JP2009522257A - ウイルス感染症治療用薬剤 - Google Patents

Abstract

本発明は医薬品、特にウイルス感染症、主にインフルエンザウイルスによる感染症の治療及び予防のための新規な薬剤の研究及び開発に関する。前記発明の目的は、アルビドール及びそれらの類似体と、別の作用機序を示す製剤とを併用することによって、より有効で、毒性の低い薬剤を開発することである。前記の併用により、少ない製剤量で効果を増強し、用量が減少することにより、副作用及び耐性ウイルス株の出現の可能性を減少させることができる。結果は、アルビドール及びそれらの類似体と、以下の抗ウイルス製剤の群から選択される少なくとも１種の製剤との併用により達成される：リバビリン、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル、アマンタジン又はリマンタジン。

Description

本発明は医薬品、特にウイルス感染症、主にインフルエンザウイルスによる感染症の治療及び予防のための新規な薬剤の研究及び開発に関する。

多数の抗ウイルス製剤が現在公知である。アダマンタン系の製剤：アマンタジン及びリマンタジンの製剤が、このような製剤の第一世代に関連している。これらの製剤の抗ウイルス効果は、前述の製剤が、Ｍ２ウイルスタンパク質の膜貫通領域により形成されるイオンチャネルを遮断することに起因する。アマンタジン及びリマンタジン分子は、ウイルスのイオンチャネルの直径サイズとの関連によりプロトンの移動を阻害し、エンドソーム内部のｐＨが上昇する。この結果、ビリオンの内部でリボ核酸タンパク質の産生及びウイルスゲノムの転写を妨げる状況が生じる。このウイルスの再生の抑制は、このようなプロセスの結果である。しかし、アダマンタン系の製剤はインフルエンザＡ型ウイルスに関してのみ有効である。さらに、重い副作用並びに耐性株の早急な出現及び拡大により、それらの使用は限定される。

リバビリン（プリンヌクレオシドの類似体）は、インフルエンザＡ型及びＢ型ウイルスに対して十分に有効であるが、貧血、糖尿病又は冠状動脈の疾患の既往症がある患者に使用する際は、注意が必要である。さらに、リバビリンは催奇形性効果を有する。

ノイラミニダーゼ阻害剤（ザナミビル、オセルタミビル及びペラミビル）は、第二世代の製剤に関連する。ノイラミニダーゼは、インフルエンザＡ型ウイルス及びＢ型ウイルスの複写に関する主要な酵素の１つである。この阻害により、感染細胞からの新しいウイルス粒子の放出及び生体内のウイルスのさらなる分散は困難である。オセルタミビルの投与による吐き気及び嘔吐の発生、ザナミビルの投与による鼻咽腔の炎症の発生という形の、比較的頻繁な（１０％）副作用の出現が、これらの医薬品の欠点である。さらに後者は非常に高価である。現在ノイラミニダーゼ阻害剤の使用は、近年（２００５０年２月）オセルタミビルに関して安定なインフルエンザＡ型ウイルス、Ｈ５Ｎ１が単離された（Ｎａｔｕｒｅ，２００５，ｖｏｌ．４３７，Ｎｏ．２０）という事実を考慮すると、さらに複雑である。このウイルスは、人から人へ移る可能性が確認された。

本発明の最も近い類似体は、１−メチル−２−フェニルチオメチル−３−カルボエトキシ−４−ジメチルアミノメチル−５−オキシ−６−塩酸ブロムインドール（アルビドール）であり、成人及び小児のインフルエンザＡ型及びＢ型の治療及び予防に関して意図された（ロシア特許第２００８００４号）。この製剤の抗ウイルス作用機序は、厳密には立証されていないが、アルビドールはウイルスと細胞膜との脂質膜融合を妨げると推測される。しかし、この製剤は主に疾患の初期段階においてのみ有効である。

