JPH09143179A - プロポリス由来のベンゾピラン誘導体 - Google Patents
プロポリス由来のベンゾピラン誘導体Info
- Publication number
- JPH09143179A JPH09143179A JP7329583A JP32958395A JPH09143179A JP H09143179 A JPH09143179 A JP H09143179A JP 7329583 A JP7329583 A JP 7329583A JP 32958395 A JP32958395 A JP 32958395A JP H09143179 A JPH09143179 A JP H09143179A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- solvent
- chloroform
- propolis
- benzopyran derivative
- methanol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明の課題はプロポリスより精製された抗
腫瘍剤として有用な新規なベンゾピラン誘導体を提供す
ることである。 【解決手段】 本発明は、化学式（Ｉ）で表わされる３
−［２−ジメチル−８−（３−メチル−２−ブテニル）
ベンゾピラン］−６−プロペノイック酸、及びこの化合
物とその塩を有効成分として含有してなる抗腫瘍剤より
なる。 【化１】
腫瘍剤として有用な新規なベンゾピラン誘導体を提供す
ることである。 【解決手段】 本発明は、化学式（Ｉ）で表わされる３
−［２−ジメチル−８−（３−メチル−２−ブテニル）
ベンゾピラン］−６−プロペノイック酸、及びこの化合
物とその塩を有効成分として含有してなる抗腫瘍剤より
なる。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、化学式（Ｉ）で表
わされる３−［２−ジメチル−８−（３−メチル−２−
ブテニル）ベンゾピラン］−６−プロペノイック酸（以
下ベンゾピラン誘導体と略す）、及びその抗腫瘍剤とし
ての用途及び製造方法に関する。
わされる３−［２−ジメチル−８−（３−メチル−２−
ブテニル）ベンゾピラン］−６−プロペノイック酸（以
下ベンゾピラン誘導体と略す）、及びその抗腫瘍剤とし
ての用途及び製造方法に関する。
【化２】
【０００２】
【従来の技術】癌の治療に用いられる抗腫瘍剤は大きく
化学療法剤と免疫療法剤に別けられる。化学療法剤は切
除不能な癌に投与されるだけでなく、術前や術後に投与
することにより、外科療法と組合せても使用されてい
る。例えば、癌化学療法剤としては、アルキル化剤（ニ
トロジエンマスタード類、エチレンイミン類、スルホン
酸エステル類等）、代謝拮抗物質（葉酸拮抗剤、ピリミ
ジン拮抗剤等）、植物性核***毒（コルセミド、ビンブ
ラスチン等）、抗生物質（ザルコマイシン、カルチノフ
ィリン、マイトマイシン等）、ホルモン剤（副腎皮質ス
テロイド、男性ホルモン、女性ホルモン等）、及びポル
フィリン錯塩（モーフィリン、copp）等が臨床上使用さ
れている。しかし、化学療法剤は細胞毒性物質であるこ
とが多く、癌細胞を攻撃するのみでなく、正常細胞にも
作用し、一般に強い副作用を伴う。例えば、嘔吐、悪
心、食欲不振、倦怠感、神経障害、骨髄障害（白血球減
少）、脱毛、口内炎等の副作用がみられる場合もある。
そのため、長期投与にあたっては注意が必要である。
化学療法剤と免疫療法剤に別けられる。化学療法剤は切
除不能な癌に投与されるだけでなく、術前や術後に投与
することにより、外科療法と組合せても使用されてい
る。例えば、癌化学療法剤としては、アルキル化剤（ニ
トロジエンマスタード類、エチレンイミン類、スルホン
酸エステル類等）、代謝拮抗物質（葉酸拮抗剤、ピリミ
ジン拮抗剤等）、植物性核***毒（コルセミド、ビンブ
ラスチン等）、抗生物質（ザルコマイシン、カルチノフ
ィリン、マイトマイシン等）、ホルモン剤（副腎皮質ス
テロイド、男性ホルモン、女性ホルモン等）、及びポル
フィリン錯塩（モーフィリン、copp）等が臨床上使用さ
れている。しかし、化学療法剤は細胞毒性物質であるこ
とが多く、癌細胞を攻撃するのみでなく、正常細胞にも
作用し、一般に強い副作用を伴う。例えば、嘔吐、悪
心、食欲不振、倦怠感、神経障害、骨髄障害（白血球減
少）、脱毛、口内炎等の副作用がみられる場合もある。
そのため、長期投与にあたっては注意が必要である。
【０００３】免疫療法剤は主に免疫賦活剤で、免疫力を
高めることにより、免疫応答細胞に癌細胞を異物として
認識させ、これを治療する。しかし免疫賦活剤は副作用
は少ないが、一般的には抗腫瘍効果が穏やかで、補助的
