JP2520318B2 - スルホニルアルキルカルボン酸誘導体 - Google Patents
スルホニルアルキルカルボン酸誘導体Info
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- JP2520318B2 JP2520318B2 JP2076313A JP7631390A JP2520318B2 JP 2520318 B2 JP2520318 B2 JP 2520318B2 JP 2076313 A JP2076313 A JP 2076313A JP 7631390 A JP7631390 A JP 7631390A JP 2520318 B2 JP2520318 B2 JP 2520318B2
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- general formula
- sulfonylalkylcarboxylic
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬品として有用なスルホニルアルキルカル
ボン酸誘導体に関するものである。
ボン酸誘導体に関するものである。
さらに詳しく述べれば、本発明は、コレシストキニン
(cholecystokinin、以下CCKという)受容体拮抗作用を
示し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎など
の疾患の予防および治療剤として有用な、一般式 〔式中のArはキノリル基または式 (式中のXは鎖中に酸素原子、カルボニル基あるいは両
者を同時に含むこともある炭素数2〜6の直鎖状または
枝分かれ状のアルキレン基である)で表される基であ
り、R1およびR2は同じでも異なっていてもよく、それぞ
れ炭素数1〜10の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基
であり、R3は水素原子または炭素数1〜4の直鎖状また
は枝分かれ状のアルキル基であり、nは1または2であ
る〕で表されるスルホニルアルキルカルボン酸誘導体に
関するものである。
(cholecystokinin、以下CCKという)受容体拮抗作用を
示し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎など
の疾患の予防および治療剤として有用な、一般式 〔式中のArはキノリル基または式 (式中のXは鎖中に酸素原子、カルボニル基あるいは両
者を同時に含むこともある炭素数2〜6の直鎖状または
枝分かれ状のアルキレン基である)で表される基であ
り、R1およびR2は同じでも異なっていてもよく、それぞ
れ炭素数1〜10の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基
であり、R3は水素原子または炭素数1〜4の直鎖状また
は枝分かれ状のアルキル基であり、nは1または2であ
る〕で表されるスルホニルアルキルカルボン酸誘導体に
関するものである。
従来の技術 CCKはガストリン(gastrin)、セクレチン(secreti
n)と並ぶ代表的な消化管ホルモンで、特に膵外分泌刺
激、胆嚢収縮等に関与するホルモンであることが知られ
ている。
n)と並ぶ代表的な消化管ホルモンで、特に膵外分泌刺
激、胆嚢収縮等に関与するホルモンであることが知られ
ている。
近年、CCKに関する研究が進められ、各種疾患におけ
るCCKの関与について解明されてきた。
るCCKの関与について解明されてきた。
その結果、特異的、競合的かつ可逆的なCCK受容体拮
抗剤が過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎など
の疾患の予防および治療剤として期待されるようにな
り、注目を集めている。
抗剤が過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎など
の疾患の予防および治療剤として期待されるようにな
り、注目を集めている。
消化性潰瘍治療剤として用いられている、式 で表されるプログルミド(Proglumide)がCCK受容体拮
抗作用を示すことが報告されて以来、プログルミド誘導
体に関する研究が進められ、これまでにいくつかのCCK
受容体拮抗作用を有する化合物が製造され、報告されて
いる(特開昭61−44855、同62−181246、同63−27468、
同63−165352、同63−201156、EP−A1−0308885、EP−A
2−0272228、WO 87/03869、同88/05774、同89/0243
1)。
抗作用を示すことが報告されて以来、プログルミド誘導
体に関する研究が進められ、これまでにいくつかのCCK
受容体拮抗作用を有する化合物が製造され、報告されて
いる(特開昭61−44855、同62−181246、同63−27468、
同63−165352、同63−201156、EP−A1−0308885、EP−A
2−0272228、WO 87/03869、同88/05774、同89/0243
1)。
これらの化合物はすべてグルタミン酸あるいはアスパ
ラギン酸などのアミノ酸の誘導体であり、本発明の化合
物はこれらの化合物とは全く構造を異にするものであ
る。
ラギン酸などのアミノ酸の誘導体であり、本発明の化合
物はこれらの化合物とは全く構造を異にするものであ
る。
発明が解決しようとする課題 本発明の目的はCCK受容体拮抗作用を有し、過敏性大
腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎などの疾患の予防お
よび治療剤として有用なスルホニルアルキルカルボン酸
誘導体を提供することである。
腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎などの疾患の予防お
よび治療剤として有用なスルホニルアルキルカルボン酸
誘導体を提供することである。
課題を解決するための手段 本発明者らは、CCK受容体拮抗作用を有する新しい化
合物を見出すべく鋭意研究した結果、ある種のスルホニ
ルアルキルカルボン酸誘導体が強力なCCK受容体拮抗作
用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎
などの疾患の予防および治療剤として有用であることを
見出し本発明を成すに至った。
合物を見出すべく鋭意研究した結果、ある種のスルホニ
ルアルキルカルボン酸誘導体が強力なCCK受容体拮抗作
用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎
などの疾患の予防および治療剤として有用であることを
見出し本発明を成すに至った。
本発明の前記一般式(I)で表されるスルホニルアル
キルカルボン酸誘導体は、CCK受容体へのCCK−8の結合
に対して競合的に拮抗し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネ
ジー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有
用である。
キルカルボン酸誘導体は、CCK受容体へのCCK−8の結合
に対して競合的に拮抗し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネ
ジー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有
用である。
本発明の一般式(I)のArの定義において、式 (式中のXは前記と同じ意味をもつ)で表される基と
は、環内に酸素原子、カルボニル基あるいは両者を同時
に含むこともある環状化合物と縮合したフェニル基であ
り、例えば、インダニル基、2,3−ジヒドロベンゾフラ
ニル基、1−オキソインダニル基、2−オキソインダニ
ル基、2,3−ジヒドロ−2−オキソベンゾフラニル基、
2,3−ジヒドロ−3−オキソベンゾフラニル基、5,6,7,8
−テトラヒドロナフチル基、クロマニル基、イソクロマ
ニル基、1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロナフチル
基、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロナフチル基、
2−オキソクロマニル基、3−オキソクロマニル基、4
−オキソクロマニル基、1−オキソイソクロマニル基、
3−オキソイソクロマニル基、4−オキソイソクロマニ
ル基などをあげることができる。
は、環内に酸素原子、カルボニル基あるいは両者を同時
に含むこともある環状化合物と縮合したフェニル基であ
り、例えば、インダニル基、2,3−ジヒドロベンゾフラ
ニル基、1−オキソインダニル基、2−オキソインダニ
ル基、2,3−ジヒドロ−2−オキソベンゾフラニル基、
2,3−ジヒドロ−3−オキソベンゾフラニル基、5,6,7,8
−テトラヒドロナフチル基、クロマニル基、イソクロマ
ニル基、1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロナフチル
基、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロナフチル基、
2−オキソクロマニル基、3−オキソクロマニル基、4
−オキソクロマニル基、1−オキソイソクロマニル基、
3−オキソイソクロマニル基、4−オキソイソクロマニ
ル基などをあげることができる。
本発明の一般式(I)で表されるスルホニルアルキル
カルボン酸誘導体は新規な化合物であり、以下のように
して製造することができる。
カルボン酸誘導体は新規な化合物であり、以下のように
して製造することができる。
すなわち、一般式 (式中のR4は炭素数1〜4の直鎖状または枝分かれ状の
アルキル基であり、Ar、R1、R2およびnは前記と同じ意
味をもつ)で表されるアリールチオアルキルカルボン酸
誘導体を適当な酸化剤を用いて酸化し、必要に応じて加
水分解することにより製造することができる。
アルキル基であり、Ar、R1、R2およびnは前記と同じ意
味をもつ)で表されるアリールチオアルキルカルボン酸
誘導体を適当な酸化剤を用いて酸化し、必要に応じて加
水分解することにより製造することができる。
本発明の一般式(I)の化合物の製造方法において出
発原料として用いられる前記一般式(III)の化合物は
新規化合物であり、以下のようにして製造することがで
きる。
発原料として用いられる前記一般式(III)の化合物は
新規化合物であり、以下のようにして製造することがで
きる。
すなわち、一般式 Ar−SH (IV) (式中のArは前記と同じ意味をもつ)で表されるチオー
ル類と、一般式 (式中のAおよびBはそれぞれシアノ基または炭素数2
〜5のアルコキシカルボニル基であるかあるいはAが炭
素数2〜5のアルコキシカルボニル基でBがカルボキシ
基またはそのアルカリ金属塩であり、nは前記と同じ意
味をもつ)で表される化合物とをルイス塩基またはルイ
ス酸触媒の存在下に反応して、一般式 (式中のAr、A、Bおよびnは前記と同じ意味をもつ)
で表される化合物を製し、必要に応じこれを適当な方法
により加水分解、モノエステル化を行って、一般式 (式中のAr、R4およびnは前記と同じ意味をもつ)で表
される化合物を得る。
ル類と、一般式 (式中のAおよびBはそれぞれシアノ基または炭素数2
〜5のアルコキシカルボニル基であるかあるいはAが炭
素数2〜5のアルコキシカルボニル基でBがカルボキシ
基またはそのアルカリ金属塩であり、nは前記と同じ意
味をもつ)で表される化合物とをルイス塩基またはルイ
ス酸触媒の存在下に反応して、一般式 (式中のAr、A、Bおよびnは前記と同じ意味をもつ)
で表される化合物を製し、必要に応じこれを適当な方法
