JPH09176086A - ２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸またはそのエステルの製造方法 - Google Patents
２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸またはそのエステルの製造方法Info
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- JPH09176086A JPH09176086A JP34957595A JP34957595A JPH09176086A JP H09176086 A JPH09176086 A JP H09176086A JP 34957595 A JP34957595 A JP 34957595A JP 34957595 A JP34957595 A JP 34957595A JP H09176086 A JPH09176086 A JP H09176086A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 フェニルプロピオン酸系の抗炎症剤の合成中
間体として有用な化合物である２−（ｐ−ハロメチルフ
ェニル）プロピオン酸またはそのエステルの製造方法を
提供する。 【解決手段】 ２−フェニルプロピオン酸またはエステ
ルに、ルイス酸の存在下、１，３−ジオキソランを反応
させることによる２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロ
ピオン酸またはそのエステルの製造方法である。
間体として有用な化合物である２−（ｐ−ハロメチルフ
ェニル）プロピオン酸またはそのエステルの製造方法を
提供する。 【解決手段】 ２−フェニルプロピオン酸またはエステ
ルに、ルイス酸の存在下、１，３−ジオキソランを反応
させることによる２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロ
ピオン酸またはそのエステルの製造方法である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はフェニルプロピオン
酸系の抗炎症剤の合成中間体として有用な化合物である
２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸またはそ
のエステルの製造方法に関する。
酸系の抗炎症剤の合成中間体として有用な化合物である
２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸またはそ
のエステルの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピ
オン酸またはそのエステルは、フェニルプロピオン酸系
の抗炎症剤の合成中間体として有用な化合物である。従
来のこれら化合物の製造方法のひとつとして、２−フェ
ニルプロピオン酸エステルに四塩化錫の存在下、クロル
メチルメチルエーテルを反応させて、２−（ｐ−クロル
メチルフェニル）プロピオン酸エステルを製造する方法
が知られている（フランス特許２，１３４，１９７
号）。この方法は、２−フェニルプロピオン酸に反応さ
せる原料化合物、すなわちクロルメチルメチルエーテル
自体が発癌性の恐れがある物質として特定化学物質予防
規則（昭和４７年５月施行）の第２類物質、および管理
第２類物質に識別されている。したがって、この化学物
質を使用して製造を行おうとする場合には厳しい取扱上
の規制を受けること必須であり、工業的な規模で２−
（ｐ−クロルメチルフェニル）プロピオン酸エステルの
製造を実施することは、極めて困難なものとなる。
オン酸またはそのエステルは、フェニルプロピオン酸系
の抗炎症剤の合成中間体として有用な化合物である。従
来のこれら化合物の製造方法のひとつとして、２−フェ
ニルプロピオン酸エステルに四塩化錫の存在下、クロル
メチルメチルエーテルを反応させて、２−（ｐ−クロル
メチルフェニル）プロピオン酸エステルを製造する方法
が知られている（フランス特許２，１３４，１９７
号）。この方法は、２−フェニルプロピオン酸に反応さ
せる原料化合物、すなわちクロルメチルメチルエーテル
自体が発癌性の恐れがある物質として特定化学物質予防
規則（昭和４７年５月施行）の第２類物質、および管理
第２類物質に識別されている。したがって、この化学物
質を使用して製造を行おうとする場合には厳しい取扱上
の規制を受けること必須であり、工業的な規模で２−
（ｐ−クロルメチルフェニル）プロピオン酸エステルの
製造を実施することは、極めて困難なものとなる。
【０００３】一方、このような問題点を解決する方法と
して、クロルメチルメチルエーテルのような発癌性物質
の使用に代えて、メチラール（ジメトキシメタン）使用
する２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸また
はそのエステルの製造方法が提供されている（特公昭６
３−３４８５６号）。この方法は、発癌性物質を使用し
ない製造方法としては優れたものであるが、２−フェニ
ルプロピオン酸と反応させるメチラールは沸点が４１．
６℃であり、クロルメチルメチルエーテル（沸点：６１
