HU180865B - Process for preparing substituted antibiotics of the n-methylene-3-/2-amino-ethylthio/-6-/1-hydroxyethyl/-7-oxo-azabiciclo/3,2-c/hept-2-ene-2-carboxylic acid type and pharmaceutical preparations containing thereof - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten N-Methylenderivaten von Thienamycin. Diese Verbindungen werden eingesetzt als Antibiotika in der Human- und Veterinärmedizin, zum Konservieren von Nahrungsmitteln oder als Desinfektionsmittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer neuen Klasse von Antibiotika mit einem breiten Anwendungsspektrum. Diese neuen Verbindungen sollen an Stelle der bekannten Antibiotika eingesetzt werden, die nur gegen bestimmte Typen von Mikroorganismen wirksam sind und deren Wirksamkeit bei längerer Anwendung sinkt wegen der Ausbildung resistenter Stämme von Pathogenen. Die neuen Antibiotika der allgemeinen Formel I werden nach dem erfindungsg-jttäßen Verfahren u.a. in der Weise hergestellt, daß man auf Thienamycin der Formel II beispielsweise einen Imidoester, ein substituiertes Imidohalogenid, einer Aminoverbindung, Alkyl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylen behandelt. Die verwendeten Symbole sind in Patentanspruch T näher erläutert. .~ Formel I und IIThe invention relates to a process for the preparation of substituted N-methylene derivatives of thienamycin. These compounds are used as antibiotics in human and veterinary medicine, for preserving food or as a disinfectant. The aim of the invention is to provide a process for the preparation of a new class of antibiotics with a wide range of applications. These new compounds are said to be substituted for the known antibiotics which are effective only against certain types of microorganisms and whose efficacy diminishes with prolonged use because of the formation of resistant strains of pathogens. The new antibiotics of the general formula I are described by the process according to the invention i.a. are prepared by treating, for example, an imidoester, a substituted imido halide, an amino compound, alkyl, aralkyl or heteroaralkylene on thienamycin of the formula II. The symbols used are explained in more detail in claim T. ~ Formula I and II

Description

N-metiIén-3-(2-aminoetiItio)-6-(l-hidroxietil)-7-oxo-azabiciklo|3.2.0.]hept-2-én-2-karbonsav antibiotikumok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállításáraN-Methylene-3- (2-aminoethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) -7-oxo-azabicyclo [3.2.0.] Hept-2-ene-2-carboxylic acid antibiotics and pharmaceutical compositions containing them as active ingredient

A találmány tárgya eljárás az új, antibiotikus hatású 3-(2aminoetiltio)-6-( 1 -hidroxietiI)-7-oxo-azabiciklo[3.2.0.]hept2-én-2-karbonsav (tienamicin), bizonyos helyettesített N-metilén származékainak előállítására. E vegyületek valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik hasznos 5 antibiotikumok. így e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás szintén a találmány tárgykörébe tartozik.The present invention relates to novel antibiotic 3- (2-aminoethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) -7-oxo-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid (thienamycin), a substituted N-methylene derivatives. These compounds as well as their pharmaceutically acceptable salts and esters are useful antibiotics. Thus, a process for the preparation of pharmaceutical compositions containing these compounds as active ingredients is also within the scope of the present invention.

: A találmány szerinti eljárásokban kiindulási vegyületként ΐ használt tienamicin a 3 950 357 számú, 1976. április 13-án 10 megadott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás_a bán kerül ismertetésre.The thienamycin used as starting material in the processes of the present invention is disclosed in U.S. Patent 3,950,357, issued April 13, 1976 _to Ban.

- A tienamicin struktúrája az I szerkezeti képlettel szemléltethető. Ugyanakkor a találmány szerinti eljárással előállított helyettesített N-metilén-tienamicin származékok az ami- 15 nocsoport bázisosságának mértékétől függően a IIA vagy IIB szerkezeti képlettel szemléltethetők. Az aminocsoport bázisossága az X és Y helyettesítők függvénye. A két hagyományos leírásmód egyesíthető, ha a felíráshoz a rezonancia struktúrát használjuk, például azok a vegyületek, amelyekben Y egy —NR'R² cs X egy R csoportot jelent, a IIC képlettel szemléltethetők.- The structure of thienamycin is illustrated by structural formula I. However, the substituted N-methylene-thienamycin derivatives of the present invention can be represented by structural formula IIA or IIB, depending on the degree of basicity of the amino group. The basicity of the amino group depends on the X and Y substituents. The two conventional descriptors can be combined using the resonance structure to write, for example, compounds in which Y is -NR'R ² cs X is an R group can be represented by the formula IIC.

A képletekbenIn the formulas

X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egy R vagy —NR¹R² általános képletű csoport, azzal a feltétellel, hogy ha Y vagy X egy R csoportot képvisel, X vagy Y jelentése hidrogénatomtól eltérő, és, ha X vagy Y jelentése hidrogénatom vagy egy R csoport, a másik ettől eltérő jelentésű,X and Y are each independently hydrogen, a group of the formula R or -NR ¹ R ² , provided that when Y or X represents an R group, X or Y is other than hydrogen, and when X or Y is hydrogen or one group R, the other meaning different,

R jelentése adott esetben halogénatommal, azidocsoporttal 30 vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesítettR is optionally substituted with halogen, azido 30 or C 1-4 alkoxy

1— 6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 5- vagy 6-tagú, heteroatomként kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó, monociklusos heteroarilcsoport,C 1-6 -alkyl, phenyl or 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl containing sulfur and / or nitrogen as heteroatoms,

R^] és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatommal, karboxilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, (1—4 szénatomos alkil)-tio-csoporttal vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal helyettesített 1—6 szénatomos alkilcsoport, 7—10 szénatomos aralkilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, nitrocsoport, 1—4 szénatomos alkoxi-, amino-, mono-, divagy tri(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy ^R] and ^R2 are independently hydrogen, halogen, carboxy, C 1-4 alkoxy, (C 1-4 alkyl) thio group or di (Ci-C4alkyl) amino-substituted C 1-6 alkyl , C 7 -C 10 aralkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, nitro, C 1 -C 4 alkoxy, amino, mono, di-tri (C 1 -C 4 alkyl) amino, or

2— 6 szénatomos alkenilcsoport, vagyC2-C6 alkenyl, or

R¹ és R² egymáshoz kapcsolódva, a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 5- vagy 6-tagú, heterociklilcsoportot alkot.R ¹ and R ^{2, taken} together, together with the nitrogen to which they are attached, form a 5- or 6-membered heterocyclyl.

Állandóan sürgető igény mutatkozik új antibiotikumok felhasználására. Ennek az az oka, hogy egyetlen ismert anti20 biotikum sem rendelkezik tartós hatással, miután folyamatos, hosszabb ideig tartó használat eseten szükségképpen rezisztens kórokozó törzsek jelennek meg. Ehhez járul még az ismert antibiotikumoknak az az ismert hátrányos tulajdonsága, hogy csak bizonyos típusú mikroorganizmusokkal 25 szemben hatásosak. Következésképpen állandóan komoly kutatómunkát végeznek új antibiotikumok előállításának érdekében.There is a constantly pressing need for new antibiotics. This is because none of the known anti20 biotics have a lasting effect, since they are necessarily resistant to pathogenic strains in continuous, prolonged use. A further disadvantage of known antibiotics is that they are effective only against certain types of microorganisms. Consequently, serious research is constantly being carried out into the production of new antibiotics.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek széles hatásspektrummal rendelkező antibiotikumok, melyek az ember és állatgyógyáSurprisingly, it has been found that the compounds of the present invention are broad spectrum antibiotics that are useful in human and veterinary medicine.

-1180865 szatban, valamint élettelen rendszerekben egyaránt hasznosíthatók.-1180865 can be utilized in both satellite and inanimate systems.

Ennek megfelelően a találmányban olyan eljárás kerül ismertetésre, mellyel az antibiotikumoknak egy új osztálya állítható elő. Ezek a vegyületek az I szerkezeti képletű tiena- 5 micinnek megfelelő maggal rendelkeznek, de annak helyettesített, N-metilén származékai. Ezek az antibiotikumok a kórokozók széles spektrumával szemben hatékonyak, így felhasználhatók például a Gram-pozitív baktériumok közül az Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes és Bacil- 10 lus subtilis és a Gram-negatív baktériumok közül például az Escherichia coli, Proteus morganii, Klebsiella, Serratia és Pseudomonas leküzdésére. A fenti vegyületek nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sói, éterei, észterei .és amid-származékai előállítására szolgáló eljárás szintén a találmány 15 tárgykörébe tartozik. Ugyancsak vonatkozik a találmány a felsorolt vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárásra.Accordingly, the present invention provides a process for the preparation of a new class of antibiotics. These compounds have the nucleus corresponding to thienacycline of structure I, but substituted N-methylene derivatives. These antibiotics are effective against a broad spectrum of pathogens such as Gram-positive bacteria such as Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes and Bacillus subtilis, and gram-negative bacteria such as Escherichia coli, Proteus morganii, Klebsiella and Serratia. To combat Pseudomonas. The process for the preparation of the non-toxic pharmaceutically acceptable salts, ethers, esters and amides thereof is also within the scope of the present invention. The invention also relates to a process for the preparation of a pharmaceutical composition containing the compounds listed as an active ingredient.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a következő csoportokba sorolhatók: 20The compounds of the present invention fall into the following groups:

1. Amidinek, ahol Y=—NR’R² és X = hidrogénatom vagy R.Amidines wherein Y = -NR'R ² and X = hydrogen or R

A vegyületek, amennyiben a II általános képletű vegyületek származékairól van szó, a II/l, illetve a IIC szerkezeti képletekkel szemléltethetők, ahol R, R¹ és R² a fenti jelenté- 25 sű. Ilyen típusú amidinek például a következő vegyületek (a szubsztituens és az aminocsoport együttesen alkotják az amidin struktúrát):The compounds, in the case of the derivatives of the compounds of the formula II, are represented by the structural formulas II / I and IIC, where R, R ¹ and R ^{2 are} as defined above. Examples of these types of amidines are the following (the substituent and the amino group together form the amidine structure):

benzamidin: Y=—NH₂, X = fenilcsoport, formamidin: Y=—NH₂, X=H, 30 acetamidin: Y=—NH₂, X=—CH₃, 4-piridil-karboxamidin: Y=—NH₂, X= 4-piridil, N-izopropil-formamidin: Y=—NHCH(CH₃)₂, X = H, N-metil-formamidin: Y = —NHCH₃, X = H,benzamidine: Y = —NH ₂ , X = phenyl, formamide: Y = —NH ₂ , X = H, 30 acetamidine: Y = —NH ₂ , X = —CH ₃ , 4-pyridylcarboxamidine: Y = —NH ₂ , X = 4-pyridyl, N-isopropylformamide: Y = -NHCH (CH ₃ ) ₂ , X = H, N-methylformamide: Y = -NHCH ₃ , X = H,

Ν,Ν-dimetil-formamidin: Y=—N(CH₃)₂, X=H, 35 piperidinil-metilénimin: Y = 1-piperidil, X = H.Ν, Ν-Dimethylformamide: Y = -N (CH ₃ ) ₂ , X = H, 35 piperidinylmethylenimine: Y = 1-piperidyl, X = H.

Előnyös amidinek azok a vegyületek, amelyekben Y=—NR'R² és ahol R¹ és R² egymástól függetlenül a további csoportok valamelyikét jelentik: hidrogénatom, helyettesített vagy helyettesítetlen 1—6 szénatomos alkil-, így 40 például metil-, etil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, N,N-dimetilamino-etil-, 2,2,2-trifluoretil-, 2-metil-tioetil-csoport, 3—6 szénatomos alkenil-, így például allil-, metallil-, 2-butenil-, l-butén-3-il-csoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, így például ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoport, 7—10 45 szénatomos aralkilcsoport, így például benzilcsoport, X jelentése hidrogénatom vagy ugyanazokat a jelentéseket veheti fel, amelyeket R-re az előzőekben megadtunk, különösen előnyös jelentései azonban a következők: hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport, 2—6 szénatomos alkoxialkil-, 50 így például metoximetil-, etoxietilcsoport, 1—6 szénatomos perhaloalkil-csoport, így például trifluormetil-csoport, fenilcsoport és 5- vagy 6-tagú monociklusos heteroarilcsoport, amely heteroatomként kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmaz, így például 2-, 3- és 4-piridil- és 2-tiazolil-csoport, ahol 55 a szubsztituens vagy szubsztituensek az előzőekben megadott jelentéseket vehetik fel. Az amidinvegyületek a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek előnyös csoportját képezik.Preferred amidines are those compounds wherein Y = -NR ¹ R ² and wherein R ¹ and R ² are independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, such as methyl, ethyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, N, N-dimethylaminoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-methylthioethyl, C 3-6 alkenyl such as allyl, metal -, 2-butenyl, 1-buten-3-yl, C3-6cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, C7-105alkyl aralkyl such as benzyl, X is hydrogen or the same. may have the same meanings as those given above for R, but particularly preferred are hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkoxyalkyl, such as methoxymethyl, ethoxyethyl, C 1-6 perhaloalkyl, For example trifluor ethyl, phenyl and 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl containing sulfur and / or nitrogen as heteroatoms, such as 2-, 3- and 4-pyridyl and 2-thiazolyl, where 55 is a substituent or substituents may include the reports specified above. Amidine compounds are a preferred class of compounds of the present invention.

Különösen előnyösek azok az amidinek, amelyekben Y=—NR’R² ésX = R, ahol R¹, R² és R jelentése hidrogénatom, vagy a fent felsorolt előnyös helyettesített és helyettesítetlen alkil- és alkcnilgyökök valamelyike.Particularly preferred amidines are those wherein Y = NR'R ² and X = R, wherein R ^1, R ^2, and R is hydrogen or the above-listed preferred substituted and unsubstituted alkyl and one alkcnilgyökök.

2. Guanidinek, ahol Y=—NR’R² és X=—NR’R². A ta lálmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek ezt a csoportját a II/2 szerkezeti képlettel szemléltetjük.2. Guanidines wherein Y = -NR'R ² and X = -NR'R ² . This class of compounds of the present invention is represented by Formula II / 2.

A guanidin vegyületek tipikus képviselői a következők (a szubsztituens a tienamicin aminocsoportjával együtt alkotja a guanidin struktúrát):Typical guanidine compounds are as follows (the substituent, together with the amino group of thienamycin, forms the guanidine structure):

guanidin: Y=—NH₂, X= -NH₂,guanidine: Y = —NH ₂ , X = —NH ₂ ,

N-metilguanidin: Y=—NHCH₃, X = —NH₂, Ν,Ν-dimetilguanidin: Y= - N(CH₃)₂, X=—NH₂, Ν,Ν,Ν-trimetilguanidin: Y = —N(CH₃)₂, X=—NHCH₃, N-fenil-guanidin: Y=—NH(C₆H₅), X=—NH₂, nitroguanidin: Y=—NHN0₂, X = —NH₂, aminoguanidin: Y=—NHNH₂, X=—NH₂.N-methylguanidine: Y = -NHCH ₃ , X = -NH ₂ , Ν, Ν-dimethylguanidine: Y = -N (CH ₃ ) ₂ , X = -NH ₂ , Ν, Ν, Ν-trimethylguanidine: Y = -N (CH ₃ ) ₂ , X = -NHCH ₃ , N-phenylguanidine: Y = -NH (C ₆ H ₅ ), X = -NH ₂ , Nitroguanidine: Y = -NHNO ₂ , X = -NH ₂ , aminoguanidine : Y = —NHNH ₂ , X = —NH ₂ .

Egyéb előnyös guanidinek azok a vegyületek, amelyekben R¹ és R² egymástól függetlenül a következő csoportok valamelyikét jelentik: hidrogénatom, helyettesített vagy helyettesítetlen 1—6 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, Ν,Ν-dimetilamino-etil-, 2,2,2-trifluoretil-, 2-metil-tioetil-csoport, 3—6 szénatomos alkenilcsoport, így például allil-, metallil-, 2-butenil-, 1-butén-3-il-csoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, így például ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoport, 7—10 szénatomos aralkilcsoport, így például benzilcsoport.Other preferred guanidines are those compounds wherein R ¹ and R ² are independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, such as methyl, ethyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, , Ν, Ν-dimethylaminoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-methylthioethyl, C 3 -C 6 alkenyl such as allyl, metal, 2-butenyl, 1-butene- 3-yl, C 3-6 cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, C 7-10 aralkyl such as benzyl.

Kiindulási anyagokStarting materials

A találmány szerinti eljárás értelmében a II általános képletű vegyületek kényelmesen előállíthatok az I szerkezeti képletű tienamicinböl vagy annak valamely alkalmas O- vagy karboxil-származékából. A tienamicin-származékokban a szekunder alkoholos hidroxilcsoport és/vagy a karboxilcsoport származékaik formájában vannak jelen.According to the process of the invention, the compounds of formula II can conveniently be prepared from thienamycin of structure I or a suitable O or carboxyl derivative thereof. Thienamycin derivatives are present in the form of their secondary alcoholic hydroxyl group and / or carboxyl group derivatives.

A fentiek értelmében a találmány szerinti vegyületek előállíthatok a megfelelő la, Ib, Ic, Id, le származékokból kiindulva. Az la, Ib, Ic, Id és le általános képletű vegyületekben szereplő R³, R³, X' és acilcsoportok (R¹ és R²) definícióit a következőkben adjuk meg.Accordingly, the compounds of the invention may be prepared from the corresponding derivatives Ia, Ib, Ic, Id, le. The definitions of R ³ , R ³ , X 'and acyl groups (R ¹ and R ² ) in the compounds of formulas Ia, Ib, Ic, Id and le are given below.

A —COX'R³ gyök definíciója A —COX'R³ gyök többek között jelenthet karboxilcsoportot (X’ oxigénatomot és R³ hidrogénatomot jelent) vág' bármely olyan gyököt, amely gyógyászatilag elfogadhat észterek és anhidridek R³' jelentése acilcsoport) előállítására alkalmas, ezenfelül a biciklusos β-laktám antibiotikumok, így a cefalosporinok és penicillinek és ezek analógjai irodalmában ismeretes amid gyököket.Definition of -COX'R ³ radicals represent a carboxyl of -COX'R ³ radicals including (X 'is oxygen and R ³ is hydrogen) cut' for any radical which is pharmaceutically acceptable may esters and anhydrides R ³ 'is acyl) preparing in addition, amide radicals known in the literature for bicyclic β-lactam antibiotics such as cephalosporins and penicillins and analogues thereof.

Az alkalmas R³ csoportok közé tartoznak a hagyományos védő- vagy karboxil-blokkoló-csoportok. A „blokkolócsoport” kifejezést a korábban hivatkozott 3 697 515 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás kitanitásával azonos értelemben használjuk. Az ebbe a csoportba tartozó gyógyászatilag elfogadható tienamicin-származékokat a későbbiekben adjuk meg.Suitable R ³ groups include conventional protecting or carboxyl protecting groups. The term "blocking group" is used interchangeably with the teachings of U.S. Patent 3,697,515, supra. Pharmaceutically acceptable thienamycin derivatives of this group are set forth below.

Az alkalmas blokkoló észterek közé tartoznak például a következő vegyületek, ahol az észtercsoportok felsorolása csak illusztratív jellegű és semmiképpen sem jelent korlátozást. Ezekben az észtercsoportokban X' = O és R³ a következő jelentéseket veheti fel:Suitable blocking esters include, for example, the following compounds wherein the list of ester groups is illustrative only and is not intended to be limiting. Within these ester groups, X '= O and R ^{3 may have} the following meanings:

(i) R³ =— CR^aR^bR^c, ahol az R^aR^bés R^c közül legalább az egyik valamely elektron-donor csoport, így például p-metoxifenil-, 2,4,6-trimctilfenil-, 9-antril-, metoxi-, —CH₂CH₃, tetrahidrofur-2-il-, tetrahidropirán-2-il- vagy -fur-2-il-2- csoport. Az ettől eltérő jelentésű R^a, R^b és R^c csoportok vagy hidrogénatomot, vagy valamely szerves helyettesítő csoportot képviselnek. Ebbe a csoportba tartozik például a p-metoxi-benziloxi-karbonil- és a 2,4,6-trimetil-benziloxi-karbonil-csoport.(i) R ³ = - CR ^a R ^b R ^c , wherein at least one of R ^a R ^b and R ^c is an electron donor group such as p-methoxyphenyl, 2,4,6-trimethylphenyl, 9 -anthryl, methoxy, -CH ₂ CH ₃ , tetrahydrofur-2-yl, tetrahydropyran-2-yl or -fur-2-yl-2. R ^a , R ^b and R ^c , which are different, represent either hydrogen or an organic substituent. Examples of this group include p-methoxybenzyloxycarbonyl and 2,4,6-trimethylbenzyloxycarbonyl.

(ii) R³ =—CR^aR^bR^c, ahol R^a, R^b és R^c közül legalább az egyik valamely elektron-akceptor-csoport, így például benzoil-, ρ-nitrofenil-, 4-piridil-, triklórmetil-, tribrómmetil-, jódmetil-, cianometil-, etoxikarbonilmetil-, arilszulfonilmetil-, 2-dimetil-szulfóniummetil-, o-nitrofenil- vagy cianocso- , port. Az ebbe a csoportba tartozó alkalmas észtercsoportok például a benzoilmetoxikarbonil-, p-nitro-benzil-oxikarbonil-, 4-piridilmetoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxikarbonil-, és 2,2,2-tribrómetoxikarbonil-csoport.(ii) R ³ = -CR ^a R ^b R ^c , wherein at least one of R ^a , R ^b and R ^c is an electron acceptor group such as benzoyl, ρ-nitrophenyl, 4-pyridyl, trichloromethyl -, - tribromomethyl, iodomethyl, cyanomethyl, ethoxycarbonylmethyl, arylsulfonylmethyl, 2-dimethylsulfonium methyl, o-nitrophenyl or cyano. Suitable ester groups in this group include, for example, benzoylmethoxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-pyridylmethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, and 2,2,2-trifluoromethoxycarbonyl.

(iii) R³ =—CR“R^bR^c, ahol R^a, R^b és R^c közül legalább kettő valamely szénhidrogéncsoportot, így alkilcsoportot, például metil- vagy etilcsoportot, arilcsoportot, például fenilcsoportot jelent, míg az esetlegesen eltérő jelentésű R^a, R^b ϊ vagy R^c csoport hidrogénatomot jelent. Az ebbe a csoportba tartozó alkalmas észterek a t-butiloxikarbonil, t-amiloxikarbonil, difenilmetoxikarbonil és trifenilmetoxikarbonil észterek.(iii) R ³ = -CR "R ^b R ^c , wherein at least two of R ^a , R ^b and R ^c represent a hydrocarbon group such as an alkyl group such as methyl or ethyl, an aryl group such as phenyl, and any other R ^a , R ^b ϊ or R ^{c is} hydrogen. Suitable esters of this group include t-butyloxycarbonyl, t-amyloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl and triphenylmethoxycarbonyl esters.

‘ (ív) R³ =R^d, ahol R^d adamantil-, 2-benziloxifenil-, 4-metiltiofenil- vagy tetrahidropirán-2-il-csoportot jelent.'(arc) R ³ = R ^d , wherein R ^{d is} adamantyl, 2-benzyloxyphenyl, 4-methylthiophenyl or tetrahydropyran-2-yl.

Az ebbe a csoportba tartozó blokkolócsoportokat tartalmazó szilil-észterek könnyen előállíthatok a következő általános képletü haloszilánokból vagy szilazánokból: R⁴3SiX', R⁴2SiX’₂, R⁴3Sí-NR⁴2, R⁴3Sí · NH COR⁴, R⁴3Sí · NH · CONH · SiR⁴3; R⁴NH CO · NH⁴ · SiR⁴3 vagy R⁴C(0SiR⁴3); HN(SíR⁴3)₂, ahol X' halogénatom, így klór- vagy brómatom és a különböző R⁴ csoportok lehetnek azonosak vagy különbözőek és képviselhetnek hidrogénatomot vagy valamely alkilcsoportot, igy például metil-, etil-, n-propil- és izopropilcsoportot, arilcsoportot, így például fenilcsoportot, vagy aralkilcsoportot, így például benzilcsoportot.Silyl esters containing blocking groups of this group can be readily prepared from halosilanes or silazanes of the formula: R ^{4 3} SiX ', R ⁴ ₂ Si ₂ ' ₂ , R ^{4 3} Si-NR ⁴ 2, R ^{4 3} Si · NH COR ⁴ , R ^{4 3} Si · NH · CONH · SiR ⁴ 3; R ⁴ NH CO · NH ⁴ · SiR ⁴ 3 or R ⁴ C (OSiR ⁴ 3); HN (SiR ⁴ R 3) ₂ , wherein X 'is a halogen atom such as chlorine or bromine and the various R ⁴ groups may be the same or different and represent a hydrogen atom or an alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl, an aryl group such as phenyl or an aralkyl group such as benzyl.

