JPH08151366A - １−ヒドロキシインドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】血小板凝集抑制作用、気管支拡張作用、血圧降
下作用を有し、抗血小板剤、気管支拡張剤、高血圧治療
剤として有用な新規な１−ヒドロキシインドール誘導体
およびその薬理学的に許容される塩を提供する。 【構成】 【化１】 （Ａはアルキレン基、Ｒはアルコキシカルボニルアミノ
基、アルカノイルアミノ基、アルキルアミノ基、ジアル
キルアミノ基、アルカノイルオキシ基、アルコキシカル
ボニル基、アリールスルホニルアミノ基等、ＹはＨ、ニ
トロ基、アルコキシ基）で表される化合物および薬理学
的に許容される塩。例えば１−ヒドロキシ−Ｎｂ−メト
キシカルボニルトリプタミン。 【化２】 で表される２，３−ジヒドロインドール誘導体を、タン
グステン酸ナトリウムと過酸化水素水等の酸化剤で酸化
することにより製する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用な１−
ヒドロキシインドール誘導体に関するものである。

【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は血小板凝
集抑制作用、気管支拡張作用または血圧降下作用を有
し、抗血小板剤、気管支拡張剤または高血圧治療剤とし
て有用な、一般式

【０００３】

【化５】

【０００４】（式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｒ
は低級アルコキシカルボニルアミノ基、アルカノイルア
ミノ基、ハロ低級アルカノイルアミノ基、モノ低級アル
キルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノ
イルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基、置換基と
して低級アルキル基を有していてもよいアリールスルホ
ニルアミノ基または一般式

【０００５】

【化６】

【０００６】（式中のＺはアリール基で置換されていて
もよい低級アルキル基である）で表される基であり、Ｙ
は水素原子、ニトロ基または低級アルコキシ基である）
で表される１−ヒドロキシインドール誘導体に関するも
のである。

【０００７】

【従来の技術】インドール骨格の１位に水酸基を有する
インドール誘導体は今までに幾つか知られているが、本
発明のようなある種の置換基で置換されたアルキル基を
３位に有する１−ヒドロキシインドール誘導体は殆ど知
られておらず、まして本発明の１−ヒドロキシインドー
ル誘導体が血小板凝集抑制作用、気管支拡張作用または
血圧降下作用を示すことは全く知られていない。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗血
小板剤、気管支拡張剤または高血圧治療剤として有用な
新規な１−ヒドロキシインドール誘導体を提供すること
である。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、１−ヒド
ロキシインドール誘導体について鋭意研究した結果、本
発明の１−ヒドロキシインドール誘導体が優れた血小板
凝集抑制作用、気管支拡張作用または血圧降下作用を有
しており、抗血小板剤、気管支拡張剤または高血圧治療
剤として有用であるという知見を得、本発明を成すに至
った。

【００１０】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物に
おいて、低級アルキル基とは、メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブ
チル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状
または枝分かれ状のアルキル基をいい、低級アルキレン
基とは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テ
トラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン
基、エチルメチレン基、プロピレン基等の炭素数１〜６
のアルキレン基をいい、低級アルコキシ基とは、メトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、
イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ブトキシ基、
ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６
の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいう。アル
カノイル基とは、アセチル基、プロピオニル基、ブチリ
ル基、イソブチリル基、バレリル基、ヘキサノイル基、
オクタノイル基、ラウロイル基、パルミトイル基、ステ
アロイル基等の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基を
有するアルキルカルボニル基をいい、低級アルカノイル
基とは炭素数２〜７のアルカノイル基をいい、ハロ低級
アルカノイル基とは、例えば、トリフルオロアセチル基
等のフッソ原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等の
ハロゲン原子で置換された上記低級アルカノイル基をい
う。また、アリール基とは、フェニル基、ナフチル基等
の芳香族炭化水素基をいう。

【００１１】本発明の一般式（Ｉ）で表される１−ヒド
ロキシインドール誘導体は一部を除き、新規な化合物で
あり、以下のようにして製造することができる。すなわ
ち、本発明の化合物は、一般式

【００１２】

【化７】

【００１３】（式中のＡ、ＲおよびＹは前記と同じ意味
をもつ）で表される２，３−ジヒドロインドール化合物
を、酸化剤を用いて酸化することにより容易に製造する
ことができる。

【００１４】上記製造方法において用いられる酸化剤と
しては、有機過酸化物、金属過酸化物あるいは過硫酸な
どをあげることができる。金属過酸化物は金属酸化物の
塩と過酸化物とによって反応系内で生じさせて用いる
が、このような塩として、タングステン酸、モリブデン
酸、バナジウム酸などの塩をあげることができ、過酸化
物としては過酸化水素水をあげることができる。これら
の金属酸化物の塩と過酸化物の組み合わせの中で、タン
グステン酸ナトリウムと過酸化水素水の組み合わせが最
も好ましい。また、有機過酸化物としては、ｍ−クロロ
過安息香酸などをあげることができる。

【００１５】例えば、金属過酸化物は、前記一般式（Ｉ
Ｉ）の２，３−ジヒドロインドール化合物に対し０．０
５〜１．０倍モルの金属酸化物の塩および１〜１０倍モ
ルの過酸化物の組み合わせで用いるが、金属酸化物の塩
０．２倍モル、過酸化物１０倍モルの比率が最も好まし
い。

