KR19990015053A - 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조방법 - Google Patents

Abstract

공업적으로 쉽게 이용가능한 화학식 2의 2-페닐프로피온산을 할로메탈과 상전이 촉매, 산 존재 하에서 하이드로포밀화제와 반응하는 것으로 짧은 반응경로와 고순도로 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산을 합성하는 방법을 제공한다.

[화합물 1]

[화합물 2]

단, 상기 식에서 X는 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군에서 선택된다.

Description

2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조방법

본 발명은 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조방법에 관한 것으로, 더욱상세하게는 프로피온산계 소염진통제 제조에 유용한 중간체인 하기 화학식 1의 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조방법에 관한 것이다.

[화학식 1]

단, 상기식에서 X는 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군에서 선택된다.

2-(4-할로메틸페닐)프로피온산은 프로피온산계 소염진통제 제조에 유용한 중간체로, 이를 제조하기 위한 여러 가지 시도가 보고되고 있다. 일본 특허공고공보 제87-129250호 및 제87-155237호에 기술된 방법에 따르면, 2-(4-메틸페닐)프로피온산을 활성 할로겐 존재하에서 반응시킴으로써 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산을 제조할 수 있다. 또한 일본특허공고공보 제81-13840호에 기재된 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산 제법은 2-페닐프로피온산을 알루미늄클로라이드(AlCl₃)와 틴클로라이드(SnCl₄)의 존재하에서 메티알과 반응시키는 것이다.

그러나 상기 방법에 따라, 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산을 제조하는 경우, 제조공정상 여러 가지 문제가 있다. 즉, 활성 할로겐을 이용하여 할로겐화 반응을 수행하는 경우, 출발물질을 제조하기 위하여 여러 단계의 공정을 걸쳐 합성하여야 할 뿐 아니라 라디칼 반응으로 인한 부산물이 동시 생성됨으로 이를 제거하기 위한 까다로운 정제공정이 요구된다.

한편, AlCl₃, SnCl₄와 같은 강력한 루이스산 존재 하에서 2-페닐프로피온산을 메티알과 반응시키는 경우, 디아릴 화합물 및 원하지 않는 2-(2-할로메틸페닐)프로피온산과 같은 부산물이 상당량 생성되므로 반응수율이나 순도 상에 있어서 만족할만한 결과를 제공하지 못한다. 이러한 이유로 산업적으로 공지의 방법을 이용하는데는 어려움이 많으며 보다 개선된 방법의 개발이 요구되고 있는 실정이다.

따라서, 본 발명은 공업적으로 쉽게 이용가능한 2-페닐프로피온산을 출발물질로 사용하여 짧은 반응경로와 고순도로 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산을 합성하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기한 목적을 달성하기 위해, 본 발명자들은 오랫동안 지속적인 연구를 수행하여, 다음 화학식 2의 2-페닐프로피온산을 할로메탈과 상전이 촉매, 산 존재 하에서 하이드로포밀화제와 반응하는 것으로 소망의 화학식 1의 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산을 제조한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

단, 상기 식에서 X는 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군에서 선택된다.

상기반응에서 사용되는 할로메탈로는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨, 브롬화칼슘, 브롬화마그네슘, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 요오드화칼슘, 요오드화마그네슘등이 포함되며, 첨가량은 출발물질인 화학식 2의 화합물에 대해 1 내지 10당량이 바람직하며, 가장 바람직하게로는 4 내지 8당량이다. 이때, 상기 할로메탈의 첨가량은 상기 범위 미만일 경우는 반응이 원할하게 일어나지 않고, 상기 범위 초과인 경우에는 생상단가가 상승하여 경제성이 없다.

사용되는 상전이 촉매로는 테트라에틸암모늄 할라이드, 벤질트리메틸암모늄 할라이드, 테트라데실트리메틸암모늄 할라이드, 헥사데실트리메틸암모늄 할라이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드 등을 포함하며, 할라이드로는 염소, 브롬, 요오드 등을 포함한다. 사용량은 출발물질인 화학식 2의 화합물에 대해 0.01 내지 2당량을 사용하는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게로는 0.1 내지 1당량을 사용하여 수행한다. 이때, 상기 상전이 촉매의 첨가량은 상기 범위 미만일 경우는 반응이 원할하게 일어나지 않고, 상기 범위 초과인 경우에는 생상단가가 상승하여 경제성이 없다.

반응에 사용되는 산으로는 황산, 염산, 초산, 인산, 브롬산, 요오드산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오르아세트산, 개미산 등이 바람직하며, 이때 사용하는 산의 양은 출발물질인 화학식 2의 화합물에 대해 1 내지 20당량 사용하는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 8 내지 12당량이다. 이때, 상기 산의 첨가량은 상기 범위 미만일 경우는 반응이 원할하게 일어나지 않고, 상기 범위 초과인 경우에는 생상단가가 상승하여 경제성이 없다.