A fent felsorolt kiindulási anyagok közül fontosak azok az észterek és amidok, amelyek a tienamicin-mag 2-helyzetében a következő csoportot tartalmazzák: —COX'R³, ahol X' oxigén- vagy kénatomot jelent, vagy jelentése egy —NR' csoport, ahol R' jelentése hidrogénatom vagy R³ csoport, és ahol R³ jelentése 1—10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, így például metil-, etil-, t-butil-, pentil-, decil-csoport, karbonilmetilcsoport, így fenacil-, p-brómfenacil-, ρ-t-butilfenacil-, acetoxiacetilmetil-, pivaloiloxiacetilmetil-, karboximetilcsoport és ezek alkil- és aril• észterei, α-karboxi-a-izopropilcsoport, aminoalkilcsoport, igy 2-metiIaminoetil-, 2-dietilaminoetil-, 2-acetamidoetil-, ftálimidometil-, szukcinimidometilcsoport, az alkoxi-részben 1—10, előnyösen 1—6 szénatomot tartalmazó alkoxialkilcsoport, mely lehet egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklikus, és amelyben az alkil-rész 1—6 szénatomot tartalmazhat, így például metoximetil-, etoximetil-, izopropoximetil-, deciloximetil-, etoxipropil-, deciloxipentil-, ciklohexiloximetilcsoport, az alkanoiloxi-részben 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú csoportot, az alkil-részben pedig 1—6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkanoiloxialkilcsoport, igy például acetoximetil-, pivaloiloximetil-, acetoxietil-, propioniloxietil-, acetoxipropilcsoport, haloalkilcsoport, ahol a halogén-rész lehet klór, bróm, fluor vagy jód, és az alkil-rész egyenes vagy elágazó szénláncú 1—6 szénatomos alkilcsoport, így például 2,2,2-triklóretil-, trifluoretil-, 2-brómpropil-, dijódmetil-, 2-klóretil-, 2-brómetil-csoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—10 szénato n os alkenilcsoport, így például allil-, 2-propenil-, 3-butenil-, 4 butenil-, 4-pentenil-, 2-butenil-, 3-pentenil-, 3-metil-3-buttnil-, metallil-, 1,4-ciklohexadien-l-il-metil-csoport, egyen vagy elágazó szénláncú 1—10 szénatomos alkinilcsoport, így például 3-pentenil-, propargil-, etinil-, 3-butin-l-il-csoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 1—10 szénatomos a kanoilcsoport, így például pivaloil-, acetil-, propionilcsopjrt, aralkil- vagy heteroaralkilcsoport, ahol az alkil-rész 1 —3 szénatomos és a hetero-részben 1—4 heteroatom szerepel, mely lehet oxigén, kén vagy nitrogén, így például benzil-, benzhidril-, helyettesített benzil-, helyettesített benzhidrilcsoport, vagy például olyan benzil- vagy benzhidrilcsoport, mely a következő csoportok közül választott 1—3 helyettesitót tartalmaz: benzil-, fenoxi-, halogén-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncu alkanoiloxi- (1—5 szénatomos), rövids'énláncú alkoxi-, hidroxi-, nitro-, védett karboxiesoport, vagy ezek kombinációi, például ρ-klórbenzil-, o-nitrobenzil-, 3,5-dinitrobenzil-, ρ-metoxibenzil-, m-metoxibenzil-, p-t-óutilbcnzil-, m-fenoxibenzil-, ρ-benzoilbenzil-, p-nitrobenz-1-, 3,5-diklór-4-hidroxibenzil-, p-metoxikarbonilbenzil-, ρ-metoxibenzhidril-, p-karboxibenzilcsoport, ahol az utóbbi lehet szabad sav észter vagy nátriumsó formában, 2,4,6-trimetilbenzil-, ρ-pivaloiloxibenzil-, p-t-butoxikarbonil-ben7Í1-, p-metilbenzil-, ρ-benzoiloxibenzil-, p-acetoxibenzil-, 7-2-etilhexanoilbenzoil-, ρ-etoxikarbonilbenzil-, p-benzoiltiobenzil-, ρ-benzamidobenzil-, o-pivaloiloxibenzil-, m-pivaloiloxibenzil-, p-izopropoxibenzil-, p-t-butoxibenzil-csoport, \alamint ezek ciklikus analógjai, 2,2-dimetil-5-kumaránmetd-, 5-indanilmetil-, ρ-trimetilxililbenzil-, 3,5-bisz-t-butoxi-4-hidroxibenzil-, 2-1ienilmetil-2-furilnaetil-, 3-t-butil-5-izoticzolilmetil-, 6-pivaloiloxi-3-piridaziniletil-, 5 feniltio-1-tetrazolilmetil-, ahol az alkil- vagy alkoxiesoportok, amenyr yiben rövidszénláncúnak jelöltük őket, 1—4 szénatomosak, ftalidil-, feniletil-, 2-(p-metilbenzil)-etil-, és ezek ariltioílkil analógjai, ariloxialkilcsoport, ahol az .arilcsoport előnyösen az orto- vagy para-helyzetben 0—3, előnyösen 0 vagy 1 helyettesítőt tartalmazó fenilgyürű, vagy 1—6 szénatomos í lkilcsoport, azaz (4-metoxi)-fenoximetil-, fenoximetil-, (4-klór)-fenoximetil-, (4-nitro)-fenoximetil-, (4-benziloxi)-t'enoximetil-, (4-metil)-fenoximetil-, (4-benziloxi)-fenoximetil-, (4-metil)-fenoximetil-, (2-meíoxi)-fenoximetil-, (1-fenoxi)-etil-, (4-amino)-fenoximetil-, (4-metoxi)-feniltiometil-, (4-klór)-feniltiometil-, feniltioetilcsoport, arilcsoport, ahol ;.z aril jelenthet fenil-, 5-indanil-csoportot vagy 0—3 helyettesítőt tartalmazó helyettesített fenilcsoportot, ahol a helyettesítők előnyösen orto- vagy para-helyzetben vannak és előnyös számuk 0 vagy 1, ilyen csoportok például a (4-metil)-fenil-, (4-hidroxi)-fenil-, (4-t-butil)-fenil-, p-nitrofenil-, 3,5-dinitrofenil-, vagy p-karboxifenilcsoport, ahol az utóbbi szabad sav vagy nátriumsó formájában egyaránt szerepelhet, aralkenilcsoport, ahol az aril-rész fenilcsoport és az alkenilrész 1—6 szénatomos, így például 3-fenil-2-propenilcsoport, aralkoxialkilcsoport, ahol az aralkoxi-rész benzil• sxiesoport, és az alkil-rész 1 —3 szénatomos, így például benziloximetil-, (4-nitro)-benziloximetil-, (4-klór)-benziloximeil-csoport, alkiltioalkilcsoport, ahol az alkiltio-rész 1—10, előnyösen 1—6 szénatomos, és egyenes vagy elágazó szénáncú vagy ciklusos, és az alkil-rész 1—6 szénatomos, igy például metiltioetil-, etiltioetil-, ciklohexiltiometil-, deciltioputil-, metiltiopropil-, izopropiltioetil-, metiltiobutilcsoport.Of the starting materials listed above, important are the esters and amides which contain the following group at the 2-position of the thienamycin nucleus: -COX'R ³ , where X 'represents an oxygen or sulfur atom, or represents a -NR' group, wherein R 'is hydrogen or R ³ , and wherein R ³ is a C 1-10 straight or branched alkyl group such as methyl, ethyl, t-butyl, pentyl, decyl, carbonylmethyl such as phenacyl; , p-bromophenacyl, ρ-t-butylphenacyl, acetoxyacetylmethyl, pivaloyloxyacetylmethyl, carboxymethyl and their alkyl and aryl esters, α-carboxy-α-isopropyl, aminoalkyl, such as 2-methylaminoethyl, 2-diethylamino, 2-acetamidoethyl, phthalimidomethyl, succinimidomethyl, alkoxyalkyl having 1 to 10, preferably 1 to 6, carbon atoms in the alkoxy moiety, which may be straight or branched or cyclic and wherein the alkyl moiety contains 1 to 6 carbon atoms azath, such as methoxymethyl, ethoxymethyl, isopropoxymethyl, decyloxymethyl, ethoxypropyl, decyloxypentyl, cyclohexyloxymethyl, straight-chain or branched C 1-6 -alkanoyloxy and C 1-6 -alkylalkyl-alkyl such as, for example, acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, acetoxyethyl, propionyloxyethyl, acetoxypropyl, haloalkyl, wherein the halogen moiety may be chlorine, bromine, fluorine or iodine, and the alkyl moiety may be straight or branched C 1-6 alkyl such as 2,2,2-trichloroethyl, trifluoroethyl, 2-bromopropyl, diiodomethyl, 2-chloroethyl, 2-bromomethyl, straight or branched C 1-10 alkenyl such as allyl, 2 -propenyl, 3-butenyl, 4-butenyl, 4-pentenyl, 2-butenyl, 3-pentenyl, 3-methyl-3-butynyl, metal, 1,4-cyclohexadien-1-yl- methyl, singly or branched C 1 -C 10 a a quinyl group such as 3-pentenyl, propargyl, ethynyl, 3-butin-1-yl, a straight or branched C 1 -C 10 cananyl group such as pivaloyl, acetyl, propionyl, aralkyl or heteroaralkyl. wherein the alkyl moiety contains from 1 to 3 carbon atoms and the hetero moiety contains from 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen, such as benzyl, benzhydryl, substituted benzyl, substituted benzhydryl, or benzyl or benzhydryl containing 1-3 substituents selected from the group consisting of benzyl, phenoxy, halo, lower alkyl, lower alkanoyloxy (C 1-5), lower alkoxy, hydroxy, nitro, protected a carboxy group, or combinations thereof, such as ρ-chlorobenzyl, o-nitrobenzyl, 3,5-dinitrobenzyl, ρ-methoxybenzyl, m-methoxybenzyl, pt-butylbenzyl, m-phenoxybenzyl, p-benzoylbenzyl, p -nitrobenz-1-, 3,5-dichloro-4-hydroxyb enzyme, p-methoxycarbonylbenzyl, ρ-methoxybenzhydryl, p-carboxybenzyl, the latter being in the form of the free acid ester or its sodium salt, 2,4,6-trimethylbenzyl, ρ-pivaloyloxybenzyl, pt-butoxycarbonylbenzyl, p -methylbenzyl, ρ-benzoyloxybenzyl, p-acetoxybenzyl, 7-2-ethylhexanoylbenzoyl, ρ-ethoxycarbonylbenzyl, p-benzoylthiobenzyl, ρ-benzamidobenzyl, o-pivaloyloxybenzyl, m-pivaloyloxybenzyl, m-pivaloyloxybenzyl , pt-butoxybenzyl, and cyclic analogs thereof, 2,2-dimethyl-5-coumaranmethyl, 5-indanylmethyl, ρ-trimethylxylylbenzyl, 3,5-bis-t-butoxy-4-hydroxybenzyl, 2 -1-thienylmethyl-2-furylnaethyl, 3-t-butyl-5-isothiazolylmethyl, 6-pivaloyloxy-3-pyridazinylethyl, 5-phenylthio-1-tetrazolylmethyl, where alkyl or alkoxy groups are designated as lower-carbon, -C 4 carbon atoms, phthalidyl, phenylethyl, 2- (p-methylbenzyl) ethyl and their arylthioyl alkyl analogs, aryloxyalkyl, where the aryl group is preferably an ortho or para site wherein the phenyl ring is substituted with 0-3, preferably 0 or 1 substituents, or a C 1-6 -alkyl group, i.e. (4-methoxy) phenoxymethyl, phenoxymethyl, (4-chloro) phenoxymethyl, (4-nitro) phenoxymethyl -, (4-benzyloxy) -t'enoxymethyl, (4-methyl) phenoxymethyl, (4-benzyloxy) -phenoxymethyl, (4-methyl) -phenoxymethyl, (2-methoxy) -phenoxymethyl, ( 1-phenoxy) -ethyl, (4-amino) -phenoxymethyl, (4-methoxy) -phenylthiomethyl, (4-chloro) -phenylthiomethyl, phenylthioethyl, aryl, wherein; aryl can be phenyl, 5- an indanyl group or a substituted phenyl group having 0-3 substituents, wherein the substituents are preferably in the ortho or para position and are preferably 0 or 1, such as (4-methyl) phenyl, (4-hydroxy) phenyl -, (4-t-butyl) phenyl, p-nitrophenyl, 3,5-dinitrophenyl, or p-carboxyphenyl, where the latter may be in the form of the free acid or its sodium salt, aralkenyl wherein the aryl moiety is phenyl and the alkenyl moiety is 1 to 6 eq native, such as 3-phenyl-2-propenyl, aralkoxyalkyl where aralkoxy is benzyl, and alkyl is C 1-3, such as benzyloxymethyl, (4-nitro) benzyloxymethyl, (4- chloro) benzyloxymethyl, alkylthioalkyl wherein the alkylthio moiety has from 1 to 10 carbon atoms, preferably from 1 to 6 carbon atoms, and is straight or branched or cyclic, and the alkyl moiety contains from 1 to 6 carbon atoms, such as methylthioethyl, ethylthioethyl, cyclohexylthiomethyl, decylthioputyl, methylthiopropyl, isopropylthioethyl, methylthiobutyl.

A fent felsorolt észterek és tioészterek mellett az amidok, izaz azok a csoportok, ahol X' jelentése —N— csoport,In addition to the esters and thioesters listed above, amides, i.e., those groups wherein X 'is -N-,

R' szintén a —COX'R³ képletü csoportok közé tartoznak. AzR 'is also one of the groups -COX'R ³ . The

-3180865 ilyen amidok közé tartoznak például azok a csoportok, ahol R’jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, fenil-, p-metoxifenil-, benzil-, karboximetil-, metiitioetil-, heteroarilcsoport, ezen felül a találmány felöleli azokat az anhidrideket, ahol a — COX'R³ csoportban R³ jelentése valamely acilcsoport, pél- 5 dául benziloxikarbonil-, etoxikarbonil-, benzoil- vagy pivaloilcsoport.-3180865 such amides include, for example, those wherein R 'is hydrogen, methyl, ethyl, phenyl, p-methoxyphenyl, benzyl, carboxymethyl, methylthioethyl, heteroaryl, and the present invention includes those anhydrides , wherein the - COX'R ³ represents an acyl group R ^3, examples 5 Daul benzyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl, benzoyl and pivaloyl.

A legelőnyösebb, a találmány tárgykörébe tartozó —COX'R³ általános képletü gyökök azok, ahol X' jelentése oxigénatom, kénatom vagy egy =NR' általános képletü 1θ csoport, ahol R' jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; és R³ jelentése a következő csoportok valamelyike: rövidszénláncú alkilcsoport, rővídszénláncú alkenilcsoport, így például metallil-, 3-metilbutenil-, 3-butenilcsoport, metiltioetilcsoport, benzil- és helyettesített benzilcsoport, például ρ-t-butilbenzil-, m-fenoxibenzil-, p-pivaloiloxibenzil-, p-nitrobenzilcsoport; pivaloiloximetil-, 3-ftalidilés acetoximetilcsoport, propioniloximetil-, acetiltiometil-, pivaloiltiometil-, allil-, 4-butenil-, 2-buteniI-, 3-metil-2-butenil-, fenacil-, acetoxiacetilmetil-, metoximetil-, acetoxiben- 20 zil-, ρ-pivaloiloxibenzil-, p-izopropoxibenzil-, 5-indanilmetil-, 5-indanil-, benziloximetil-, etiltioetil-, metiltiopropil-, metoxikarboniloximetil-, etoxikarboniloximetil-, dimetilaminoacetoximetil-, krotonolakton-3-il- és acetamidometilcsoport. 25Most preferred radicals of the invention -COX'R ³ are those wherein X 'is oxygen, sulfur or a 1θ group of the formula = NR', wherein R 'is hydrogen or lower alkyl; and R ³ is selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkenyl such as methyl, 3-methylbutenyl, 3-butenyl, methylthioethyl, benzyl and substituted benzyl such as ρ-t-butylbenzyl, m-phenoxybenzyl, p-pivaloyloxybenzyl, p-nitrobenzyl; pivaloyloxymethyl, 3-phthalidyl and acetoxymethyl, propionyloxymethyl, acetylthiomethyl, pivaloylthiomethyl, allyl, 4-butenyl, 2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, phenacyl, acetoxyacetylmethyl, methoxymethyl, 20 zyl, ρ-pivaloyloxybenzyl, p-isopropoxybenzyl, 5-indanylmethyl, 5-indanyl, benzyloxymethyl, ethylthioethyl, methylthiopropyl, methoxycarbonyloxymethyl, ethoxycarbonyloxymethyl, dimethylaminoacetoxymethyl, crotonolactone, . 25

Az R³ (R¹ és R²) gyök definíciójaDefinition of the radical R ³ (R ¹ and R ² )

A jelen találmányban az R³ gyök jelentése a hidrogénatomon felül a következő lehet:In the present invention, the radical R ^{3 in} addition to hydrogen may have the following meanings:

ΊΛΊΛ

1. acilcsoport, amikor az —OR³ képletü csoport általában észter,1. an acyl group when the group -OR ³ is generally an ester,

2. alkil-, allil-, aralkilcsoport vagy valamely más analóg csoport, amikor az —OR³ képletü csoport étercsoportot jelent. Abban az esetben, ha észtertípusú vegyületről van szó,2) alkyl, allyl, aralkyl or any other analogous group when the group -OR ^{3 represents} an ether group. In the case of an ester-type compound,

R³ jelentheti például az 1—5 általános képletü acilgyököket, 35 ahol p = 1. Ha a vegyület étertípusú, R³ ugyanezek közül a gyökök közül kerülhet ki, ahol azonban a karbonil molekularész, azaz a —C—, vagy általánosabban —C— képletüFor example, R ³ may be acyl radicals of the formula 1-5, where p = 1. If the compound is an ether type, R ³ may be one of the same radicals, but where the carbonyl moiety, i.e., -C-, or more generally, -C- formula

II IIII II

Ο X 40 csoport hiányzik, azaz p = O.Ο X 40 groups are missing, ie p = O.

R¹ és R² szintén a fent megnevezett gyökök közül kerülhet ki, azzal a feltétellel, hogy p=l. így R³, R¹ és R²’ definíciójában az acilgyök jelentése többek között lehet helyettesített vagy helyettesitetlen, alifás, aromás vagy hetero- 45 ciklusos, aralifás vagy heterociklusosalifás karbonsavgyök, helyettesített vagy helyettesitetlen karbamilcsoport, vagy egy karbotiosavgyök.R ¹ and R ^{2 can} also be selected from the radicals mentioned above, provided that p = 1. Thus, in the definition of R ³ , R ¹ and R ² ', the acyl radical may be inter alia substituted or unsubstituted, aliphatic, aromatic or heterocyclic, araliphatic or heterocyclic saliphatic carboxylic acid, substituted or unsubstituted carbamyl radical, or a carbothioic acid radical.

R³ különösen előnyös, jelentései a következők: formil-, acetil-, propionil-, butiril-, klóracetil-, metoxiacetil-, amino- 50 acetil-, metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, metilkarbamoil-, etilkarbamoil-, feniltiokarbonil-, 3-aminopropionil-, 4-aminobutiril-, 4-metilaminoacetil-, Ν,Ν-dimetilaminoacetil-, Ν,Ν,Ν-trimetilaminoacetil-, 3-(N,N-dimetil)-amínopropionil-, 3-(N,N,N-trimetil)-aminopropionil-, Ν,Ν,Ν-trietilami- 55 noacetil-, piridiniumacetil-, guanidinoacetil-, 3-guanidinopropionil-, N³-metilguanidinopropionil-, hidroxiacetil-,Particularly preferred, R ³ is as follows: formyl, acetyl, propionyl, butyryl, chloroacetyl, methoxyacetyl, aminoacetyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, phenylthiocarbonyl, 3- aminopropionyl, 4-aminobutyryl, 4-methylaminoacetyl, Ν, Ν-dimethylaminoacetyl, Ν, Ν, Ν-trimethylaminoacetyl, 3- (N, N-dimethyl) aminopropionyl, 3- (N, N, N -trimethyl) -aminopropionyl, Ν, Ν, Ν-triethylamino 55 noacetyl, pyridinium acetyl, guanidinoacetyl, 3-guanidinopropionyl, N ³ -methylguanidinopropionyl, hydroxyacetyl,

3-hidroxipropionil-, akriloil, propionil-, malonil-, fenoxikarbonil-, amidinoacetil-, acetamidinoacetil-, amidinopropionil-, acetamidinopropionil-, guanilureidoacetil-, guanilkar- 60 bamoil-, karboximetilaminoacetil-, szulfoacetilaminoacetil-, foszfonoacetilaminoacetil-, N³-dimetilaminoacetamidinopropionil-, ureidokarbonil-, dimetilaminoguaniltioacetil-, 3-( l-metil-4-piridinium)-propionil-, 3-(5-aminoimidazol-1 il)-propionil-, 3-metil-l-imidazoliumacetil-, 3-szidnonilace- 65 til-, o-aminometilbenzoil-, o-aminobenzoil-, szulfo- és foszfonocsoport.3-hydroxypropionyl, acryloyl, propionyl, malonyl, phenoxycarbonyl, amidinoacetil-, acetamidinoacetil-, amidinopropionil-, acetamidinopropionil-, guanilureidoacetil-, 60 guanilkar- aminocarbonyl, karboximetilaminoacetil-, szulfoacetilaminoacetil-, foszfonoacetilaminoacetil- N ³ -dimetilaminoacetamidinopropionil -, ureidocarbonyl, dimethylaminoguanylthioacetyl, 3- (1-methyl-4-pyridinium) -propionyl, 3- (5-aminoimidazol-1-yl) -propionyl, 3-methyl-1-imidazolium-acetyl, 3-sidnonylacetyl; There are 65 methyl, o-aminomethylbenzoyl, o-aminobenzoyl, sulfo and phosphono groups.

Az acilgyökök egy másik csoportjába tartoznak a terminálisán helyettesített acilcsoportok, ahol a helyettesítő egy bázisos csoport, mely lehet helyettesített vagy helyettesítetlen, így például amino-, amidino-, guanidino-, guanil- és nitrogéntartalmú, mono- és biciklusos, aromás vagy nem aromás heterociklusos csoportok, ahol a heteroatom vagy atomok helyén nitrogén mellett oxigén és kén szerepelhet.Another group of acyl radicals includes terminally substituted acyl groups, wherein the substituent is a basic group which may be substituted or unsubstituted, such as amino-, amidino-, guanidino-, guanyl- and nitrogen-containing, mono- and bicyclic, aromatic or non-aromatic heterocyclic. groups wherein the heteroatom or atoms may be replaced by oxygen and sulfur in addition to nitrogen.

Az la, lb, Ic, Id és le általános képletü kiindulási anyagok előállításaPreparation of starting materials of the formulas la, lb, Ic, Id and le

A fenti kiindulási anyagok előállítása legegyszerűbben valamely N-helyettesített tienamicinböl, így például egy lb általános képletü N-acilezett tienamicinböl történhet, ahol R¹ és R² jelentése hidrogénatom vagy a korábban megadott acilcsoportok valamelyike. R¹ jelentése előnyösen hidrogénatom, mig R²' előnyösen egy könnyen eltávolítható blokkolócsoportot jelent, amely például a következő csoportok közül kerülhet ki: karbobenziloxicsoport, gyűrűn helyettesített karbobenziloxi- így például o- és p-nitrokarbobenziloxicsoport, ρ-metoxikarbobenziloxi-, klóracetil-, brómacetil-, fenilacetil-, t-butoxikarbonil-, trifluoracetil-, brómetoxikarbonil-, 9-fluorenilmetoxikarbonil-, diklóracetil-, o-nitrofenilszul fenil-, 2,2,2-triklóretoxikarbonil-, bróm-t-butoxikarbonil-, fenoxiacetilcsoport, nem aciltípusú védőcsoportok, úgy mint tri(rövidszénláncú alkiljszilil-, így például trimetilszilil- és t-butildimetilszilil-csoport. A legelőnyösebb N-blokkolócsoportok az 52 általános képlettel jellemezhető helyettesített vagy helyettesitetlen karbobenziloxicsoportok, ahol n jelentése 0—2 (n = 0, R' = hidrogén) ésThe starting materials described above are most conveniently prepared from an N-substituted thienamycin, such as an N-acylated thienamycin of formula Ib, wherein R ¹ and R ² are hydrogen or an acyl group as defined above. R ¹ is preferably hydrogen, while R ² 'is preferably an easily removable protecting group selected from the group consisting of carbobenzyloxy, ring-substituted carbobenzyloxy such as o- and p-nitrocarbobenzyloxy, ρ-methoxycarbobenzyloxy, chloroacetyl, bromoacetyl -, phenylacetyl, t-butoxycarbonyl, trifluoroacetyl, bromomethoxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl, dichloroacetyl, o-nitrophenylsulphenyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, bromo-t-butoxycarbonyl, phenoxyacetyl, protecting groups such as tri (lower alkylsilyl, such as trimethylsilyl and t-butyldimethylsilyl). Most preferred N-blocking groups are substituted or unsubstituted carbobenzyloxy groups represented by the general formula 52, wherein n is 0-2 (n = 0, R '= hydrogen) and

R' jelentése rövidszénláncú alkoxi- vagy nitrocsoport, valamint bróm-t-butoxikarbonil-csoport, vagyR 'is lower alkoxy or nitro and bromo-t-butoxycarbonyl; or

—C—O—C—CH₂Br csoport.—C — O — C — CH ₂ Br.

^Xch₃ ^X ch ₃

Az la, Ic vagy le általános képletü vegyületek előállítása során az N-blokkolócsoport eltávolítása a jól ismert eljárások valamelyikével, így például hidrolízissel vagy hidrogénezéssel történhet. Ha hidrogénezést használunk, megfelelő oldószert, így például valamely rövidszénláncú alkanolt és valamely alkalmas katalizátort, így például palládiumot, platinát vagy ezek oxidjait kell alkalmaznunk.In the preparation of compounds of formula Ia, Ic or le, the N-protecting group may be removed by one of the well known methods, such as hydrolysis or hydrogenation. When hydrogenation is used, a suitable solvent such as a lower alkanol and a suitable catalyst such as palladium, platinum or their oxides must be used.

Az la általános képletü N-acilezett intermediert úgy állítjuk elő, hogy az I képletü tienamicint valamely acilezö szerrel, így például acilhaliddal vagy acilanhídriddel úgymint valamely alifás, aromás, heterociklusos, aralifás vagy heterociklusos alifás karbonsavhalogeniddal vagy anhidriddel kezeljük. Más acilezö reagensek is felhasználhatók, így például vegyes karbonsavanhidridek és különösen vegyes karbonsav-szénsavanhidridek rövidszénláncú alkilészterei. Alkalmas reagensek még a karbonsavak valamely karbodiimid, így például 1,3-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, és a karbonsavak aktivált észterei, így például p-nitrofenilészter.The N-acylated intermediate of Formula Ia is prepared by treating the thienamycin of Formula I with an acylating agent such as an acyl halide or acyl anhydride such as an aliphatic, aromatic, heterocyclic, araliphatic or heterocyclic aliphatic carboxylic acid halide or anhydride. Other acylating reagents may also be used, such as lower alkyl esters of mixed carboxylic anhydrides and especially mixed carboxylic acid anhydrides. Other suitable reagents include carboxylic acids in the presence of a carbodiimide such as 1,3-dicyclohexylcarbodiimide and activated esters of carboxylic acids such as p-nitrophenyl ester.

Az acilezési reakciót széles hőmérsékleti tartományban, így körülbelül —20 °C és 100 °C között lehet végrehajtani, előnyösebb azonban a -9°C és 25 °C közötti tartomány. Oldószerként minden olyan oldószer felhasználható, melyben a reagensek oldódnak és amely inért a reakció szempontjából, így például poláris oldószerek, úgy mint víz és alkoholok, és általában poláris szerves oldószerek, például dimetil4 formamid (DMF), hexametilfoszforamid (HMPA), aceton, dioxán, tetrahidrofurán (THF), acetonitril, heterociklusos aminok, úgy mint piridin, etilacetát, a fenti vegyületek vizes elegyei, valamint halogénezett oldószerek, így metilénklorid és kloroform. A reakcióidő körülbelül 5 perc és maximum 3 óra között változik, de általában 0,5 és 1 óra közötti reagáltatás elegendőnek bizonyul. A karbonsavhalid felhasználásával végrehajtott reakciót az A reakcióvázlattal szemléltetjük, meg kívánjuk azonban jegyezni, hogy bármilyen megfelelő acilező szert használunk a karbonsavanhidrid helyett, hasonló termékeket kapunk.The acylation reaction can be carried out over a wide range of temperatures, such as from about -20 ° C to 100 ° C, but more preferably from -9 ° C to 25 ° C. Suitable solvents are any solvent in which the reagents are soluble and inert to the reaction, such as polar solvents such as water and alcohols, and generally polar organic solvents such as dimethylformamide (DMF), hexamethylphosphoramide (HMPA), acetone, dioxane, tetrahydrofuran (THF), acetonitrile, heterocyclic amines such as pyridine, ethyl acetate, aqueous mixtures of the above compounds, and halogenated solvents such as methylene chloride and chloroform. The reaction time ranges from about 5 minutes to a maximum of 3 hours, but usually a reaction time of from 0.5 to 1 hour is sufficient. The reaction using the carboxylic acid halide is illustrated in Scheme A, but it should be noted that any suitable acylating agent is used in place of the carboxylic anhydride to give similar products.