℃）よりも引火の危険性が高いという難点がある。加え
て、本発明者らがその製造方法を追試したところ、以下
のような問題点があることが判明した。すなわち、公報
の実施例を見るかぎり目的とする２−（ｐ−ハロメチル
フェニル）プロピオン酸エステルが円滑に製造でき得る
が如く認知されてはいるものの、本発明者らが明確に実
施でき得ると思われる最も具体的な記載がなされた実施
例１について実際に検討を加えたところ、目的物の製造
は収率的に５０〜６０％程度と低いものであり、更に工
業的な規模での製造を行なう場合には、反応操作上以下
のような重大な問題点があることが判明した。
して、クロルメチルメチルエーテルのような発癌性物質
の使用に代えて、メチラール（ジメトキシメタン）使用
する２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸また
はそのエステルの製造方法が提供されている（特公昭６
３−３４８５６号）。この方法は、発癌性物質を使用し
ない製造方法としては優れたものであるが、２−フェニ
ルプロピオン酸と反応させるメチラールは沸点が４１．
６℃であり、クロルメチルメチルエーテル（沸点：６１
℃）よりも引火の危険性が高いという難点がある。加え
て、本発明者らがその製造方法を追試したところ、以下
のような問題点があることが判明した。すなわち、公報
の実施例を見るかぎり目的とする２−（ｐ−ハロメチル
フェニル）プロピオン酸エステルが円滑に製造でき得る
が如く認知されてはいるものの、本発明者らが明確に実
施でき得ると思われる最も具体的な記載がなされた実施
例１について実際に検討を加えたところ、目的物の製造
は収率的に５０〜６０％程度と低いものであり、更に工
業的な規模での製造を行なう場合には、反応操作上以下
のような重大な問題点があることが判明した。
【０００４】まず第一に、塩化アルミニウムとメチラー
ルを、次いで四塩化錫を作用させてから、引き続き２−
フェニルプロピオン酸メチルと反応させて、目的とする
２−（ｐ−クロロメチルフェニル）プロピオン酸メチル
を得ているが、反応の過程においてまず塩化アルミニウ
ムとメチラールとの反応の際に生成してくるオイル状の
錯体は固化し、硬くて大きな団塊状を呈するため、円滑
な撹拌ができない状態となる。したがって、このような
状態下で工業的生産を実施した場合、反応釜本体内部の
損傷などにより保安上極めて危険な事態となることが危
惧され、事故の誘発につながることが考えられる。第二
に、この団塊状の固形物は容易にほぐすことが困難な程
の固形物として反応の最後まで残存し、反応にあずから
ず、したがって収率の低下をきたすことも判明した。こ
れに加えて、次工程で四塩化錫を滴下反応させるときに
おいても更に多量の結晶物が析出し、ますます撹拌操作
が困難な状態となる。これらの点を勘案すると、この製
造方法は２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸
エステルの工業的規模での製造方法としては、必ずしも
満足できる方法であるとはいい難い。
ルを、次いで四塩化錫を作用させてから、引き続き２−
フェニルプロピオン酸メチルと反応させて、目的とする
２−（ｐ−クロロメチルフェニル）プロピオン酸メチル
を得ているが、反応の過程においてまず塩化アルミニウ
ムとメチラールとの反応の際に生成してくるオイル状の
錯体は固化し、硬くて大きな団塊状を呈するため、円滑
な撹拌ができない状態となる。したがって、このような
状態下で工業的生産を実施した場合、反応釜本体内部の
損傷などにより保安上極めて危険な事態となることが危
惧され、事故の誘発につながることが考えられる。第二
に、この団塊状の固形物は容易にほぐすことが困難な程
の固形物として反応の最後まで残存し、反応にあずから
ず、したがって収率の低下をきたすことも判明した。こ
れに加えて、次工程で四塩化錫を滴下反応させるときに
おいても更に多量の結晶物が析出し、ますます撹拌操作
が困難な状態となる。これらの点を勘案すると、この製
造方法は２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸
エステルの工業的規模での製造方法としては、必ずしも
満足できる方法であるとはいい難い。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】したがってより工業的
な規模での製造が容易である２−（ｐ−ハロメチルフェ
ニル）プロピオン酸またはそのエステルの簡易な製造方
法の提供が所望されていた。本発明者らは、前記のよう
な従来の２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸
またはそのエステルの製造法の諸欠点を解決するために
鋭意研究を行った結果、２−フェニルプロピオン酸また
はそのエステルを、ルイス酸の存在下に、１，３−ジオ
キソランと反応させたところ、反応の中間過程で出現し
てくる錯体等の析出があっても、均一で円滑な撹拌操作
が容易であり、かつ２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プ
ロピオン酸またはそのエステルが収率良く製造されるこ