본 발명에서 사용하는 히드로포밀화제로는 기체 포름알데히드, 포름알데히드용액, 파라포름알데히드, 트리옥산, 메티알 등이며, 사용량은 출발물질인 화학식 2의 화합물에 대해 당량비로서 1.0 내지 10.0당량을 사용하는 것이 바람직하고, 가장 바람직한 것은 1 내지 4당량이다. 이때, 상기 히드로포밀화제의 첨가량은 상기 범위 미만일 경우는 반응이 원할하게 일어나지 않고, 상기 범위 초과인 경우에는 생상단가가 상승하여 경제성이 없다.

상기 반응에서 사용되는 용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등의 유기용매, 또는 물 그리고 유기용매와 물의 혼합용매를 포함하며, 심지어 용매 부재 하에서 반응하는 것을 포함한다. 사용하는 용매의 양은 출발물질인 화학식 2의 화합물에 대해서 0∼50당량을 사용하는 것이 바람직하며, 가장 바람직하기로는 10∼20당량이다. 이때, 상기 용매의 첨가량은 상기 범위 미만일 경우는 반응이 원할하게 일어나지 않고, 상기 범위 초과인 경우에는 생상단가가 상승하여 경제성이 없다.

상기 반응에서, 사용하는 반응온도 및 반응시간은 40∼140℃의 범위에서 약 2∼30시간이 적당하며, 가장 바람직하게는 80∼120℃에서 10∼15시간 수행한다. 상기 온도와 시간은 상호관련되어 결정되지만, 상기 범위 미만에서는 반응이 원할히 일어나지 않고, 상기 범위 초과시에는 부반응에 따른 부반응물에 의해 수율이 저하된다.

반응이 완결되면, 생성된 화학식 1의 화합물은 반응용액을 추출 및 농축시킨 후에 통상의 방법으로 용매를 가하여 결정화시키거나 실리카겔 칼럼크로마토그라피의 방법에 의해 순수한 목적화합물 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산을 수득할 수 있다.

본 발명은 종래의 방법들과 비교해볼 때, 공업적으로 쉽게 이용가능한 화학식 2의 화합물을 사용하여 할로메탈과 상전이 촉매, 산존재 하에서 히드로포밀화제와 반응시킴으로써 종래의 방법들에 비해 짧은 반응경로와 높은 순도로 목적화합물을 제조할 수 있다는 잇점이 있다.

이하, 본 발명은 하기의 실시예에 의해 상세히 설명될 것이나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

(실시예 1)

2-[(4-클로로메틸)페닐]프로피온산

2-페닐프로피온산 30g에 염산 162g, 염화칼륨 75g, 테트라메틸암모늄 클로라이드 3g, 파라포름알데히드 18g를 차례로 가하고, 100℃에서 12시간 반응시킨 후, 상온으로 냉각하였다. 반응용액에 정제수 200g와 에틸아세테이트 200g를 가하고, 유기층을 추출한 후, 농축하였다. 여기에 핵산 250g를 가하여 결정화시키고, 생성된 결정을 여과한 후, 건조하여 상기 목적물 2-[(4-클로로메틸)페닐]프로피온산 33.3g를 얻었다.

이에 따른 수율은 84%이고, HPLC에 의해 측정한 순도는 98.0%였고, NMR(CDCl₃, ppm)에 의한 측정결과는 1.5(3H, d), 3.7(1H, q), 4.7(2H, s), 7.3(4H, dd)였다.

(실시예 2)

2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온산

2-페닐프로피온산 30g에 물 94g, 황산 65g, 브롬화나트륨 98g, 테트라데실 트리메틸암모늄 브로마이드 3g, 포르말린 48g를 차례로 가하고, 가열환류하에서 10시간 반응시킨 후, 상온으로 냉각하였다. 반응용액에 정제수 200g와 에틸아세테이트 250g를 가하고, 유기층을 추출한 후, 농축하였다. 여기에 핵산 220g를 가하여 결정화시키고, 생성된 결정을 여과한 후, 건조하여 상기 목적물 2-[(4-브로모메틸)페닐)프로피온산 41.3g를 얻었다.

이에 따른 수율은 85%이고, HPLC에 의해 측정한 순도는 98.0%였고, NMR(CDCl₃, ppm)에 의한 측정결과는 1.5(3H, d), 3.7(1H, q), 4.5(2H, s), 7.3(4H, dd)였다.

(실시예 3)

2-[(4-요오도메틸)페닐]프로피온산

2-페닐프로피온산 30g에 디옥산 30g, 물 35g, 초산 82g, 요오드화나트륨 150g, 헥사데실트리메틸암모늄 요오다이드 3g, 파라포름알데히드 28g를 차례로 가하고, 100℃에서 10시간 반응시킨 후, 상온으로 냉각하였다. 반응용액에 정제수 200g와 에틸아세테이트 250g를 가하고, 유기층을 추출한 후, 농축하였다. 여기에 실리카겔 칼럼크로마토그라피에 의해 분리하고, 농축한 후, 건조하여 상기 목적물 2-[(4-요오도메틸)페닐]프로피온산 45.2g를 얻었다.