Általában, amikor a fenti acilezőreakció során valamely acilhalogenidot (kloridot, jodidot vagy bromidot) vagy anhidridet használunk, a reakciót víz vagy valamely poláris szerves oldószer, így például aceton, dioxán, THF, DMF vagy acetonitril vizes elegyében, valamely alkalmas bázisos akceptor, így például NaHCO₃, MgO, NaOH, K₂HPO₄ jelenlétében hajtjuk végre.In general, when an acyl halide (chloride, iodide or bromide) or anhydride is used in the above acylation reaction, the reaction is carried out in an aqueous mixture of water or a polar organic solvent such as acetone, dioxane, THF, DMF or acetonitrile, a suitable basic acceptor such as NaHCO ₃ , MgO, NaOH, K ₂ HPO ₄ .

A fenti reakció végrehajtása során általában nincs szükség a 2-karboxi-csoport, vagy az Γ-hidroxicsoport védelmére, azonban azokban az esetekben, amikor az acilező reagens kivételesen vízérzékeny, néha előnyös, ha az acilezést nem vizes oldószerrendszerben hajtjuk végre. A tienamicin triorganoszilil (vagy TIN) származékai gyorsan trisz-triorganoszilil származékokká alakulnak, így például trisz-trimetilszilil-tienamicin keletkezéséhez vezetnek, amely az 1/1 általános képlettel írható le. Ezek a származékok, melyek készségesen oldódnak szerves oldószerekben, célszerűen úgy állíthatók elő, hogy a tienamicint 25 °C hőmérsékleten hexametildiszilazán feleslegével és trimetilklórszilán sztöchiometrikus mennyiségével kezeljük, nitrogénatmoszférábaji, erőteljes keverés közben. A kapott ammóniumkloridot centrifugálással eltávolítjuk és az oldószert elpárologtatjuk, amikor a kívánt szililszármazék marad vissza.Generally, the above reaction does not require the protection of the 2-carboxy group or the Γ-hydroxy group, but in cases where the acylating reagent is exceptionally water-sensitive, it is sometimes preferable to carry out the acylation in a non-aqueous solvent system. The triorganosilyl (or TIN) derivatives of thienamycin are rapidly converted to the tri-triorganosilyl derivatives, such as the formation of tris-trimethylsilyl-thienamycin, which can be represented by the general formula 1/1. These derivatives, which are readily soluble in organic solvents, are conveniently prepared by treating thienamycin at 25 ° C with excess hexamethyldisilazane and stoichiometric amounts of trimethylchlorosilane under vigorous stirring under nitrogen. The resulting ammonium chloride was removed by centrifugation and the solvent was evaporated to leave the desired silyl derivative.

Az Ic általános képletü intermedierek előállítását a B reakcióvázlaton mutatjuk be, meg kívánjuk azonban jegyezni, hogy az aminocsoport levédése nélkül végrehajtott közvetlen észterezésre szintén lehetőség van. A B reakcióvázlatban az egyes szimbólumok a korábban megadott jelentésűek. Általában az lb általános képletü vegyület átalakítása Ic általános képletü vegyületté ismert eljárásokkal történhet. Ilyen eljárások a következők:The preparation of intermediates of formula Ic is illustrated in Scheme B, but it should be noted that direct esterification without protecting the amino group is also possible. In Scheme B, each symbol has the meaning given above. Generally, the conversion of a compound of formula Ib to a compound of formula Ic may be accomplished by known methods. Such procedures include:

1. Az lb (I) általános képletü vegyületet diazoalkánnal, így például diazometánnal, fenildiazometánnal vagy difenildiazometánnal reagáltatjuk valamely oldószer, például dioxán, etilacetát vagy acetonitril jelenlétében, 0 °C és a visszafolyatás hőmérséklete között, néhány perctől 2 óra hosszáig.1. A compound of formula Ib (I) is reacted with a diazoalkane such as diazomethane, phenyldiazomethane or diphenyldiazomethane in the presence of a solvent such as dioxane, ethyl acetate or acetonitrile at a temperature between 0 ° C and reflux for a few minutes to 2 hours.

2. Az lb általános képletü vegyület valamely alkálifémsóját valamely aktivált alkilhalogeniddal, így például metiljodiddal, benzilbromiddal, m-fenoxibenzilbromiddal, p-tbutilbenzilbromiddal vagy pivaloiloximetil-kloriddal reagáltatjuk valamely oldószer, így például hexametilfoszforamid jelenlétében, 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, néhány perctől 4 óra hosszáig.2. An alkali metal salt of a compound of formula 1b is reacted with an activated alkyl halide, such as methyl iodide, benzyl bromide, m-phenoxybenzyl bromide, p-t-butylbenzyl bromide or pivaloyloxymethyl chloride, in a solvent such as hexamethylphosphoramide. minutes to 4 hours.

3. Valamely lb általános képletü vegyületet valamely alko- 55 hollal, így metanollal, etanollal, benzilalkohollal reagáltatunk. A reakciót valamely karbodiimid kondenzáló reagens, így például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében, lehet végrehajtani. A reakció hőmérséklete 0°C és a visszafolyatás hőmérséklete között változik, ideje 15 perc—18 óra. Alkalmas oldószerek például a következők: CHC1₃, CH₃C1, CH₂C1₂.3. A compound of formula Ib is reacted with an alcohol such as methanol, ethanol, benzyl alcohol. The reaction may be carried out in the presence of a carbodiimide condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide. The reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature, from 15 minutes to 18 hours. Suitable solvents are, for example, CHCl ₃ , CH ₃ Cl, CH ₂ Cl ₂ .

4. Az lb általános képletü vegyület valamely N-acilezett savanhidridjét, melyet úgy állítunk elő, hogy a szabad savat valamely savkloriddal, így klórhangyasavetilészterrel, ben- zilkloroformáttal reagáltatjuk, valamely alkohollal reagáltatunk, ahol az alkoholok és a reakciókörülmények a 3. pontban megadottak lehetnek. Az anhidridet úgy állítjuk elő, hogy az lb általános képletü vegyületet és a savkloridot 5 valamely oldószerben, így például tetrahidrofuránban vagy diklórmetánban reagáltatjuk 25 °C és a visszafolyatás hőmérséklete között, 15 perc—10 óráig.4. An N-acylated acid anhydride of a compound of formula 1b which is prepared by reacting the free acid with an acid chloride such as ethyl chloroformate, benzyl chloroformate and an alcohol where the alcohols and reaction conditions are as set forth in point 3. The anhydride is prepared by reacting the compound of formula Ib with the acid chloride in a solvent such as tetrahydrofuran or dichloromethane at a temperature between 25 ° C and reflux for 15 minutes to 10 hours.

5. Az lb általános képletü vegyület labilis észtereit, így például a trimetilszililésztert, dimetil-t-butilszililésztert egy 10 R³’X° általános képletü vegyülettel reagáltatjuk, ahol X° jelentése halogénatom, így bróm- és klóratom, és R³ a korábban megadott jelentésű, valamely oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy diklórmetánban 0 ’C és a visszafolyatás hőmérséklete között, 15 perc—16 óráig. A reakciót a C reak15 cióvázlattal szemléltetjük, ahol TMS jelentése valamely triorganoszilil-csöport, így például trimetilszilil-csoport, míg a többi szimbólumok a korábban megadott jelentésűek.5. The labile esters of the compound of formula 1b, such as trimethylsilyl ester, dimethyl t-butylsilyl ester, are reacted with a compound of formula 10 R ³ 'X °, wherein X 0 is a halogen atom such as bromine and chlorine, and R ^{3 is} as previously defined. in a solvent such as tetrahydrofuran or dichloromethane at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature for 15 minutes to 16 hours. The reaction is illustrated in Scheme C, where TMS is a triorganosilyl group such as trimethylsilyl, while the other symbols are as previously defined.

A találmány szerinti eljárás értelmében az amidokat legegyszerűbben úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő savanhidlidet (Ic, X' = 0, R³ = acil) ammóniával, vagy a megfelelő tíminnal, így például valamely alkil-, dialkil-, aralkil- vagy heterociklusos aminnal reagáltatjuk.According to the process of the invention, the amides are most conveniently prepared by treating the appropriate acid anhydride (Ic, X '= O, R ³ = acyl) with ammonia or the corresponding thymine such as an alkyl, dialkyl, aralkyl or heterocyclic amine. reacted.

Az la cs le általános képletü kiindulási anyagok célszerűen az Id általános képletü vegyületek szekunder alkoholos hid25 roxilcsoportján végrehajtott ismert észteresitési vagy éteresítési reakciókkal állíthatók elő. Az átalakulást teljesen általánosan a D reakcióvázlattal szemléltetjük. Az egyes eljárásokat a következőkben részletezzük:The starting materials of the formula Ia lc le are conveniently prepared by known esterification or etherification reactions on the secondary alcoholic hydroxy group of the compounds of formula Id. The transformation is generally illustrated in Scheme D. Each procedure is detailed as follows:

1. Az éterszármazékok úgy állíthatók elő, hogy valamely 5θ ld általános képletü vegyületet savkatalizált reakcióban reagáltatunk egy diazoalkánnal, így diazometánnal, fenildiazometánnal vagy difenildiazometánnal, inért oldószerben, például dioxánban, tetrahidrofuránban, halogénezett szénhidrogénekben, úgy mint diklórmetánban, etilacetátban, vala- mely erős sav vagy Lewis-sav, például toluolszulfonsav, trifluorecetsav, fluorbórsav, bórtrifluorid katalitikus mennyiségének jelenlétében, - 78—25 °C hőmérsékleten, néhány perc —2 óráig.1. The ether derivatives may be prepared by reacting a compound of formula 5θ 1d with an acid-catalyzed reaction with a diazoalkane such as diazomethane, phenyldiazomethane or diphenyldiazomethane in an inert solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, halogenated hydrocarb or in the presence of a catalytic amount of a Lewis acid such as toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, fluoroboric acid, boron trifluoride at -78 to 25 ° C for a few minutes to 2 hours.

2. Az étertípusú vegyületek úgy is előállithatók, hogy valamely Id általános képletü vegyületet valamely alkilező reagenssel, például aktív halogenidokkal, így metiljodiddal, benzilbromiddal, m-fenoxibenzilbromiddal, alkilszulfonátokkal, úgy mint dimetilszulfáttal, dietilszulfáttal, metilfluorfoszfonáttal reagáltatunk egy olyan erős bázis jelenlété- ben, amely alkalmas az lb általános képletü vegyület alkoho1 itanionjának létrehozására. Az alkalmas bázisok közé tartoznak az alkálifémek és alkáliföldfémek oxidjai és hidroxidjai, az alkálifém-alkoxidok, úgy mint kálium-terc-butoxid, terc-aminok, úgy mint trietilamin, alkálifém-alkilok és -ari5θ lók, úgy mint fenillítium, és alkálifémamidok, úgy mint nátriumamid. Az alkalmas oldószerek közé tartozik valamennyi inért, vízmentes oldószer, például t-butanol, dimetilformamid, tetrahidrofurán, hexametilfoszforamid, dioxán, és a reakció hőmérséklete - 78 ’C és 25 °C között változhat, míg a reakcióidő néhány perc—4 óra.2. The ether type compounds may also be prepared by reacting a compound of formula Id with an alkylating agent such as methyl iodide, benzyl bromide, m-phenoxybenzyl bromide, alkyl sulfonates such as dimethyl sulfate, diethyl sulfate, methyl fluorophosphonate, and which is capable of producing an alcoholic anion of a compound of formula Ib. Suitable bases include oxides and hydroxides of alkali metals and alkaline earth metals, alkali metal alkoxides such as potassium tert-butoxide, tertiary amines such as triethylamine, alkali metal alkyls and aryl radicals such as phenyl lithium, and alkali metal amides, as sodium amide. Suitable solvents include all inert, anhydrous solvents such as t-butanol, dimethylformamide, tetrahydrofuran, hexamethylphosphoramide, dioxane, and the reaction temperature may vary from -78 ° C to 25 ° C while the reaction time is a few minutes to 4 hours.

3. Az észtertípusú vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely Id általános képletü vegyületet a fenti acilcsoportok valamelyikével reagáltatunk sav-formában. A reakciót valamely karbodiimid kondenzáló reagens, így például di-3. The ester-type compounds can be prepared by reacting a compound of formula Id with one of the above acyl groups in acid form. The reaction is carried out with a carbodiimide condensing reagent such as di

6θ ciklohexil-karbodiimid jelenlétében hajthatjuk végre. Oldószerként bármely inért oldószert felhasználhatunk, így alkalmas oldószerek a következők: kloroform, diklórmetán, dirneíilformamid és hexametilfoszforamid, aceton, dioxán. A reakcióhőmérséklet 0 ’C és 60 ’C között változhat, és a 65 reakcióidő 15 perc—12 óra.This can be carried out in the presence of 6θ cyclohexylcarbodiimide. Suitable solvents include any inert solvent such as chloroform, dichloromethane, dimethylformamide and hexamethylphosphoramide, acetone, dioxane. The reaction temperature ranges from 0 'C to 60' C and the reaction time 65 is from 15 minutes to 12 hours.

-5180865-5180865

4. Az észtertípusú vegyületek előállításának másik módja szerint valamely Id általános képletü vegyületet egy acilhalogeniddal vagy savanhidriddel reagáltatunk, ahol az acilrész a korábban felsorolt acilcsoportok valamelyike lehet. Általában, ha az acilezést savhalogenid (klorid, bromid vagy jodid) jelenlétében hajtjuk végre, a reakciót valamely vízmentes szerves oldószerben, például acetonban, dioxánban, metilénkloridban, kloroformban, dimetilformamidban végezzük, valamely alkalmas bázisos akceptor, igy nátriumhidrogénkarbonát, magnéziumoxid, trietilamin vagy piridin jelenlétében, 0 °C—40 °C hőmérsékleten, 1—4 órán keresztül.4. Another method of preparing the ester-type compounds is by reacting a compound of formula Id with an acyl halide or anhydride, wherein the acyl moiety may be one of the acyl groups listed above. Generally, when the acylation is carried out in the presence of an acid halide (chloride, bromide or iodide), the reaction is carried out in an anhydrous organic solvent such as acetone, dioxane, methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, a suitable basic acceptor such as sodium hydrogen carbonate, triethyl , 0 ° C to 40 ° C for 1-4 hours.

Alkalmas acilhalogenidok és savanhidridek a következők: ecetsavanhidrid, brómecetsavanhidrid, propionsavanhidrid, benzoilklorid, fenilacetilklorid, azidoacetilklorid, 2-tienilacetilklorid, 2-, 3- és 4-nikotinilklorid, p-nitrobenzoilklorid, 2,6-dimetoxibenzoilklorid, 4-guanidinofenilacetilklorid, metánszulfonilklorid, dibenzilfoszforkloridát, dimetiltionofoszforkloridát, 2-furoiletil-karbonsavanhidrid, klórhangya· savmetilészter, bisz(p-nitrobenzil)foszforkloridát.Suitable acyl halides and acid anhydrides include acetic anhydride, bromoacetic anhydride, propionic anhydride, benzoyl chloride, phenylacetyl chloride, azidoacetyl chloride, 2-thienylacetyl chloride, 2-, 3- and 4-nicotinyl chloride, p-nitrobenzoyl chloride, p-nitrobenzoyl chloride, , dimethylthiophosphoric chloride, 2-furoethylcarboxylic anhydride, chloroformate, acid methyl ester, bis (p-nitrobenzyl) phosphorous chloride.

5. Egy másik eljárás szerint az észtertípusú vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely Id általános képletü vegyületet alkalmasan helyettesített keténnel vagy izocianáttal, így dimetilketénnel, metilizocianáttal, metilizotiocianáttal vagy klórszulfonilizocianáttal reagáltatunk. Alkalmas oldószerek például a dioxán, tetrahidrofurán, kloroform és a reakcic hőmérséklete — 70 °C—60 °C, a reakcióidő pedig 15 perc—18 óra.5. Alternatively, ester-type compounds are prepared by reacting a compound of formula Id with an appropriately substituted ketene or an isocyanate such as dimethylketene, methyl isocyanate, methyl isothiocyanate or chlorosulfonyl isocyanate. Suitable solvents are, for example, dioxane, tetrahydrofuran, chloroform, and the reaction temperature is -70 ° C to 60 ° C and the reaction time is 15 minutes to 18 hours.

Az le általános képletü intermedierről ezután eltávolítjuk a nitrogén védőcsoportokat, hogy így előállítsuk az la vagy azokat az le általános képletü kiindulási anyagokat, ahol R^l és R² jelentése hidrogénatom. Az le általános képletü vegyületből az la általános képletü vegyületet úgy állítjuk elő. hogy az E reakcióvázlattal szemléltetett módon eltávolítjuk a védőcsoportot a karboxilcsoportról.The intermediate of the general formula is then removing the nitrogen protecting groups, so as to produce the starting materials or those described in Ia of formula I wherein R ^l and R ² are hydrogen. From the compound of formula le, the compound of formula la is prepared. deprotecting the carboxyl group as illustrated in Scheme E.

Az la általános képletü kiindulási anyag kényelmesen és előnyösen előállítható, ha X' oxigénatomot jelent és R³ jelentése könnyen eltávolítható karboxilvédőcsoport vagy blokkolócsoport. A védőcsoportok eltávolítása az erre a célra ismert eljárások bármelyikével, így hidrolízissel vagy hidrogénezéssel is történhet. Ha az előnyös karboxil védőcsoportokat használjuk (lásd az alábbiakban), a blokkoló csoport eltávolítását előnyösen hidrogénezéssel végezzük, ahol az intermedier vegyületet megfelelő katalizátor, így például palládium, platina vagy ezek oxidjai jelenlétében hidrogénezzük.The starting material of formula Ia can conveniently and advantageously be prepared when X 'is oxygen and R ³ is an easily removable carboxyl protecting group or blocking group. Deprotection may also be effected by any of the methods known for this purpose, such as hydrolysis or hydrogenation. When the preferred carboxyl protecting groups (see below) are used, the removal of the protecting group is preferably accomplished by hydrogenation, wherein the intermediate compound is hydrogenated in the presence of a suitable catalyst such as palladium, platinum or their oxides.

Alkalmas R³ blokkolócsoportok például a következők: aralkil-, halogénalkil-, alkanoiloxialkil-, alkoxialkil-, alkenil-, helyettesített alkil- vagy aralkoxialkil-csoport, vagy az alkilrészben 1—10 szénatomot tartalmazó alkilszililcsoport. Közelebbről az alkalmas R³ blokkolócsoportok közé tartoznak a következők: benzil-, fenacil-, ρ-nitrobenzil-, metoximetil-, triklóretil-, trimetilszilil-, tributiltin-, p-metoxibenzil-, benzhidrilcsoport. Ezek a blokkolócsoportok azért előnyösek, mert a cefalosporinok és penicillinek kémiájából általánosan ismert könnyen eltávolítható blokkolócsoportok.Suitable protecting groups for R ³ include, for example, aralkyl, haloalkyl, alkanoyloxyalkyl, alkoxyalkyl, alkenyl, substituted alkyl or aralkoxyalkyl, or alkylsilyl having 1 to 10 carbon atoms in the alkyl moiety. In particular, suitable R ³ blocking groups include benzyl, phenacyl, ρ-nitrobenzyl, methoxymethyl, trichloroethyl, trimethylsilyl, tributyltin, p-methoxybenzyl, benzhydryl. These blocking groups are advantageous because they are easily removable blocking groups commonly known in the chemistry of cephalosporins and penicillins.

Előnyös karboxil blokkolócsoportok a benzilcsoport, és az 52 általános képletü helyettesített benzilcsoportok, ahol n jelentése 0—2 (n = 0, R' = hidrogén) és R' jelentése rövidszénláncú alkoxi- vagy nitrocsoport.Preferred carboxyl blocking groups are benzyl and substituted benzyl groups 52 where n is 0-2 (n = 0, R '= hydrogen) and R' is lower alkoxy or nitro.

Meg kívánjuk jegyezni, hogy a találmány értelmében a Ila általános képletü vegyületek úgy is előállíthatok, hogy a 11 általános képletü helyettesített N-metilén tienamicin származékokon hajtunk végre átalakításokat, R³ és/vagy — COX'R³ csoportokat hozva létre. Az eljárás pontosan meg felel a fent ismertetett eljárásnak, azzal az eltéréssel, hogy a fent ismertetett kiindulási anyagok tehát az la, Ic, le általános képletü vegyületek helyett II általános képletü vegyületeket használunk, és természetesen nincs szükség N-blokkolásra.It is to be noted that the compounds of formula IIa according to the invention may also be prepared by converting substituted N-methylene thienamycin derivatives of formula 11 to form R ³ and / or -COX'R ³ groups. The process is exactly the same as that described above, except that the starting materials described above are instead of compounds of formula Ia, Ic, le, and of course no N-blocking is required.

A találmány szerinti eljárások részletes ismertetéseDetailed Description of the Methods of the Invention

A találmány szerinti eljárásokat célszerű az előállítani kívánt vegyületek típusának megfelelő csoportosításban tárgyalni. Az egyes csoportokba a következő vegyületek tartoznak: 1. amidinek; 2. guanidinek.The methods of the invention are conveniently grouped according to the type of compounds to be produced. Within each group are the following compounds: 1. amidines; 2. guanidines.

1. Amidinek1. Amidines

Az amidineket célszerűen úgy állítjuk elő, hogy az I képletű tienamicint vagy valamely származékát (la, Ic vagy le általános képletü vegyületek, ahol R¹ =R² = hidrogén) vagy a tienamicin valamely alkalmasan védett formáját, így annak a szililezett származékát valamely „a” általános képletü imidoészterrel vagy valamely „b” általános képletü helyettesített imidohaliddal reagáltatjuk, ahol a képletekben R¹, R² és R a fenti jelentésű, X' jelentése valamely halogénatom, például klóratom, és —OR egy lehasadó csoport, ahol R jelentése valamely rövidszénláncú alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport. Egy másik eljárás szerint az 1. csoportba tartozó vegyületeket, úgy is előállíthatjuk, hogy valamely megfelelő imidoésztert ammóniával vagy valamely „c” általános képletü primer vagy szekunder aminovegyülettel reagáltatunk. Az „a”, „b” és „c” általános képletü reagenseket részletesen a későbbiekben ismertetjük.The amidines are conveniently prepared by treating the thienamycin of formula I or a derivative thereof (compounds of formula Ia, Ic or le, wherein R ¹ = R ² = hydrogen) or a suitably protected form of thienamycin, such as its silylated derivative, with reacting "imidoester or a formula" formula b "substituted imidohaliddal, wherein ^{R1, R2} and R are as defined above, X 'is a halogen, such as chloro, and -OR is a leaving group wherein R is a lower an alkyl group such as methyl or ethyl. Alternatively, Group 1 compounds may be prepared by reacting a suitable imidoester with ammonia or a primary or secondary amino compound of formula (c). The reagents of formulas a, b and c are described in detail below.

A fenti reakciók végrehajtása során a felhasználható oldószer minősége függ a tienamicin vegyülettől és a felhasznált reagensektől. Alkalmas oldószerek például a következők: víz, dioxán, tetrahidrofurán, dimetilformamid, kloroform, aceton, acetonitril vagy a felsorolt oldószerek elegyei. A reakció — körülbelül 25 °C hőmérséklettartományban, 1— körülbelül 6 óra alatt hajtható végre. A felhasznált oldószer és a fentiekben megadott reakcióparaméterek a feltüntetett határokon belül nem kritikusak, feltéve, hogy a felhasznált oldószer inért vagy lényegében inért a végbemenő reakció szempontjából. Az alkalmas reagensek példáit a következőkben adjuk meg:The quality of the solvent employed in the above reactions depends on the thienamycin compound and the reagents used. Suitable solvents include, but are not limited to, water, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, chloroform, acetone, acetonitrile or mixtures thereof. The reaction can be carried out at a temperature of about 25 ° C for about 1 to about 6 hours. The solvent used and the reaction parameters given above are not critical within the stated limits provided that the solvent used is inert or substantially inert to the reaction. Examples of suitable reagents are given below:

a) Imidoészterek („a” általános képlet)(a) Imidoesters (general formula (a))

Az „a” általános képletü imidoészterek közelebbről a „c” és „d” általános képletekkel írhatók le, ahol X° jelentése oxigén- vagy kénatom. Az idetartozó reagensek jellegzetes képviselői a következők: hangyasav-metilészter, hangyasavetilészter, acetimid-metilészter, acetimid-etilészter, benzimidmetilészter, 4-piridil-karboximid-etilészter, fenilacetimidmetilészter, 3-tienil-karboximid-metilészter, azidoacetimid-metilészter, klóracetimid-metilészter, ciklohexilkarboximid-metilészter, 2-furil-karboximid-metilészter, p-nitrobenzimid-metilészter, 2,4-dimetoxibenzimid-metilészter, N-metilformamid-etilészter, N-metil-formamid-metilészter, N-izopropil-formamid-metilészter.In particular, the imidoesters of formula (a) may be represented by the formulas (c) and (d), wherein X ° is oxygen or sulfur. Representative examples of such reagents include: formic acid methyl ester, formic acid ethyl ester, acetimidomethyl ester, acetimidethyl ester, benzimidomethyl ester, 4-pyridylcarboximidethyl ester, phenylacetimidomethyl ester, 3-thienylcarboximidate methyl ester, azidoacetimide, cyclohexylcarboximid methyl ester, 2-furylcarboximid methyl ester, p-nitrobenzimid methyl ester, 2,4-dimethoxybenzimid methyl ester, N-methyl formamide ethyl ester, N-methyl formamide methyl ester, N-isopropyl formamide methyl ester.

Az „a” általános képletü reagenseket célszerűen bármely erre a célra ismert eljárással előállíthatjuk. így előállításuk történhet a következő eljárások valamelyikével:The reagents of formula (a) may conveniently be prepared by any of the methods well known in the art. Thus, they may be prepared by one of the following processes:

1. Valamely RCN általános képletü nitrilt valamely rövidszénláncú alkanollal reagáltatunk sósav jelenlétében a jól ismert Pinner-féle szintézisnek megfelelően.1. A nitrile of formula RCN is reacted with a lower alkanol in the presence of hydrochloric acid according to well known Pinner synthesis.

