EA019116B1

EA019116B1 - Жевательные капсулы

Info

Publication number: EA019116B1
Application number: EA200801603A
Authority: EA
Inventors: Ингрильд Хауг; Курт Ингвар Драгет
Original assignee: Айанда Груп Ас
Priority date: 2006-01-25
Filing date: 2007-01-25
Publication date: 2014-01-30
Also published as: EP3090729B1; US10383818B2; AU2007209128A1; JP5809175B2; ES2623703T3; EA014337B1; US20190290580A1; CN101389310B; CN104013567A; EA200801602A1; CA2640069A1; AU2007209128B2; NO342508B1; ES2609086T3; US11123288B2; JP2009526760A; HRP20161720T1; DK1978929T3; NO342489B1; NO345300B1

Abstract

В данном изобретении предлагается перорально вводимая жевательная капсула, включающая оболочку капсулы, содержащая эмульсию "масло в воде", где водная фаза является гелеобразной, или сухой остаток такой эмульсии, содержащей капли масла.

Description

Данное изобретение относится к композициям для перорального введения в форме жевательных капсул, содержащих физиологически приемлемые масла эфиров жирных кислот.

Термин масло эфиров жирных кислот при использовании в данном описании изобретения относится к ацилглицеридам и фосфолипидам, т.е. к соединениям, содержащим в качестве боковой цепи жирную кислоту, связанную эфирной группой со спиртовым (например, полиольным) остатком. Такие соединения представляют собой важные диетические источники жирных кислот, в частности полиненасыщенных жирных кислот (РИТАк) и особенно незаменимых жирных кислот. Они также могут служить в качестве источников диетических заменителей незаменимых жирных кислот, например конъюгированная линолевая кислота (СЬА), которая может быть использована в диете для снижения массы. Особенно важные незаменимые жирные кислоты включают ω-3, ω-6 и ω-9 кислоты, такие как эйкозапентаеновая кислота (ЕРА) и докозагексаеновая кислота (ИНА). Другие жирные кислоты, обычно применяемые в нутрицевтических и фармацевтических препаратах, включают арахидоновую кислоту (АА), альфалинолевую кислоту (АЬА), конъюгированную линолевую кислоту (СЬИ), дигомо-гамма-линолевую кислоту (ΌΟΕΑ) и гамма-линолевую кислоту (ОЬА). Такие жирные кислоты обычно содержат 12-26 атомов углерода, более типично 16-22 атома углерода, и имеют насыщенную или моно- или полиэтиленоненасыщенную гидрокарбильную цепь.

Типичные пищевые источники таких масел эфиров жирных кислот включают липиды, такие как триглицериды и фосфолипиды животного, рыбного, растительного или микробного происхождения, особенно триглицериды. Моно- или диглицериды, однако, можно применять также как и другие сложные эфиры, например низшие алкильные сложные эфиры (например, С_1-6алкильные, например этильные), также как и свободные жирные кислоты или их физиологически приемлемые соли и воски сложных эфиров жирных кислот. Особенно важными источниками являются рыбьи жиры, в частности масла из жирных рыб, такие как масло печени трески, масло печени палтуса и так далее, так как они богаты ω-3, ω-6 и ω-9 жирными кислотами.

Однако всякий, кто в детстве принимал рыбий жир, помнит, что его вкус, ощущение во рту и запах могут быть отвратительны. Отчасти это является результатом чувствительности рыбьего жира к окислению. В результате масла эфиров жирных кислот обычно вводят в капсулированной форме, содержащей жидкое масло внутри мягкой гелевой оболочки. Такие оболочки капсул обычно изготавливают из желатина млекопитающих, обычно получаемого из свиней или коров. Для доставки необходимой дозы масла капсулы обычно бывают довольно большими, действительно достаточно большими, чтобы вызывать проблемы при глотании их детьми и людьми пожилого возраста. В результате, прием внутрь часто влечет за собой разжевывание и разрушение капсулы во рту с высвобождением содержимого, имеющего неприятный вкус.

Таким образом, существует постоянная потребность в улучшенных формах для перорального введения масел эфиров жирных кислот, в частности жевательных капсулах, которые не высвобождают масло в значительных количествах при жевании.

Авторы изобретения обнаружили, что такие жевательные капсулы могут быть изготовлены путем представления содержимого в форме эмульсии масло в воде, где водная фаза является гелеобразной таким способом, даже если капсула разорвется во рту, содержимое может быть проглочено прежде, чем будет иметь место значительное высвобождение масла из эмульсии.

