JPH09255660A - テトラヒドロキノリンカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 顕著な血管平滑筋細胞等の異常増殖を抑制す
る活性を有し、血管壁肥厚抑制剤として有用なテトラヒ
ドロキノリンカルボン酸誘導体を提供する。 【解決手段】 【化１】 （Ｒ^１はＨ，ハロゲン，水酸基，アルキル，アルコキシ
等、Ｒ^２，Ｒ^３はＨ，ハロゲン，アルキル，アルコキシ
等、Ｒ^４，Ｒ^５，Ｒ^６はＨ，水酸基，アルキル，アルコ
キシ，カルボキシル，アルコキシカルボニル、ＲはＨ，
アルキル）で表される化合物およびそれらの塩。例え
ば、 【化２】 で表される化合物の反応性官能的誘導体と 【化３】 で表される化合物を不活性溶媒中、塩基の存在下に反応
させて製造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬品として有用な
テトラヒドロキノリンカルボン酸誘導体に関するもので
ある。

【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は血管内膜
細胞の過剰増殖抑制作用を有し、血管壁肥厚抑制剤とし
て有用な、一般式

【０００３】

【化２】

【０００４】（式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子、
水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロア
ルキルアルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級アシル
基、モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基または低級
アルコキシカルボニル基であり、Ｒ^２およびＲ^３は同じ
でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキルアル
コキシ基またはアラルキルオキシ基であり、Ｒ^４、Ｒ^５
およびＲ^６は同じでも異なっていてもよく、水素原子、
水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキ
シル基または低級アルコキシカルボニル基であり、Ｒは
水素原子または低級アルキル基である）で表されるテト
ラヒドロキノリンカルボン酸誘導体およびそれらの薬理
学的に許容される塩に関するものである。

【０００５】

【従来の技術】血管壁への脂質の蓄積や血管内膜におけ
る細胞増殖、さらにはコラーゲンの蓄積等の進展により
動脈硬化が進行し、血管壁が肥厚化または閉塞をきた
す。このような状態を放置しておくと、狭心症、心筋梗
塞や脳梗塞等の重篤な事態を招く危険性がある。現在、
このような動脈硬化によって招来される血管壁の肥厚化
または閉塞を抑制する薬剤は未だ開発されていない。

【０００６】例えば、狭心症や心筋梗塞の治療には外科
的なＡ−Ｃバイパス術が施されていたが、近年、治療方
法としての簡便さから経皮的冠動脈形成術（ｐｅｒｃｕ
ｔａｎｅｏｕｓｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ ｃｏｒｏｎ
ａｒｙ ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ，以下ＰＴＣＡとい
う）、狭窄部位の病変組織を選択的に切削するＤＣＡ
（ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｔｈ
ｅｒｅｃｔｏｍｙ）やステントの血管内留置等の血管再
建術が大いに普及し、臨床的に施行されている。

【０００７】ところが、ＰＴＣＡにおいてはバルーンカ
テーテルの挿入により損傷を受けた部位で血管平滑筋の
異常増殖等の原因により血管壁の肥厚化が再度起きるた
め、術後の再狭窄の発症率は３０〜４０％と高く、また
ＤＣＡやステントの血管内留置の場合もＰＴＣＡと同様
な再狭窄が惹起されることより、上記血管再建術におい
ても大きな課題が残存している。

【０００８】更に、近年、食生活の変化等の要因によ
り、動脈の狭窄を呈する患者が増加傾向にあり、またＰ
ＴＣＡやＤＣＡ等の施行頻度も増加しつつあることよ
り、血管内膜の異常増殖を顕著に抑制し、心臓、脳等の
各種臓器の動脈、細動脈、特には冠状動脈の血管壁の肥
厚化に対して優れた効果を示す薬剤の開発が大いに嘱望
されている。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血管
内膜細胞の異常増殖を顕著に抑制する新規な化合物を提
供することである。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、血管内膜
細胞の異常増殖に対して抑制効果を示す化合物を見い出
すべく鋭意研究した結果、前記一般式（Ｉ）で表される
ある種のテトラヒドロキノリンカルボン酸誘導体が、優
れた血管平滑筋細胞の増殖抑制活性等を有し、血管壁肥
厚抑制剤として有用であるという知見を得、本発明を成
すに至った。