2. Valamely RCN általános képletü nitrilt valamely rövidszénláncú alkanollal reagáltatunk bázis jelenlétében. A reak-6180865 ciót általában 0 és 40 ’C közötti hőmérsékleten, alkohol feleslegében, valamely alkálifém-alkoxid katalitikus mennyiségének jelenlétében, 15 perc—4 óra alatt hajtjuk végre.2. A nitrile of formula RCN is reacted with a lower alkanol in the presence of a base. Reaction 6180865 is generally carried out at a temperature between 0 and 40 ° C in an excess of alcohol in the presence of a catalytic amount of an alkali metal alkoxide for 15 minutes to 4 hours.

3. Valamely RCNHR¹ általános képletü amidot valamely3. An amide of formula RCNHR ¹ is an amide

O klórhangyasavalkilészterrel, igy például klórhangyasavmetilészterrel reagáltatunk 25—45 °C hőmérsékleten, 1—4 órán keresztül.The reaction is carried out with an alkyl chloroformate, such as methyl chloroformate, at 25-45 ° C for 1-4 hours.

4. Valamely RCNHR¹ vagy RCNR’R² általános képletü4. An RCNHR ¹ or RCNR'R ²

O OO O

N-helycttesített amidot ekvivalens mennyiségű alkilezőszerrel, így például trietil-oxonium-fluorboráttal reagáltatunk valamely inért oldószerben, például éterben vagy kloroformban, 0—23 °C hőmérsékleten, 10 perc—2 órán keresztül.The N-substituted amide is reacted with an equivalent amount of an alkylating agent such as triethyloxonium fluoroborate in an inert solvent such as ether or chloroform at 0-23 ° C for 10 minutes to 2 hours.

5. Valamely RCNR' általános képletü, könnyen hozzáfér-5. An easy-to-access RCNR '

OR hető imidoésztert (R' jelenthet hidrogénatomot is) a kívánt RCNR¹ általános képletü imidoészterré alakítjuk úgy, hogyThe ortho imido ester OR (R 'may also be hydrogen) is converted to the desired imidoester RCNR ¹ by

OR az elsőként említett vegyületet valamely R’NH₂ általános képletü alkilaminnal reagáltatjuk, víz és egy vízzel elegyedő oldószer, így' például éter vagy kloroform elegyében, 0—23 °C hőmérsékleten, 5 perc—1 órán keresztül.The OR is reacted with an alkylamine of formula R'NH _{2 in} a mixture of water and a water miscible solvent such as ether or chloroform at 0-23 ° C for 5 minutes to 1 hour.

b) Helyettesített imidohalidok („b” általános képlet)b) Substituted Imidohalides (Formula b)

E vegyületek jellegzetes példái a következők.· metiliumklorid, klórdimetilforminium-klorid, klórdietilforrninium-klorid. A „b” általános képletü reagensek számos ismert eljárással előállíthatok. Ilyen eljárás például a következő: valamely Ν,Ν-diszubsztituált amidot (RCNR'R² általános képlet)Typical examples of these compounds are: · methylium chloride, chlorodimethylforminium chloride, chlorodiethylforninium chloride. The reagents of formula (b) may be prepared by a number of known methods. An example of such a procedure is an Ν, Ν-disubstituted amide (RCNR'R ² )

O valamely halogénezőszerrcl, így tionilkloriddal, foszfogénnel, foszforpentakloriddal reagáltatunk valamely inért oldószerben, igy például kloroformban vagy metilkloridban, 0 - 40 °C hőmérsékleten, 1 5 órán keresztül.O is reacted with a halogenating agent such as thionyl chloride, phosphogene, phosphorus pentachloride in an inert solvent such as chloroform or methyl chloride at 0-40 ° C for 15 hours.

c) Primer és szekunder amino-vegyületekc) Primary and secondary amino compounds

Ide tartoznak például a következő vegyületek: metilamin, etilamin, 2-aminopirimidin, dimetilamin, metilbenzilamin, 3-aminometilpiridin, 2-aminometiltiofén, etanolamin, dimetilamino-etilamin, N-2-(aminoetil)-pirrolidin, ciklohcxilamin, n-heptilamin, izopropilaniin, 2-metil-allilamin, 3-fcnil-l-propilamin, 2-amino-4-pikolin, 2-amino-piridin, 3-amino-karbetoxi-pirazol, 2-amino-tiazol, 5-amino-3-metil-izotiazol és 3-amino-l,2,4-triazol.Examples include the following compounds: methylamine, ethylamine, 2-aminopyrimidine, dimethylamine, methylbenzylamine, 3-aminomethylpyridine, 2-aminomethylthiophene, ethanolamine, dimethylaminoethylamine, N-2- (aminoethyl) pyrrolidine, cyclohexylamine, isopropylaniline , 2-methylallylamine, 3-phenyl-1-propylamine, 2-amino-4-picoline, 2-aminopyridine, 3-aminocarbethoxypyrazole, 2-aminothiazole, 5-amino-3-methyl -isothiazole and 3-amino-1,2,4-triazole.

Az „a” reagensek felhasználásával végrehajtott reakciót a F reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol —OR az imidoészter reagens lehasadó csoportja és R, R', R³, R³ és X' a korábban megadott jelentésű. Ez a reakció különösen alkalmasnak bizonyul azokban az esetekben, amikor R³ és R³ egyaránt hidrogénatomot jelent és X' jelentése oxigénatom.The reaction using reagents "a" is shown in Scheme F, where -OR is the leaving group of the imidoester reagent and R, R ', R ³ , R ³ and X' are as previously defined. This reaction is particularly suitable where R ³ and R ³ are both hydrogen and X 'is oxygen.

A „b” reagensek felhasználásával végrehajtott reakciót a G reakcióvázlattal szemléltetjük, ahol az egyes szimbólumok a fenti jelentésűek. Ha a II,'1 általános képletü vegyületet kívánjuk előállítani, R³ és R³ alkalmasan trimetilszililcsoportot jelent, és X' jelentése oxigénatom.The reaction using reagents "b" is illustrated in Scheme G, where each symbol has the meaning given above. When the compound of formula II '1 is to be prepared, R ³ and R ^{3 are} suitably trimethylsilyl and X' is oxygen.

A „c” általános képletü reagensek felhasználásával végrehajtott reakciót a H reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol vala mennyi szimbólum a fenti jelentésű és X jelentése valamely --OR vagy —SR általános képletü csoport, ahol R jelentése előnyösen valamely rövidszénláncú alkilcsoport, így metil\ agy etilcsoport. Amennyiben R³ és R³ könnyen el távol i th at) blokkoló vagy védöcsoportok, jól ismert eljárásokkal egymástól függetlenül eltávolíthatók, amikor a II/1, II/5 és TI/6 általános képletü származékokhoz jutunk.The reaction using reagents of formula (c) is illustrated in Scheme H, wherein all symbols are as defined above and X is a group -OR or -SR, wherein R is preferably a lower alkyl group such as methyl or ethyl. . When R ³ and R ^{3 are} readily removed, th at blocking or protecting groups may be independently removed by well known procedures to provide derivatives II / 1, II / 5 and TI / 6.

2. Guanidinek2. Guanidines

Általában az ebbe a csoportba tartozó vegyületek könyryen előállíthatók úgy, hogy tienamicint vagy annak valamely O- vagy karboxil-származékát (la, Ic vagy le képletü xegyülctek, ahol R''-R²' = hidrogén).In general, compounds of this group may be readily prepared by treating thienamycin or one of its O- or carboxylic derivatives (la, Ic or lex where R '' - R ² '= hydrogen).

(a) egy —OR (azaz O-alkil vagy O-aril) pszeudokarbaraiddal, vagy valamely S-alkil vagy S-aril pszeudotiokarbamiddal; vagy (b) valamely a 3. csoportba tartozó vegyületet ammóniáx al .vagy valamely aminovegyülettel, így például alkil-, araifii- vagy heteroalkilaniinnal reagáltatunk.(a) an -OR (i.e., O-alkyl or O-aryl) pseudocarbamide, or an S-alkyl or S-aryl pseudothiourea; or (b) reacting a compound of Group 3 with an ammonia subunit or an amino compound such as alkyl, arylphyl or heteroalkylanine.

A reakció végrehajtása során alkalmas oldószerek a víz és olyan vizes poláris szerves oldószerelegyek, melyek pH-értéke 7—9-re van pufferolva, vagy vízmentes poláris szerves oldószerek, így például dimetilformamid vagy hexametilfoszforamid. A reakciót 0—40 °C hőmérsékleten, 1—24 óráig végezzük. A fentiekben (a)-val, illetve (b)-vel jelölt reakci ok során felhasználható alkalmas reagenseket a kővetkezőkben részletezzük:Suitable solvents for the reaction include water and aqueous polar organic solvent mixtures buffered to pH 7-9, or anhydrous polar organic solvents such as dimethylformamide or hexamethylphosphoramide. The reaction is carried out at 0-40 ° C for 1-24 hours. Suitable reagents for use in the reactions indicated by (a) and (b) above are detailed below.

(a) —OR pszeudokarbamidok és — SR pszeudotiokarbanidok(a) —OR pseudothioureas and - SR pseudothioureas

Például O-metil-pszeudokarbamid, S-metil-pszeudotiocarbamid, S-metil-pszeudotionitrokarbamid, 0-2,4-diklórfenil-pszeudokarbamid, S-p-nitrofenil-pszeudotiokarbamid, O-N,N-trimetil-pszeudokarbamid.For example, O-methyl-pseudocarbamide, S-methyl-pseudothiourea, S-methyl-pseudothionitrocarbamide, 0-2,4-dichlorophenyl-pseudo-urea, S-p-nitrophenyl-pseudothiourea, O-N, N-trimethyl-pseudocarbamide.

(b) Aminoreagensck(b) Aminoreagensck

Ezek a reagensek megegyeznek az 1. csoportba tartozó vegyíiletekkel kapcsolatban a c) pontban felsorolt aminovegyiiletekkel.These reagents are the same as for the Group 1 compounds with the amino compounds listed in (c).

Az (a) csoportba tartozó reagensekkel végrehajtható reakciót J reakcióvázlattal szemléltetjük, ahol R³, X', R³, R¹ és R² a korábban megadott jelentésű, X jelentése oxigén- vagy cenatom, és R a korábban megadott jelentésű és jelentése előnyösen rövidszénláncú alkil- vagy arilcsoport.The reaction with Group (a) reagents is illustrated in Scheme J, wherein R ³ , X ', R ³ , R ¹ and R ² are as defined above, X is oxygen or cen, and R is as defined above and is preferably lower carbon. alkyl or aryl.

A (b) csoportba tartozó reagensekkel végrehajtható reakciót a K rcakcióvázlaton mutatjuk be, ahol a szimbólumok i fenti jelentésűek.The reaction with Group (b) reagents is illustrated in Scheme K, where the symbols are as defined above.

Az új vegyületek értékes antibiotikumok, amelyek Grampozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben egyaránt hatásosak, és az ember- és állatgyógyászatban is felhasználhatók. A találmány szerinti eljárásokkal előállított vegyületek ennek megfelelően megfelelő gyógyászati készítmények hatóanyagaiként felhasználhatók a különböző Gram-pozitív vagy Gram-negatív baktériumok által okozott fertőzések kezelésére, így például hatásosak a különböző baktériumtörzsekkel szemben: Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia, Salmonella typhosa, Pseudomonas és Bacterium proteus. A találmány tárgykörébe cső antibakteriális hatású vegyületek ezen felül állati takarmányok adalékanyagaiként is alkalmazhatók, ahol konzerváló és dezinficiáló hatást fejtenek ki. Felhasználásuk történhet vizes készítmények formájában, ahol az antibakteriális hatású vegyület koncentrációja 0,1—100 rész az oldat 1 millió részére számítva. Ez a koncentráció lehetővé teszi a károsThe new compounds are valuable antibiotics that are effective against both Gram-positive and Gram-negative bacteria and can be used in human and veterinary medicine. Accordingly, the compounds of the present invention can be used as active ingredients in pharmaceutical compositions for the treatment of infections caused by various Gram-positive or Gram-negative bacteria, such as Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia, Salmonella typh. Pseudomonas and Bacterium proteus. The compounds of the present invention having antibacterial activity may also be used as additives in animal feeds having a preservative and disinfecting effect. They can be used in the form of aqueous preparations, wherein the concentration of the antibacterial compound is 0.1 to 100 parts per million of the solution. This concentration allows harmful

-7180865 baktériumok elpusztítását és növekedésük megakadályozását, így ezek a vizes készítmények alkalmasak orvosi és fogorvosi berendezések és ipari berendezések sterilizálására, és például felhasználhatok arra a célra, hogy megakadályozzák a káros baktériumok növekedését vizes alapú festékek- 5 ben, vagy a papírgyártás során az úgynevezett „fehérvíz”-ben.-7180865 bacteria, and to prevent their growth, these aqueous preparations are useful for sterilizing medical and dental equipment and industrial equipment, and can be used, for example, to prevent the growth of harmful bacteria in aqueous dyes or so-called " white water "in.

A vizes oldatokon kívül a találmány szerinti eljárásokkal előállított vegyületek a legkülönfélébb gyógyászati készítmények hatóanyagaiként felhasználhatók. így ezek az antibiotikumok és megfelelő sók kiszerelhetök kapszula- vagy tab- 10 letta formájában, vagy porokká vagy folyékony oldatokká, úgy mint szuszpenziókká vagy elixírekké. Adagolásuk történhet orálisan, intravénásán vagy intramuszkulárisan.In addition to aqueous solutions, the compounds of the present invention can be used as active ingredients in a variety of pharmaceutical formulations. Thus, these antibiotics and appropriate salts may be formulated as capsules or tablets, or as powders or liquid solutions such as suspensions or elixirs. They may be administered orally, intravenously or intramuscularly.

A kiszerelés előnyösen olyan készítmények formájában történik, amelyek alkalmasak a gyomor- és bélrendszerben 15 való felszívódásra. Az orális adagolásra készült tabletták és kapszulák egységnyi dózist tartalmazó formákban kerülhetnek kiszerelésre, amelyek a hagyományos vivőanyagokat, így kötőanyagokat, például szirup, akácia, zselatin, szorbitol, tragakanta vagy polivinilpirrolidon; töltőanyagokat, 20 például laktóz, cukor, kukoricakeményitő, kalciumfoszfát, szorbitol vagy glicin; síkosítóanyagokat, például magnéziumsztearát, talkum, polietilénglikol, szilikol; szétesést elősegítő anyagokat, például burgonyakeményítő, vagy megfelelő nedvesítőszereket, például nátrium-laurilszulfát tartalmaz- 25 zák. A tabletták bevonása az irodalomból jól ismert eljárásokkal történhet. Az orális adagolásra alkalmas folyékony készítmények készülhetnek vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixírek formájában, vagy olyan kiszárított formában, amelyet felhasználás előtt vízzel 30 vagy más alkalmas oldószerrel folyékony formában lehet hozni. Ezek a folyékony készítmények célszerűen a szokásos adalékanyagokat, szuszpendáló-szereket, például szorbitolszirup, metilcellulóz, glükóz/cukor-szirup, zselatin, hidroxietil-cellulóz, karboxímetil-cellulóz, alumíniumsztearát-gél 35 vagy hidrogénezett étkezési olajok, például keserumandulaolaj, frakcionált kókuszdió-olaj, olajészterek, propilénglikol vagy etilglikol; tartósítószereket, például metil- vagy propil-p-hidrobenzoátok, vagy szorbinsav, tartalmazzák. A kúpok a szokásos adalékanyagokat tartalmazzák, amelyek jellegze- 40 tes példái a kakaóvaj és az egyéb gliceridek.Preferably, the formulation is in the form of formulations suitable for absorption in the gastrointestinal tract. Tablets and capsules for oral administration may be presented in unit dosage forms containing conventional excipients such as syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone; fillers such as lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine; lubricants such as magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silicone; disintegrating agents such as potato starch or suitable wetting agents such as sodium lauryl sulfate. The tablets may be coated by methods well known in the art. Liquid preparations for oral administration may be in the form of aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups or elixirs, or may be in the form of a dried form which may be rendered in liquid form with water or other suitable solvent before use. These liquid preparations are suitably conventional additives, suspending agents, for example sorbitol syrup, methylcellulose, glucose / sugar syrup, gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminum stearate gel 35 or hydrogenated edible oils, e.g. , oil esters, propylene glycol or ethyl glycol; preservatives such as methyl or propyl p-hydrobenzoates or sorbic acid. Suppositories contain the usual additives such as cocoa butter and other glycerides.

Az injekciós készítmények egységdózis formában, ampullákban vagy több dózist tartalmazó tartóedényekben kerülnek kiszerelésre, megfelelő tartósítószerek adagolása mellett. A készítmények készülhetnek szuszpenziók, oldatok vagy 45 emulziók formájában, ahol a vivőanyag lehet olajos vagy vizes, és tartalmazhatnak egyéb adalékanyagokat, így szuszpendáló, stabilizáló- és/vagy diszpergáló-szereket. A hatóanyagok forgalmazása történhet por-formában is, melyet használat előtt fel lehet hígítani valamely alkalmas vivő- 50 anyaggal, például steril pirogénmentes vízzel.Formulations for injection are presented in unit dose form, in ampoules, or in multi-dose containers, with the addition of suitable preservatives. The compositions may take such forms as suspensions, solutions, or emulsions, wherein the carrier may be in the form of oily or aqueous vehicles, and may contain other additives such as suspending, stabilizing and / or dispersing agents. The active compounds may also be marketed in powder form, which may be diluted in a suitable vehicle, e.g. sterile pyrogen-free water, before use.

A készítmények kiszerelése történhet olyan formákban is, amelyek alkalmasak az orr és a torok nyálkahártyáján vagy a tüdőszöveteken keresztül történő felszívódásra. Ebben az esetben a kiszerelés előnyösen por vagy folyékony aeroszolos 55 készítmények vagy inhaláló szerek, rombusz-gyógyszerek, ecsetelő-készitmények formájában történik. A szem vagy a fülek kezelésére a készítményeket például kapszulák (folyékony, vagy fél-szilárd) vagy cseppek formájában szereljük ki.The compositions may also be presented in forms suitable for absorption through the mucous membranes of the nose and throat, or through the lung tissue. In this case, the formulation is preferably in the form of powder or liquid aerosol formulations or inhalants, rhombic drugs, brush formulations. For eye or ear treatment, the compositions are formulated, for example, in the form of capsules (liquid or semisolid) or as droplets.

A helyi alkalmazásra szánt készítmények lehetnek hidrofób 60 vagy hidrofil bázisúak, így kenőcsök, krémek, lemosószerek, ecsetelőszerek, porok.Formulations for topical administration may be hydrophobic 60 or hydrophilic based such as ointments, creams, lotions, paint brushes, powders.

A fentiekben felsorolt adalékanyagokon felül a készítmények még más komponenseket, így stabilizálószereket, kötőanyagokat, antioxidáló szereket, konzerválószereket, síkosí- 65 tószereket, szuszpendáló reagenseket, viszkozitást növelő szereket vagy színezőanyagokat is tartalmazhatnak. A hatóanyagok kiszerelése történhet más hatóanyagokkal való kombinációban is, amikor szélesebb hatásspektrumot tudunk elérni.In addition to the additives listed above, the compositions may also contain other ingredients such as stabilizers, binders, antioxidants, preservatives, lubricants, suspending agents, viscosity-increasing agents, or coloring agents. The active ingredients may also be formulated in combination with other active ingredients to achieve a broader spectrum of activity.

Az állatgyógyászatban a készítményeket például submammalis adagolásra alkalmas kiszerelési formákban használhatják, amelyek lehetnek gyors vagy késleltetett hatásúak.For veterinary use, the compositions may be used, for example, in submammal dosage forms, which may be rapid or delayed.

Az adagolásnál használt dózis nagysága erősen függ a kezelendő beteg állapotától, súlyától, az adagolás módjától és gyakoriságától, hangsúlyozva, hogy a parenterális adagolás általános fertőzések és az orális adagolás bélrendszeri fertőzések esetében alkalmazható előnyösen. Általában a napi orális dózis körülbelül 2—60 mg hatóanyag a kezelt beteg testsúlykilogrammjára számítva, napi egyszeri vagy többszöri adagolás esetén. Felnőtt betegek esetében az előnyös napi dózis körülbelül 15—150 mg hatóanyag/testsúly kg.The magnitude of the dose used for administration will strongly depend on the condition, weight, route and frequency of administration of the patient to be treated, emphasizing that parenteral administration is preferred for general infections and oral administration for intestinal infections. Generally, the daily oral dose is about 2 to about 60 mg of active ingredient per kilogram of body weight of the patient being treated, once or several times a day. For adult patients, the preferred daily dose is about 15 to 150 mg of active ingredient per kg body weight.

A készítmények adagolása történhet néhány egységdózist tartalmazó formákban, így például szilárd vagy folyékony, « orálisan adagolható formákban. A készítmények az egységdózisra számítva, akár folyékonyak, akár szilárdak, 0,1—99% hatóanyagot, előnyösen 10 -60% hatóanyagot tartalmaznak.The compositions may be administered in unit dosage forms, such as solid or liquid, orally administrable forms. The formulations contain from 0.1 to 99% active ingredient, preferably from 10 to 60% active ingredient per unit dose, whether liquid or solid.

A készítmények általában körülbelül 15—1500 mg hatóanyag i tartalmúak, általában előnyös azonban olyan dózisokat alkalmazni, amelyekben a hatóanyagtartalom 100—1000 mg. Parenterális adagolás esetén az egységdózis-forma a hatóanyagot általában enyhén savas, steril vizes oldat formájában tartalmazza, vagy a másik megoldás, hogy a dózis maga egy oldható por, melyet használat előtt alkalmas oldószerben feloldunk.The formulations will generally contain from about 15 to about 1500 mg of active ingredient, but it will generally be preferable to use doses in the range of 100 to 1000 mg. For parenteral administration, the unit dosage form will usually contain the active ingredient in the form of a slightly acidic, sterile aqueous solution or, alternatively, the dosage will be a soluble powder which will be dissolved in a suitable vehicle before use.

A találmány szerinti eljárásokat a következő példákkal illusztráljuk, anélkül hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni.The invention is illustrated by the following examples, which are not intended to limit the scope of the invention.

1. példaExample 1

Szililezett tienamicin előállításaPreparation of silylated thienamycin

TMS = trimetilszililTMS = trimethylsilyl

80,0 mg tienamicint szuszpendálunk 40 ml tetrahidrofuránban, nitrogénatmoszférábarl és a kapott szuszpenziót 10 ml térfogatra koncentráljuk. Ezután a maradékhoz 1,0 ml hexametildiszilazánt és 300 μΐ trimetilklórszilánt adunk. Az elegyet 25°C hőmérsékleten 20 percen át, erőteljes ' keverés közben, reagáltatjuk. A szuszpenzióból ezután centrifugálással eltávolítjuk az ammóniumkloridot. A felülúszó folyadékot elpárologtatva olajos maradékot kapunk, melyet további reakcióhoz használhatunk fel. Az elpárologtatást ¹ nitrogénatmoszférában végezzük.Thienamycin (80.0 mg) was suspended in tetrahydrofuran (40 mL) under nitrogen and concentrated to a volume of 10 mL. Then 1.0 ml of hexamethyldisilazane and 300 μΐ of trimethylchlorosilane were added to the residue. The mixture was reacted at 25 ° C for 20 minutes with vigorous stirring. The suspension is then removed by centrifugation to remove the ammonium chloride. The supernatant liquid is evaporated to give an oily residue which can be used for further reaction. Vaporisation is carried out at ¹ atmosphere of nitrogen.

la. példala. example

Tienamicin N-piperidin-l-il metilén származék előállítása (N reakcióváltozat) mg (162pmól) tienamicint az előbb leírt eljárásnak megfelelően szililezünk. Az így előállított szililezett antibiotikumot [Th(TMS)₃] feloldjuk 6 ml metilénkloridban, egy lezárt lombikban nitrogén túlnyomás alatt, és az oldatot szárazjég-aceton fürdőben lehűtjük. A mágnesesen kevert oldathoz hozzáadjuk 180 μΐ trietilamin 644μηιό1 metilénkloriddal készült oldatát. A kapott oldathoz hozzáadjuk 67 mg (405 pmól) klór-piperidino-metilium-klorid 465 μΐ metilénkloriddal készült oldatát. Miután a reakcióelegyet 1 óránPreparation of thienamycin N-piperidin-1-yl methylene derivative (Reaction N) mg (162 ppm) of thienamycin is silylated according to the procedure described above. The resulting silylated antibiotic [Th (TMS) ₃ ] was dissolved in 6 ml of methylene chloride in a sealed flask under nitrogen pressure and cooled in a dry ice-acetone bath. To the magnetically stirred solution is added 180 μΐ of triethylamine 644μηιό1 in methylene chloride. To the resulting solution was added a solution of 67 mg (405 pmol) of chloropiperidinomethyl chloride in 465 μΐ of methylene chloride. After the reaction mixture for 1 hour

-81 80ö( 5 keresztül szárazjcg-fürdőn tartottuk, gyorsan hozzáadjuk tetrahidrofurán és 7,0 pH-értékü, 1 n foszfátpuffer 1 : 1 arányú elegyének 50 ml-éhez. Az elegyet ezután vákuumban 10 ml térfogatra koncentráljuk, amikor homogén oldatot kapunk. Az oldatot 2 x 5 ml etilacetáttal és 2 x 5 ml éterrel mossuk és vákuumban leszivatjuk. A kapott oldatot ezután XAD-2 gyantán kromatografáljuk (60 ml). A kapott terméket vízzel, majd 10%-os vizes tetrahidrofurán oldattal eluáljuk, és így 12,9 mg (22%) terméket kapunk. A mérések alapján feltéve, hogy ε = 8,030, a cím szerinti vegyületet kapjuk. Papirkromatográfia: R_f = 0,42 (n-butanol: etanol: viz. 4:1:5).The mixture was kept in a dry ice-bath for 80 minutes (5 ml), added rapidly to 50 ml of a 1: 1 mixture of tetrahydrofuran and pH 7.0, 1 N phosphate buffer. The mixture was then concentrated in vacuo to a volume of 10 ml. The solution was washed with ethyl acetate (2 x 5 mL) and ether (2 x 5 mL), filtered off with suction in vacuo and the resulting solution chromatographed on XAD-2 (60 mL) eluting with water followed by 10% aqueous tetrahydrofuran. 9 mg (22%) of product on the basis of the measurements provided that ε = 8.030 is obtained, paper chromatography afforded the title compound.. R _f = 0.42 (n-butanol: ethanol:. water 4: 1: 5).

