JPH04506055A - 液体徐放組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 液体徐放組成物 技術分野 医薬的活性物質の徐放用経口摂取可能な組成物。

発明の背景 径口摂取に関する医薬の徐放または延期を達成するための通常の技術では、胃お よび腸内管の流体に、より少量溶解できるものにする物質との薬剤の前処理が必 要である。

フィルムを形成する水不溶解性重合体は、閉じ込められた薬物を放出するために 胆汁液体による消化を必要とするワックスおよび脂肪である場合に、上記目的に 関し広く用いられる。

物質は、閉じ込められた薬物を放出するために徐々に浸食するかまたは多孔性を 発達させるものとして一般に用いられるものである。該物質は、類似な高分子ま たは消化液が薬物を取り出すために進行することができ、そして吸収のために有 効なものを作ることができる間中構造物またはゲルを形成するワックスを含む。

通常、遅延薬剤の有効性を達成するためのこれらの技術は、むしろ薬剤粒子を被 覆するため、または薬剤の一回分の服用量形成を調製するための複合物方法論が 必要である。

前記複合物は、最終生成物の各バッチから薬剤の配送の再現を保証するために幾 らかの規格に対して薬剤の溶解を測定することにより人為的環境内で生成物の各 バッチの薬剤の放出の比率を注意深く監視することが必要とされる可変性の重大 さを提出する。

本出願の原出願に現された経口摂取可能な組成物に関する実験を通じて、多価カ チオン塩の形成に可溶アルギネートおよび酸中和物を含有する組成物が、胃酸の 強さの塩酸に晒されるならば、該組成物は最初に予想されるようなすばやさより もむしろ、主要な酸中和物部分はゆっくりと漉して取られることによって粘性ゴ ムのねばねばした粘着物の塊を形成したことは注目されるものである。さらに、 研究は、本発明に開示および請求された組成物の処方を導く中鎖長アルカン酸の トリグリセリドまたはアセチル化され適当に蒸留されたモノグリセリド、液体で 高ＨＬＢのポリグリセリルエステルおよびコロイド状二酸化珪素に加えて、それ らに可溶なまたは分散させうるおよび医薬的に許容し得る多価カチオンにより不 溶解性にすることができる物質およびその結果として要求される固形の医薬的に 許容し傅る塩を含むカチオンよりなる遅延期間の時間経過後に放出できる少なく とも１種の経口投薬し得る医薬的活性組成物の中の懸濁に関する経口摂取可能な 液体組成物を提供するものである。

実際の投薬し得る組成物は、さらに少なくとも１種の製薬活性組成物よりなるも のである。

好適な態様の説明 少なくとも１種のトリグリセリドまたは鎖中に炭素原子８〜１０を有する中鎖長 アルカン酸のプロピレングリコールエステルまたは水酸価０〜１５．０、アセチ ル化レベル９５％以上および融点約４〜約１２℃を適当に有する少なくとも１種 の中鎖長アルカン酸の、蒸留されたアセチル化されたモノグリセリドの約３０〜 ９０重量部、親水性表面活性剤で適当に液体で高ＨＬＢのポリグリセロールエス テルの約２〜１５重量部、およびコロイド状の二酸化珪素の約１〜６重量部のほ かに、それらに可溶なまたは分散させつるおよび医薬的に許容し得る多価カチオ ンにより不溶解性にすることができる物質の約０．５〜５．０重量部、およびそ の結果として要求される固形の医薬的に許容し得る塩を含むカチオンの約５〜２ ０重量部よりなる遅延期間の時間経過後に放出できる少なくとも１種の経口投薬 し得る医薬的活性組成物の中の懸濁に関する経口摂取可能な、好ましくは無水の 、液体組成物を提供するものである。必要に応じ、全体の１００重量部に対し、 調味料および甘味料が０．２〜１重量部となるように、および砂糖が約１．０〜 ５．０重量部で使用してもよい。

実際に投薬し傅る組成物は、さらに全体の１００重量部に対し、医薬的活性組成 物の０．１〜４０重量部よりなるものである。

好ましくは、アルカン酸は、カプリル酸またはカプリン酸であり、表面活性剤エ ステルが、２０℃以上で液体であり、そして前記ＨＬＢが、８．０以上であり、 かつ好ましくはヘキサグリセロールモノオレエート、オクタグリセロールモノオ レエートおよびヘキサグリセロールジオレエートよりなる群の少なくとも１種で ある。　可溶化不溶解性物質としては、レシチンおよび／または水に溶解しやす い、アルギン酸の医薬的に受け入れられる塩、好ましくは該ナトリウム、カリウ ムおよびマグネシウム塩を用いることができる。最も好ましくは、レシチンおよ びアルギネートが使用されるものである。