【００１６】上記製造方法を好適に実施するには、前記
一般式（ＩＩ）の２，３−ジヒドロインドール化合物を
不活性有機溶媒、例えば、メタノールに溶解し、氷冷攪
拌下、これに酸化剤、例えば０．２倍モルのタングステ
ン酸ナトリウム二水和物の水溶液および１０倍モルの過
酸化水素水をそのまま、或いはそのメタノール溶液を加
えて室温下に攪拌し、得られた化合物を常法に従って処
理、精製することにより本発明の前記一般式（Ｉ）の化
合物を得る。

【００１７】上記製造方法において出発原料として用い
られる一般式（ＩＩ）の２，３−ジヒドロインドール化
合物は、一般式

【００１８】

【化８】

【００１９】（式中のＡ、ＲおよびＹは前記と同じ意味
をもつ）で表されるインドール化合物を、酢酸中、シア
ン化水素化ホウ素ナトリウムで処理するか、またはトリ
フルオロ酢酸中、トリエチルシランで処理することによ
り得ることができる。

【００２０】また、上記製造方法において出発原料とし
て用いられる一般式（ＩＩＩ）で表されるインドール化
合物は、公知な化合物も含まれており、市販品として入
手するか、文献記載の方法またはそれと同様な方法によ
り得ることができる。

【００２１】なお、本発明の一般式（Ｉ）で表される化
合物のうち、ニトロ基を置換基として有する化合物は、
ケミッシェ ベリヒテ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．），９５
巻，２２０５〜２２１１ページ，１９６２年；ジャーナ
ル オブ ジ アメリカン ケミカル ソサイアティー
（Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．），８０巻，４６２１〜４６２２ペ
ージ，１９５８年；ザ ジャーナル オブ オーガニッ
ク ケミストリー（Ｊ．Ｏ．Ｃ．），２２巻，８４〜８
５ページ，１９５７年；ザ ケミストリー オブインド
ールズ（ＴＨＥ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＯＦ ＩＮＤＯ
ＬＥＳ），Ｒｉｃｈａｒｄ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ著，
ＡＣＡＤＥＭＩＣ ＰＲＥＳＳ ＩＮＣ．出版，１９７
０年等の文献および書籍記載の方法またはそれと同様の
方法により、製造工程の途中でニトロ基の導入を行う
か、相当する中間体であるニトロ化合物を形成した後、
当該化合物を用いて常法に従い反応を行うか、または最
後にニトロ基の導入を行うことにより製造することもで
きる。

【００２２】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物
は、ウサギの多血小板プラズマを用いたアラキドン酸に
より惹起されるｉｎ ｖｉｔｒｏの血小板凝集抑制作用
測定試験において、概ね０．３〜４．０μＭの濃度で血
小板の凝集を５０％抑制する活性を示した。例えば、シ
ロスタゾールが約３．１０μＭの濃度で血小板の凝集を
５０％抑制したのに対し、１−ヒドロキシ−Ｎｂ−メト
キシカルボニルトリプタミンおよびメチル １−ヒドロ
キシインドール−３−プロピオネートは約０．３２μＭ
の濃度で血小板の凝集を５０％抑制した。また、同様
に、１−ヒドロキシ−Ｎｂ，Ｎｂ−ジメチルトリプタミ
ンは約２．９０μＭの濃度で、１−ヒドロキシ−６−ニ
トロ−Ｎｂ−トリフルオロアセチルトリプタミンは約
３．３１μＭの濃度で、１−ヒドロキシ−Ｎｂ−アセチ
ルトリプタミンは約３．４０μＭの濃度でそれぞれ血小
板の凝集を５０％抑制した。このように、本発明の化合
物は優れた血小板凝集抑制作用を有しており、抗血小板
剤として有用な化合物である。

【００２３】３７℃で栄養水（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ
ａｌ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）中に懸垂した摘出
モルモット気管を用い、１ｇの静止張力（ｒｅｓｔｉｎ
ｇｔｅｎｓｉｏｎ）下で、本発明の一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物の気管平滑筋の弛緩作用を測定した。その結
果、０．３μｇ／ｍｌのエピネフリンにより誘発される
最大弛緩に対し、例えば、１−ヒドロキシ−Ｎｂ−アセ
チルトリプタミンは、１０μｇ／ｍｌでは９０％、３μ
ｇ／ｍｌでは５０％気管平滑筋を弛緩させる作用を示し
た。このように、本発明の化合物は優れた気管支拡張作
用を有しており、気管支拡張剤として有用な化合物であ
る。

【００２４】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の
血圧降下作用は、収縮期の血圧が１８０〜２２０ｍｍＨ
ｇの無麻酔下の自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）を用い
て試験した。その結果、例えば、１−ヒドロキシ−Ｎｂ
−アセチルトリプタミンは、１００ｍｇ／ｋｇ経口投与
１、２および４時間後、３２±１℃の温度制御下で投与
前の血圧に対しそれぞれ２５％、２６％、２２％血圧を
降下させた。このように、本発明の化合物は優れた血圧
降下作用を有しており、高血圧治療剤として有用な化合
物である。

