JPH09249560A - 抗ウイルス剤と抗菌剤 - Google Patents
抗ウイルス剤と抗菌剤Info
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Abstract
ス剤、抗菌剤を提供する。 【解決手段】 有効活性成分として、次式 【化1】 で表わされ、式中のRが、次の 【化2】 (R′は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル
基、またはアルコキシアルキル基を示す)のいずれかで
あるか、または隣接したものが、酸素原子を介して異項
炭素環を形成していてもよいフラノナフトキノン誘導体
を含有する。
Description
抗菌剤に関するものである。さらに詳しくは、この発明
は、優れた活性を有するフラノナフトキノン誘導体を有
効成分とする新規な抗ウイルス剤と抗菌剤に関するもの
である。
て起こる疾患には、日本脳炎、デング熱、麻疹、流行性
耳下腺炎、風疹、インフルエンザ、A型肝炎、C型肝
炎、黄熱病、出血熱、髄膜炎、小児性下痢症、狂犬病、
エボラ出血熱、ラッサ熱、ポリオ、セントルイス脳炎、
成人T細胞白血病、エイズ等があり、さらにRNAウイ
ルス感染が原因と推定されている難治性疾患としては、
慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬
化症、亜急性硬化性全脳炎、アルツハイマー病、潰瘍性
大腸炎、クローン病、川崎病、糖尿病等があることが知
られている。しかしながら、現状においては、RNAウ
イルス感染病に対して有効な化学治療薬はほとんど見出
されていない。
ンザ、麻疹、風疹、流行性耳下腺炎、ポリオ等の関連ウ
イルスが特定されているものについては、不活化ワクチ
ンや生ワクチンを用いる予防治療がなされるのみであり
(狂犬病は血清療法)、発症した場合の治療効果は低い
のが実情である。また、非特異的な生体内抵抗物質であ
るインターフェロン(IFN)が現在最も有効な抗ウイ
ルス剤として知られているが、このものは宿主細胞に対
する毒性があり、発熱、全身倦怠感、頭痛、食欲不振、
白血球血小板減少、中枢神経障害等の副作用が大きいと
いう問題がある。
てはリバビリン、アマンタジンが知られているが、その
効果は低く、細胞毒性に伴う不眠、神経過敏等の副作用
が強い。このため、RNAウイルス感染病に対して優れ
た抗ウイルス活性を有し、しかも、細胞、生体組織に対
する副作用の少ない有効な治療薬の出現が待たれている
状況にある。
だけでなく、細菌感染に対しての防御性、つまり抗菌活
性をも有し、広い範囲の感染病に対して有効な化学治療
剤の出現が待たれてもいた。
りの課題を解決するものとして、次式
キシアルキル基、またはアルコキシアルキル基を示す)
のいずれかであるか、または隣接したものが酸素原子を
介して異項炭素環を形成していてもよいフラノナフトキ
ノン誘導体を有効活性成分として含有することを特徴と
する抗ウイルス剤、そして抗菌剤を提供する。
ン誘導体を有効活性成分とするこの発明の抗ウイルス剤
および抗菌剤については、広範囲のフラノナフトキノン
誘導体が用いられることになる。これらを例示すると、
たとえば、2−メチルナフト〔2,3−b〕フラン−
4,9−ジオン、2−アセチルナフト〔2,3−b〕フ
ラン−4,9−ジオン、2−(1−ヒドロキシエチル)
ナフト〔2,3−b〕フラン−4,9−ジオン、ナフト
〔2,3−b〕フラン−4,9−ジオン、5(または
8)−ヒドロキシ−2−(1−ヒドロキシエチル)ナフ
ト〔2,3−b〕フラン−4,9−ジオン、5(または
8)−ヒドロキシナフト〔2,3−b〕フラン−4,9
−ジオン、2−メチル−5(または8)−ヒドロキシ−
2−メチルナフト〔2,3−b〕フラン−4,9−ジオ
ン、1,3−ジメチルイソフラノナフトキノン、2−
(アセチルエチレンアセタール)ナフト〔2,3−b〕
フラン−4,9−ジオン、8−ヒドロキシ−7−メトキ
シナフト〔2,3−b〕フラン−4,9−ジオン、3−
アセチル−5,8−ジメトキシ−2−メチルナフト
〔2,3−b〕フラン−4,9−ジオン等々が挙げられ
る。もちろん、これら例示に何ら限定されることなく、
前記の式により表わされる様々な態様がこの発明には可
能である。そして、前記式におけるアルキル基、ヒドロ
キシアルキル基、アルコキシアルキル基については、活
性を阻害しない限り、他の任意の置換基、たとえばアル
ケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ア