【００１１】すなわち、本発明は、一般式

【００１２】

【化３】

【００１３】（式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子、
水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロア
ルキルアルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級アシル
基、モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基または低級
アルコキシカルボニル基であり、Ｒ^２およびＲ^３は同じ
でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキルアル
コキシ基またはアラルキルオキシ基であり、Ｒ^４、Ｒ^５
およびＲ^６は同じでも異なっていてもよく、水素原子、
水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキ
シル基または低級アルコキシカルボニル基であり、Ｒは
水素原子または低級アルキル基である）で表されるテト
ラヒドロキノリンカルボン酸誘導体およびそれらの薬理
学的に許容される塩に関するものであり、血管内膜細胞
の過剰増殖抑制作用を有し、血管壁肥厚抑制剤として有
用なものである。

【００１４】ここで、本発明の前記一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物において、低級アルキル基とは、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、
ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒ
ｔ−ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状
または枝分かれ状のアルキル基をいい、低級アルコキシ
基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソ
プロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−
ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ
基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔ
ｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素
数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をい
う。アラルキル基とは、フェニル基、ナフチル基等の芳
香族炭化水素基で置換された前記低級アルキル基をい
い、シクロアルキル基とは３〜７員環の環状アルキル基
をいい、シクロアルキルアルコキシ基とは前記シクロア
ルキル基で置換された低級アルコキシ基をいう。また、
ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子をいい、低級アシル基とは、アセチル基、プロ
ピオニル基、ブチリル基等の直鎖状または枝分かれ状の
アルキル基を有する炭素数２〜７のアルキルカルボニル
基をいう。

【００１５】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物は、例えば、以下のようにして製造することができ
る。すなわち、一般式

【００１６】

【化４】

【００１７】（式中のＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同
じ意味をもつ）で表されるケイ皮酸誘導体またはその酸
ハライド、活性エステル等の反応性官能的誘導体と、式

【００１８】

【化５】

【００１９】（式中のＲ、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は前記
と同じ意味をもつ）で表される化合物とを、不活性溶媒
中、塩基の存在下、脱水剤または縮合剤の存在下または
非存在下に反応させた後、所望に応じ、エステル基を加
水分解することにより製造することができる。

【００２０】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物において光学活性体は、例えば、前述した方法により
得られた異性体混合物を常法に従いカラムクロマトグラ
フィー、分別再結晶等を行い分離するか、原料物質とし
て相当する光学活性体を使用して同様に反応させること
により製造することができる。

【００２１】前記製造方法において原料物質として用い
られる前記一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される
化合物は、市販品として購入するか、文献記載の公知の
方法またはそれと類似の方法により製造することができ
る。

【００２２】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるテト
ラヒドロキノリンカルボン酸誘導体は、常法により、そ
の薬理学的に許容される塩とすることができる。このよ
うな塩としては、塩酸塩、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、
酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイ
ン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラ
ギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウ
ム塩等の無機塩基との塩、モルホリン、ピペリジン等の
有機アミン、アミノ酸との塩を挙げることができる。

【００２３】また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表され
る化合物は、水和物やエタノール等の医薬品として許容
される溶媒との溶媒和物も含まれる。

【００２４】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物は、不飽和結合を有するため２つの幾何異性体が存在
するが、本発明においてはシス体の化合物またはトラン
ス体の化合物のいずれの化合物を使用してもよい。

【００２５】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物には、最低１個の不斉炭素原子が存在するため、少な
くとも２種類の光学異性体が存在するが、本発明はすべ
ての光学異性体およびそれらの光学異性体の混合物を包
含するものである。

【００２６】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物は、自然発症高血圧ラットの胸部大動脈血管平滑筋細
胞を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏの細胞増殖抑制試験におい
て、非常に強力な血管平滑筋増殖抑制作用を有するもの
である。例えば、 １−（３，４，５−トリメトキシシ
ンナモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
−２−カルボン酸は３２μＭの濃度で血管平滑筋の増殖
を５０％阻害する活性を示した。