【００２５】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物のう
ち、不斉炭素原子を有する化合物については、Ｒ配置の
化合物、Ｓ配置の化合物またはそれらの混合物のいずれ
を使用してもよい。

【００２６】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物におい
て、置換基Ｒとしては、低級アルコキシカルボニルアミ
ノ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル
オキシ基、低級アルキル基で置換されていてもよいアリ
ールスルホニルアミノ基等が好ましく、具体的には、１
−ヒドロキシ−Ｎｂ−メトキシカルボニルトリプタミ
ン、メチル １−ヒドロキシインドール−３−プロピオ
ネート、メチル １−ヒドロキシインドール−３−ブチ
レート、１−ヒドロキシ−Ｎｂ−（４−メチルベンゼン
スルホニル）インドール−３−メタンアミン、４−（１
−ヒドロキシインドール−３−イル）ブチル アセテー
ト等を挙げることができる。

【００２７】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物
は、常法に従い、その薬理学的に許容される塩とするこ
とができる。これらの塩としては、例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩等のような無機塩基との
塩を挙げることができる。これらの薬理学的に許容され
る塩もフリー体と同様な血小板凝集抑制作用、気管支拡
張作用または血圧降下作用を示し、抗血小板剤、気管支
拡張剤または高血圧治療剤として有用である。

【００２８】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される１−
ヒドロキシインドール誘導体およびその塩を実際の治療
に用いる場合、適当な医薬品組成物、例えば、錠剤、散
剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤などとして経口的ある
いは非経口的に投与される。

【００２９】これらの医薬品組成物は、その剤型に応じ
調剤学上使用される手法により、適当な賦形剤、崩壊
剤、結合剤、滑沢剤などの医薬品添加物と適宜混合し、
常法に従い調剤することにより製造することができる。

【００３０】例えば、錠剤は、本発明の化合物またはそ
の塩に必要に応じ、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑
沢剤等を加え、常法に従い打錠して錠剤とする。錠剤は
また必要に応じ、コーティングを施し、フィルムコート
錠、糖衣錠、腸溶性皮錠等にすることができる。

【００３１】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物は非常に安全性の高いものであり、例えば、１−ヒド
ロキシ−Ｎｂ−アセチルトリプタミンをマウスに３００
ｍｇ／ｋｇ経口投与または１００ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与
した急性毒性試験において、７２時間後死亡例は認めら
れなかった。

【００３２】その投与量は対象となる患者の性別、年
齢、体重、症状の度合いなどによって適宜決定される
が、経口投与の場合、概ね成人１日当たり０．１〜１０
００ｍｇ、非経口投与の場合、概ね成人１日当たり０．
０１〜１００ｍｇの範囲内で投与される。

【００３３】

【実施例】本発明の内容を以下の参考例および実施例で
さらに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例の
化合物の融点はすべて未補正である。

【００３４】２，３−ジヒドロインドール誘導体の一般
合成法 Ａ法：トリエチルシランを、あらかじめインドール誘導
体をトリフルオロ酢酸に溶かして調製した溶液に加え、
参考例記載の時間、室温下または加熱下に攪拌を続け
た。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣に水酸化ナト
リウム水溶液または炭酸水素ナトリウム水溶液を加える
か、または水を加えた後、氷冷下水酸化ナトリウムまた
は炭酸水素ナトリウムを加えてアルカリ性にした後、メ
チレンクロリド−メタノール（９５：５，ｖ／ｖ）を用
いて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過して
除き、ろ液を減圧下留去して得られた粗生成物を、参考
例記載の溶出溶媒を用いて、シリカゲルを担体とするカ
ラムクロマトグラフィーを行った。

【００３５】Ｂ法：シアン化水素化ホウ素ナトリウム
を、あらかじめインドール誘導体を酢酸に溶かして調製
した溶液に加え、参考例記載の時間、室温下で攪拌を続
けた。反応液に水を加え、氷冷下水酸化ナトリウムを加
えて中性にした後、メチレンクロリド−メタノール（９
５：５，ｖ／ｖ）を用いて抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸
ナトリウムをろ過して除き、ろ液を減圧下留去して得ら
れた粗生成物を、参考例記載の溶出溶媒を用いて、シリ
カゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを行っ
た。

【００３６】参考例１．２，３−ジヒドロ−Ｎｂ−メト
キシカルボニルトリプタミンの合成 一般合成法のＡ法に於て、０．２２ｍｌのトリエチルシ
ラン、２５０．３ｍｇのＮｂ−メトキシカルボニルトリ
プタミン、１０ｍｌのトリフルオロ酢酸を用いて、５５
℃で２時間加熱攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、得ら
れた残渣に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカ
リ性にし、後処理後、得られた粗生成物を、メチレンク
ロリド−メタノール（９７：３，ｖ／ｖ）を溶出溶媒と
して、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィ
ーを行い精製して、２３６．９ｍｇ（９４％）の２，３
−ジヒドロ−Ｎｂ−メトキシカルボニルトリプタミンを
得た。