療法として用いられることが多い。
高めることにより、免疫応答細胞に癌細胞を異物として
認識させ、これを治療する。しかし免疫賦活剤は副作用
は少ないが、一般的には抗腫瘍効果が穏やかで、補助的
療法として用いられることが多い。
【０００４】このように従来の抗腫瘍剤には一長一短が
有り、それゆえ、抗腫瘍活性が高く、副作用が少なく、
長期投与が可能な抗腫瘍剤の開発が望まれていた。また
抗腫瘍剤は一般に高価であるので、患者の経済的負担を
軽減するために、それが安価に供給されることも望まれ
ている。
有り、それゆえ、抗腫瘍活性が高く、副作用が少なく、
長期投与が可能な抗腫瘍剤の開発が望まれていた。また
抗腫瘍剤は一般に高価であるので、患者の経済的負担を
軽減するために、それが安価に供給されることも望まれ
ている。
【０００５】民間療法剤として用いられているプロポリ
スは、蜜蜂が集めた草木の成分と唾液、蜜蝋、花粉等が
混合された樹脂状物質で、それに抗菌作用、抗炎症作用
などの薬理作用があることが知られている。また、プロ
ポリスを健康補助食品として飲用すると抗腫瘍効果が現
れることが知られており、プロポリスより抗腫瘍性活性
物質を抽出・精製する試みがなされ（特開平５−５８９
４３号、特開平５−２７１０３１号）、抽出物には抗腫
瘍作用が認められている。
スは、蜜蜂が集めた草木の成分と唾液、蜜蝋、花粉等が
混合された樹脂状物質で、それに抗菌作用、抗炎症作用
などの薬理作用があることが知られている。また、プロ
ポリスを健康補助食品として飲用すると抗腫瘍効果が現
れることが知られており、プロポリスより抗腫瘍性活性
物質を抽出・精製する試みがなされ（特開平５−５８９
４３号、特開平５−２７１０３１号）、抽出物には抗腫
瘍作用が認められている。
【０００６】本発明者も抗腫瘍作用を有する新規生理活
性物質を発見すべく、プロポリスより抽出精製を行い、
抗腫瘍活性を有する物質として化学式（Ｉ）で表わされ
るベンゾピラン誘導体を見出した。
性物質を発見すべく、プロポリスより抽出精製を行い、
抗腫瘍活性を有する物質として化学式（Ｉ）で表わされ
るベンゾピラン誘導体を見出した。
【０００７】本発明のベンゾピラン誘導体の類似物質
は、ＰＨＹＴＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，２５（４），８８
３−８８９，１９８６ 及び ＡＵＳＴ．Ｊ．ＣＨＥ
Ｍ．，２２（１０），１９６９ 等の文献で報告され、
既に数多くの誘導体が知られている。しかし本発明のベ
ンゾピラン誘導体は未だ知られておらず、またそれが抗
腫瘍活性を有することは当然のことながら新規な知見で
ある。
は、ＰＨＹＴＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，２５（４），８８
３−８８９，１９８６ 及び ＡＵＳＴ．Ｊ．ＣＨＥ
Ｍ．，２２（１０），１９６９ 等の文献で報告され、
既に数多くの誘導体が知られている。しかし本発明のベ
ンゾピラン誘導体は未だ知られておらず、またそれが抗
腫瘍活性を有することは当然のことながら新規な知見で
ある。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、新規なベン
ゾピラン誘導体を提供し、それを主成分とする抗腫瘍剤
を提供することを目的とする。さらにベンゾピラン誘導
体の新規な製造方法を提供することも目的とする。
ゾピラン誘導体を提供し、それを主成分とする抗腫瘍剤
を提供することを目的とする。さらにベンゾピラン誘導
体の新規な製造方法を提供することも目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明のベンゾピラン誘
導体は次の化学式（Ｉ）で表される。
導体は次の化学式（Ｉ）で表される。
【化３】
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明は、ベンゾピラン誘導体ま
たはその塩を有効成分として含有してなる抗腫瘍剤とし
て用いられる。塩としては製薬学的に許容される塩類が
含まれる。
たはその塩を有効成分として含有してなる抗腫瘍剤とし
て用いられる。塩としては製薬学的に許容される塩類が
含まれる。
【００１１】また本発明は（１） プロポリスのエタノ
ール懸濁液の不溶物を除去し、プロポリスのエタノール
抽出液を得、次いで得られたエタノール抽出液の溶媒を
蒸発除去し、得られた残渣を水と酢酸エチルの混液で抽
出し、酢酸エチル抽出液を得、得られた酢酸エチル抽出
液の溶媒を蒸発除去し、得られた残渣をメタノールに分
散させ、不溶物を除去し、プロポリスのメタノール抽出
液を得る工程、（２） 前記メタノール抽出液を逆相系
カラムによる液体クロマトグラフィーにかけ、７０％〜