2. példaExample 2

N-Benzimidoil tienamicin előállítása (0 reakcióvázlat) mg (212 pmól) tienamicint feloldunk N,N-dimetilfor«. mamid és 0,05 n, 7 pH-értékü foszfátpuffer 33% oldatánakPreparation of N-Benzimidoyl Thienamycin (Scheme 0) mg (212 pmol) of thienamycin was dissolved in N, N-dimethylformamide. amide and 33% solution of 0.05 n, pH 7 phosphate buffer

4,5 ml-ében és a kapott elegy pH-értékét automata bürettából végzett 2,5 n nátriumhidroxid-oldat becsepegtetéssel 9,5re állítjuk be. Az oldatot 25°C hőmérsékleten mágnesesen r keverjük és egy adagban 340 mg (1981 pmól) metilbenzimidát. HCl-t adunk hozzá. 30 perc elteltével az oldatot 2* azonos térfogatú kloroformmal extraháljuk és pH-értékét híg vizes foszforsav-oldattal 7,0-ra állítjuk be. A pufferolt oldatot 65-ml XAD-2 gyantán kromatografáljuk. Az oldatot először vízzel, majd 10%-os vizes tetrahidrofurán-oldattal eluáljuk. A termék az utóbbi eluátumban jelenik meg. Ezt a frakciót fele térfogatra koncentráljuk és fagyasztással szárítjuk, amikor 50 mg terméket kapunk.4.5 ml and adjust the pH of the resulting mixture to 9.5 by dropwise addition of 2.5 N sodium hydroxide solution from an automated burette. The solution was stirred magnetically at 25 ° C and methyl benzimidate (340 mg, 1981 pmol) in one portion. HCl was added. After 30 minutes, the solution was extracted with 2 x equal volumes of chloroform and adjusted to pH 7.0 with dilute aqueous phosphoric acid. The buffered solution was chromatographed on 65 ml XAD-2 resin. The solution was eluted first with water and then with 10% aqueous tetrahydrofuran. The product appears in the latter eluate. This fraction was concentrated to half volume and freeze dried to give 50 mg of product.

Elektroforézises mozgékonyság: (50 V/cm, 20 perc, pH 7, 0,1 n foszfátpuffer) 1,5 cm, az anód irányába.Electrophoretic Mobility: (50 V / cm, 20 min, pH 7, 0.1 N phosphate buffer) 1.5 cm, toward the anode.

Ultraibolya-spektrum (λ ) = 300 nm (ε 6,960) pH 7, 0,1 n foszfátpuffer.Ultraviolet spectrum (λ) = 300 nm (ε 6,960) pH 7, 0.1 N phosphate buffer.

3. példaExample 3

N-Benzimidoil-tienamicin p-terc-butilbenzilészter előállítása (P reakcióvázlat)Preparation of N-Benzimidoylthienamycin p-tert-butylbenzyl ester (Scheme P)

3,2 mg benzimidoil-tienamicint 75 pl, 3,8 μΐ p-terc-butil- * benzilbromidot tartalmazó hexametilfoszforamidban szuszpendálunk és a szuszpenziót 22°C-on mágnesesen keverjük. 45 perc múlva valódi oldatot kapunk, melyet további 1 órán keresztül keverünk. Az oldatból kicsapódott terméket (éte- * rés kezelés) 250 μ vastag szilikagél lapon kromatografáljuk, az előhíváshoz 7 : 3 arányú kloroform : etanol elegyet használva. Az R, = 0,6-nál jelentkező sávot eltávolítjuk és etanollal eluáljuk, amikor az N-benzimidoil-tienamicin p-terc-butilbenzilészter hidrobromidot kapjuk.3.2 mg of benzimidoyl-thienamycin are suspended in 75 µl of hexamethylphosphoramide containing 3.8 μΐ of p-tert-butyl-benzyl bromide and the suspension is magnetically stirred at 22 ° C. After 45 minutes, a real solution was obtained, which was stirred for an additional 1 hour. The product precipitated from the solution (ether treatment) is chromatographed on a 250 μg silica gel plate using chloroform: ethanol (7: 3). The band at R = 0.6 is removed and eluted with ethanol to give the N-benzimidoylthienamycin p-tert-butylbenzyl ester hydrobromide.

Tömegspektrum (m/e): 521 (M ), 487, 444, 418, 341, 323, 297^ 226, 147.Mass Spectrum (m / e): 521 (M), 487, 444, 418, 341, 323, 297 ^ 226, 147.

4. példaExample 4

N-Formimidoil-tienamicin előállítása (II/7 képletü vegyület)Preparation of N-Formimidoyl-Thienamycin (II / 7)

517 mg tienamicint feloldunk 25 ml 7pH-értékű 0,1 n foszfátpufferben és az oldatot mágneses keverés közben jégfürdőn lehűtjük. Az oldat pH-értékét automata bürettából becsepegtetett 2,5 n nátriumhidroxid-oldattal 8,5-ie állítjuk be. Miközben vigyázunk, hogy a pH-érték ne változzon, 2—3 perc alatt, kis adagokban, 711 mg metilformamidáthidrokloridot adunk az oldathoz. További 10 perc elteltével az oldat pH-értékét 2,5 n vizes sósavoldattal 7,0-ra állítjuk be. Az oldatot 150 ml XAD-2 gyantán kromatografáljuk, az eluálást vízzel végezve. Az N-formimidoil-ticnamicin-származék 1,5—2,0 oszloptérfogatnál (200—300 ml) eluálódik. A terméket liofilizálva 217 mg fehér szilárd anyagot kapunk. Ultraibolya-spektrum (pH 7,0,1 foszfát/puffer) λ : 297 nm (8.590).Thienamycin (517 mg) was dissolved in 25 mL of 0.1 N phosphate buffer 7pH and the solution was cooled in an ice bath with magnetic stirring. Adjust the pH of the solution to 8.5 with a 2.5 N sodium hydroxide solution dripped from an automated burette. While being careful not to change the pH, 711 mg of methyl formamide hydrochloride is added in small portions over 2-3 minutes. After a further 10 minutes, the solution was adjusted to pH 7.0 with 2.5N aqueous hydrochloric acid. The solution is chromatographed on 150 ml of XAD-2 resin, eluting with water. The N-formimidoyl ticnamycin derivative elutes at 1.5 to 2.0 column volumes (200-300 mL). The product was lyophilized to give 217 mg of a white solid. Ultraviolet spectrum (pH 7.0.1 phosphate / buffer) λ: 297 nm (8.590).

Infravörös-spektrum (Nujol): 1767 cm ^_I (β-laktám) NMR-spektrum (D₂O)5:1,37 (d, J = 6Hz, Cfí₃—CH), 3,0-3,75 (m, —CH₂-), 4,2-4,8 (m, C , C . C), 7,86 jrl on /ri (s — C—H)Infrared (Nujol): 1767 cm ^-1 (β-lactam) Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D ₂ O) δ: 1.37 (d, J = 6Hz, C ₁₃ H-CH), 3.0-3.75 (m) , -CH ₂ -), 4.2-4.8 (m, C, C), 7.86 µm / s (s - C-H)

IIII

NHNH

5. példaExample 5

N-Guanil-tienamicin előállítása (1/10 képletü vegyület)Preparation of N-Guanyl-Thienamycin (Compound 1/10)

8,9 mg tienamicint feloldunk 0,7 ml 7 pH-értékü 0,1 n foszfátpufferben és 0,3 ml Ν,Ν-dimetilformamidban és az oldat pH-értékét 2,5 n nátriumhidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk be. A mágnesesen kevert oldathoz hozzáadunk 43 mg O-metilizokarbamid.hidrogénszulfátot, ami a pH-érték kis mértékű csökkenését eredményezi. Ezt követően további nátriumhidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk be a pH-értéket és az oldatot 23°C-on 30 percen át keverjük. Ezután 7,0 pH-értékig savanyítjuk az oldatot. Egy az oldatból vett minta, amely a tienamicin és az N-guanil-tienamicin elegyét tartalmazza, elektroforézis után két bioaktív zónát mutat (50 V/cm, 20 perc, 0,05 n, pH 7, foszfátpuffer).Dissolve 8.9 mg of thienamycin in 0.7 ml of 0.1 N phosphate buffer, pH 7, and 0.3 ml of Ν, Ν-dimethylformamide, and adjust the pH of the solution to 9.5 with 2.5 N sodium hydroxide solution. To the magnetically stirred solution was added 43 mg of O-methylisourea hydrogen sulfate, resulting in a slight decrease in pH. Subsequently, the pH was adjusted to 9.5 with additional sodium hydroxide solution and the solution was stirred at 23 ° C for 30 minutes. The solution is then acidified to pH 7.0. A sample of the solution containing a mixture of thienamycin and N-guanyl-thienamycin shows two bioactive zones after electrophoresis (50 U / cm, 20 min, 0.05 n, pH 7, phosphate buffer).

6. példaExample 6

N-Guanil-tienamicin előállítása (R reakcióvázlat) mg tienamicint feloldunk 1 ml 0,1 n, 7 pH-értékü foszfátpuffer oldatban, és pH-értékét 0,1 n vizes nátriumhidroxid-oldat automata bürettából végzett becsepegtetésével 8,3-ra állítjuk be. A mágnesesen kevert oldathoz részletekben hozzáadunk 76 mg 0—2,4,5-triklórfenil-izokarbamidhidrokloridot, úgy állítva be az adagolás sebességét, hogy megközelítőleg állandó maradjon a pH-érték. A reagáltatást 22°C-on 4 órán át folytatjuk, majd a pH-értéket híg savval 7,0-ra állítjuk be. Az oldatból vett mintát, mely tienamicin és N-guanil-tienamicin elegyét tartalmazza elektroforézises vizsgálatnak vefjük alá (50 V/cm, 25 perc, pH 7, 0,1 n foszfátpuffer), amikor 2,0 cm-nél pozitív Sakáguchi zónát kapunk, az anód irányába és 1,5 cm-nél pozitív ninhidrin zónát ugyanabba az irányba.Preparation of N-Guanyl-Thienamycin (Scheme R) mg of thienamycin is dissolved in 1 ml of 0.1 N phosphate buffer solution, pH 7, and adjusted to pH 8.3 by dropwise addition of 0.1 N aqueous sodium hydroxide solution. . To the magnetically stirred solution was added 76 mg of 0-2,4,5-trichlorophenylisocarbamide hydrochloride in portions, adjusting the rate of addition so that the pH was approximately constant. The reaction was continued at 22 ° C for 4 hours and the pH was adjusted to 7.0 with dilute acid. A sample of the solution containing a mixture of thienamycin and N-guanyl-thienamycin was subjected to electrophoresis (50 U / cm, 25 min, pH 7, 0.1 N phosphate buffer) to give a positive Sakaguchi zone at 2.0 cm, towards the anode and a positive ninhydrin zone at 1.5 cm in the same direction.

7. példaExample 7

0-2,4,5-Triklórfenil-izokarbamid.hidroklorid előállítása (S reakcióvázlat)Preparation of 0-2,4,5-trichlorophenylisocarbamide hydrochloride (Scheme S)

0,28 mg ciánamid 0,50 ml éterrel készült oldatát elkeverjük 12.5 g 2,4,5-triklórfenollal, az elegyet 70°C-ra melegítjük és az olvadékot nitrogénöblítés mellett mágnesesen keverjük. Ezután lassan száraz hidrogénklorid-gázt buborékoltatunk az olvadékba és a reakcióelegyet hagyjuk lehűlni 22°C-ra.A solution of 0.28 mg of cyanamide in 0.50 ml of ether was mixed with 12.5 g of 2,4,5-trichlorophenol, the mixture was heated to 70 ° C and the melt was magnetically stirred under nitrogen purge. Dry hydrogen chloride gas was then slowly bubbled into the melt and the reaction was allowed to cool to 22 ° C.

-9180865-9180865

A kapott szilárd anyagot alaposan átmossuk éterrel és szűrjük, amikor 0-2,4,5-triklórfenil-izokarbamid.hidrokloridot kapunk, 205—206” C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.The resulting solid was thoroughly washed with ether and filtered to give 0-2,4,5-trichlorophenylisocarbamide hydrochloride as a white solid, mp 205-206 ° C.

8. példaExample 8

N-Dimetilaminometilén-tienamicin előállítása (T reakcióvázlat)Preparation of N-Dimethylaminomethylene-Thienamycin (Scheme T)

16,5 mg tienamicint szokásos módon 200 μΐ hexametildiszilazánnal és 60 pl trimetilklórszilánnal szililezünk. A szililezett tienamicint elszuszpendáljuk 1 ml etanolmentes kloroformban, nitrogénatmoszférában mágneses keverés közben. Az elegyet lehűtjük — 45°C-ra és 21 pl trietilamin 21 pl kloroformban készült oldatát adjuk hozzá, amit 11,5 mg klórmetilén-dimetilammóniumklorid 50 pl kloroformmal készült oldatának hozzáadása követ. Az elegyet felemelegitjük körülbelül 1 óra alatt — 25°C-ra és 5 ml 0,1 n, 7 pH-értékű foszfátpuffert adunk hozzá. Az elegyet 15 percen át erőteljesen keverjük. A vizes fázist elválasztjuk és a belőle vett mintát, amely N-dimetilaminometilén-tienamicint tartalmaz, elektroforézises vizsgálatnak vetjük alá (50 V/cm, 1 óra, pH 7 puffer), amikor az elektroforézises mozgékonyságot 3,6 cm-nek találjuk a katód irányában.Thienamycin (16.5 mg) was silylated in the usual manner with 200 μild hexamethyldisilazane and 60 µl trimethylchlorosilane. The silylated thienamycin is suspended in 1 ml of ethanol-free chloroform under a nitrogen atmosphere with magnetic stirring. The mixture was cooled to -45 ° C and a solution of triethylamine (21 µl) in chloroform (21 µl) was added followed by the addition of a solution of 11.5 mg of chloromethylene dimethylammonium chloride in 50 µl of chloroform. The mixture was heated to -25 ° C over about 1 hour and 5 mL of 0.1 N phosphate buffer pH 7 was added. The mixture was stirred vigorously for 15 minutes. The aqueous phase was separated and a sample containing N-dimethylaminomethylene-thienamycin was subjected to electrophoresis (50 U / cm, 1 hour, pH 7 buffer) when the electrophoretic mobility was found to be 3.6 cm towards the cathode. .

9. példaExample 9

N-Trifluoracetimidoil-tienamicin előállítása (11/8 képletű vegyület)Preparation of N-Trifluoroacetimidoylthienamycin (Compound 11/8)

199 mg tienamicint feloldunk 7 ml 7 pH-értékű, 0,1 n foszfátpufferben, és a pH-értéket 1 n nátriumhidroxid-oldattal 8,5-re állítjuk be. A pH-értéket automata bürettával konstans értéken tartva 1 adagban hozzáadjuk az elegyhez 355 pl trifluormetilacetimid-metilészter 2,5 ml dioxánnal készült oldatát. 30 perc múlva a pH-értéket 1 n sósavoldattal 7,0-ra állítjuk be. Az oldatot ezután Dowex 50—X4 gyantán kromatografáljuk (200 ml, Na ⁺ ciklus, 200- 400 mesh) és vízzel eluáljuk. Az N-trifluoracetimidoil-tienamicin-származék az oszlop térfogatának első felében eluálódik. Ezt az eluátumot az előzőhöz hasonló módon 100 ml térfogatú Dowex 50—X4 oszlopon kromatografáljuk, és az első, az oszloptérfogatnak megfelelő mennyiséget koncentráljuk, és 30 ml XAD—2 gyantán kromatografáljuk. Az N-trifluoracetimidoil-tienamicin-származék 2,5—5,0 oszloptérfogatnál eluálódik, és liofilizálás után 15 mg fehér szilárd anyagot ad.Dissolve 199 mg of thienamycin in 7 ml of 0.1 N phosphate buffer, pH 7, and adjust the pH to 8.5 with 1 N sodium hydroxide solution. A solution of 355 µl of trifluoromethylacetimide methyl ester in 2.5 ml of dioxane was added in one portion, keeping the pH constant with an automatic burette. After 30 minutes, the pH was adjusted to 7.0 with 1 N hydrochloric acid. The solution is then chromatographed on Dowex 50-X4 resin (200 mL, Na ⁺ cycle, 200-400 mesh) and eluted with water. The N-trifluoroacetimidoylthienamycin derivative elutes in the first half of the column volume. This eluate was chromatographed similarly to a 100 mL Dowex 50-X4 column and the first volume corresponding to the column volume was concentrated and chromatographed on 30 mL XAD-2 resin. The N-trifluoroacetimidoyl-thienamycin derivative elutes at 2.5-5.0 column volumes and after lyophilization yields 15 mg of a white solid.

Ultraibolya-spektrum (pH 7, 0,1 n foszfátpuffer) λUltraviolet spectrum (pH 7, 0.1 N phosphate buffer) λ

302 nm (ε 4,450).302 nm (ε 4.450).

Infravörös-spektrum (Nujol): 1750 cm ’¹ (P^aktám). Elektroforézis (50 V/cm, 20 perc, pH 7, 0,1 n foszfátpuffer):Infrared spectrum (Nujol): 1750 cm @ ^-1 (Pmax). Electrophoresis (50 U / cm, 20 min, pH 7, 0.1 N phosphate buffer):

2,0 cm a katód irányában.2.0 cm towards the cathode.

10. példaExample 10

N-Acctímidoil-tienamicin előállítása (II,·9 képletű vegyület)Preparation of N-Accymimidoyl-thienamycin (II, 9)

190 mg tienamicint feloldunk 13 ml 7 pH-értékü, 0,1 n foszfátpufferben és az oldatot mágneses keverés közben jégfürdőn lehűtjük. Az oldat pH-értékét 2,5 n nátriumhidroxidoldat automata bürettából végzett becsepegtetésével 8,5-re állítjuk be. A pH-értéket 8,5-en tartva néhány perc alatt 400 mg acetimid-etilcszter-hidrokloridot adunk az elegyhez. További 40 perc múlva 2,5 n sósavoldattal 7,0-ra állítjuk be az oldat pH-értékét. Az oldatot ezután Dowex 50—X8 gyantán kromatografáljuk (250 ml Na* ciklus, 100—200 mesh) és vízzel eluáljuk. Az N-acetimidoil-származék 1 —2 oszloptérfogatnál (240—520 ml) eluálódik, és liofilizálás után 88 mg fehér szilárd anyagot ad.190 mg of thienamycin was dissolved in 13 ml of 0.1 N phosphate buffer pH 7 and the solution was cooled in an ice bath with magnetic stirring. The pH of the solution is adjusted to 8.5 by the dropwise addition of a 2.5N sodium hydroxide solution from an automated burette. While maintaining the pH at 8.5, 400 mg of acetimidyl ethyl ester hydrochloride was added over several minutes. After a further 40 minutes, the solution was adjusted to pH 7.0 with 2.5 N hydrochloric acid. The solution is then chromatographed on Dowex 50-X8 resin (250 mL Na * cycle, 100-200 mesh) and eluted with water. The N-acetimidoyl derivative elutes at 1-2 column volumes (240-520 mL) and, after lyophilization, gives 88 mg of a white solid.

Ultraibolya-spektrum (pH 7, 0,1 n foszfátpuffer) λ :Ultraviolet spectrum (pH 7, 0.1 n phosphate buffer) λ:

297 nm (ε 7,620).297 nm (ε 7,620).

IR-spcktrum (Nujol): 1774cm^-1 (β-laktám).IR Spectrum (Nujol): 1774 cm ^-1 (β-lactam).

NMR-spektrum (D₂O) 6:1,27 (d, J = 6Hz, CH,-CH), 2,24 (S, —C CHj), 3.2-3.5 (m. CH,). 3,5-3.9 (m,Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D ₂ O) δ 1.27 (d, J = 6 Hz, CH, -CH), 2.24 (S, -C CH 3), 3.2-3.5 (m. CH 2). 3.5-3.9 (m,

IIII

NHNH

-CH₂-), 4,2-4,6 (m,C_5H,C_6H,C_H).-CH ₂ -), 4.2-4.6 (m, C _{5 H} , C _{6 H} , C _H ).

11. példaExample 11

N-[(4-Piridil)(imino)-metil]-tienamicin előállítása (11/10 képletű vegyület) mg (0,294 mmól) tienamicint feloldunk 24,7 mg (0,294 mmól) nátriumhidrogénkarbonát 2,0 ml vízzel készült, 25°C-os oldatában. Ezután 80 mg (0,588 mmól) izonikotinimid-metilésztert oldunk fel az oldatban és a reakció előrehaladását úgy követjük, hogy adott időközönként alikvot mintákat veszünk az elegyből, melyeket nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatnak (HPLC) vetünk alá: Waters-berendezés, 0,2x61 cm, C_l8 Bondapak reverz-fázisú oszlop, l,5ml/perc, 10%-os vizes tetrahidrofurán-oldat. Ultraibolya-csúcs 254 nm-nél. A reakció lényegében 40 perc alatt teljessé válik, miután a reakcióelegyet közvetlenül 18,4 x 270 mm-es XAD gyantaoszlopon kromatografáljuk, az eluálást először deionizált, desztillált vízzel, majd 10%-os vizes tetrahidrofurán-oldattal végezve. Megvizsgáljuk az eluátum ultraibolya-spektrumát és nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatnak vetjük alá, majd a kapott eredmények alapján elkülönítjük a tiszta terméket. A megfelelő frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, amikor 80 mg színtelen terméket kapunk por formájában. Kitermelés: 73%Preparation of N - [(4-Pyridyl) (imino) methyl] thienamycin (Compound 11/10) Thienamycin (mg) (0.294 mmol) was dissolved in sodium bicarbonate (24.7 mg, 0.294 mmol) in water (2.0 mL) at 25 ° C. solution. Then, 80 mg (0.588 mmol) of isonicotinimide methyl ester was dissolved in the solution and the reaction progress was monitored by aliquot aliquots of the mixture, which were subjected to HPLC (0.2 x 61 cm, C). ₁₈ Bondapak Reverse Phase column, 1.5 ml / min, 10% aqueous tetrahydrofuran solution. Ultraviolet peak at 254 nm. The reaction is essentially complete in 40 minutes after being chromatographed directly on a 18.4 x 270 mm XAD resin column, eluting first with deionized distilled water and then with 10% aqueous tetrahydrofuran. The ultraviolet spectrum of the eluate is examined and subjected to high performance liquid chromatography and the pure product is isolated on the basis of the results obtained. The appropriate fractions were combined and lyophilized to give 80 mg of a colorless product as a powder. Yield: 73%

Ultraibolya-spektrum: λ”;/= 298 nm (ε 7,800). Infravörös-spektrum (Nujol): 1762 cm ’ ¹ (β-laktám). NMR-spektrum (60 MHz, D₂O): δ 1,27, 3H [d, J = 7 Hz,Ultraviolet spectrum: λ "; λ = 298 nm (ε 7,800). Infrared spectrum (Nujol): 1762 cm ^-1 (β-lactam). Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (60 MHz, D ₂ O) δ 1.27, 3H [d, J = 7 Hz,

CH₃.CH(OH)]: δ 7,75 és 8,80, 4 H (m, m, 4-piridil) HPLC: 1,58 x tienamicin visszatartás, a körülmények a fentiek.CH ₃ .CH (OH)]: δ 7.75 and 8.80, 4 H (m, m, 4-pyridyl) HPLC: 1.58 x thienamycin retention, conditions as above.

12. példaExample 12

A 13. példa szerinti eljárást követve, de az ottani reagens helyett pikolinimid-metilésztert használva N-[(2-piridil)-(imino)-metil]-tienamicint állítunk elő. Mennyiség: 85 mg (77%).Following the procedure of Example 13 but using picolinimide methyl ester instead of the reagent there was prepared N - [(2-pyridyl) (imino) methyl] thienamycin. Quantity: 85 mg (77%).

Ultraibolya-spektrum: /.%:’ = 267,300 nm (ε 8,150, 7,600). Infravörös-spektrum (Nujol): 1764cm^-1 (β-laktám). NMR-spektrum (60 MHz, D₂O): δ 1,24, 3H [d, J = 7 Hz,Ultraviolet spectrum: [delta] = 267,300 nm (ε 8,150, 7,600). Infrared (Nujol): 1764 cm ^-1 (β-lactam). Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (60 MHz, D ₂ O) δ 1.24, 3H [d, J = 7 Hz,

ÍW,.CH(OH)], δ 7,80, 8,07, 8,80, 4H (m, m, m, 2-piridil);1 H, .CH (OH)], δ 7.80, 8.07, 8.80, 4H (m, m, m, 2-pyridyl);

HPLC: 1,8 x tienamicin visszatartás.HPLC: 1.8 x thienamycin retention.

13. példaExample 13

A 13. példa szerinti eljárást követve, de az ottani reagens helyett nikotinimid-mctilésztert használva N-[(3-piridil) (imino)-metilj-tienamicint állítunk elő. Mennyisén: 77 mg (70%).Following the procedure of Example 13, but using nicotinimide methyl ester instead of the reagent there, N - [(3-pyridyl) (imino) methyl] thienamycin is prepared. Yield: 77 mg (70%).

-10180865-10180865

Ultraibolya-spektrum /./%’ 264, 299 nm (ε 5570, 6120). Infravörös-spektrum (Nujol): 1766 cm^-1 (β-laktám). NMR-spektrum (60, MHz, D₂O): δ 1,24, 3H, [d, J = 7 Hz,Ultraviolet spectrum? / 266, 299 nm (ε 5570, 6120). Infrared spectrum (Nujol): 1766 cm ^-1 (β-lactam). Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (60, MHz, D ₂ O) δ 1.24, 3H, [d, J = 7Hz,

CH₃.CH(OH)J, δ 7,6 8,2, 8,9, 4H (m, m, m, 3-piridil); HPLC: 1,57 x tienamicin visszatartás.CH ₃ .CH (OH) J, δ 7.6 8.2, 8.9, 4H (m, m, m, 3-pyridyl); HPLC: 1.57 x thienamycin retention.

14. példaExample 14

A 13. példa szerinti eljárást követve, de az ott használt reagenst 4-tiazolokarboximid-metilészterrel helyettesítve N-[(4-tiazolil) (imino)-metil]-tienamicint kapunk. Mennyiség: 99 mg (89%).Following the procedure of Example 13 but replacing the reagent therein with 4-thiazolocarboximid methyl ester, N - [(4-thiazolyl) (imino) methyl] thienamycin is obtained. Amount: 99 mg (89%).

Ultraibolya-spektrum λ”]? 300 nm (ε 7530); Infravörös-spektrum (Nujol): 1764cm^-1 (β-Iaktám), NMR-spektrum (60 MHz, D₂O): δ 1,23, 3H, [d, J = 7Hz,Ultraviolet spectrum λ ”]? 300 nm (ε 7530); Infrared (Nujol): 1764 cm ^-1 (β-lactam), NMR (60 MHz, D ₂ O): δ 1.23, 3H, [d, J = 7Hz,

CHj.CH(OH)], δ 8,60, 9,17, 2H (d, d, J = 2Hz, 4-tiazolil); HPLC: 1,8 x tienamicin visszatartási idő.CH2CH (OH)], δ 8.60, 9.17, 2H (d, d, J = 2Hz, 4-thiazolyl); HPLC: 1.8 x tienamycin retention time.