医薬的活性剤としては、あらゆる経口投薬剤、好ましくは無機胃酸中和剤、胃潰 瘍軽減剤として用いられる粘性ゴム、粘膜生物接着剤および抗胃潰瘍剤よりなる 群の１種が選ばれるものである。

付は加えれば、前記組成物に関しては、いろいろな医薬的活性薬物剤に対し維持 機能を与えるために用いられるものである。こうした薬剤としては、アモキシリ ンのような抗生物質、デキストロメトルファンヒドロプロミド（それ自体でおよ びぞ血除去剤と抗ヒスタミン薬と共同しての双方）のような鎮咳薬、テオフィリ ンのような抗ぜん息薬、およびアスピリンまたはアセトアミノフェンのような鎮 痛薬が挙げられる。

これらの特効薬剤の詳説は、単に実例として挙げるものであり、これにより制限 されるものではない。

好ましくは、中和剤としては、塩基性アルミニウム、マグネシウム、ビスマスお よびカルシウム塩またはヒドロキシドサブオキシドまたはそれらのカーボネート が利用されるものである。これらの中和剤は、提供する場合に、不溶解性カチオ ンのソースとしても貢献する。

粘性ゴムとしては、カラゲナン、アルギン酸および医薬的に許容し得るそれらの アルカリ金属塩が用いられている。

これらは、またポリカルボフィルのような生物接着剤およびスクラルフェートの ような抗潰瘍剤に用いられている。

上記記載の組成物が胃の塩酸に遭遇する場合には、カルシウムカーボネートから 放出される２価のカルシウムイオンまたは他の塩基性塩から放出される多価カチ オンは、油状物中に溶解されるレシチンまたは胃内部に溶解される溶解しやすい アルギネートを溶けないようにするために反応するであろう。

従って多価カチオン、例えばカルシウム、マグネシウム等によるレシチンおよび ／またはアルギネートの反応生成物は、懸濁活性薬物を包み込みそして溶解の間 中該懸濁活性薬物の緩やかな放出に備えるために胃の内側の該懸濁活性薬物を保 持する粘液接着性のねばねばする薄膜を形成する。

活性薬物の放出速度は、賦形剤組成物の機能であり、幾服用量の可変性は非常に 低いものとなるであろう。一旦好ましい放出速度に達したならば、処方は、一定 させることができ、特性は、２要に応じて単に人為的環境内で試験することによ り確実にすることができる。

本発明の組成物により形成されたマトリックスからの薬物放出速度に影響する因 子としては、下記記載のものが挙げられる。

１、薬物の濃度および溶解度。不溶解性物質の多量の服用が、最もゆっくり放圧 されられるものである。

２、ろう様変性濃度および／または高分子物質の使用。

３、親水性表面活性剤濃度、例えばヘキサグリセリルモノオレエートの使用。濃 度が高ければ高いほど、活性物質の放出速度はより早くなる。

独特の維持粘液接着作用の組成物は、胃の中での遭遇状態を擬態するために、水 中に分散し、続いて塩酸の少しづつの添加により人為的環境内で観測することが できる。最初に、水中への分散は、素早くそして均一であるが、酸が添加された 場合には、凝固物は、透明な表面に浮かぶ液体を残したまま容器の壁面に固着し 、ゆっくりと形成される。

上記の結果、最初の好ましい効果を達成するために十分な量での懸濁した薬剤を 配送するために処方された生成物を与え、しかも凝固物が、治療作用の持続のた め添加薬をゆっくりと放出することが示されている。

表１の結果は、処方ＡおよびＢ中の酸中和物の最初の生物有効性における調整剤 での３通りの放出速度の影響を表す。レシチンおよびカリウムアルギネートは、 酸中和物、さらに表面活性剤で、こうした薬剤の放出速度を増加させるヘキサグ リセリルモノオレエートの最初の有効性を減じることが明らかである。