【００３７】

【００３８】参考例２．２，３−ジヒドロ−Ｎｂ−トリ
フルオロアセチルトリプタミンの合成 一般合成法のＡ法に於て、４．１０ｍｌのトリエチルシ
ラン、５．４５７０ｇのＮｂ−トリフルオロアセチルト
リプタミン、２００ｍｌのトリフルオロ酢酸を用いて、
５５℃で１時間加熱攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、
得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアル
カリ性（ｐＨ８．０）にし、後処理後、得られた粗生成
物を、メチレンクロリド−メタノール（９９：１，ｖ／
ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲルを担体とするカラム
クロマトグラフィーを行い精製して、５．２５５１ｇ
（９６％）の２，３−ジヒドロ−Ｎｂ−トリフルオロア
セチルトリプタミンを得た。

【００３９】

【００４０】参考例３．２，３−ジヒドロ−Ｎｂ−プロ
ピルトリプタミンの合成 一般合成法のＡ法に於て、０．５７ｍｌのトリエチルシ
ラン、２３８．７ｍｇのＮｂ−プロピルトリプタミン、
３０ｍｌのトリフルオロ酢酸を用いて、５５〜６０℃で
４時間加熱攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、得られた
残渣に水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性に
し、後処理後、得られた粗生成物を、メチレンクロリド
−メタノール−２９％アンモニア水（４６：５：０．
５，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲルを担体する
カラムクロマトグラフィーを行い精製して、２２３．２
ｍｇ（９３％）の２，３−ジヒドロ−Ｎｂ−プロピルト
リプタミンを得た。

【００４１】

【００４２】参考例４．２，３−ジヒドロ−Ｎｂ−パル
ミトイルトリプタミンの合成 一般合成法のＡ法に於て、２３４．３ｍｇのトリエチル
シラン、４０２．３ｍｇのＮｂ−パルミトイルトリプタ
ミン、３３ｍｌのトリフルオロ酢酸を用いて、６０〜６
５℃で３時間加熱攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、得
られた残渣に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアル
カリ性にし、後処理後、得られた粗生成物を、メチレン
クロリド−メタノール（９９：１，ｖ／ｖ）を溶出溶媒
として、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフ
ィーを行い精製して、３９５．９ｍｇ（９８％）の２，
３−ジヒドロ−Ｎｂ−パルミトイルトリプタミンを得
た。

【００４３】

【００４４】参考例５．４−（２，３−ジヒドロインド
ール−３−イル）ブチル アセテートの合成 一般合成法のＢ法に於て、２．２７６５ｇのシアン化水
素化ホウ素ナトリウム、１．６３６１ｇの４−（インド
ール−３−イル）ブチル アセテート、５０ｍｌの酢酸
を使用して、室温下４時間攪拌を続けた。後処理後、得
られた粗生成物を、酢酸エチルエステル−ヘキサン
（１：５，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲルを担
体とするカラムクロマトグラフィーを行い精製して、
１．４１５３ｇ（８６％）の４−（２，３−ジヒドロイ
ンドール−３−イル）ブチル アセテートを得た。

【００４５】

【００４６】参考例６．（３Ｓ，６Ｓ）−３−ベンジル
−６−（（３ＲＳ）−２，３−ジヒドロインドール−３
−イルメチル）−２，５−ピペラジンジオンの合成 一般合成法のＡ法に於て、０．０９７ｍｌのトリエチル
シラン、１０１．５ｍｇの（３Ｓ，６Ｓ）−３−ベンジ
ル−６−（インドール−３−イルメチル）−２，５−ピ
ペラジンジオン、３ｍｌのトリフルオロ酢酸を用いて、
６５℃で３時間加熱攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、
得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアル
カリ性にし、後処理後、得られた粗生成物を、メチレン
クロリド−メタノール（９５：５，ｖ／ｖ）を溶出溶媒
として、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフ
ィーを行い精製すると、９６．７ｍｇ（９５％）の（３
Ｓ，６Ｓ）−３−ベンジル−６−（（３ＲＳ）−２，３
−ジヒドロインドール−３−イルメチル）−２，５−ピ
ペラジンジオンを、インドール３位に関する立体異性体
の１：１混合物として得た。

【００４７】それぞれの立体異性体（立体異性体ａおよ
び立体異性体ｂ）は、クロロホルム−メタノール−２９
％アンモニア水（４６：２：０．２，ｖ／ｖ）を溶出溶
媒として、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラ
フィーを繰り返し行うことにより分離できたが、次の１
−ヒドロキシインドールへの酸化は、この１：１混合物
をそのまま使用した。

【００４８】

【００４９】

【００５０】参考例７．（３Ｓ，６Ｓ）−６−（（３Ｒ
Ｓ）−２，３−ジヒドロインドール−３−イルメチル）
−３−イソブチル−２，５−ピペラジンジオンの合成 一般合成法のＡ法に於て、０．１１ｍｌのトリエチルシ
ラン、９９．４ｍｇの（３Ｓ，６Ｓ）−６−（インドー
ル−３−イルメチル）−３−イソブチル−２，５−ピペ
ラジンジオン、３ｍｌのトリフルオロ酢酸を用いて、６
０℃で１５時間加熱攪拌した。さらに０．２２ｍｌのト
リエチルシランを加えて６０℃で２時間加熱攪拌した。
溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣に炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えてアルカリ性にし、後処理後、得られ
た粗生成物を、クロロホルム−メタノール−２９％アン
モニア水（４６：２：０．２，ｖ／ｖ）を溶出溶媒とし
て、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィー
を行い精製すると、８２．６ｇ（８３％）の（３Ｓ，６
Ｓ）−６−（（３ＲＳ）−２，３−ジヒドロインドール
−３−イルメチル）−３−イソブチル−２，５−ピペラ
ジンジオンを、インドール３位に関する立体異性体の
１：１混合物として得た。次の１−ヒドロキシインドー
ルへの酸化は、この１：１混合物をそのまま使用した。