Таким образом, в одном аспекте изобретения предлагается перорально вводимая жевательная капсула, включающая оболочку капсулы, заключающую в себе эмульсию масло в воде, где водная фаза является гелеобразной, или сухой остаток такой эмульсии, содержащий масляные капли.

Термин жевательный используется в данном описании изобретения в своем общепринятом в фармацевтической и нутрицевтической промышленности значении. То есть капсула представлена в форме, которая может быть разрушена, разорвана или измельчена при жевании.

Термин капсула используется в данном описании изобретении для обозначения единичной лекарственной формы, имеющей корпус или оболочку (в данном описании упоминается как оболочка капсулы), которая содержит твердую (например, частицу или порошок), полутвердую (например гель) или жидкую массу (например, эмульсию).

Жевательные капсулы по изобретению могут быть фармацевтическими, но предпочтительно они представляют собой нутрицевтики.

В капсулах по изобретению оболочка может быть выполнена из любого физиологически приемлемого вещества, но обычно представляет собой сахар, биополимер или синтетический или полусинтетический полимер, который растворяется или разлагается в слюне или в жидкости желудочно-кишечного тракта. Оболочка может быть мягкой, но предпочтительно является в основном жесткой. Особенно желательно, чтобы капсулы имели консистенцию желейного боба. Оболочка предпочтительно будет состоять из такого вещества и иметь такую толщину, чтобы предотвратить прогоркание содержимого. Особенно предпочтительно оболочка будет выполнена из сахара, желатина или целлюлозы, предпочтительно сахара или желатина, более предпочтительно сорбита или желатина, особенно желатина из источников, не являющихся млекопитающими. Использование сахаров, желатина и целлюлозы в качестве

- 1 019116 веществ оболочки капсулы хорошо известно в фармацевтической и нутрицевтической областях,

Так, вещество оболочки капсулы обычно может быть сахаром, например сахарозой, фруктозой, мальтозой, ксилитом, мальтитом или сорбитом, но может дополнительно содержать гидроколлоидные вещества, такие как, например, желатин, каррагинан, альгинат, пектин, целлюлоза, модифицированная целлюлоза, крахмал, модифицированный крахмал, аравийская камедь и так далее. Кроме того, оболочка капсулы может содержать дополнительные ингредиенты, такие как, например, искусственные подсластители, красители, наполнители, ароматизаторы, антиокислители и так далее.

Оболочки капсул могут быть предварительно отформованы с эмульсией или остатками эмульсии, наполняющими такие оболочки, или предшественник оболочки (например, раствор) может быть нанесен на эмульсию или остаток эмульсии, например с использованием стандартных методик нанесения покрытия. Если требуется, капсулы могут быть дополнительно покрыты, например, воском.

Масляная фаза эмульсии, содержащейся в капсулах по изобретению, содержат рыбий жир. Масляная фаза может также, при необходимости, содержать физиологически приемлемые жирорастворимые вещества, например витамины, антиокислители, ароматизаторы, красители и другие физиологически активные вещества. При желании масляная фаза может состоять полностью или частично из фосфолипидов, в частности морских (например, океанической рыбы, такой как треска или палтус, или ракообразных, таких как криль) фосфолипидов. Масляная фаза предпочтительно содержит 25-100% рекомендованной суточной дозы для одной или более незаменимых жирных кислот, особенно ЕРА и/или ΌΗΑ. Обычно масляная фаза будет составлять 0,5-5 г, предпочтительно 0,1-3 г, главным образом 0,2-2 г, особенно 0,3-1,25 г, более предпочтительно 0,4-0,75 г на капсулу. Альтернативно масляная фаза предпочтительно составляет 5-75 мас.%, особенно 30-50 мас.%, например 40-50 мас.%, капсулы.

Водная фаза эмульсии, содержащейся в капсулах по изобретению, содержит воду и физиологически приемлемый гелеобразующий агент, предпочтительно сахарид (например, олигосахарид или полисахарид), протеин или гликопротеин. Подходящие гелеобразующие агенты хорошо известны в пищевой, фармацевтической и нутрицевтической промышленности и некоторые из них описаны, например в РЫ11ίρ8 с1 а1. (Еб.) НаибЬоок οί Ьубгоео11о1б8, АообЬеаб РиЫйЫпд, СашЬпбдс. ИК, 2000. Гелеобразующие агенты предпочтительно представляют собой вещества, способные претерпевать преобразование раствор-гель, например под влиянием изменения физико-химических параметров, таких как температура, рН, присутствие ионов металлов (например, ионов металлов 1 или 2 группы) и так далее.