表１ 米国薬局方ＸＸＩ、１２６４頁の方法により定義される酸中和力（ＡＮＣ）なる 言葉で表現される酸中和物有効性。

（使用量１０ｍ１での）ＡＮＣ 実施例　ＡＢ ｌ、酸中和物　１０２　９７ ２、酸中和物＋２％カリウムアルギネート１％レシチン ４％ヘキサグリセリルモノオレエート　２３３９３、上記（２）中の酸中和物＋ ４％追加のヘキサグリセリルモノオレエート　４４５０４、酸中和物＋１％カリ ウムアルギネート２％レシチン ４％へキサグリセリルモノオレエート　３６５、上記（４）中の酸中和物＋４％ 追加のヘキサグリセリルモノオレエート　５５６、酸中和物＋３％レシチン ４％へキサグリセリルモノオレエート　１６前述の結果は、ＵＳＰ酸消費力試験 （ｔｈｅ　ＵＳＰ　ａｃｉｄ　ｃｏｎｓｕｍｉｎｇ　ｐｏｗｅｒ　ｔｅｓｔ）が カリウムアルギネートおよびレシチンを用いない生成物に適用されるならば、１ ０ｍ１の使用量に対し９７または１０２ミリグラム等量値が得られ、理論値に対 し酷似するものであることを示す。

同様な試験が、完成された生成物で成されるならば、その結果は、約５５％の酸 中和物が直接作用に対し有効である５５ミリグラム等量を示すものである。

ＵＳＰ試験の改良版が、通常の試験期間の２倍の期間の時間継続されるならば、 余分に２７ミリグラム等量が有効になるべく精製される。そして試験が３倍にな るならば、全体の８６ミリグラム等量または生成物中に含有される全酸中和物の 約９１％が、有効に作られるものである。徐放の信頼すべき構造は、酸中和物に 対し効果があるものでなく、むしろあらゆる薬物に関し効果があるものであり、 そして他の薬剤の類似した処方に適用することができることも理解されるもので ある。

不溶解性剤を用いない酸中和物処方 水酸化アルミニウム　１５．０　水酸化アルミニウム　Ｌｏ、ＯＯ乾燥ゲルＵＳ Ｐ　乾燥ゲルＵＳＰ 水酸化マグネシウム　１５．０　水酸化マグネシウム　１０．００ＵＳＰ微粉末 　ＵＳＰ微粉末 カルシウムカーボ　８．００ ネート、ＵＳＰ微粉末 へキサグリセリル　８．０　ヘキサグリセリル　８．００モノオレエート　モノ オレエート コロイド状二酸化　２，０　コロイド状二酸化　１．２５珪素ＮＦ　珪素ＮＦ 中鎖長　４９．７　中鎖長　５０．４５トリグリセリド　トリグリセリド 砂糖　１２Ｘ　ＮＦ　Ｌｏ、０　砂糖　１２Ｘ　ＮＦ　Ｌｏ、００調味料および 甘味料　０．３調味料および甘味料　０．３０ＬＯＯ，００％　ＬＯｏ、ＯＯ％ 実施例２ 実施例１の処方の加えて Ａ　Ｂ ナトリウムアルギネート　２％　２％ レシチン　１％　１％ へキサグリセリル　（−４％）　（−４％）実施例１の処方の加えて Ａ　Ｂ ナトリウムアルギネート　２％　２％ レシチン　１％　１％ 実施例４ 実施Ｎ１の処方の加えて ナトリウムアルギネート　１％ レシチン　２％ ヘキサグリセリル　（−４％） 実施例１の処方の加えて ナトリウムアルギネート　１％ レシチン　２％ 実施例６ 実施例１の処方の加えて ヘキサグリセリル　（−４％） 維持活性賦形剤（組成物）に関する一般式％式％ ３、レシチンおよび／または　１．　０〜５．　０溶解性アルギネート ４、親水性表面活性剤　２．０〜１０．０５、コロイド状二酸化珪素　１．　０ 〜５．　０６、不溶解性カチオン塩　５．０〜２０．０（例えばカルシウムカー ボネート） ７、懸濁薬物　０．１〜４０．０ １００．０％ 実施例８ 溶解性アルギネートに対するレシチンの速度低速放出（％）　高速放出（％） 維持活性アスピリンに関する処方 活性服用ｊｉ：　１ｇアスピリン１５ｍ１懸濁液　％Ｗ／Ｖ１、砂糖　１２Ｘ　 ＮＦ　１０％ ２、使用に足るアセチル化モノグリセリド　１００Ｖ％３、レシチン　３．０ ４、ナトリウムアルギネート　２．０ ５、ヘキサグリセリルジオレエート　６．０６、コロイド状二酸化珪素　ＮＦ　 Ｓ、０７、カルシウムカーボネート　６．０ ８、サッカリン酸　０．２ ９、調味料　０，５ １０、アスピリンＵＳＰ粉末、 成人服用ｍ：関節炎に関し１２時間毎に茶匙１〜２杯の維持活性アモキシリンに 関する処方 活性服用量：　２５０ｍｇアモキシリン１５ｍ１懸濁液％Ｗ／Ｖ １、砂糖　１２Ｘ　ＮＦ　１０％ ２、使用に足るアセチル化モノグリセリド　１００Ｖ％３、レシチン　１．０ ４、ナトリウムアルギネート３．０ ５、ヘキサグリセリルモノオレエート　４．０６、コロイド状二酸化珪素　ＮＦ 　２．　０７、カルシウムカーボネート５．０ ８、サッカリン酸　０．１ ９、１１味料　０．５ １０、アモキシリントリヒデレート５．０１００％ 小人服用量：１２時間毎に茶匙１／２〜２杯の分量。