【００２７】このように、本発明の前記一般式（Ｉ）で
表される化合物およびそれらの薬理学的に許容される塩
は優れた血管内膜細胞過剰増殖に対する阻害活性を有す
るものであり、血管壁肥厚抑制剤として非常に有用な化
合物である。

【００２８】従って、本発明の前記一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物は、例えば、ＰＴＣＡ後の冠動脈の再狭窄、
ＤＣＡ後の再狭窄、ステントの血管内留置後の再狭窄、
自家血管および人工血管移植後の再狭窄、動脈硬化症等
の血管内膜細胞過剰増殖に起因する疾患に有効である。

【００２９】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるテト
ラヒドロキノリンカルボン酸誘導体およびそれらの薬理
学的に許容される塩を実際の治療に用いる場合、適当な
医薬品組成物、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的に投与さ
れる。これらの医薬品組成物は一般の調剤において行わ
れる製剤学的方法により、通常用いられている製剤用の
担体や賦形剤、その他の添加剤を用いることにより調製
することができる。

【００３０】その投与量は対象となる患者の性別、年
齢、体重、症状の度合いなどによって適宜決定される
が、経口投与の場合、概ね成人１日当たり０．１〜１０
００ｍｇ、非経口投与の場合、概ね成人１日当たり０．
０１〜１００ｍｇの範囲内で、一回または数回に分けて
投与される。

【００３１】

【発明の実施の形態】本発明の内容を以下の参考例、実
施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明は
その内容に限定されるものではない。

【００３２】

【実施例】

参考例１ ３，４，５−トリメトキシシンナモイルクロライド ３，４，５−トリメトキシケイ皮酸（１０．０ｇ）、チ
オニルクロライド（６．１ｍｌ）のトルエン（１００ｍ
ｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍ
ｌ）を加え、８０℃で３時間加熱撹拌した。反応液を減
圧濃縮し、残渣にヘキサンを加えた。不溶物を濾取し、
減圧下に乾燥して３，４，５−トリメトキシシンナモイ
ルクロライド（１０．３ｇ）を得た。

【００３３】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：３．９１１（ｓ，３Ｈ），３．９１７（ｓ，
３Ｈ），３．９１８（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝
１５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），７．７
６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）

【００３４】参考例２ １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン
酸 キナルジン酸（２００ｍｇ）及び５％Ｐｔ炭素粉末（１
０ｍｇ）にメタノール（３ｍｌ）を加え、室温常圧下５
時間水素添加した。不溶物を濾去後、ろ液を減圧濃縮し
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン
酸（２０５ｍｇ）を得た。

【００３５】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：２．１−２．３（ｍ，２Ｈ），２．６５−
２．９（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，
４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ），６．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１
Ｈ），６．９−７．１（ｍ，２Ｈ）

【００３６】参考例３ １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン
酸メチルエステル塩酸塩 １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン
酸（２．０１ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に塩化
チオニル（４．１ｍｌ）を加え、８０℃で９０分間加熱
した。反応液を減圧濃縮し１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
（２．４０ｇ）を得た。

【００３７】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：１．９−２．８（ｍ，４Ｈ），３．６７
（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１
Ｈ），６．５５（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ，１
Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ，１
Ｈ），６．８−７．０（ｍ，２Ｈ）

【００３８】実施例１ １−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸メ
チルエステル ３，４，５−トリメトキシシンナモイルクロライド（２
５８ｍｇ）及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（２２９ｍｇ）
にピリジン（３ｍｌ）を加え１２５℃で３時間加熱し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えた。
この酢酸エチル溶液を２規定塩酸、重曹水、及び水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し１−（３，
４，５−トリメトキシシンナモイル）−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステ
ル（２８９ｍｇ）を得た。

【００３９】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：２．５−２．８５（ｍ，４Ｈ），３．７３
（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，
３Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．
６−６．８（ｍ，４Ｈ），７．１−７．３（ｍ，３
Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）

【００４０】実施例２ 実施例１と同様にして、以下の化合物を得た。

【００４１】１−（３，４，５−トリメトキシシンナモ
イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２，
３−ジカルボン酸ジメチルエステル

【００４２】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：３．１−３．４（ｍ，３Ｈ），３．５９
（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，
６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝
４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），６．７８
（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１−７．３
（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１
Ｈ）