リール基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ
基、チオール基、チオエーテル基、カルボキシル基、エ
ステル基、アミド基、スルホニル基、ハロホルミル基、
複素環基等々が結合されていてもよい。
様々な化学的合成の手法、あるいは天然物としての樹皮
等からのフラノナフトキノン類の抽出等によって製造す
ることができる。そして、この発明の抗ウイルス剤は、
たとえば、RNAウイルス全般を対象とすることがで
き、たとえば、適用し得る疾患としては、日本脳炎、デ
ング熱、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、インフルエン
ザ、A型肝炎、C型肝炎、黄熱病、出血熱、髄膜炎、小
児性下痢症、狂犬病、エボラ出血熱、ラッサ熱、ポリ
オ、セントルイス脳炎、成人T細胞白血病、エイズ等の
RNAウイルスが原因となる疾患及びRNAウイルス感
染が原因と推定されている慢性関節リウマチ、全身性エ
リテマトーデス、多発性硬化症、亜急性硬化性全脳炎、
アルツハイマー病、潰瘍性大腸炎、クローン病、川崎
病、糖尿病等の難治性疾患等が例示される。
真菌類、グラム陰性菌等々について優れた抗菌作用を示
す。このようなこの発明の抗ウイルス剤、および抗菌剤
は、液剤、固形剤等の様々な剤形において、経口、皮
下、静脈、外用等の各種の方法によって処方することが
できる。当然、その際には、従来公知の配合成分を添加
し、塩、エステル等の保護剤をはじめ各種の態様として
薬剤組成を構成することができる。
に沿ってさらに詳しくこの発明について説明する。
フラン−4,9−ジオンの製造) sec−BuLiを用いたメタレーション反応により合
成した。すなわち、N,N−ジエチルベンズアミドに、
エーテル中(又はTHF中)、−78℃でsec−Bu
Li(1eq.)とTMEDA(1eq.)を1時間反
応させる。次に−78℃で5−(1−ヒドロキシエチ
ル)−3−フルアルデヒド誘導体(1eq.)を滴下
し、さらにsec−BuLi(4eq.)を加え徐々に
室温にもどし、1晩攪拌を続ける。水を加えクロロホル
ム抽出し、クロロホルム層を飽和NaCl水で洗った
後、乾燥留去する。残渣をPTLC(クロロホルム:ア
セトン=100:1)により分離精製し、保護基を除去
し、次式の化合物の黄色結晶を得た。
オンの製造) 2−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノンとプロピオンア
ルデヒドから合成した2−ヒドロキシ−3−(2−プロ
ペニル)−1,4−ナフトキノン(150mg)とDD
Q(200mg)をベンゼン(20ml)中攪拌、還流
する。2〜3時間後、冷却し、濾過して濾液を留去す
る。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル30
g、ベンゼン)にかけ、最初の黄色分画より目的の次式
化合物を黄色結晶として得た(35%)。
4,9−ジオン、および(B)8−ヒドロキシ−2−メ
チルナフト〔2,3−b〕フラン−4,9−ジオンの製
造) 塩化アルミニウム(2.5g)と無水3−ヒドロキシフ
タル酸(1g)をニトロベンゼン(5ml)に加え、ア
セチルフラン(0.7g)または2−アセチル−5−メ
チルフランを滴下し100℃で一晩加熱する。その後、
クロロホルム抽出しニトロベンゼンを減圧留去した後カ
ラムクロマトグラフィー(シリカゲル50g、ベンゼ
ン)にかけ、精製し、次式化合物の黄色結晶を得た(〜
5%)。
ト〔2,3−b〕フラン−4,9−ジオンの製造) Tecomaipe 乾燥樹皮(ブラジル産)10kgを純メタノ
ール10l宛で30分3回加温還流下に抽出し、溶媒を
減圧留去した。抽出物(1.45kg)をクロロホルム
4l宛で3回冷浸し、クロロホルム層を水洗後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去して抽出物10gを得
た。これをトルエン・酢酸エチルエステル(4:1)を
展開溶媒としてシリカゲル60F254 を用いて分離薄層
クロマトグラフィーを反復して行い、Rf=0.24の
スポットを抽出、クロロホルム−メタノール(9:1)
で抽出し計8mgの次式化合物を得た(融点181
℃)。
1株を用いた。細胞 :ウイルス感染用細胞として、サル腎臓細胞株Ve
ro細胞を用い、5%牛胎仔血清を含むDMEM培地で
37℃、5%CO2 存在下に培養した。 <B>試験方法ウイルス感染とフラノナフトキノン誘導体による阻害 :
単層培養のVero細胞にJEVを10m.o.j.の