により加水分解、モノエステル化を行って、一般式 (式中のAr、R4およびnは前記と同じ意味をもつ)で表
される化合物を得る。
次いでこの化合物あるいはその反応性官能的誘導体
と、一般式 (式中のR1およびR2は前記と同じ意味をもつ)で表され
るアミン類とを反応させることにより一般式(III)の
化合物を製造することができる。
と、一般式 (式中のR1およびR2は前記と同じ意味をもつ)で表され
るアミン類とを反応させることにより一般式(III)の
化合物を製造することができる。
本発明の一般式(I)の化合物の製造方法を好適に実
施するには、一般式(III)の化合物を不活性有機溶媒
例えば、塩化メチレンに溶解し、冷却下、2倍モルない
しやや過剰量、好ましくは2.5倍モルの酸化剤、例えば
m−クロロ過安息香酸を加え、冷却下ないし室温下に2
〜3時間撹拌し、反応終了後常法に従い処理精製して一
般式(I)の化合物でR3が炭素数1〜4の直鎖状または
枝分かれ状のアルキル基である化合物を得る。次いで、
これを常法に従い加水分解することにより一般式(I)
の化合物でR3が水素原子である化合物を得る。
施するには、一般式(III)の化合物を不活性有機溶媒
例えば、塩化メチレンに溶解し、冷却下、2倍モルない
しやや過剰量、好ましくは2.5倍モルの酸化剤、例えば
m−クロロ過安息香酸を加え、冷却下ないし室温下に2
〜3時間撹拌し、反応終了後常法に従い処理精製して一
般式(I)の化合物でR3が炭素数1〜4の直鎖状または
枝分かれ状のアルキル基である化合物を得る。次いで、
これを常法に従い加水分解することにより一般式(I)
の化合物でR3が水素原子である化合物を得る。
本発明の一般式(I)で表されるスルホニルアルキル
カルボン酸誘導体は不斉炭素を有しており、2種の光学
活性体が存在するが、本発明においてはR体、S体また
はその混合物のいずれをも用いることができる。
カルボン酸誘導体は不斉炭素を有しており、2種の光学
活性体が存在するが、本発明においてはR体、S体また
はその混合物のいずれをも用いることができる。
また、本発明の一般式(I)の化合物でR3が水素原子
であるカルボン酸類は常法に従い、薬理学的に許容され
る塩とすることができる。このようなものとして、例え
ば、ナトリウム塩、カルシウム塩などのような無機塩、
モルホリン塩、ピペリジン塩あるいはアミノ酸との塩な
どのような有機塩をあげることができる。さらに、一般
式(I)の化合物でArがキノリル基の場合は塩酸塩、硫
酸塩などのような酸付加塩とすることもできる。これら
の薬理学的に許容される塩も同様にCCK受容体拮抗作用
を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎な
どの疾患の予防および治療剤として有用である。
であるカルボン酸類は常法に従い、薬理学的に許容され
る塩とすることができる。このようなものとして、例え
ば、ナトリウム塩、カルシウム塩などのような無機塩、
モルホリン塩、ピペリジン塩あるいはアミノ酸との塩な
どのような有機塩をあげることができる。さらに、一般
式(I)の化合物でArがキノリル基の場合は塩酸塩、硫
酸塩などのような酸付加塩とすることもできる。これら
の薬理学的に許容される塩も同様にCCK受容体拮抗作用
を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎な
どの疾患の予防および治療剤として有用である。
本発明の一般式(I)で表されるスルホニルアルキル
カルボン酸誘導体を実際の治療剤として用いる場合、適
当な医薬品組成物、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的に投与
される。これらの医薬品組成物は通常行われる製剤学的
手法により調製される。
カルボン酸誘導体を実際の治療剤として用いる場合、適
当な医薬品組成物、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的に投与
される。これらの医薬品組成物は通常行われる製剤学的
手法により調製される。
投与量は対象となる患者の性別、年齢、体重、疾患の
種類、症状の度合などによって適宜決定されるが、経口
投与の場合概ね成人1日当たり1〜1000mg、非経口投与
の場合概ね1日当たり0.1〜100mgの範囲内で投与され
る。
種類、症状の度合などによって適宜決定されるが、経口
投与の場合概ね成人1日当たり1〜1000mg、非経口投与
の場合概ね1日当たり0.1〜100mgの範囲内で投与され
る。
実施例 本発明の内容を以下の参考例および実施例でさらに詳
細に説明する。なお、各参考例および実施例中の化合物
の融点はすべて未補正である。
細に説明する。なお、各参考例および実施例中の化合物
の融点はすべて未補正である。
参考例 1 2−(2−メトキシカルボニルエチル)−3−(1−オ
キソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ナフチルチオ)プ
ロピオン酸 1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ナフタレ
ンチオール1.07gと、2−メチレングルタロニトリル0.5
5mlをエタノール20mlに溶かし、トリトンB(40%メタ
ノール溶液)1滴を加えたのち4時間加熱還流させた。
反応液を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン
/ジエチルエーテル/ヘキサン=5/1/1)で精製し、油
状の2−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−
ナフチルチオメチル)グルタロニトリル1.49gを得た。
キソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ナフチルチオ)プ