とを新規に見いだした。特にこの方法は、発癌性の恐れ
がまったくなく、かつより引火の危険性の少ない高沸点
の１，３−ジオキソラン（沸点：７８℃）を用いる点で
新規なものである。
な規模での製造が容易である２−（ｐ−ハロメチルフェ
ニル）プロピオン酸またはそのエステルの簡易な製造方
法の提供が所望されていた。本発明者らは、前記のよう
な従来の２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸
またはそのエステルの製造法の諸欠点を解決するために
鋭意研究を行った結果、２−フェニルプロピオン酸また
はそのエステルを、ルイス酸の存在下に、１，３−ジオ
キソランと反応させたところ、反応の中間過程で出現し
てくる錯体等の析出があっても、均一で円滑な撹拌操作
が容易であり、かつ２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プ
ロピオン酸またはそのエステルが収率良く製造されるこ
とを新規に見いだした。特にこの方法は、発癌性の恐れ
がまったくなく、かつより引火の危険性の少ない高沸点
の１，３−ジオキソラン（沸点：７８℃）を用いる点で
新規なものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、２−
フェニルプロピオン酸またはそのエステルに、ルイス酸
の存在下、１，３−ジオキソランを反応させることによ
る、２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸また
はそのエステルの製造方法を提供する。この方法は、従
来方法と比較して１，３−ジオキソランを使用する点で
まったく新規なものであり、かつ工業的製造法として後
記する如き利点を有するものである。
フェニルプロピオン酸またはそのエステルに、ルイス酸
の存在下、１，３−ジオキソランを反応させることによ
る、２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸また
はそのエステルの製造方法を提供する。この方法は、従
来方法と比較して１，３−ジオキソランを使用する点で
まったく新規なものであり、かつ工業的製造法として後
記する如き利点を有するものである。
【０００７】その製造方法を化学反応式で示すと、以下
のように示される。
のように示される。
【０００８】
【化１】
【０００９】（式中、Ｒ1 は水素原子またはアルキル基
を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
【００１０】したがって、本発明はその一態様におい
て、２−フェニルプロピオン酸に、ルイス酸の存在下、
１，３−ジオキソランを反応させることによる、２−
（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸の製造方法を
提供するものであり、更に別の態様において、２−フェ
ニルプロピオン酸エステルに、ルイス酸の存在下、１，
３−ジオキソランを反応させることによる、２−（ｐ−
ハロメチルフェニル）プロピオン酸エステルの製造方法
を提供する。なかでも、本発明方法は２−（ｐ−ハロメ
チルフェニル）プロピオン酸エステルの製造方法として
特に有効なものである。
て、２−フェニルプロピオン酸に、ルイス酸の存在下、
１，３−ジオキソランを反応させることによる、２−
（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸の製造方法を
提供するものであり、更に別の態様において、２−フェ
ニルプロピオン酸エステルに、ルイス酸の存在下、１，
３−ジオキソランを反応させることによる、２−（ｐ−
ハロメチルフェニル）プロピオン酸エステルの製造方法
を提供する。なかでも、本発明方法は２−（ｐ−ハロメ
チルフェニル）プロピオン酸エステルの製造方法として
特に有効なものである。
【００１１】なお上記化学反応式中において、Ｒ1 で表
されるアルキル基としては、炭素原子数１〜５の直鎖ま
たは分枝鎖のアルキル基をいい、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル等である。な
かでも、メチル、エチル、プロピルが好ましい。また、
Ｘで表されるハロゲン原子は、クロル、ブロム等のハロ
ゲン原子を意味する。
されるアルキル基としては、炭素原子数１〜５の直鎖ま
たは分枝鎖のアルキル基をいい、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル等である。な
かでも、メチル、エチル、プロピルが好ましい。また、
Ｘで表されるハロゲン原子は、クロル、ブロム等のハロ
ゲン原子を意味する。
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明において、２−フェニルプ
ロピオン酸またはそのエステルと１，３−ジオキソラン
との反応において存在させるルイス酸としては、塩化ア
ルミニウム、臭化アルミニウム、四塩化錫、四塩化チタ
ンが代表的例として挙げられる。この場合、これらルイ
ス酸の少なくとも２種類以上を適宜組み合わせて用いる
ことにより、反応速度を著しく促進させることが可能と
なり、これと同時にｏ−ハロメチル体並びにｍ−ハロメ
