JPH09132527A - Suppressant for melanogenesis and dermal preparation for external use - Google Patents
Suppressant for melanogenesis and dermal preparation for external useInfo
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- JPH09132527A JPH09132527A JP31484295A JP31484295A JPH09132527A JP H09132527 A JPH09132527 A JP H09132527A JP 31484295 A JP31484295 A JP 31484295A JP 31484295 A JP31484295 A JP 31484295A JP H09132527 A JPH09132527 A JP H09132527A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明はメラニン産生抑制剤
及び皮膚外用剤に関し、詳しくは、皮膚の色素沈着を防
止するメラニン産生抑制剤、及び美白効果に優れている
と共に紫外線防御効果をも持ち合わせた皮膚外用剤を提
供するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a melanin production inhibitor and a skin external preparation, and more specifically, a melanin production inhibitor for preventing skin pigmentation, and an excellent whitening effect as well as an ultraviolet protection effect. An external preparation for skin is provided.
【０００２】[0002]
【従来の技術】シミ・ソバカスや日焼け後の色素沈着
は、皮膚内に存在する色素細胞の活性化によりメラニン
生成が著しく亢進したものであり、中高年令層の肌の悩
みの一つになっている。一般に、メラニンは色素細胞の
中で生合成された酵素チロジナ−ゼの働きによって、チ
ロシンからド−パ、ドーパからド−パキノンに変化し、
ついで５，６−ジヒドロキシインドフェノ−ル等の中間
体を経て形成されるものとされている。2. Description of the Related Art Spots and freckles and pigmentation after tanning are caused by the remarkable enhancement of melanin production due to the activation of pigment cells existing in the skin. I have. Generally, melanin is changed from tyrosine to dopa and dopa to dopaquinone by the action of the enzyme tyrosine which is biosynthesized in pigment cells,
Then, it is supposed to be formed via an intermediate such as 5,6-dihydroxyindophenol.
【０００３】従って、皮膚の色黒を防止又は改善するた
めにはメラニン生成過程を阻害すること、あるいは既に
生成したメラニンを淡色漂白することが考えられる。こ
のような考え方に基づき、従来から種々の美白成分が提
案されてきた。例えば、チロジナ−ゼ活性を阻害してメ
ラニン生成を抑制するものとして、グルタチオンに代表
される硫黄化合物又はヒドロキノンが挙げられる。ま
た、生成したメラニンを淡色漂白化するものとしては、
過酸化水素やビタミンＣ等が用いられてきた。Therefore, in order to prevent or improve the darkness of the skin, it is considered to inhibit the melanin production process or to bleach already produced melanin. Based on such a concept, various whitening components have been conventionally proposed. For example, a sulfur compound represented by glutathione or hydroquinone is mentioned as a substance that inhibits tyrosine enzyme activity and suppresses melanin production. Further, as a light-color bleaching of the generated melanin,
Hydrogen peroxide, vitamin C, etc. have been used.
【０００４】[0004]
【発明の解決しようとする課題】ところが、これら従来
の美白成分は、処方系中での安定性がきわめて悪く、分
解による着色、異臭を生じたり、細胞あるいは生体レベ
ルにおける効果は、未だ不十分であった。また、ヒドロ
キノンについては、強い色白作用を有する一方、非可逆
的白班、かぶれを引き起こす等、安全性面で問題があ
る。However, these conventional whitening ingredients are extremely poor in stability in the formulation system and cause discoloration and off-flavor due to decomposition, and their effects at the cell or biological level are still insufficient. there were. Further, hydroquinone has a strong lightening effect, but has a problem in safety such as causing irreversible white spots and rashes.
【０００５】このように、従来から用いられている美白
成分は効果、安定性、安全性のいずれの点においても、
真に実用的に満足できるものではない。本発明はこのよ
うな実状に鑑みなされたものであって、メラニン産生抑
制剤、及びこのメラニン産生抑制剤を有効成分として用
いた、充分な皮膚色素沈着症の改善・治療効果を有する
と共に、紫外線防御効果を持ち合わせ、且つ安全性、安
定性を実用的に満足し得る皮膚外用剤を提供する事を課
題とする。As described above, the conventionally used whitening ingredients are effective, stable and safe.