ウイルス量で感染させ、培養した。フラノナフトキノン
誘導体はウイルス感染直後に添加し、ウイルス増殖を示
す培養液中への放出ウイルス量に対する影響を調べた。
はBHK細胞を用いたプラーク法にて測定し、プラーク
形成単位(PFU)で表わした。細胞変性効果 :ウイルスに感染した細胞が特異な円形顆
粒状を呈することを利用して、ウイルス感染性を示す細
胞変性効果(CPE)を測定した。 <C>試験結果 培養液中に放出されたJEVを感染24時間後に採取
し、その力価を測定することによって、ウイルス増殖の
阻害を調べた。前記実施例2の化合物による各種濃度で
の結果を示したものが表4である。
性に阻害され、50%増殖を阻害する濃度(IC50)は
0.04μg/mlであった。3.3μg/mlでJE
Vの増殖は約90%阻害され、10μg/mlで98%
阻害された。このような高い濃度でも宿主のVero細
胞に対する細胞毒性は観察されず、また、ウイルス感染
によって生じるCPEも認められなかった。
場合の3.3μg/ml濃度付近での結果を示したもの
が表5である。75%〜94%のJEV増殖阻害効果を
示した。さらに実施例1および2の化合物については薬
剤による細胞毒性が観察されなかった。
FN)をポジティブコントロールとして用いた場合の結
果を示したものが表6である。IFNは濃度依存性にJ
EVの増殖を阻害した。また、抗菌剤OFLXの抗ウイ
ルス活性をJEV増殖系でネガティブコントロールとし
て調査したが、宿主細胞に対する細胞毒性が生じる高濃
度(100μg/ml)においても、顕著なJEV増殖
阻害活性は認められなかった。
ウイルスであり、現在不活化ワクチンを用いた予防法の
みがある。しかし近縁ウイルスだけに限ってみても、依
然として猛威をふるっているデングウイルスには有効な
ワクチンはなく、C型肝炎ウイルスの場合はその世界的
な広がりからみてさらに深刻である。このような状況に
おいて、たとえば実施例2の化合物をはじめとするこの
発明のフラノナフトキノン誘導体は、以上の結果から
も、宿主細胞に対する細胞毒性なしにJEVに強い抗ウ
イルス活性を示し、RNAウイルスに対する有効な抗ウ
イルス剤であることが確認された。実施例6 (抗菌剤) <A>試験材料 白癬菌のTrichophyton rubrum とカンジダ真菌Candida
albicansを用いた。 <B>試験方法白癬菌の増殖阻止試験 :サブローブドウ糖寒天培地に一
定量の薬剤を加え、25℃で7日間培養したとき、寒天
培地表面に生じる白癬菌コロニー数を計測し、50%成
長阻止する薬剤濃度(LD50)を算定した。
ウ糖ブイヨン培地に一定量の薬剤を加え、25℃で5日
間培養したとき、増殖する菌量を濁度法にて計測し、5
0%成長阻止する薬剤濃度(LD50)を算定した。 <C>試験結果 前記実施例3Bと実施例4の化合物を用いた場合の結果
を示したものが表7および表8である。
合物は、濃度依存性に白癬菌の増殖を阻止した。50%
増殖を阻止するLD50値は、実施例4の化合物が0.0
70μg/ml、実施例3Bの化合物が0.81μg/
mlと微量で有効であり、Candida 菌に対する実施例4
の化合物のLD50値43μg/ml、実施例3Bの化合
物の498μg/mlに比べ、約600倍白癬菌に対し
強い抗菌作用を有している。
ノン誘導体は真菌に対し抗菌作用を示した。特に、この
発明の化合物は、皮膚糸状真菌である白癬菌に対する抗
菌作用に優れており、皮膚痒癬症に対する治療薬として
有用であることがわかる。実施例7 (抗菌剤) <A>試験材料 病原菌として、 ヘリコバクター・ピロリ Helicobacter pylori NCT
C11637(ヒト) ヘリコバクター・フィリス Helicobacter feris(ネ
コ) カンピロバクター・ジェジュニ Campylobacter jejuni 白癬菌T.メンタグロフィテス Trichophyton mentagr
ophytes 白癬菌T.ルブルム Trichophyton rubrum を用いた。
え、24ウエルプレートに固めた後、1ウエル当たり約
105 菌を接種した。ガスパック法で37℃、2日間培
養後、550nmの吸光度によりコントロールに対する
培殖率を測定し、菌の増殖を100%抑制する薬剤の最
小濃度MIC(minimum inhibitory concentration)を
算定した。
3Bの化合物を用いた結果を示したものが表9である。
この表9に示したとおり、実施例2および実施例3A、
3Bの化合物は、極低濃度(0.035〜0.07μg
/ml)でヘリコバクターの増殖を完全に抑制し、0.