チル体の副生成物の生成をも抑制でき、目的のｐ−体で
ある２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸また
はそのエステルの含量を一層高めることのできる利点が
あり、なかでも、塩化アルミニウムと四塩化錫のルイス
酸の組み合わせにおいては、特に好ましい結果が得られ
ることが判明した。
ロピオン酸またはそのエステルと１，３−ジオキソラン
との反応において存在させるルイス酸としては、塩化ア
ルミニウム、臭化アルミニウム、四塩化錫、四塩化チタ
ンが代表的例として挙げられる。この場合、これらルイ
ス酸の少なくとも２種類以上を適宜組み合わせて用いる
ことにより、反応速度を著しく促進させることが可能と
なり、これと同時にｏ−ハロメチル体並びにｍ−ハロメ
チル体の副生成物の生成をも抑制でき、目的のｐ−体で
ある２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸また
はそのエステルの含量を一層高めることのできる利点が
あり、なかでも、塩化アルミニウムと四塩化錫のルイス
酸の組み合わせにおいては、特に好ましい結果が得られ
ることが判明した。
【００１３】したがって、本発明が提供する好ましい製
造方法は、２−フェニルプロピオン酸エステルに、塩化
アルミニウム、臭化アルミニウム、四塩化錫、四塩化チ
タンからなる２種以上のルイス酸の存在下、１，３−ジ
オキソランを反応させることによる２−（ｐ−ハロメチ
ルフェニル）プロピオン酸エステルの製造方法であり、
より好ましい本発明の製造方法は、２−フェニルプロピ
オン酸エステルに、ルイス酸として塩化アルミニウムお
よび四塩化錫を組み合わせて存在させ、１，３−ジオキ
ソランを反応させることによる２−（ｐ−クロロメチル
フェニル）プロピオン酸エステルの製造方法である。
造方法は、２−フェニルプロピオン酸エステルに、塩化
アルミニウム、臭化アルミニウム、四塩化錫、四塩化チ
タンからなる２種以上のルイス酸の存在下、１，３−ジ
オキソランを反応させることによる２−（ｐ−ハロメチ
ルフェニル）プロピオン酸エステルの製造方法であり、
より好ましい本発明の製造方法は、２−フェニルプロピ
オン酸エステルに、ルイス酸として塩化アルミニウムお
よび四塩化錫を組み合わせて存在させ、１，３−ジオキ
ソランを反応させることによる２−（ｐ−クロロメチル
フェニル）プロピオン酸エステルの製造方法である。
【００１４】なお当然のことながら、目的とする２−
（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸またはそのエ
ステルにおける導入原子が臭素であるならば、前記した
ルイス酸として臭化物ルイス酸を用い、また導入原子が
塩素であるならば、ルイス酸として塩化物ルイス酸を用
いることによってその目的を達成することができる。し
たがって、本発明の製造方法により提供される２−（ｐ
−ハロメチルフェニル）プロピオン酸またはそのエステ
ルとしては、具体的には以下の化合物を列記することが
できる。
（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸またはそのエ
ステルにおける導入原子が臭素であるならば、前記した
ルイス酸として臭化物ルイス酸を用い、また導入原子が
塩素であるならば、ルイス酸として塩化物ルイス酸を用
いることによってその目的を達成することができる。し
たがって、本発明の製造方法により提供される２−（ｐ
−ハロメチルフェニル）プロピオン酸またはそのエステ
ルとしては、具体的には以下の化合物を列記することが
できる。
【００１５】２−（ｐ−クロロメチルフェニル）プロピ
オン酸 ２−（ｐ−クロロメチルフェニル）プロピオン酸メチル ２−（ｐ−クロロメチルフェニル）プロピオン酸エチル ２−（ｐ−クロロメチルフェニル）プロピオン酸プロピ
ル ２−（ｐ−ブロモメチルフェニル）プロピオン酸 ２−（ｐ−ブロモメチルフェニル）プロピオン酸メチル ２−（ｐ−ブロモメチルフェニル）プロピオン酸エチル ２−（ｐ−ブロモメチルフェニル）プロピオン酸プロピ
ル などである。
オン酸 ２−（ｐ−クロロメチルフェニル）プロピオン酸メチル ２−（ｐ−クロロメチルフェニル）プロピオン酸エチル ２−（ｐ−クロロメチルフェニル）プロピオン酸プロピ
ル ２−（ｐ−ブロモメチルフェニル）プロピオン酸 ２−（ｐ−ブロモメチルフェニル）プロピオン酸メチル ２−（ｐ−ブロモメチルフェニル）プロピオン酸エチル ２−（ｐ−ブロモメチルフェニル）プロピオン酸プロピ
ル などである。
【００１６】以上に列記した各種の２−（ｐ−ハロメチ
ルフェニル）プロピオン酸またはそのエステルが製造さ
れ得るが、なかでも本発明は、２−フェニルプロピオン
酸メチルに、ルイス酸として塩化アルミニウムおよび四
塩化錫を組み合わせて存在させ、１，３−ジオキソラン
を反応させることによる２−（ｐ−クロルメチルフェニ
ル）プロピオン酸メチルの製造方法が最も好ましい。
ルフェニル）プロピオン酸またはそのエステルが製造さ
れ得るが、なかでも本発明は、２−フェニルプロピオン
酸メチルに、ルイス酸として塩化アルミニウムおよび四
塩化錫を組み合わせて存在させ、１，３−ジオキソラン
を反応させることによる２−（ｐ−クロルメチルフェニ