이에 따른 수율은 78%이고, HPLC에 의해 측정한 순도는 97.0%였고, NMR(CDCl₃, ppm)에 의한 측정결과는 1.5(3H, d), 3.7(1H, q), 4.3(2H, s), 7.3(4H, dd)였다.

(비교예 1)

2-[(4-클로로메틸)페닐]프로피온산

클로로포름 20㎖에 무수알루미늄클로라이드 10g와 틴클로라이드 25g를 가하고, -5℃로 냉각한 후, 메틸알 9.5g를 30분에 걸쳐서 가하였다. 같은 온도에서 2-페닐프로피온산 8.2g를 20분에 걸쳐서 가한 후, 내부온도를 상온으로 올려 7시간 교반한다. 반응용액에 50㎖의 빙수를 가하고, 교반한 후, 유기층을 분리하여 상수, 5% 중탄산소다, 상수의 순으로 세척하였다. 유기용매를 감압하여 제거한 후, 건조하여 목적 화합물 2-[(4-클로로메틸)페닐]프로피온산 3.5g를 얻었다.

이에 따른 수율은 32%이고, HPLC에 의해 측정한 순도는 83.2%였다.

(비교예 2)

2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온산

2-(4-메틸페닐)프로피온산 9.9g를 벤젠 100㎖에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 13.9g와 활성 브롬 0.2g를 가하여, 가열환류하에서 약 7시간 반응한다. 반응종료후, 반응온도를 상온으로 냉각한 후, 생성된 고체는 여과하여 제거하였다. 이 여액을 감압하에서 제거한 후, n-핵산과 에틸아세테이트의 비율이 4:1인 용액 20㎖을 가하여 결정화시켰다. 생성된 결정을 여과한 후, 건조하여 상기 목적물 9.8g를 얻었다.

이에 따른 수율은 61%이고, HPLC에 의해 측정한 순도는 87.4%였다.

상기한 실시예 및 비교예에서 확인된 바와 같이, 공업적으로 이용이 용이한 2-페닐프로피온산 화합물을 사용하여 97∼98%의 고순도를 보여 종래의 방법의 83.2%, 87.4%보다 월등히 향상됨을 알 수 있고, 목적화합물의 수율 또한, 78∼85%의 고수율로 종래의 방법의 32%, 61% 보다 현저하게 향상됨을 알수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 종래의 방법보다 간단한 공정으로 고순도의 목적화합물을 고수율로 얻는 것이 가능하다.

Claims (7)

1. 화학식 2의 2-페닐프로피온산을 할로메탈과, 상전이 촉매, 산 존재하에, 하이드로포밀화제와 반응시키는 것을 포함하는 화학식 1의 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산 제조방법.

   [화학식 1]

   [화학식 2]

   단, X는 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군에서 선택된다.
2. 제1항에 있어서, 상기 할로메탈은 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨, 브롬화칼슘, 브롬화마그네슘, 요오드화나트륨, 요오드칼륨, 요오드화칼슘, 및 요오드화마그네슘으로 이루어진 군에서 선택되고, 이의 첨가량은 상기 화학식 2의 화합물에 대해 1 내지 10당량인 제조방법.
3. 제1항에 있어서, 상기 상전이촉매는 테트라에틸암모늄 할라이드, 벤질트리메틸암모늄 할라이드, 테트라데실트리메틸암모늄 할라이드, 테트라부틸암모늄 할라이드, 및 헥사데실트리메틸암모늄 할라이드로 이루어진 군에서 선택되고, 이의 첨가량은 상기 화학식 2의 화합물에 대해 0.01 내지 2당량인 제조방법.
4. 제3항에 있어서, 상기 할라이드는 염소, 브롬, 및 요오드로 이루어진 군에서 선택되는 것인 제조방법.
5. 제1항에 있어서, 상기 산은 황산, 염산, 초산, 인산, 브롬산, 요오드산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오르아세트산, 및 개미산으로 이루어진 군에서 선택되고, 이의 첨가량은 화학식 2의 화합물에 대해 1 내지 20당량인 제조방법.
6. 제1항에 있어서, 상기 히드로포밀화제는 기체 포름알데히드, 포름알데히드용액, 파라포름알데히드, 트리옥산, 및 메티알으로 이루어진 군에서 선택되고, 이의 첨가량은 화학식 2의 화합물에 대해 당량비로서 1.0 내지 10.0당량인 제조방법.
7. 제1항에 있어서, 상기 반응은 40∼140℃의 범위에서 약 2∼30시간 실시되는 제조방법.