ロピオン酸 1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ナフタレ
ンチオール1.07gと、2−メチレングルタロニトリル0.5
5mlをエタノール20mlに溶かし、トリトンB(40%メタ
ノール溶液)1滴を加えたのち4時間加熱還流させた。
反応液を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン
/ジエチルエーテル/ヘキサン=5/1/1)で精製し、油
状の2−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−
ナフチルチオメチル)グルタロニトリル1.49gを得た。
IR(neat):νCN 2240cm-1 νC=0 1670cm-1 NMR(CDCl3) δ:2.0〜2.3(4H,m),2.45〜2.75(4H,m),2.85〜3.05
(3H,m),3.19(1H,dd,J=7.1,13.7Hz),3.33(1H,dd,J
=6.6,13.7Hz),7.2〜7.35(2H,m),7.99(1H,d,J=8.2
Hz) 2−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ナ
フチルチオメチル)グルタロニトリル1.40gを酢酸10ml
に溶かし、濃塩酸5mlを加え10時間加熱還流させた。反
応液を減圧下に濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えジエチルエーテルで洗浄した。水層に濃塩酸
を加え酸性としジエチルエーテルで抽出し、水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶
し、融点132〜134℃の2−(1−オキソ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−6−ナフチルチオメチル)グルタル酸1.25
gを得た。
(3H,m),3.19(1H,dd,J=7.1,13.7Hz),3.33(1H,dd,J
=6.6,13.7Hz),7.2〜7.35(2H,m),7.99(1H,d,J=8.2
Hz) 2−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ナ
フチルチオメチル)グルタロニトリル1.40gを酢酸10ml
に溶かし、濃塩酸5mlを加え10時間加熱還流させた。反
応液を減圧下に濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えジエチルエーテルで洗浄した。水層に濃塩酸
を加え酸性としジエチルエーテルで抽出し、水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶
し、融点132〜134℃の2−(1−オキソ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−6−ナフチルチオメチル)グルタル酸1.25
gを得た。
元素分析値:(C16H18O5Sとして) C% H% 計算値 59.61 5.63 実測値 59.60 5.58 IR(KBr):νC=0 1695,1670cm-1 NMR(DMSO−d6) δ:1.7〜2.7(9H,m),2.91(2H,t,J=6.0Hz),3.16(1
H,dd,J=8.8,13.2Hz),3.27(1H,dd,J=5.5,13.2Hz),
7.15〜7.35(2H,m),7.76(1H,d,J=8.8Hz),12.34(2
H,br s) 2−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ナ
フチルチオメチル)グルタル酸1.03gをメタノール10ml
に溶かし、p−トルエンスルホン酸10mgを加え40℃で4
時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮後、残留物をシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶
媒:クロロホルム/エタノール=10/1)で精製し、油状
の2−(2−メトキシカルボニルエチル)−3−(1−
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ナフチルチオ)
プロピオン酸1.16gを得た。
H,dd,J=8.8,13.2Hz),3.27(1H,dd,J=5.5,13.2Hz),
7.15〜7.35(2H,m),7.76(1H,d,J=8.8Hz),12.34(2
H,br s) 2−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ナ
フチルチオメチル)グルタル酸1.03gをメタノール10ml
に溶かし、p−トルエンスルホン酸10mgを加え40℃で4
時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮後、残留物をシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶
媒:クロロホルム/エタノール=10/1)で精製し、油状
の2−(2−メトキシカルボニルエチル)−3−(1−
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ナフチルチオ)
プロピオン酸1.16gを得た。
IR(neat):νC=0 1730,1630cm-1 NMR(CDCl3) δ:1.95〜2.2(4H,m),2.35〜2.55(2H,m),2.63(2H,
t,J=6.0Hz),2.7〜2.85(1H,m),2.92(2H,t,J=6.0H
z),3.10(1H,dd,J=6.6,13.7Hz),3.33(1H,dd,J=7.