前述のことを考慮に入れて、ウイルス感染治療用の新規な製剤の研究はいまだ進行中である。

本発明の技術的成果は、アルビドール又は抗ウイルス活性が立証されている構造的類似体と、別の作用機序を有する抗ウイルス製剤とを併用した結果としての、より有効で毒性の低い薬剤の作製である。このような併用により、少ない製剤量で効果を増強し、さらに用量が減少することにより、副作用の発症及び耐性ウイルス株の出現の可能性を減少させることができる。

前述の成果は、アルビドール又はそれらの類似体と、以下の抗ウイルス製剤の群から選択される少なくとも１種の製剤との併用により達成される：リバビリン；ウイルスのノイラミニダーゼ阻害剤、好ましくはザナミビル、オセルタミビル又はペラミビル；Ｍ２チャネル遮断剤、好ましくはアマンタジン又はリマンタジン。

特許請求した発明においてアルビドール（又はそれらの類似体）と、ザナミビル、ペラミビル、オセルタミビル、アマンタジン、リマンタジン又はリバビリンとの併用は、有意な活性の向上を明らかにし、その結果として、同様又はそれよりも強力な治療効果を有する製剤中でそれらの含有量を減少させることができた。

抗ウイルス特性を有するアルビドールの活性類似体は、式Ｉにより表すことができる：

式中、Ｒ_１は、１から５個までの炭素原子数を有するアルキル、オキシアルキル、塩素であり、
Ｒ_２は、１から５個までの炭素原子数を有するアルキル、フェニル、置換基としてアルキル、オキシアルキル、塩素、臭素を使用できる置換フェニルであり、
Ｒ_３は、Ｈ又はＢｒであり、
Ｒ_４は、Ｈ、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、
Ｒ_５は、Ｈ、ＣＯＯＣ_２Ｈ_５であり、
ｎ＝０〜２であり、
Ａは、Ｓ、ＳＯ_２、ＳＯである。

式Ｉに相当するアルビドールの類似体が、それらの合成及び物理化学的特性も含めて、文献（Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｎｏ．１，１９９５，ｐａｇｅｓ ５１−５３；Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｎｏ．２，１９９５，ｐａｇｅｓ ５−８；Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｎｏ．１，１９９８，ｐａｇｅｓ ５６５−５６９）に記載されている。最も活性のある化合物、１−メチル−２−フェニルチオメチル−３−カルボエトキシ−５−オキシ−６−ブロムインドールスルホンを前記類似体から検出し、この化合物は以下の構造式を有する：

研究の結果、１−メチル−２−フェニルメチル−３−カルボエトキシ−４−ジメチルアミノメチル−５−オキシ−６−ブロムインドールスルホンは、達成した抗ウイルス効果がアルビドール又は調査した他のアルビドールの類似体と同等かそれ以上であるのに対して、アルビドールよりも毒性が有意に低いことが思いがけず分かった。この化合物はウイルス感染症の治療に単独で及び作用の有効性が有意に増強する前述の群からの製剤と併用しても、どちらでも使用できる。

最も一般的な改変において、本発明は、成分の１つとして一般式Ｉの化合物の有効量を、別の成分として、別の作用機序を有する前記薬剤群（特にアダマンタン系、好ましくはアマンタジン又はリマンタジン；ノイラミニダーゼ阻害剤、好ましくはザナミビル、オセルタミビル又はペラミビル；或いはリマンタジン）の製剤の１つに属する抗ウイルス剤の有効量を含む薬剤を開示する。

１−メチル−２−フェニルチオメチル−３−カルボキシ−４−ジメチルアミノメチル−５−オキシ−６−塩酸ブロムインドール（アルビドール）又は１−メチル−２−フェニルチオメチル−３−カルボエトキシ−４−ジメチルアミノメチル−５−オキシ−６−ブロムインドールスルホン（スルホン）或いはこれらの化合物の医薬として許容し得る塩と、オセルタミビルとを組み合わせて含むような組成物が最も好ましい。