ル）プロピオン酸メチルの製造方法が最も好ましい。
【００１７】以下に本発明の具体的製造方法の実施につ
いて説明をする。一般的な製造方法としては、まず適当
な不活性溶媒中に単数または複数種のルイス酸を加えて
撹拌し、撹拌下に１，３−ジオキソランを加えたのち、
引き続き２−フェニルプロピオン酸またはそのエステル
を加え反応させることにより行われる。この場合のルイ
ス酸と１，３−ジオキソランとの反応温度は、通常−２
０℃から使用する溶媒の還流温度で行うことができる
が、好ましくは１５℃以下で行われるのが良く、使用す
る不活性溶媒の種類やその使用量によって適宜変化させ
ることができ得る。次いでこのものに２−フェニルプロ
ピオン酸またはそのエステルを反応させるのであるが、
その場合の反応を完結させるためには、反応−２０℃か
ら使用する溶媒の還流温度までの任意の温度で行える
が、好ましくは−２０℃〜１００℃、特に好ましくは０
℃〜５０℃がよく、反応時間は撹拌下に５〜４８時間が
有利である。この場合にあっても、使用する溶媒および
ルイス酸の種類、その使用量の増減によって任意に反応
時間を調整することもできる。
いて説明をする。一般的な製造方法としては、まず適当
な不活性溶媒中に単数または複数種のルイス酸を加えて
撹拌し、撹拌下に１，３−ジオキソランを加えたのち、
引き続き２−フェニルプロピオン酸またはそのエステル
を加え反応させることにより行われる。この場合のルイ
ス酸と１，３−ジオキソランとの反応温度は、通常−２
０℃から使用する溶媒の還流温度で行うことができる
が、好ましくは１５℃以下で行われるのが良く、使用す
る不活性溶媒の種類やその使用量によって適宜変化させ
ることができ得る。次いでこのものに２−フェニルプロ
ピオン酸またはそのエステルを反応させるのであるが、
その場合の反応を完結させるためには、反応−２０℃か
ら使用する溶媒の還流温度までの任意の温度で行える
が、好ましくは−２０℃〜１００℃、特に好ましくは０
℃〜５０℃がよく、反応時間は撹拌下に５〜４８時間が
有利である。この場合にあっても、使用する溶媒および
ルイス酸の種類、その使用量の増減によって任意に反応
時間を調整することもできる。
【００１８】ルイス酸を複数種使用する場合には、その
種類に応じて操作手順を適宜変化させて反応させること
により、好ましい結果に導くことが可能となる。例え
ば、１，３−ジオキソランとルイス酸である塩化アルミ
ニウムなどとの錯体を生成させたのち、２−フェニルプ
ロピオン酸またはそのエステルを加え、更にその後四塩
化錫などのルイス酸を反応させることもできるが、この
ような反応操作手順の変更によって撹拌の困難性をより
一層軽減することもできる。この場合のルイス酸として
の使用量は、２−フェニルプロピオン酸またはそのエス
テルに対して、通常０．３〜１５倍モル用いることがで
きるが、好ましくは１〜１０倍モルが好ましい結果を与
えることが判明した。また反応に使用する溶媒として
は、反応に直接的な影響を与えない不活性溶媒を用いる
のが良く、例えばクロロホルム、塩化メチレン、四塩化
炭素などのハロゲン化炭素系溶媒が良く、なかでも塩化
メチレンを使用するのが取扱の上で好ましいものであ
る。
種類に応じて操作手順を適宜変化させて反応させること
により、好ましい結果に導くことが可能となる。例え
ば、１，３−ジオキソランとルイス酸である塩化アルミ
ニウムなどとの錯体を生成させたのち、２−フェニルプ
ロピオン酸またはそのエステルを加え、更にその後四塩
化錫などのルイス酸を反応させることもできるが、この
ような反応操作手順の変更によって撹拌の困難性をより
一層軽減することもできる。この場合のルイス酸として
の使用量は、２−フェニルプロピオン酸またはそのエス
テルに対して、通常０．３〜１５倍モル用いることがで
きるが、好ましくは１〜１０倍モルが好ましい結果を与
えることが判明した。また反応に使用する溶媒として
は、反応に直接的な影響を与えない不活性溶媒を用いる
のが良く、例えばクロロホルム、塩化メチレン、四塩化
炭素などのハロゲン化炭素系溶媒が良く、なかでも塩化
メチレンを使用するのが取扱の上で好ましいものであ
る。
【００１９】反応終了後の処理については、反応液を氷
水に投入するか、または直接反応液中に水を少しずつ添
加してもよく、その結果分離した有機層を分取して水洗
を行なった後、蒸留することによって目的の２−（ｐ−
ハロメチルフェニル）プロピオン酸またはそのエステル
を６５〜７５％の高収率で得ることができる。
水に投入するか、または直接反応液中に水を少しずつ添
加してもよく、その結果分離した有機層を分取して水洗
を行なった後、蒸留することによって目的の２−（ｐ−
ハロメチルフェニル）プロピオン酸またはそのエステル
を６５〜７５％の高収率で得ることができる。
【００２０】本発明において２−フェニルプロピオン酸
の反応物として使用される１，３−ジオキソランは、工
業的にも容易に入手可能な安価な工業試薬であり、かつ
取扱上発癌性の恐れがないものである。その使用量とし
ては、理論上は２−フェニルプロピオン酸またはそのエ
ステルに対して１モルの使用によって目的の反応を進行
させることができるが、好ましくは１モル以上の使用に
よってより反応速度は促進され、かつ同時に副生成物の