15. példaExample 15

N-Allilformamid előállításaPreparation of N-Allylformamide

5,00 g (87,6 mmól) allilamin és 5,26 g (87,6 mmól) hangyasavmetilészter elegyét 25°C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a lombikot egy rövid desztillálófeltéttel szereljük fel és a cimszerinti vegyületet 89—90°C-on, 0,7 Hgmm nyomáson színtelen olaj formájában gyűjtjük össze. 7,0 g (94%) terméket kapunk.A mixture of 5.00 g (87.6 mmol) of allylamine and 5.26 g (87.6 mmol) of formic acid methyl ester is stirred at 25 ° C for 2 hours. The flask was then fitted with a short distillation apparatus and the title compound was collected as a colorless oil at 89-90 ° C and 0.7 mmHg. 7.0 g (94%) of product are obtained.

Infravörös-spektrum (CHC1₃): 3380, 1680cm^-1;Infrared (CHCl ₃ ): 3380, 1680 cm ^-1 ;

NMR-spektrum (CHC1₃): δ 8,1 (IH, széles, s), δ 6,4—7,9 (IH, nagyon széles), δ 5,5—6,3 (IH, m) δ 4,9—5,5 (2H, m), δ 3,85 (2H, m)Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CHCl ₃ ) δ 8.1 (1H, broad, s), δ 6.4-7.9 (1H, very broad), δ 5.5-6.3 (1H, m) δ 4 , 9-5.5 (2H, m), δ 3.85 (2H, m)

16. példaExample 16

N'-(2-Metil-tioetil)-N-formimidoil-tienamicin előállításaPreparation of N '- (2-Methylthioethyl) -N-formimidoylthienamycin

105 mg tienamicint feloldunk 5 ml 7 pH-értékű 1 n foszfátpufferben és a kapott elegyhez hozzáadjuk 300 μΐ N-2-metil-tioetil-formimidát 2 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. Az oldat pH-értékét 8,5-re állítjuk be, és ezen az értéken tartjuk automatabürettából becsepegtetett 1 n nátriumhidroxid-oldat segítségével. Az oldatot jeges vizes hűtőköpennyel körülvett Dowex 50—X4 gyantából készült oszlopon kromatografáljuk (53 ml, Na * ciklus, 200—400 mesh) az eluálást ionmentesített vízzel végezve. A cim szerinti vegyület 2—4 oszloptérfogatnál eluálódik, és liofilizálás után fehér szilárd anyag formájában nyerhető ki.Thienamycin (105 mg) was dissolved in 5 ml of 1 N phosphate buffer, pH 7, and a solution of 300 μΐ of N-2-methylthioethylformimidate in 2 ml of tetrahydrofuran was added. The pH of the solution is adjusted to 8.5 and maintained at this value by the addition of a 1 N sodium hydroxide solution from an automated burette. The solution is chromatographed on a column of Dowex 50-X4 resin surrounded by an ice-water cooling jacket (53 mL, Na * cycle, 200-400 mesh), eluting with deionized water. The title compound elutes at 2-4 column volumes and can be obtained after lyophilization as a white solid.

Ultraibolya-spektrum (pH 7, 0,1 n foszfátpuffer) λ :Ultraviolet spectrum (pH 7, 0.1 n phosphate buffer) λ:

298 nm (ε 7,760);298 nm (ε 7,760);

Infravörös-spektrum (Nujol): 1760cm^-1 (β-laktám).Infrared spectrum (Nujol): 1760 cm ^-1 (β-lactam).

17. példaExample 17

N'-( 1 -Metil-2-propenil)-N-formimidoil-tienamicin előállítása (1/13 képletü vegyület%)Preparation of N '- (1-Methyl-2-propenyl) -N-formimidoyl-thienamycin (1/13 compound%)

126 mg tienamicint feloldunk 6 ml 7 pH-értékű 0,1 n foszfátpuflerben és az oldat pH-értékét automatabürettából becsepegtetett 1 n nátriumhidroxid-oldat segítségével 8,5-re állítjuk be. A kapott oldathoz keverés közben hozzáadunkDissolve 126 mg of thienamycin in 6 ml of 0.1 N phosphate buffer pH 7 and adjust the pH to 8.5 with a 1 N sodium hydroxide solution from an automated burette. The resulting solution was added with stirring

300 μΐ N-l-metil-2-propenil-formimidát-hidrokloridot, miközben a pH-értéket 8,5-en tartjuk. 30 perc múlva 2,5 n sósavoldattal 7,0-ra állítjuk be a pH-értéket és az oldatot jeges vizes hűtököpennyel ellátott Dowex 50—X4 oszlopon kromatografáljuk (49 ml, Na⁺ ciklus, 200—400 mesh), az eluálást ionmentesített vízzel végezve. A cím szerinti vegyület 2—4 oszloptérfogatnál eluálódik és liofilizálás után 59 mg fehér szilárd anyagot ad.300 μl Nl-methyl-2-propenylformimidate hydrochloride while maintaining the pH at 8.5. After 30 minutes, the pH was adjusted to 7.0 with 2.5 N hydrochloric acid and the solution was chromatographed on a Dowex 50-X4 column with ice-water cooling jacket (49 mL, Na ⁺ cycle, 200-400 mesh) eluting with deionized water. done. The title compound elutes at 2-4 column volumes and after lyophilization gives 59 mg of a white solid.

Ultraibolya-spektrum (pH 7, 0,1 n foszfátpuffer) λ™':Ultraviolet spectrum (pH 7, 0.1 N phosphate buffer) λ ™ ':

299 nm, absz.: 7,820.299 nm, abs. 7,820.

Infravörös-spektrum (Nujol): 1760 cm^-1 (β-laktám).Infrared spectrum (Nujol): 1760 cm ^-1 (β-lactam).

18. példaExample 18

N-(l-Butén-3-il)-formamid előállításaPreparation of N- (1-Buten-3-yl) formamide

3,5 g (0,05 mól) 3-amino-l-butén 12 ml hangyasavmetilészterrel készült oldatát 25 °C hőmérsékleten tartjuk 20 órán keresztül, majd csökkentett nyomáson betöményítjük, hogy eltávolítsuk a hangyasavmetilészter feleslegét. A visszamaradó cím szerinti vegyületet csökkent nyomáson desztilláljuk. 3 g vegyületet kapunk, melynek forráspontja 58—60 °C/ 0,5 Hgmm.A solution of 3.5 g (0.05 mol) of 3-amino-1-butene in 12 ml of formic acid methyl ester was maintained at 25 ° C for 20 hours and then concentrated under reduced pressure to remove excess formic acid methyl ester. The remaining title compound was distilled under reduced pressure. 3 g of compound are obtained, boiling at 58-60 ° C / 0.5 mmHg.

19. példaExample 19

Metil-N-dimetilaminoformamidát előállításaPreparation of methyl N-dimethylaminoformamide

0,22 g N,N-dimetilformhidrazid 2,0 ml kloroformmal készült oldatához nitrogénatmoszférában, keverés mellett hozzáadunk 0,5 ml klórhangyasavmetilésztert. Az elegyet 3 órán át 40 °C hőmérsékleten tartjuk, majd nitrogénatmoszferában bepároljuk. Az elegyet eldörzsöljük vízmentes éterrel. A felülúszó oldatot dekantáljuk és a maradékot nitrogénáramban szárítjuk.To a solution of N, N-dimethylformhydrazide (0.22 g) in chloroform (2.0 mL) was added methyl chloroformate (0.5 mL) under nitrogen with stirring. The mixture was heated at 40 ° C for 3 hours and then concentrated under nitrogen. The mixture was triturated with anhydrous ether. The supernatant solution was decanted and the residue was dried under a stream of nitrogen.

Kitermelés: 284 mg.Yield: 284 mg.

NMR-spektrum (CDC1₃): δ 9,13 (CH), 3,80 (OCH₃), 3,01 [N(CH₃)₂].Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl ₃ ): δ 9.13 (CH), 3.80 (OCH ₃ ), 3.01 [N (CH ₃ ) ₂ ].

20. példaExample 20

Ciklopropilformamid előállításaPreparation of cyclopropylformamide

5,00 g (87,6 mmól) ciklopropilamin és 5,26 g (87,6 mmól) hangyasavmetilészter elegyét 25 °C-on 2 órán át keverjük. A reakció kezdetén höfejlődésre kell számítani. Az elegyet ezután forgó bepárlóba helyezzük és eltávolítjuk a reakció során keletkezett metanolt. A visszamaradó anyagot rövid desztilláló feltéten hajtjuk keresztül, és így 6,92 g (93%) N-ciklopropil-formamidot kapunk, színtelen olaj formájában.A mixture of 5.00 g (87.6 mmol) of cyclopropylamine and 5.26 g (87.6 mmol) of formic acid methyl ester is stirred at 25 ° C for 2 hours. At the beginning of the reaction heat is expected. The mixture was then placed in a rotary evaporator and the methanol formed during the reaction was removed. The residue was passed through a short distillation pad to give 6.92 g (93%) of N-cyclopropylformamide as a colorless oil.

NMR-spektrum (CDC1₃): δ 8,1 (IH, széles, S), 6,8—8,5 (IH, széles), δ 2,4-3,0 (IH, m), δ 0,4-1,0 (4H, m).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl ₃ ) δ 8.1 (1H, broad, S), 6.8-8.5 (1H, broad), δ 2.4-3.0 (1H, m), δ 0, 4-1.0 (4 H, m).

21. példaExample 21

N-Ciklopropil-formimid-etilészter előállításaPreparation of N-cyclopropylformimide ethyl ester

3,194 g (37,58 mmól) N-ciklopropil-formamidhoz száraz lombikban, nitrogénatmoszférában, hozzáadunk 4,078 g (37,58 mmól) klórhangyasavetilésztert. 30 másodperces ada11To a solution of N-cyclopropylformamide (3.194 g, 37.58 mmol) in dry flask under nitrogen was added 4.078 g (37.58 mmol) of ethyl chloroformate. 30 second ada11

-11180865 golás után gyors gázfejlődés indul meg. A kapott reakcióelegyet 25 °C-on mindaddig keverjük, míg további gázfejlödés nem figyelhető meg, (körülbelül 4 óra), majd a viszkózus terméket 0,5 Hgmm vákuumban 1 órán át melegítjük az el nem reagált klórhangyasavetilészter eltávolítása céljából. NMR-spektrum (CDC1₃): δ 9,37.-11180865 After gasification, rapid gas evolution begins. The resulting reaction mixture was stirred at 25 ° C until no further gas evolution was observed (about 4 hours) and then the viscous product was heated at 0.5 mm Hg for 1 hour to remove unreacted chloroformate ethyl ester. Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl ₃ ) δ 9.37.

22. példaExample 22

N-(Metiltioetil)-formimid-etilészter előállítása ml-es elválasztott tölcsérbe bemérünk 0,97 g (8,8 mmól) etilformimidát-hidrokloridot, 0,080 g (8,8 mmól) β-metiltioetilamin 35 ml diklórmetánban készült oldatát, és 35 ml vizet. Az elegyet 5 percen át erőteljesen keverjük. A diklórmetános réteget elkülönítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 0,59 g nyers imidátot kapunk, világossárga folyadék formájában. Infravörös-spektrum: 1660, 1230 cm*¹.Preparation of N- (Methylthioethyl) formimidethyl ethyl ester Add 0.97 g (8.8 mmol) of ethyl formimidate hydrochloride, 0.080 g (8.8 mmol) of a solution of β-methylthioethylamine in 35 mL of dichloromethane into a separatory funnel, and 35 mL. water. The mixture was vigorously stirred for 5 minutes. The dichloromethane layer was separated, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. 0.59 g of crude imidate is obtained in the form of a light yellow liquid. Infrared spectrum: 1660, 1230 ^cm-first

23. példa *Example 23 *

N'-Dimetilamino-N-formimidoil-tienamicin előállítása (1/14 képletü vegyület)Preparation of N'-Dimethylamino-N-formimidoyl-thienamycin (1/14 compound)

115 mg tienamicint feloldunk 7 ml 7 pH-értékü 0,1 n foszfátpufferben és az oldat pH-értékét automatabürettából becsepegtetett 1 n nátriumhidroxid-oldattal 8,5-re állítjuk be. Az így kapott oldathoz keverés közben hozzáadunk 284 mg N-dimetilamino-formimidát-hidrokloridot, míg a pH-értéket 8,5-en tartjuk. 20 perc elteltével az oldat pH-értékét 2,5 n sósavoldattal 7,0-ra állítjuk be és az oldatot Dowex 50—X4 oszlopon kromatografáljuk (53 ml, Na* ciklus, 200—400 mesh), az eluálást ionmentesített vízzel végezve. A kromatografálást hűtököpennyel ellátott oszlopon, 3 °C-os hőmérsékleten végezzük. A cím szerinti vegyület 2 oszloptérfogatnál eluálódik, és liofilizálás után 40 mg fehér szilárd anyag formájában marad vissza.Thienamycin (115 mg) was dissolved in 7 ml of 0.1 N phosphate buffer, pH 7, and the pH was adjusted to 8.5 with 1 N sodium hydroxide solution from an automated burette. To the resulting solution was added 284 mg of N-dimethylamino-formimidate hydrochloride with stirring, while maintaining the pH at 8.5. After 20 minutes, the solution was adjusted to pH 7.0 with 2.5N hydrochloric acid and chromatographed on a Dowex 50-X4 column (53 mL, Na * cycle, 200-400 mesh) eluting with deionized water. Chromatography was performed on a column with a cooling jacket at 3 ° C. The title compound elutes at 2 column volumes and, after lyophilization, remains 40 mg as a white solid.

Ultraibolya-spektrum (pH 7, 0,1 n foszfátpuffer) X^max:Ultraviolet spectrum (pH 7, 0.1 N phosphate buffer) X ^max :

298 nm (ε 6,910).298 nm (ε 6,910).

IR-spektrum (Nujol): 1760 cm^-1 (β-laktám), NMR-spektrum (D₂O): δ 1,29 (d, J = 6 Hz, CH₂—CH), 2,59 [s, N, (CH₃)₂], 7,76 (s, NCH).IR (Nujol): 1760 cm ^-1 (β-lactam), NMR (D ₂ O): δ 1.29 (d, J = 6Hz, CH ₂ -CH), 2.59 [s, N, (CH ₃ ) ₂ ], 7.76 (s, NCH).

24. példaExample 24

Metil-oxálimidoil-tienamicin előállítása (1/15 képletü vegyület)Preparation of methyl oxalimidoyl thienamycin (1/15 compound)

105 mg tienamicint feloldunk 5 ml 7 pH-értékü, 0,1 n foszfátpufferben és az oldat pH-ját automatabürettából bccsepegtetett 1 n nátriumhidroxid-oldattal 8,5-re állítjuk be. A kapott oldathoz hozzáadunk 200 μΐ metiloxálimidátot, miközben a pH-értéket 8,5-en tartjuk. 30 perc múlva beállítjuk a pH-t 7,0-ra 2,5 n sósavoldat segítségével, és az oldatot Dowex 50—X4 oszlopon kromatografáljuk (53 ml, Na* ciklus, 200—400 mesh), az eluálást ionmentesített vízzel végezve. A kromatografálást hűtőköpennyel ellátott oszlopon, 3 °C-os hőmérsékleten végezzük. A cím szerinti vegyület 2 oszloptérfogatnál eluálódik, és liofilizálás után 44 mg fehér szilárd anyag formájában marad vissza.Thienamycin (105 mg) is dissolved in 5 ml of 0.1 N phosphate buffer pH 7 and the solution is adjusted to 8.5 with 1 N sodium hydroxide solution from an automated burette. To the resulting solution was added 200 μΐ of methyl oxalimidate while maintaining the pH at 8.5. After 30 minutes, the pH was adjusted to 7.0 with 2.5 N hydrochloric acid and the solution was chromatographed on a Dowex 50-X4 column (53 mL, Na * cycle, 200-400 mesh) eluting with deionized water. Chromatography was performed on a column with a cooling jacket at 3 ° C. The title compound elutes at 2 column volumes and, after lyophilization, remains 44 mg as a white solid.

Ultraibolya-spektrum (pH 7, 0,1 n foszfátpuffer) X^max:Ultraviolet spectrum (pH 7, 0.1 N phosphate buffer) X ^max :

298 nm (ε 6,230).298 nm (ε 6.230).

IR-spektrum (Nujol): 1760 cm ^q (β-laktám), NMR-spektrum (D₂O): δ 1,27 (d, J = 6 Hz, CHy~CH), 3,87 (s, — OCH³).IR (Nujol): 1760 ^cm-q (β-lactam) nmr (D ₂ O): δ 1.27 (d, J = 6Hz, CHY -CH), 3.87 (s, - OCH ³ ).

25. példaExample 25

N-Propilimidoil-tienamicin előállításaPreparation of N-Propylimidoyl Thienamycin

114 mg tienamicint feloldunk 10 ml 7 pH-értékű, 0,1 n foszfátpufferben, és az oldat pH-t automatabürettából becsepegtetett 1 n nátriumhidroxid segítségével 8,5-re állítjuk be. 231 mg szilárd etilpropionimidát-hidrokloridot adunk az oldathoz több adagban, amilyen gyorsan lehetséges, úgy, hogy a pH-értéket közel 8,5-en tartjuk. 30 perc múlva a pH-értéket 2,5 n sósavoldat segítségével 7,0-ra állítjuk be és az oldatot Dowex 50—X4 gyantából készült oszlopon kromatografáljuk (72 ml, Na* ciklus, 200—400 mesh), az eluálást ionmentesitett vízzel végezve. A cím szerinti vegyület 2 oszloptérfogatnál eluálódik és liofilizálás után 76 mg fehér szilárd anyag formájában marad vissza.Thienamycin (114 mg) was dissolved in 10 ml of 0.1 N phosphate buffer pH 7 and adjusted to pH 8.5 with 1 N sodium hydroxide from an automated burette. Ethyl propionimidate hydrochloride (231 mg) was added in several portions as quickly as possible while maintaining the pH at approximately 8.5. After 30 minutes, the pH was adjusted to 7.0 with 2.5N HCl and the solution was chromatographed on a Dowex 50-X4 column (72 mL, Na * cycle, 200-400 mesh) eluting with deionized water. . The title compound elutes at 2 column volumes and, after lyophilization, remains 76 mg as a white solid.

Ultraibolya-spektrum (pH 7, 0,1 n foszfátpuffer) λ¹:Ultraviolet spectrum (pH 7, 0,1 n phosphate buffer) λ ¹ :

298 nm (ε 7,830).298 nm (ε 7,830).

NMR-spektrum (D₂O): δ 1,28 [d, J = 6 Hz, Ch₃CH(OH)], 1,23 (t, J = 8Hz, — CH₂—CHj), 2,50 (q, J = 8Hz, CH₂CH₃).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D ₂ O) δ 1.28 [d, J = 6Hz, Ch ₃ CH (OH)], 1.23 (t, J = 8Hz, --CH ₂ --CH ₂ ), 2.50 ( q, J = 8Hz, CH ₂ CH ₃ ).

26. példaExample 26

N'-Metil-N-formimidoil-tienamicin előállítása (1/17 képletü vegyület)Preparation of N'-Methyl-N-formimidoyl-thienamycin (Compound 1/17)

140 mg tienamicint feloldunk 10 ml 7 pH-értékü, 0,1 n foszfátpufferben és az oldat pH-ját automatabürettából becsepegtetett 1 n nátriumhidroxid-oldat segítségével 8,5-re állítjuk be. A kapott oldathoz hozzáadunk 200 μΐ N-metilformimidát-hidrokloridot, miközben a pH-értéket 8,5-en tartjuk. 40 perc múlva a pH-értéket 2,5 n sósavoldattal 7,0-ra állítjuk be és az oldatot Dowex 50—X4 gyantából készült oszlopon kromatografáljuk (72 ml, Na⁺ ciklus, 200 —400 mesh), az eluálást ionmentesített vízzel végezve. A cím szerinti vegyület 2 oszloptérfogatnál eluálódik és liofilizálás után 43 mg fehér szilárd anyag formájában marad vissza.Thienamycin (140 mg) was dissolved in 10 ml of 0.1 N phosphate buffer pH 7 and adjusted to 8.5 with 1 N sodium hydroxide solution from an automated burette. To the resulting solution was added 200 μΐ of N-methyl formimidate hydrochloride while maintaining the pH at 8.5. After 40 minutes, the pH was adjusted to 7.0 with 2.5 N hydrochloric acid and the solution was chromatographed on a Dowex 50-X4 column (72 mL, Na ⁺ cycle, 200-400 mesh) eluting with deionized water. The title compound elutes at 2 column volumes and, after lyophilization, remains 43 mg as a white solid.

Ultraibolya-spektrum (pH 7, 0,1 n foszfátpuffer) >.^max:Ultraviolet spectrum (pH 7, 0.1 N phosphate buffer). ^max :

298 nm (ε 7,250).298 nm (ε 7.250).

IR-spektrum (Nujol): 1765cm^-1 (β-laktám), NMR-spektrum (D₂O): δ 1,29 (d, J = 6 Hz, CT/₃—CH), 2,92 (s, N—CH₃), 7,80 (s, N—CH).IR (Nujol): 1765 cm ^-1 (β-lactam), NMR (D ₂ O): δ 1.29 (d, J = 6 Hz, CT / ₃ -CH), 2.92 (s, N-CH ₃ ), 7.80 (s, N-CH).

27. példaExample 27

N'-Benzil-N-formimidoil-tienamicin előállítása (1/18 képletü vegyület)Preparation of N'-Benzyl-N-formimidoyl-thienamycin (Compound 1/18)

110 mg tienamicint feloldunk 7 ml 7 pH-értékű, 0,1 n foszfátpufferben, és az oldat pH-értékét automatabürettából becsepegtetett 1 n nátriumhidroxid-oldattal 8,5-re állítjuk be. Ezután 572 mg N-benzil-formimidát-fluorborát 2 ml p-12180855Thienamycin (110 mg) was dissolved in 7 ml of 0.1 N phosphate buffer, pH 7, and the pH was adjusted to 8.5 with 1 N sodium hydroxide solution dripped from an automated burette. Thereafter, 572 mg of N-benzylformimidate fluoroborate in 2 ml of p-12180855

-dioxánnal készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez, miközben a pH-értéket 8,5-en tartjuk. 20 perc múlva az oldat pH-értékét 7,0-ra állítjuk be 2,5 n sósavoldat segítségével, és az oldatot Dowex 50—X4 gyantából készült oszlopon kromatografáljuk (53 ml, Na⁺ ciklus, 200—400 mesh), az eluáláshoz ionmentesített vizet használva. A kromatografálást egy hütököpennyel felszerelt oszlopon 3 °C-os hőmérsékleten végezzük. A cím szerinti vegyület 2 oszloptérfogatnál eluálódik és liofilizálás után 5 mg fehér szilárd anyag formájában marad vissza.-dioxane solution is added while maintaining the pH at 8.5. After 20 minutes, the solution was adjusted to pH 7.0 with 2.5N hydrochloric acid and chromatographed on a Dowex 50-X4 resin column (53 mL, Na ⁺ cycle, 200-400 mesh), deionized to elute. using water. Chromatography was performed on a column fitted with a cooling jacket at 3 ° C. The title compound elutes at 2 column volumes and, after lyophilization, remains 5 mg as a white solid.

Ultraibolya-spektrum (pH 7, 0,1 n foszfátpuffer) λ™’:Ultraviolet spectrum (pH 7, 0.1 n phosphate buffer) λ ™ ':

295 nm (ε 3,980).295 nm (ε 3,980).

IR-spektrum (Nujol): 1765 cm^-1 (β-laktám), NMR-spektrum (D₂O): δ 1,29 (d, J = 6 Hz, CH₃—CH), 4,44 (s, —CH₂—Ar), 7,37 (s, aril), 8,14 (s, NCH).IR (Nujol): 1765 cm ^-1 (β-lactam), NMR (D ₂ O): δ 1.29 (d, J = 6Hz, CH ₃ -CH), 4.44 (s, -CH ₂ -Ar), 7.37 (s, aryl), 8.14 (s, NCH).

28. példaExample 28

N'-Izopropil-N-formimidoil-tienamicin előállítása (1/19 képletü vegyület)Preparation of N'-Isopropyl-N-formimidoyl-thienamycin (Compound 1/19)

110 mg tienamicint feloldunk 7 ml 7 pH-értékű 0,1 n foszfátpufferben, és az oldat pH-értékét automatabürettából beengedett 1 n nátriumhidroxid-oldat segítségével 8,5-re állítjuk be. A mágnesesen kevert, pufferolt oldathoz hozzáadjuk 300 mg N-izopropilformimidát-hidroklorid 1 ml p-dioxánnal készült oldatát, miközben a pH-t 8,5-en tartjuk. 25 perc múlva az oldat pH-értékét 2,5 n nátriumhidroxid-oldattal 7,0-ra állítjuk be, és az elegyet Dowex 50—X4 gyantából készült oszlopon kromatografáljuk (53 ml, Na⁺ ciklus, 200—400 mesh), az eluálást ionmentesített vízzel végezve. A kromatografálást vizes hűtőköpennyel ellátott oszlopon hajtjuk végre, 3 °C hőmérsékleten. A cím szerinti vegyület 2 oszloptérfogatnál eluálódik, és liofilizálás után 12 mg fehér szilárd anyag formájában marad vissza.Thienamycin (110 mg) was dissolved in 7 ml of 0.1 N phosphate buffer pH 7 and adjusted to 8.5 with a 1 N sodium hydroxide solution from an automated burette. A solution of 300 mg of N-isopropylformimidate hydrochloride in 1 ml of p-dioxane is added to the magnetically stirred buffer solution while maintaining the pH at 8.5. After 25 minutes, the solution was adjusted to pH 7.0 with 2.5N sodium hydroxide solution and chromatographed on a Dowex 50-X4 resin column (53 mL, Na ⁺ cycle, 200-400 mesh), eluting with with deionized water. Chromatography was performed on an aqueous cooling jacket column at 3 ° C. The title compound elutes at 2 column volumes and, after lyophilization, remains 12 mg as a white solid.

Ultraibolya-spektrum (pH 7, 0,1 n foszfátpuffer) >.^max:Ultraviolet spectrum (pH 7, 0.1 N phosphate buffer). ^max :

299nm(e 8,130).299 nm (? 8.130).

IR-spektrum (Nujol): 1760cm^-1 (β-laktám),IR spectrum (Nujol): 1760 cm ^-1 (β-lactam),

NMR-spektrum (D₂O): δ 1,26 [d, J = Hz, CH₃CH(OH)J,Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D ₂ O) δ 1.26 [d, J = Hz, CH ₃ CH (OH) J,

1,29 [d, J = 6Hz, CH(CH₃)₃], 7,89 (s, NHCH), 7,96 (s, NHCH).1.29 [d, J = 6Hz, CH (CH ₃ ) ₃ ], 7.89 (s, NHCH), 7.96 (s, NHCH).