Предпочтительным для применения в качестве гелеобразующего агента является желатин или смесь желатина и полисахарида, или геллан, или альгинат (например альгинат натрия) или смесь альгината и глюконо-дельта-лактона (СОЬ), или пектин.

Желатины, используемые в качестве гелеобразующих агентов в композиции по изобретению, могут быть изготовлены из коллагена любого вида млекопитающих или коллагена любых водных видов, однако предпочтительным является использование желатина из морской рыбы и в частности холодноводной рыбы. Предпочтительными являются желатины с содержанием иминокислот от 5 до 25 мас.%, более конкретно желатины с содержанием иминокислот от 10 до 25 мас.%. Желатины обычно имеют среднюю молекулярную массу в диапазоне 10-250 кДа, предпочтительно 75-220 кДа, особенно 80-200 кДа. Желатины, имеющие показатель продавливания 60-300, особенно 90-200, являются предпочтительными. Желатин обычно присутствует в водной фазе в концентрации от 1 до 50 мас.%, предпочтительно 2-35%, в частности 5-25%. В случае смесей желатина и полисахаридов массовое отношение желатина к полисахариду в водной фазе обычно составляет от 50:1 до 5:1, предпочтительно от 40:1 до 9:1, особенно от 20:1 до 10:1.

Когда в качестве гелеобразующего агента используют полисахариды или смеси полисахаридов и желатина, предпочтительно использовать натуральные полисахариды, синтетические полисахариды или полусинтетические полисахариды, например полисахариды из растений, рыбы, наземных млекопитающих, бактерий и их производные и продукты расщепления. Типичные морские полисахариды включают каррагинаны, альгинаты, агары и хитозаны. Типичные растительные полисахариды включают пектины. Типичные микробные полисахариды включают гелланы и склероглюканы. Применение заряженных, например электростатически заряженных и/или сульфатированных полисахаридов, является предпочтительным, также как и использование морских полисахаридов, в частности каррагинанов и альгинатов, особенно каррагинанов. Каррагинаны используются ниже в качестве типичных полисахаридных гелеобразующих агентов.

Семейство каррагинанов, которое включает йота- и каппа-каррагинаны, является семейством линейных сульфатированных полисахаридов, получаемых из красных водорослей. Повторяющейся дисахаридной единицей в каппа-каррагинане является в-О-галактоза-4-сульфат и 3,6-ангидро-а-галактоза, в то время как в йота-каррагинане такой единицей является в-О-галактоза-4-сульфат и 3,6-ангидро-агалактоза-2-сульфат. И каппа- и йота-каррагинаны используют в пищевых продуктах. Каррагинаны используют в качестве стабилизаторов, эмульгаторов, гелеобразующих агентов и заменителей жиров.

И йота- и каппа-каррагинаны образуют в водной среде отверждаемые под воздействием соли или на холоде обратимые гели. При переходе клубок-спираль и агрегации спиральной формы образуется геле

- 2 019116 вая сетка. Каппа-каррагинан имеет участки связывании специфических одновалентных катионов, приводящих к образованию геля с уменьшенным модулем упругости и эластичности в ряду С§⁺> К⁺>>Ыа⁺>Ь1⁺. Как правило, при увеличении концентрации соли возрастает модуль эластичности и температур отвердевания и плавления геля каппа-каррагинана. Использование водорастворимых соединений калия, рубидия или цезия, в частности соединений калия, и особенно природных соединений (например, солей) является предпочтительным, когда каппа-каррагинан используют в соответствии с изобретением, например в концентрациях вплоть до 100 мМ, главным образом вплоть до 50 мМ. Также для йота-каррагинана обнаружен солезависимый конформационный переход. Также известно, что молекулы претерпевает переход клубок-спираль с сильной стабилизацией спирали в присутствии многовалентных катионов, таких как Са²⁺. Применение водорастворимых соединений кальция, стронция, бария, железа или алюминия, особенно соединений кальция, и особенно природных соединений (например солей) предпочительно, когда йота-каррагинан используют согласно изобретению, например в концентрациях вплоть до 100 мМ.

Полисахаридные гелеобразующие агенты, используемые согласно изобретению, обычно имеют средние молекулярные массы от 5 кДа до 2 МДа, предпочтительно от 10 кДа до 1 МДа, более предпочтительно от 100 до 900 кДа, в частности 400-800 кДа. Они обычно используются в концентрациях от 0,01 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 1,5 мас.%, в частности от 0,2 до 1 мас.%, в водной фазе. Когда в водную фазу включают одно- или многовалентные катионы, обычно ионы металлов 1 или 2 группы, они обычно представлены в концентрациях в диапазоне 2,5-100 мМ, в частности 5-50 мМ.