１００％のメタノール濃度勾配による傾斜溶離を行い、
メタノール濃度９０〜９５％の画分を分取する工程、
（３） 前記メタノール濃度９０〜９５％画分の溶媒を
蒸発除去し、次いで得られた残渣をクロロホルムに溶解
し、得られた溶液を吸着系カラムによる液体クロマトグ
ラフィーにかけ、クロロホルムで溶出し、主画分を分取
する工程、（４） 前記画分の溶媒を蒸発除去し、次い
で得られた残渣をクロロホルムに溶解し、得られた溶液
を分子篩系カラムによる液体クロマトグラフィーにか
け、クロロホルムで溶出し、主画分を分取し、溶媒を蒸
発除去し、無色の針状結晶物質としてベンゾピラン誘導
体を得る工程よりなる、プロポリスからベンゾピラン誘
導体を抽出・精製する製造方法でもある。
ール懸濁液の不溶物を除去し、プロポリスのエタノール
抽出液を得、次いで得られたエタノール抽出液の溶媒を
蒸発除去し、得られた残渣を水と酢酸エチルの混液で抽
出し、酢酸エチル抽出液を得、得られた酢酸エチル抽出
液の溶媒を蒸発除去し、得られた残渣をメタノールに分
散させ、不溶物を除去し、プロポリスのメタノール抽出
液を得る工程、（２） 前記メタノール抽出液を逆相系
カラムによる液体クロマトグラフィーにかけ、７０％〜
１００％のメタノール濃度勾配による傾斜溶離を行い、
メタノール濃度９０〜９５％の画分を分取する工程、
（３） 前記メタノール濃度９０〜９５％画分の溶媒を
蒸発除去し、次いで得られた残渣をクロロホルムに溶解
し、得られた溶液を吸着系カラムによる液体クロマトグ
ラフィーにかけ、クロロホルムで溶出し、主画分を分取
する工程、（４） 前記画分の溶媒を蒸発除去し、次い
で得られた残渣をクロロホルムに溶解し、得られた溶液
を分子篩系カラムによる液体クロマトグラフィーにか
け、クロロホルムで溶出し、主画分を分取し、溶媒を蒸
発除去し、無色の針状結晶物質としてベンゾピラン誘導
体を得る工程よりなる、プロポリスからベンゾピラン誘
導体を抽出・精製する製造方法でもある。
【００１２】工程（２）で使用するカラムは高速液体ク
ロマトグラフィー用であり、逆相系カラムとしては市販
のＯＤＳ系シリカゲルカラムが使用可能であり、特に本
願には７０％メタノ−ルで平衡化したＯＤＳ ８０ＴＭ
カラム（東ソー社製）が好ましい。
ロマトグラフィー用であり、逆相系カラムとしては市販
のＯＤＳ系シリカゲルカラムが使用可能であり、特に本
願には７０％メタノ−ルで平衡化したＯＤＳ ８０ＴＭ
カラム（東ソー社製）が好ましい。
【００１３】工程（３）で使用するカラムは高速液体ク
ロマトグラフィー用であり、吸着系カラムとしては市販
のＩｎｅｒｔｓｉｌ系カラムが使用可能であり、特に本
願にはクロロホルムで平衡化したＩｎｅｒｔｓｉｌ Ｓ
ＩＬカラム（ジーエルサイエンス社製）が好ましい。
ロマトグラフィー用であり、吸着系カラムとしては市販
のＩｎｅｒｔｓｉｌ系カラムが使用可能であり、特に本
願にはクロロホルムで平衡化したＩｎｅｒｔｓｉｌ Ｓ
ＩＬカラム（ジーエルサイエンス社製）が好ましい。
【００１４】工程（４）で使用するカラムは高速液体ク
ロマトグラフィー用であり、分子篩系カラムとしては市
販のＧＰＣ系カラムが使用可能であり、特に本願にはク
ロロホルムで平衡化したＳｈｏｄｅｘ ＧＰＣ−Ｈ２０
００カラム（昭和電工社製）が好ましい。
ロマトグラフィー用であり、分子篩系カラムとしては市
販のＧＰＣ系カラムが使用可能であり、特に本願にはク
ロロホルムで平衡化したＳｈｏｄｅｘ ＧＰＣ−Ｈ２０
００カラム（昭和電工社製）が好ましい。
【００１５】本発明のベンゾピラン誘導体は実施例に示
すように腫瘍細胞に対し抗腫瘍細胞作用を有するので、
様々な態様で投与することにより極めて有効な抗腫瘍効
果を示すと考えられる。本化合物を投与するための方法
は非経口投与、または経口投与が考えられ、投与される
組成物には治療上有効量の本化合物と薬理上許容される
希釈剤、安定剤、賦形剤等が含有される。投与形態とし
ては、静脈内注射、皮下注射、筋肉注射、座薬、軟膏等
の非経口投与法、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤等に
よる経口投与法が挙げられる。
すように腫瘍細胞に対し抗腫瘍細胞作用を有するので、
様々な態様で投与することにより極めて有効な抗腫瘍効
果を示すと考えられる。本化合物を投与するための方法
は非経口投与、または経口投与が考えられ、投与される
組成物には治療上有効量の本化合物と薬理上許容される
希釈剤、安定剤、賦形剤等が含有される。投与形態とし
ては、静脈内注射、皮下注射、筋肉注射、座薬、軟膏等
の非経口投与法、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤等に