7,13.7Hz),3.67(3H,s),7.14(1H,d,J=1.7Hz),7.19
(1H,dd,J=1.7,8.2Hz),7.94(1H,d,J=8.2Hz) 参考例 2 参考例1と同様にして表の化合物(油状)を製造し
た。
t,J=6.0Hz),2.7〜2.85(1H,m),2.92(2H,t,J=6.0H
z),3.10(1H,dd,J=6.6,13.7Hz),3.33(1H,dd,J=7.
7,13.7Hz),3.67(3H,s),7.14(1H,d,J=1.7Hz),7.19
(1H,dd,J=1.7,8.2Hz),7.94(1H,d,J=8.2Hz) 参考例 2 参考例1と同様にして表の化合物(油状)を製造し
た。
参考例 3 2−メトキシカルボニルメチル−3−(2−キノリルチ
オ)プロピル酸 2−キノリンチオール0.49gと3−メトキシカルボニ
ル−2−メチレンプロピオン酸ナトリウム0.50gをメタ
ノール30mlに溶かし、トリトンB(40%メタノール溶
液)10滴を加えたのち20時間加熱還流させた。反応液を
減圧下に濃縮後、1規定塩酸3mlで中和し酢酸エチルで
抽出したのち水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホル
ム/メタノール=10/1)で精製し、油状の2−メトキシ
カルボニルメチル−3−(2−キノリルチオ)プロピオ
ン酸0.11gを得た。
オ)プロピル酸 2−キノリンチオール0.49gと3−メトキシカルボニ
ル−2−メチレンプロピオン酸ナトリウム0.50gをメタ
ノール30mlに溶かし、トリトンB(40%メタノール溶
液)10滴を加えたのち20時間加熱還流させた。反応液を
減圧下に濃縮後、1規定塩酸3mlで中和し酢酸エチルで
抽出したのち水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホル
ム/メタノール=10/1)で精製し、油状の2−メトキシ
カルボニルメチル−3−(2−キノリルチオ)プロピオ
ン酸0.11gを得た。
IR(neat):νC=0 1735,1710cm-1 NMR(CDCl3) δ:2.74(1H,dd,J=4.9,16.5Hz),2.93(1H,dd,J=7.7,
16.5Hz),3.25〜3.45(2H,m),3.68(3H,s),3.93(1H,
dd,J=3.3,13.7Hz),7.24(1H,d,J=8.2Hz),7.4〜8.05
(5H,m) 参考例 4 4−(N,N−ジペンチルカルバモイル)−5−(1−オ
キソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ナフチルチオ)ペ
ンタン酸メチル 2−(2−メトキシカルボニルエチル)−3−(1−
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ナフチルチオ)
プロピオン酸0.60gを乾燥ベンゼン5mlに溶かし、塩化チ
オニル0.26mlを加え2時間加熱還流させた。反応液を減
圧下に濃縮乾固し、油状の残留物を得た。この残留物の
乾燥塩化メチレン5ml溶液を、ジペンチルアミン0.36ml
およびトリエチルアミン0.25mlの乾燥塩化メチレン5ml
溶液に、氷冷撹拌下に滴下したのち、室温で11時間反応
させた。反応液を希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶
液および水で順次洗ったのち無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メ
チレン/ジエチルエーテル/ヘキサン=1/1/2)で精製
し、油状の4−(N,N−ジペンチルカルバモイル)−5
−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ナフチ
ルチオ)ペンタン酸メチル0.58gを得た。
16.5Hz),3.25〜3.45(2H,m),3.68(3H,s),3.93(1H,
dd,J=3.3,13.7Hz),7.24(1H,d,J=8.2Hz),7.4〜8.05
(5H,m) 参考例 4 4−(N,N−ジペンチルカルバモイル)−5−(1−オ
キソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ナフチルチオ)ペ
ンタン酸メチル 2−(2−メトキシカルボニルエチル)−3−(1−
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ナフチルチオ)
プロピオン酸0.60gを乾燥ベンゼン5mlに溶かし、塩化チ
オニル0.26mlを加え2時間加熱還流させた。反応液を減
圧下に濃縮乾固し、油状の残留物を得た。この残留物の
乾燥塩化メチレン5ml溶液を、ジペンチルアミン0.36ml
およびトリエチルアミン0.25mlの乾燥塩化メチレン5ml
溶液に、氷冷撹拌下に滴下したのち、室温で11時間反応
させた。反応液を希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶
液および水で順次洗ったのち無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メ
チレン/ジエチルエーテル/ヘキサン=1/1/2)で精製
し、油状の4−(N,N−ジペンチルカルバモイル)−5