Кроме гелеобразующего агента, воды и какого-нибудь требуемого инициатора гелеобразования, в водной фазе содержимого капсулы могут присутствовать другие физиологически приемлемые вещества, например эмульгаторы, стабилизаторы эмульсии, модификаторы рН, модификаторы вязкости, подсластители, наполнители, витамины (например, витамин С, тиамин, рибофлавин, ниацин, витамин В, витамин В12, фолиевая кислота, пантотеновая кислота), минералы, ароматизаторы, корригенты, красители, физиологически активные агенты и так далее. Особенно предпочтительным является включение в масляную фазу содержимого капсулы липофильного антиоксиданта, например витамина Е. Другими витаминами, которые могут присутствовать в масляной фазе, являются витамин А, витамин Д и витамин К. Такие дополнительные компоненты широко используются в пищевой, фармацевтической и нутрицевтической промышленности. Особенно предпочтительным является применение производных целлюлозы (например, гидроксиметилпропилцеллюлозы) в качестве стабилизаторов.

рН водной фазы эмульсии предпочтительно находится в диапазоне от 2 до 9, в частности от 3 до 7,5.

Водная фаза предпочтительно имеет температуру гелеобразования в диапазоне от 10 до 30°С, более предпочтительно от 15 до 28°С, и температуру плавления в диапазоне 20-80°С, более предпочтительно 24-60°С, особенно 28-50°С.

При включении подсластителя в водную фазу его обычно выбирают из натуральных подсластителей, таких как сахароза, фруктоза, глюкоза, восстановленная глюкоза, мальтоза, ксилит, мальтитол, сорбит, маннит, лактитол, изомальт, эритритол, полиглицитол, полиглюцитол и глицерин и искусственных подсластителей, таких как аспартам, ацесульфам-К, неотам, сахарин, сукралоза. Предпочтительно применение некариесогенных подсластителей.

Эмульсия предпочтительно имеет содержание масла от 1 до 90 мас.%, особенно от 5 до 80 мас.%, главным образом 20-75%. Однако после эмульгирования и гелеобразования эмульсия может быть высушена для снижения содержания воды, например до 0,01-50 мас.%, предпочтительно до 0,1-40 мас.%, особенно до 0,5-30 мас.%. Однако особенно предпочтительно, чтобы водная фаза даже после стадии какой-либо сушки составляла по меньшей мере 10 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 20 мас.%, главным образом по меньшей мере 30 мас.%, в частности по меньшей мере 40 мас.%, остатка эмульсии. Когда эмульсию сушат, например путем лиофилизации, дискретная природа масляной фазы сохраняется, несмотря на то, что содержание воды в остатке эмульсии может быть крайне низким. В общем случае, однако, когда используется высушенная гелеобразная эмульсия, предпочтительно, чтобы она по-прежнему содержала непрерывную гелевую сетчатую фазу, например как это определяется посредством электронной микроскопии.

Примеры физиологически активных агентов, которые могут быть включены в капсулы по изобретению, включают, например, анальгетики (например, парацетамол и ацетилсалициловую кислоту) и антигистамины.

Предпочтительно общая масса дозированной единицы будет от 0,25 до 3 г, особенно от 0,5 до 2,5 г, главным образом от 0,75 до 2 г.

В дополнительном аспекте изобретения предлагается использование эмульсии масло в воде, водная фаза которой является гелеобразной, для изготовления перорально вводимой жевательной фармацевтической или нутрицевтической капсулы, в которой инкапсулированы указанная эмульсия или сухой остаток, где указанная капсула предназначена для применения во введении физиологически полезного агента в масляной форме, например эфира жирной кислоты, свободной жирной кислоты или жирорастворимого агента, растворенного в масле.

В дополнительном аспекте изобретения предлагается предлагает способ лечения человека путем

- 3 019116 перорального введения эффективного количества активного агента в масляной форме или растворенного в масле, улучшенный путем введения указанного активного агента в жевательной капсуле по изобретению. Следовательно, способ обычно может быть способом лечения заболевания или расстройства (например, боли), способом дополнения питания (например, триглицеридом) или способом снижения массы.

Образование эмульсии может быть выполнено обычными технологическими приемами, однако предпочтительным является эмульгирование в неокисляющем газе, например азоте. Подобным образом, соединения эмульсии предпочтительно дегазируют перед использованием и нанесение покрытия или заполнение капсулы также предпочтительно проводят в неокисляющем газе, например азоте.