29. példaExample 29

N-(N'-Allil-formimidoil)-tienamicin előállítása (1/20 képletü vegyület)Preparation of N- (N'-Allyl formimidoyl) thienamycin (1/20 compound)

123 mg (0,452 mmól) előre lehűtött tienamicinhez hozzáadunk 13 ml hideg 0,1 n foszfátpuffert. Az oldat pH-értékét 1 n nátriumhidroxid-oldattal 9-re állítjuk be. Ehhez a lúgos oldathoz 2 °C-on 1 adagban hozzáadunk 0,3 g etil-N-allil-formimidát-hidrokloridot. Eközben a pH-érték 2,3-re csökken, melyet további mennyiségű nátriumhidroxiddal ismét visszaállítunk 8,5-re. A reakcióelegyet 2 °C-on további 30 percen át keverjük és a pH-értéket hideg 0,1 n kénsavval 7-re állítjuk be. A reakcióelegyet nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálatnak vetjük alá C₁₈-Porosil oszlopon, az előhívást 10%-os vizes tetrahidrofuránnal végezve, amikor azt találjuk, hogy csak nyomnyi mennyiségű tienamicin van jelen (visszatartási idő 5 perc), és lényegében tiszta terméket kapunk (visszatartási idő 10,5 perc). A reakcióelegyet Dowex 50—X4 oszlopon (60 ml, Na⁺ ciklus, 200—400 mesh) kromatografáljuk, az eluálást vízzel végezve. Áramlási sebesség 0,5 ml a gyantaágy 1 cm²-ére számítva. Az első 400 ml eluátum elöntése után a következő 150 ml-t liofilizáljuk, amikor a cím szerinti terméket kapjuk. Kitermelés: 96 mg (63%).To pre-cooled thienamycin (123 mg, 0.452 mmol) was added 13 mL of cold 0.1 N phosphate buffer. The pH of the solution was adjusted to 9 with 1N sodium hydroxide solution. To this alkaline solution was added 0.3 g of ethyl N-allyl formimidate hydrochloride in 1 portion at 2 ° C. Meanwhile, the pH is reduced to 2.3, which is then reconstituted with additional sodium hydroxide to 8.5. The reaction mixture was stirred at 2 ° C for an additional 30 minutes and the pH was adjusted to 7 with cold 0.1 N sulfuric acid. The reaction mixture was subjected to high performance liquid chromatography on a C ₁₈ -Porosil column eluting with 10% aqueous tetrahydrofuran to find that only trace amounts of thienamycin were present (retention time 5 min). time 10.5 minutes). The reaction mixture was chromatographed on a Dowex 50-X4 column (60 mL, Na ⁺ cycle, 200-400 mesh), eluting with water. Flow rate 0.5 ml per cm ² of resin bed. After discarding the first 400 mL of eluate, the next 150 mL is lyophilized to give the title product. Yield: 96 mg (63%).

Ultraibolya-spektrum: λ max 301 nm, 24,6 optikai intenzitás egység, 90%-os tisztaság.Ultraviolet spectrum: λ max 301 nm, 24.6 optical intensity units, 90% purity.

IR-spektrum (Nujol): C=0 kötést mutat 5,67 és 5,90 μ-nál. NMR-spektrum (100 MHz, D₂O): Az eredmények azt mutatják, hogy szín- és anti-N-(N'-allil-formimidoil)-tienamicin van jelen.IR (Nujol): C = 0 at 5.67 and 5.90 μ. Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (100 MHz, D ₂ O): The results show the presence of color and anti-N- (N'-allyl formimidoyl) thienamycin.

30. példaExample 30

N-(N'-Trifluoretil-formimidoil)-tienamicin előállítása (1/21 képletü vegyület)Preparation of N- (N'-Trifluoroethylformimidoyl) -thienamycin (Compound 1/21)

123 mg (0,452 mmól) előre hűtött tienamicinhez hozzáadunk 15 ml hideg 0,1 n foszfátpuffert. Az oldat pH-értékét n nátriumhidroxid-oldattal 9-re állítjuk be. Az így kapott lúgos oldathoz 0—2 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,3 ml, ml dioxánban feloldott etil-N-trifluoretil-formimidátot, 30 perc alatt, több részletben. Az adagolás alatt ügyelünk arra, hogy a reakcióelegy pH-értéke 8,5—9 között maradjon. A reakcióelegyet néhány percen át keverjük. Ezután befejezzük az imidát adagolását, és a pH-értéket hideg 0,1 n kénsav. HPLC oldattal 7-re állítjuk be. C₁₈-Porosil (revert fázis) oszlopon végzett nagynyomású folyadékkromatográfiás mérés során 12,2 perces visszatartási időnek megfelelő új csúcsot kapunk, ami a kívánt terméket jelzi. Az elegyet Dowex 50—X4 oszlopon kromatografáljuk (60 ml, 200—400 mesh). Az oszlopot vízzel eluáljuk 0,5 ml/perc/cm² áramlási sebesség mellett. Az első frakciót elöntjük, majd a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, amikor a cím szerinti vegyületet 10,2 mg higroszkópos szilárd anyag formájában kapjuk, λ¹”: 302 nm.To pre-cooled thienamycin (123 mg, 0.452 mmol) was added 15 mL of cold 0.1 N phosphate buffer. The pH of the solution is adjusted to 9 with n sodium hydroxide solution. To the resulting alkaline solution was added 0.3 ml of ethyl N-trifluoroethylformimidate in dioxane (0.3 ml) in portions over 30 minutes at 0-2 ° C. During the addition, the pH of the reaction mixture is maintained between 8.5 and 9. The reaction mixture was stirred for several minutes. The imidate is then added and the pH is adjusted to 0.1 N sulfuric acid. Make up to 7 with HPLC solution. High performance liquid chromatography on a C ₁₈ -Porosil (reverse phase) column gives a new peak corresponding to a retention time of 12.2 minutes, indicating the desired product. The mixture was chromatographed on a Dowex 50-X4 column (60 mL, 200-400 mesh). The column was eluted with water at a flow rate of 0.5 ml / min / cm ² . The first fraction was discarded, and the fractions containing the desired product were combined and lyophilized to give the title compound as a hygroscopic solid (10.2 mg, λ ¹ : 302 nm).

31. példaExample 31

N-(N'-Karboximetil-formimidoil)-tienamicin nátriumsójának előállítása (1/22 képletü vegyület)Preparation of the sodium salt of N- (N'-Carboxymethylformimidoyl) -thienamycin (Compound 1/22)

130 mg tienamicint feloldunk 4 ml 7 pH-értékü 0,1 n foszfátpufferben és az oldathoz egy adagban hozzáadunk 500 mg etil-N-karboximetil-formimidát-nátriumsót. Az oldat pH-értékét automatabürettából beengedett 1 n nátriumhidroxid-oldattal 8,5-re állítjuk be. 25 perc múlva az oldat pH-értékét 2,5 n sósav-oldattal 7,0-ra állítjuk be. Az oldatot ezután jeges vizes hűtőköpennyel ellátott Dowex 50—X4 oszlopon kromatografáljuk (51 ml, Na’ ciklus, 200—400 mesh), az eluálást ionmentesített vízzel végezve. Az első oszloptérfogatnak megfelelő eluátumokat összegyűjtjük és 7 ml térfogatra koncentráljuk. A kapott oldatot ezután jeges vizes hűtőköpennyel felszerelt X AD-2 gyantából készült oszlopon kromatografáljuk (53 ml), az eluálást ionmentesített vízzel végezve. A másodiktól negyedik oszloptérfogatnak megfelelő frakciókat összegyűjtjük és liofilizáljuk, amikor 25 mg cím szerinti vegyületet kapunk.Thienamycin (130 mg) was dissolved in 4 mL of 0.1 N phosphate buffer pH 7 and 500 mg of ethyl N-carboxymethylformimidate sodium salt was added in one portion. Adjust the pH of the solution to 8.5 with 1N sodium hydroxide solution from an automated burette. After 25 minutes, the solution was adjusted to pH 7.0 with 2.5N hydrochloric acid. The solution is then chromatographed on a Dowex 50-X4 column with ice-water cooling jacket (51 mL, Na 'cycle, 200-400 mesh), eluting with deionized water. The eluates corresponding to the first column volume were collected and concentrated to a volume of 7 ml. The resulting solution was then chromatographed on a column of X AD-2 resin with ice-water cooling jacket (53 mL), eluting with deionized water. Fractions corresponding to the second to fourth column volumes were collected and lyophilized to give 25 mg of the title compound.

Ultraibolya-spektrum (pH 7, 0,1 n foszfátpuffer) λ¹”:Ultraviolet spectrum (pH 7, 0,1 n phosphate buffer) λ ¹ ”:

300 nm, (ε 6,390).300 nm, (ε 6,390).

-13180865-13180865

IR-spektrum (Nujol): 1755 cm ¹ (β-laktám),IR spectrum (Nujol): 1755 cm- ¹ (β-lactam),

NMR-spektrum (D₂O): δ 1,29 (d, J=6Hz, CH₃CH), 7,85 (s, NCH).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D ₂ O) δ 1.29 (d, J = 6Hz, CH ₃ CH), 7.85 (s, NCH).

32. példaExample 32

N-(3-Azidopropion-imidoil)-tienamicin előállítása (1/23 képletü vegyület)Preparation of N- (3-Azidopropionimidoyl) -thienamycin (Compound 1/23)

133 mg tienamicin 10 ml 7 pH-értékű, 0,1 mólos foszfátpufferrel készült oldatához hozzáadunk 1,2 g O-etil-3-azidopropion-imidát-HCl-t, miközben az oldat pH-értékét megfelelő mennyiségű 2,5 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 8,5-en tartjuk. Az elegyet 0 °C-on 0,5 órán át keverjük, majd 2,5 n sósavoldattal pH 7-re semlegesítjük, 5 ml térfogatra koncentráljuk és Dowex 50—W x 8 (nátriumforma) oszlopon kromatografáljuk, melyet vízzel eluálva 30 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A termék ultraibolyaspektrumában λ™θ= 300 nm kapunk csúcsot, míg nagynyomású folyadékkromatográfiás méréssel 10 perces visszatartási időt kapunk összevetve a kiindulási anyag 4,8 perces visszatartási idejével, azonos körülmények között (1/8 x 2', Bondapak C₁₈ reverz-fázisú oszlop, melyet tetrahidrofurán 10%-os vizes oldatával eluálunk, 1,5 ml/perc áramlási sebesség mellett). Elektroforézises mozgékonyság (50 V/cm, 20 perc) 5 mm a katód irányába. A vizsgálathoz 0,05 mólos 7 pH-értékű foszfátpuffert használtunk.To a solution of 133 mg of thienamycin in 10 ml of 0.1 M phosphate buffer, pH 7 was added 1.2 g of O-ethyl-3-azidopropionimidate HCl while the solution was adjusted to pH 2.5 with sodium hydroxide. solution is maintained at 8.5. The mixture was stirred at 0 ° C for 0.5 h, then neutralized to pH 7 with 2.5 N hydrochloric acid, concentrated to 5 mL and chromatographed on a Dowex 50-W x 8 (sodium form) column eluting with 30 mg of the title compound. compound. The ultraviolet spectrum of the product yields a peak at λ ™ θ = 300 nm, while HPLC gives a 10 min retention time compared to the starting material 4.8 min under the same conditions (1/8 x 2 ', Bondapak C ₁₈ reverse phase column). eluted with 10% aqueous tetrahydrofuran at a flow rate of 1.5 ml / min). Electrophoretic mobility (50 V / cm, 20 minutes) 5 mm towards the cathode. 0.05 M phosphate buffer pH 7 was used for the assay.

33. példaExample 33

N-(3-Aminopropionimidoil)-tienamicin előállítása (V reakcióvázlat) mg N-(3-azidopropionimidoil)-tienamicin 20 ml vízzel készült oldatát 1 atm hidrogén nyomás mellett, 0,1 g palládiumkatalizátor jelenlétében 40 percen át hidrogénezzük. A kapott elegy elektroforézises vizsgálata azt mutatja, hogy bioaktív terméket kapunk, amely 30 mm-t mozog a katód irányába (50 V/cm, 20 perc, 0,05 mólos, 7,0 pH-értékű foszfátpuffer), kísérő anyagként, a katód irányába 5 mm-t mozgó kiindulási anyag is jelentkezik. A kapott termék elektroforézises mozgékonyságából megállapíthatjuk, hogy valóban a cím szerinti vegyületet állítottuk elő.Preparation of N- (3-Aminopropionimidoyl) -thienamycin (Scheme V) A solution of mg of N- (3-azidopropionimidoyl) -thienamycin in 20 ml of water was hydrogenated under 1 atm of hydrogen in the presence of 0.1 g of palladium catalyst for 40 minutes. Electrophoretic analysis of the resulting mixture shows that a bioactive product is obtained which moves 30 mm towards the cathode (50 V / cm, 20 minutes, 0.05 M phosphate buffer, pH 7.0), as a cathode. starting material moving 5 mm. From the electrophoretic mobility of the product obtained, the title compound was indeed obtained.

34. példaExample 34

N-Nitroguanil-tienamicin előállításaPreparation of N-Nitroguanyl Thienamycin

131 mg tienamicint feloldunk 10 ml dimetilszulfoxid, 0,30 ml tri-n-butilamin és 0,3 g 2-metil-l-nitro-2-tiopszeudokarbamid oldatában. Az oldatot vízfürdőn 45 °C-on tartjuk, miközben erőteljesen nitrogént buborékoltatunk rajta keresztül. 50 perc elteltével az oldatot nagy vákuumban 1,0 ml térfogatra koncentráljuk és feloldjuk 7 ml 0,05 n 7 pH-értékű foszfátpuíferben. Az el nem reagált tiopszeudokarbumid kicsapódik és szűréssel eltávolítható. A visszamaradó oldatot Dowex 50—X4 gyantából készült oldatot kromatografáljuk (53 ml, 200—400 mesh, Na⁺ ciklus), az eluálást vízzel végezve. A cím szerinti vegyület az első oszloptérfogatban eluálódik, és liofilizálás után 23%-os kitermelés14 sel, szilárd anyag formájában, a cím szerinti vegyületet eredményezi. ,|Thienamycin (131 mg) was dissolved in a solution of dimethylsulfoxide (10 ml), tri-n-butylamine (0.30 ml) and 2-methyl-1-nitro-2-thiopseudocarbamide (0.3 g). The solution was kept in a water bath at 45 ° C while vigorously bubbling nitrogen through it. After 50 minutes, the solution was concentrated under high vacuum to a volume of 1.0 mL and dissolved in 7 mL of phosphate buffer at pH 0.05 n 7. Unreacted thiopseudocarbamide precipitates and can be removed by filtration. The resulting solution was chromatographed on Dowex 50-4 resin (53 mL, 200-400 mesh, Na ⁺ cycle), eluting with water. The title compound elutes in the first column volume and after lyophilization yields 23% (14%) of the title compound as a solid. , |

Ultraibolya-spektrum (pH 7, 0,1 n foszfátpuffer)Ultraviolet spectrum (pH 7, 0.1 N phosphate buffer)

269 nm (a 11,000).269 nm (? 11,000).

Elektroforézises vizsgálat (40 V/cm, pH 7, 0,1 n foszfátpuffer, 20 perc) 3,0 cm a katód irányába.Electrophoresis (40 U / cm, pH 7, 0.1 N phosphate buffer, 20 min) 3.0 cm towards the cathode.

35. példaExample 35

N-Izobutir-imidoil-tienamicin előállításaPreparation of N-Isobutyrimidoylthienamycin

A 12. példában ismertetett eljárást követve, de az acetimidetilészter-hidroklorid helyett izobutir-imidát-hidrokloridot használva és a reakciót 20 °C-on, 8,2 pH-értékű közegben vezetve 14%-os kitermeléssel a cim szerinti vegyületet kapjuk.Following the procedure of Example 12 but using isobutyrimidate hydrochloride instead of acetimidethyl ester hydrochloride and running the reaction at 20 ° C, pH 8.2, the title compound was obtained in 14% yield.

Ultraibolya-spektrum (pH 7, 0,1 π foszfátpuffer) λ¹³’:Ultraviolet spectrum (pH 7, 0.1 π phosphate buffer) λ ¹³ ':

298 nm (ε 8,290).298 nm (ε 8.290).

NMR-spektrum (D₂O): S 1,27 [D, J = 7Hz, CH(CH₃)₂], 1,29 [d, J = 6Hz, CH₃CH(OH)], 2,79 [heptet, J=7Hz, CH(CH₃)₂J.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D ₂ O): δ 1.27 [D, J = 7Hz, CH (CH ₃ ) ₂ ], 1.29 [d, J = 6Hz, CH ₃ CH (OH)], 2.79 [ heptet, J = 7Hz, CH (CH ₃ ) ₂ J.

36. példaExample 36

N'-Metil-N-acetimidoil-tienamicin előállításaPreparation of N'-Methyl-N-acetimidoyl-thienamycin

A 12. példa szerinti eljárást követve, ez az acetimidetilészter-hidroklorid helyett acetimid-metil-N-metil-észter-hidrokloridot használva a cím szerinti vegyületet kapjuk 10%-os kitermeléssel.Following the procedure of Example 12, using acetimidomethyl-N-methyl ester hydrochloride instead of acetimidethyl ester hydrochloride, the title compound was obtained in 10% yield.

Ultraibolya-spektrum (pH 7, 0,1 n foszfátpuffer) λ™¹*: 298 nm (ε 6,700).Ultraviolet spectrum (pH 7, 0.1 N phosphate buffer) λ ™ ¹ *: 298 nm (ε 6,700).

Infravörös-sprektrum (Nujol): 1750 cm^-1 (β-laktám), 1660 cm^-1 (C = NCH₃),Infrared spectrum (Nujol): 1750 cm ^-1 (β-lactam), 1660 cm ^-1 (C = NCH ₃ ),

NMR-spektrum (D₂O): δ 1,27 [d, J = 6 Hz, CH₃CH(OH)J,Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D ₂ O) δ 1.27 [d, J = 6 Hz, CH ₃ CH (OH) J,

2,22 és 2,25 (S, N—CCH₃), 2,97 (S, NCH₃).2.22 and 2.25 (S, N-CCH ₃ ), 2.97 (S, NCH ₃ ).

IIII

NHNH

37. példaExample 37

N'-Metil-N-formimidoil-tienamicin előállításaPreparation of N'-Methyl-N-formimidoyl-thienamycin

A 12. példa szerinti eljárást követve, de acetimidetilészterhidroklorid helyett N-metil-formimid-etilészter-hidrokloridot használva a cím szerinti vegyületet kapjuk 10%-os kitermeléssel.Following the procedure of Example 12, but using N-methyl formimidethyl ethyl ester hydrochloride instead of acetimidethyl ester hydrochloride, the title compound was obtained in 10% yield.

Ultraibolya-spektrum (pH 7, 0,1 n foszfátpuffer)Ultraviolet spectrum (pH 7, 0.1 N phosphate buffer)

298 nm.298 nm.

NMR-spektrum (D₂O):8 1,30[d, J = 6Hz, CH₃CH(OH)J,Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D ₂ O) δ 1.30 [d, J = 6Hz, CH ₃ CH (OH) J,

2,92 (S, N—CH₃), 7,78 (S, —CH)2.92 (S, N-CH ₃ ), 7.78 (S, -CH)

38. példaExample 38

N-(Metoxiacetimidoil)-tienamicin előállításaPreparation of N- (Methoxyacetimidoyl) -thienamycin

A 12. példa szerinti eljárást követve, de a reagenst ekvivalens mennyiségű metoxiacetimid-metilészterrel helyettesítve 34%-os kitermeléssel a cím szerinti vegyületet kapjuk.Following the procedure of Example 12 but substituting the reagent with an equivalent amount of methoxyacetimidomethyl ester in 34% yield, the title compound was obtained.

-141808(5-141808 (5

Ultraibolya-spektrum λ/,// 198, 301 nm (ε 16,180, 8,700), IR-spektrum (Nujol): 1760cm”¹ (β-laktám), NMR-spektrum (60 MHz, D₂O): δ 1,28, 3H, [d, J = 6 Hz, CH₃CH(OH)J, δ 3,50, 3H, (S, Cli,— O CH,), δ 4,35, 2H, (S, CH₃—O—CH₂),UV spectrum λ / λ 198, 301 nm (ε 16,180, 8,700), IR spectrum (Nujol): 1760 cm ^-1 (β-lactam), NMR spectrum (60 MHz, D ₂ O): δ 1, 28, 3H, [d, J = 6Hz, CH ₃ CH (OH) J, δ 3.50, 3H, (S, Cl 1 - O CH,), δ 4.35, 2H, (S, CH ₃ —O — CH ₂ ),

HPLC: 1,50 x a tienamicin visszatartási ideje.HPLC: 1.50 x retention time of thienamycin.

39. példaExample 39

Etil-N-metoxi-formimidát előállításaPreparation of ethyl N-methoxyformimidate

1,6700 g (0,020 mól) metoxiaminhidroklorid és 1,3821 g (0,010 mól) vízmentes káliumkarbonát elegyét feloldjuk 7,0 ml vízben. A reakcióclegyhez hozzáadunk 80 ml étert, majd 2,1900 g (0,02 mól) etilformimidát-hidrokloridof. Az elegyet 15 percen át rázatjuk. Az éteres réteget elválasztjuk és a vizes réteget 2 x 30 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített • és száraz éteres oldatokat bepárolva 0,8433 g cím szerinti vegyületet kapunk.A mixture of 1.6700 g (0.020 mol) of methoxyamine hydrochloride and 1.3821 g (0.010 mol) of anhydrous potassium carbonate was dissolved in 7.0 ml of water. To the reaction mixture was added ether (80 mL) followed by ethyl formimidate hydrochloride (2.1900 g, 0.02 mol). The mixture was shaken for 15 minutes. The ether layer was separated and the aqueous layer was extracted with ether (2 x 30 mL). The combined ethereal and dry ether solutions gave 0.8433 g of the title compound.

NMR-spektrum: δ 1,36 (triplctt), δ 3,83 (szingulett), δ 4,13 ₍ (kvartett), δ 6,56 (szingulett).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: δ 1.36 (triplet), δ 3.83 (singlet), δ 4.13 ₍ (quartet), δ 6.56 (singlet).

40. példaExample 40

Etil-N-(2,2,2-trifluoretil)-forrmmidát előállításaPreparation of ethyl N- (2,2,2-trifluoroethyl) formamide

0,555 g formimidetilészter-hidrokloridot, 0,677 g (5 mmól) 2,2,2-trifluoretilamin-hidrokloridot és 0,345 g (2,5 mmól) káliumkarbonátot szuszpendálunk 20 ml diklórmetánban és a kapott szuszpenziót 2 ml vízzel kezeljük. Az elegyet 3 percen át erőteljesen rázzuk. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes extraktumot 2x 10 ml diklórmetánnal kezeljük. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és a diklórmetánt egy Vigreauxe-oszlopon desztilláljuk keresztül, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk.0.555 g of formimidethyl ester hydrochloride, 0.677 g (5 mmol) of 2,2,2-trifluoroethylamine hydrochloride and 0.345 g (2.5 mmol) of potassium carbonate are suspended in 20 ml of dichloromethane and the resulting suspension is treated with 2 ml of water. Shake vigorously for 3 minutes. The organic layer was separated and the aqueous extract was treated with dichloromethane (2 x 10 mL). The combined organic phases were dried and dichloromethane was distilled through a Vigreauxe column to give the title compound.

NMR-spektrum: δ 1,33 6 (CH₃CH₂), 3,8 q (j= 10 c.p.s., CF₃CH₂), 4,23 q (j = 7,5, CH₃CH₂O), 7,6 S (H—C=N).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: δ 1.33 6 (CH ₃ CH ₂ ), 3.8 q (j = 10 cps, CF ₃ CH ₂ ), 4.23 q (j = 7.5, CH ₃ CH ₂ O), 7.6 S (H-C = N).

41. példaExample 41

Etil-N-etoxikarboniletil-formimidát előállításaPreparation of ethyl N-ethoxycarbonylethylformimidate

0,55 g (5 mmól) formimidetilészter-hidrokloridot, 0,697 g it (5 mmól) glicin-etilészter-hidrokloridot és 0,345 g (2,5 mmól) káliumkarbonátot 20 ml diklórmetánban szuszpendálunk és a kapott szuszpenzióhoz hozzáadunk 2 ml vizet. Az elegyet 4 percen át erőteljesen rázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 2 x 10 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk cs bepároljuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk.0.55 g (5 mmol) of formimidethyl ester hydrochloride, 0.697 g of it (5 mmol) glycine ethyl ester hydrochloride and 0.345 g (2.5 mmol) of potassium carbonate are suspended in 20 ml of dichloromethane and 2 ml of water are added to the resulting suspension. Shake vigorously for 4 minutes. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (2 x 10 mL). The combined organic phases are dried and evaporated to give the title compound.

NMR-spektrum: δ 1,26 t (CH₂—CH₂), 4,06 S (N—Ch₂— C), 4,23 g (CH₃CH₂—O), 7,5 S (N=CH).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: δ 1.26 t (CH ₂ -CH ₂ ), 4.06 S (N-Ch ₂ -C), 4.23 g (CH ₃ CH ₂ -O), 7.5 S (N CH).

42. példaExample 42

N-Etoxikarbonilmetil-formimid-káliumsó előállítása (Z reakcióvázlat)Preparation of N-Ethoxycarbonylmethylformimide Potassium Salt (Scheme Z)

0,18 g káliumot feloldunk 0,6 g etanol és 4 ml dietiléter elegyében, nitrogénatmoszférában. Az oldatot felhígítjuk 50 ml dietiléterrel és hozzáadjuk 0,79 g N-etoxikarbonilmetil-formimid-etilészter 2 ml dietiléterrel készült oldatát, majd 0,1 ml vizet. Gyors sókiválást tapasztalunk. A kivált szilárd anyagot szűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk, amikor a cim szerinti vegyületet kapjuk.Potassium (0.18 g) was dissolved in a mixture of ethanol (0.6 g) and diethyl ether (4 mL) under a nitrogen atmosphere. The solution was diluted with 50 mL of diethyl ether and a solution of 0.79 g of N-ethoxycarbonylmethylformimide ethyl ester in 2 mL of diethyl ether was added followed by 0.1 mL of water. We are experiencing rapid salt precipitation. The precipitated solid was filtered, washed with ether and dried in vacuo to give the title compound.

NMR-spektrum (D₂O): δ 1,131 (CH₃CH₂), 3,63 g (CII₃—CH₂O), 3,8 S (N—CH₂—C), 8,06 S N=CH.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D ₂ O): δ 1.131 (CH ₃ CH ₂ ), 3.63 g (C ₁₃ -CH ₂ O), 3.8 S (N-CH ₂ -C), 8.06 SN = CH .