【００５１】

【００５２】参考例８．２，３−ジヒドロ−６−ニトロ
−Ｎｂ−トリフルオロアセチルトリプタミンの合成 ２００．２ｍｇの２，３−ジヒドロ−Ｎｂ−トリフルオ
ロアセチルトリプタミンを濃硫酸９ｍｌに溶かした溶液
に、７４．１ｍｇの硝酸ナトリウムを氷冷下加え、０℃
で３０分間攪拌した。反応液を氷水に注いだ後、２Ｎの
水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．０に調節してメチレ
ンクロリド抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ
過して除き、ろ液を減圧下留去して得られた粗生成物
を、メチレンクロリド−メタノール（９８：２，ｖ／
ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲルを担体とするカラム
クロマトグラフィーを行い精製して，２３２．７ｍｇ
（９９％）の２，３−ジヒドロ−６−ニトロ−Ｎｂ−ト
リフルオロアセチルトリプタミンを得た。

【００５３】

【００５４】参考例９．２，３−ジヒドロ−Ｎｂ−（４
−メチルベンゼンスルホニル）インドール−３−メタン
アミン 一般合成法のＢ法に於て、２４７．７ｍｇのシアン化水
素化ホウ素ナトリウム、２０１．８ｍｇのＮｂ−（４−
メチルベンゼンスルホニル）インドール−３−メタンア
ミン、１０ｍｌの酢酸を使用して、室温下５時間攪拌を
続けた。後処理後、得られた粗生成物を、酢酸エチルエ
ステル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）を溶出溶媒とし
て、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィー
を行い精製して、１４４．３ｍｇ（７１％）の２，３−
ジヒドロ−Ｎｂ−（４−メチルベンゼンスルホニル）イ
ンドール−３−メタンアミンを得た。

【００５５】

【００５６】１−ヒドロキシインドール誘導体の一般合
成法 タングステン酸ナトリウム二水和物（０．２倍モル）を
水に溶かした水溶液を、あらかじめ２，３−ジヒドロイ
ンドール誘導体をメタノールに溶かして調製した溶液に
加えた。得られた混合液に氷冷攪拌下、過酸化水素水
（１０倍モル）をそのまま、或いはメタノールに溶かし
て加えた。さらに室温下実施例記載の時間攪拌を続け
た。反応液に水を加え、メチレンクロリド−メタノール
（９５：５，ｖ／ｖ）を用いて抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水
硫酸ナトリウムをろ過して除き、ろ液を減圧下留去して
得られた粗生成物を、実施例記載の溶出溶媒または展開
溶媒を用いて、シリカゲル又はアルミナを担体とするカ
ラムクロマトグラフィーまたは分取用薄層クロマトグラ
フィーを行った。

【００５７】実施例１． １−ヒドロキシ−Ｎｂ−トリ
フルオロアセチルインドール−３−メタンアミンの合成 一般合成法に於て、８３．５ｍｇのタングステン酸ナト
リウム二水和物、３．０ｍｌの水、３０９．０ｍｇの
２，３−ジヒドロ−Ｎｂ−トリフルオロアセチルインド
ール−３−メタンアミン、３０．０ｍｌのメタノール、
１．１０ｍｌの３５％過酸化水素水をそのまま使用し
て、室温下（２２℃）３０分間攪拌を続けた。後処理後
得られた粗生成物を、エーテル−ヘキサン（１：１，ｖ
／ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲルを担体とするカラ
ムクロマトグラフィーを行ったところ、極性の低いフラ
クションから、１−ヒドロキシ−Ｎｂ−トリフルオロア
セチルインドール−３−メタンアミンが２１３．６ｍｇ
（６５％）、極性の高いフクションから、回収原料が５
４．３ｍｇ（１８％）得られた。

【００５８】

【００５９】実施例２．Ｎｂ−アセチル−１−ヒドロキ
シインドール−３−メタンアミンの合成 一般合成法に於て、１４９．８ｍｇのタングステン酸ナ
トリウム二水和物、４．５ｍｌの水、４２８．８ｍｇの
Ｎｂ−アセチル−２，３−ジヒドロインドール−３−メ
タンアミン、４０．０ｍｌのメタノール、２．５７４ｇ
の３０％過酸化水素水を５．０ｍｌのメタノールに溶か
して使用し、室温下（２３℃）２５分間攪拌を続けた。
後処理後、得られた粗生成物を、酢エチルエステル−ヘ
キサン（２：１，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲ
ルを担体とするカラムクロマトグラフィーを行い、３０
２．５ｍｇ（６６％）のＮｂ−アセチル−１−ヒドロキ
シインドール−３−メタンアミンを得た。