よる経口投与法が挙げられる。
【００１６】現時点では本ベンゾピラン誘導体をヒトに
投与した場合の安全性は不明である。しかし、プロポリ
スそのもの１０〜１５ｇ／ｋｇをイヌ、ラットおよびモ
ルモットに数ヶ月間経口投与しても毒性は見られなかっ
た（ＰＲＯＰＯＬＩＳ：２ＮＤ ｅｄ．，Ｙ．ＤＯＮＡ
ＤＩＥＵ，１９８３）ことより、ベンゾピラン誘導体を
ヒトに投与しても安全性は高いと考えられる。
投与した場合の安全性は不明である。しかし、プロポリ
スそのもの１０〜１５ｇ／ｋｇをイヌ、ラットおよびモ
ルモットに数ヶ月間経口投与しても毒性は見られなかっ
た（ＰＲＯＰＯＬＩＳ：２ＮＤ ｅｄ．，Ｙ．ＤＯＮＡ
ＤＩＥＵ，１９８３）ことより、ベンゾピラン誘導体を
ヒトに投与しても安全性は高いと考えられる。
【００１７】また前述の如くプロポリス抽出物には抗菌
作用、抗酸化作用、抗炎症作用、ウイルス増殖抑制作
用、マクロファージ活性化作用、育毛作用等が知られて
おり（特開平５−２７１０３１、特開平５−３１６９６
８等）、プロポリスより抽出された本発明のベンゾピラ
ン誘導体にもそれらの作用が期待できる。
作用、抗酸化作用、抗炎症作用、ウイルス増殖抑制作
用、マクロファージ活性化作用、育毛作用等が知られて
おり（特開平５−２７１０３１、特開平５−３１６９６
８等）、プロポリスより抽出された本発明のベンゾピラ
ン誘導体にもそれらの作用が期待できる。
【００１８】以下、実施例に基づき本発明をさらに詳細
に説明する。なお、下記実施例は単に説明のためのもの
であり、本発明を何ら限定するものではない。
に説明する。なお、下記実施例は単に説明のためのもの
であり、本発明を何ら限定するものではない。
【００１９】実施例１ プロポリスからベンゾピラン誘
導体の抽出 プロポリスから３−［２−ジメチル−８−（３−メチル
−２−ブテニル）ベンゾピラン］−６−プロペノイック
酸の精製は、次の［ステップ １］〜［ステップ ５］
を通して実施した。 ［ステップ １］プロポリス１００ｇを１０倍量の９
９．５％エタノールと混合し、マグネチックスターラー
を用いて室温下で攪拌した。得られた懸濁液を減圧ろ過
してプロポリスのエタノール抽出液を得た。次いで得ら
れたエタノール抽出液の溶媒をローターリーエバポレー
ターを用い蒸発除去し、得られた残渣約３０ｇを水と酢
酸エチル混液（１：１）に分散し、上層の酢酸エチル層
を分取しプロポリスの酢酸エチル抽出液を得た。得られ
た酢酸エチル抽出液の溶媒をロータリーエバポレーター
で蒸発除去し、得られた残渣約２０ｇを９９．５％メタ
ノールに分散させ、不溶物を低速遠心で取り除き、プロ
ポリスのメタノール抽出液を得た。
導体の抽出 プロポリスから３−［２−ジメチル−８−（３−メチル
−２−ブテニル）ベンゾピラン］−６−プロペノイック
酸の精製は、次の［ステップ １］〜［ステップ ５］
を通して実施した。 ［ステップ １］プロポリス１００ｇを１０倍量の９
９．５％エタノールと混合し、マグネチックスターラー
を用いて室温下で攪拌した。得られた懸濁液を減圧ろ過
してプロポリスのエタノール抽出液を得た。次いで得ら
れたエタノール抽出液の溶媒をローターリーエバポレー
ターを用い蒸発除去し、得られた残渣約３０ｇを水と酢
酸エチル混液（１：１）に分散し、上層の酢酸エチル層
を分取しプロポリスの酢酸エチル抽出液を得た。得られ
た酢酸エチル抽出液の溶媒をロータリーエバポレーター
で蒸発除去し、得られた残渣約２０ｇを９９．５％メタ
ノールに分散させ、不溶物を低速遠心で取り除き、プロ
ポリスのメタノール抽出液を得た。
【００２０】［ステップ ２］ステップ １で得られた
メタノール抽出液を７０％メタノールで平衡化した高速
液体クロマトグラフィー用ＯＤＳ系カラム、ＯＤＳ ８
０ＴＭカラム（東ソー社製）に注入し、７０％〜１００
％のメタノール濃度勾配による傾斜溶離を行った。メタ
ノール濃度９０〜９５％の画分を分取した。
メタノール抽出液を７０％メタノールで平衡化した高速
液体クロマトグラフィー用ＯＤＳ系カラム、ＯＤＳ ８
０ＴＭカラム（東ソー社製）に注入し、７０％〜１００
％のメタノール濃度勾配による傾斜溶離を行った。メタ
ノール濃度９０〜９５％の画分を分取した。
【００２１】［ステップ ３］ステップ ２で得られた
メタノール濃度９０〜９５％の画分を１つに集め、溶媒
をロータリーエバポレーターで蒸発除去し、残渣約２ｇ
を得た。次いで得られた残渣をクロロホルムに溶解し、
得られた溶液をクロロホルムで平衡化した高速液体クロ
マトグラフィー用Ｉｎｅｒｔｓｉｌ系カラム、Ｉｎｅｒ
ｔｓｉｌ ＳＩＬカラム（ジーエルサイエンス社製）に
注入し、主画分を分取した。
メタノール濃度９０〜９５％の画分を１つに集め、溶媒
をロータリーエバポレーターで蒸発除去し、残渣約２ｇ