抑制も可能となる。したがって、実用的に有利な結果を
もたらすためには、その使用量を２〜１０倍モルとする
のが好ましい。
の反応物として使用される１，３−ジオキソランは、工
業的にも容易に入手可能な安価な工業試薬であり、かつ
取扱上発癌性の恐れがないものである。その使用量とし
ては、理論上は２−フェニルプロピオン酸またはそのエ
ステルに対して１モルの使用によって目的の反応を進行
させることができるが、好ましくは１モル以上の使用に
よってより反応速度は促進され、かつ同時に副生成物の
抑制も可能となる。したがって、実用的に有利な結果を
もたらすためには、その使用量を２〜１０倍モルとする
のが好ましい。
【００２１】
【実施例】以下に具体的実施例により本発明を更に具体
的に説明するが、本実施例は本発明をなんら限定するも
のではない。
的に説明するが、本実施例は本発明をなんら限定するも
のではない。
【００２２】実施例１： ２−（ｐ−クロロメチルフェニル）プロピオン酸メチル
の製造：塩化メチレン２２５ｍｌに無水塩化アルミニウ
ム６７．２ｇを加えて冷却し、撹拌下に１，３−ジオキ
ソラン６３．９ｇを１０℃以下で滴下して３０分間撹拌
する。次いで、同温度にて２−フェニルプロピオン酸メ
チル３９．４ｇを添加投入し、続いて四塩化錫７５ｇを
滴下した後、徐々に昇温させて１５〜１７℃に保持しな
がら１５時間撹拌を行なって反応を完結させる。反応終
了後、反応液を氷水４００ｍｌと濃塩酸４５ｍｌの混合
液に少しずつ投入して全量を処理した後、分液して有機
層を分取する。水層部は塩化メチレン９０ｍｌで再抽出
を行ない、分液し、これを先の有機層に合わせる。得ら
れたこの有機層についてまず水１５０ｍｌで水洗し、再
度水１５０ｍｌで水洗した後、飽和炭酸水素ナトリウム
水１５０ｍｌで洗浄し、最後に水１５０ｍｌで水洗す
る。塩化メチレンを常圧で留去して得られた油状残留物
を減圧下に蒸留して主留分（１１０〜１１８℃／２．２
ｍｍＨｇ）である目的の２−（ｐ−クロロメチルフェニ
ル）プロピオン酸メチル３５．９ｇ（収率：７０．３
％）を得た。
の製造：塩化メチレン２２５ｍｌに無水塩化アルミニウ
ム６７．２ｇを加えて冷却し、撹拌下に１，３−ジオキ
ソラン６３．９ｇを１０℃以下で滴下して３０分間撹拌
する。次いで、同温度にて２−フェニルプロピオン酸メ
チル３９．４ｇを添加投入し、続いて四塩化錫７５ｇを
滴下した後、徐々に昇温させて１５〜１７℃に保持しな
がら１５時間撹拌を行なって反応を完結させる。反応終
了後、反応液を氷水４００ｍｌと濃塩酸４５ｍｌの混合
液に少しずつ投入して全量を処理した後、分液して有機
層を分取する。水層部は塩化メチレン９０ｍｌで再抽出
を行ない、分液し、これを先の有機層に合わせる。得ら
れたこの有機層についてまず水１５０ｍｌで水洗し、再
度水１５０ｍｌで水洗した後、飽和炭酸水素ナトリウム
水１５０ｍｌで洗浄し、最後に水１５０ｍｌで水洗す
る。塩化メチレンを常圧で留去して得られた油状残留物
を減圧下に蒸留して主留分（１１０〜１１８℃／２．２
ｍｍＨｇ）である目的の２−（ｐ−クロロメチルフェニ
ル）プロピオン酸メチル３５．９ｇ（収率：７０．３
％）を得た。
【００２３】実施例２： ２−（ｐ−クロロメチルフェニル）プロピオン酸メチル
の製造：塩化メチレン７０ｍｌに無水塩化アルミニウム
２５．６ｇを加えて冷却し、撹拌下に１，３−ジオキソ
ラン２８．５ｇを−３〜０℃で滴下反応させ３０分間撹
拌する。次に、四塩化チタン１８．２ｇを同温度で滴下
した後、続いて２−フェニルプロピオン酸メチル１５．
８ｇを添加投入して４４〜４５℃で加熱還流を５時間行
なった。反応終了後、反応液を氷水１２０ｍｌと濃塩酸
１８ｍｌの撹拌した混合液に少しずつ投入して処理した
後、実施例１と同様に後処理操作を行なって油状残留物
を得、これを減圧蒸留（８０〜９５℃／０．３ｍｍＨ
ｇ）して、目的の２−（ｐ−クロロメチルフェニル）プ
ロピオン酸メチル１３．４ｇ（収率：６５．５％）を得
た。
の製造：塩化メチレン７０ｍｌに無水塩化アルミニウム
２５．６ｇを加えて冷却し、撹拌下に１，３−ジオキソ
ラン２８．５ｇを−３〜０℃で滴下反応させ３０分間撹
拌する。次に、四塩化チタン１８．２ｇを同温度で滴下
した後、続いて２−フェニルプロピオン酸メチル１５．
８ｇを添加投入して４４〜４５℃で加熱還流を５時間行
なった。反応終了後、反応液を氷水１２０ｍｌと濃塩酸
１８ｍｌの撹拌した混合液に少しずつ投入して処理した
後、実施例１と同様に後処理操作を行なって油状残留物
を得、これを減圧蒸留（８０〜９５℃／０．３ｍｍＨ
ｇ）して、目的の２−（ｐ−クロロメチルフェニル）プ
ロピオン酸メチル１３．４ｇ（収率：６５．５％）を得
た。
【００２４】実施例３： ２−（ｐ−クロロメチルフェニル）プロピオン酸メチル
の製造：塩化メチレン７０ｍｌに無水塩化アルミニウム
２９．５ｇを加えて冷却し、撹拌下に１，３−ジオキソ
ラン２３．６ｇを０〜５℃以下で滴下された後、３０分
間撹拌する。次に同温度で四塩化錫２５．２ｇを滴下し
た後、−５〜０℃で２−フェニルプロピオン酸メチル１
５．８ｇを滴下する。更に０〜５℃で５時間撹拌後、反
応液の全量を氷水１５０ｍｌと濃塩酸２０ｍｌの混合液
に少しずつ投入して処理した後、実施例１と同様の操作
を行なって油状残留物を得、これを減圧蒸留（８７〜１