−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ナフチ
ルチオ)ペンタン酸メチル0.58gを得た。
IR(neat):νC=0 1730,1675,1635cm-1 NMR(CDCl3) δ:0.80(3H,t,J=7.1Hz),0.89(3H,t,J=7.1Hz),1.0
〜1.65(12H,m),1.9〜2.5(6H,m),2.62(2H,t,J=6.0
Hz),2.91(2H,t,J=6.0Hz),2.95〜3.45(7H,m),3.67
(3H,s),7.11(1H,d,J=1.7Hz),7.15(1H,dd,J=1.7,
8.2Hz),7.93(1H,d,J=8.2Hz) 参考例 5 参考例4と同様にして表の化合物(油状)を製造し
た。
〜1.65(12H,m),1.9〜2.5(6H,m),2.62(2H,t,J=6.0
Hz),2.91(2H,t,J=6.0Hz),2.95〜3.45(7H,m),3.67
(3H,s),7.11(1H,d,J=1.7Hz),7.15(1H,dd,J=1.7,
8.2Hz),7.93(1H,d,J=8.2Hz) 参考例 5 参考例4と同様にして表の化合物(油状)を製造し
た。
参考例 6 膵臓CCKレセプター結合試験 チャン(Chang)等の方法〔モレキュラ・ファーマコ
ロジー(Molecular Pharmacology)30巻、212ページ、1
986年〕に準じて膵臓組織膜標本を作製した。ウィスタ
ー(Wistar)系雄性ラットより膵臓を摘出し、脂肪組織
を取り除き、湿重量の50倍量の氷冷50mMトリス(Tris)
HCl緩衝液(pH7.4,37℃)中で細断したのちに、ウルト
ラディスパーサを用いてホモジナイズした。ホモジネー
トを50,000×gにて10分間遠心分離し、その沈澱をトリ
スHCl緩衝液に懸濁して再度50,000×gで10分間遠心分
離した。分析用緩衝液(50mMトリスHCl、5mM MgCl2、5m
Mジチオスレイトール、2mg/ml牛血清アルブミン、0.14m
g/mlバシトラシン)に沈澱を再懸濁してCCK結合試験材
料とした。
ロジー(Molecular Pharmacology)30巻、212ページ、1
986年〕に準じて膵臓組織膜標本を作製した。ウィスタ
ー(Wistar)系雄性ラットより膵臓を摘出し、脂肪組織
を取り除き、湿重量の50倍量の氷冷50mMトリス(Tris)
HCl緩衝液(pH7.4,37℃)中で細断したのちに、ウルト
ラディスパーサを用いてホモジナイズした。ホモジネー
トを50,000×gにて10分間遠心分離し、その沈澱をトリ
スHCl緩衝液に懸濁して再度50,000×gで10分間遠心分
離した。分析用緩衝液(50mMトリスHCl、5mM MgCl2、5m
Mジチオスレイトール、2mg/ml牛血清アルブミン、0.14m
g/mlバシトラシン)に沈澱を再懸濁してCCK結合試験材
料とした。
膵臓組織膜懸濁液(通常0.5mg原組織重量/ml)、30pM
〔125I〕CCK−8および被験薬物あるいはその溶媒(全
結合用)、10-6M CCK−8(非特異的結合用)を分析用
緩衝液に加えて全量1mlとした。37℃にて30分間インキ
ュベート後試料を吸引ろ過し、フィルターを氷冷トリス
HCl緩衝液で洗浄してγ−カウンター(Packard5650)に
より、その放射活性を測定した。
〔125I〕CCK−8および被験薬物あるいはその溶媒(全
結合用)、10-6M CCK−8(非特異的結合用)を分析用
緩衝液に加えて全量1mlとした。37℃にて30分間インキ
ュベート後試料を吸引ろ過し、フィルターを氷冷トリス
HCl緩衝液で洗浄してγ−カウンター(Packard5650)に
より、その放射活性を測定した。
CCKレセプターへの特異的結合量は全結合量と非特異
的結合量の差より求め、被験薬物による特異的結合量の
阻害率からIC50値を算定した。
的結合量の差より求め、被験薬物による特異的結合量の
阻害率からIC50値を算定した。
実施例 1 4−(N,N−ジペンチルカルバモイル)−5−(1−オ
キソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ナフチルスルホニ
ル)ペンタン酸メチル 4−(N,N−ジペンチルカルバモイル)−5−(1−
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ナフチルチオ)
ペンタン酸メチル0.50gを乾燥塩化メチレン10mlに溶か
し、氷冷撹拌下にm−クロロ過安息香酸(80%)0.50g
を少量ずつ加えたのち、室温で2時間反応させた。反応
液に亜硫酸ナトリウムを加えたのち、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および水で順次洗い無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メ
チレン/ジエチルエーテル/ヘキサン=1/1/1)で精製
後、ジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶し、融点57
〜59℃の4−(N,N−ジペンチルカルバモイル)−5−
(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ナフチル
スルホニル)ペンタン酸メチル0.43gを得た。
キソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ナフチルスルホニ
ル)ペンタン酸メチル 4−(N,N−ジペンチルカルバモイル)−5−(1−
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ナフチルチオ)
ペンタン酸メチル0.50gを乾燥塩化メチレン10mlに溶か
し、氷冷撹拌下にm−クロロ過安息香酸(80%)0.50g
を少量ずつ加えたのち、室温で2時間反応させた。反応
液に亜硫酸ナトリウムを加えたのち、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および水で順次洗い無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メ
チレン/ジエチルエーテル/ヘキサン=1/1/1)で精製
後、ジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶し、融点57
〜59℃の4−(N,N−ジペンチルカルバモイル)−5−
(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ナフチル
スルホニル)ペンタン酸メチル0.43gを得た。
元素分析値:(C27H41NO6Sとして) C% H% N% 計算値 63.88 8.14 2.76 実測値 63.68 7.91 2.75 NMR(CDCl3) δ:0.88(3H,t,J=7.1Hz),0.94(3H,t,J=7.1Hz),1.1
5〜2.4(18H,m),2.72(2H,t,J=7.1Hz),3.0〜3.5(8
H,m),3.67(3H,s),3.79(1H,dd,J=8.2,13.7Hz),7.7
5〜7.85(2H,m),8.17(1H,d,J=8.2Hz) 実施例 2 実施例1と同様にして表の化合物(油状)を製造し
た。
5〜2.4(18H,m),2.72(2H,t,J=7.1Hz),3.0〜3.5(8
H,m),3.67(3H,s),3.79(1H,dd,J=8.2,13.7Hz),7.7
5〜7.85(2H,m),8.17(1H,d,J=8.2Hz) 実施例 2 実施例1と同様にして表の化合物(油状)を製造し
た。
実施例 3 4−(N,N−ジペンチルカルバモイル)−5−(1−オ
キソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ナフチルスルホニ
ル)ペンタン酸 (化合物 1) 4−(N,N−ジペンチルカルバモイル)−5−(1−
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ナフチルスルホ
ニル)ペンタン酸メチル0.35gをエタノール7mlに溶か
し、1規定水酸化ナトリウム水溶液0.7mlを加え室温で1
6時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮後、希塩酸で
酸性としたのち塩化メチレンで抽出し、水洗後無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留
物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒:クロロホルム/エタノール=10/1)で精製
後、塩化メチレン−ヘキサンより再結晶し、融点106〜1
08℃の4−(N,N−ジペンチルカルバモイル)−5−
(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ナフチル
スルホニル)ペンタン酸0.26gを得た。
キソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ナフチルスルホニ
ル)ペンタン酸 (化合物 1) 4−(N,N−ジペンチルカルバモイル)−5−(1−
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ナフチルスルホ
ニル)ペンタン酸メチル0.35gをエタノール7mlに溶か
し、1規定水酸化ナトリウム水溶液0.7mlを加え室温で1
6時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮後、希塩酸で
酸性としたのち塩化メチレンで抽出し、水洗後無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留
物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒:クロロホルム/エタノール=10/1)で精製
後、塩化メチレン−ヘキサンより再結晶し、融点106〜1
08℃の4−(N,N−ジペンチルカルバモイル)−5−
(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ナフチル
スルホニル)ペンタン酸0.26gを得た。
元素分析値:(C26H39NO6Sとして) C% H% N% 計算値 63.26 7.96 2.84 実測値 63.21 7.72 2.81 NMR(CDCl3) δ:0.88(3H,t,J=7.1Hz),0.94(3H,t,J=7.1Hz),1.1
5〜2.45(18H,m),2.72(2H,t,J=6.6Hz),2.95〜3.55