を得た。次いで得られた残渣をクロロホルムに溶解し、
得られた溶液をクロロホルムで平衡化した高速液体クロ
マトグラフィー用Ｉｎｅｒｔｓｉｌ系カラム、Ｉｎｅｒ
ｔｓｉｌ ＳＩＬカラム（ジーエルサイエンス社製）に
注入し、主画分を分取した。
【００２２】［ステップ ４］ステップ ３で得られた
画分を１つに集め、溶媒をロータリーエバポレーターで
蒸発除去し、残渣約５０ｍｇを得た。次いで得られた残
渣をクロロホルムに溶解し、得られた溶液をクロロホル
ムで平衡化した高速液体クロマトグラフィー用ＧＰＣ系
カラム、Ｓｈｏｄｅｘ ＧＰＣ−Ｈ２０００カラム（昭
和電工社製）に注入し、主画分を分取した。
画分を１つに集め、溶媒をロータリーエバポレーターで
蒸発除去し、残渣約５０ｍｇを得た。次いで得られた残
渣をクロロホルムに溶解し、得られた溶液をクロロホル
ムで平衡化した高速液体クロマトグラフィー用ＧＰＣ系
カラム、Ｓｈｏｄｅｘ ＧＰＣ−Ｈ２０００カラム（昭
和電工社製）に注入し、主画分を分取した。
【００２３】［ステップ ５］ステップ ４で得られた
画分を１つに集め、溶媒をロータリーエバポレーターで
蒸発除去し、無色の針状結晶物質約１５ｍｇを得た。そ
の針状晶物質の実施例２に示す理化学的性質より、それ
が３−［２−ジメチル−８−（３−メチル−２−ブテニ
ル）ベンゾピラン］−６−プロペノイック酸であること
を確認した。
画分を１つに集め、溶媒をロータリーエバポレーターで
蒸発除去し、無色の針状結晶物質約１５ｍｇを得た。そ
の針状晶物質の実施例２に示す理化学的性質より、それ
が３−［２−ジメチル−８−（３−メチル−２−ブテニ
ル）ベンゾピラン］−６−プロペノイック酸であること
を確認した。
【００２４】実施例２ ベンゾピラン誘導体の理化学的
性質 ２−１ 融点 １１３〜１１５℃
性質 ２−１ 融点 １１３〜１１５℃
【００２５】２−２ 溶解性 本ベンゾピラン誘導体は、水に不溶でアルカリで可溶化
し、酸性では溶解しない。またメタノール、エタノー
ル、アセトン、エーテルに僅かに溶け、アセトニトリル
に可溶、クロロホルム、酢酸エチル、ヂメチルホルムア
ミドに易溶、ｎ−ヘキサン、石油エーテルに不溶であ
る。
し、酸性では溶解しない。またメタノール、エタノー
ル、アセトン、エーテルに僅かに溶け、アセトニトリル
に可溶、クロロホルム、酢酸エチル、ヂメチルホルムア
ミドに易溶、ｎ−ヘキサン、石油エーテルに不溶であ
る。
【００２６】２−３ マススペクトル 装置：Finnigan ＭＡＴ ＩＮＣＯＳ ５０ イオン化法：ＥＩ （７０ｅＶ） 結果を図１に示す。
【００２７】２−４ 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００
ＭＨｚ） 装置：JEOL ＪＮＭ−ＧＳＸ４００ サンプル：３．２７ｍｇ／０．５５ｍｌ ＣＤＣＬ3 内部標準：ＴＭＳ 結果を図２に示す。また各ピークの帰属を下表に示す
ＭＨｚ） 装置：JEOL ＪＮＭ−ＧＳＸ４００ サンプル：３．２７ｍｇ／０．５５ｍｌ ＣＤＣＬ3 内部標準：ＴＭＳ 結果を図２に示す。また各ピークの帰属を下表に示す
【００２８】
【表１】
【００２９】２−５ ＨＰＬＣ 装置：Shimadzu ＣＬ−４Ａ （１）カラム：ＯＤＳ ８ＯＴＭ ２１．５×３００ｍ
ｍ 溶媒：７０→１００％メタノール グラジエント（１２
０分） 流速：４ｍｌ／分 保持時間：約８０分 （２）カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＳＩＬ １０×２５
０ｍｍ 溶媒：クロロホルム 流速：１０ｍｌ／分 保持時間：５．５〜６分 （３）カラム：ＧＰＣ−Ｈ２０００ ２０×５００ｍｍ 溶媒：クロロホルム 流速：３．５ｍｌ／分 保持時間：約２０分 上記（１）〜（３）の条件でそれぞれ示した保持時間に
本ベンゾピラン誘導体は単一のピークを示した。
ｍ 溶媒：７０→１００％メタノール グラジエント（１２
０分） 流速：４ｍｌ／分 保持時間：約８０分 （２）カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＳＩＬ １０×２５
０ｍｍ 溶媒：クロロホルム 流速：１０ｍｌ／分 保持時間：５．５〜６分 （３）カラム：ＧＰＣ−Ｈ２０００ ２０×５００ｍｍ 溶媒：クロロホルム 流速：３．５ｍｌ／分 保持時間：約２０分 上記（１）〜（３）の条件でそれぞれ示した保持時間に
本ベンゾピラン誘導体は単一のピークを示した。
【００３０】これらのデータの解析より本発明のベンゾ
ピラン誘導体は化学式（Ｉ）で示される３−［２−ジメ
チル−８−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾピラ
ン］−６−プロペノイック酸（分子式：Ｃ19Ｈ22Ｏ3、