Not truly practically satisfactory. The present invention has been made in view of such circumstances, using a melanin production inhibitor, and this melanin production inhibitor as an active ingredient, having sufficient ameliorating and treating effect of skin pigmentation disease, and ultraviolet light It is an object of the present invention to provide a skin external preparation that has a protective effect and can practically satisfy safety and stability.
【０００６】[0006]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意研究を重ねた結果、下記一般式
（Ｉ）で表される桂皮酸−４−（２，２，６−トリメチ
ル−イル−シクロヘキサン）−２−ブチルエステル誘導
体が、生きた色素細胞のメラニン産生に対し強力な抑制
効果を有することを突き止め、更にこれを基剤中に一定
濃度以上で配合し、皮膚外用剤として使用すると、皮膚
に対する優れた色白効果を発現することを見出し、本発
明に至った。Means for Solving the Problems As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that cinnamic acid-4- (2,2,6- It was determined that the trimethyl-yl-cyclohexane) -2-butyl ester derivative has a strong inhibitory effect on the melanin production of living pigment cells, and it was further compounded in a base at a certain concentration or higher to give a skin external preparation. It has been found that when used as a composition, it exhibits an excellent whitening effect on the skin, and the present invention has been completed.
【０００７】すなわち、本発明は下記化２の一般式
（Ｉ）で表される桂皮酸−４−（２，２，６−トリメチ
ル−イル−シクロヘキサン）−２−ブチルエステル誘導
体からなるメラニン産生抑制剤に関するものである。That is, the present invention relates to the inhibition of melanin production consisting of a cinnamic acid-4- (2,2,6-trimethyl-yl-cyclohexane) -2-butyl ester derivative represented by the general formula (I) shown below. It is related to agents.
【０００８】また本発明は、このメラニン産生抑制剤の
少なくとも１種以上を有効成分として皮膚外用剤全量に
対して好ましくは０．０１〜１０重量％含有することを
特徴とする皮膚外用剤に関するものである。The present invention also relates to a skin external preparation characterized by containing at least one of the melanin production inhibitors as an active ingredient, preferably 0.01 to 10% by weight based on the total amount of the skin external preparation. Is.
【０００９】[0009]
【化２】 Embedded image
【００１０】（式中、Ｒは水素、水酸基又はメトキシ基
を表す。）(In the formula, R represents hydrogen, a hydroxyl group or a methoxy group.)
【００１１】以下、本発明を詳細に説明する。Hereinafter, the present invention will be described in detail.
【００１２】＜１＞メラニン産生抑制剤 本発明のメラニン産生抑制剤は、前記一般式（Ｉ）で表
される桂皮酸−４−（２，２，６−トリメチル−イル−
シクロヘキサン）−２−ブチルエステル誘導体からな
る。具体的には、桂皮酸−４−（２，２，６−トリメチ
ル−イル−シクロヘキサン）−２−ブチルエステル（以
下、ＣＡ−ＴＭＣＨＢと略記する）、ｐ−ヒドロキシ桂
皮酸−４−（２，２，６−トリメチル−イル−シクロヘ
キサン）−２−ブチルエステル（以下、ｐＨＣＡ−ＴＭ
ＣＨＢと略記する）、ｐ−メトキシ桂皮酸−４−（２，
２，６−トリメチル−イル−シクロヘキサン）−２−ブ
チルエステル（以下、ｐＭＣＡ−ＴＭＣＨＢと略記す
る）などが挙げられる。<1> Melanin Production Inhibitor The melanin production inhibitor of the present invention comprises cinnamic acid-4- (2,2,6-trimethyl-yl-) represented by the general formula (I).
It consists of a cyclohexane) -2-butyl ester derivative. Specifically, cinnamic acid-4- (2,2,6-trimethyl-yl-cyclohexane) -2-butyl ester (hereinafter abbreviated as CA-TMCHB), p-hydroxycinnamic acid-4- (2,2). 2,6-Trimethyl-yl-cyclohexane) -2-butyl ester (hereinafter, pHCA-TM
CHB), p-methoxycinnamic acid-4- (2,2)
2,6-trimethyl-yl-cyclohexane) -2-butyl ester (hereinafter abbreviated as pMCA-TMCHB) and the like.
【００１３】これら本発明に係る化合物は、β−ヨノ
ン、桂皮酸誘導体から合成することができる。以下にそ
の合成方法を、ｐＨＣＡ−ＴＭＣＨＢを例にとって説明
する。These compounds according to the present invention can be synthesized from β-ionone and a cinnamic acid derivative. The synthesis method will be described below by taking pHCA-TMCHB as an example.
