JPH09249668A - Carbapenem compound, its production and medicine - Google Patents
Carbapenem compound, its production and medicineInfo
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- C07D477/20—Sulfur atoms
Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、優れた抗菌作用を
有する新規カルバペネム化合物、その製造法および抗菌
剤に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel carbapenem compound having an excellent antibacterial activity, a method for producing the same, and an antibacterial agent.
【０００２】[0002]
【従来の技術】従来より、チエナマイシンに代表される
カルバペネム系抗生物質については多数の報告がある。
チエナマイシンは優れた抗菌活性を持つものの、生体内
に存在する分解酵素であるデヒドロペプチダーゼ−Ｉ
（ＤＨＰ−Ｉ）に対して不安定であるなどの問題がある
ため、臨床で適用されることがなかった。チエナマイシ
ンの類縁体であるイミペネムはＤＨＰ−Ｉの阻害剤であ
るシラスタチンと併用することによって臨床効果を現わ
すことが知られている。その後、数多くの研究がなさ
れ、カルバペネムの１β位にメチル基を、２位に３−ピ
ロリジニルチオ基を導入すると抗菌活性やＤＨＰ−Ｉ安
定性の改善されたカルバペネム化合物が得られることが
明らかにされている（特開昭６０−２３３０７６、特開
平５−４９８８など）。一方、カルバペネム骨格の２位
に［５−（アシル置換アミノメチル）ピロリジン−３−
イル］チオ基を持つカルバペネム化合物が、特開昭６２
−１５５２７９、特開平５−２３００６１、ＷＯ９２／
１７４８０、J．Antibiotics ４７巻、１３５４頁、１
９９４年などに開示されている。しかし、かかるアシル
基として、特開昭６２−１５５２７９には、無置換のア
ルキルカルボニル基が、また、特開平５−２３００６
１、ＷＯ９２／１７４８０、J．Antibiotics ４７巻、
１３５４頁、１９９４年には、芳香族アシル基が、さら
に、特開平５−２９４９７０にはアシル基として置換さ
れていてもよいスルファモイル基を採用した化合物が開
示されているが、置換基を有するアルキルカルボニルや
アルキルスルホニル基を有するカルバペネム化合物につ
いては全く開示されていない。また、特開平５−１４０
１６４には、カルバペネム骨格の２位に［５−（保護さ
れたアミノエチル）ピロリジン−３−イル］チオ基また
は［５−（保護されたアミノプロピル）ピロリジン−３
−イル］チオ基を持つカルバペネム化合物が開示されて
おり、かかるアミノ基の保護基として低級アルカノイ
ル、ハロ置換低級アルカノイル等が開示されている。2. Description of the Related Art There have been many reports on carbapenem antibiotics represented by thienamycin.
Although thienamycin has excellent antibacterial activity, it is dehydropeptidase-I, a degrading enzyme present in the body.
Due to problems such as instability with respect to (DHP-I), it was not applied clinically. It is known that imipenem, an analog of thienamycin, exhibits a clinical effect when used in combination with cilastatin, an inhibitor of DHP-I. Since then, many studies have been carried out, and it has been clarified that a carbapenem compound having improved antibacterial activity and DHP-I stability can be obtained by introducing a methyl group at the 1β-position of the carbapenem and a 3-pyrrolidinylthio group at the 2-position. (Japanese Patent Laid-Open No. 60-233076, Japanese Patent Laid-Open No. 5-4988, etc.). On the other hand, [5- (acyl-substituted aminomethyl) pyrrolidine-3-
A carbapenem compound having an yl] thio group is disclosed in JP-A-62-62.
-155279, JP-A-5-230061, WO92 /
17480, J. Antibiotics 47, 1354, 1
It is disclosed in 1994 and the like. However, as such an acyl group, an unsubstituted alkylcarbonyl group is disclosed in JP-A-62-155279, and JP-A-5-23006.
1, WO 92/17480, J. Antibiotics Volume 47,
On page 1354, 1994, a compound employing an aromatic acyl group and further a sulfamoyl group which may be substituted as an acyl group is disclosed in JP-A-5-294970. There is no disclosure of a carbapenem compound having a carbonyl or alkylsulfonyl group. In addition, JP-A-5-140
164 includes a [5- (protected aminoethyl) pyrrolidin-3-yl] thio group or [5- (protected aminopropyl) pyrrolidine-3 at the 2-position of the carbapenem skeleton.
A carbapenem compound having an -yl] thio group is disclosed, and lower alkanoyl, halo-substituted lower alkanoyl and the like are disclosed as the protecting group for the amino group.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】従来のカルバペネム化
合物は、一般にグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し
優れた抗菌活性を示すが、いわゆる耐性菌に対する抗菌
活性が十分でなかったり、物理化学的性質や体内での安
定性、特に腎デヒドロペプチダーゼ−1（ＤＨＰ−1）等
に対する安定性等に問題があったりする。そのためより
優れた抗菌活性を持つとともに生体内で安定で優れた体
内動態を示す臨床上有用なカルバペネム化合物の出現が
強く望まれていた。Conventional carbapenem compounds generally exhibit excellent antibacterial activity against Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria, but do not have sufficient antibacterial activity against so-called resistant bacteria, or have physicochemical properties or properties. There are problems with stability in the body, particularly stability against renal dehydropeptidase-1 (DHP-1) and the like. Therefore, the emergence of a clinically useful carbapenem compound having more excellent antibacterial activity and showing stable and excellent pharmacokinetics in vivo has been strongly desired.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意種々
検討を加えた結果、［５−（置換アミノメチル）ピロリ
ジン−３−イル］チオ基を２位に持つカルバペネムで、
該アミノ基の置換基が置換基を有する鎖状アルキルアル
キルカルボニル基または置換基を有する鎖状アルキルス
ルホニル基で置換されていることに特徴を持つ新規化合
物を初めて合成し、この新規カルバペネム化合物がその
特異な化学構造に基づいて予想外にもグラム陽性菌から
緑膿菌を含むグラム陰性菌に至る幅広い病原菌に対し優
れた抗菌作用を示すとともに、化学的安定性及び生体内
安定性、特にＤＨＰ−Ｉに対する優れた安定性を示すな
ど臨床上有用な性質を有することを見いだし、これらに
基づいて本発明を完成した。Means for Solving the Problems As a result of various investigations, the present inventors have found that a carbapenem having a [5- (substituted aminomethyl) pyrrolidin-3-yl] thio group at the 2-position
A novel compound characterized in that the substituent of the amino group is substituted by a chain alkylalkylcarbonyl group having a substituent or a chain alkylsulfonyl group having a substituent is synthesized for the first time, and this novel carbapenem compound is Unexpectedly, it exhibits excellent antibacterial activity against a wide range of pathogens from gram-positive bacteria to gram-negative bacteria including Pseudomonas aeruginosa based on its unique chemical structure, as well as chemical stability and in vivo stability, especially DHP- It has been found that it has clinically useful properties such as excellent stability against I, and based on these, the present invention was completed.
【０００５】すなわち、本発明は（１）式（Ｉ）：That is, the present invention provides (1) Formula (I):
【化５】 ［式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル基
を、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ3および
Ｒ5はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい低級ア
ルキル基またはアミノ基の保護基を、Ｒ4は水素原子ま
たは置換されていてもよい低級アルキル基を、Ａはそれ
ぞれ置換基を有する鎖状アルキルカルボニルまたは鎖状
アルキルスルホニル基を示す。］で表されるカルバペネ
ム化合物もしくはそのエステルまたはその塩［以下、化
合物（Ｉ）と略称することもある。］、（２）式（I
I）：Embedded image [In the formula, R 1 is an optionally substituted lower alkyl group, R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 3 and R 5 are each a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group or an amino group. R 4 represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group, and A represents a chain alkylcarbonyl or chain alkylsulfonyl group having a substituent, respectively. ] The carbapenem compound represented by these, its ester, or its salt [Hereafter, it may be abbreviated as a compound (I). ], Expression (2) (I
I):
【化６】 ［式中、Ｌは脱離可能な基を、その他の記号は前記と同
意義を示す。］で表される化合物もしくはそのエステル
またはその塩と、式（III）：[Chemical 6] [Wherein, L represents a removable group, and other symbols have the same meanings as described above. ] The compound or its ester represented by these, or its salt, and formula (III):
【化７】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物もしくはその塩とを反応させること、あるいは式（I
V）：Embedded image [The symbols in the formula are as defined above. ] By reacting with a compound represented by
V):
【化８】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物もしくはそのエステルまたはその塩と、式Ａ−Ｌ’
［Ｌ’は脱離可能な基を、Ａは前記と同意義を示す。］
で表される化合物とを反応させることを特徴とする前記
（１）記載の化合物の製造法、（３）前記（１）記載の
化合物を含有する医薬等に関する。Embedded image [The symbols in the formula are as defined above. ] The compound or its ester represented by these, or its salt, and formula AL '.
[L 'represents a removable group, and A has the same meaning as described above. ]
The present invention relates to a method for producing a compound according to (1) above, which comprises reacting with a compound represented by:
【０００６】本発明の化合物（Ｉ）はグラム陽性菌から
グラム陰性菌に至る幅広い病原菌に対し優れた抗菌作用
を示し、しかも優れた化学的および対ＤＨＰ−Ｉ安定性
などを持ち、たとえば皮下注射または経口的投与により
抗細菌活性を示す。上記式中、Ｒ1で示される置換され
ていてもよい低級アルキル基の低級アルキル基として
は、Ｃ1-4アルキル基等が用いられ、その置換基として
は、たとえばシアノ基、アミノ基、モノまたはジＣ1-4
アルキルアミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ1-4アルキルオ
キシ基、カルバモイルオキシ基、Ｃ1-4アルキルチオ
基、Ｃ1-4アルキルスルホニル基、ハロゲン、スルファ
モイル基、Ｃ1-4アルキルオキシ−カルボニル基、スル
ホオキシ基などをあげることができる。このような置換
基の数は好ましくは１ないし３個であって、複数の置換
基の場合はそれらは同一であっても異なっていてもよ
い。アルキル基がアミノ基、ヒドロキシル基で置換され
ている場合、これらは容易に除去可能な保護基で保護さ
れていてもよい。そのような保護基としてはトリメチル
シリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル
などのシリル基、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルなどが好ましい。The compound (I) of the present invention exhibits excellent antibacterial activity against a wide range of pathogenic bacteria ranging from Gram-positive bacteria to Gram-negative bacteria, and has excellent chemical and stability against DHP-I. Or, it shows antibacterial activity by oral administration. In the above formula, as the lower alkyl group of the optionally substituted lower alkyl group represented by R 1 , a C 1-4 alkyl group or the like is used, and as the substituent, for example, a cyano group, an amino group, a mono group Or the C 1-4
Alkylamino group, hydroxyl group, C 1-4 alkyloxy group, carbamoyloxy group, C 1-4 alkylthio group, C 1-4 alkylsulfonyl group, halogen, sulfamoyl group, C 1-4 alkyloxy-carbonyl group, sulfoxy The group etc. can be mentioned. The number of such substituents is preferably 1 to 3, and in the case of a plurality of substituents, they may be the same or different. When the alkyl group is substituted with an amino group or a hydroxyl group, these may be protected with a protecting group which can be easily removed. As such a protecting group, a silyl group such as trimethylsilyl, triethylsilyl and t-butyldimethylsilyl, allyloxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and p-nitrobenzyloxycarbonyl are preferred.
【０００７】Ｒ1としてさらに好ましくは式More preferably, R 1 is a formula
【化９】 〔式中、Ｒ6は水素原子、ハロゲンまたはそれぞれ置換
されていてもよいヒドロキシル基もしくはアミノ基を示
す〕で表わされる基である。Ｒ6で示されるヒドロキシ
ル基またはアミノ基の置換基としては、上記したそれら
の基の除去可能な保護基などが用いられる。Ｒ6として
さらに好ましくはヒドロキシル基などである。Ｒ1とし
て特に好ましいのは（１Ｒ）−ヒドロキシエチル基など
である。Embedded image [In the formula, R 6 represents a hydrogen atom, halogen, or an optionally substituted hydroxyl group or amino group]. As the substituent of the hydroxyl group or amino group represented by R 6 , the above-mentioned removable protecting groups for those groups and the like can be used. R 6 is more preferably a hydroxyl group or the like. Particularly preferred as R 1 is a (1R) -hydroxyethyl group.
【０００８】上記式のＲ2としては水素原子または低級
アルキル基が用いられる。低級アルキル基としては、好
ましくはＣ1-4アルキル基などが用いられる。Ｒ2として
は特にメチル基が好ましい。上記式のＲ3およびＲ5とし
ては、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基
またはアミノ基の保護基が用いられる。置換されていて
もよい低級アルキル基のアルキル基としては、好ましく
はＣ1-4アルキル基などが用いられる。置換されていて
もよい低級アルキル基の置換基としてはたとえば、イミ
ノ基などがあげられる。アミノ基の保護基としては、ペ
プチドやβ−ラクタム系抗生物質の合成において通常用
いられる保護基などが用いられる（詳しくは後述）。Ｒ
3およびＲ5としてはともに水素原子が好ましい。上記式
のＲ4としては、水素原子、置換されていてもよい低級
アルキル基が用いられる。置換されていてもよい低級ア
ルキル基の低級アルキル基としては、好ましくはＣ1-4
アルキル基などが用いられる。置換されていてもよい低
級アルキル基の置換基としてはたとえば、シアノ基、ア
ミノ基、モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ基、ヒドロ
キシル基、Ｃ1-4アルキルオキシ基、カルバモイルオキ
シ基、Ｃ1-4アルキルチオ基、Ｃ1-4アルキルスルホニル
基、ハロゲンなどがあげられる。Ｒ4としては水素原子
が好ましい。A hydrogen atom or a lower alkyl group is used as R 2 in the above formula. As the lower alkyl group, a C 1-4 alkyl group or the like is preferably used. R 2 is particularly preferably a methyl group. As R 3 and R 5 in the above formula, a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group or an amino group-protecting group is used. As the alkyl group of the optionally substituted lower alkyl group, a C 1-4 alkyl group and the like are preferably used. Examples of the substituent of the optionally substituted lower alkyl group include an imino group. As the amino-protecting group, a protecting group usually used in the synthesis of peptides and β-lactam antibiotics is used (details will be described later). R
Both 3 and R 5 are preferably hydrogen atoms. As R 4 in the above formula, a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group is used. The lower alkyl group in the optionally substituted lower alkyl group is preferably C 1-4.
An alkyl group or the like is used. Examples of the substituent of the lower alkyl group which may be substituted include a cyano group, an amino group, a mono- or di-C 1-4 alkylamino group, a hydroxyl group, a C 1-4 alkyloxy group, a carbamoyloxy group, a C 1 -4 alkylthio group, C 1-4 alkylsulfonyl group, halogen and the like. R 4 is preferably a hydrogen atom.
【０００９】上記式のＡはそれぞれ置換基を有する鎖状
アルキルカルボニルもしくは鎖状アルキルスルホニル基
を示す。鎖状アルキルカルボニルあるいは鎖状アルキル
スルホニルを構成する鎖状アルキルとしてはＣ1-10の直
鎖または分枝状のアルキル基を用いることができる。こ
の鎖状アルキルは置換基を有しており、例えばＯ、Ｎ、
Ｓおよび／またはカルボニルを介する置換基またはシア
ノ基等を有しているのが好ましい。置換基の数は目的が
達成される限り特に限定されないが、たとえば１ないし
１０個、好ましくは１ないし３個であり、その種類は同
一であっても異なっていてもよい。このようなＯ、Ｎ、
Ｓおよび／またはカルボニルを介する置換基としては、
たとえばパタイズ １９９２ ガイド ツゥー ザ ケ
ミストリー オブ ファンクショナル グループス（Pa
tai's 1992 guide to the chemistry of functional gr
oups）、John Wely & Sons Inc.、 Chichester (１９９
２年)の目次などに記載されている極性官能基を用いる
ことができる。具体的には、たとえばヒドロキシル基、
Ｃ1-6アルキルオキシ基、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオ
キシ基、アミノ基、モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ
基、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ6-10アリ
ール−カルボニルアミノ基、イミノ基、Ｃ1-4アルキル
イミノ基、グアニジノ基、ニトロ基、ニトロソ基、カル
ボキシル基、Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニル基、カ
ルバモイル基、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1-4ア
ルキル−カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、アミ
ジノ基、シアノ基、オキソ基、メルカプト基、スルホ
基、Ｃ1-4アルキルスルホニル基、スルファモイル基、
スルホオキシ基、Ｃ1-4アルカンスルホニルオキシ基、
Ｎを介して結合する複素環基（例、１−ピリジニオ等の
４ないし６員含窒素複素環基等。かかる複素環基は１な
いし３個のヒドロキシル基、Ｃ1-6アルキルオキシ基、
アミノ基、モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ基、Ｃ1-4
アルキル基、ハロゲン、オキソ等で置換されていてもよ
い）などをあげることができる。このようなＯ、Ｎ、Ｓ
および／またはカルボニルを介する置換基またはシアノ
基で置換された鎖状アルキル基はさらに、窒素原子、酸
素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし４個含む
４ないし６員の複素環基またはＣ6-10アリール基で置換
されていてもよい。このような複素環基としては、例え
ばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオ
キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキ
サジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラザニル、
1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-
チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾ
リル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの芳香族単環式
複素環基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニ
ル、ベンゾ[b]チエニル、インドリル、イソインドリ
ル、1Ｈ-インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオ
キサゾリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチア
ゾリル、1,2-ベンゾイソチアゾリル、1Ｈ-ベンゾトリア
ゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナ
ゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジ
ニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α-カ
ルボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、アク
リジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェ
ナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェ
ナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピ
ロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル、
イミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾ[1,5-a]ピリジル、
イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミ
ジニル、1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジル、1,2,4-ト
リアゾロ[4,3-b]ピリダジニルなどの芳香族縮合複素環
基、あるいはこれらの芳香族複素環基の構造上可能な範
囲で部分的にまたは完全に水素化された複素環基などを
あげることができる。このような複素環基やＣ6-10アリ
ール基は、鎖状アルキル基上および／または上記のＯ、
Ｎ、Ｓおよび／またはカルボニルを介する置換基上に１
または２個置換していてもよい。またさらにこのような
複素環基やＣ6-10アリール基は上記のＯ、Ｎ、Ｓおよび
／またはカルボニルを介する置換基、シアノ基、ハロゲ
ン、Ｃ1-4アルキル基などの１ないし４個で置換されて
いてもよい。A in the above formula represents a chain alkylcarbonyl or chain alkylsulfonyl group each having a substituent. As the chain alkyl constituting the chain alkylcarbonyl or the chain alkylsulfonyl, a C 1-10 linear or branched alkyl group can be used. This chain alkyl has a substituent, for example, O, N,
It preferably has a substituent through S and / or carbonyl, a cyano group, or the like. The number of substituents is not particularly limited as long as the object is achieved, but is, for example, 1 to 10, preferably 1 to 3, and the types thereof may be the same or different. Such O, N,
Substituents through S and / or carbonyl include
For example, Patize 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups (Pa
tai's 1992 guide to the chemistry of functional gr
oups), John Wely & Sons Inc., Chichester (199
The polar functional group described in the table of contents etc. of (2 years) can be used. Specifically, for example, a hydroxyl group,
C 1-6 alkyloxy group, C 1-6 alkyl-carbonyloxy group, amino group, mono- or di-C 1-4 alkylamino group, C 1-6 alkyl-carbonylamino group, C 6-10 aryl-carbonylamino group Group, imino group, C 1-4 alkylimino group, guanidino group, nitro group, nitroso group, carboxyl group, C 1-6 alkyloxy-carbonyl group, carbamoyl group, N-mono- or N, N-di-C 1-4 alkyl-carbamoyl group, carbamoyloxy group, amidino group, cyano group, oxo group, mercapto group, sulfo group, C 1-4 alkylsulfonyl group, sulfamoyl group,
Sulfooxy group, C 1-4 alkanesulfonyloxy group,
A heterocyclic group bonded via N (eg, a 4- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group such as 1-pyridinio, etc. Such a heterocyclic group includes 1 to 3 hydroxyl groups, C 1-6 alkyloxy groups,
Amino group, mono or di C 1-4 alkylamino group, C 1-4
And the like, which may be substituted with an alkyl group, halogen, oxo, etc.). Such O, N, S
And / or a chain alkyl group substituted with a cyano group or a substituent through carbonyl further has a 4- to 6-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms such as nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom, or C It may be substituted with a 6-10 aryl group. Examples of such a heterocyclic group include furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4- Oxadiazolyl, flazanil,
1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-
Aromatic monocyclic heterocyclic groups such as thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl; for example, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [ b] thienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzisoxazolyl, benzothiazolyl, 1,2-benzisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl , Cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, carbazolyl, α-carbolinyl, β-carbolinyl, γ-carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathinyl, thia. Toreniru, Fenatorijiniru, Fenatororiniru, indolizinyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1,5-a] pyridyl,
Imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl,
Imidazo [1,2-b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl, 1,2,4-triazolo [4,3-b] Examples thereof include an aromatic condensed heterocyclic group such as pyridazinyl, and a partially or completely hydrogenated heterocyclic group within the structurally possible range of these aromatic heterocyclic groups. Such a heterocyclic group or a C 6-10 aryl group can be used on the chain alkyl group and / or the above-mentioned O,
1 on the substituent via N, S and / or carbonyl
Alternatively, two may be substituted. Further, such a heterocyclic group or C 6-10 aryl group is 1 to 4 such as the above-mentioned substituents via O, N, S and / or carbonyl, cyano group, halogen, C 1-4 alkyl group and the like. It may be substituted.