【００６０】

【００６１】実施例３． １−ヒドロキシ−Ｎｂ，Ｎｂ
−ジメチルトリプタミンの合成 一般合成法に於て、１３２．５ｍｇのタングステン酸ナ
トリウム二水和物４．０ｍｌの水、３７８．９ｍｇの
２，３−ジヒドロ−Ｎｂ，Ｎｂ−ジメチルトリプタミ
ン、４０．０ｍｌのメタノール、２．０ｍｌの３５％過
酸化水素水をそのまま使用して、室温下（２２℃）２０
分間攪拌を続けた。後処理後得られた粗生成物を、メタ
ノール−水から再結晶して，１５３．０ｍｇの１−ヒド
ロキシ−Ｎｂ，Ｎｂ−ジメチルトリプタミンを無色針状
晶として得た。母液を、クロロホルム−メタノール−２
９％アンモニア水（４６：５：０．５，ｖ／ｖ）を溶出
溶媒として、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグ
ラフィーを行ったところ、極性の低いフラクションから
１９．１ｍｇ（５％）の原料回収が、極性の高いフラク
ションからは、さらに７０．５ｍｇの１−ヒドロキシ−
Ｎｂ，Ｎｂ−ジメチルトリプタミンが得られた。

【００６２】

【００６３】実施例４． １−ヒドロキシ−Ｎｂ−メト
キシカルボニルトリプタミンの合成 一般合成法に於て、５６．１ｍｇのタングステン酸ナト
リウム二水和物、１．８ｍｌの水、１８５．９ｍｇの
２，３−ジヒドロ−Ｎｂ−メトキシカルボニルトリプタ
ミン、１８．０ｍｌのメタノール、０．８６ｍｌの３５
％過酸化水素水をそのまま使用して、室温下（２２℃）
６０分間攪拌を続けた。後処理後得られた粗生成物を、
メチレンクロリド−メタノール（９７：３，ｖ／ｖ）お
よび酢酸エチルエステル−ヘキサン（２：１，ｖ／ｖ）
を溶出溶媒として、シリカゲルを担体とするカラムクロ
マトグラフィーを繰り返し行い精製して、１３１．５ｍ
ｇ（６７％）の１−ヒドロキシ−Ｎｂ−メトキシカルボ
ニルトリプタミンを得た。

【００６４】

【００６５】実施例５． １−ヒドロキシ−Ｎｂ−トリ
フルオロアセチルトリプタミンの合成 一般合成法に於て、５７．８ｍｇのタングステン酸ナト
リウム二水和物、２．２ｍｌの水、２１８．６ｍｇの
２，３−ジヒドロ−Ｎｂ−トリフルオロアセチルトリプ
タミン、２０．０ｍのメタノール、９８４．０ｍｇの３
５％過酸化水素水を２．０ｍｌのメタノールに溶かして
使用し、室温下（２２℃）４５分間攪拌を続けた。後処
理後、得られた粗生成物を、メチレンクロリド−メタノ
ール（９９：１，ｖ／ｖ）および酢酸エチルエステル−
ヘキサン（１：３，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シリカ
ゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを繰り返し
行い精製して、１６５．３ｍｇ（７２％）の１−ヒドロ
キシ−Ｎｂ−トリフルオロアセチルトリプタミンを得
た。

【００６６】

【００６７】実施例６． １−ヒドロキシ−Ｎｂ−プロ
ピルトリプタミンの合成 一般合成法に於て、１０１．０ｍｇのタングステン酸ナ
トリウム二水和物、３．０ｍｌの水、３１０．５ｍｇの
２，３−ジヒドロ−Ｎｂ−プロピルトリプタミン、３
０．０ｍｌのメタノール、１．３ｍｌの３５％過酸化水
素水をそのまま使用して、室温下（１９℃）１５分間攪
拌を続けた。後処理後、得られた粗生成物を、クロロホ
ルム−メタノール−２９％アンモニア水を溶出溶媒とし
て、その混合比を４６：５：０．５（ｖ／ｖ）から１０
０：２０：２まで変化させ、徐々に極性をあげて、シリ
カゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを行い精
製して、１９０．０ｍｇ（５７％）の１−ヒドロキシ−
Ｎｂ−プロピルトリプタミンを得た。

【００６８】

【００６９】実施例７．Ｎｂ−パルミトイル−１−ヒド
ロキシトリプタミンの合成 一般合成法に於て、８．８ｍｇのタングステン酸ナトリ
ウム二水和物、１．０ｍｌの水を用い、５０．１ｍｇの
２，３−ジヒドロ−Ｎｂ−パルミトイルトリプタミン
は、７．０ｍｌのメタノールと２．０ｍｌのメチレンク
ロリドの混合溶媒に溶かし、１３４．９ｍｇの３５％過
酸化水素水を１．０ｍｌのメタノールに溶かして使用
し、室温下（２５℃）１時間攪拌を続け、後処理後、得
られた粗生成物を、クロロホルム−メタノール−２９％
アンモニア水（４６：３：０．３，ｖ／ｖ）を溶出溶媒
として、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフ
ィーを繰り返し行い精製して、２５．７ｍｇ（５０％）
のＮｂ−パルミトイル−１−ヒドロキシトリプタミンを
得た。