実施例１１ 維持活性テオフィリンに関する処方 活性服用ｆｆｌ：２００ｍｇテオフィリン１５ｍ１懸濁液％Ｗ／Ｖ １、砂糖　１２Ｘ　ＮＦ　１０％ ２、使用に足るアセチル化モノグリセリド　１００Ｖ％３、レシチン　２．０ ４、ナトリウムアルギネート２．０ ５、ヘキサグリセリルジオレエート８．０６、コロイド状二酸化珪素　ＮＦ　３ ．０７、マグネシウムカーボネート　５．０８、サッカリン酸　０．２ ９、調味料　０．５ １０、テオフィリン、無水微粉末　５．０１００％ 小人服用量：１２時間毎に茶匙１〜２杯の分量。

実施列１２ 維持活性賦形剤に関する処方 活性服用量：３０Ｍｇデキストロメトルファンヒドロプロミド１５ｍ１懸濁液　 ％Ｗ／Ｖ １、砂糖　１２Ｘ　ＮＦ　１０％ ２、使用に足るアセチル化モノグリセリド　１ｏｏｖ％３、レシチン　１・　０ ４、ナトリウムアルギネート　３．０ ５．オクタグリセリルモノオレエート　６．０６、コロイド状二酸化珪素　ＮＦ 　２，０７、マグネシウムカーボネート５．０ ８、サッカリン酸　０．２ ９、調味料　０．５ １０、デキストロメトルファンヒドロプロミド小人服用量：１２時間毎に茶８１ ／２〜２杯の分景。