０３℃／０．５ｍｍＨｇ）して目的の２−（ｐ−クロロ
メチルフェニル）プロピオン酸メチル１５．４ｇ（収
率：７５．２％）を得た。
の製造：塩化メチレン７０ｍｌに無水塩化アルミニウム
２９．５ｇを加えて冷却し、撹拌下に１，３−ジオキソ
ラン２３．６ｇを０〜５℃以下で滴下された後、３０分
間撹拌する。次に同温度で四塩化錫２５．２ｇを滴下し
た後、−５〜０℃で２−フェニルプロピオン酸メチル１
５．８ｇを滴下する。更に０〜５℃で５時間撹拌後、反
応液の全量を氷水１５０ｍｌと濃塩酸２０ｍｌの混合液
に少しずつ投入して処理した後、実施例１と同様の操作
を行なって油状残留物を得、これを減圧蒸留（８７〜１
０３℃／０．５ｍｍＨｇ）して目的の２−（ｐ−クロロ
メチルフェニル）プロピオン酸メチル１５．４ｇ（収
率：７５．２％）を得た。
【００２５】実施例４：実施例１または２と同様処理
し、以下の目的化合物質を得た。 ２−（ｐ−クロロメチルフェニル）プロピオン酸 ２−（ｐ−クロロメチルフェニル）プロピオン酸エチル ２−（ｐ−クロロメチルフェニル）プロピオン酸プロピ
ル ２−（ｐ−ブロモメチルフェニル）プロピオン酸 ２−（ｐ−ブロモメチルフェニル）プロピオン酸メチル ２−（ｐ−ブロモメチルフェニル）プロピオン酸エチル ２−（ｐ−ブロモメチルフェニル）プロピオン酸プロピ
ル
し、以下の目的化合物質を得た。 ２−（ｐ−クロロメチルフェニル）プロピオン酸 ２−（ｐ−クロロメチルフェニル）プロピオン酸エチル ２−（ｐ−クロロメチルフェニル）プロピオン酸プロピ
ル ２−（ｐ−ブロモメチルフェニル）プロピオン酸 ２−（ｐ−ブロモメチルフェニル）プロピオン酸メチル ２−（ｐ−ブロモメチルフェニル）プロピオン酸エチル ２−（ｐ−ブロモメチルフェニル）プロピオン酸プロピ
ル
【００２６】
【発明の効果】以上のように本発明は、１，３−ジオキ
ソランという従来の製造方法ではなんら検討されていな
かった新規な反応試薬を本反応に用いることにより、２
−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸またはその
エステルを工業的に製造可能とした点で優れたものであ
り、更に、反応に使用する１，３−ジオキソランは発癌
性の恐れが全く無いうえに、クロロメチルエーテルや、
メチラールのような引火性の工業試薬の使用の危険性も
軽減されると同時に、製造操作も簡便であり、かつ高収
率で２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸また
はそのエステルが工業的規模で製造可能となったこと
は、従来の方法に比べて優位かつ優れたものであるとい
える。
ソランという従来の製造方法ではなんら検討されていな
かった新規な反応試薬を本反応に用いることにより、２
−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸またはその
エステルを工業的に製造可能とした点で優れたものであ
り、更に、反応に使用する１，３−ジオキソランは発癌
性の恐れが全く無いうえに、クロロメチルエーテルや、
メチラールのような引火性の工業試薬の使用の危険性も
軽減されると同時に、製造操作も簡便であり、かつ高収
率で２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸また
はそのエステルが工業的規模で製造可能となったこと
は、従来の方法に比べて優位かつ優れたものであるとい
える。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/65 Ｃ０７Ｃ 69/65
Claims (8)
- 【請求項１】 ２−フェニルプロピオン酸またはエステ
ルに、ルイス酸の存在下、１，３−ジオキソランを反応
させることを特徴とする、２−（ｐ−ハロメチルフェニ
ル）プロピオン酸またはそのエステルの製造方法。 - 【請求項２】 ２−フェニルプロピオン酸に、ルイス酸
の存在下、１，３−ジオキソランを反応させることを特
徴とする、２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン
酸の製造方法。 - 【請求項３】 ２−フェニルプロピオン酸エステルに、
ルイス酸の存在下、１，３−ジオキソランを反応させる
ことを特徴とする、２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プ
ロピオン酸エステルの製造方法。 - 【請求項４】 ルイス酸が、塩化アルミニウム、臭化ア
ルミニウム、四塩化錫、四塩化チタンである、請求項１
ないし３のいずれか１項に記載の製造方法。 - 【請求項５】 ルイス酸の２種以上を組み合わせて使用
する、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の製造方
法。 - 【請求項６】 ２−フェニルプロピオン酸エステルに、
塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、四塩化錫、四塩
化チタンからなる２種以上のルイス酸の存在下、１，３
−ジオキソランを反応させることを特徴とする、２−
（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸エステルの製
造方法。 - 【請求項７】 ２−フェニルプロピオン酸エステルに、
ルイス酸として塩化アルミニウムおよび四塩化錫を組み
合わせて存在させ、１，３−ジオキソランを反応させる
ことを特徴とする、２−（ｐ−クロルメチルフェニル）
プロピオン酸エステルの製造方法。 - 【請求項８】 ２−フェニルプロピオン酸エステルに、
ルイス酸として塩化アルミニウムおよび四塩化チタンを
組み合わせて存在させ、１，３−ジオキソランを反応さ
せることを特徴とする、２−（ｐ−クロルメチルフェニ
ル）プロピオン酸エステルの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34957595A JPH09176086A (ja) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | ２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸またはそのエステルの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34957595A JPH09176086A (ja) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | ２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸またはそのエステルの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09176086A true JPH09176086A (ja) | 1997-07-08 |
Family
ID=18404645
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34957595A Pending JPH09176086A (ja) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | ２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸またはそのエステルの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09176086A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0889020A1 (en) * | 1997-07-04 | 1999-01-07 | Kolon Industries, Inc. | A process for the production of benzene derivatives |
| KR19990015050A (ko) * | 1997-08-01 | 1999-03-05 | 구광시 | 페닐프로피온산 유도체의 제조방법 |
| KR19990015053A (ko) * | 1997-08-01 | 1999-03-05 | 구광시 | 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조방법 |
| KR100448640B1 (ko) * | 1997-08-01 | 2004-11-16 | 주식회사 코오롱 | 페닐프로피온산 유도체의 제조방법 |
| KR100448641B1 (ko) * | 1997-08-01 | 2004-11-16 | 주식회사 코오롱 | 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조 방법 |
-
1995
- 1995-12-22 JP JP34957595A patent/JPH09176086A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0889020A1 (en) * | 1997-07-04 | 1999-01-07 | Kolon Industries, Inc. | A process for the production of benzene derivatives |
| KR19990015050A (ko) * | 1997-08-01 | 1999-03-05 | 구광시 | 페닐프로피온산 유도체의 제조방법 |
| KR19990015053A (ko) * | 1997-08-01 | 1999-03-05 | 구광시 | 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조방법 |
| KR100448640B1 (ko) * | 1997-08-01 | 2004-11-16 | 주식회사 코오롱 | 페닐프로피온산 유도체의 제조방법 |
| KR100448641B1 (ko) * | 1997-08-01 | 2004-11-16 | 주식회사 코오롱 | 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조 방법 |
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