分子量：２９８．３８）と同定した。
ピラン誘導体は化学式（Ｉ）で示される３−［２−ジメ
チル−８−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾピラ
ン］−６−プロペノイック酸（分子式：Ｃ19Ｈ22Ｏ3、
分子量：２９８．３８）と同定した。
【００３１】実施例３ 培養腫瘍細胞に対する抗腫瘍細
胞作用 実施例１で得られたベンゾピラン誘導体を被験物質とし
て用いて、以下のようにして腫瘍細胞の細胞損傷活性試
験を行った。９６穴マイクロタイタープレートの各ウエ
ルに１０％ウシ胎児血清及び２ｍＭグルタミンを含むＭ
ＥＭ培地により適宜希釈した被験物質０．１ｍｌずつ添
加後、トリプシン処理したヒト肝ガン ＨｕＨ１３株
（Ｊ． ＣＥＬＬＵＬＡＲ ＰＨＹＳＩＯＬ．， ＶＯ
Ｌ １４８， ２９０−２９４， １９９１）を上記培
養液で３×１０4個／ｍｌに調製し、０．０５ｍｌずつ
分注した。
胞作用 実施例１で得られたベンゾピラン誘導体を被験物質とし
て用いて、以下のようにして腫瘍細胞の細胞損傷活性試
験を行った。９６穴マイクロタイタープレートの各ウエ
ルに１０％ウシ胎児血清及び２ｍＭグルタミンを含むＭ
ＥＭ培地により適宜希釈した被験物質０．１ｍｌずつ添
加後、トリプシン処理したヒト肝ガン ＨｕＨ１３株
（Ｊ． ＣＥＬＬＵＬＡＲ ＰＨＹＳＩＯＬ．， ＶＯ
Ｌ １４８， ２９０−２９４， １９９１）を上記培
養液で３×１０4個／ｍｌに調製し、０．０５ｍｌずつ
分注した。
【００３２】該プレートを炭酸ガスインキュベーター内
で３７℃、７２時間培養後、培養上清を除去し、０．０
２％ニュートラルレッドを含む培養液を０．１ｍｌずつ
各ウエルに加え、３７℃で１時間炭酸ガスインキュベー
ター内で培養し、細胞を染色した。培養上清を除去後、
残渣を生理食塩水で１回洗浄した。次いで０．００１規
定塩酸／３０％エタノールで色素を抽出後、マイクロプ
レートリーダーにより５５０ｎｍの吸光度を測定した。
無処理細胞と既知濃度の被験物質で処理した細胞との吸
光度を比較して次式に従って細胞の増殖阻止率を算出し
た。
で３７℃、７２時間培養後、培養上清を除去し、０．０
２％ニュートラルレッドを含む培養液を０．１ｍｌずつ
各ウエルに加え、３７℃で１時間炭酸ガスインキュベー
ター内で培養し、細胞を染色した。培養上清を除去後、
残渣を生理食塩水で１回洗浄した。次いで０．００１規
定塩酸／３０％エタノールで色素を抽出後、マイクロプ
レートリーダーにより５５０ｎｍの吸光度を測定した。
無処理細胞と既知濃度の被験物質で処理した細胞との吸
光度を比較して次式に従って細胞の増殖阻止率を算出し
た。
【００３３】
【数１】
【００３４】得られた増殖阻止率から、細胞の増殖を５
０％阻害する被験物質濃度（ＩＤ50）を算出した。結果
を表２に示す。表２から明らかなようにベンゾピラン誘
導体は腫瘍細胞に対し、優れた増殖阻止作用を示した。
０％阻害する被験物質濃度（ＩＤ50）を算出した。結果
を表２に示す。表２から明らかなようにベンゾピラン誘
導体は腫瘍細胞に対し、優れた増殖阻止作用を示した。
【００３５】
【表２】
【００３６】
【発明の効果】本発明のベンゾピラン誘導体（３−［２
−ジメチル−８−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾ
ピラン］−６−プロペノイック酸）は、抗腫瘍活性を示
し、抗腫瘍剤として使用できる。また安全性が高く副作
用の少ない抗腫瘍剤として期待できる。
−ジメチル−８−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾ
ピラン］−６−プロペノイック酸）は、抗腫瘍活性を示
し、抗腫瘍剤として使用できる。また安全性が高く副作
用の少ない抗腫瘍剤として期待できる。
【図１】ベンゾピラン誘導体のマススペクトル
【図２】ベンゾピラン誘導体の1Ｈ−ＮＭＲスペクトル
Claims (4)
- 【請求項１】 化学式（Ｉ）で表わされるベンゾピラン
誘導体またはその塩 【化１】 - 【請求項２】 化学式（Ｉ）で表わされるベンゾピラン
誘導体またはその塩を有効成分として含有してなる医薬
品 - 【請求項３】 化学式（Ｉ）で表わされるベンゾピラン
誘導体またはその塩を有効成分として含有してなる抗腫
瘍剤 - 【請求項４】 次の工程を経て、プロポリスから化学式
（Ｉ）で表わされるベンゾピラン誘導体を抽出・精製す
る製造方法 （１） プロポリスのエタノール懸濁液の不溶物を除去
し、プロポリスのエタノール抽出液を得、次いで得られ
たエタノール抽出液の溶媒を蒸発除去し、得られた残渣
を水と酢酸エチルの混液で抽出し、酢酸エチル抽出液を
得、得られた酢酸エチル抽出液の溶媒を蒸発除去し、得