補正書の写しく翻訳文）提出書 （特許法第１８４条の８） 平成　３年　７月　２日

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. １．ｉ）ａ）少なくとも１種のトリグリセリドまたは鎖中に炭素原子８〜１０を 有する中鎖長アルカン酸のプロピレングリセリルエステルおよびアセチル化され たモノグリセリドよりなる群から選ばれたものの約３０〜９０重量部、ｂ）液体 で高ＨＬＢのポリグリセリルエステルの約２〜１５重量部、 ｃ）コロイド状の二酸化珪素の約１〜６重量部、ｉｉ）前記ｉ）に可溶なまたは 分散させうるおよび医薬的に許容し得る多価カチオンにより不溶解性にすること ができる物質の約０．５〜５．０重量部、 ｉｉｉ）全体の１００重量部に対し、前記ｉｉ）で要求される固形の医薬的に許 容し得る塩を含むカチオンの約５〜２０重量部、 よりなる遅延期間の時間経過後に放出できる少なくとも１種の経口投薬し得る医 薬的活性組成物の中の懸濁に関する経口摂取可能な液体組成物。
2. ２．前記（ｉｉ）の物質が、レシチンおよび水溶性の、医薬的に許容し得る塩を 含むカチオンのアルギン酸よりなる群の少なくとも１種である請求項１記載の組 成物。
3. ３．前記アルギン酸塩が、ナトリウム、カッリウムおよびマグネシウムの該塩で ある請求項２記載の組成物。
4. ４．前記（ｉｉ）の物質が、レシチンおよびアルギネートよりなる請求項２記載 の組成物。
5. ５．前記（ａ）のアルカン酸が、カプリル酸またはカプリン酸である請求項１記 載の組成物。
6. ６．前記エステルが、２０℃以上で液体であり、そして前記ＨＬＢが、８．０以 上である請求項１記載の組成物。
7. ７．前記エステルが、ヘキサグリセロールモノオレエート、オクタグリセロール モノオレエートおよびヘキサグリセロールジオレエートよりなる群の少なくとも １種から選ばれたものである請求項６記載の組成物。
8. ８．前記二酸化珪素が、親水性のいぶされた二酸化珪素である請求項１記載の組 成物。
9. ９．全体の１００重量部に対し、 ｉ）ａ）少なくとも１種のトリグリセリドまたは鎖中に炭素原子８〜１０を有す る中鎖長アルカン酸のプロピレングリセリルエステルおよびアセチル化されたモ ノグリセリドよりなる群から選ばれたものの約３０〜９０重量部、ｂ）液体で高 ＨＬＢのポリグリセリルエステルの約２〜１５重量部、 ｃ）コロイド状の二酸化珪素の約１〜６重量部、ｉｉ）前記ｉ）に可溶なまたは 分散させうるおよび医薬的に許容し得る多価カチオンにより不溶解性にすること ができる物質の約０．５〜５．０重量部、 ｉｉｉ）全体の１００重量部に対し、前記ｉｉ）で要求される固形の医薬的に許 容し得る塩を含むカチオンの約５〜２０重量部、 ｉｖ）全体の組成物１００重量部に対し、下記の少なくとも１種の経口投薬しう る医薬的活性組成物の０．１〜４０重量部、 よりなる遅延期間の時間経過後に放出できる少なくとも１種の経口投薬し得る医 薬的活性組成物の中の懸濁に関する経口摂取可能な液体組成物。
10. １０．前記（ｉｉ）の物質が、レシチンおよび水溶性の、医薬的に許容し得る塩 を含むカチオンのアルギン酸よりなる群の少なくとも１種である請求項９記載の 組成物。
11. １１．前記アルギン酸塩が、ナトリウム、カッリウムおよびマグネシウムの該塩 である請求項１０記載の組成物。
12. １２．前記（ｉｉ）の物質が、レシチンおよびアルギネートよりなる請求項９記 載の組成物。
13. １３．前記（ａ）のアルカン酸が、カブリル酸またはカブリン酸である請求項９ 記載の組成物。
14. １４．前記エステルが、２０℃以上で液体であり、そして前記ＨＬＢが、８．０ 以上である請求項９記載の組成物。
15. １５．前記エステルが、ヘキサグリセロールモノオレエート、オクタグリセロー ルモノオレエートおよびヘキサグリセロールジオレエートよりなる群の少なくと も１種から選ばれたものである請求項１４記載の組成物。
16. １６．前記二酸化珪素が、親水性のいぶされた二酸化珪素である請求項９記載の 組成物。
17. １７．前記医薬的活性剤の少なくとも１種が、無機胃酸中和剤、胃潰瘍軽減剤と して用いられる粘性ゴム、粘膜生物接着剤および抗胃潰瘍剤、抗生物質、それ自 体で、および鬱血除去剤と抗ヒスタミン薬と共同での鎮痛薬、抗ぜん息薬および 鎮痛薬よりなる群から選ばれたものである請求項９記載の組成物。
18. １８．前記医薬的活性剤の少なくとも１種が、無機胃酸中和剤、胃潰瘍軽減剤と して用いられる粘性ゴム、粘膜生物接着剤および抗胃潰瘍剤よりなる群から選ば れたものである請求項１７記載の組成物。
19. １９．前記医薬的活性剤の少なくとも１種が、抗生物質、それ自体で、および鬱 血除去剤と抗ヒスタミン薬と共同での鎮痛薬、抗ぜん息薬および鎮痛薬よりなる 群から選ばれたものである請求項１７記載の組成物。
20. ２０．前記医薬的活性剤の少なくとも１種が、アモキシリン、デキストロメトル ファンヒドロブロミド、テオフィリンおよびアスピリンおよびアセトアミノフェ ンよりなる群から選ばれたものである請求項１９記載の組成物。
21. ２１．前記医薬的活性剤の少なくとも１種が、ポリカルボフィルおよびスクラル フェートよりなる群から選ばれたものである請求項１８記載の組成物。 ２１．前記モノグリセリドが、水酸価０〜１５．０、アセチル化レベル９５％以 ヒおよび融点約４〜１２℃を有するものである請求項１記載の組成物。
22. ２２．前記モノグリセリドが、水酸価０〜１５．０、アセチル化レベル９５％以 上および融点約４〜１２℃を有するものである請求項９記載の組成物。