Капсулы по изобретению могут быть получены, например, путем помещения эмульсии (до, во время или после гелеобразования) в предварительно отформованную оболочку капсулы, или путем нанесения покрытия на предварительно отформованные эмульсионные массы, например путем образования гелеобразного слоя эмульсии, вырезания ядер капсулы из него и покрытия их, или путем фрагментирования гелеобразной эмульсии и заполнения фрагментами предварительно отформованных оболочек или путем упаковки их в ядра и покрытия таких ядер.

В частности, если масляная фаза не склонна прогоркать под действием воздуха в форме гелеобразной эмульсии, но также, неожиданно, если сложный эфир является эфиром ненасыщенной жирной кислоты, как описано выше, эмульсия не нуждается в инкапсулировании. Такие не инкапсулированные гелеобразные эмульсии образуют дополнительный аспект изобретения.

В данном аспекте изобретения предлагается перорально вводимая композиция, включающая эмульсию масло в воде, где водная фаза является гелеобразной, или содержащей масляные капли сухого остатка такой эмульсии.

Особенно предпочтительным является то, что капсулы и композиции согласно изобретению содержат цитрусовый ароматизатор (например, апельсиновое или лимонное масло), для того чтобы замаскировать любой сохранившийся вкуса масла при жевании. Также особенно предпочтительно, чтобы капсулы или композиции по изобретению содержали ксилит, например 0,5-50 мас.%, предпочтительно 1-40 мас.%, например 15-40 мас.%, для того чтобы скрыть и вкус и ощущение во рту. В обоих случаях они могут находиться в оболочке, водной фазе или в масляной фазе (например, в виде эмульсии вода в масле в воде), или в двух или более из них; однако включение в оболочку и/или водную фазу обычно будет достаточным.

Дозированные единицы композиций по изобретению предпочтительно индивидуально упаковывают в воздухонепроницаемые контейнеры, например в герметичную обертку или, более предпочтительно, в блистер блистерной упаковки. В дополнительном аспекте изобретения предлагается упаковка, включающую воздухонепроницаемый отсек, содержащий одну дозированную единицу композиции по изобретению.

Упаковки по изобретению предпочтительно находятся в форме блистерных упаковок, содержащих по меньшей мере две дозированные единицы, например от 2 до 100, предпочтительно от 6 до 30. Блистерная упаковка, как хорошо известно, обычно содержит основу в виде пластикового листа с выдавленными углублениями или желобками, в которые помещают продукт, который следует упаковать. Обычно упаковку герметизируют фольгой, как правило, металлическим или металло/пластиковым ламинатом, как правило, путем нагревания участков между лунками или желобками.

Упаковки по изобретению предпочтительно заполняют в атмосфере неокисляющего газа (например азота) или продувают таким газом перед герметизацией.

Дозированные единицы эмульсии могут быть образованы, например, посредством формовки, экструзии или разрезания или подобного. Для применения у взрослых дозированные единицы представлены предпочтительно в форме таблетки или пастилки; однако для детского применения они могут быть легко представлены в приятной детям форме, например геометрических фигур, таких как палочки, полоски и трубочки, или животные, куклы или машинки, например фигурки популярного рисованного персонажа.

Далее изобретение будет описано посредством следующих неограничивающих примеров.

Пример 1. Жевательные капсулы с твердым и хрупким покрытием.

Водная фаза:

желатин - 10 мас.%;

сорбит - 50 мас.%;

лимонный ароматизатор - 0,15 мас.%;

желтый краситель - 0,1 мас.%;

вода - 100 мас.%.

Желатин добавляют к воде и оставляют для набухания в течение 30 мин. Затем раствор желатина нагревают до 60°С при постоянном перемешивании в течение 45 мин. Затем к раствору добавляют сорбит и оставляют растворяться при перемешивании в течение 30-60 мин. Затем при перемешивании добавляют ароматизатор и краситель. Раствор перемешивают в течение 30 мин, затем перемешивание останавливают и оставляют на 30 мин. Полученный раствор дегазируют в вакууме для удаления пузырьков воздуха. К этому раствору затем добавляют 0,02 мас.% лецитина.

- 4 019116

Масло морских организмов (например, имеющееся в продаже масло печени рыб) смешивают с 0,15 мас.% лимонного ароматизатора.