【００１０】上記式中、ＣＯＯＨで示されるカルバペネ
ム３位のカルボキシル基または他の置換基中にカルボキ
シル基が存在するときは、それらはエステル化されてい
てもよい。このようなエステル化には、通常有機合成化
学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基、あるい
はセファロスポリンなどのβ−ラクタム系抗生物質の分
野において、例えばセファロスポリン４位の生体内で脱
離容易なエステル（いわゆるプロドラックとなり得るエ
ステル）を形成する基または医薬分野でカルボン酸のエ
ステル化で慣用される基などが用いられる。通常有機合
成化学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基とし
て具体的には、たとえば、それぞれ置換されていてもよ
いＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ6-10アリー
ル基またはＣ7-20アラルキル基などが用いられる。その
ようなＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ6-10ア
リール基またはＣ7-20アラルキル基の置換基としては、
たとえばヒドロキシル基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ1-6
アルキルオキシ基、Ｃ1-10アルキル−カルボニルオキシ
基、Ｃ3-10シクロアルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ
6-10アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ1-10アルキルオ
キシ−カルボニルオキシ基、Ｃ3-10シクロアルキルオキ
シ−カルボニルオキシ基、Ｃ6-10アリール−カルボニル
オキシ基、トリ（Ｃ1-6アルキル）シリル基、Ｃ1-6アル
キルチオ基などをあげることができる。このような置換
基の数は好ましくは１ないし３個であって、複数の置換
基の場合はそれらは同一であっても異なっていてもよ
い。また生体内で脱離容易なエステルとして具体的に
は、たとえばアセトキシメチル基、１−アセトキシエチ
ル基、１−アセトキシプロピル基、ピバロイルオキシメ
チル基、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル
基、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル
基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エ
チル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エ
トキシカルボニルオキシ）エチル基、フタリジル基、
(２−オキソ−５−メチル−１,３−ジオキソール−４−
イル)メチル基などとのエステルが挙げられる。In the above formula, when the carboxyl group at the 3-position of the carbapenem represented by COOH or other substituent has a carboxyl group, they may be esterified. Such esterification is usually carried out in the field of carboxyl-protecting groups usually used in the field of organic synthetic chemistry, or in the field of β-lactam antibiotics such as cephalosporin, for example, in vivo at the 4-position of cephalosporin. A group that forms an easily eliminable ester (an ester that can be a so-called prodrug) or a group that is commonly used in the esterification of a carboxylic acid in the pharmaceutical field is used. Specific examples of the carboxyl protecting group usually used in the field of organic synthetic chemistry include, for example, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, and a C 6-10 aryl group which may be substituted. Alternatively, a C 7-20 aralkyl group is used. As such a substituent of the C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 6-10 aryl group or C 7-20 aralkyl group,
For example, hydroxyl group, nitro group, halogen, C 1-6
Alkyloxy group, C 1-10 alkyl-carbonyloxy group, C 3-10 cycloalkyl-carbonyloxy group, C
6-10 aryl-carbonyloxy group, C 1-10 alkyloxy-carbonyloxy group, C 3-10 cycloalkyloxy-carbonyloxy group, C 6-10 aryl-carbonyloxy group, tri (C 1-6 alkyl) Examples thereof include a silyl group and a C 1-6 alkylthio group. The number of such substituents is preferably 1 to 3, and in the case of a plurality of substituents, they may be the same or different. Specific examples of the ester which can be easily eliminated in a living body include, for example, an acetoxymethyl group, a 1-acetoxyethyl group, a 1-acetoxypropyl group, a pivaloyloxymethyl group, an isopropyloxycarbonyloxymethyl group and a 1- (isopropyl An oxycarbonyloxy) ethyl group, a cyclohexyloxycarbonyloxymethyl group, a 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl group, an ethoxycarbonyloxymethyl group, a 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl group, a phthalidyl group,
(2-oxo-5-methyl-1,3-dioxol-4-
Yl) esters with a methyl group and the like.
【００１１】上記式（Ｉ）で表される化合物の塩として
は好ましくは薬理学的あるいは合成化学的に受容される
塩が用いられる。そのような塩としては、無機塩基との
塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩
基性または酸性アミノ酸との塩などが用いられる。これ
らの塩類を生成させうる無機塩基としてはアルカリ金属
（例、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属
（例、カルシウム、マグネシウムなど）などが、有機塩
基としては例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ピコリン、Ｎ,Ｎ′−ジベンジルエチレ
ンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、
トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン、ジシクロヘ
キシルアミンなどが、無機酸としては 例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが、有機酸としては
例えばギ酸、 酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、酒
石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ト
リフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p
−トルエンスルホン酸などが、塩基性または酸性アミノ
酸としては例えばアルギニン、リジン、オルニチン、ア
スパラギン酸、グルタミン酸などが用いられる。これら
の塩のうち塩基との塩（すなわち無機塩基との塩、有機
塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩）は式（Ｉ）のＣＯ
ＯＨで表されるカルボキシル基または式（Ｉ）で表され
る化合物もしくはそのエステルにカルボキシル基などの
酸性基が存在する場合に形成しうる塩を意味し、酸との
塩（すなわち無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ
酸との塩）は式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのエ
ステルにアミノ基などの塩基性基が存在する場合に形成
しうる塩を意味する。As the salt of the compound represented by the above formula (I), a pharmacologically or synthetically acceptable salt is preferably used. Examples of such salts include salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, and salts with basic or acidic amino acids. Inorganic bases that can form these salts include alkali metals (eg, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (eg, calcium, magnesium, etc.), and organic bases include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, N, N'-dibenzylethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine,
Tris (hydroxymethylamino) methane, dicyclohexylamine, etc., inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc., and organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, Tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p
-Toluenesulfonic acid and the like are used as the basic or acidic amino acid, for example, arginine, lysine, ornithine, aspartic acid, glutamic acid and the like. Of these salts, salts with bases (that is, salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with basic amino acids) are CO of the formula (I).
A carboxyl group represented by OH, or a salt that can be formed when a compound represented by formula (I) or an ester thereof has an acidic group such as a carboxyl group, and a salt with an acid (ie, a salt with an inorganic acid) A salt, a salt with an organic acid, a salt with an acidic amino acid means a salt that can be formed when a basic group such as an amino group is present in the compound represented by the formula (I) or its ester.
【００１２】本願明細書において特に明記されていない
場合の各置換基の具体例は次の通りである。 ハロゲン：フルオロ、クロロ、ブロモなど； Ｃ1-4アルキル基：メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなど； Ｃ1-6アルキル基：メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
２，２−ジメチルプロピル、ヘキシルなど； Ｃ1-10の直鎖または分枝状のアルキル基：メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、２,２−ジメチルプロピル、ヘキ
シル、ヘプチル、デシルなど； Ｃ2-6アルケニル基：ビニル、アリル、クロチルなど； Ｃ6-10アリール基：フェニル、ナフチルなど； Ｃ7-20アラルキル基：ベンジル、フェネチル、ベンズヒ
ドリル、トリチルなど； Ｃ1-4アルキルオキシ基：メチルオキシ、エチルオキ
シ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキ
シ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシなど； Ｃ1-6アルキルオキシ基：メチルオキシ、エチルオキ
シ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキ
シ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオ
キシ、２,２−ジメチルプロピルオキシ、ヘキシルオキ
シなど； Ｃ1-10アルキルオキシ基：メチルオキシ、エチルオキ
シ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキ
シ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオ
キシ、２,２−ジメチルプロピルオキシ、ヘキシルオキ
シ、ヘプチルオキシ、デシルオキシなど； Ｃ1-4アルキルチオ基：メチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチ
オなど； Ｃ1-6アルキルチオ基：メチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチ
オ、ペンチルチオ、２,２−ジメチルプロピルチオ、ヘ
キシルチオなど； Ｃ1-4アルキルスルホニル基：メチルスルホニル、エチ
ルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスル
ホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔ
−ブチルスルホニルなど； モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ基：メチルアミノ、
ジメチルアミノなど； Ｃ1-4アルキルイミノ基：メチルイミノ、エチルイミ
ノ、プロピルイミノなど； Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ基：アセチルオキ
シ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシなど； Ｃ1-10アルキル−カルボニルオキシ基：アセチルオキ
シ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオ
キシ、ピバロイルオキシなど； Ｃ6-10アリール−カルボニルオキシ基：ベンゾイルオキ
シ、ナフトイルオキシなど； Ｃ1-4アルキルオキシ−カルボニル基：メチルオキシカ
ルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカ
ルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキ
シカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルなど； Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニル基：メチルオキシカ
ルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカ
ルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキ
シカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニルオキ
シ、２,２−ジメチルプロピルオキシカルボニルオキ
シ、ヘキシルオキシカルボニルオキシなど； Ｃ1-10アルキルオキシ−カルボニルオキシ基：メチルオ
キシカルボニルオキシ、エチルオキシカルボニルオキ
シ、プロピルオキシカルボニルオキシ、イソプロピルオ
キシカルボニルオキシ、ブチルオキシカルボニルオキ
シ、イソブチルオキシカルボニルオキシ、ｔ−ブチルオ
キシカルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキ
シ、２,２−ジメチルプロピルオキシカルボニルオキ
シ、ヘキシルオキシカルボニルオキシ、ヘプチルオキシ
カルボニルオキシ、デシルオキシカルボニルオキシな
ど； Ｃ3-10シクロアルキル−カルボニルオキシ基：シクロプ
ロピルカルボニルオキシ、シクロブチルカルボニルオキ
シ、シクロペンチルカルボニルオキシ、シクロヘキシル
カルボニルオキシ、シクロヘプチルカルボニルオキシ、
シクロオクチルカルボニルオキシ、シクロデシルカルボ
ニルオキシなど； Ｃ3-10シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基：シ
クロプロピルオキシカルボニルオキシ、シクロブチルオ
キシカルボニルオキシ、シクロペンチルオキシカルボニ
ルオキシ、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ、シ
クロヘプチルオキシカルボニルオキシ、シクロオクチル
オキシカルボニルオキシ、シクロデシルオキシカルボニ
ルオキシなど； Ｃ6-10アリール−カルボニルオキシ基：フェノキシカル
ボニルオキシ、ナフチルオキシカルボニルオキシなど； Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ基：アセチルアミ
ノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノなど； Ｃ6-10アリール−カルボニルアミノ基：フェノキシカル
ボニルアミノ、ナフチルオキシカルボニルアミノなど； Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1-4アルキル−カルバ
モイル基：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイルなど； Ｃ1-4アルカンスルホニルオキシ基：メタンスルホニル
オキシなど； トリ（Ｃ1-6アルキル）シリル基：トリメチルシリルな
どSpecific examples of each substituent unless otherwise specified in the present specification are as follows. Halogen: fluoro, chloro, bromo, etc .; C 1-4 alkyl group: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, etc .; C 1-6 alkyl group: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc. Isobutyl, t-butyl, pentyl,
2,2-dimethylpropyl, hexyl, etc .; C 1-10 linear or branched alkyl group: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t
-Butyl, pentyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, heptyl, decyl, etc .; C 2-6 alkenyl group: vinyl, allyl, crotyl, etc .; C 6-10 aryl group: phenyl, naphthyl, etc .; C 7-20 aralkyl Group: benzyl, phenethyl, benzhydryl, trityl, etc .; C 1-4 alkyloxy group: methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, t-butyloxy, etc .; C 1-6 alkyloxy group: methyloxy , ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, iso-butyloxy, t-butyloxy, pentyloxy, 2,2-dimethyl propyloxy, hexyloxy; C 1-10 alkyl group: methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy Alkoxy, butyloxy, iso-butyloxy, t-butyloxy, pentyloxy, 2,2-dimethyl propyloxy, hexyloxy, heptyloxy, etc. decyloxy; C 1-4 alkylthio group: methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, isobutylthio, t - butylthio; C 1-6 alkylthio group: methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, isobutylthio, t-butylthio, pentylthio, 2,2-dimethylpropylthio, hexylthio, etc.; C 1-4 alkylsulfonyl group: methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, t
-Butylsulfonyl, etc .; Mono or di C 1-4 alkylamino group: methylamino,
Dimethylamino, etc .; C 1-4 alkylimino group: methylimino, ethylimino, propylimino, etc .; C 1-6 alkyl-carbonyloxy group: acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, etc .; C 1-10 alkyl-carbonyloxy group: acetyl Oxy, propionyloxy, butyryloxy, valeryloxy, pivaloyloxy and the like; C 6-10 aryl-carbonyloxy group: benzoyloxy, naphthoyloxy and the like; C 1-4 alkyloxy-carbonyl group: methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, propyloxy carbonyl, isopropyloxycarbonyl, butyloxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, t-like-butyloxycarbonyl; C 1-6 alkyloxy - group: methyloxycarbonyl Ethyloxycarbonyl, propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, butyloxycarbonyl, isobutyl, t- butyloxycarbonyl, pentyloxycarbonyl-oxy, 2,2-dimethylpropyl aryloxycarbonyloxy, hexyl aryloxycarbonyloxy; C 1- 10 alkyloxy-carbonyloxy group: methyloxycarbonyloxy, ethyloxycarbonyloxy, propyloxycarbonyloxy, isopropyloxycarbonyloxy, butyloxycarbonyloxy, isobutyloxycarbonyloxy, t-butyloxycarbonyloxy, pentyloxycarbonyloxy, 2,2-Dimethylpropyloxycarbonyloxy, hexyloxycarbonyloxy, heptyloxy Carbonyloxy, decyl aryloxycarbonyloxy; C 3-10 cycloalkyl - carbonyl group: cyclopropylcarbonyloxy, cyclobutyl carbonyloxy, cyclopentylcarbonyloxy, cyclohexylcarbonyloxy, cycloheptyl carbonyloxy,
Cyclooctylcarbonyloxy, cyclodecylcarbonyloxy, etc .; C 3-10 cycloalkyloxy-carbonyloxy group: cyclopropyloxycarbonyloxy, cyclobutyloxycarbonyloxy, cyclopentyloxycarbonyloxy, cyclohexyloxycarbonyloxy, cycloheptyloxycarbonyloxy , Cyclooctyloxycarbonyloxy, cyclodecyloxycarbonyloxy and the like; C 6-10 aryl-carbonyloxy group: phenoxycarbonyloxy, naphthyloxycarbonyloxy and the like; C 1-6 alkyl-carbonylamino group: acetylamino, propionylamino, butyrylamino like; C 6-10 aryl - carbonyl amino group: phenoxycarbonylamino, naphthyloxycarbonyl amino Etc.; N- mono- - or N, N-di -C 1-4 alkyl - carbamoyl group: N- methylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, etc.; C 1-4 alkanesulfonyloxy group: such as methanesulfonyloxy; tri (C 1-6 alkyl) silyl group: trimethylsilyl, etc.
【００１３】製造法１−１ 本発明の化合物（Ｉ）は、たとえば、式（II）：Production Method 1-1 The compound (I) of the present invention has, for example, the formula (II):
【化１０】 ［式中、Ｌは脱離可能な基を、その他の記号は前記と同
意義を示す。］で表される化合物もしくはそのエステル
またはその塩と、式（III）：Embedded image [Wherein, L represents a removable group, and other symbols have the same meanings as described above. ] The compound or its ester represented by these, or its salt, and formula (III):
【化１１】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表わされる化
合物またはその塩とを反応させることによって製造する
ことができる。Embedded image [The symbols in the formula are as defined above. ] It can manufacture by reacting with the compound represented by this, or its salt.
【００１４】化合物（II）においてＬで表わされる脱離
可能な基は、有機合成化学の分野において通常用いられ
る脱離基を採用することができる［たとえば、コンペン
ディウム オブ オルガニック シンセティック メソ
ッヅ（Compendium of Organic Synthetic Methods）、
第１巻〜第７巻、John Wely & Sons Inc.、 New York
(１９７１〜１９９２年)、およびＲ．Ｃ．ラロック（La
rock）、コンプレヘンシブ・オルガニック・トランスフ
ォーメイション（Comprehensive Organic Transformati
on）、VCH、New York（１９８９年）などに記載の脱離
基］。具体的なＬとしては、たとえば１ないし３個のハ
ロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルカンスルホニ
ルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシなど）、Ｃ1-4アルキル基で
置換されていてもよいＣ6-10アレーンスルホニルオキシ
基（例、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニ
ルオキシなど）、ジＣ1-6アルキルホスホノオキシ基
（例、ジメチルホスホノオキシなど）、ジＣ6-10アリー
ルホスホノオキシ基（例、ジフェニルホスホノオキシな
ど）、ハロゲン（例、クロロ、ブロモなど）、Ｃ1-6ア
ルカンスルフィニル基（例、メタンスルフィニルな
ど）、Ｃ6-10アレーンスルフィニル基（例、ベンゼンス
ルフィニルなど）などをあげることができる。より好ま
しいＬはジフェニルホスホノオキシ基などである。式
（II）で表される化合物のエステルまたは塩としては例
えば式（Ｉ）で表される化合物のエステルまたは塩と同
様のものを用いることができる。式（III）で表される
化合物の塩としては、たとえばアルカリ金属（例、ナト
リウム、カリウムなど）塩、アルカリ土類金属（例、カ
ルシウム、マグネシウムなど）塩、アンモニウム塩など
が用いられる。The leaving group represented by L in the compound (II) may be a leaving group commonly used in the field of synthetic organic chemistry [for example, Compendium of Organic Synthetic Methods. of Organic Synthetic Methods),
Volumes 1-7, John Wely & Sons Inc., New York
(1971-1992), and R.M. C. La Rock
rock), Comprehensive Organic Transformati
on), VCH, New York (1989) and the like]. Specific examples of L include a C 1-6 alkanesulfonyloxy group (eg, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.) which may be substituted with 1 to 3 halogens, and a C 1-4 alkyl group. Optionally substituted C 6-10 arenesulfonyloxy group (eg, benzenesulfonyloxy, toluenesulfonyloxy, etc.), di-C 1-6 alkylphosphonooxy group (eg, dimethylphosphonooxy, etc.), di-C 6 -10 arylphosphonooxy group (eg, diphenylphosphonooxy, etc.), halogen (eg, chloro, bromo, etc.), C 1-6 alkanesulfinyl group (eg, methanesulfinyl, etc.), C 6-10 arene sulfinyl group ( For example, benzenesulfinyl and the like). More preferred L is a diphenylphosphonooxy group or the like. As the ester or salt of the compound represented by the formula (II), for example, those similar to the ester or salt of the compound represented by the formula (I) can be used. As the salt of the compound represented by the formula (III), for example, an alkali metal (eg, sodium, potassium, etc.) salt, an alkaline earth metal (eg, calcium, magnesium, etc.) salt, an ammonium salt, etc. are used.
【００１５】化合物（II）と化合物（III）との間の反
応は、通常、塩基の存在下で有利に進行する。そのよう
な塩基としては、たとえば、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミンなどの有機アミン類、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カリウムなどの塩基性無機塩などをあげ
ることができる。同反応はまた、通常不活性溶媒中撹拌
することによって行なわれる。反応に用いられる不活性
溶媒としては、反応に差し障りのない限り特に限定され
ないが、たとえばベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素類、たとえばジオキサン、ジエトキシエ
タン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、たとえば
ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水
素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリ
ル類、ニトロメタン、ニトロエタンなどのニトロアルカ
ン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドな
どのアミド類が好ましい。反応温度は原料化合物、添加
した塩基の種類、溶媒の種類などにより異なるが、通常
は−４０℃ないし１００℃、好ましくは−３０℃ないし
５０℃である。反応時間は通常１分ないし４８時間、好
ましくは１５分ないし２４時間程度である。化合物（I
I）の製造法はカルバペネムの分野において公知である
（例、特開昭５７−１２３１８、特開昭６４−２５７８
０など）。The reaction between compound (II) and compound (III) normally proceeds advantageously in the presence of a base. Examples of such a base include organic amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and basic inorganic salts such as sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate. The reaction is usually carried out by stirring in an inert solvent. The inert solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, but is, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as dioxane, diethoxyethane and tetrahydrofuran, such as dichloromethane. Preferred are halogenated hydrocarbons such as chloroform, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, nitroalkanes such as nitromethane and nitroethane, and amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide. The reaction temperature varies depending on the starting compound, the type of base added, the type of solvent and the like, but is usually -40 ° C to 100 ° C, preferably -30 ° C to 50 ° C. The reaction time is generally about 1 minute to 48 hours, preferably about 15 minutes to 24 hours. Compound (I
The production method of I) is known in the field of carbapenem (eg, JP-A-57-12318, JP-A-64-2578).
0, etc.).
【００１６】化合物（III）は、そのほとんどが新規物
質であるが、その製造は文献記載の類似の化合物の製造
方法に準じて行なうことができる。そのような文献とし
てたとえば、特開昭６０−２３３０７６などのカルバペ
ネムの製造に関する特許、コンペンディウム オブ オ
ルガニック シンセティック メソッヅ（Compendiumof
Organic Synthetic Methods）、第１巻〜第７巻、John
Wely & Sons Inc.、New York (１９７１〜１９９２
年)、コンプレヘンシブ ヘテロサイクリックケミスト
リー（Comprehensive Heterocyclic Chemistry）、第１
−８巻、Pergamon Press、Oxford（１９８４年）、コン
プレヘンシブ オルガニック シンセシス（Comprehens
ive Organic Synthesis）、第１−９巻、Pergamon Pres
s、Oxford（１９９１年）およびＲ．Ｃ．ラロック（Lar
ock）、コンプレヘンシブ・オルガニック・トランスフ
ォーメイション（Comprehensive Organic Transformati
on）、VCH、New York（１９８９年）などをあげること
ができる。Most of the compound (III) is a novel substance, but its production can be carried out according to the method for producing a similar compound described in the literature. As such a document, for example, a patent relating to the production of carbapenems such as JP-A-60-233076, Compendium of Organic Synthetic Methods.
Organic Synthetic Methods), Volumes 1-7, John
Wely & Sons Inc., New York (1971-1992)
), Comprehensive Heterocyclic Chemistry, No. 1
-8, Pergamon Press, Oxford (1984), Comprehensive Organic Synthesis (Comprehens
ive Organic Synthesis), Volumes 1-9, Pergamon Pres
S., Oxford (1991) and R.S. C. Lar
ock), Comprehensive Organic Transformati
on), VCH, New York (1989), and the like.
【００１７】製造法１−２ また本発明の化合物（Ｉ）は、たとえば式（IV）：Production Method 1-2 The compound (I) of the present invention can be synthesized, for example, by the formula (IV):
【化１２】 ［式中、Ｒ4はカルボキシル基の保護基を、その他の記
号は前記と同意義を示す。］で表される化合物と式Ａ−
Ｌ’［Ｌ’は脱離可能な基を、Ａは前記と同意義を示
す。］で表される化合物とを反応させた後、必要に応じ
て保護基を除去することにより製造することもできる。Embedded image [In the formula, R 4 represents a protecting group for a carboxyl group, and other symbols have the same meanings as described above. ] And the compound represented by Formula A-
L '[L' represents a removable group, and A has the same meaning as described above. After the reaction with the compound represented by the formula (1), and if necessary, removing the protecting group.
【００１８】Ａが置換基を有する鎖状アルキルカルボニ
ル基の時には、上記の式Ａ−Ｌ’で表される化合物の脱
離可能な基Ｌ’としては、ＯＨ基あるいは通常のペプチ
ド合成に用いられるカルボキシル基の反応性誘導体が採
用される。そのような反応性誘導体としてはたとえば、
酸無水物、活性エステル、酸アジド、酸ハライドなどを
あげることができる（文献例、ペプチド合成の基礎と実
験、泉屋・加藤・青柳・脇、丸善（東京）、１９８５
年）。本反応は通常のペプチド合成に用いられる反応条
件を採用できる（文献例、同上）。すなわち、化合物
（IV）と化合物Ａ−ＯＨ（Ｌ’＝ＯＨ）の反応には、通
常のペプチド合成に用いられる脱水縮合剤が採用され
る。そのような脱水縮合剤としてはたとえば、Ｎ，Ｎ’
−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ＤＣＣ
と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｄ
ＣＣとＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、カ
ルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド
あるいはシアノリン酸ジエチルなどをあげることができ
る。同反応はまた、通常不活性溶媒中撹拌することによ
って行なわれる。反応に用いられる不活性溶媒として
は、反応に差し障りのない限り特に限定されないが、た
とえばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素類、たとえばジオキサン、ジエトキシエタン、テト
ラヒドロフランなどのエーテル類、たとえばジクロロメ
タン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、アセ
トニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ニト
ロメタン、ニトロエタンなどのニトロアルカン類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド
類が好ましい。また用いる原料化合物、脱水縮合剤の種
類によっては水を反応溶媒に用いることもできる。反応
温度は原料化合物（IV）またはその反応性誘導体、化合
物（V）、脱水縮合剤の種類、溶媒の種類などにより異
なるが、通常は−８０℃ないし１００℃、好ましくは−
４０℃ないし５０℃である。反応時間は通常１分ないし
７２時間好ましくは１５分ないし４８時間程度である。
Ｌ’がＯＨではなく、その反応性誘導体の時は化合物
（IV）と化合物Ａ−Ｌ’の反応は、通常不活性溶媒中撹
拌することによって行なわれる。この反応は適当な塩基
存在下で有利に進行する。そのような塩基としては、た
とえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ピリジン、2,6-ルチジンなどの脂肪族もしくは芳香
族アミン類、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウムなどの塩基性塩類などをあげることができ
る。反応溶媒、反応温度、反応時間などは上記のＬ’＝
ＯＨの場合と同様な条件を採用することができる。When A is a chain alkylcarbonyl group having a substituent, the eliminable group L'of the compound represented by the above formula AL 'is an OH group or used in ordinary peptide synthesis. A reactive derivative of the carboxyl group is adopted. Examples of such reactive derivatives include:
Examples thereof include acid anhydrides, active esters, acid azides, and acid halides (literature examples, basics and experiments of peptide synthesis, Izumiya / Kato / Aoyagi / Waki, Maruzen (Tokyo), 1985.