前述の組み合わせは、異なる薬品形態、例えば固体の薬品形態、好ましくは錠剤又はカプセル、及び注射用の液体として使用できる。この時さらに、患者の生体に活性成分を送達する手段である、製剤のために医薬化学的に許容された医薬担体も使用できる。さらに、製剤は、充填剤、結合剤、標的添加物など（例えば、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ；１９９４の第二版、Ｌｏｎｄｏｎに示されているような）もまた含むことができる。標的添加物は、ＥＤＴＡ、アスコルビン酸及び他の抗酸化物質などの複合体形成剤、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などの炭化水素を含む。上記の成分に加えて、製剤は、例えば味料、香料などの他の従来の添加物をさらに含み得る。

本発明に従った薬剤の組み合わせは、放出制御の医薬製剤の調製にも適しており、薬剤の用量の投与頻度を減少させ、薬物動態プロフィールを改善させるために、活性成分の放出を制御及び調節される。

活性成分の有効量は、該化合物を予防に（低用量）又はウイルス感染症の治療に使用するかどうかによる。さらに、有効量は、患者の体重、年齢、性別及び合併症の有無によると思われる。

本発明を以下の実施例により例示する。

（実施例１）
ＭＤＣＫ細胞の培養における、インフルエンザＡ型／シンガポール／１／５７ウイルスの再生に対する、ウイルスノイラミニダーゼ阻害剤との併用によるアルビドール及びそれらの類似体の作用。

製剤の抗ウイルス活性の研究を、（すべての実施例において）ＭＤＣＫ細胞の培養において、免疫酵素的分析法によって実施した。研究した製剤によるウイルス再生の阻害割合を、以下の式により決定した：
阻害の％＝１００−（実験のＯＤ_４９０−細胞対照のＯＤ_４９０）／（化合物が存在しないウイルス対照のＯＤ_４９０−細胞対照のＯＤ_４９０）

ここで、ＯＤ_４９０は対応する波長の吸光度である。

研究化合物の設計：Ａ−アルビドール、Ｂ−１−メチル−２−（４−メチルフェニルスルホメチル−３−カルボエトキシ−４−ジメチルアミノメチル−５−オキシ−６−ブロムインドール、Ｃ−１−メチル−２−（４−オキシエチル−フェニルスルホメチル）−３−カルボエトキシ−４−ジメチルアミノメチル−５−オキシ−６−ブロムインドール。これらの化合物（Ａ、Ｂ、Ｃ）に対応する阻害割合を表１に少数点以下まで提示した。

提示された表より、感染２時間後に細胞に添加されたアルビドールは、ウイルスの再生に対してわずかな作用しか有さないことが明らかである。同様に、ウイルスノイラミニダーゼ阻害剤は両方とも、それぞれ別々に、わずか５０％の阻害が可能であった。しかし、アルビドール又はそれらの類似体と、ノイラミニダーゼ阻害剤とを、感染２時間後に併用すると、両方の製剤の効果が有意に増強できる。３μｇ／ｍｌのアルビドールと、３．３ｍｇのザナミビル（オセルタミビル）の併用により、ウイルスを９０％阻害でき、一方アルビドールを添加せずにザナミビル又はオセルタミビルを１０倍量使用しても、再生は５０％しか抑制されない。

１０〜１２ｍｇのザナミビル又はオセルタミビルを使用した場合、ウイルス再生を１００％抑制するためのアルビドールは１μｇで十分である。

（実施例２）
ＭＤＣＫ細胞の培養における、インフルエンザＡ型／シンガポール／１／５７ウイルスの再生に対する、Ｍ_２チャネル遮断剤と併用したアルビドール（Ａ）及びそれらの類似体−１−メチル−２−（ｎ−メチルフェニルスルホメチル）−３−カルボエトキシ−４−ジメチルアミノメチル−５−オキシ−６−ブロムインドール（Ｄ）の作用。
表示の化合物（Ａ、Ｄ）に相当する阻害の割合を、表２に少数点以下まで提示した。