43. példaExample 43

N-Benzilformimid-etilészter előállításaPreparation of N-benzylformimide ethyl ester

690 mg (5,1 mmól) N-benzilformamid 5 ml metilénkloriddal készült oldatát jeges vizes fürdőn lehűtjük és argonpárna alá helyezzük. Az oldathoz keverés közben hozzácsepegtetjük 4,9 ml (4,9 mmól) trietiloxónium-fluorborát metilénkloriddal készült 1 mólos oldatát. 45 perc múlva a reakcióelegyet szárazra pároljuk, csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten és a maradékot csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. A termék NMR-spektruma (deuterokloroformban felvéve) teljés mértékben igazolja, hogy a cím szerinti vegyületet állítottuk elő.A solution of N-benzylformamide (690 mg, 5.1 mmol) in methylene chloride (5 mL) was cooled in an ice-water bath and placed under argon. A solution of triethyloxonium fluoroborate (4.9 mL, 4.9 mmol) in methylene chloride (4.9 mL, 4.9 mmol) was added dropwise while stirring. After 45 minutes, the reaction mixture was evaporated to dryness, dried under reduced pressure at room temperature and the residue was dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure. The NMR spectrum of the product (in deuterochloroform) fully confirms that the title compound was prepared.

44. példaExample 44

N-Izopropilformamid előállításaPreparation of N-isopropylformamide

1,13 g (0,98 ml) formamidot feloldunk 10 ml toluolban, amely 4,7 g toluolszulfonsavat tartalmaz. A kapott elegyhez hozzáadunk 2,95 g (4,25 ml) izopropilamint. Az elegyet egy éjszakán át enyhe nitrogenáramban visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután szűrjük és a toluolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A visszamaradó olajat 59—62 °C/ 0,07 Hgmm-en desztillálva 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.Formamide (1.13 g, 0.98 mL) was dissolved in toluene (10 mL) containing toluenesulfonic acid (4.7 g). To the resulting mixture was added 2.95 g (4.25 mL) of isopropylamine. The mixture is refluxed overnight under a gentle stream of nitrogen. It is then filtered and the toluene is evaporated under reduced pressure. The residual oil was distilled at 59-62 ° C / 0.07 mm Hg to give 1.0 g of the title compound.

45. példaExample 45

N-Izopropil-formamid-metilészter előállításPreparation of N-isopropylformamide methyl ester

535 mg izopropil-formamidot ekvivalens mennyiségű (440 μΐ) klórhangyasavetilészterrel kezelünk, 40—45 °C-on, 2—3 óráig, nitrogénatmoszférában. Az elegyet petroléterrel, vízmentes éterrel, majd benzollal átmosva a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos anyag formájában.535 mg of isopropylformamide were treated with an equivalent amount (440 μΐ) of ethyl formic acid in chloroform at 40-45 ° C for 2-3 hours under nitrogen. The mixture was washed with petroleum ether, anhydrous ether and then benzene to give the title compound as an oily substance.

46. példaExample 46

N-(N'-Etilformimidoil)-tienamicin előállítása (1/24 képletü vegyület)Preparation of N- (N'-Ethylformimidoyl) -thienamycin (Compound 1/24)

100 mg tienamicint feloldunk 10 ml 0,1 mólos, 7 pH-értékű foszfátpufTerbcn, cs az oldat pH-ját 2,5 n nátriumhidroxidoldattal 8,5—9,0-re állítjuk be, és ezen az értéken tartjuk. Az oldathoz hozzáadunk 300 mg N-etilformimidetilészter-hidrokloridot és 23 °C-on 20 percen át keverjük, majd 2,5 n sósavoldattal 7,0 pH-ig semlegesítjük és Dowex 50—X8 (nátriumforma) ioncserélő oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot vízzel eluáljuk, 6,7 ml-es frakciókat szedve le. A 40—90 frakciókat egyesítjük, koncentráljuk és fagyasztóThienamycin (100 mg) was dissolved in 10 mL of 0.1 M phosphate buffer (pH 7) and the solution was adjusted to pH 8.5-9.0 with 2.5 N sodium hydroxide solution. To the solution was added 300 mg of N-ethylformimidethyl ester hydrochloride and stirred at 23 ° C for 20 minutes, then neutralized with 2.5 N hydrochloric acid to pH 7.0 and chromatographed on a Dowex 50-X8 (sodium form) ion exchange column. The column was eluted with water, collecting 6.7 mL fractions. Fractions 40-90 were combined, concentrated, and frozen

-15180865 tással szárítjuk, amikor 15 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában. Az előállított termék elektroforézises vizsgálata során (50V/cm, 20 perc, 0,1 mólos, pH 7,0 foszfátpuffer) egyetlen bioaktív zónát kapunk, amely 2 mm-t mozog a katód irányába.Drying at -15180865 to give 15 mg of the title compound as a solid. Electrophoresis of the product produced (50 U / cm, 20 min, 0.1 M, pH 7.0 phosphate buffer) yields a single bioactive zone moving 2 mm toward the cathode.

Ultraibolya-spektrum 301 nm,Ultraviolet spectrum 301 nm,

NMR-spektrum (100 MHz, D₂O): δ 7,77 (S) és 7,82 (S) (formimidoil CH).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (100 MHz, D ₂ O): δ 7.77 (S) and 7.82 (S) (formimidoyl CH).

47. példaExample 47

N-(N'-Ciklopropilformirnidoil)-tienamicin előállítása (1/25 képletü vegyület)Preparation of N- (N'-Cyclopropylforminimidoyl) -thienamycin (1/25)

100 mg tienamicint feloldunk 10 ml 0,1 mólos, 7,0 pH értékü foszfátpufferben és az oldat pH-ját 8,5—9,0-ra állítjuk be, és ezen az értéken tartjuk, miközben 300 mg N-ciklopropil-formimid-etiíészter-hidrokíoridot csepegtetünk az oldatba. Az elegyet 23 °C-on 40 percen át keverjük, majd semlegesítjük és Dowex 50—X8 ioncserélő oszlopon kromatografáljuk, (Na forma, 1 5x 10). Az oszlopot vízzel eluáljuk, 6,5 ml-es frakciókat gyűjtve össze. A 43—95 frakciókat egyesítjük, koncentráljuk és fagyasztással szárítjuk, amikor 54 mg szilárd terméket kapunk. A kapott termék elektroforézises vizsgálata során (50 V/cm, 1 óra, 0,05 mólos, 7,0 pH-értékű foszfátpuffer) egyetlen bioaktív zónát kapunk, amely 10 mm-t mozog a katód irányába.Thienamycin (100 mg) was dissolved in 10 mL of 0.1 M phosphate buffer, pH 7.0, and the solution was adjusted to pH 8.5-9.0 while maintaining 300 mg of N-cyclopropylformamide. ethyl ester hydrochloride was added dropwise to the solution. The mixture was stirred at 23 ° C for 40 minutes, then neutralized and chromatographed on a Dowex 50-X8 ion exchange column (Na form, 15x10). The column was eluted with water, collecting 6.5 ml fractions. Fractions 43-95 were combined, concentrated and freeze-dried to give 54 mg of a solid. Electrophoresis of the resulting product (50 U / cm, 1 hour, 0.05 M phosphate buffer, pH 7.0) yields a single bioactive zone moving 10 mm toward the cathode.

Ultraibolya-spektrum λ,'%/: 301 nm,Ultraviolet spectrum λ, '% /: 301 nm,

NMR-spektrum (100 MHz, D₂O): 0,60—1,30 ppm (m, ciklopropil) és 7,80 ppm (formimidoil CH).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (100 MHz, D ₂ O): 0.60-1.30 ppm (m, cyclopropyl) and 7.80 ppm (formimidoyl CH).

48. példaExample 48

Gyógyászati készítmények előállításaManufacture of pharmaceutical preparations

Egységdózis előállítása céljából összekeverünk 120 mg N-acetimidoil-tienamicint 20 mg laktózzal és 5 mg niagnéziumsztearáttal és a kapott, 145 mg súlyú elegyet hármas méretű zselatinkapszulába helyezzük. Hasonló módon eljárva, de több hatóanyagot és kevesebb laktózt használva más dózisok is előállíthatok és kiszerelhetők zselatinkapszulák formájában. Ha arra van szükség, hogy 145 mg-nál nagyobb súlyú adagokat készítsünk, nagyobb kapszulák, préselt tabletták és pirulák előállítására szintén lehetőség van. A következő példákkal a gyógyászati készítmények előállítását illusztráljuk:To form a unit dose, 120 mg of N-acetimidoyl-thienamycin was mixed with 20 mg of lactose and 5 mg of niagnium stearate, and the resulting mixture, weighing 145 mg, was placed in a triple size gelatin capsule. By proceeding in a similar manner, but using more active ingredients and less lactose, other doses can be prepared and formulated as gelatin capsules. If it is necessary to make doses greater than 145 mg, larger capsules, compressed tablets and pills are also possible. The following examples illustrate the preparation of pharmaceutical compositions:

Tablettakészítménytablet Formulation

Összetevők Mennyiség tablettánkéntIngredients Quantity per tablet

N-acetimidoil-tienamicin 125mg kukoricakeményítő (US gyógyszerkönyvi minőség) 6mg dikalciumfoszfát 192mg laktóz (US gyógyszerkönyvi minőség) 190mgN-acetimidoyl-thienamycin 125mg corn starch (USP grade) 6mg dicalcium phosphate 192mg lactose (USP grade) 190mg

A hatóanyagot összekeverjük a dikalciumfoszfáttal, lak16The active ingredient is mixed with dicalcium phosphate, lak16

MennyiségQuantity

500 mg ml500 mg ml

MennyiségQuantity

100 mg mg ml100 mg mg ml

MennyiségQuantity

100 mg100 mg

0,1 mg ml0.1 mg ml

Mennyiség 100 mgThe amount is 100 mg

400 mg400 mg

1,0 g tózzal és a kukoricakeményítő mennyiségének körülbelül a felével. Az elegyet ezután 6 mg, 15%-os kukoricakeményítő pasztával granuláljuk és durván átszitáljuk. 45 °C-on szárítjuk és 16-os méretű szitán újból átszitáljuk. Hozzáadjuk a 5 maradék kukoricakeményítőt és a magnéziumsztearátot és a keveréket megközelítőleg 1,27 cm átmérőjű és 800mg-os tablettákká préseljük.1.0 g and about half the amount of corn starch. The mixture was then granulated with 6 mg of 15% corn starch paste and coarsely sieved. It is dried at 45 ° C and sieved again through a 16 mesh screen. The remaining 5 corn starch and magnesium stearate are added and the mixture is compressed into tablets of approximately 1.27 cm in diameter and 800 mg.

Parenterális oldatParenteral solution

Ampulla:ampoule:

Összetevők:Ingredients:

N-acetimidoil-tienamicin steril vízN-acetimidoyl-thienamycin is sterile water

Optalmiás oldat:Optical solution:

Összetevők:Ingredients:

N-acetimidoil-tienamicin hidroxipropilmetil steril víz Fül kezelésére alkalmas oldat:N-acetimidoyl-thienamycin hydroxypropylmethyl sterile water Ear treatment solution:

Összetevők:Ingredients:

N-acetimidoil-tienamicin benzalkónium-klorid steril vízN-acetimidoyl-thienamycin benzalkonium chloride is sterile water

Helyileg alkalmazható kenőcsök:Topical ointments:

Összetevők:Ingredients:

N-acetimidoil-tienamicin polietilénglikol 4000 (US gyógyszerkönyvi minőség) polietilénglikol 400 (US gyógyszerkönyvi minőség)N-Acetimidoyl-thienamycin Polyethylene Glycol 4000 (US Pharmacopoeia Quality) Polyethylene Glycol 400 (US Pharmacopoeia Quality)

A fenti készítményekben a hatóanyagot önmagában vagy más, biológiailag aktív adalékanyagokkal együttesen alkalmazhatjuk, így például a készítmények tartalmazhatnak más 35 antibakteriális hatású vegyületeket, így linkomicint, penicillint, sztreptomicint, novobiocint, gentamicint, neomicint, kolisztint és kanamicint, valamint más gyógyászati szereket, így például probenecidet.In the above formulations, the active ingredient may be used alone or in combination with other biologically active additives, such as, for example, other antibacterial compounds such as lincomycin, penicillin, streptomycin, novobiocin, gentamicin, neomycin, colistin and kanamycin, as well as other pharmaceutical agents such as probenecid.

Claims (6)

Szabadalmi igénypontokPatent claims 1. Eljárás a IIA általános képletü helyettesített N-metilén-tienamicid-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik 45 és észtereik előnyösen adott esetben helyettesített fenil-(rövidszénláncú)-alkilésztereik előállítására — a képletben X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egy R vagy —NR^l R² általános képletü csoport, azzal a feltétellel, hogy ha Y vagy X egy R csoportot képvisel, X vagy 50 Y jelentése hidrogénatomtól eltérő, és ha X vagy Y jelentése hidrogénatom vagy egy R csoport, a másik ettől eltérő jelentésű,A process for the preparation of substituted N-methylene thienamide derivatives IIA and pharmaceutically acceptable salts thereof, and their esters preferably with optionally substituted phenyl lower alkyl esters wherein X and Y are independently hydrogen, an R or -NR ^a group of formula R ² , provided that when Y or X represents an R group, X or 50 Y is other than hydrogen, and when X or Y is hydrogen or one R is the other, R jelentése adott esetben halogénatommal, azidocsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 55 1—6 szénatomos alkllcsoport, fenilcsoport vagy 5- vagyR is C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with halo, azido or C 1-4 alkoxy, phenyl or 5- or 5- 6-tagú, heteroatomként kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó, monociklusos heteroarilcsoport,A 6-membered monocyclic heteroaryl containing a sulfur and / or nitrogen atom as a heteroatom, R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatommal, karboxilcsoporttal, 1—4 szénatomos al60 koxicsoporttal, (1—4 szénatomos alkil)-tio-csoporttal vagy di( 1—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal helyettesített 1—6 szénatomos alkllcsoport, 7—10 szénatomos fenil-alkilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, nitrocsoport, 1—4 szénatomos alkoxi-, amino-, mono-, 65 di- vagy tri-(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy 2—6 szénatomos alkenilcsoport, vagyR ¹ and R ² are independently C 1 -C 6 substituted with hydrogen, halogen, carboxyl, C 1-4 -alkoxy, C 1-4 -alkylthio, or di (C 1-4 -alkyl) amino. alkyl, C 7 -C 10 phenylalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, nitro, C 1 -C 4 alkoxy, amino, mono, 65-di or tri-C 1-4 alkylamino, or 2 —C 6 alkenyl, or -16180865-16180865 R¹ és R² egymáshoz kapcsolódva, a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoportot alkot — azzal jellemezve, hogyR ¹ and R ^{2, taken} together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5- or 6-membered heterocyclic group, characterized in that a) a HA általános képletü vegyületek szűkebb körébe tartozó HA’ általános képletü vegyületek előállítására, ahol a képletbena) for the preparation of a compound of formula HA 'which is a narrower group of compounds of formula HA: Y¹ jelentése egy —NR'R² csoport,Y ¹ is a group -NR'R ² , X¹ jelentése hidrogénatom vagy egy R csoport és R¹, R² és R a tárgyi körben megadott jelentésű, aj az I képletü tienamicint vagy annak valamely alkalmas O- és/vagy karboxil-származékát egyX ¹ is hydrogen or a group R and R ¹ , R ² and R are as defined in the foregoing, a thienamycin of formula I or a suitable O- and / or carboxylic derivative thereof; NR¹ NR ¹ R—CX°R” általános képletü imidoészterrel vagy egyWith an imidoester of the formula R-CX ° R 'or one R‘R²N⁺=C—X’ X’ IR'R ² N ⁺ = C — X 'X' I R általános képletü imido-halogeniddel reagáltatjuk, ahol R¹, R² és R a tárgyi körben megadott jelentésű, —X°R” egy lehasadó csoportot jelent ésIs reacted with an imido halide of formula R wherein R ¹ , R ² and R are as defined herein, "-X 0 R" is a leaving group and X° jelentése oxigén- vagy kénatom, mígX ° is oxygen or sulfur, while X’ halogénatomot jelent; vagy a₂) valamely II₂ általános képletü vegyületet vagy valamely alkalmas O- és/vagy karboxil-származékát — a képletbenX 'is halogen; or ₂ ) a compound of formula II ₂ or a suitable O- and / or carboxylic derivative thereof R a tárgyi körben megadott jelentésű,R has the meaning given in the scope, X’²egy lehasadó csoportot jelent, amely közelebbről lehet egy —OR vagy —SR általános képletü csoport, ahol R a tárgyi körben megadott jelentésű, valamely NHR'R² általános képletü aminnal reagáltatjuk; vagyX ' ^{2 represents} a leaving group which may be more particularly an -OR or -SR group, wherein R is reacted with an amine of formula NHR'R ² as defined herein; obsession b) a HA általános képletü vegyületek szűkebb körébe tartozó HA” általános képletü vegyületek előállítására, ahol a képletben(b) for the preparation of compounds of the general formula HA "having a narrower range of compounds of the formula: X¹ és Y¹ egyaránt —NR’R² általános képletü csoportot jelent, aholX ¹ and Y ¹ each represent -NR ¹ R ² , wherein R¹ és R² a tárgyi körben megadott jelentésű,R ¹ and R ^{2 have} the meanings given in the scope, PJ az I képletü tienamicint vagy annak valamely alkalmas O- és/vagy karboxil-származékát egyPJ is a thienamycin of formula I or a suitable O- and / or carboxylic derivative thereof R'R²N— C=N—R’R'R ² N - C = N - R ' II X”R° általános képletü vegyülettel reagáltatjuk, ahol X” jelentése oxigén- vagy kénatom és —X”R° egy lehasadó csoportot jelent, mígX is reacted with a compound of formula R0 wherein X 'is oxygen or sulfur and -X' R ° is a leaving group, R¹ és R² a tárgyi körben megadott jelentésű; vagy β₂) valamely II₂ általános képletü vegyületet vagy alkalmas O- és/vagy karboxil-származékát — a képletben R¹ és R² a tárgyi körben megadott jelentésű,R ¹ and R ^{2 are} as defined herein; or β ₂ ) a compound of formula II ₂ or a suitable O- and / or carboxyl derivative thereof, wherein R ¹ and R ^{2 are} as defined herein, X¹ egy lehasadó csoportot jelent, amely közelebbről lehet egy —OR vagy —SR általános képletü csoport, ahol R a tárgyi körben megadott jelentésű — egyX ^{1 represents} a leaving group which may be more particularly a group of the formula -OR or -SR, where R is as defined in the scope, NHR'R² általános képletü vegyülettel reagáltatjuk, ahol R¹ és R² a fenti jelentésű, majd kívánt esetben egy az a) vagy b) eljárás szerint előállított IIA általános képletü vegyületet önmagában ismert módon valamely gyógyászatilag elfogadható sójává vagy észterévé alakítunk, illetve a származékaiból felszabadítjuk. (Elsőbbsége: 1976. október 18.)Reacted with NHR'R ² compound of formula wherein IIA obtained in R ¹ and R ² have the above meanings, and, if desired, one of a) or Process b) reacting a compound of formula a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof in known manner, and the derivatives thereof It is released. (Priority: October 18, 1976) 2. Eljárás valamely IIA1 általános képletü vegyület és gyógyászatilag elfogadható sói és észterei előnyösen adott esetben helyettesített fenil-(rövidszénláncú)-alkilésztereik előállítására — a képletben2. A process for the preparation of their optionally substituted phenyl lower alkyl esters of a compound of formula IIA1 and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof, wherein: X_a és Y_a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy R vagy —NR]R² általános képletü csoport, azzal a feltétellel, hogy ha X vagy Y jelentése hidrogénatom vagy R^ csoport, a másik eltérő jelentésű,X _a and Y _a are independently hydrogen or a group of formula R or -NR ¹ R ² , provided that when X or Y is hydrogen or R 4, the other is different, R_a jelentése adott esetben halogénatommal, azidocsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1 —6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 5- vagy 6-tagú, heteroatomként kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó, monociklusos heteroarilcsoport,R _a is C 1-6 alkyl optionally substituted with halogen, azido or C 1-4 alkoxy, phenyl or 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl containing sulfur and / or nitrogen as heteroatoms; R/ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, karboxilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, (1—4 szénatomos alkil)-tio-csoporttal vagy di( 1—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal helyettesített 1—6 szénatomos alkilcsoport, 7—10 szénatomos aralkilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 2—6 szénatomos alkenilcsoport, vagyR 1 and R ² are independently C 1-6 alkyl substituted with hydrogen, halogen, carboxy, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, or di (C 1-4 alkyl) amino. , C 7 -C 10 aralkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or C 2 -C 6 alkenyl, or Rá és R; egymáshoz kapcsolódva, a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 5- vagy 6-tagú, heterociklusos csoportot alkot — azzal jellemezve, hogyR and R; attached to each other, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5- or 6-membered heterocyclic group, characterized in that a) a IIA1 általános képletü vegyületek szűkebb körébe tartozó IIAl/'l általános képletü vegyületek előállítására — ahol a képletben(a) for the preparation of compounds of the general formula IIAl / II, which are a narrow group of compounds of formula IIA1, wherein Y| jelentése —NR/R; általános képletü csoport,Y | is -NR / R; a group of the general formula, X] jelentése hidrogénatom vagy egy R_a csoport, ahol R_a, R_a és R² a tárgyi körben megadott jelentésű — aj) az I képletü tienamicint vagy egy alkalmas Ο-, N- vagy karboxil-származékát egyX 1 is a hydrogen atom or a group R _a wherein R _a , R _a and R ^{2 are} as defined in the preamble - (j) thienamycin of formula I or a suitable Ο-, N- or carboxyl-derivative thereof; R —C—OR”R —C — OR ” IIII NH általános képletü iminoészterrel vagy egyWith an iminoester of formula NH or one RlRfN=C—X’RlRfN = C = X ' II X’II X ' R a általános képletü iminohalogeniddel reagáltatjuk, ahol —OR’ egy lehasadó csoport és X’ klóratom, mígR is reacted with an iminohalide of the formula wherein -OR 'is a leaving group and X' is a chlorine atom, while R , Rj és Rá a tárgyi körben megadott jelentésű; vagy a₂) valamely 1% általános képletü vegyületet vagy annak valamely alkalmas O- vagy karboxil-származékát, valamely NHR/R² általános képletü aminnal reagáltatjuk, aholR, Rj and Ra have the meanings given in the scope; or ₂ ) reacting a 1% compound of formula (I) or a suitable O- or carboxyl derivative thereof with an amine of formula NHR / R ² , wherein X¹ egy lehasadó csoport, közelebbről egy —OR* vagy —SR_g csoport, míg a többi helyettesítő a fenti jelentésű, vagyX ^{1 is} a leaving group, more particularly an -OR * or -SR _g group, while the other substituents have the meaning given above, or b) a IIA1 általános képletü vegyületek szűkebb körébe tartozó IIA 1/2 általános képletü vegyületek előállítására, ahol a képletbenb) for the preparation of compounds of the general formula IIA1 / 2 which are a narrow group of compounds of formula IIA1, wherein Χξ és Y] jelentése egy —NR]R; általános képletü csoport, ahol Rá és Rá a tárgyi körben megadott jelentésű,Χξ and Y] are -NR 1 R; a group of the general formula wherein R a and R a have the meanings given in the scope, 3J az I képletü tienamicint vagy alkalmas Ο-, N- vagy karboxil-származékát egy3J is a thienamycin of formula I or a suitable Ο-, N- or carboxylic derivative thereof RáRáN—C=N—RáRARA-C = N-Ra II X”R° általános képletü vegyülettel reagáltatjuk, aholReacting a compound of formula X "R °, wherein -17180865-17180865 X” jelentése oxigén- vagy kénatom és X”R° egy lehasadó csoportot jelent, mígX "represents oxygen or sulfur and X" R ° represents a leaving group, while R', R³ a tárgyi körben megadott jelentésű; vagy β₂) valamely II általános képletű vegyületet, aho' és Rút tárgyi körben megadott jelentésű, ésR ', R ^{3 are} as defined in the scope; or β ₂ ) a compound of formula II having the meaning given herein and Ruth; X’ lehasadó csoportot jelent, közelebbről jelentése egy —OR vagy —SR csoport, egyX 'represents a leaving group, more particularly an -OR or -SR group, one NHRjRj általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol Rj és Rj a tárgyi körben megadott jelentésű, majd kívánt esetben egy az a) vagy b) eljárás szerint előállított IIA1 általános képletű vegyületet önmagában ismert módon valamely gyógyászatilag elfogadható sójává vagy észterévé alakítunk, illetve a származékaiból felszabadítjuk. (Elsőbbsége: 1976. április 12.)NHR 1 R 1, wherein R 1 and R 1 are as defined herein, and optionally, if desired, a compound of Formula IIA 1 of formula (a) or (b) is converted or liberated from a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. (Priority: April 12, 1976) 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a IIA1 általános képletű vegyületek szükebb körébe tartozó IIA2 általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására - ahol a képletben X_c jelentése aminocsoport és3. A process for the preparation of a process according to claim 2 for the preparation of compounds of formula IIA1 and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof, wherein X _c is amino and Y_c jelentése hidrogénatom, fenil-, amino-, metil-, 3-piridil-,Y _c is hydrogen, phenyl, amino, methyl, 3-pyridyl, 4-tiazolil-csoport — azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan vegyületeket használunk, ahol Rj és Rj egyaránt hidrogénatomot jelent,4-Thiazolyl - characterized in that the starting material used is a compound in which R 1 and R 1 are both hydrogen, R_a jelentése pedig fenil-, amino-, metil-, 3-piridil- vagy 4-tiazolil-csoport.R _a is phenyl, amino, methyl, 3-pyridyl or 4-thiazolyl. (Elsőbbsége: 1975. november 21.)(Priority: November 21, 1975) 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerint előállított IIA általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét — a képletben X, Y és ezen belül R, R’ cs R² az 1. igénypontban megadott jelentésű—inért, nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1976. október 18.)5. A process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula IIA or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof according to claim 1, wherein X, Y, and, in particular, R, R ', R ^{2 are} as defined in claim 1, mixed with inert, non-toxic pharmaceutically acceptable excipients, to form a pharmaceutical composition. (Priority: October 18, 1976) 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy a 2. igénypont szerint előállított IIAI általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét — a képletben X_a és és ezen belül R_a, Rj és Rj a 2. igénypontban megadott jelentésű — inért, nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1976. április 12.)5. A process for the preparation of a pharmaceutical composition which comprises the preparation of a compound of formula IIAI or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof according to claim 2, wherein X _a and in particular R _a , R j and R j are as defined in claim 2. , mixed with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients to form a pharmaceutical composition. (Priority: April 12, 1976) 6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy a 3. igénypont szerint előállított IIA2 általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét — a képletben X₌ és Y_c a 3. igénypontban megadott jelentésű — inért, nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1975. november 21.)6. A process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising an inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable compound of formula IIA2 or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof as defined in claim 3, wherein X ₌ and Y _{c are} as defined in claim 3. mixed with excipients to form a pharmaceutical composition. (Priority: November 21, 1975)