Year). In this reaction, the reaction conditions used for ordinary peptide synthesis can be adopted (Reference example, ibid.). That is, for the reaction of the compound (IV) and the compound A-OH (L '= OH), a dehydration condensing agent used in ordinary peptide synthesis is adopted. Examples of such a dehydration condensing agent include N, N '
-Dicyclohexylcarbodiimide (DCC), DCC
And 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), D
Examples thereof include CC and N-hydroxysuccinimide (HOSu), carbonyldiimidazole, diphenylphosphoryl azide or diethyl cyanophosphate. The reaction is usually carried out by stirring in an inert solvent. The inert solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, but is, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as dioxane, diethoxyethane and tetrahydrofuran, such as dichloromethane. Preferred are halogenated hydrocarbons such as chloroform, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, nitroalkanes such as nitromethane and nitroethane, and amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide. Water may also be used as a reaction solvent depending on the type of raw material compound and dehydration condensing agent used. The reaction temperature will differ depending on the starting compound (IV) or its reactive derivative, compound (V), the type of dehydration condensing agent, the type of solvent, etc., but it is usually -80 ° C to 100 ° C, preferably-
40 ° C to 50 ° C. The reaction time is usually 1 minute to 72 hours, preferably 15 minutes to 48 hours.
When L'is not OH but a reactive derivative thereof, the reaction of compound (IV) with compound AL 'is usually carried out by stirring in an inert solvent. This reaction proceeds advantageously in the presence of a suitable base. Examples of such bases include aliphatic or aromatic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, and 2,6-lutidine, and basic salts such as sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, and potassium carbonate. it can. The reaction solvent, the reaction temperature, the reaction time, etc. are the same as above L '=
The same conditions as in the case of OH can be adopted.
【００１９】Ａが置換基を有する鎖状アルキルスルホニ
ル基の時には、上記の式Ａ−Ｌ’で表される化合物の脱
離可能な基Ｌ’としては、たとえばハロゲン（例、クロ
ロ、フルオロなど）、１ないし３個のハロゲンで置換さ
れていてもよいＣ1-6アルカンスルホニルオキシ基
（例、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンス
ルホニルオキシなど）、Ｃ1-4アルキル基で置換されて
いてもよいＣ6-10アレーンスルホニルオキシ基（例、ベ
ンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シなど）などがあげられる。この反応も適当な塩基存在
下で有利に進行する。そのような塩基としては、たとえ
ば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジン、２,６−ルチジンなどの脂肪族もしくは芳香
族アミン類、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウムなどの塩基性塩類などをあげることができ
る。反応溶媒、反応温度、反応時間などは上記のＡが置
換基を有する鎖状アルキルカルボニル基の時と同様な条
件を採用することができる。When A is a chain alkylsulfonyl group having a substituent, examples of the removable group L'of the compound represented by the above formula AL 'include halogen (eg, chloro, fluoro, etc.). C 1-6 alkanesulfonyloxy group optionally substituted by 1 to 3 halogens (eg, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.), C optionally substituted by C 1-4 alkyl group 6-10 arenesulfonyloxy group (eg, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc.) and the like can be mentioned. This reaction also proceeds advantageously in the presence of a suitable base. Examples of such a base include triethylamine, diisopropylethylamine,
Examples thereof include pyridine, aliphatic or aromatic amines such as 2,6-lutidine, and basic salts such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate. With respect to the reaction solvent, the reaction temperature, the reaction time, etc., the same conditions as those when A is a chain alkylcarbonyl group having a substituent can be adopted.
【００２０】製造法２ また本発明の化合物（Ｉ）は、たとえば、式（V）：Production Method 2 Further, the compound (I) of the present invention can be prepared, for example, by the formula (V):
【化１３】 ［式中、Ｍ、Ｑは互いに反応して二重結合を形成する
基、言い換えればＭとＱとが反応、脱離して二重結合を
形成する基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物もしくはそのエステルまたはその塩を
閉環反応に付すことによっても製造することができる。
具体的なＭ、Ｑとしては、たとえば、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｓ
e などのほか、特開平４−１７８３８９号に記載されて
いるものなどが用いられる。閉環反応には自体公知の手
段〔たとえば、アニュアル レポーツ イン オーガニ
ック シンセシス（Annual Reports in Organic Sythes
is）１９７５−１９９３, Academic Press, Inc、San D
iego 〕、アドバンスド オーガニック ケミストリー
第２版（Advanced Organic Chemistry Second Editio
n） Plenum Press New York and London（１９８３）な
ど〕を採用することができる。具体的には、ウィテッヒ
型反応（ウィテッヒ、ホーナー、エモンズ 反応）、ピ
ーターソン型反応、脱水をともなうアルドール型反応、
低電子価金属 を用いるマクマリー型反応などを用いる
ことができる。より望ましくは、たとえばEmbedded image [In the formula, M and Q are groups which react with each other to form a double bond, in other words, a group in which M and Q react with each other and are eliminated to form a double bond, and other symbols have the same meanings as described above. Show. ]
It can also be produced by subjecting a compound represented by or an ester thereof or a salt thereof to a ring closure reaction.
As specific M and Q, for example, = O, = S, = S
In addition to e and the like, those described in JP-A-4-178389 are used. The ring-closure reaction is a method known per se [eg, Annual Reports in Organic Sythes].
is) 1975-1993, Academic Press, Inc, San D
iego], Advanced Organic Chemistry Second Editio
n) Plenum Press New York and London (1983)] can be adopted. Specifically, the Wittig type reaction (Wittig, Horner, Emmons reaction), Peterson type reaction, aldol type reaction with dehydration,
A McMurry type reaction using a low-valence metal can be used. More preferably, for example
【化１４】 〔式中、Ｒ7およびＲ7′はＣ1-6アルキルオキシ基、Ｃ
1-6アルキル基またはＣ6-10アリール基を示す。〕で表
される化合物などを、またＱとして、Ｏ，Ｓ，Ｓeなど
を持つ化合物（V）を用いるウィテッヒ型反応があげら
れる。より具体的方法としては例えば特開平４−１７８
３８９号に記載されているような製造法をあげることが
できる。Embedded image [In the formula, R 7 and R 7 ′ are C 1-6 alkyloxy groups, C
1-6 alkyl group or C 6-10 aryl group is shown. ] And a compound (V) having O, S, Se or the like as Q, and a Wittig type reaction. A more specific method is, for example, Japanese Patent Laid-Open No. 4-178.
The manufacturing method as described in No. 389 can be mentioned.
【００２１】製造法２において用いられる原料、すなわ
ち式（V）で表わされる化合物は、式（III）で表わされ
る化合物などを用い、公知の方法［たとえば、特開昭５
９−５１２８６、特開昭６０−１９７６４、あるいはコ
ンプレヘンシブ オルガニック シンセシス（Comprehe
nsive Organic Synthesis）、第１巻〜第９巻、Pergamo
n Press、Oxford（１９９１年）など］またはこれと類
似か同様の方法で製造することができる。式（V）で表
される化合物のエステルまたは塩としては、例えば式
（Ｉ）で表される化合物のエステルまたは塩と同様のも
のを用いることができる。化合物（II）、（III）、（I
V）および（V）において、直接目的の反応に関係する反
応性基以外に、アミノ基、ヒドロキシル基又はカルボキ
シル基などの反応性基が含まれる場合には、これらの基
は常法にしたがって下記する保護基によって保護されて
いてもよい。反応後常法にしたがってこれらの保護基を
除去することができる。As the raw material used in the production method 2, that is, the compound represented by the formula (V), the compound represented by the formula (III) and the like are used, and the known method [eg, JP-A-Sho 5
9-51286, JP-A-60-19764, or Comprehensive Organic Synthesis (Comprehe
nsive Organic Synthesis), Volumes 1-9, Pergamo
n Press, Oxford (1991), etc.] or similar or similar methods. As the ester or salt of the compound represented by the formula (V), for example, those similar to the ester or salt of the compound represented by the formula (I) can be used. Compounds (II), (III), (I
In V) and (V), when a reactive group such as an amino group, a hydroxyl group or a carboxyl group is included in addition to the reactive group directly related to the intended reaction, these groups are represented by It may be protected by a protecting group. After the reaction, these protecting groups can be removed according to a conventional method.
【００２２】たとえばその構造中にアミノ基が存在する
場合、このアミノ基は保護基で保護されていてもよく
このようなアミノ基の保護基としては例えばβ−ラクタ
ム系抗菌剤およびペプチドの分野で使用されるものが適
宜に採用されうるが、なかでも１ないし３個のハロゲ
ン，Ｃ6-10アリール，Ｃ6-10アリールオキシ等で置換さ
れていてもよいＣ1-6アルカノイル基、それぞれ１ない
し３個のハロゲン，Ｃ1-4アルキルオキシ，置換シリル
（例、トリメチルシリル等），ニトロ等で置換されてい
てもよいＣ1-6アルキルオキシ−カルボニルもしくはＣ
6-10アリールオキシ−カルボニル基、トリチル、Ｃ2-6
アルケニルオキシ−カルボニル等が用いられる。具体的
にはたとえばホルミル、クロロアセチル、フェニルアセ
チル、フェノキシアセチル、t−ブトキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、
２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、２,２,２−
トリクロロエトキシカルボニル、トリチル、アリルオキ
シカルボニルなどが好ましい。また、同様の化合物の構
造中にヒドロキシル基の存在する場合、このヒドロキシ
ル基は保護されていてもよく、このようなヒドロキシル
基の保護基としては、例えばβ−ラクタム系抗菌剤およ
びペプチドの分野で使用されるものが適宜に採用されう
るが、なかでもたとえばクロロアセチル、ベンジル、p
−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、メチルチオメ
チル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチ
ルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、２−
テトラヒドロピラニル、４−メトキシ−４−テトラヒド
ロピラニル ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカル
ボニルなどが用いられ、さらに同様の化合物の構造中に
カルボキシル基が存在する場合、このカルボキシル基は
保護されていることが好ましくこのカルボキシル基の保
護基としては、例えばβ−ラクタム系抗菌剤およびペプ
チドの分野で使用されるものが適宜に採用されうるが、
なかでもたとえばベンジル、ベンツヒドリル、トリチ
ル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、ｏ−ニ
トロベンジル、フェネチル、２−トリメチルシリルエチ
ル、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチル、ｔ−ブチ
ル、アリルなどが用いられる。For example, when an amino group is present in the structure, this amino group may be protected by a protecting group.
As the protecting group for such an amino group, for example, those used in the field of β-lactam antibacterial agents and peptides can be appropriately adopted. Among them, 1 to 3 halogens, C 6-10 aryl, C 6-10 C 1-6 alkanoyl group optionally substituted with aryloxy, etc., each substituted with 1 to 3 halogen, C 1-4 alkyloxy, substituted silyl (eg, trimethylsilyl etc.), nitro and the like. C 1-6 alkyloxy-carbonyl or C
6-10 aryloxy-carbonyl group, trityl, C 2-6
Alkenyloxy-carbonyl and the like are used. Specifically, for example, formyl, chloroacetyl, phenylacetyl, phenoxyacetyl, t-butoxycarbonyl,
Benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl,
2-trimethylsilylethoxycarbonyl, 2,2,2-
Preferred are trichloroethoxycarbonyl, trityl, allyloxycarbonyl and the like. When a hydroxyl group is present in the structure of a similar compound, this hydroxyl group may be protected. Examples of such a hydroxyl group-protecting group include, for example, those in the field of β-lactam antibacterial agents and peptides. What is used can be suitably adopted, and among them, for example, chloroacetyl, benzyl, p
-Nitrobenzyl, o-nitrobenzyl, methylthiomethyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, 2-
Tetrahydropyranyl, 4-methoxy-4-tetrahydropyranyl p-nitrobenzyloxycarbonyl, o
-Nitrobenzyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl and the like are used, and further, when a carboxyl group is present in the structure of the same compound, the carboxyl group is preferably protected, and as the protecting group for the carboxyl group, for example, Although those used in the field of β-lactam antibacterial agents and peptides can be appropriately adopted,
Among them, for example, benzyl, benzhydryl, trityl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, o-nitrobenzyl, phenethyl, 2-trimethylsilylethyl, bis (p-methoxyphenyl) methyl, t-butyl, allyl and the like are used.
【００２３】上記式（Ｉ）中、ＣＯＯＨで示されるカル
バペネム３位のカルボキシル基は前述したようにエステ
ル化されていてもよい。エステル化されたカルボキシル
基のエステル残基は、一般式（Ｉ）で表される化合物を
製造するに至る段階で、または一般式（Ｉ）で表される
化合物の段階で、必要に応じて異なる残基に変換しても
よい。この変換には、β−ラクタム系抗菌剤の分野で同
様の目的で通常採用される反応を用いることができる。In the above formula (I), the carboxyl group at the 3-position of carbapenem represented by COOH may be esterified as described above. The ester residue of the esterified carboxyl group may vary depending on the necessity at the stage of producing the compound represented by the general formula (I) or at the stage of the compound represented by the general formula (I). It may be converted to a residue. For this conversion, a reaction usually employed for the same purpose in the field of β-lactam antibacterial agents can be used.
【００２４】このようにして得られる目的化合物（Ｉ）
は公知の手段、例えば溶媒抽出、液性変換、転溶、塩
析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単
離精製することができる。また反応生成物中に保護基が
含まれている場合には、必要ならばその保護基を通常の
方法により除去することによって化合物（Ｉ）が得られ
る。従来よりβ−ラクタム、ペプチド合成の分野ではア
ミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシルの保護基は十分
研究され、保護の方法及び脱保護の方法は確立されてお
り、これらの方法を本発明の目的物およびその合成中間
体の製造法で利用することができる。たとえば該保護基
を除去する方法としては、酸による方法、塩基による方
法、０価パラジウムを用いる方法、塩化アルミニウムに
よる方法、ヒドラジンによる方法、還元による方法、Ｎ
−メチルジチオカルバミン酸ナトリウムによる方法など
の公知の手段を適宜選択して用いることができる。The target compound (I) thus obtained
Can be isolated and purified by known means, for example, solvent extraction, liquid conversion, phase transfer, salting out, crystallization, recrystallization, chromatography and the like. When the reaction product contains a protecting group, the compound (I) can be obtained by removing the protecting group by a conventional method, if necessary. Amino, hydroxyl or carboxyl protecting groups have been well studied in the field of β-lactam and peptide synthesis, and methods for protection and deprotection have been established. It can be used in the production of intermediates. For example, as a method for removing the protecting group, a method using an acid, a method using a base, a method using 0-valent palladium, a method using aluminum chloride, a method using hydrazine, a method using reduction,
A known means such as a method using sodium methyldithiocarbamate can be appropriately selected and used.
【００２５】化合物（Ｉ）は、臨床分離株菌を含むグラ
ム陽性及びグラム陰性細菌に対して優れた抗菌活性を示
しかつ極めて低毒性で、経口吸収性もよく、物理化学的
および生化学的に安定（特にＤＨＰ−Ｉに対して安定）
な価値ある抗生物質であるので、人及び家畜の医薬とし
て利用され、種々の細菌によって引きおこされる感染症
を治療及び予防する抗菌剤として安全に使用できる。さ
らに本発明の化合物（Ｉ）は、たとえば飼料を防腐する
ために殺菌剤として動物用飼料に添加することもでき
る。また医科及び歯科装置上の有害な細菌を除去するた
めの殺菌剤として用いることができる。本発明の化合物
（Ｉ）は、単独でまたは他の活性成分（他の抗菌剤、抗
炎症剤、解熱剤、鎮痛剤など）と組合せて、必要により
医薬として許容される担体のほか、たとえば安定化剤,
分散剤などの補助剤を適宜加えて、常法により例えば注
射剤、カプセル剤、錠剤、液剤（たとえば懸濁液、乳濁
液など）などの製剤として使用することができる。これ
らは、非経口的に（例えば静脈または筋肉内に注射）ま
たは経口的に投与することができる。注射用製剤は、ア
ンプルまたは防腐剤を添加した容器の使用形態で提供し
得る。該製剤は、油性または水性溶媒中の懸濁液、溶液
または乳濁液であってもよく、公知の懸濁剤、安定化剤
及び（または）散剤などの補助剤を適宜含有していても
よい。また、化合物（Ｉ）は、粉末剤、散剤として使用
直前に適当 な溶媒、たとえば殺菌した発熱性物質を含
有していない水で溶解したのち使用に供することもでき
る。The compound (I) exhibits excellent antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria including clinical isolates, has extremely low toxicity, is well absorbed orally, and is physicochemically and biochemically. Stable (especially stable to DHP-I)
Since it is a valuable antibiotic, it is used as a medicine for humans and livestock, and can be safely used as an antibacterial agent for treating and preventing infectious diseases caused by various bacteria. Further, the compound (I) of the present invention can be added to animal feed as a fungicide, for example, for preserving the feed. It can also be used as a disinfectant to remove harmful bacteria on medical and dental equipment. The compound (I) of the present invention may be used alone or in combination with other active ingredients (other antibacterial agents, anti-inflammatory agents, antipyretics, analgesics, etc.), if necessary, in addition to a pharmaceutically acceptable carrier, for example, a stabilizing agent. Agent,
It can be used as a preparation such as an injection, capsule, tablet, liquid (eg, suspension, emulsion, etc.) by a conventional method by appropriately adding an auxiliary agent such as a dispersant. These can be administered parenterally (eg, intravenously or intramuscularly) or orally. Formulations for injection may be presented in ampoules or in use in containers with added preservatives. The preparation may be a suspension, solution or emulsion in an oily or aqueous solvent, and may suitably contain auxiliary agents such as a known suspending agent, stabilizer and / or powder. Good. Compound (I) can also be used as a powder or powder after dissolving in a suitable solvent, for example, sterilized pyrogen-free water immediately before use.
【００２６】化合物（Ｉ）は結合剤（たとえばシロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガン
トゴム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースな
ど）、充填剤（たとえばラクトース、糖類、とうもろこ
し澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトール、グリシンな
ど）、 かったく剤（たとえばステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカなど）、
崩かい剤（たとえば馬鈴著澱粉など）または湿潤剤（た
とえばナトリウムラウリルサルフェートなど）と適宜混
合したのち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、散剤、粉
末とすることができる。錠剤、散剤などは自体公知の方
法によってフィルムコーティングすることもできる。経
口用製剤は、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シ
ロップ、エリキシルなどの液状製剤として用いてもよ
い。また、これらの製剤に、例えば公知の酸化防止剤、
防腐剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、粘稠剤または風味剤
などの成分を混合してもよい。さらに、製剤に他の活性
成分（例えば他のβ−ラクタム系抗生物質）を混合して
より広いスペクトルの抗菌活性を示す製剤とすることも
できる。The compound (I) is a binder (for example, syrup, gum arabic, gelatin, sorbitol, gum tragacanth, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, etc.), a filler (for example, lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol, glycine, etc.), Hardeners (eg magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, etc.),
Tablets, capsules, powders, and powders for oral administration can be prepared after appropriately mixing with a disintegrating agent (eg, starch and the like) or wetting agent (eg, sodium lauryl sulfate). Tablets, powders and the like can also be film-coated by a method known per se. Oral preparations may be used as liquid preparations such as aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups and elixirs. Also, these preparations, for example, known antioxidants,
Ingredients such as preservatives, binders, wetting agents, lubricants, thickeners or flavoring agents may be mixed. In addition, other active ingredients (eg, other β-lactam antibiotics) can be mixed into the formulation to provide a formulation with a broader spectrum of antimicrobial activity.
【００２７】化合物（Ｉ）を含む医薬組成物全体に対す
る化合物（Ｉ）の配合割合は、その形態によっても異な
るが、抗菌剤一般に用いられている割合でよく、たとえ
ばカプセル剤、錠剤、顆粒剤などの固形製剤においては
約３０ないし９５重量％である。化合物（Ｉ）は、細菌
感染症治療剤として、例えば人や他の哺乳動物（たとえ
ばマウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタな
ど）におけるたとえば呼吸器感染症、***症、化膿
性疾患、胆道感染症、腸内感染症、産婦人科感染症、耳
鼻科感染症、外科感染症などの治療及び予防に用いるこ
とができる。化合物（Ｉ）の１日投与量は、患者の状態
や体重、投与の方法などにより異なるが、たとえば呼吸
器感染症の治療の場合、非経口投与では、成人体重１kg
当り活性成分(すなわち化合物（Ｉ）)として約０.５な
いし８０mg、好ましくは約２ないし４０mgであり、毎日
１ないし４回に分けて静脈または筋肉内注射により投与
するのが適当である。また経口投与量は、１日当り１な
いし３回に分けて成人の体重１kg当り活性成分として約
１ないし５００mg、好ましくは約５ないし１００mgが適
当である。The compounding ratio of the compound (I) to the whole pharmaceutical composition containing the compound (I) varies depending on its form, but may be a ratio which is generally used for antibacterial agents, such as capsules, tablets and granules. It is about 30 to 95% by weight in the solid preparation. Compound (I) is useful as a therapeutic agent for bacterial infections, for example, in humans and other mammals (eg, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cattle, pigs, etc.), for example, respiratory infections, urinary tract infections, suppuration. It can be used for treatment and prevention of sexual diseases, biliary tract infections, intestinal infections, obstetrics and gynecology infections, otolaryngological infections, surgical infections and the like. The daily dose of compound (I) varies depending on the condition and weight of the patient, the method of administration, and the like. For example, in the case of treatment of respiratory tract infections, in parenteral administration, an adult weighs 1 kg.
The active ingredient (ie, compound (I)) is about 0.5 to 80 mg, preferably about 2 to 40 mg per day, and is suitably administered by intravenous or intramuscular injection in 1 to 4 divided doses daily. The appropriate oral dose is about 1 to 500 mg, preferably about 5 to 100 mg, of the active ingredient per kg of adult body weight in 1 to 3 divided doses per day.