Масло морских организмов и водный раствор эмульгируют в массовом соотношении 1:2 при 4550°С, используя И11га Тиггах. Когда эмульсия становится однородной, мягкие ядра получают посредством формовки и оставляют для гелеобразования в течение 30 мин при 22°С. Ядра сушат для снижения содержания воды до приблизительно 15 мас.% и покрывают раствором сорбита, содержащим сорбит (80 мас.%), лимонный ароматизатор (0,15 мас.%), желтый краситель (0,5 мас.%) и воду (до 100 мас.%).

Покрывающий раствор предпочтительно выдерживают при 90-95°С в течение 4-5 ч перед использованием.

Покрытие наносят путем погружения или в котле при 40-45°С. Добавляют несколько слоев покрывающих веществ с высушиванием после нанесения каждого слоя до тех пор, пока слой композита не станет твердым и хрупким, и защищающим от прогоркания ядра.

Пример 2. Жевательные капсулы с мягким покрытием.

Эмульсию готовят как в примере 1 и помещают в мягкие гелевые оболочки капсул (например имеющиеся в продаже желатиновые оболочки капсул), используя шприц. Обычно такие оболочки капсул содержат желатин (40 мас.%), глицерин (30 мас.%), лимонный ароматизатор (0,15 мас.%), желтый краситель (0,5 мас.%) и воду (до 100 мас.%).

Пример 3. Жевательные капсулы с твердым и хрупким покрытием.

Водная фаза:

желатин - 10 мас.%;

ксилит - 36 мас.%;

сорбит - 14 мас.%;

лимонный ароматизатор - 0,15 мас.%;

желтый краситель - 0,1 мас.%;

50% лимонная кислота - 1 мас.%;

вода - до 100 мас.%.

Желатин добавляют к воде и оставляют набухать в течение 30 мин. Затем раствор желатина нагревают до 60°С при непрерывном перемешивании в течение 45 мин. Затем к раствору добавляют ксилит и сорбит и оставляют растворяться при перемешивании в течение 30-60 мин. Затем при перемешивании добавляют кислоту, ароматизатор и краситель. Раствор перемешивают в течение 30 мин, затем перемешивание останавливают и оставляют на 30 мин. Полученный раствор дегазируют под вакуумом для удаления пузырьков воздуха.

Масло морских организмов и водный раствор эмульгируют в массовом соотношении 1:2 при 4550°С, используя И11га Тиггах. Когда эмульсия становится однородной, мягкие ядра получают посредством формовки и оставляют для гелеобразования в течение 30 мин при 22°С. Ядра сушат для снижения содержания воды до приблизительно 15 мас.% и покрывают раствором сорбита, содержащим сорбит (80 мас.%), лимонный ароматизатор (0,15 мас.%), желтый краситель (0,5 мас.%.) и воду (до 100 мас.%).

Пример 6. Жевательные капсулы с твердым и хрупким покрытием.

Водная фаза:

рыбный желатин: 10 мас.%;

каппа-каррагинан: 0,5 мас.%;

ксилит - 36 мас.%;

сорбит - 14 мас.%;

лимонный ароматизатор - 0,15 мас.%;

желтый краситель - 0,1 мас.%;

вода: до 100 мас.%.

Каппа-каррагинан и рыбный желатин добавляют к воде и оставляют для набухания в течение 30 мин. Затем смесь нагревают до 90°С при постоянном перемешивании в течение 45 мин. Ксилит и сорбит затем добавляют к раствору и оставляют растворяться при перемешивании в течение 30-60 мин при 70°С. Затем при перемешивании добавляют ароматизатор и краситель. Раствор перемешивают в течение 30 мин, затем перемешивание останавливают и оставляют на 30 мин. Полученный раствор дегазируют в вакууме для удаления пузырьков воздуха.

Масло морских организмов и водный раствор эмульгируют в массовом соотношении 1:2 при 45

- 5 019116

50°С, используя и11га Тиггах. Когда эмульсия становится однородной, мягкие ядра получают посредством формовки и оставляют для гелеобразования в течение 12 ч при 4°С. Ядра сушат при комнатной температуре для снижения содержания воды до приблизительно и затем покрывают раствором сорбита, содержащим сорбит (80 мас.%), лимонный ароматизатор (0,15 мас.%), желтый краситель (0,5 мас.%.) и воду (до 100 мас.%).

Раствор для покрытия предпочтительно выдерживают при 90-95°С в течение 4-5 ч перед применением.

Покрытие наносят погружением или в котле при 40-45°С. Несколько слоев покрывных веществ добавляют с высушиванием после нанесения каждого слоя до тех пор, пока слой композита станет твердым и хрупким, чтобы защитить ядро.