【００７０】

【００７１】実施例 ８．４−（１−ヒドロキシインド
ール−３−イル）ブチル アセテートの合成 一般合成法に於て、３３．７ｍｇのタングステン酸ナト
リウム二水和物、１．０ｍｌの水、１１３．８ｍｇの４
−（２，３，ジヒドロインドール−３−イル）ブチル
アセテート、８．０ｍｌのメタノール、５５９．６ｍｇ
の３０％過酸化水素水を１．０ｍｌのメタノールに溶か
して使用し、室温下（２６℃）２０分間攪拌を続けた。
後処理後、得られた粗生成物を、酢酸エチルエステル−
ヘキサン（１：３，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シリカ
ゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを行い、６
８．８ｍｇ（５７％）の４−（１−ヒドロキシインドー
ル−３−イル）ブチル アセテートを得た。

【００７２】

【００７３】実施例９． メチル １−ヒドロキシイン
ドール−３−プロピオネートの合成 一般合成法に於て、１５４．６ｍｇのタングステン酸ナ
トリウム二水和物、５．０ｍｌの水、４５６．９ｍｇの
メチル−２，３−ジヒドロインドール−３−プロピオネ
ート、５０．０ｍｌのメタノール、２．５５ｍｌの３５
％過酸化水素水をそのまま使用して、室温下（２６℃）
１時間攪拌を続けた。後処理後、得られた粗生成物を、
酢酸エチルエステル−ヘキサン（１：３，ｖ／ｖ）を溶
出溶媒として、シリカゲルおよびアルミナを担体とする
カラムクロマトグラフィーをそれぞれ行い精製して、１
０８．８ｍｇ（２２％）のメチル １−ヒドロキシイン
ドール−３−プロピオネートを得た。

【００７４】

【００７５】実施例１０． メチル １−ヒドロキシイ
ンドール−３−ブチレートの合成 一般合成法に於て、１９９．８ｍｇのタングステン酸ナ
トリウム二水和物、６．０ｍｌの水、６７２．２ｍｇの
メチル ２，３−ジヒドロインドール−３−ブチレー
ト、６０．０ｍｌのメタノール、３．０ｍｌの３５％過
酸化水素水をそのまま使用して、室温下（１５℃）１時
間攪拌を続けた。後処理後、得られた粗生成物を、酢酸
エチルエステル−ヘキサン（２：５，ｖ／ｖ）を溶出溶
媒として、シリカゲルおよびアルミナを担体とするカラ
ムクロマトグラフィーをそれぞれ行い精製して、３７
０．７ｍｇ（５２％）のメチル １−ヒドロキシインド
ール−３−ブチレートを得た。

【００７６】

【００７７】実施例１１． （３Ｓ，６Ｓ）−３−ベン
ジル−６−（１−ヒドロキシインドール−３−イルメチ
ル）−２，５−ピペラジンジオンの合成 一般合成法に於て、６．０ｍｇのタングステン酸ナトリ
ウム二水和物、０．６ｍｌの水、３０．０ｍｇの（３
Ｓ，６Ｓ）−３−ベンジル−６−（（３−Ｒ，Ｓ）−
２，３−ジヒドロインドール−３−イルメチル）−２，
５−ピペラジンジオン、４．０ｍｌのメタノール−メチ
レンクロリド（１：１， ｖ／ｖ）、１０５．３ｍｇの
３０％過酸化水素水を２．０ｍｌのメタノールに溶かし
て使用し、室温下１時間攪拌を続けた。後処理後、得ら
れた粗生成物を、クロロホルム−メタノール−２９％ア
ンモニア水（４６：２：０．２，ｖ／ｖ）を溶出溶媒と
して、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィ
ーを行い、２０．７ｍｇ（６６．２％）の（３Ｓ，６
Ｓ）−３−ベンジル−６−（１−ヒドロキシインドール
−３−イルメチル）−２，５−ピペラジンジオンを得
た。

【００７８】

【００７９】実施例 １２．（３Ｓ，６Ｓ）−６−（１
−ヒドロキシインドール−３−イルメチル）−３−イソ
ブチル−２，５−ピペラジンジオンの合成 一般合成法に於て、１０．７ｍｇのタングステン酸ナト
リウム二水和物、０．９ｍｌの水、４８．７ｍｇの（３
Ｓ，６Ｓ）−６−（（３−Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ
インドール−３−イルメチル）−３−イソブチル−２，
５−ピペラジンジオン、８．０ｍｌのメタノール−メチ
レンクロリド（５：３，ｖ／ｖ）、１８４．６ｍｇの３
０％過酸化水素水を１．０ｍｌのメタノールに溶かして
使用し、室温下１時間攪拌を続けた。後処理後、得られ
た粗生成物を、クロロホルム−メタノール−２９％アン
モニア水（４６：５：０．５，ｖ／ｖ）を溶出溶媒とし
て、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィー
を行い、３２．３ｍｇ（６３．４％）の（３Ｓ，６Ｓ）
−６−（１−ヒドロキシインドール−３−イルメチル）
−３−イソブチル−２，５−ピペラジンジオンを得た。