【００２８】[0028]
【発明の実施の形態】以下に参考例,実施例で本発明を
さらに詳しく説明する。しかしこれらは単なる例であっ
て本発明を何ら限定するものではない。以下の参考例、
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬ
Ｃ（薄層クロマトグラフィー）による観察下に行なわれ
た。ＴＬＣ観察においては、Ｔ ＬＣプレートとしてメ
ルク（Merck）社製の６０Ｆ254を、展開溶媒としてはカ
ラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶
媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シ
リカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル６０（７０
〜２３０または２３０〜４００メッシュ）を用いた。Ｃ
ＨＰ−２０Ｐ樹脂は三菱化学製である。溶媒は必要に応
じ、精製、乾燥して用いた。ＩＲスペクトルは日本分光
社製のＩＲ−８１０または堀場製作所製のＦＴ−２００
を用いて測定した。ＮＭＲスペクトルは内部または外部
基準としてテトラメチルシランまたは３−（トリメチル
シリル）プロピオン酸ナトリウムを用いてバリアン（Va
rian）社製ＧＥＭＩＮＩ２００（２００ＭＨz）スペク
トロメーターで測定し、全δ値をppmで示した。混合溶
媒において（ ）内に示した数値は各溶媒の容量混合比
である。混合溶媒における％は容量パーセントを示す。
参考例、実施例中の記号は次のような意味を有する。DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS The present invention will be described in more detail below with reference examples and examples. However, these are merely examples and do not limit the present invention in any way. The following reference examples,
The elution in the column chromatography of the Examples was TL
It was performed under observation by C (thin layer chromatography). In the TLC observation, 60 F 254 manufactured by Merck was used as a TLC plate, a solvent used as an elution solvent in column chromatography was used as a developing solvent, and a UV detector was used as a detection method. The silica gel for the column is Kieselgel 60 (70, also manufactured by Merck).
-230 or 230-400 mesh). C
The HP-20P resin is manufactured by Mitsubishi Chemical. The solvent was purified and dried as needed. The IR spectrum is IR-810 manufactured by JASCO Corporation or FT-200 manufactured by Horiba, Ltd.
It measured using. NMR spectra were obtained using Varian (Va) using tetramethylsilane or sodium 3- (trimethylsilyl) propionate as internal or external reference.
rian) GEMINI 200 (200 MHz) spectrometer and all δ values are given in ppm. In the mixed solvents, the numerical values shown in parentheses are the volume mixing ratios of the respective solvents. % In the mixed solvent indicates percent by volume.
The symbols in Reference Examples and Examples have the following meanings.
【００２９】 s :シングレット d :ダブレット t :トリプレット dd :ダブル ダブレット m :マルチプレット br :幅広い Ｊ :カップリング定数 また参考例、実施例中の略号は次の意味を表わす。 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＰＮＢ：４−ニトロベンジル ＰＮＺ：４−ニトロベンジルオキシカルボニル ＴＢＳ：tert−ブチルジメチルシリル Ａloc：アリルオキシカルボニルS: Singlet d: Doublet t: Triplet dd: Double doublet m: Multiplet br: Wide range J: Coupling constant The abbreviations in Reference Examples and Examples have the following meanings. THF: tetrahydrofuran DMF: dimethylformamide PNB: 4-nitrobenzyl PNZ: 4-nitrobenzyloxycarbonyl TBS: tert-butyldimethylsilyl Aloc: allyloxycarbonyl
【００３０】参考例１ (2S,4R)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1-(4-ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン
酸 tert-ブチルクロロジメチルシラン (60 g) の乾燥 DMF
(400 ml) 溶液に、トリエチルアミン (80 ml, 0.56 mo
l) と (2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(4-ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸 (37.2 g) を加
え、室温で 5時間撹拌した。反応液に 3％ 炭酸水素ナ
トリウム水溶液 (1.2 l) を加えて 30分間撹拌後、ヘキ
サンで洗浄した。得られた水溶液に 1N 塩酸を加えて p
H を 3に調整し、エーテルで抽出した。抽出液を 0.01N
塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下減圧下溶媒留去して得られた残さを
真空乾燥し、表題化合物 (49.9 g) を黄色固形物として
得た。 IR (KBr): 2950, 2930, 2850, 1730, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.8
7 (9H, s), 2.1-2.4 (2H, m), 3.4-3.7 (2H, m), 4.4-
4.6 (2H, m), 5.1-5.4 (2H, m), 5.70 (1H, brs),7.4-
7.6 (2H, m), 8.1-8.3 (2H, m).Reference Example 1 (2S, 4R) -4-tert-butyldimethylsilyloxy-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butylchlorodimethylsilane (60 g) dried DMF
(400 ml) solution, triethylamine (80 ml, 0.56 mo
l) and (2S, 4R) -4-hydroxy-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid (37.2 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. A 3% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1.2 l) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 30 minutes and washed with hexane. Add 1N hydrochloric acid to the obtained aqueous solution and add p.
H was adjusted to 3 and extracted with ether. 0.01N extract
It was washed successively with hydrochloric acid and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue obtained was dried under vacuum to obtain the title compound (49.9 g) as a yellow solid. IR (KBr):. 2950, 2930, 2850, 1730, 1700 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 0.06 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.8
7 (9H, s), 2.1-2.4 (2H, m), 3.4-3.7 (2H, m), 4.4-
4.6 (2H, m), 5.1-5.4 (2H, m), 5.70 (1H, brs), 7.4-
7.6 (2H, m), 8.1-8.3 (2H, m).
【００３１】参考例２ (2S,4R)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-ヒドロ
キシメチル-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン 参考例１で得られた化合物 (49.9 g) の乾燥 THF (300
ml) 溶液にトリエチルアミン (21 ml, 0.15 mol) を加
え、-10〜-15 ℃でクロロぎ酸エチル (13.8 ml,0.144 m
ol) を添加して同温で 15 分間撹拌した。反応液を濾過
して得られた溶液を水素化ホウ素ナトリウム (9.1 g)
水溶液 (100 ml) に 0 ℃で加えた。同温で 30 分間撹
拌後、減圧下 THF を留去した。得られた残さに酢酸エ
チルを加え、水、0.1 N 塩酸、水、炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さをカラ
ムクロマトグラフィー (担体: シリカゲル, 800 g, 展
開溶媒: 酢酸エチル-ヘキサン, 1 : 1) で精製し、表題
化合物 (38.6 g) を黄色固形物として得た。 IR (KBr): 2930, 2850, 1700, 1670 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.05 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.8
6 (9H, s), 1.6-2.1 (2H, m), 3.4-3.9 (4H, m), 4.1-
4.4 (3H, m), 5.26 (2H, ABq, J = 13.6 Hz), 7.51 (2
H, d, J = 8.8 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.8 Hz).Reference Example 2 (2S, 4R) -4-tert-butyldimethylsilyloxy-2-hydroxymethyl-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine Compound (49.9 g) obtained in Reference Example 1 Dry THF (300
triethylamine (21 ml, 0.15 mol) was added to the solution, and ethyl chloroformate (13.8 ml, 0.144 m
ol) was added and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. The solution obtained by filtering the reaction solution was sodium borohydride (9.1 g)
To the aqueous solution (100 ml) was added at 0 ° C. After stirring at the same temperature for 30 minutes, THF was distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the obtained residue, and the mixture was washed successively with water, 0.1 N hydrochloric acid, water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by column chromatography (carrier: silica gel, 800 g, developing solvent: ethyl acetate-hexane, 1: 1) to give the title compound (38.6 g) as a yellow solid. Got as. IR (KBr):. 2930, 2850, 1700, 1670 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 0.05 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.8
6 (9H, s), 1.6-2.1 (2H, m), 3.4-3.9 (4H, m), 4.1-
4.4 (3H, m), 5.26 (2H, ABq, J = 13.6 Hz), 7.51 (2
H, d, J = 8.8 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.8 Hz).
【００３２】参考例３ (2S,4R)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-メタン
スルホニルオキシメチル-1-(4-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン 参考例２で得られた化合物 (38.6 g) の乾燥 THF (230
ml) 溶液に氷冷下トリエチルアミン (15.7 ml) と塩化
メタンンスルホニル (8.0 ml) を加え、同温で30 分間
撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液 (300 m
l) を加えて 30分間撹拌後、エーテルで抽出した。抽出
液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを真空
乾燥し、表題化合物 (42.1 g) を黄色油状物として得
た。 IR (neat): 2950, 2920, 2850, 1710 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.8
6 (9H, s), 2.0-2.1 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.4-3.6
(2H, m), 4.2-4.7 (4H, m), 5.1-5.4 (2H, m), 7.51 (2
H, d, J = 8.8 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.8 Hz).Reference Example 3 (2S, 4R) -4-tert-butyldimethylsilyloxy-2-methanesulfonyloxymethyl-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine Compound obtained in Reference Example 2 (38.6 g ) Of dry THF (230
(ml) solution, triethylamine (15.7 ml) and methanesulfonyl chloride (8.0 ml) were added to the solution under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Aqueous sodium hydrogen carbonate solution (300 m
l) was added and the mixture was stirred for 30 minutes, then extracted with ether. The extract was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure and the obtained residue was dried in vacuum to give the title compound (42.1 g) as a yellow oil. IR (neat):. 2950, 2920, 2850, 1710 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 0.06 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.8
6 (9H, s), 2.0-2.1 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.4-3.6
(2H, m), 4.2-4.7 (4H, m), 5.1-5.4 (2H, m), 7.51 (2
H, d, J = 8.8 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.8 Hz).
【００３３】参考例４ (2S,4R)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1-(4-ニ
トロベンジルオキシカルボニル)-2-(フタルイミドメチ
ル)ピロリジン 参考例３で得られた化合物 (37.2 g) の乾燥 DMF (300
ml) 溶液にフタルイミドカリウム (42.3 g) とヨウ化ナ
トリウム (13.7 g) を加え、90 ℃で 4.5 時間撹拌し
た。室温まで冷却後、反応液にエーテル (1 l) を加
え、水、10％ チオ硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残
さをカラムクロマトグラフィー (担体: シリカゲル, 80
0 g, 展開溶媒: 酢酸エチル-ヘキサン,1 : 5 → 1 : 2)
で精製し、表題化合物 (28.6 g) を黄色アモルファス
状物として得た。 IR (KBr): 2950, 2930, 2850, 1770, 1710 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.03 (6H, s), 0.83 (9H, s), 1.9
-2.1 (2H, m), 3.4-3.6(2H, m), 3.7-4.0 (2H, m), 4.3
-4.5 (2H, m), 5.0-5.3 (2H, m), 7.4-7.6 (2H,m), 7.7
-7.9 (4H, m), 8.18 (2H, d, J = 8.4 Hz).Reference Example 4 (2S, 4R) -4-tert-butyldimethylsilyloxy-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (phthalimidomethyl) pyrrolidine Compound obtained in Reference Example 3 (37.2 g ) DMF (300
phthalimide potassium (42.3 g) and sodium iodide (13.7 g) were added to the (ml) solution, and the mixture was stirred at 90 ° C for 4.5 hr. After cooling to room temperature, ether (1 l) was added to the reaction solution, and the mixture was washed successively with water, 10% aqueous sodium thiosulfate solution, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to column chromatography (carrier: silica gel, 80
0 g, developing solvent: ethyl acetate-hexane, 1: 5 → 1: 2)
The title compound (28.6 g) was obtained as a yellow amorphous product. IR (KBr):. 2950, 2930, 2850, 1770, 1710 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 0.03 (6H, s), 0.83 (9H, s), 1.9
-2.1 (2H, m), 3.4-3.6 (2H, m), 3.7-4.0 (2H, m), 4.3
-4.5 (2H, m), 5.0-5.3 (2H, m), 7.4-7.6 (2H, m), 7.7
-7.9 (4H, m), 8.18 (2H, d, J = 8.4 Hz).
【００３４】参考例５ (2S,4R)-2-アリルオキシカルボニルアミノメチル-4-ter
t-ブチルジメチルシリルオキシ-1-(4-ニトロベンジルオ
キシカルボニル)ピロリジン 参考例４で得られた化合物 (30.0 g) のエタノール (56
0 ml) 溶液にヒドラジン 1 水和物 (6.0 ml, 0.11 mol)
を加え、5.5 時間加熱還流した。室温まで冷却後、不
溶物を濾去し、エタノールで洗浄した。濾液と洗液を合
わせ、減圧下に濃縮した。得られた残さにエーテル (50
0 ml) を加え、不溶物を濾去後、水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留
去して得られた残さを、乾燥 THF (200 ml) に溶解し、
氷冷下トリエチルアミン (11.6 ml) と クロロぎ酸アリ
ル (7.1 ml) を加えて同温で 30 分間撹拌した。反応液
に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エーテルで抽出し
た。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去して得られた残さをカラムクロマトグラフィー
(担体: シリカゲル, 800 g, 展開溶媒: 酢酸エチル-ヘ
キサン, 1 : 3 → 1 : 2) で精製し、表題化合物 (23.2
g) を黄色油状物として得た。 IR (neat): 2950, 2920, 2850, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.04 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.8
5 (9H, s), 1.8-2.1 (2H, m), 3.2-3.7 (4H, m), 4.1-
4.2 (1H, m), 4.3-4.4 (1H, m), 4.56 (2H, d, J= 5.4
Hz), 5.1-5.4 (4H, m), 5.78 (1H, brs), 5.8-6.1 (1H,
m), 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.
8 Hz).Reference Example 5 (2S, 4R) -2-allyloxycarbonylaminomethyl-4-ter
t-Butyldimethylsilyloxy-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine The compound (30.0 g) obtained in Reference Example 4 in ethanol (56
Hydrazine monohydrate (6.0 ml, 0.11 mol)
Was added and the mixture was heated under reflux for 5.5 hours. After cooling to room temperature, the insoluble matter was filtered off and washed with ethanol. The filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure. Ether (50
(0 ml) was added, the insoluble material was filtered off, washed with water and saturated brine successively, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was dissolved in dry THF (200 ml),
Triethylamine (11.6 ml) and allyl chloroformate (7.1 ml) were added under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ether. The extract was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure is subjected to column chromatography.
(Carrier: silica gel, 800 g, developing solvent: ethyl acetate-hexane, 1: 3 → 1: 2), and the title compound (23.2
g) was obtained as a yellow oil. IR (neat):. 2950, 2920, 2850, 1700 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 0.04 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.8
5 (9H, s), 1.8-2.1 (2H, m), 3.2-3.7 (4H, m), 4.1-
4.2 (1H, m), 4.3-4.4 (1H, m), 4.56 (2H, d, J = 5.4
Hz), 5.1-5.4 (4H, m), 5.78 (1H, brs), 5.8-6.1 (1H,
m), 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.
8 Hz).
【００３５】参考例６ (2S,4R)-2-アリルオキシカルボニルアミノメチル-4-ヒ
ドロキシ-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロ
リジン 参考例５で得られた化合物 (24.5 g) のメタノール (25
0 ml) 溶液に 6N 塩酸(30 ml) を加え、室温で 30 分間
撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
中和後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去して得られた残さをカラムクロマトグラフィー (担
体: シリカゲル, 500 g, 展開溶媒: 酢酸エチル-ヘキサ
ン, 2: 1 → 酢酸エチル) で精製し、表題化合物 (17.4
g) を黄色油状物として得た。 IR (neat): 3350, 2940, 1690 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.72 (1H, d, J = 3.6 Hz), 1.9-
2.2 (2H, m), 3.2-3.8 (4H, m), 4.1-4.2 (1H, m), 4.4
-4.5 (1H, m), 4.55 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.1-5.4 (2
H, m), 5.24 (2H, s), 5.74 (1H, brs), 5.8-6.0 (1H,
m), 7.53 (2H, d,J = 8.8 Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.8
Hz).Reference Example 6 (2S, 4R) -2-Allyloxycarbonylaminomethyl-4-hydroxy-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine The compound (24.5 g) obtained in Reference Example 5 in methanol ( twenty five
6N hydrochloric acid (30 ml) was added to the solution (0 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. Aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution for neutralization, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the obtained residue was purified by column chromatography (carrier: silica gel, 500 g, developing solvent: ethyl acetate-hexane, 2: 1 → ethyl acetate) to give the title compound (17.4
g) was obtained as a yellow oil. IR (neat):. 3350, 2940, 1690 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.72 (1H, d, J = 3.6 Hz), 1.9-
2.2 (2H, m), 3.2-3.8 (4H, m), 4.1-4.2 (1H, m), 4.4
-4.5 (1H, m), 4.55 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.1-5.4 (2
H, m), 5.24 (2H, s), 5.74 (1H, brs), 5.8-6.0 (1H,
m), 7.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.8
Hz).
【００３６】参考例７ (2S,4S)-2-アリルオキシカルボニルアミノメチル-4-ベ
ンゾイルチオ-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン トリフェニルホスフィン (18.1 g) の乾燥 THF (110 m
l) 溶液に、-20 ℃ でアゾカルボン酸ジイソプロピル
(13.6 ml) を加え、次いで参考例６で得られた化合物
(17.4 g) とチオ安息香酸 (7.8 ml) の乾燥 THF (200 m
l) 溶液を滴下して、室温で 1.5 時間撹拌した。反応液
に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下溶媒を留去して得られた残さをカラムクロマトグ
ラフィー (担体: シリカゲル, 800 g, 展開溶媒: 酢酸
エチル-ヘキサン, 1 : 2 → 2 : 3) で精製し、表題化
合物(23.2 g) を黄色固形物として得た。 IR (KBr): 2920, 1720, 1675 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.8-2.0 (1H, m), 2.6-2.8 (1H,
m), 3.3-3.6 (3H, m), 4.0-4.3 (3H, m), 4.57 (2H, d,
J = 5.6 Hz), 5.1-5.4 (2H, m), 5.25 (2H, s),5.75
(1H, brs), 5.8-6.0 (1H, m), 7.4-7.7 (5H, m), 7.93
(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.8 Hz).Reference Example 7 (2S, 4S) -2-allyloxycarbonylaminomethyl-4-benzoylthio-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)
Pyrrolidine Triphenylphosphine (18.1 g) in dry THF (110 m
l) Add the solution to diisopropyl azocarboxylate at -20 ° C.
(13.6 ml) was added, and then the compound obtained in Reference Example 6 was added.
(17.4 g) and thiobenzoic acid (7.8 ml) in dry THF (200 m
l) The solution was added dropwise and stirred at room temperature for 1.5 hours. Ethyl acetate was added to the reaction solution, which was washed successively with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by column chromatography (carrier: silica gel, 800 g, developing solvent: ethyl acetate-hexane, 1: 2 → 2: 3) to give the title compound (23.2 g). Was obtained as a yellow solid. IR (KBr):. 2920, 1720, 1675 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.8-2.0 (1H, m), 2.6-2.8 (1H,
m), 3.3-3.6 (3H, m), 4.0-4.3 (3H, m), 4.57 (2H, d,
J = 5.6 Hz), 5.1-5.4 (2H, m), 5.25 (2H, s), 5.75
(1H, brs), 5.8-6.0 (1H, m), 7.4-7.7 (5H, m), 7.93
(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.8 Hz).
【００３７】参考例８ (2S,4S)-2-アリルオキシカルボニルアミノメチル-4-メ
ルカプト-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロ
リジン 参考例７で得られた化合物 (22.9 g) のメタノール - T
HF (1 : 1, 830 ml)溶液に、氷冷下で 28％ ナトリウム
メトキシドメタノール溶液 (11.2 ml) を加え、同温で
1 時間撹拌した。反応液に 1N 塩酸 (72 ml) を加え、
減圧濃縮して得られた残さに炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去して得られた残さをカラムクロマトグラフィー
(担体: シリカゲル, 600 g, 展開溶媒: 酢酸エチル-ヘ
キサン, 1 : 2 → 1 : 1) で精製し、表題化合物 (12.6
g) を淡橙色固形物として得た。 IR (KBr): 3340, 2950, 2920, 2860, 1690 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.6-1.8 (2H, m), 2.5-2.7 (1H,
m), 3.1-3.7 (4H, m), 3.9-4.2 (2H, m), 4.56 (2H, d,
J = 5.6 Hz), 5.2-5.4 (2H, m), 5.23 (2H, s),5.76
(1H, brs), 5.8-6.0 (1H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.8 H
z), 8.24 (2H, d,J = 8.8 Hz).Reference Example 8 (2S, 4S) -2-Allyloxycarbonylaminomethyl-4-mercapto-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine Compound (22.9 g) obtained in Reference Example 7 in methanol T
To the HF (1: 1,830 ml) solution, add 28% sodium methoxide methanol solution (11.2 ml) under ice cooling and keep at the same temperature.
Stir for 1 hour. 1N hydrochloric acid (72 ml) was added to the reaction solution,
Aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue obtained by concentration under reduced pressure, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure is subjected to column chromatography.
(Carrier: silica gel, 600 g, developing solvent: ethyl acetate-hexane, 1: 2 → 1: 1) and the title compound (12.6
g) was obtained as a pale orange solid. IR (KBr):. 3340, 2950, 2920, 2860, 1690 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.6-1.8 (2H, m), 2.5-2.7 (1H,
m), 3.1-3.7 (4H, m), 3.9-4.2 (2H, m), 4.56 (2H, d,
J = 5.6 Hz), 5.2-5.4 (2H, m), 5.23 (2H, s), 5.76
(1H, brs), 5.8-6.0 (1H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.8 H
z), 8.24 (2H, d, J = 8.8 Hz).
【００３８】参考例９ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-アリルオキシカルボニルアミ
ノメチル-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロ
リジン-3-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メ
チル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2
-カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例８で得られた化合物 (12.6 g) の乾燥アセトニト
リル (800 ml) 溶液に、氷冷下でジイソプロピルエチル
アミン (6.7 ml) と (4R,5S,6S)-3-[(ジフェニルホスホ
ノ)オキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オ
キソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン
酸 4-ニトロベンジル (22.8 g) を加えて室温で 4.5 時
間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残さに酢酸
エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去して得られた残さをカラムクロマトグラフィー
(担体: シリカゲル, 500 g, 展開溶媒: 酢酸エチル-ヘ
キサン, 2 : 1 → 酢酸エチル) で精製し、表題化合物
(21.1 g) を淡黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3450, 2970, 1770, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.36
(3H, d, J = 6.2 Hz), 1.5-2.0 (2H, m), 2.5-2.7 (1H,
m), 3.28 (1H, dd, J = 2.6 and 7.0 Hz), 3.3-3.7 (5
H, m), 3.9-4.3 (3H, m), 4.26 (1H, dd, J = 2.6 and
9.4 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.24 (2H, s),
5.2-5.4 (2H, m), 5.37 (2H, ABq, J = 13.6 Hz), 5.60
(1H, brs), 5.8-6.0 (1H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 7.65
(2H, d, J= 8.8 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.2
4 (2H, d, J = 8.8 Hz).Reference Example 9 (4R, 5S, 6S) -3-[(3S, 5S) -5-Allyloxycarbonylaminomethyl-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-3-ylthio] -6- [(R) -1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2
-4-Nitrobenzyl carboxylate A solution of the compound (12.6 g) obtained in Reference Example 8 in dry acetonitrile (800 ml) was added to diisopropylethylamine (6.7 ml) and (4R, 5S, 6S) -3-under ice cooling. [(Diphenylphosphono) oxy-6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid 4-nitro Benzyl (22.8 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 4.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, the mixture was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure is subjected to column chromatography.
(Carrier: silica gel, 500 g, developing solvent: ethyl acetate-hexane, 2: 1 → ethyl acetate), and the title compound
(21.1 g) was obtained as a pale yellow amorphous substance. IR (KBr):. 3450, 2970, 1770, 1700 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.27 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.36
(3H, d, J = 6.2 Hz), 1.5-2.0 (2H, m), 2.5-2.7 (1H,
m), 3.28 (1H, dd, J = 2.6 and 7.0 Hz), 3.3-3.7 (5
H, m), 3.9-4.3 (3H, m), 4.26 (1H, dd, J = 2.6 and
9.4 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.24 (2H, s),
5.2-5.4 (2H, m), 5.37 (2H, ABq, J = 13.6 Hz), 5.60
(1H, brs), 5.8-6.0 (1H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 7.65
(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.2
4 (2H, d, J = 8.8 Hz).