アルビドールとＭ２チャネル遮断剤との併用によってもまた、同じ製剤を個々に使用するよりも高い抗ウイルス効果を達成することができるが、この場合は実施例１よりも高濃度のアルビドールが必要である。アマンタジンを用いた実験において、表２から明らかなように、アルビドールの濃度が５μｇ／ｍｌ以上、アマンタジンの濃度が０．３〜５μｇ／ｍｌで最も高い相乗効果が観察される。同様のデータが、リマンタジンの使用によってもまた観察された。

（実施例３）
ＭＤＣＫ細胞の培養における、インフルエンザＡ型／シンガポール／１／５７ウイルスの再生に対する、リバビリンと併用したアルビドールの作用。

異なる濃度のアルビドールにリバビリンを添加することによってもまた、それらの阻害効果が増加したが、増加の度合いは濃度の違いによって異なることが分かった。アルビドール１０μｇ＋リバビリン１０μｇの組み合わせが最も好ましいことが分かった。

（実施例４）
実験モデル（シロネズミ）における、鳥インフルエンザウイルス（Ｈ５Ｎ１）の再生に対する、オセルタミビルと併用したアルビドールの抗ウイルス作用。

動物：Ｖｉｒｕｓｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ ＮＩＩＭ ＭＯ ＲＦ（ｔｈｅ ｃｉｔｙ Ｓｅｒｇｉｅｖ Ｐｏｓａｄ）の保育器より入手した、体重１５〜２０ｇのシロネズミ

製剤は経口投与した。

製剤の有効性の評価を、マウスの死亡率の減少に関して実施した。

（実施例５）
アルビドールと比較した、１−メチル−２−フェニルチオメチル−３−カルボエトキシ−５−オキシ−６−ブロムインドールスルホンの毒性測定

製剤の投与を、胃内に実施し、動物の観察期間は１４日とした。

表より明らかなように、１−メチル−２−フェニルチオメチル−３−カルボエトキシ−５−オキシ−６−ブロムインドールスルホンが、アルビドールよりも毒性が有意に少ないことが分かった。これは、ＬＤ５０値により確認した。マウスに関して、アルビドールの場合このパラメーターは８６０±５０ｍｇ／ｋｇであったが、一方スルホンに関しては３６００±１８０ｍｇ／ｋｇであり、即ち４倍高い。ラットに関する同じパラメーターは、それぞれ１７２０±７０ｍｇ／ｋｇ及び５３５０±２５０ｍｇ／ｋｇであり、即ちアルビドールより３倍高い。

（実施例６）
ＭＤＣＫ細胞の培養における、インフルエンザウイルスＡ型／ＰＲ／８／３４の場合の、アルビドールと比較した１−メチル−２−フェニルチオメチル−３−カルボエトキシ−５−オキシ−６−ブロムインドールスルホンの抗ウイルス活性の評価。

製剤の有効性を、ＭＤＣＫ細胞の培養において、免疫酵素分析の標準的な方法によって、インフルエンザウイルスの実施例について研究した。結果は、新規な化合物の有効性が公知の製剤であるアルビドールの有効性を上回ることを示した。

（実施例７）
インビボでアルビドールと比較した、１−メチル−２−フェニルチオメチル−３−カルボエトキシ−５−オキシ−６−ブロムインドールスルホンの有効性の評価。

インフルエンザウイルスＨ３Ｎ２に感染させたマウスについての、抗ウイルス活性の研究を３つのスキームを使用して実施した：予防、感染２４時間前及び次いで１時間前にもう１度製剤を投与した；治療−予防、感染２４時間前及び１時間前、並びに次いで感染８時間後に製剤を投与した；治療、感染８時間後及びその後８時間毎に１４日間、製剤を投与した。結果は、スルホンの作用が、同濃度のアルビドールの作用と一致することを示している。

１−メチル−２−フェニルチオメチル−３−カルボエトキシ−５−オキシ−６−ブロムインドールスルホンは、患者の生体に活性成分を送達するための薬剤調製品として医薬化学的に許容された、医薬担体とともに使用される場合も含めて、異なる医薬形態で使用可能である。