(8H,m),3.79(1H,dd,J=8.2,13.7Hz),7.75〜7.9(2
H,m),8.17(1H,d,J=7.7Hz) 実施例 4 実施例3と同様にして表の化合物を製造した。
5〜2.45(18H,m),2.72(2H,t,J=6.6Hz),2.95〜3.55
(8H,m),3.79(1H,dd,J=8.2,13.7Hz),7.75〜7.9(2
H,m),8.17(1H,d,J=7.7Hz) 実施例 4 実施例3と同様にして表の化合物を製造した。
発明の効果 本発明の一般式(I)で表されるスルホニルアルキル
カルボン酸誘導体は、競合的なCCK受容体拮抗作用を示
す。
カルボン酸誘導体は、競合的なCCK受容体拮抗作用を示
す。
例えば、125IでラベルしたCCK−8を用いたラット摘
出膵臓のCCK受容体に対するバインディングアッセイ(B
inding Assay)において、2×10-7〜7×10-6モル濃度
程度で約50%の抑制効果を発揮する。
出膵臓のCCK受容体に対するバインディングアッセイ(B
inding Assay)において、2×10-7〜7×10-6モル濃度
程度で約50%の抑制効果を発揮する。
このように、本発明の一般式(I)の化合物は競合的
なCCK受容体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジス
キネジー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤とし
て有用である。
なCCK受容体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジス
キネジー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤とし
て有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/47 ACJ A61K 31/47 ACJ (72)発明者 阪 正昭 長野県松本市野溝木工1―2―34 キッ セイ薬品第二青友寮 (72)発明者 小林 通洋 長野県東筑摩郡明科町大字中川手3158番 地 審査官 脇村 善一
Claims (3)
- 【請求項1】一般式 〔式中のArはキノリル基または式 (式中のXは鎖中に酸素原子、カルボニル基あるいは両
者を同時に含むこともある炭素数2〜6の直鎖状または
枝分かれ状のアルキレン基である)で表される基であ
り、R1およびR2は同じでも異なっていてもよく、それぞ
れ炭素数1〜10の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基
であり、R3は水素原子または炭素数1〜4の直鎖状また
は枝分かれ状のアルキル基であり、nは1または2であ
る〕で表されるスルホニルアルキルカルボン酸誘導体お
よびそれらの薬理学的に許容される塩。 - 【請求項2】Arが1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフチル基、5,6,7,8−テトラヒドロナフチル基、2,3−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−3−オキソベンゾフラニル
基またはキノリル基である請求項第1項記載のスルホニ
ルアルキルカルボン酸誘導体およびそれらの薬理学的に
許容される塩。 - 【請求項3】一般式 (式中のAr、R1、R2およびnは前記と同じ意味をもつ)
で表される請求項第1項または第2項記載のスルホニル
アルキルカルボン酸誘導体およびそれらの薬理学的に許
容される塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2076313A JP2520318B2 (ja) | 1990-03-26 | 1990-03-26 | スルホニルアルキルカルボン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2076313A JP2520318B2 (ja) | 1990-03-26 | 1990-03-26 | スルホニルアルキルカルボン酸誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03275664A JPH03275664A (ja) | 1991-12-06 |
JP2520318B2 true JP2520318B2 (ja) | 1996-07-31 |
Family
ID=13601884
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2076313A Expired - Lifetime JP2520318B2 (ja) | 1990-03-26 | 1990-03-26 | スルホニルアルキルカルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2520318B2 (ja) |
-
1990
- 1990-03-26 JP JP2076313A patent/JP2520318B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH03275664A (ja) | 1991-12-06 |
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