【００３９】実施例１−ａ (4R,5S,6S)-4-メチル-3-[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジル
オキシカルボニル)-5-[[N-(4-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)グリシル]アミノメチル]ピロリジン-3-イルチ
オ]-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシリルオキシ)エチ
ル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン
酸 4-ニトロベンジル 参考例９の方法で得られた化合物 (400 mg) の乾燥ジク
ロロメタン (8 ml) 溶液に、氷冷下ジメチルアミノトリ
メチルシラン (0.26 ml) を加え、同温で 1 時間撹拌し
た。反応液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(0) (42mg) を加えて氷冷下に 30 分間撹拌し、D
MF を加えて減圧下にジクロロメタンと過剰のジメチル
アミノトリメチルシランを留去した。得られた DMF 溶
液に氷冷下トリエチルアミン (0.18 ml)、N-(4-ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)グリシン (280 mg)、及びシ
アノリン酸ジエチル (0.20 ml) を順次加え、同温で 30
分間撹拌した。反応液に酢酸エチル (30 ml) を加え、
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し
て得られた残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー
(担体: シリカゲル, 15 g, 展開溶媒: 酢酸エチル-ヘ
キサン, 2 : 1 → 酢酸エチル) で精製し、表題化合物
(376 mg) を淡黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 2960, 1770, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9H, s), 1.2-1.3 (6H, m),
1.6-1.9 (1H, m), 2.5-2.7 (1H, m), 3.2-4.3 (12H,
m), 5.23 (4H, s), 5.34 (2H, ABq, J = 14.2 Hz),5.62
(1H, brs), 5.90 (1H, brs), 7.4-7.7 (6H, m), 8.1-
8.3 (6H, m). 実施例１−ｂ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-
[[N-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)グリシル]ア
ミノメチル]ピロリジン-3-イルチオ]-7-オキソ-1-アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロ
ベンジル 実施例１−ａの方法で得られた化合物(369 mg) の乾燥
THF (4 ml) 溶液に p-トルエンスルホン酸ピリジニウム
(1.5 mg) 水溶液 (2 ml) を加え、室温で 1時間撹拌し
た。 反応液に酢酸エチル (30 ml) を加え、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去して得られた残さをフラッシュカラムクロマト
グラフィー (担体: シリカゲル, 15 g, 展開溶媒: 酢酸
エチル-エタノール, 4 : 1) で精製し、表題化合物 (32
3 mg) を淡黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3400, 2960, 1765, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.37
(3H, d, J = 6.2 Hz), 1.7-1.9 (2H, m), 2.5-2.7 (1H,
m), 3.2-4.3 (12H, m), 5.23 (4H, s), 5.35 (2H, AB
q, J = 13.8 Hz), 7.5-7.7 (6H, m), 8.1-8.3 (6H, m). 実施例１−ｃ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-(グリシルアミノメチル)ピロ
リジン-3-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メ
チル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2
-カルボン酸 実施例１−ｂの方法で得られた化合物 (317 mg) の THF
(11 ml) 溶液に、pH7MOPS 緩衝液 (0.1 M, 11 ml) と
10％ パラジウム-炭素 (461 mg) を加えて、水素雰囲気
下、室温で 2 時間撹拌した。パラジウム-炭素を濾去
し、水洗後、濾液と洗液を合わせて減圧下約 30 ml ま
で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチルで洗浄し、減圧
濃縮して得られた残さをフラッシュカラムクロマトグラ
フィー (担体: CHP-20P, 40 ml, 展開溶媒: 水 → 10％
エタノール → 20％ エタノール→ 30％ エタノール)
で精製した。溶出液を減圧濃縮し 0.1 N 塩酸を加えてp
Hを 6.0に調整後、濃縮、凍結乾燥し、表題化合物の塩
酸塩 (38 mg) を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2970, 1750, 1680 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.29 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 2.6-2.9 (1H,
m), 3.3-3.7 (5H, m), 3.8-4.1 (3H, m), 3.92 (2H,
s), 4.2-4.3 (2H, m).Example 1-a (4R, 5S, 6S) -4-Methyl-3-[(3S, 5S) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -5-[[N- (4-nitro Benzyloxycarbonyl) glycyl] aminomethyl] pyrrolidin-3-ylthio] -7-oxo-6-[(R) -1- (trimethylsilyloxy) ethyl] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene- 4-Nitrobenzyl 2-carboxylate To a solution of the compound (400 mg) obtained by the method of Reference Example 9 in dry dichloromethane (8 ml) was added dimethylaminotrimethylsilane (0.26 ml) under ice cooling, and Stir for hours. Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (42 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred under ice cooling for 30 minutes, and then D
MF was added and dichloromethane and excess dimethylaminotrimethylsilane were distilled off under reduced pressure. To the obtained DMF solution, triethylamine (0.18 ml), N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) glycine (280 mg) and diethyl cyanophosphate (0.20 ml) were sequentially added under ice-cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes.
Stirred for minutes. Ethyl acetate (30 ml) was added to the reaction solution,
After washing sequentially with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline solution,
It was dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to flash column chromatography.
(Carrier: silica gel, 15 g, developing solvent: ethyl acetate-hexane, 2: 1 → ethyl acetate), and the title compound
(376 mg) was obtained as a pale yellow amorphous substance. IR (KBr):. 2960, 1770, 1700 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 0.13 (9H, s), 1.2-1.3 (6H, m),
1.6-1.9 (1H, m), 2.5-2.7 (1H, m), 3.2-4.3 (12H,
m), 5.23 (4H, s), 5.34 (2H, ABq, J = 14.2 Hz), 5.62
(1H, brs), 5.90 (1H, brs), 7.4-7.7 (6H, m), 8.1-
8.3 (6H, m). Example 1-b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-3-
[(3S, 5S) -1- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -5-
[[N- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) glycyl] aminomethyl] pyrrolidin-3-ylthio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid 4-nitrobenzyl Drying of the compound (369 mg) obtained by the method of Example 1-a
Pyridinium p-toluenesulfonate in THF (4 ml) solution
(1.5 mg) Aqueous solution (2 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. Ethyl acetate (30 ml) was added to the reaction solution, washed with saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure and the obtained residue was purified by flash column chromatography (carrier: silica gel, 15 g, developing solvent: ethyl acetate-ethanol, 4: 1) to give the title compound (32
3 mg) was obtained as a pale yellow amorphous substance. IR (KBr):. 3400, 2960, 1765, 1700 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.27 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.37
(3H, d, J = 6.2 Hz), 1.7-1.9 (2H, m), 2.5-2.7 (1H,
m), 3.2-4.3 (12H, m), 5.23 (4H, s), 5.35 (2H, AB
q, J = 13.8 Hz), 7.5-7.7 (6H, m), 8.1-8.3 (6H, m) .Example 1-c (4R, 5S, 6S) -3-[(3S, 5S) -5- (Glycylaminomethyl) pyrrolidin-3-ylthio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2
-Carboxylic acid THF of the compound (317 mg) obtained by the method of Example 1-b
(11 ml) solution with pH 7MOPS buffer (0.1 M, 11 ml)
10% Palladium-carbon (461 mg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 2 hr. After removing the palladium-carbon by filtration and washing with water, the filtrate and the washing solution were combined and concentrated under reduced pressure to about 30 ml. The obtained solution was washed with ethyl acetate and concentrated under reduced pressure.The residue obtained was subjected to flash column chromatography (carrier: CHP-20P, 40 ml, developing solvent: water → 10%
(Ethanol → 20% ethanol → 30% ethanol)
Was purified. Concentrate the eluate under reduced pressure, add 0.1 N hydrochloric acid, and
After adjusting H to 6.0, the mixture was concentrated and freeze-dried to obtain the hydrochloride of the title compound (38 mg) as a white solid. IR (KBr):. 3400, 2970, 1750, 1680 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.29 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 2.6-2.9 (1H,
m), 3.3-3.7 (5H, m), 3.8-4.1 (3H, m), 3.92 (2H,
s), 4.2-4.3 (2H, m).
【００４０】実施例２−ａ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-
[[N-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-L-セリル]ア
ミノメチル]ピロリジン-3-イルチオ]-7-オキソ-1-アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロ
ベンジル 参考例９の方法で得られた化合物(800 mg) と N-(4-ニ
トロベンジルオキシカルボニル)-L-セリンを、実施例１
−ａ続いて１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (134
mg) を淡黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3400, 2920, 1770, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.37
(3H, d, J = 6.4 Hz), 1.6-1.9 (2H, m), 2.5-2.7 (1H,
m), 3.2-3.7 (5H, m), 4.0-4.3 (8H, m), 5.22(4H,
s), 5.36 (2H, ABq, J = 13.8 Hz), 5.92 (1H, brs),
7.4-7.7 (6H, m), 8.1-8.3 (6H, m). 実施例２−ｂ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[(3S,5S)-5-(L-セリルアミノメチル)ピロリジ
ン-3-イルチオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-
2-カルボン酸 実施例２−ａの方法で得られた化合物(133 mg) を、実
施例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物の塩酸塩 (40
mg) を淡黄色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2960, 1750, 1670 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.6-1.8 (1H, m), 2.6-2.8 (1H,
m), 3.3-3.7 (5H, m), 3.8-4.1 (6H, m), 4.2-4.3(2H,
m).Example 2-a (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-3-
[(3S, 5S) -1- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -5-
[[N- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -L-seryl] aminomethyl] pyrrolidin-3-ylthio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid 4 -Nitrobenzyl The compound (800 mg) obtained by the method of Reference Example 9 and N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -L-serine were used in Example 1
-A, followed by the same reaction as in 1-b to give the title compound (134
(mg) was obtained as a pale yellow amorphous substance. IR (KBr):. 3400, 2920, 1770, 1700 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.27 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.37
(3H, d, J = 6.4 Hz), 1.6-1.9 (2H, m), 2.5-2.7 (1H,
m), 3.2-3.7 (5H, m), 4.0-4.3 (8H, m), 5.22 (4H,
s), 5.36 (2H, ABq, J = 13.8 Hz), 5.92 (1H, brs),
7.4-7.7 (6H, m), 8.1-8.3 (6H, m). Example 2-b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-
Oxo-3-[(3S, 5S) -5- (L-serylaminomethyl) pyrrolidin-3-ylthio] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-
2-Carboxylic acid The compound (133 mg) obtained by the method of Example 2-a was reacted in the same manner as in Example 1-c to give the hydrochloride of the title compound (40 mg).
mg) was obtained as a pale yellow solid. IR (KBr):. 3400, 2960, 1750, 1670 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.6-1.8 (1H, m), 2.6-2.8 (1H,
m), 3.3-3.7 (5H, m), 3.8-4.1 (6H, m), 4.2-4.3 (2H,
m).
【００４１】実施例３−ａ (4R, 5S, 6S)-4-メチル-3-[[(3S,5S)-1-(4-ニトロベン
ジルオキシカルボニル)-5-[[N-(4-ニトロベンジルオキ
シカルボニル)β-アラニル]アミノメチル]ピロリジン-3
-イル]チオ]-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシリルオ
キシ)エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-
カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例９の方法で得られた化合物 (366 mg) と N-(4-ニ
トロベンジルオキシカルボニル)-β-アラニンを実施例
１−ａと同様に反応させ、表題化合物 (323.8 mg) を淡
黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 2958, 1774, 1707, 1524, 1348 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9 H, s), 1.23-1.27 (6 H,
m), 2.42-2.64 (4 H, m), 3.20-4.28 (12 H, m), 5.18-
5.50 (6 H, m), 5.62 (1 H, brs), 7.47-7.67 (7H, m),
8.17-8.26 (6 H, m). 実施例３−ｂ (4R, 5S, 6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3
-[[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-
[[N-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-β-アラニ
ル]アミノメチル]ピロリジン-3-イル]チオ]-7-オキソ-1
-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-
ニトロベンジル 実施例３−ａの方法で得られた化合物 (317 mg) を実施
例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (228 mg) を淡
黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3355, 1770, 1701, 1520, 1346 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.36
(3 H, d, J = 6.2 Hz),2.05 (1 H, brs), 2.15-2.63
(4 H, m), 3.26-4.28 (12 H, m), 5.18-5.53 (6H, m),
5.70 (1 H, brs), 6.95 (1 H, brs), 7.47-7.67 (6 H,
m), 8.17-8.25 (6 H, m). 実施例３−ｃ (4R, 5S, 6S)-3-[[(3S,5S)-5-(β-アラニルアミノメチ
ル)ピロリジン-3-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチ
ル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-
2-エン-2-カルボン酸 実施例３−ｂの方法で得られた化合物 (228 mg) を実施
例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物 (53.7 mg) を
無色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3417, 1751, 1653, 1579, 1389 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.6 Hz), 1.67-1.81 (1 H, m), 2.65-2.84
(3 H, m), 3.27-4.29 (12 H, m).Example 3-a (4R, 5S, 6S) -4-methyl-3-[[(3S, 5S) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -5-[[N- (4- Nitrobenzyloxycarbonyl) β-alanyl] aminomethyl] pyrrolidine-3
-Yl] thio] -7-oxo-6-[(R) -1- (trimethylsilyloxy) ethyl] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-
4-Nitrobenzyl Carboxylate The compound (366 mg) obtained by the method of Reference Example 9 was reacted with N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -β-alanine in the same manner as in Example 1-a to give the title compound ( 323.8 mg) was obtained as a pale yellow amorphous substance. IR (KBr):. 2958, 1774, 1707, 1524, 1348 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 0.13 (9 H, s), 1.23-1.27 (6 H,
m), 2.42-2.64 (4 H, m), 3.20-4.28 (12 H, m), 5.18-
5.50 (6 H, m), 5.62 (1 H, brs), 7.47-7.67 (7H, m),
8.17-8.26 (6 H, m). Example 3-b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-3
-[[(3S, 5S) -1- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -5-
[[N- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -β-alanyl] aminomethyl] pyrrolidin-3-yl] thio] -7-oxo-1
-Azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid 4-
Nitrobenzyl The compound (317 mg) obtained by the method of Example 3-a was reacted in the same manner as in Example 1-b to obtain the title compound (228 mg) as a pale yellow amorphous substance. IR (KBr):. 3355, 1770, 1701, 1520, 1346 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.27 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.36
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 2.05 (1 H, brs), 2.15-2.63
(4 H, m), 3.26-4.28 (12 H, m), 5.18-5.53 (6H, m),
5.70 (1 H, brs), 6.95 (1 H, brs), 7.47-7.67 (6 H,
m), 8.17-8.25 (6 H, m). Example 3-c (4R, 5S, 6S) -3-[[(3S, 5S) -5- (β-alanylaminomethyl) pyrrolidine-3- Il] thio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-
2-Ene-2-carboxylic acid The compound (228 mg) obtained by the method of Example 3-b was reacted in the same manner as in Example 1-c to obtain the title compound (53.7 mg) as a colorless amorphous substance. . IR (KBr):. 3417, 1751, 1653, 1579, 1389 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.6 Hz), 1.67-1.81 (1 H, m), 2.65-2.84
(3 H, m), 3.27-4.29 (12 H, m).
【００４２】実施例４−ａ (4R, 5S, 6S)-4-メチル-3-[[(3S,5S)-1-(4-ニトロベン
ジルオキシカルボニル)-5-[[N-(4-ニトロベンジルオキ
シカルボニル)-L-グルタミニル]アミノメチル]ピロリジ
ン-3-イル]チオ]-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシリ
ルオキシ)エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エ
ン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例９の方法で得られた化合物 (400 mg) と N-(4-ニ
トロベンジルオキシカルボニル)-L-グルタミンを実施例
１−ａと同様に反応させ、表題化合物 (247.8mg) を淡
黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 2955, 1772, 1709, 1670, 1522, 1346 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9 H, s), 1.22-1.30 (6 H,
m), 1.69-2.63 (6 H, m), 3.26-4.28 (12 H, m), 5.19-
5.49 (6 H, m), 5.91 (1 H, brs), 6.25 (1 H, brs),
7.48-7.67 (7 H, m), 8.17-8.24 (6 H, m). 実施例４−ｂ (4R, 5S, 6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3
-[[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-
[[N-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-L-ク゛ルタミニル]ア
ミノメチル]ピロリジン-3-イル]チオ]-7-オキソ-1-アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロ
ベンジル 実施例４−ａの方法で得られた化合物 (248 mg) を実施
例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (190.7 mg) を
淡黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3355, 1703, 1674, 1520, 1346, 1346 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.28
(3 H, d, J = 6.2 Hz),1.82-2.60 (7 H, m), 3.23-4.2
9 (11 H, m), 5.19-5.53 (6 H, m), 5.63 (1 H,brs),
6.41 (1 H, brs), 6.56 (1 H, brs), 7.50-7.69 (7 H,
m), 8.20-8.26 (6 H, m). 実施例４−ｃ (4R, 5S, 6S)-3-[[(3S,5S)-5-(L-グルタミニルアミノメ
チル)ピロリジン-3-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエ
チル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
ト-2-エン-2-カルボン酸 実施例４−ｂの方法で得られた化合物 (190.7 mg) を実
施例１−ｃ と同様に反応させ、表題化合物 (27.7 mg)
を無色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3442, 1755, 1670, 1589, 1394 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.68-1.82 (1 H, m), 2.12-2.25
(2 H, m), 2.47 (2 H, d, J = 5.4 Hz), 2.67-2.83 (1
H, m), 3.33-4.29 (11 H, m).Example 4-a (4R, 5S, 6S) -4-methyl-3-[[(3S, 5S) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -5-[[N- (4- Nitrobenzyloxycarbonyl) -L-glutaminyl] aminomethyl] pyrrolidin-3-yl] thio] -7-oxo-6-[(R) -1- (trimethylsilyloxy) ethyl] -1-azabicyclo [3.2.0] 4-nitrobenzyl hept-2-ene-2-carboxylate The compound (400 mg) obtained by the method of Reference Example 9 and N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -L-glutamine were used as in Example 1-a. The same reaction was performed to obtain the title compound (247.8 mg) as a pale yellow amorphous substance. IR (KBr):. 2955, 1772, 1709, 1670, 1522, 1346 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 0.13 (9 H, s), 1.22-1.30 (6 H,
m), 1.69-2.63 (6 H, m), 3.26-4.28 (12 H, m), 5.19-
5.49 (6 H, m), 5.91 (1 H, brs), 6.25 (1 H, brs),
7.48-7.67 (7 H, m), 8.17-8.24 (6 H, m). Example 4-b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl- 3
-[[(3S, 5S) -1- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -5-
[[N- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -L-glutaminyl] aminomethyl] pyrrolidin-3-yl] thio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic 4-Nitrobenzyl Acid Compound The compound (248 mg) obtained by the method of Example 4-a was reacted in the same manner as in Example 1-b to obtain the title compound (190.7 mg) as a pale yellow amorphous substance. IR (KBr):. 3355, 1703, 1674, 1520, 1346, 1346 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.26 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.28
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 1.82-2.60 (7 H, m), 3.23-4.2
9 (11 H, m), 5.19-5.53 (6 H, m), 5.63 (1 H, brs),
6.41 (1 H, brs), 6.56 (1 H, brs), 7.50-7.69 (7 H,
m), 8.20-8.26 (6 H, m). Example 4-c (4R, 5S, 6S) -3-[[(3S, 5S) -5- (L-glutaminylaminomethyl) pyrrolidine-3- Il] thio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid Example 4-b The compound (190.7 mg) obtained by the method was reacted in the same manner as in Example 1-c, and the title compound (27.7 mg)
Was obtained as a colorless amorphous substance. IR (KBr):. 3442, 1755, 1670, 1589, 1394 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.68-1.82 (1 H, m), 2.12-2.25
(2 H, m), 2.47 (2 H, d, J = 5.4 Hz), 2.67-2.83 (1
H, m), 3.33-4.29 (11 H, m).
【００４３】実施例５−ａ (4R, 5S, 6S)-4-メチル-3-[[(3S,5S)-1-(4-ニトロベン
ジルオキシカルボニル)-5-[[N-(4-ニトロベンジルオキ
シカルボニル)サルコシル]アミノメチル]ピロリジン-3-
イル]チオ]-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシリルオキ
シ)エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カ
ルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例９の方法で得られた化合物 (400 mg) と N-(4-ニ
トロベンジルオキシカルボニル)サルコシンを実施例１
−ａと同様に反応させ、表題化合物 (446 mg)を淡黄色
アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 2970, 1772, 1709, 1686, 1527, 1348 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9 H, s), 1.26 (6 H, d, J
= 6.6 Hz), 1.71-1.90 (1 H, m), 2.45-2.70 (1 H, m),
2.98-3.06 (4 H, m), 3.25-3.42 (4 H, m), 3.54-4.26
(7 H, m), 5.09-5.49 (6 H, m), 7.51-7.66 (7 H, m),
8.20-8.24 (6 H,m). 実施例５−ｂ (4R, 5S, 6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3
-[[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-
[[N-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)サルコシル]
アミノメチル]ピロリジン-3-イル]チオ]-7-オキソ-1-ア
ザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニト
ロベンジル 実施例５−ａの方法で得られた化合物(446 mg) を実施
例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (381 mg) を淡
黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3266, 1770, 1716, 1705, 1522, 1348 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.38
(3 H, d, J = 6.8 Hz),1.69-1.94 (2 H, m), 2.50-2.6
9 (1 H, m), 2.98-3.06 (4 H, m), 3.25-4.33 (11 H,
m), 5.08-5.53 (6 H, m), 7.41-7.67 (7 H, m), 8.21-
8.25 (6 H, m). 実施例５−ｃ (4R, 5S, 6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7
-オキソ-3-[[(3S,5S)-5-(サルコシルアミノメチル)ピロ
リジン-3-イル]チオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-
エン-2-カルボン酸 実施例５−ｂの方法で得られた化合物 (381 mg) を実施
例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物 (91.5 mg) を
無色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3390, 1751, 1684, 1576, 1394 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.29 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 1.68-1.82 (1 H, m), 2.67-2.75
(1 H, m), 2.80 (3 H, s), 3.33-4.29 (12 H, m).Example 5-a (4R, 5S, 6S) -4-methyl-3-[[(3S, 5S) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -5-[[N- (4- Nitrobenzyloxycarbonyl) sarcosyl] aminomethyl] pyrrolidine-3-
Ile] thio] -7-oxo-6-[(R) -1- (trimethylsilyloxy) ethyl] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate 4-nitrobenzyl Reference Example 9 The compound (400 mg) obtained by the method of Example 1 and N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) sarcosine were used in Example 1.
The reaction was performed in the same manner as for -a to obtain the title compound (446 mg) as a pale yellow amorphous substance. IR (KBr):. 2970, 1772, 1709, 1686, 1527, 1348 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 0.13 (9 H, s), 1.26 (6 H, d, J
= 6.6 Hz), 1.71-1.90 (1 H, m), 2.45-2.70 (1 H, m),
2.98-3.06 (4 H, m), 3.25-3.42 (4 H, m), 3.54-4.26
(7 H, m), 5.09-5.49 (6 H, m), 7.51-7.66 (7 H, m),
8.20-8.24 (6 H, m). Example 5-b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-3
-[[(3S, 5S) -1- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -5-
[[N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) sarcosyl]
Aminomethyl] pyrrolidin-3-yl] thio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid 4-nitrobenzyl Compound obtained by the method of Example 5-a (446 mg) was reacted in the same manner as in Example 1-b to obtain the title compound (381 mg) as a pale yellow amorphous substance. IR (KBr):. 3266, 1770, 1716, 1705, 1522, 1348 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.28 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.38
(3 H, d, J = 6.8 Hz), 1.69-1.94 (2 H, m), 2.50-2.6
9 (1 H, m), 2.98-3.06 (4 H, m), 3.25-4.33 (11 H,
m), 5.08-5.53 (6 H, m), 7.41-7.67 (7 H, m), 8.21-
8.25 (6 H, m). Example 5-c (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7
-Oxo-3-[[(3S, 5S) -5- (sarcosylaminomethyl) pyrrolidin-3-yl] thio] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-
En-2-carboxylic acid The compound (381 mg) obtained by the method of Example 5-b was reacted in the same manner as in Example 1-c to obtain the title compound (91.5 mg) as a colorless amorphous substance. IR (KBr):. 3390, 1751, 1684, 1576, 1394 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.29 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 1.68-1.82 (1 H, m), 2.67-2.75
(1 H, m), 2.80 (3 H, s), 3.33-4.29 (12 H, m).
