製薬社製)
・流動パラフィン(ハイコールM-352,カネダ社製)
実施例1~25の生体適合性材料は、所望の効果が得られることが確認された。
実施例25と、実施例23~24との比較から、多価金属化合物がカルシウム化合物である場合、より効果が優れることが確認された。
また、同様の比較から、油性基材の含有量に対するアルギン酸塩の含有量の質量比の値が、0.20以上0.35未満である場合、より効果が優れることが確認された。
Claims (21)
- 重量平均分子量100万以上のアルギン酸塩と、多価金属化合物と、カルボキシビニルポリマーと、油性基材とを含み、水を実質的に含まない生体適合性材料であって、
前記多価金属化合物が、カルシウム化合物、鉄化合物、および、マグネシウム化合物からなる群より選択される少なくとも1種であり、
前記油性基材が、ゲル化炭化水素を含む、生体適合性材料。 - 前記アルギン酸塩が、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、および、アルギン酸アンモニウムからなる群より選択される少なくとも1種である、請求項1に記載の生体適合性材料。
- 前記アルギン酸塩の重量平均分子量が200万以上である、請求項1または2に記載の生体適合性材料。
- 前記アルギン酸塩の重量平均分子量が300万以上である、請求項1~3のいずれか1項に記載の生体適合性材料。
- 前記アルギン酸塩の重量平均分子量が400万以上である、請求項1~4のいずれか1項に記載の生体適合性材料。
- 前記アルギン酸塩が粒子状であり、前記アルギン酸塩の粒子の平均粒径が50μm以上300μm未満である、請求項1~5のいずれか1項に記載の生体適合性材料。
- 前記アルギン酸塩の平均粒径が110μm以上200μm未満である、請求項6に記載の生体適合性材料。
- 前記多価金属化合物がカルシウム化合物である、請求項1~7のいずれか1項に記載の生体適合性材料。
- 前記多価金属化合物の含有量が、生体適合性材料の全質量に対して、0.1質量%~5.0質量%である、請求項1~8のいずれか1項に記載の生体適合性材料。
- 前記多価金属化合物の含有量が、生体適合性材料の全質量に対して、1.0質量%~4.5質量%である、請求項1~9のいずれか1項に記載の生体適合性材料。
- 前記カルボキシビニルポリマーの0.5質量%濃度水溶液のpH7.5での粘度が20000cP以下である、請求項1~10のいずれか1項に記載の生体適合性材料。
- 前記アルギン酸塩の含有量が、生体適合性材料の全質量に対して、5.0質量%~35.0質量%である、請求項1~11のいずれか1項に記載の生体適合性材料。
- 前記アルギン酸塩の含有量が、生体適合性材料の全質量に対して、10.0質量%~30.0質量%である、請求項1~12のいずれか1項に記載の生体適合性材料。
- 前記カルボキシビニルポリマーの含有量に対する前記アルギン酸塩の含有量の質量比の値が0.5~6.0である、請求項1~13のいずれか1項に記載の生体適合性材料。
- 前記カルボキシビニルポリマーの含有量に対する前記アルギン酸塩の含有量の質量比の値が1.0以上3.0未満である、請求項1~14のいずれか1項に記載の生体適合性材料。
- 前記油性基材の含有量に対する前記アルギン酸塩の含有量の質量比の値が、0.20以上0.35未満である、請求項1~15のいずれか1項に記載の生体適合性材料。
- 糖アルコールおよび糖からなる群より選択される少なくとも1種を更に含む、請求項1~16のいずれか1項に記載の生体適合性材料。
- 前記糖アルコールおよび前記糖からなる群より選択される少なくとも1種が、キシリトール、グルコース、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクトース、スクロース、トレハロース、および、ラクトースからなる群より選択される少なくとも1種である、請求項17に記載の生体適合性材料。
- 生体保護用である、請求項1~18のいずれか1項に記載の生体適合性材料。
- 粘膜保護剤である、請求項1~19のいずれか1項に記載の生体適合性材料。
- 口腔粘膜保護剤である、請求項20に記載の生体適合性材料。
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