られた残渣をメタノールに分散させ、不溶物を除去し、
プロポリスのメタノール抽出液を得る工程、（２） 前
記メタノール抽出液を逆相系カラムによる液体クロマト
グラフィーにかけ、７０％〜１００％のメタノール濃度
勾配による傾斜溶離を行い、メタノール濃度９０〜９５
％の画分を分取する工程、（３） 前記メタノール濃度
９０〜９５％画分の溶媒を蒸発除去し、次いで得られた
残渣をクロロホルムに溶解し、得られた溶液を吸着系カ
ラムによる液体クロマトグラフィーにかけ、クロロホル
ムで溶出し、主画分を分取する工程、（４） 前記画分
の溶媒を蒸発除去し、次いで得られた残渣をクロロホル
ムに溶解し、得られた溶液を分子篩系カラムによる液体
クロマトグラフィーにかけ、クロロホルムで溶出し、主
画分を分取し、溶媒を蒸発除去し、化学式（Ｉ）で表わ
されるベンゾピラン誘導体を得る工程
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7329583A JPH09143179A (ja) | 1995-11-24 | 1995-11-24 | プロポリス由来のベンゾピラン誘導体 |
| PCT/JP1996/003860 WO1998029404A1 (fr) | 1995-11-24 | 1996-12-27 | Derive de benzopyranne obtenu a partir de propolis |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7329583A JPH09143179A (ja) | 1995-11-24 | 1995-11-24 | プロポリス由来のベンゾピラン誘導体 |
| PCT/JP1996/003860 WO1998029404A1 (fr) | 1995-11-24 | 1996-12-27 | Derive de benzopyranne obtenu a partir de propolis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09143179A true JPH09143179A (ja) | 1997-06-03 |
Family
ID=26437287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7329583A Pending JPH09143179A (ja) | 1995-11-24 | 1995-11-24 | プロポリス由来のベンゾピラン誘導体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09143179A (ja) |
| WO (1) | WO1998029404A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006213609A (ja) * | 2005-02-01 | 2006-08-17 | Iwate Univ | 免疫担当細胞の活性化剤、これを用いたネコ免疫不全ウイルス感染の予防方法ならびにネコ免疫不全ウイルスの駆逐方法および癌発生の予防方法ならびに癌の駆逐方法 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3035846B2 (ja) * | 1998-09-28 | 2000-04-24 | 三佳子 廣田 | プロポリス由来のベンゾピラン誘導体の生理活性 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0749365B2 (ja) * | 1991-07-03 | 1995-05-31 | 日本プロポリス株式会社 | プロポリス抽出物の製造方法 |
| JPH0819039B2 (ja) * | 1991-08-29 | 1996-02-28 | 哲也 松野 | プロポリス由来新生理活性物質 |
| JPH07330596A (ja) * | 1994-06-01 | 1995-12-19 | Eiken Chem Co Ltd | 抗腫瘍剤 |
-
1995
- 1995-11-24 JP JP7329583A patent/JPH09143179A/ja active Pending
-
1996
- 1996-12-27 WO PCT/JP1996/003860 patent/WO1998029404A1/ja active Application Filing