【００４４】実施例６−ａ (4R, 5S, 6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[N,τ-ビス(4-ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)-L-ヒスチジル]アミノメチル]
-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-
イル]チオ]-4-メチル-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチル
シリルオキシ)エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エ
ン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル参考例９の方法で得
られた化合物 (400 mg) と N,τ-ビス(4-ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)-L-ヒスチジンを実施例１−ａと同
様に反応させ、表題化合物(371 mg) を淡黄色アモルフ
ァス状物として得た。 IR (KBr): 2969, 1770, 1710, 1527, 1349 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9 H, s), 1.26 (6 H, d, J
= 6.0 Hz), 1.62-1.89 (1 H, m), 2.31-2.60 (1 H, m),
2.87-4.51 (13 H, m), 5.21-5.48 (9 H, m), 6.41-6.6
2 (1 H, brs), 7.46-7.67 (9 H, m), 8.07 (1 H, s),
8.18-8.30 (8 H, m). 実施例６−ｂ (4R, 5S, 6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[N,τ-ビス(4-ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)-L-ヒスチジル]アミノメチル]
-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-
イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボ
ン酸 4-ニトロベンジル 実施例６−ａの方法で得られた化合物(371 mg) を実施
例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (241 mg) を淡
黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3371, 2970, 1770, 1706, 1524, 1346 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.37
(3 H, d, J = 6.0 Hz),1.64 (1 H, s), 1.84-1.95 (1
H, m), 2.35-2.60 (1 H, m), 2.84-4.52 (13 H,m), 5.1
2-5.52 (9 H, m), 6.45-6.60 (1 H, brs), 7.48-7.67
(9 H, m), 8.07(1 H, s), 8.18-8.31 (8 H, m). 実施例６−ｃ (4R, 5S, 6S)-3-[[(3S,5S)-5-(L-ヒスチジルアミノメチ
ル)ピロリジン-3-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチ
ル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-
2-エン-2-カルボン酸 実施例６−ｂの方法で得られた化合物 (241 mg) を実施
例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物 (49.9 mg) を
無色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3370, 1753, 1578, 1394 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.29 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 1.60-1.78 (1 H, m), 2.65-2.77
(1 H, m), 3.22-4.28 (13 H, m), 7.18 (1 H, s),7.98
(1 H, s).Example 6-a (4R, 5S, 6S) -3-[[(3S, 5S) -5-[[N, τ-bis (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -L-histidyl] aminomethyl ]
-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine-3-
Ile] thio] -4-methyl-7-oxo-6-[(R) -1- (trimethylsilyloxy) ethyl] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid 4-nitro Benzyl Compound (400 mg) obtained by the method of Reference Example 9 was reacted with N, τ-bis (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -L-histidine in the same manner as in Example 1-a to give the title compound (371 mg ) Was obtained as a pale yellow amorphous substance. IR (KBr):. 2969, 1770, 1710, 1527, 1349 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 0.13 (9 H, s), 1.26 (6 H, d, J
= 6.0 Hz), 1.62-1.89 (1 H, m), 2.31-2.60 (1 H, m),
2.87-4.51 (13 H, m), 5.21-5.48 (9 H, m), 6.41-6.6
2 (1 H, brs), 7.46-7.67 (9 H, m), 8.07 (1 H, s),
8.18-8.30 (8 H, m). Example 6-b (4R, 5S, 6S) -3-[[(3S, 5S) -5-[[N, τ-bis (4-nitrobenzyloxycarbonyl)) -L-histidyl] aminomethyl]
-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine-3-
Il] thio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-
Oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate 4-nitrobenzyl Compound (371 mg) obtained by the method of Example 6-a was reacted in the same manner as in Example 1-b. The title compound (241 mg) was obtained as a pale yellow amorphous substance. IR (KBr):. 3371, 2970, 1770, 1706, 1524, 1346 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.26 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.37
(3 H, d, J = 6.0 Hz), 1.64 (1 H, s), 1.84-1.95 (1
H, m), 2.35-2.60 (1 H, m), 2.84-4.52 (13 H, m), 5.1
2-5.52 (9 H, m), 6.45-6.60 (1 H, brs), 7.48-7.67
(9 H, m), 8.07 (1 H, s), 8.18-8.31 (8 H, m). Example 6-c (4R, 5S, 6S) -3-[[(3S, 5S) -5- (L-Histidylaminomethyl) pyrrolidin-3-yl] thio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-
2-Ene-2-carboxylic acid The compound (241 mg) obtained by the method of Example 6-b was reacted in the same manner as in Example 1-c to obtain the title compound (49.9 mg) as a colorless amorphous substance. . IR (KBr):. 3370, 1753, 1578, 1394 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.29 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 1.60-1.78 (1 H, m), 2.65-2.77
(1 H, m), 3.22-4.28 (13 H, m), 7.18 (1 H, s), 7.98
(1 H, s).
【００４５】実施例７−ａ (4R, 5S, 6S)-4-メチル-3-[[(3S,5S)-1-(4-ニトロベン
ジルオキシカルボニル)-5-[[N-(4-ニトロベンジルオキ
シカルボニル)-L-チロシル]アミノメチル]ピロリジン-3
-イル]チオ]-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシリルオ
キシ)エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-
カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例９の方法で得られた化合物 (400 mg) と N-(4-ニ
トロベンジルオキシカルボニル)-L-チロシンを実施例１
−ａと同様に反応させ、表題化合物 (346 mg)を淡黄色
アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 2966, 1772-1668, 1520, 1333 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9 H, s), 1.26 (6 H, d, J
= 6.2 Hz), 1.58-1.80 (1 H, m), 2.21-2.48 (1 H, m),
2.73-4.28 (14 H, m), 5.19-5.60 (6 H, m), 5.79 (1
H, brs), 6.47 (1 H, brs), 6.74-6.80 (2 H, m), 7.00
-7.03 (2 H, m),7.48-7.68 (6 H, m), 8.18-8.24 (6 H,
m). 実施例７−ｂ (4R, 5S, 6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3
-[[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-
[[N-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-L-チロシル]
アミノメチル]ピロリジン-3-イル]チオ]-7-オキソ-1-ア
ザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニト
ロベンジル 実施例７−ａの方法で得られた化合物(346 mg) を 実施
例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (189 mg) を淡
黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3340, 1772, 1700, 1520, 1348 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.37
(3 H, d, J = 6.4 Hz),1.61 (1 H, s), 1.90-1.95 (1
H, m), 2.20-2.42 (1 H, m), 2.89-4.26 (13 H,m), 5.1
8-5.56 (6 H, m), 6.08-6.12 (1 H, brs), 6.45-6.50
(1 H, brs), 6.77 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.02 (2 H,
d, J = 8.4 Hz), 7.40-7.68 (7 H, m), 8.20-8.24 (6
H, m). 実施例７−ｃ (4R, 5S, 6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7
-オキソ-3-[[(3S,5S)-5-(L-チロシルアミノメチル)ピロ
リジン-3-イル]チオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-
エン-2-カルボン酸 実施例７−ｂの方法で得られた化合物 (189 mg) を 実
施例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物 (59.9 mg)
を無色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3310, 1751, 1572, 1516, 1392 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 1.46-1.60 (1 H, m), 2.32-2.39
(1 H, m), 3.02-4.26 (13 H, m), 6.91 (2 H, d,J =
8.4 Hz), 7.18(2 H, d, J = 8.4 Hz).Example 7-a (4R, 5S, 6S) -4-Methyl-3-[[(3S, 5S) -1- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -5-[[N- (4- Nitrobenzyloxycarbonyl) -L-tyrosyl] aminomethyl] pyrrolidine-3
-Yl] thio] -7-oxo-6-[(R) -1- (trimethylsilyloxy) ethyl] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-
4-Nitrobenzyl Carboxylate The compound (400 mg) obtained by the method of Reference Example 9 and N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -L-tyrosine were used in Example 1
The reaction was performed in the same manner as for -a to obtain the title compound (346 mg) as a pale yellow amorphous substance. IR (KBr):. 2966, 1772-1668, 1520, 1333 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 0.13 (9 H, s), 1.26 (6 H, d, J
= 6.2 Hz), 1.58-1.80 (1 H, m), 2.21-2.48 (1 H, m),
2.73-4.28 (14 H, m), 5.19-5.60 (6 H, m), 5.79 (1
H, brs), 6.47 (1 H, brs), 6.74-6.80 (2 H, m), 7.00
-7.03 (2 H, m), 7.48-7.68 (6 H, m), 8.18-8.24 (6 H,
m). Example 7-b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-3
-[[(3S, 5S) -1- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -5-
[[N- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -L-tyrosyl]
Aminomethyl] pyrrolidin-3-yl] thio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid 4-nitrobenzyl Compound obtained by the method of Example 7-a (346 mg) was reacted in the same manner as in Example 1-b to obtain the title compound (189 mg) as a pale yellow amorphous substance. IR (KBr):. 3340, 1772, 1700, 1520, 1348 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.24 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.37
(3 H, d, J = 6.4 Hz), 1.61 (1 H, s), 1.90-1.95 (1
H, m), 2.20-2.42 (1 H, m), 2.89-4.26 (13 H, m), 5.1
8-5.56 (6 H, m), 6.08-6.12 (1 H, brs), 6.45-6.50
(1 H, brs), 6.77 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.02 (2 H,
d, J = 8.4 Hz), 7.40-7.68 (7 H, m), 8.20-8.24 (6
H, m). Example 7-c (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7
-Oxo-3-[[(3S, 5S) -5- (L-tyrosylaminomethyl) pyrrolidin-3-yl] thio] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-
En-2-carboxylic acid The compound (189 mg) obtained by the method of Example 7-b was reacted in the same manner as in Example 1-c to give the title compound (59.9 mg).
Was obtained as a colorless amorphous substance. IR (KBr):. 3310, 1751, 1572, 1516, 1392 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 1.46-1.60 (1 H, m), 2.32-2.39
(1 H, m), 3.02-4.26 (13 H, m), 6.91 (2 H, d, J =
8.4 Hz), 7.18 (2 H, d, J = 8.4 Hz).
【００４６】実施例８−ａ (4R,5S,6S)-4-メチル-3-[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジル
オキシカルボニル)-5-[[4-(4-ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ)ブチリル]アミノメチル]ピロリジン-3-
イルチオ]-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシリルオキ
シ)エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カ
ルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例９の方法で得られた化合物(400 mg) と 4-(4-ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノ)酪酸 (305 mg)
を、実施例１−ａと同様に反応させ、表題化合物 (295
mg) を淡黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 2950, 2870, 1770, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9H, s), 1.26 (6H, d, J =
6.4 Hz), 1.5-2.7 (4H,m), 3.2-4.3 (14H, m), 5.19 (2
H, s), 5.23 (2H, s), 5.35 (2H, ABq, J = 14.4 Hz),
7.4-7.7 (7H, m), 8.1-8.3 (6H, m). 実施例８−ｂ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-
[[4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)ブチリ
ル]アミノメチル]ピロリジン-3-イルチオ]-7-オキソ-1-
アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニ
トロベンジル 実施例８−ａの方法で得られた化合物(294 mg) を、実
施例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (242 mg) を
淡黄色固形物として得た。 IR (KBr): 2960, 2930, 2870, 1760, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.37
(3H, d, J = 6.2 Hz), 1.7-2.3 (3H, m), 2.5-2.7 (1H,
m), 3.2-4.3 (14H, m), 5.18 (2H, s), 5.24 (2H, s),
5.35 (2H, ABq, J = 13.8 Hz), 6.94 (1H, brs), 7.5-
7.7 (6H, m), 8.1-8.3 (6H, m). 実施例８−ｃ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(4-アミノブチリル)アミノ
メチル]ピロリジン-3-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシ
エチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト-2-エン-2-カルボン酸 実施例８−ｂの方法で得られた化合物(238 mg) を、実
施例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物の塩酸塩 (61
mg) を淡黄色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2980, 1755, 1650 cm-1．1 H-NMR (D2O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 1.6-1.8 (1H, m), 1.9-2.1 (2H,
m), 2.48 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.6-2.8 (1H, m), 3.0
6 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.3-4.1 (8H, m), 4.2-4.3 (2
H, m).Example 8-a (4R, 5S, 6S) -4-Methyl-3-[(3S, 5S) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -5-[[4- (4-nitro Benzyloxycarbonylamino) butyryl] aminomethyl] pyrrolidine-3-
Ilthio] -7-oxo-6-[(R) -1- (trimethylsilyloxy) ethyl] -1-azabicyclo [3.2.0] hepta-2-ene-2-carboxylate 4-nitrobenzyl Method of Reference Example 9 Compound obtained in (400 mg) and 4- (4-nitrobenzyloxycarbonylamino) butyric acid (305 mg)
In the same manner as in Example 1-a to give the title compound (295
(mg) was obtained as a pale yellow amorphous substance. IR (KBr):. 2950, 2870, 1770, 1700 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 0.13 (9H, s), 1.26 (6H, d, J =
6.4 Hz), 1.5-2.7 (4H, m), 3.2-4.3 (14H, m), 5.19 (2
H, s), 5.23 (2H, s), 5.35 (2H, ABq, J = 14.4 Hz),
7.4-7.7 (7H, m), 8.1-8.3 (6H, m). Example 8-b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-3-
[(3S, 5S) -1- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -5-
[[4- (4-Nitrobenzyloxycarbonylamino) butyryl] aminomethyl] pyrrolidin-3-ylthio] -7-oxo-1-
4-Nitrobenzyl azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate The compound (294 mg) obtained by the method of Example 8-a was reacted in the same manner as in Example 1-b, and the title was obtained. The compound (242 mg) was obtained as a pale yellow solid. IR (KBr):. 2960, 2930, 2870, 1760, 1700 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.27 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.37
(3H, d, J = 6.2 Hz), 1.7-2.3 (3H, m), 2.5-2.7 (1H,
m), 3.2-4.3 (14H, m), 5.18 (2H, s), 5.24 (2H, s),
5.35 (2H, ABq, J = 13.8 Hz), 6.94 (1H, brs), 7.5-
7.7 (6H, m), 8.1-8.3 (6H, m). Example 8-c (4R, 5S, 6S) -3-[(3S, 5S) -5-[(4-aminobutyryl) aminomethyl] pyrrolidine -3-ylthio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid Example 8-b The compound (238 mg) obtained by the method of (1) was reacted in the same manner as in Example 1-c to give the hydrochloride of the title compound (61
mg) was obtained as a pale yellow solid. IR (KBr): 3400, 2980, 1755, 1650 cm -1 . 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 1.6-1.8 (1H, m), 1.9-2.1 (2H,
m), 2.48 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.6-2.8 (1H, m), 3.0
6 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.3-4.1 (8H, m), 4.2-4.3 (2
H, m).
【００４７】実施例９−ａ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(シアノアセトアミド)メチ
ル]-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
-3-イルチオ]-4-メチル-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチ
ルシリルオキシ)エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト
-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例９の方法で得られた化合物(400 mg) と シアノ酢
酸 (92 mg) を、実施例１−ａと同様に反応させ、表題
化合物 (190 mg) を淡黄色固形物として得た。 IR (KBr): 2970, 2930, 1770, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9H, s), 1.2-1.3 (6H, m),
1.7-1.9 (1H, m), 2.6-2.8 (1H, m), 3.2-4.3 (10H,
m), 3.39 (2H, s), 5.25 (2H, s), 5.36 (2H, ABq,J =
13.8 Hz), 7.5-7.7 (4H, m), 8.2-8.3 (4H, m). 実施例９−ｂ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(シアノアセトアミド)メチ
ル]-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
-3-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7
-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カル
ボン酸 4-ニトロベンジル 実施例９−ａの方法で得られた化合物(189 mg) を、実
施例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (142 mg) を
白色固形物として得た。 IR (KBr): 3430, 2970, 1770, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.35
(3H, d, J = 6.2 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 2.35 (1H, br
s), 2.6-2.7 (1H, m), 3.2-4.3 (10H, m), 3.40(2H,
s), 5.24 (2H, s), 5.35 (2H, ABq, J = 13.8 Hz), 7.4
-7.7 (4H, m), 8.2-8.3 (4H, m). 実施例９−ｃ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(シアノアセトアミド)メチ
ル]ピロリジン-3-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチ
ル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-
2-エン-2-カルボン酸 実施例９−ｂの方法で得られた化合物(140 mg) の THF
(6 ml) 溶液に、pH7リン酸緩衝液 (0.2 M, 6 ml) と 10
％ パラジウム-炭素 (240 mg) を加えて、水素雰囲気
下、室温で 1.5 時間撹拌した。パラジウム-炭素を濾去
し、水洗後、濾液と洗液を合わせて減圧下約 30 ml ま
で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチルで洗浄し、減圧
濃縮して得られた残さをカラムクロマトグラフィー (担
体: CHP-20P, 40 ml, 展開溶媒: 水 → 5％ エタノール
→ 10％ エタノール) で精製した。溶出液を減圧濃縮
し 0.1 N 塩酸を加えてpHを 5.5に調整後、再びカラム
クロマトグラフィー (担体: CHP-20P, 30 ml, 展開溶
媒: 水 → 5％ エタノール→ 10％ エタノール) で精製
した。溶出液を濃縮、凍結乾燥し、表題化合物 (47mg)
を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 3060, 2960, 2250, 1750, 1680 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ： １．２３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ ７．０ Ｈｚ）， １．３０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ ６．４ Ｈｚ）， １．６−１．９ （１Ｈ，
ｍ）， ２．７−２．９ （１Ｈ， ｍ）， ３．３−
３．５ （３Ｈ， ｍ）， ３．６−３．７ （１Ｈ，
ｍ）， ３．６８ （２Ｈ， ｓ）， ３．８−４．
１ （２Ｈ， ｍ）， ４．２−４．３ （２Ｈ，
ｍ）．Example 9-a (4R, 5S, 6S) -3-[(3S, 5S) -5-[(cyanoacetamido) methyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine
-3-ylthio] -4-methyl-7-oxo-6-[(R) -1- (trimethylsilyloxy) ethyl] -1-azabicyclo [3.2.0] hept
4-Nitrobenzyl-2-ene-2-carboxylate The compound (400 mg) obtained by the method of Reference Example 9 and cyanoacetic acid (92 mg) were reacted in the same manner as in Example 1-a to give the title compound ( 190 mg) was obtained as a pale yellow solid. IR (KBr):. 2970, 2930, 1770, 1700 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 0.13 (9H, s), 1.2-1.3 (6H, m),
1.7-1.9 (1H, m), 2.6-2.8 (1H, m), 3.2-4.3 (10H,
m), 3.39 (2H, s), 5.25 (2H, s), 5.36 (2H, ABq, J =
13.8 Hz), 7.5-7.7 (4H, m), 8.2-8.3 (4H, m). Example 9-b (4R, 5S, 6S) -3-[(3S, 5S) -5-[(cyanoacetamide ) Methyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine
-3-ylthio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7
4-Oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate 4-nitrobenzyl The compound (189 mg) obtained by the method of Example 9-a was used in the same manner as in Example 1-b. The title compound (142 mg) was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3430, 2970, 1770, 1700 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.27 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.35
(3H, d, J = 6.2 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 2.35 (1H, br
s), 2.6-2.7 (1H, m), 3.2-4.3 (10H, m), 3.40 (2H,
s), 5.24 (2H, s), 5.35 (2H, ABq, J = 13.8 Hz), 7.4
-7.7 (4H, m), 8.2-8.3 (4H, m). Example 9-c (4R, 5S, 6S) -3-[(3S, 5S) -5-[(cyanoacetamido) methyl] pyrrolidine- 3-ylthio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-
2-ene-2-carboxylic acid THF of the compound (140 mg) obtained by the method of Example 9-b
(6 ml) solution, pH 7 phosphate buffer (0.2 M, 6 ml) and 10
% Palladium-carbon (240 mg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 1.5 hr. After removing the palladium-carbon by filtration and washing with water, the filtrate and the washing solution were combined and concentrated under reduced pressure to about 30 ml. The obtained solution was washed with ethyl acetate, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by column chromatography (carrier: CHP-20P, 40 ml, developing solvent: water → 5% ethanol → 10% ethanol). The eluate was concentrated under reduced pressure and the pH was adjusted to 5.5 by adding 0.1 N hydrochloric acid, and then purified again by column chromatography (carrier: CHP-20P, 30 ml, developing solvent: water → 5% ethanol → 10% ethanol). The eluate was concentrated and lyophilized to give the title compound (47mg)
Was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3400, 3060, 2960, 2250, 1750, 1680 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.23 (3H, d, J
= 7.0 Hz), 1.30 (3H, d, J
= 6.4 Hz), 1.6-1.9 (1H,
m), 2.7-2.9 (1H, m), 3.3-.
3.5 (3H, m), 3.6-3.7 (1H,
m), 3.68 (2H, s), 3.8-4.
1 (2H, m), 4.2-4.3 (2H, m
m).
【００４８】実施例１０−ａ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−
［（ヒドロキシアセトアミド)メチル]-1-(4-ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イルチオ]-4-メチ
ル-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシリルオキシ)エチ
ル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン
酸 4-ニトロベンジル 参考例９の方法で得られた化合物(400 mg) と ヒドロキ
シ酢酸 (82 mg)を、実施例１−ａと同様に反応させ、表
題化合物 (188 mg) を淡黄色アモルファス状物として得
た。 IR (KBr): 3400, 2960, 1770, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9H, s), 1.2-1.4 (7H, m),
1.7-1.9 (1H, m), 2.5-2.7 (1H, m), 3.2-4.2 (12H,
m), 5.25 (2H, s), 5.36 (2H, ABq, J = 14.0 Hz),7.4-
7.7 (4H, m), 8.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.23 (2H,
d, J = 8.4 Hz). 実施例１０−ｂ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(ヒドロキシアセトアミド)
メチル]-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン-3-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチ
ル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-
カルボン酸 4-ニトロベンジル 実施例１０−ａの方法で得られた化合物(186 mg) を、
実施例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (137 mg)
を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2960, 2920, 1760, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.2-1.4 (6H, m), 1.6-2.0 (2H,
m), 2.25 (1H, brs), 2.5-2.8 (1H, m), 3.2-4.4 (12H,
m), 5.25 (2H, s), 5.36 (2H, ABq, J = 14.0 Hz), 7.