【００４３】１−（３，４−ジメトキシシンナモイル）
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２，３−ジ
カルボン酸ジメチルエステル

【００４４】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：３．０５−３．４（ｍ，３Ｈ），３．５９
（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，
３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝
４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
６．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０−７．
３（ｍ，５Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１
Ｈ）

【００４５】実施例３ １−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸 １−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸メ
チルエステル（２４７ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）溶
液に２規定水酸化ナトリウム溶液（０．９ｍｌ）を加え
室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に２
規定塩酸（０．９ｍｌ）を加え、析出結晶を濾取した。
この結晶を水及びエーテルで洗浄後減圧下に乾燥して１
−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸
（１４８ｍｇ）を得た。

【００４６】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：２．４−２．８５（ｍ，４Ｈ），３．６７
（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），４．８−５．０
（ｍ，１Ｈ），６．７−７．３（ｍ，７Ｈ），７．５３
（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１２．４−１２．８
（ｂｒ，１Ｈ）

【００４７】実施例４ 実施例３と同様にして、以下の化合物を得た。 １−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−２，３−ジカルボ
ン酸

【００４８】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：２．６−３．１(ｍ，３Ｈ），３．６７
（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），５．４−５．６
５（ｍ，１Ｈ），６．７−７．４５（ｍ，７Ｈ），７．
５５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１２．８−１
３．１（ｂｒ，２Ｈ）

【００４９】１−（３，４−ジメトキシシンナモイル）
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２，３−ジ
カルボン酸

【００５０】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：２．６−３．１（ｍ，３Ｈ），３．７３
（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），５．５２（ｄ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６−７．４（ｍ，８
Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），１
２．７−１３．２（ｂｒ，２Ｈ）

【００５１】実施例５ １−（３，４−ジメトキシシンナモイル）−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸 ３，４−ジメトキシシンナモイルクロライド（２３４ｍ
ｇ）及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−
カルボン酸（１８３ｍｇ）にピリジン（５ｍｌ）を加え
１２５℃で３時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、残渣
に酢酸エチルを加えた。この酢酸エチル溶液を２規定塩
酸及び水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥
し、薄層クロマトグラフィーで精製し、１−（３，４−
ジメトキシシンナモイル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−２−カルボン酸（１０５ｍｇ）を得た。

【００５２】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：２．０−２．９（ｍ，４Ｈ），３．８４
（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．０−５．２
（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１
Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８
９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０−７．３
（ｍ，５Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１
Ｈ）

【００５３】試験例 血管平滑筋細胞増殖抑制試験 自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）胸部大動脈血管平滑筋
細胞をｅｘｐｌａｎｔ法にて分離し、９６ウェルプレー
トに５０００細胞／ウェルずつ加え、３７℃、９５％空
気、５％炭酸ガスの条件下、１０％ウシ胎児血清含有Ｄ
ＭＥＭ培養液中で３日間培養した。３日後に各ウェルの
培養液を、薬物を含有させた１０％ウシ胎児血清含有Ｄ
ＭＥＭ培養液に交換し、トリチウム標識したチミジンを
加え、２４時間培養した。培養後、ＤＮＡ分画に取り込
まれた放射活性を測定し、細胞増殖活性の指標とした。
なお、化合物の増殖抑制活性は無処置群に対し、５０％
阻害を示す濃度（ＩＣ_５０）で表した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 布袋 之彦 長野県南安曇郡穂高町大字有明2105−387 コーポ山地205号

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 （式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級
   アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキルアルコ
   キシ基、アラルキルオキシ基、低級アシル基、モノまた
   はジ低級アルキル置換アミノ基または低級アルコキシカ
   ルボニル基であり、Ｒ^２およびＲ^３は同じでも異なって
   いてもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
   基、低級アルコキシ基、シクロアルキルアルコキシ基ま
   たはアラルキルオキシ基であり、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６
   は同じでも異なっていてもよく、水素原子、水酸基、低
   級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基また
   は低級アルコキシカルボニル基であり、Ｒは水素原子ま
   たは低級アルキル基である）で表されるテトラヒドロキ
   ノリンカルボン酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容
   される塩。