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006213609A (ja) * | 2005-02-01 | 2006-08-17 | Iwate Univ | 免疫担当細胞の活性化剤、これを用いたネコ免疫不全ウイルス感染の予防方法ならびにネコ免疫不全ウイルスの駆逐方法および癌発生の予防方法ならびに癌の駆逐方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1998029404A1 (fr) | 1998-07-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH11506761A (ja) | トリテルペン | |
| GB1589294A (en) | Pharmaceutical compositions containing anthocyanidines | |
| US7078063B2 (en) | Water soluble extract from plant of Solanum genus and the preparation process thereof, and pharmaceutical composition containing the water soluble extract | |
| JPH01157995A (ja) | 鎮痛−抗炎症活性を有するガングリオシドの内部エステル | |
| KR20040099300A (ko) | 온혈 동물의 면역, 소염, 항암 및 ｄｎａ 수복 과정을향상시키기 위한 식물 종의 수용성 추출물의 생체 활성성분을 단리 및 정제하고 그의 구조를 확인하는 방법 | |
| JPH07330596A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| HU195504B (en) | Process for preparing sylibinine free of isosylibinine | |
| RU2399379C2 (ru) | Экстракт salix, его использование и композиции, его содержащие | |
| TWI542357B (zh) | 植物萃取物及治療肝臟纖維化與肝癌之方法 | |
| JP3294618B2 (ja) | ハルパゴフィツム プロカムベンスからのハルパゴシドに富む抽出物およびその製造方法 | |
| JP2004518751A (ja) | Ｌｉａｎｇｔｏｕｊｉａｎ抽出物の製造方法、その抽出物を含有する医薬組成物及びその用途 | |
| JPH09143179A (ja) | プロポリス由来のベンゾピラン誘導体 | |
| JP2647882B2 (ja) | 鮫組織から単離した有効成分 | |
| JP3035846B2 (ja) | プロポリス由来のベンゾピラン誘導体の生理活性 | |
| WO2012079279A1 (zh) | 一类含有原酸酯基团的孕甾烷糖苷类化合物及其用途 | |
| JPH09183724A (ja) | ナフタレンカルボン酸誘導体 | |
| KR101970457B1 (ko) | 목진피 추출물을 유효성분으로 포함하는 자가면역질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 | |
| JPH11246429A (ja) | 薬用植物由来の抗腫瘍性物質 | |
| KR20210094997A (ko) | 녹용에서 분리한 신규 화합물을 유효성분으로 하는 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 또는 건강기능식품 | |
| EP2889037B1 (en) | Plant extract and the process for treating hepatic fibrosis and liver cancer | |
| KR101655554B1 (ko) | 택사 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 포함하는 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| JP2002518337A (ja) | 抽出方法、薬剤成分および美容成分 | |
| JP2004024104A (ja) | プロポリス抽出物、その製造方法、それを含有する血圧降下剤、食品製剤及びプロポリス組成物 | |
| US4835176A (en) | Glycookadaic acid, preparation thereof and use thereof | |
| KR100944486B1 (ko) | 흰민들레로부터 타락신산을 분리하는 방법 및 타락신산을유효성분으로 함유하는 항암제 |