【００８０】

【００８１】実施例１３． １−ヒドロキシ−Ｎｂ−ア
セチルトリプタミンの合成 一般合成法に於て、６６．４ｍｇのタングステン酸ナト
リウム二水和物、２．０ｍｌの水、２０５．２ｍｇのＮ
ｂ−アセチル−２，３−ジヒドロトリプタミン、２０．
０ｍｌのメタノール、１．０３ｍｌの３０％過酸化水素
水をそのまま使用して、室温下（２２℃）６０分間攪拌
を続けた。後処理後得られた粗生成物を、メチレンクロ
リド−メタノール（９５：５，ｖ／ｖ）を溶出溶媒とし
て、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィー
を繰り返し行い精製して、１２１．５ｍｇ（５５％）の
１−ヒドロキシ−Ｎｂ−アセチルトリプタミンを得た。

【００８２】

【００８３】実施例１４． １−ヒドロキシ−６−ニト
ロ−Ｎｂ−トリフルオロアセチルトリプタミンの合成 一般合成法に於て、１２．９ｍｇのタングステン酸ナト
リウム二水和物、０．５ｍｌの水、５１．８ｍｇの２，
３−ジヒドロ−６−ニトロ−Ｎｂ−トリフルオロアセチ
ルトリプタミン、４．０ｍｌのメタノール、１９３．８
ｍｇの３０％過酸化水素水を１．０ｍｌのメタノールに
溶かして使用し、室温下（２２℃）７時間攪拌を続け
た。後処理後酢酸エチルエステルで抽出して得られた粗
生成物を、メチレンクロリド−メタノール（９８：２，
ｖ／ｖ）および酢酸エチルエステル−ヘキサン（１：
３，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲルを担体とす
るカラムクロマトグラフィーを繰り返し行い精製して、
４２．１ｍｇ（７８％）の１−ヒドロキシ−６−ニトロ
−Ｎｂ−トリフルオロアセチルトリプタミンを得た。

【００８４】

【００８５】実施例１５．Ｎｂ−アセチル−１−ヒドロ
キシ−５−メトキシトリプタミンの合成 一般合成法に於て、４８．９ｍｇのタングステン酸ナト
リウム二水和物、１．８ｍｌの水、１７３．４ｍｇのＮ
ｂ−アセチル−２，３−ジヒドロ−５−メトキシトリプ
タミン、１８．０ｍｌのメタノール、１．８４ｍｌの３
０％過酸化水素水をそのまま使用し、室温下（２２℃）
１０分間攪拌を続けた。後処理後得られた粗生成物を、
クロロホルム−メタノール−２９％アンモニア水（４
６：２：０．２，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲ
ルを担体とするカラムクロマトグラフィーを行い、４
０．２ｍｇ（２２％）のＮｂ−アセチル−１−ヒドキシ
−５−メトキシトリプタミンを得た。

【００８６】

【００８７】実施例１６．１−ヒドロキシ−Ｎｂ−（４
−メチルベンゼンスルホニル）インドール−３−メタン
アミンの合成 一般合成法に於て、５７．４ｍｇのタングステン酸ナト
リウム二水和物、１．７ｍｌの水、２６５．０ｍｇの
２，３−ジヒドロ−Ｎｂ−（４−メチルベンゼンスルホ
ニル）インドール−３−メタンアミン、１３．０ｍｌの
メタノール、９５７．９ｍｇの３０％過酸化水素水を
３．０ｍｌのメタノールに溶かして使用し、室温下（２
６℃）３０分間攪拌を続けた。後処理後得られた粗生成
物を、メチレンクロリド−メタノール（９９：１，ｖ／
ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲルを担体とするカラム
クロマトグラフィーを行い、１８６．９ｍｇ（６７％）
の１−ヒドロキシ−Ｎｂ−（４−メチルベンゼンスルホ
ニル）インドール−３−メタンアミンを得た。

【００８８】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 209/16 8217−4Ｃ 209/18 8217−4Ｃ 403/06 ２０９

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 （式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｒは低級アルコ
   キシカルボニルアミノ基、アルカノイルアミノ基、ハロ
   低級アルカノイルアミノ基、モノ低級アルキルアミノ
   基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルオキシ
   基、低級アルコキシカルボニル基、置換基として低級ア
   ルキル基を有していてもよいアリールスルホニルアミノ
   基または一般式 【化２】 （式中のＺはアリール基で置換されていてもよい低級ア
   ルキル基である）で表される基であり、Ｙは水素原子、
   ニトロ基または低級アルコキシ基であり、但しＲがアセ
   チルアミノ基であり、Ｙが水素原子である場合は、Ａは
   エチレン基ではなく、Ｒがメトキシカルボニル基であ
   り、Ｙが水素原子である場合は、Ａはメチレン基ではな
   い）で表される１−ヒドロキシインドール誘導体および
   その薬理学的に許容される塩。
2. 【請求項２】一般式 【化３】 （式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｒは低級アルコ
   キシカルボニルアミノ基、アルカノイルアミノ基、ハロ
   低級アルカノイルアミノ基、モノ低級アルキルアミノ
   基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルオキシ
   基、低級アルコキシカルボニル基、置換基として低級ア
   ルキル基を有していてもよいアリールスルホニルアミノ
   基または一般式 【化４】 （式中のＺはアリール基で置換されていてもよい低級ア
   ルキル基である）で表される基であり、Ｙは水素原子、
   ニトロ基または低級アルコキシ基である）で表される１
   −ヒドロキシインドール誘導体およびその薬理学的に許
   容される塩を有効成分として含有することを特徴とする
   抗血小板剤。