Пример 7. Жевательные капсулы с твердым и хрупким покрытием.

Водная фаза:

геллан - 0,5 мас.%;

ксилит - 36 мас.%;

сорбит - 14 мас.%;

вода - до 100 мас.%;

раствор СаС1₂:15 мМ в водной фазе.

Геллан добавляют к воде и смесь затем нагревают до 95°С при постоянном перемешивании в течение 30 мин. Затем к раствору добавляют ксилит и сорбит и оставляют растворяться при перемешивании на 30-60 мин при 70°С. Раствор перемешивают в течение 30 мин, затем перемешивание останавливают и оставляют на 30 мин. Полученный раствор дегазируют в вакууме для удаления пузырьков воздуха.

Масло морских организмов (например имеющееся в продаже масло печени рыб) смешивают с 0,15 мас.% лимонного ароматизатора.

Масло морских организмов и водный раствор эмульгируют в массовом соотношении 1:2 при 60°С, используя И11га Тиггах. Когда эмульсия становится однородной, добавляют СаС1₂ до конечной концентрации 15 мМ и мягкие ядра получают посредством формовки и оставляют для гелеобразования в течение 180 мин при 4°С. Ядра сушат при комнатной температуре для снижения содержания воды до приблизительно 10 мас.%, и затем покрывают раствором сорбита, содержащим сорбит (80 мас.%), лимонный ароматизатор (0,15 мас.%), желтый краситель (0,5 мас.%) и воду (до 100 мас.%).

Покрытие наносят погружением или в котле при 40-45°С. Несколько слоев покрывных веществ добавляют с высушиванием после нанесения каждого слоя до тех пор пока слой композита станет твердым и хрупким, чтобы защитить ядро.

Пример 9. Жевательные капсулы с твердым и хрупким покрытием.

Водная фаза:

Ыа-альгинат - 0,5 мас.%;

ксилит - 36 мас.%;

сорбит - 14 мас.%;

лимонный ароматизатор - 0,15 мас.%;

желтый краситель - 0,1 мас.%;

вода - до 100 мас.%;

СОЕ - 30 мМ;

СаСО₃ - 15 мМ.

Альгинат добавляют к воде и растворяют при непрерывном перемешивании при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем к раствору добавляют ксилит и сорбит и оставляют растворяться при перемешивании на 30-60 мин при 70°С. Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют ароматизатор и краситель. Полученный раствор дегазируют в вакууме для удаления пузырьков воздуха.

Масло морских организмов (например, имеющееся в продаже масло печени рыб) смешивают с 0,15 мас.%, лимонного ароматизатора.

Масло морских организмов и водный раствор эмульгируют в массовом соотношении 1:2 при комнатной температуре, используя И11га Тиггах. Когда эмульсия становится однородной, добавляют порошки СаСО₃ и СЭЕ (один за другим) и смешивают в эмульсию с помощью И11га Тиггах. Мягкие ядра получают посредством формовки и оставляют для гелеобразования в течение 24 ч при комнатной температуре. Ядра сушат при комнатной температуре для снижения содержания воды до приблизительно 10 мас.% и затем покрывают раствором сорбита, содержащим сорбит (80 мас.%), лимонный вкусовой ароматизатор (0,15 мас.%), желтый краситель (0,5 мас.%.) и воду (до 100 мас.%).

- 6 019116

Пример 10. Жевательные капсулы с твердым и хрупким покрытием.

Водная фаза:

Ыа-альгинат - 0,5 мас.%;

ксилит - 36 мас.%;

сорбит - 14 мас.%;

лимонный ароматизатор - 0,15 мас.%;

желтый краситель - 0,1 мас.%;

вода - до 100 мас.%;

сульфат кальция (СаЗО₄х2Н₂О) - 0,3%;

пирофосфат натрия (Ыа₄Р₂О₇) - 0,03%.

Альгинат добавляют к воде и растворяют при непрерывном перемешивании при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем добавляют к раствору ксилит и сорбит и оставляют растворяться при перемешивании на 30-60 мин при 70°С. Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют ароматизатор и краситель. Полученный раствор дегазируют в вакууме для удаления пузырьков воздуха.