5-7.7 (4H, m), 8.2-8.3 (4H, m). 実施例１０−ｃ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(ヒドロキシアセトアミド)
メチル]ピロリジン-3-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシ
エチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト-2-エン-2-カルボン酸 実施例１０−ｂの方法で得られた化合物(275 mg) を、
実施例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物 (26 mg)
を淡黄色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2970, 2930, 1750, 1650 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.6-1.8 (1H, m), 2.6-2.8 (1H,
m), 3.2-4.0 (8H, m), 4.14 (2H, s), 4.2-4.3 (2H,
m).Example 10-a (4R, 5S, 6S) -3-[(3S, 5S) -5-
[(Hydroxyacetamido) methyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-3-ylthio] -4-methyl-7-oxo-6-[(R) -1- (trimethylsilyloxy) ethyl] -1 -Azabicyclo [3.2.0] 4-nitrobenzyl hept-2-ene-2-carboxylate The compound (400 mg) obtained by the method of Reference Example 9 and hydroxyacetic acid (82 mg) were used as in Example 1-a. The same reaction was performed to obtain the title compound (188 mg) as a pale yellow amorphous substance. IR (KBr):. 3400, 2960, 1770, 1700 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 0.13 (9H, s), 1.2-1.4 (7H, m),
1.7-1.9 (1H, m), 2.5-2.7 (1H, m), 3.2-4.2 (12H,
m), 5.25 (2H, s), 5.36 (2H, ABq, J = 14.0 Hz), 7.4-
7.7 (4H, m), 8.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.23 (2H,
d, J = 8.4 Hz). Example 10-b (4R, 5S, 6S) -3-[(3S, 5S) -5-[(hydroxyacetamide)
Methyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-3-ylthio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept -2-En-2-
4-nitrobenzyl carboxylate The compound (186 mg) obtained by the method of Example 10-a was
The title compound (137 mg) was reacted in the same manner as in Example 1-b.
Was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3400, 2960, 2920, 1760, 1700 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.2-1.4 (6H, m), 1.6-2.0 (2H,
m), 2.25 (1H, brs), 2.5-2.8 (1H, m), 3.2-4.4 (12H,
m), 5.25 (2H, s), 5.36 (2H, ABq, J = 14.0 Hz), 7.
5-7.7 (4H, m), 8.2-8.3 (4H, m). Example 10-c (4R, 5S, 6S) -3-[(3S, 5S) -5-[(hydroxyacetamide)
Methyl] pyrrolidin-3-ylthio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid Example The compound (275 mg) obtained by the method of 10-b,
The title compound (26 mg) was reacted in the same manner as in Example 1-c.
Was obtained as a pale yellow solid. IR (KBr):. 3400, 2970, 2930, 1750, 1650 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.6-1.8 (1H, m), 2.6-2.8 (1H,
m), 3.2-4.0 (8H, m), 4.14 (2H, s), 4.2-4.3 (2H,
m).
【００４９】実施例１１−ａ (4R,5S,6S)-4-メチル-3-[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジル
オキシカルボニル)-5-[(オキサモイルアミノ)メチル]ピ
ロリジン-3-イルチオ]-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチル
シリルオキシ)エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2
-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例９の方法で得られた化合物(400 mg)とオキサミド
酸 (96 mg)を、実施例１−ａと同様に反応させ、表題化
合物 (208 mg) を淡黄色固形物として得た。 IR (KBr): 2970, 1775, 1700, 1680 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9H, s), 1.26 (6H, d, J =
6.4 Hz), 1.7-1.9 (1H,m), 2.5-2.7 (1H, m), 3.2-4.3
(10H, m), 5.26 (2H, s), 5.36 (2H, ABq, J =13.8 H
z), 5.6-5.8 (1H, m), 7.5-7.7 (4H, m), 8.2-8.3 (4H,
m). 実施例１１−ｂ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-
[(オキサモイルアミノ)メチル]ピロリジン-3-イルチオ]
-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カ
ルボン酸 4-ニトロベンジル 実施例１１−ａの方法で得られた化合物(207 mg) を、
実施例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (171 mg)
を淡黄色固形物として得た。 IR (KBr): 3450, 2970, 2870, 1770, 1680 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.35
(3H, d, J = 6.2 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 2.3-2.7 (2H,
m), 3.2-3.8 (6H, m), 4.0-4.4 (4H, m), 5.24(2H,
s), 5.36 (2H, ABq, J = 13.8 Hz), 7.3-7.7 (6H, m),
8.1-8.3 (4H, m). 実施例１１−ｃ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(3S,5S)-5-[(オキサモイルアミノ)メチル]ピロリジン-
3-イルチオ]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2
-エン-2-カルボン酸 実施例１１−ｂの方法で得られた化合物(167 mg) を、
実施例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物 (54 mg)
を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2970, 2930, 1750, 1680 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 2.7-2.9 (1H,
m), 3.3-3.5 (3H, m), 3.6-3.8 (3H, m), 3.8-4.1(2H,
m), 4.2-4.3 (2H, m).Example 11-a (4R, 5S, 6S) -4-Methyl-3-[(3S, 5S) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -5-[(oxamoylamino) methyl] Pyrrolidin-3-ylthio] -7-oxo-6-[(R) -1- (trimethylsilyloxy) ethyl] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2
4-Nitrobenzyl-ene-2-carboxylate The compound (400 mg) obtained by the method of Reference Example 9 was reacted with oxamic acid (96 mg) in the same manner as in Example 1-a to give the title compound (208 mg ) Was obtained as a pale yellow solid. IR (KBr):. 2970, 1775, 1700, 1680 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 0.13 (9H, s), 1.26 (6H, d, J =
6.4 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 2.5-2.7 (1H, m), 3.2-4.3
(10H, m), 5.26 (2H, s), 5.36 (2H, ABq, J = 13.8 H
z), 5.6-5.8 (1H, m), 7.5-7.7 (4H, m), 8.2-8.3 (4H,
m). Example 11-b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-3-
[(3S, 5S) -1- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -5-
[(Oxamoylamino) methyl] pyrrolidin-3-ylthio]
4-Nitrobenzyl -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate The compound (207 mg) obtained by the method of Example 11-a was
The title compound (171 mg) was reacted in the same manner as in Example 1-b.
Was obtained as a pale yellow solid. IR (KBr):. 3450, 2970, 2870, 1770, 1680 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.27 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.35
(3H, d, J = 6.2 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 2.3-2.7 (2H,
m), 3.2-3.8 (6H, m), 4.0-4.4 (4H, m), 5.24 (2H,
s), 5.36 (2H, ABq, J = 13.8 Hz), 7.3-7.7 (6H, m),
8.1-8.3 (4H, m). Example 11-c (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-3-
[(3S, 5S) -5-[(Oxamoylamino) methyl] pyrrolidine-
3-ylthio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2
-Ene-2-carboxylic acid The compound (167 mg) obtained by the method of Example 11-b was
The title compound (54 mg) was reacted in the same manner as in Example 1-c.
Was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3400, 2970, 2930, 1750, 1680 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 2.7-2.9 (1H,
m), 3.3-3.5 (3H, m), 3.6-3.8 (3H, m), 3.8-4.1 (2H,
m), 4.2-4.3 (2H, m).
【００５０】実施例１２−ａ (4R,5S,6S)-4-メチル-3-[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジル
オキシカルボニル)-5-[[N-(4-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)-L-アスパラギニル]アミノメチル]ピロリジン
-3-イルチオ]-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシリルオ
キシ)エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-
カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例９の方法で得られた化合物(400 mg) と N-(4-ニ
トロベンジルオキシカルボニル)-L-アスパラギン (337
mg) を、実施例１−ａと同様に反応させ、表題化合物
(356 mg) を白色固形物として得た。 IR (KBr): 2950, 1770, 1700, 1680 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9H, s), 1.2-1.4 (6H, m),
1.7-1.9 (1H, m), 2.4-3.0 (3H, m), 3.2-4.6 (11H,
m), 5.1-5.3 (4H, m), 5.34 (2H, ABq, J = 14.0 Hz),
5.7-6.1 (2H, m), 6.4-6.5 (1H, m), 7.4-7.7 (7H, m),
8.1-8.3 (6H, m). 実施例１２−ｂ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-
[[N-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-L-アスパラ
ギニル]アミノメチル]ピロリジン-3-イルチオ]-7-オキ
ソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸
4-ニトロベンジル 実施例１２−ａの方法で得られた化合物(354 mg) を、
実施例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (295 mg)
を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3430, 2970, 2920, 1765, 1700, 1600 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.36
(3H, d, J = 6.4 Hz), 1.6-1.8 (2H, m), 2.5-3.1 (3H,
m), 3.2-4.6 (11H, m), 5.1-5.3 (4H, m), 5.35(2H, A
Bq, J = 13.8 Hz), 5.7-5.9 (1H, m), 6.4-6.5 (1H,
m), 7.5-7.7 (8H,m), 8.2-8.3 (6H, m). 実施例１２−ｃ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(L-アスパラギニルアミノ)
メチル]ピロリジン-3-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシ
エチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト-2-エン-2-カルボン酸 実施例１２−ｂの方法で得られた化合物(291 mg) を、
実施例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物の塩酸塩
(58 mg) を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2960, 1745, 1675 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 2.6-2.8 (1H,
m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.3-3.8 (6H, m), 3.9-4.1(2H,
m), 4.2-4.3 (3H, m).Example 12-a (4R, 5S, 6S) -4-Methyl-3-[(3S, 5S) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -5-[[N- (4-nitro Benzyloxycarbonyl) -L-asparaginyl] aminomethyl] pyrrolidine
-3-ylthio] -7-oxo-6-[(R) -1- (trimethylsilyloxy) ethyl] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-
4-Nitrobenzyl Carboxylate Compound (400 mg) obtained by the method of Reference Example 9 and N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -L-asparagine (337
mg) in the same manner as in Example 1-a to give the title compound
(356 mg) was obtained as a white solid. IR (KBr):. 2950, 1770, 1700, 1680 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 0.13 (9H, s), 1.2-1.4 (6H, m),
1.7-1.9 (1H, m), 2.4-3.0 (3H, m), 3.2-4.6 (11H,
m), 5.1-5.3 (4H, m), 5.34 (2H, ABq, J = 14.0 Hz),
5.7-6.1 (2H, m), 6.4-6.5 (1H, m), 7.4-7.7 (7H, m),
8.1-8.3 (6H, m). Example 12-b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-3-
[(3S, 5S) -1- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -5-
[[N- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -L-asparaginyl] aminomethyl] pyrrolidin-3-ylthio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid
4-nitrobenzyl The compound (354 mg) obtained by the method of Example 12-a was
The title compound (295 mg) was reacted in the same manner as in Example 1-b.
Was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3430, 2970, 2920, 1765, 1700, 1600 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.26 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.36
(3H, d, J = 6.4 Hz), 1.6-1.8 (2H, m), 2.5-3.1 (3H,
m), 3.2-4.6 (11H, m), 5.1-5.3 (4H, m), 5.35 (2H, A
Bq, J = 13.8 Hz), 5.7-5.9 (1H, m), 6.4-6.5 (1H,
m), 7.5-7.7 (8H, m), 8.2-8.3 (6H, m). Example 12-c (4R, 5S, 6S) -3-[(3S, 5S) -5-[(L-aspara (Guinylamino)
Methyl] pyrrolidin-3-ylthio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid Example Compound (291 mg) obtained by the method of 12-b,
Hydrochloric acid salt of the title compound was reacted in the same manner as in Example 1-c.
(58 mg) was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3400, 2960, 1745, 1675 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 2.6-2.8 (1H,
m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.3-3.8 (6H, m), 3.9-4.1 (2H,
m), 4.2-4.3 (3H, m).
【００５１】実施例１３−ａ (4R,5S,6S)-4-メチル-3-[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジル
オキシカルボニル)-5-[(スクシンアモイルアミノ)メチ
ル]ピロリジン-3-イルチオ]-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリ
メチルシリルオキシ)エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例９の方法で得られた化合物(400 mg) と スクシナ
ミド酸 (127 mg) を、実施例１−ａと同様に反応させ、
表題化合物 (236 mg) を淡青色固形物として得た。 IR (KBr): 2960, 2920, 1770, 1700, 1665 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ： ０．１３ （９Ｈ， ｓ），
１．２６ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ），
１．６−１．９ （１Ｈ，ｍ）， ２．４−２．７
（３Ｈ， ｍ）， ３．２−４．３ （１０Ｈ，
ｍ）， ５．２４ （２Ｈ， ｓ）， ５．３５ （２
Ｈ， ＡＢｑ， Ｊ ＝１４．０ Ｈｚ）， ５．６−
６．０ （２Ｈ， ｍ）， ６．４−６．９ （１Ｈ，
ｍ）， ７．５−７．６ （２Ｈ， ｍ）， ７．６
６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．
２−８．３ （４Ｈ， ｍ）． 実施例１３−ｂ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル]-4-メチル-3-[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオ
キシカルボニル)-5-[(スクシンアモイルアミノ)メチル]
ピロリジン-3-イルチオ]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.
2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 実施例１３−ａの方法で得られた化合物(235 mg) を、
実施例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (178 mg)
を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3430, 2970, 2930, 1765, 1700, 1670 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.2-1.3 (3H, m), 1.36 (3H, d, J
= 6.2 Hz), 1.6-1.9 (2H, m), 2.4-2.7 (5H, m), 3.2-
4.3 (10H, m), 5.25 (2H, s), 5.36 (2H, ABq, J= 13.8
Hz), 5.6-6.1 (2H, m), 6.6-6.9 (1H, m), 7.5-7.6 (2
H, m), 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.22 (2H, d, J =
8.8 Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.8 Hz). 実施例１３−ｃ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[(3S,5S)-5-[(スクシンアモイルアミノ)メチ
ル]ピロリジン-3-イルチオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト-2-エン-2-カルボン酸 実施例１３−ｂの方法で得られた化合物(175 mg) を、
実施例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物 (72 mg)
を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2960, 2930, 1750, 1660 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.6 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 2.60 (4H, s),
2.6-2.9 (1H, m), 3.3-4.1 (8H, m), 4.2-4.3 (2H, m).Example 13-a (4R, 5S, 6S) -4-Methyl-3-[(3S, 5S) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -5-[(succinamoylamino) Methyl] pyrrolidin-3-ylthio] -7-oxo-6-[(R) -1- (trimethylsilyloxy) ethyl] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid 4-nitro Benzyl The compound (400 mg) obtained by the method of Reference Example 9 was reacted with succinamic acid (127 mg) in the same manner as in Example 1-a,
The title compound (236 mg) was obtained as a pale blue solid. IR (KBr):. 2960, 2920, 1770, 1700, 1665 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 0.13 (9H, s),
1.26 (6H, d, J = 6.2 Hz),
1.6-1.9 (1H, m), 2.4-2.7
(3H, m), 3.2-4.3 (10H, m
m), 5.24 (2H, s), 5.35 (2
H, ABq, J = 14.0 Hz), 5.6-
6.0 (2H, m), 6.4-6.9 (1H,
m), 7.5-7.6 (2H, m), 7.6
6 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.
2-8.3 (4H, m). Example 13-b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-3-[(3S, 5S) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)- 5-[(succinamoylamino) methyl]
Pyrrolidin-3-ylthio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.
2.0] 4-Nitrobenzyl hept-2-ene-2-carboxylate The compound (235 mg) obtained by the method of Example 13-a was
The title compound (178 mg) was reacted in the same manner as in Example 1-b.
Was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3430, 2970, 2930, 1765, 1700, 1670 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.2-1.3 (3H, m), 1.36 (3H, d, J
= 6.2 Hz), 1.6-1.9 (2H, m), 2.4-2.7 (5H, m), 3.2-
4.3 (10H, m), 5.25 (2H, s), 5.36 (2H, ABq, J = 13.8
Hz), 5.6-6.1 (2H, m), 6.6-6.9 (1H, m), 7.5-7.6 (2
H, m), 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.22 (2H, d, J =
8.8 Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.8 Hz). Example 13-c (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-
Oxo-3-[(3S, 5S) -5-[(succinamoylamino) methyl] pyrrolidin-3-ylthio] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid Example Compound (175 mg) obtained by the method of 13-b,
The title compound (72 mg) was reacted in the same manner as in Example 1-c.
Was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3400, 2960, 2930, 1750, 1660 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.6 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 2.60 (4H, s),
2.6-2.9 (1H, m), 3.3-4.1 (8H, m), 4.2-4.3 (2H, m).
【００５２】実施例１４−ａ (4R,5S,6S)-4-メチル-3-[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジル
オキシカルボニル)-5-[(ピリジン-4-イルチオ)アセトア
ミドメチル]ピロリジン-3-イルチオ]-7-オキソ-6-[(R)-
1-(トリメチルシリルオキシ)エチル]-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 実施例１０−ａの方法で得られた化合物 (500 mg) の乾
燥 THF (8 ml) 溶液に、-10 ℃でトリフェニルホスフィ
ン (250 mg) 、4-メルカプトピリジン (85 mg)、及びア
ゾジカルボン酸ジイソプロピル (0.15 ml, 0.76 mmol)
を順次加え、氷冷下で 30 分間撹拌した。反応液を酢酸
エチルで薄め、pH7 リン酸緩衝液、飽和食塩水で順次洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留
去して得られた残さをフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー (担体: シリカゲル, 18 g, 展開溶媒: 酢酸エチル
→ 酢酸エチル-エタノール, 9 : 1) で精製し、表題化
合物 (426 mg) を白色固形物として得た。 IR (KBr): 2950, 1770, 1700, 1650 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.12 (9H, s), 1.25 (6H, d, J =
6.0 Hz), 1.6-1.8 (1H,m), 2.3-2.7 (1H, m), 3.1-4.3
(12H, m), 5.15 (2H, s), 5.37 (2H, ABq, J =13.8 H
z), 7.1-7.2 (2H, m), 7.4-7.8 (3H, m), 7.66 (2H, d,
J = 8.8 Hz), 8.2-8.3 (4H, m), 8.4-8.5 (2H, m). 実施例１４−ｂ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-
[(ピリジン-4-イルチオ)アセトアミドメチル]ピロリジ
ン-3-イルチオ]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
ト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 実施例１４−ａの方法で得られた化合物(426 mg) を、
実施例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (288 mg)
を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3420, 2960, 2920, 1760, 1700, 1600 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.35
(3H, d, J = 5.8 Hz), 1.6-1.8 (1H, m), 2.4-2.6 (1H,
m), 3.1-4.3 (10H, m), 3.70 (2H, s), 5.16 (2H, s),
5.35 (2H, ABq, J = 14.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 5.6
Hz), 7.4-7.8 (3H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz),
8.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.21 (2H, d,J = 8.8 Hz),
8.40 (2H, d, J = 5.6 Hz). 実施例１４−ｃ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[(3S,5S)-5-[(ピリジン-4-イルチオ)アセトア
ミドメチル]ピロリジン-3-イルチオ]-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 実施例１４−ｂの方法で得られた化合物(120 mg) を、
実施例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物 (33 mg)
を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2960, 1750, 1660 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.20 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.5-1.7 (1H, m), 2.5-2.7 (1H,
m), 3.2-3.4 (3H, m), 3.47 (1H, dd, J = 2.6 and 6.2
Hz), 3.62 (2H, ABq, J = 6.7 Hz), 3.8-4.0 (2H, m),
3.99 (2H, s), 4.2-4.3 (2H, m), 7.37 (2H, d, J =
5.2 Hz), 8.38 (2H, d, J = 5.2 Hz).Example 14-a (4R, 5S, 6S) -4-Methyl-3-[(3S, 5S) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -5-[(pyridin-4-ylthio) Acetamidomethyl] pyrrolidin-3-ylthio] -7-oxo-6-[(R)-
1- (Trimethylsilyloxy) ethyl] -1-azabicyclo
[3.2.0] 4-Nitrobenzyl hept-2-ene-2-carboxylate To a solution of the compound (500 mg) obtained by the method of Example 10-a in dry THF (8 ml) was added triethylbenzene at -10 ° C. Phenylphosphine (250 mg), 4-mercaptopyridine (85 mg), and diisopropyl azodicarboxylate (0.15 ml, 0.76 mmol)
Were sequentially added, and the mixture was stirred under ice cooling for 30 minutes. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed successively with pH 7 phosphate buffer and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by flash column chromatography (carrier: silica gel, 18 g, developing solvent: ethyl acetate → ethyl acetate-ethanol, 9: 1) to give the title compound (426 mg). Obtained as a white solid. IR (KBr):. 2950, 1770, 1700, 1650 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 0.12 (9H, s), 1.25 (6H, d, J =
6.0 Hz), 1.6-1.8 (1H, m), 2.3-2.7 (1H, m), 3.1-4.3
(12H, m), 5.15 (2H, s), 5.37 (2H, ABq, J = 13.8 H
z), 7.1-7.2 (2H, m), 7.4-7.8 (3H, m), 7.66 (2H, d,
J = 8.8 Hz), 8.2-8.3 (4H, m), 8.4-8.5 (2H, m). Example 14-b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl]- 4-methyl-3-
[(3S, 5S) -1- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -5-
[(Pyridin-4-ylthio) acetamidomethyl] pyrrolidin-3-ylthio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate 4-nitrobenzyl Example 14-a The compound (426 mg) obtained by the method,
The title compound (288 mg) was reacted in the same manner as in Example 1-b.
Was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3420, 2960, 2920, 1760, 1700, 1600 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.25 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.35
(3H, d, J = 5.8 Hz), 1.6-1.8 (1H, m), 2.4-2.6 (1H,
m), 3.1-4.3 (10H, m), 3.70 (2H, s), 5.16 (2H, s),
5.35 (2H, ABq, J = 14.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 5.6
Hz), 7.4-7.8 (3H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz),
8.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.8 Hz),
8.40 (2H, d, J = 5.6 Hz). Example 14-c (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-
Oxo-3-[(3S, 5S) -5-[(pyridin-4-ylthio) acetamidomethyl] pyrrolidin-3-ylthio] -1-azabicyclo
[3.2.0] Hept-2-ene-2-carboxylic acid The compound (120 mg) obtained by the method of Example 14-b was
The title compound (33 mg) was reacted in the same manner as in Example 1-c.