Claims (14)

1. １−メチル−２−フェニルチオメチル−３−カルボエトキシ−５−オキシ−６−ブロムインドールスルホンの、ウイルス感染症の治療用又は予防用薬剤の製造への使用。
2. ウイルスがインフルエンザウイルスであることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
3. １−メチル−２−フェニルチオメチル−３−カルボエトキシ−５−オキシ−６−ブロムインドールスルホンの有効量と、医薬として許容し得る担体とを含む医薬組成物。
4. 一般式Ｉの化合物
   

   

   
   （式中、Ｒ_１は、１から５個までの炭素原子数を有するアルキル、オキシアルキル、塩素であり、
   Ｒ_２は、１から５個までの炭素原子数を有するアルキル、フェニル、置換基としてアルキル、オキシアルキル、塩素、臭素を使用できる置換フェニルであり、
   Ｒ_３は、Ｈ又はＢｒであり、
   Ｒ_４は、Ｈ、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、
   Ｒ_５は、Ｈ、ＣＯＯＣ_２Ｈ_５であり、
   ｎ＝０〜２であり、
   Ａは、Ｓ、ＳＯ_２、ＳＯである）
   或いはそれらの医薬として許容し得る塩及び／又はそれらの水和物と、有効量のウイルスノイラミニダーゼ阻害剤とを含むことを特徴とする、ウイルス感染症の治療用又は予防用薬剤。
5. ウイルスがインフルエンザウイルスであることを特徴とする、請求項４に記載の薬剤。
6. 一般式Ｉの化合物が、１−メチル−２−フェニルチオメチル−３−カルボエトキシ−４−ジメチルアミノメチル−５−オキシ−６−ブロムインドール又は１−メチル−２−フェニルチオメチル−３−カルボエトキシ−５−オキシ−６−ブロムインドールスルホン或いはそれらの医薬として許容し得る塩及び／又はそれらの水和物であることを特徴とする、請求項４に記載の薬剤。
7. ウイルスノイラミニダーゼ阻害剤が、ザナミビル、オセルタミビル及びペラミビルを含む群から選択されることを特徴とする、請求項４に記載の薬剤。
8. 式Ｉの化合物或いはそれらの医薬として許容し得る塩及び／又はそれらの水和物と、有効量のＭ_２チャネル遮断剤とを含むことを特徴とする、ウイルス感染症の治療用又は予防用薬剤。
9. Ｍ_２チャネル遮断剤が、アマンタジン、リマンタジンを含む群から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の薬剤。
10. 一般式Ｉの化合物が、１−メチル−２−フェニルチオメチル−３−カルボエトキシ−４−ジメチルアミノメチル−５−オキシ−６−ブロムインドール又は１−メチル−２−フェニルチオメチル−３−カルボエトキシ−５−オキシ−６−ブロムインドールスルホン或いはそれらの医薬として許容し得る塩及び／又はそれらの水和物であることを特徴とする、請求項８に記載の薬剤。
11. 式Ｉの化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩と、リバビリンとを含むことを特徴とする、ウイルス感染症の治療用又は予防用薬剤。
12. 一般式Ｉの化合物が、１−メチル−２−フェニルチオメチル−３−カルボエトキシ−４−ジメチルアミノメチル−５−オキシ−６−ブロムインドール又は１−メチル−２−フェニルチオメチル−３−カルボエトキシ−４−ジメチルアミノメチル−５−オキシ−６−ブロムインドールスルホン或いはそれらの医薬として許容し得る塩及び／又はそれらの水和物であることを特徴とする、請求項１１に記載の薬剤。
13. 式Ｉの化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩と、アマンタジン、リマンタジン、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル、リバビリンを含む群から選択される少なくとも１種の製剤とを含むことを特徴とする、ウイルス感染症の治療用又は予防用薬剤。
14. 請求項１から１３までのいずれか一項に記載の薬剤の治療有効量を、哺乳動物に投与することを含む、ウイルス感染症の治療又は予防方法。