Масло морских организмов и водный раствор эмульгируют в массовом соотношении 1:2 при комнатной температуре, используя ЦЦга Тиггах. Когда эмульсия становится однородной, добавляют (один за другим) порошки СаЗО₄ и четырехзамещенного пирофосфата натрия и смешивают в эмульсию с помощью И11га Тиггах. Мягкие ядра получают посредством формовки и оставляют для гелеобразования в течение 24 ч при комнатной температуре. Ядра сушат при комнатной температуре для снижения содержания воды до приблизительно 10 мас.%, и затем покрывают раствором сорбита, содержащим сорбит (80 мас.%), лимонный вкусовой ароматизатор (0,15 мас.%), желтый краситель (0,5 мас.%.) и воду (до 100 мас.%).

Пример 11. Жевательные капсулы с твердым и хрупким покрытием.

Водная фаза:

желатин - 10 мас.%;

ксилит - 36 мас.%;

сорбит - 14 мас.%;

лимонный ароматизатор - 0,15 мас.%;

желтый краситель - 0,1 мас.%;

50% лимонная кислота - 1 мас.%;

вода - до 100 мас.%;

витамин С (аскорбиновая кислота) - 10 г.

Желатин добавляют к воде и оставляют для набухания в течение 30 мин. Затем раствор желатина нагревают до 70°С при постоянном перемешивании в течение 45 мин. Затем к раствору добавляют ксилит и сорбит и оставляют растворяться при перемешивании в течение 30-60 мин. Затем добавляют кислоту, ароматизатор и краситель при перемешивании. Температуру понижают до 50°С и к раствору добавляют порошок витамина С. Раствор перемешивают в течение 30 мин, затем перемешивание останавливают и оставляют на 30 мин.

Масло морских организмов и водный раствор эмульгируют в массовом соотношении 1:2 при 4045°С, используя И11га Тиггах. Полученный раствор дегазируют в вакууме для удаления пузырьков воздуха. Когда эмульсия становится однородной, мягкие ядра получают посредством формовки и оставляют для гелеобразования в течение 60 мин при 22°С. Ядра сушат для уменьшения содержания воды до приблизительно 10 мас.% и затем покрывают раствором сорбита, содержащим сорбит (80 мас.%), лимонный вкусовой ароматизатор (0,15 мас.%), желтый краситель (0,5 мас.%.) и воду (до 100 мас.%).

Покрытие наносят погружением или в котле при 40-45°С. Несколько слоев покрывных веществ добавляют с высушиванием после нанесения каждого слоя до тех пор пока слой композита станет твердым и хрупким и защищают против прогоркания ядра.

Пример 12. Формы жевательной эмульсии.

Эмульсию получают как в примере 1 и заполняют в формы в виде животных, используя шприц. Затем формы герметизируют в блистерной упаковке.

Пример 13. Блистерные упаковки.

Непокрытые ядра эмульсии из примеров 1, 2 и 4-11 помещают в желобки пластиковой блистерной упаковки, которую герметизируют при нагревании ламинатом пластик/металлическая фольга.

- 7 019116

Пример 14. Жевательные полоски.

До застывания эмульсии из примеров 1, 2 и 4-12 экструдируют в полоски, которые затем герметизируют в индивидуальные оболочки из ламината пластик/металлическая фольга.

Claims

1. Перорально вводимая жевательная капсула, включающая оболочку капсулы, содержащую эмульсию масло в воде, водная фаза которой является гелеобразной и масляная фаза которой содержит рыбий жир, или сухой остаток такой эмульсии, содержащий масляные капли, где общая масса капсулы составляет от 0,25 до 3 г.

2. Капсула по п.1, где водная фаза содержит гелеобразующий агент, выбранный из желатина, полисахаридов и их смесей.

3. Капсула по п.2, где водная фаза содержит желатин и каррагинан.

4. Капсула по любому из пп.1-3, дополнительно содержащая по меньшей мере 1 мас.% ксилита.

5. Капсула по любому из пп.1-4, дополнительно содержащая цитрусовый ароматизатор.

6. Капсула по любому из пп.1-5, где водная фаза дополнительно содержит водорастворимый витамин.

7. Применение эмульсии масло в воде, водная фаза которой является гелеобразной и масляная фаза которой содержит рыбий жир, для изготовления перорально вводимой жевательной фармацевтической или нутрицевтической капсулы, в которой инкапсулированы указанная эмульсия или ее сухой остаток, предназначенной для введения физиологически полезного агента в форме масла, где общая масса капсулы составляет от 0,25 до 3 г.

8. Способ лечения человека путем перорального введения терапевтически эффективного количества активного агента в форме масла или растворенного в масле в жевательной капсуле по любому из пп.1-6.

9. Способ по п.8, где активный агент представляет собой анальгетик.

10. Способ по п.8, где активный агент представляет собой триглицерид.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2