Was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3400, 2960, 1750, 1660 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.20 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.5-1.7 (1H, m), 2.5-2.7 (1H,
m), 3.2-3.4 (3H, m), 3.47 (1H, dd, J = 2.6 and 6.2
Hz), 3.62 (2H, ABq, J = 6.7 Hz), 3.8-4.0 (2H, m),
3.99 (2H, s), 4.2-4.3 (2H, m), 7.37 (2H, d, J =
5.2 Hz), 8.38 (2H, d, J = 5.2 Hz).
【００５３】実施例１５ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(3S,5S)-5-[(1-メチル-4-ピリジニオチオ)アセトアミ
ドメチル]ピロリジン-3-イルチオ]-7-オキソ-1-アザビ
シクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 実施例１４−ｂの方法で得られた化合物(164 mg) の ア
セトン (8 ml) 溶液にヨウ化メチル (0.63 ml, 10 mmo
l) を加えて室温で 3 時間撹拌した。減圧濃縮して得ら
れた残さに THF (6 ml) と pH7 リン酸緩衝液 (0.2 M,
6 ml) 、及び 10％ パラジウム-炭素 (512 mg) を加え
て、水素雰囲気下、室温で 2.5 時間撹拌した。パラジ
ウム-炭素を濾去し、水洗後、濾液と洗液を合わせて減
圧下約 30 ml まで濃縮した。得られた溶液を酢酸エチ
ルで洗浄し、減圧濃縮して得られた残さをカラムクロマ
トグラフィー (担体: CHP-20P, 40 ml, 展開溶媒: 水
→ 20％エタノール → 30％ エタノール → 40％ エタ
ノール) で精製した。溶出液を減圧濃縮して得られた残
さを、再びカラムクロマトグラフィー (担体: CHP-20P,
40 ml, 展開溶媒: 水 → 20％ アセトニトリル → 30％
アセトニトリル → 40％ アセトニトリル) で精製し
た。溶出液を減圧濃縮し 0.1 N 塩酸を加えてpHを6.0に
調整後、濃縮、凍結乾燥し、表題化合物の塩酸塩 (18 m
g) を黄色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2950, 1750, 1660, 1630 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.6-1.8 (1H, m), 2.6-2.8 (1H,
m), 3.3-3.4 (3H, m), 3.48 (1H, dd, J = 2.6 and 6.0
Hz), 3.6-3.7 (2H, m), 3.8-4.1 (2H, m), 4.21 (2H,
s), 4.23 (3H, s),4.2-4.4 (2H, m), 7.82 (2H, d, J =
7.0 Hz), 8.47 (2H, d, J = 7.0 Hz).Example 15 (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-3-
[(3S, 5S) -5-[(1-Methyl-4-pyridiniothio) acetamidomethyl] pyrrolidin-3-ylthio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic Acid A solution of the compound (164 mg) obtained by the method of Example 14-b in acetone (8 ml) was treated with methyl iodide (0.63 ml, 10 mmo).
l) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The residue obtained by concentration under reduced pressure was added to THF (6 ml) and pH 7 phosphate buffer (0.2 M,
6 ml) and 10% palladium-carbon (512 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hr under a hydrogen atmosphere. After removing the palladium-carbon by filtration and washing with water, the filtrate and the washing solution were combined and concentrated under reduced pressure to about 30 ml. The obtained solution was washed with ethyl acetate and concentrated under reduced pressure.The residue obtained was subjected to column chromatography (carrier: CHP-20P, 40 ml, developing solvent: water.
→ 20% ethanol → 30% ethanol → 40% ethanol). The residue obtained by concentrating the eluate under reduced pressure was again subjected to column chromatography (carrier: CHP-20P,
40 ml, developing solvent: water → 20% acetonitrile → 30%
Purified with acetonitrile → 40% acetonitrile). The eluate was concentrated under reduced pressure and the pH was adjusted to 6.0 by adding 0.1 N hydrochloric acid, concentrated and lyophilized to give the hydrochloride of the title compound (18 m
g) was obtained as a yellow solid. IR (KBr):. 3400, 2950, 1750, 1660, 1630 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.6-1.8 (1H, m), 2.6-2.8 (1H,
m), 3.3-3.4 (3H, m), 3.48 (1H, dd, J = 2.6 and 6.0
Hz), 3.6-3.7 (2H, m), 3.8-4.1 (2H, m), 4.21 (2H,
s), 4.23 (3H, s), 4.2-4.4 (2H, m), 7.82 (2H, d, J =
7.0 Hz), 8.47 (2H, d, J = 7.0 Hz).
【００５４】実施例１６−ａ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(カルバモイルオキシ)アセ
トアミドメチル]-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン-3-イルチオ]-4-メチル-7-オキソ-6-[(R)
-1-(トリメチルシリルオキシ)エチル]-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 実施例１０−ａの方法で得られた化合物 (250 mg) の乾
燥ジクロロメタン (8ml) 溶液に、-78 ℃でトリエチル
アミン (89 μl, 0.64 mmol) とイソシアン酸トリクロ
ロアセチル (76 μl, 0.64 mmol) を加えて室温で 30
分間撹拌した。減圧下濃縮乾固して得られた残さをエタ
ノール− THF (3 : 1, 8 ml) に溶解し、シリカゲル (2
30-400 mesh, 1.3 g) を加えて室温で 46 時間撹拌した
後、シリカゲルを濾去して酢酸エチル−エタノール (1
: 1) で洗浄した。濾液と洗液を集めて減圧下溶媒留去
して得られた残さをフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー (担体: シリカゲル, 15 g, 展開溶媒: 酢酸エチル
→ 酢酸エチル-エタノール, 9 : 1) で精製し、表題化
合物 (154 mg) を淡黄色固形物として得た。 IR (KBr): 2950, 1770, 1700, 1600 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9H, s), 1.26 (6H, d, J =
5.8 Hz), 1.6-1.9 (1H,m), 2.5-2.8 (1H, m), 3.2-4.3
(10H, m), 4.55 (2H, s), 4.95 (2H, brs), 5.23 (2H,
s), 5.36 (2H, ABq, J = 14.2 Hz), 7.5-7.8 (5H, m),
8.2-8.3 (4H, m) . 実施例１６−ｂ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(カルバモイルオキシ)アセ
トアミドメチル]-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン-3-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチ
ル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-
2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 実施例１６−ａの方法で得られた化合物（152 mg) を、
実施例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (133 mg)
を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3430, 2930, 1760, 1700, 1650 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.37
(3H, d, J = 6.0 Hz), 1.8-1.9 (1H, m), 2.5-2.8 (1H,
m), 3.2-4.3 (10H, m), 4.54 (2H, s), 4.92 (2H, br
s), 5.23 (2H, s), 5.36 (2H, ABq, J =13.6 Hz), 7.5-
7.7 (3H, m), 7.65(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.2-8.3 (4H,
m). 実施例１６−ｃ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(カルバモイルオキシ)アセ
トアミドメチル]ピロリジン-3-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒ
ドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 実施例１６−ｂの方法で得られた化合物(131 mg) を、
実施例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物 (40 mg)
を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2960, 1750, 1730, 1660 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.6 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 2.6-2.8 (1H,
m), 3.3-3.5 (2H, m), 3.48 (1H, dd, J = 2.6 and 6.2
Hz), 3.6-3.7 (3H, m), 3.8-4.1 (2H, m), 4.2-4.3 (2
H, m), 4.61 (2H,s).Example 16-a (4R, 5S, 6S) -3-[(3S, 5S) -5-[(carbamoyloxy) acetamidomethyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine-3- Ilthio] -4-methyl-7-oxo-6-[(R)
-1- (Trimethylsilyloxy) ethyl] -1-azabicyclo
[3.2.0] 4-Nitrobenzyl hept-2-ene-2-carboxylate To a solution of the compound (250 mg) obtained by the method of Example 10-a in dry dichloromethane (8 ml) was added triethylamine (-78 ° C). 89 μl, 0.64 mmol) and trichloroacetyl isocyanate (76 μl, 0.64 mmol) were added at room temperature.
Stirred for minutes. The residue obtained by concentration to dryness under reduced pressure was dissolved in ethanol-THF (3: 1, 8 ml), and the residue was washed with silica gel (2
(30-400 mesh, 1.3 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 46 hours, silica gel was filtered off, and ethyl acetate-ethanol (1
: Washed with 1). The filtrate and washings were collected, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to flash column chromatography (carrier: silica gel, 15 g, developing solvent: ethyl acetate).
→ Purification with ethyl acetate-ethanol, 9: 1) gave the title compound (154 mg) as a pale yellow solid. IR (KBr):. 2950, 1770, 1700, 1600 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 0.13 (9H, s), 1.26 (6H, d, J =
5.8 Hz), 1.6-1.9 (1H, m), 2.5-2.8 (1H, m), 3.2-4.3
(10H, m), 4.55 (2H, s), 4.95 (2H, brs), 5.23 (2H,
s), 5.36 (2H, ABq, J = 14.2 Hz), 7.5-7.8 (5H, m),
8.2-8.3 (4H, m). Example 16-b (4R, 5S, 6S) -3-[(3S, 5S) -5-[(carbamoyloxy) acetamidomethyl] -1- (4-nitrobenzyloxy Carbonyl) pyrrolidin-3-ylthio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-
4-Nitrobenzyl 2-ene-2-carboxylate The compound (152 mg) obtained by the method of Example 16-a was
The title compound (133 mg) was reacted in the same manner as in Example 1-b.
Was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3430, 2930, 1760, 1700, 1650 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.28 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.37
(3H, d, J = 6.0 Hz), 1.8-1.9 (1H, m), 2.5-2.8 (1H,
m), 3.2-4.3 (10H, m), 4.54 (2H, s), 4.92 (2H, br
s), 5.23 (2H, s), 5.36 (2H, ABq, J = 13.6 Hz), 7.5-
7.7 (3H, m), 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.2-8.3 (4H,
m). Example 16-c (4R, 5S, 6S) -3-[(3S, 5S) -5-[(carbamoyloxy) acetamidomethyl] pyrrolidin-3-ylthio] -6-[(R) -1 -Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo
[3.2.0] Hept-2-ene-2-carboxylic acid The compound (131 mg) obtained by the method of Example 16-b was
The title compound (40 mg) was reacted in the same manner as in Example 1-c.
Was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3400, 2960, 1750, 1730, 1660 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.6 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 2.6-2.8 (1H,
m), 3.3-3.5 (2H, m), 3.48 (1H, dd, J = 2.6 and 6.2
Hz), 3.6-3.7 (3H, m), 3.8-4.1 (2H, m), 4.2-4.3 (2
H, m), 4.61 (2H, s).
【００５５】実施例１７−ａ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(メタンスルホニルオキシ)
アセトアミドメチル]-1-(4-ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン-3-イルチオ]-4-メチル-7-オキソ-6-
[(R)-1-(トリメチルシリルオキシ)エチル]-1-アザビシ
クロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベン
ジル 実施例１０−ａの方法で得られた化合物(500 mg) の乾
燥 THF (5 ml) 溶液に、-78 ℃でジイソプロピルエチル
アミン (0.17 ml, 0.98 mmol) と塩化メタンスルホニル
(59 μl, 0.76 mmol) を加えて氷冷下で 30 分間撹拌
した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30 ml) を加え
て、氷冷下で 5 分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで
抽出し、抽出液を pH7 リン酸緩衝液、飽和食塩水で順
次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶
媒留去して得られた残さをフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー (担体: シリカゲル, 15 g, 展開溶媒: 酢酸エ
チル) で精製し、表題化合物 (440 mg) を淡黄色アモル
ファス状物として得た。 IR (KBr): 2950, 2860, 1770, 1700, 1600 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9H, s), 1.26 (6H, d, J =
5.8 Hz), 1.7-1.9 (1H,m), 2.5-2.7 (1H, m), 3.16 (3
H, s), 3.2-4.3 (10H, m), 4.65 (2H, s), 5.24(2H,
s), 5.36 (2H, ABq, J = 14.0 Hz), 7.54 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.66 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.85 (1H, brs),
8.2-8.3 (4H, m). 実施例１７−ｂ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[(3S,5S)-5
-[(メタンスルホニルオキシ)アセトアミドメチル]-1-(4
-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イル
チオ]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
ト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 実施例１７−ａの方法で得られた化合物(434 mg) を、
実施例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (368 mg)
を白色固形物として得た。 IR (KBr): 2970, 2930, 1765, 1700, 1600 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.37
(3H, d, J = 6.2 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 1.81 (1H, d,
J = 4.4 Hz), 2.5-2.7 (1H, m), 3.15 (3H, s),3.2-4.
3 (10H, m), 4.65 (2H, s), 5.24 (2H, s), 5.37 (2H,
ABq, J = 13.6 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.65
(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (1H, brs),8.23 (2H, d, J
= 8.8 Hz), 8.25 (2H, d, J = 8.8 Hz). 実施例１７−ｃ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(4-ジメチルアミノ-1-ピリ
ジニオ)アセトアミドメチル]ピロリジン-3-イルチオ]-6
-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 実施例１７−ｂの方法で得られた化合物 (200 mg) の
乾燥 THF (3 ml) 溶液に 4-ジメチルアミノピリジン (3
4 mg) とヨウ化ナトリウム (48 mg) を加えて室温で 7
時間撹拌した。反応液に THF (5 ml) と pH7 リン酸緩
衝液 (0.2 M, 8ml) 、及び 10％ パラジウム-炭素 (424
mg) を加えて、水素雰囲気下、室温で3 時間撹拌し
た。パラジウム-炭素を濾去し、水洗後、濾液と洗液を
合わせて減圧下約 30 ml まで濃縮した。得られた溶液
を酢酸エチルで洗浄し、減圧濃縮して得られた残さをフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー (担体: CHP-20P, 4
0 ml, 展開溶媒: 水 → 20％ エタノール → 30％ エタ
ノール → 40％ エタノール)で精製した。 溶出液を減
圧濃縮し 0.1 N 塩酸を加えてpHを 6.0に調整後、濃
縮、凍結乾燥し、表題化合物の塩酸塩 (81 mg) を淡黄
色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 3050, 2960, 1750, 1680, 1650 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.6-1.8 (1H, m), 2.7-2.9 (1H,
m), 3.24 (6H, s), 3.3-3.4 (2H, m), 3.48 (1H,dd, J
= 2.6 and 6.0 Hz), 3.6-4.1 (5H, m), 4.2-4.3 (2H,
m), 5.04 (2H, s),6.93 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.96 (2
H, d, J = 7.8 Hz). 実施例化合物の化学構造式は次の通り。Example 17-a (4R, 5S, 6S) -3-[(3S, 5S) -5-[(methanesulfonyloxy)
Acetamidomethyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-3-ylthio] -4-methyl-7-oxo-6-
4- (Nitrobenzyl [(R) -1- (trimethylsilyloxy) ethyl] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate] The compound obtained by the method of Example 10-a (500 solution) in dry THF (5 ml) at -78 ° C and diisopropylethylamine (0.17 ml, 0.98 mmol) and methanesulfonyl chloride.
(59 μl, 0.76 mmol) was added, and the mixture was stirred under ice cooling for 30 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 ml) was added, and the mixture was stirred under ice cooling for 5 minutes. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed successively with pH 7 phosphate buffer and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by flash column chromatography (carrier: silica gel, 15 g, developing solvent: ethyl acetate) to obtain the title compound (440 mg) as a pale yellow amorphous substance. IR (KBr):. 2950, 2860, 1770, 1700, 1600 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 0.13 (9H, s), 1.26 (6H, d, J =
5.8 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 2.5-2.7 (1H, m), 3.16 (3
H, s), 3.2-4.3 (10H, m), 4.65 (2H, s), 5.24 (2H,
s), 5.36 (2H, ABq, J = 14.0 Hz), 7.54 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.66 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.85 (1H, brs),
8.2-8.3 (4H, m). Example 17-b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -3-[(3S, 5S) -5
-[(Methanesulfonyloxy) acetamidomethyl] -1- (4
4-Nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-3-ylthio] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid 4-nitrobenzyl Method of Example 17-a The compound (434 mg) obtained in
The reaction was conducted in the same manner as in Example 1-b, and the title compound (368 mg)
Was obtained as a white solid. IR (KBr):. 2970, 2930, 1765, 1700, 1600 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.28 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.37
(3H, d, J = 6.2 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 1.81 (1H, d,
J = 4.4 Hz), 2.5-2.7 (1H, m), 3.15 (3H, s), 3.2-4.
3 (10H, m), 4.65 (2H, s), 5.24 (2H, s), 5.37 (2H,
ABq, J = 13.6 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.65
(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (1H, brs), 8.23 (2H, d, J
= 8.8 Hz), 8.25 (2H, d, J = 8.8 Hz) .Example 17-c (4R, 5S, 6S) -3-[(3S, 5S) -5-[(4-dimethylamino-1- Pyridinio) acetamidomethyl] pyrrolidin-3-ylthio] -6
-[(R) -1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid Compound obtained by the method of Example 17-b (200 mg)
4-Dimethylaminopyridine (3 ml) in dry THF (3 ml) solution
4 mg) and sodium iodide (48 mg) were added at room temperature for 7
Stirred for hours. THF (5 ml), pH 7 phosphate buffer (0.2 M, 8 ml), and 10% palladium-carbon (424
mg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 3 hours. After removing the palladium-carbon by filtration and washing with water, the filtrate and the washing solution were combined and concentrated under reduced pressure to about 30 ml. The obtained solution was washed with ethyl acetate and concentrated under reduced pressure, and the residue obtained was subjected to flash column chromatography (carrier: CHP-20P, 4
0 ml, developing solvent: water → 20% ethanol → 30% ethanol → 40% ethanol). The eluate was concentrated under reduced pressure, 0.1 N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 6.0, then concentrated and lyophilized to give the hydrochloride of the title compound (81 mg) as a pale-yellow solid. IR (KBr):. 3400, 3050, 2960, 1750, 1680, 1650 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.6-1.8 (1H, m), 2.7-2.9 (1H,
m), 3.24 (6H, s), 3.3-3.4 (2H, m), 3.48 (1H, dd, J
= 2.6 and 6.0 Hz), 3.6-4.1 (5H, m), 4.2-4.3 (2H,
m), 5.04 (2H, s), 6.93 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.96 (2
H, d, J = 7.8 Hz). The chemical structural formulas of the example compounds are as follows.
【００５６】[0056]
【化１５】 Embedded image
【００５７】[0057]
【化１６】 Embedded image
【００５８】[0058]
【化１７】 Embedded image
【００５９】［試験例］本発明の化合物（Ｉ）およびそ
の塩はスペクトルの広い抗菌活性を有し、人および動物
における病原性細菌により生ずる種々の疾病の予防なら
びに治療のために使用されうる。 〔測定方法〕 試験例 最小発育阻止濃度（ＭＩＣ） 試験化合物の最小発育阻止濃度〔ＭＩＣ：minimal inhi
bitory concentration)(単位：μg／ml)〕は寒天希釈法
(agar dilution method)により決定された。即ち、段階
希釈法により希釈した試験化合物の水溶液０.２５mlを
シャーレ(petridish)に注ぎ、次にフィルディスエンリ
ッチメントを含むミューラーヒントンアガー（Mueller-
Hinton agar）９.７５mlを注いで混ぜる[Ｆ−ＭＨ培
地。フィルディスエンリッチメント（５％）］。その混
合寒天プレート上に、試験菌の懸濁液(約106 CFU／ml)
を塗沫する。３７℃で一夜培養(incubation)した後、試
験菌の増殖を完全に阻止する試験化合物の最低濃度を、
ＭＩＣとする。TEST EXAMPLE The compound (I) and its salt of the present invention have broad spectrum antibacterial activity and can be used for the prevention and treatment of various diseases caused by pathogenic bacteria in humans and animals. [Measurement method] Test example Minimum growth inhibitory concentration (MIC) Minimum growth inhibitory concentration of test compound [MIC: minimal inhi
bitory concentration) (unit: μg / ml)] is agar dilution method
(agar dilution method). That is, 0.25 ml of an aqueous solution of a test compound diluted by a serial dilution method is poured into a petri dish, and then mueller-hinton agar containing fildis enrichment is added.
Hinton agar) 9. Mix and pour 9.75 ml [F-MH medium. Phil disenrichment (5%)]. On the mixed agar plate, a suspension of the test bacteria (about 106 CFU / ml)
Paint. After incubation at 37 ° C. overnight, the lowest concentration of test compound that completely inhibits the growth of the test bacterium is
MIC.
【００６０】[0060]
【表１】 以上の結果から、本発明のカルバペネム化合物が臨床上
重要視されている菌株に対して優れた抗菌作用を持つこ
とは明らかである。[Table 1] From the above results, it is clear that the carbapenem compound of the present invention has excellent antibacterial activity against strains that are regarded as clinically important.
【００６１】[0061]
【発明の効果】本発明で得られる新規なカルバペネム化
合物（Ｉ）は、たとえばスペクトルの広い抗菌活性を有
するなどの抗菌剤として優れた性質を有するので、本発
明は臨床上有用な新しい抗菌剤を提供することができ
る。The novel carbapenem compound (I) obtained by the present invention has excellent properties as an antibacterial agent having, for example, a broad spectrum antibacterial activity. Can be provided.
Claims (9)
を、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ3および
Ｒ5はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい低級ア
ルキル基またはアミノ基の保護基を、Ｒ4は水素原子ま
たは置換されていてもよい低級アルキル基を、Ａはそれ
ぞれ置換基を有する鎖状アルキルカルボニルまたは鎖状
アルキルスルホニル基を示す。］で表されるカルバペネ
ム化合物もしくはそのエステルまたはその塩。1. Formula (I): [In the formula, R 1 is an optionally substituted lower alkyl group, R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 3 and R 5 are each a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group or an amino group. R 4 represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group, and A represents a chain alkylcarbonyl or chain alkylsulfonyl group having a substituent, respectively. ] The carbapenem compound represented by these, its ester, or its salt.
ルスルホニル基の置換基がＯ、Ｎ、Ｓおよび／またはカ
ルボニルを介する置換基またはシアノ基である請求項１
記載の化合物。2. The substituent of the chain alkylcarbonyl or chain alkylsulfonyl group is a cyano group or a substituent through O, N, S and / or carbonyl.
A compound as described.
項１記載の化合物。3. The compound according to claim 1, wherein R 1 is a 1-hydroxyethyl group.
物。4. The compound according to claim 1, wherein R 2 is a methyl group.
項１記載の化合物。5. The compound according to claim 1, wherein R 3 and R 5 are both hydrogen atoms.
物。6. The compound according to claim 1, wherein R 4 is a hydrogen atom.
記載と同意義を示す。］で表される化合物もしくはその
エステルまたはその塩と、式（III）： 【化３】 ［式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。］で表さ
れる化合物もしくはその塩とを反応させるか、あるいは
式（IV）： 【化４】 ［式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。］で表さ
れる化合物もしくはそのエステルまたはその塩と、式Ａ
−Ｌ’［Ｌ’は脱離可能な基を、Ａは請求項１記載と同
意義を示す。］で表される化合物とを反応させることを
特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。7. Formula (II): embedded image [Wherein L represents a removable group, and the other symbols represent claims 1
The meaning is as described. ] The compound or its ester represented by these, or its salt, and formula (III): [The symbols in the formulas have the same meaning as in claim 1. ] The compound represented by the formula or a salt thereof is reacted with the compound represented by the formula (IV): [The symbols in the formulas have the same meaning as in claim 1. ] The compound or its ester represented by these, or its salt, and formula A
-L '[L' is a removable group, and A has the same meaning as in claim 1. ] It reacts with the compound represented by these, The manufacturing method of the compound of Claim 1 characterized by the above-mentioned.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9002592A JPH09249668A (en) | 1996-01-12 | 1997-01-10 | Carbapenem compound, its production and medicine |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP412396 | 1996-01-12 | ||
| JP8-4123 | 1996-01-12 | ||
| JP9002592A JPH09249668A (en) | 1996-01-12 | 1997-01-10 | Carbapenem compound, its production and medicine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09249668A true JPH09249668A (en) | 1997-09-22 |
Family
ID=26336009
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9002592A Withdrawn JPH09249668A (en) | 1996-01-12 | 1997-01-10 | Carbapenem compound, its production and medicine |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09249668A (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009030107A1 (en) * | 2007-08-30 | 2009-03-12 | Kbp Biomedical Co., Ltd. | Benzenesulfonamido methylene substituted mercapto pyrrolidine carbapenem derivatives |
| CN102603746A (en) * | 2010-12-28 | 2012-07-25 | 山东轩竹医药科技有限公司 | Carbapenem derivative |
-
1997
- 1997-01-10 JP JP9002592A patent/JPH09249668A/en not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009030107A1 (en) * | 2007-08-30 | 2009-03-12 | Kbp Biomedical Co., Ltd. | Benzenesulfonamido methylene substituted mercapto pyrrolidine carbapenem derivatives |
| CN102603746A (en) * | 2010-12-28 | 2012-07-25 | 山东轩竹医药科技有限公司 | Carbapenem derivative |
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Legal Events
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| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20040406 |