63〜1.25μg/mlでカンピロバクターの増殖を
完全に抑制した。また、実施例2および実施例3A、3
Bの化合物は、6.25μg/mlで白癬菌の増殖を完
全に抑制し、実施例4の化合物は0.5μg/mlで増
殖を完全に抑制した。
増殖を完全に抑制するには実施例2および実施例3Bの
化合物とも25〜100μg/mlを要した。以上の結
果から、この発明のフラノナフトキノン誘導体はヘリコ
バクター、カンピロバクター、白癬菌に対し強い選択的
抗菌作用を有すること明らかになった。
ヘリコバクターは最近胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃
癌の原因菌としての可能性が指摘されており、白癬菌は
水虫の原因菌でありこれら疾患の予防治療の両面からフ
ラノナフトキノン誘導体の抗菌作用は重要である。胃液
には数mMの尿素が含まれており胃や十二指腸内の生理
的環境の保全に役立っているが、ヘリコバクターが胃に
感染すると、この菌がもつ強いウレアーゼ活性が尿素を
分解しアンモニアを生成することで菌周囲の胃酸を中和
し、そこに定着する。その結果、定着したヘリコバクタ
ーが生成するアンモニアが胃や十二指腸粘膜を障害して
潰瘍や胃癌の発生原因を作るとともに、血中アンモニア
濃度が高まり、肝障害患者においてはその障害を助長す
る。現在プロトンポンプ阻害剤オメプラゾール、ランソ
プラゾールなどがヘリコバクター感染の胃炎、胃潰瘍、
カンピロバクター腸炎の除菌治療薬として用いられてい
るが、それらのMICは数μg/mlと高く、副作用
(じんま疹、肝障害、下痢、便秘、悪心、嘔吐、頭痛、
胎児毒性等)があるが、この発明の場合にはこのような
心配は顕著に軽減される。
体の培養ヒト正常細胞の増殖を完全に抑制する濃度は2
0〜50μg/mlであって、ヘリコバクター、カンピ
ロバクター、白癬菌に比べ約20分の1〜100分の1
と低い。このため、細胞毒性の低いフラノナフトキノン
誘導体の有用性が期待される。
より、抗ウイルス活性、抗菌活性に優れ、しかも副作用
の少ないフラノナフトキノン誘導体からなる抗ウイルス
剤並びに抗菌剤が提供される。
Claims (2)
- 【請求項1】 次式 【化1】 で表わされ、式中のRが、次の 【化2】 (R′は、水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル
基、またはアルコキシアルキル基を示す)のいずれかで
あるか、または隣接したものが酸素原子を介して異項炭
素環を形成していてもよいフラノナフトキノン誘導体を
有効活性成分として含有することを特徴とする抗ウイル
ス剤。 - 【請求項2】 次式 【化3】 で表わされ、式中のRが、次の 【化4】 (R′は、水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル
基またはアルコキシアルキル基を示す)のいずれかであ
るか、または隣接したものが酸素原子を介して異項炭素
環を形成していてもよいフラノナフトキノン誘導体を有
効活性成分として含有することを特徴とする抗菌剤。
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