【００１４】β−ヨノンをパラジウムカーボン及び水素
の存在下、メタノール溶媒中で水素添加しテトラヒドロ
ヨノン（化３の化合物）を得た。Β-Ionone was hydrogenated in a methanol solvent in the presence of palladium carbon and hydrogen to obtain tetrahydroionone (compound of formula 3).
【００１５】次に、得られたテトラヒドロヨノンをイソ
プロピルアルコールに溶解後、室温にて水素化ホウ素ナ
トリウムで還元し、更にシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製して４−（２，２，６−トリメチル−イル
−シクロヘキサン）−２−ブタノール（化４の化合物）
を得た。Next, the obtained tetrahydroionone was dissolved in isopropyl alcohol, reduced at room temperature with sodium borohydride, and further purified by silica gel column chromatography to give 4- (2,2,6-trimethyl-). Il-cyclohexane) -2-butanol (compound of formula 4)
I got
【００１６】その後、化４の化合物を、Ｎ,Ｎ'−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）とジメチルアミノ
ピリジンを用いて、室温で２時間ｐ−ヒドロキシ桂皮酸
と反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り分離精製して、目的とするｐＨＣＡ−ＴＭＣＨＢ（化
５の化合物）を得た。Then, the compound of Chemical formula 4 was reacted with p-hydroxycinnamic acid at room temperature for 2 hours using N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) and separated and purified by silica gel column chromatography. The target pHCA-TMCHB (compound of Chemical formula 5) was obtained.
【００１７】[0017]
【化３】 Embedded image
【００１８】[0018]
【化４】 Embedded image
【００１９】[0019]
【化５】 Embedded image
【００２０】その他の化合物も、ｐ−ヒドロキシ桂皮酸
を桂皮酸、ｐ−メトキシ桂皮酸に替えて上記方法に準じ
て製造することができる。Other compounds can also be produced according to the above method by replacing p-hydroxycinnamic acid with cinnamic acid or p-methoxycinnamic acid.
【００２１】＜２＞皮膚外用剤 本発明の皮膚外用剤には、上記桂皮酸−４−（２，２，
６−トリメチル−イル−シクロヘキサン）−２−ブチル
エステル誘導体からなるメラニン産生抑制剤の１種以上
を、外用剤全量に対し、好ましくは０．０１〜１０重量
％、更に好ましくは０．０５〜１０重量％、特に好まし
くは０．１〜５重量％の範囲で含有する。皮膚外用剤の
中でも、特に日焼けによるシミ、雀斑、色黒の増悪の予
防改善を目的としたものでは、含有量は０．１重量％以
上であることが好ましい。<2> External preparation for skin The external preparation for skin of the present invention includes the above-mentioned cinnamic acid-4- (2,2,2).
One or more melanin production inhibitors consisting of 6-trimethyl-yl-cyclohexane) -2-butyl ester derivative are preferably 0.01 to 10% by weight, more preferably 0.05 to 10% by weight based on the total amount of the external preparation. %, Particularly preferably 0.1 to 5% by weight. Among the external preparations for skin, the content is preferably 0.1% by weight or more particularly for those for the purpose of preventing and improving spots, freckles and darkening of the skin due to sunburn.
【００２２】含有量が０．０１重量％より少なくなる
と、メラニン産生抑制作用に基づく美白効果が低下し、
また１０重量％を越える量を用いても、効果が頭打ちに
なるので、上記範囲で含有することが好ましい。When the content is less than 0.01% by weight, the whitening effect based on the melanin production inhibitory effect is lowered,
Further, even if the amount exceeds 10% by weight, the effect reaches a plateau, so that the content is preferably within the above range.
【００２３】本発明の皮膚外用剤には、前述の有効成分
の他に、医薬品、化粧品などに一般に用いられる各種成
分、即ち水性成分、油性成分、粉末成分、界面活性剤
（乳化剤として）、保湿剤、増粘剤、色剤、香料、抗酸
化剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、防腐剤、あるいは紫外
線防御剤、抗炎症剤等の薬剤を１種又は２種以上を配合
することができる。In the external preparation for skin of the present invention, in addition to the above-mentioned active ingredients, various ingredients generally used in pharmaceuticals, cosmetics, etc., that is, an aqueous ingredient, an oily ingredient, a powder ingredient, a surfactant (as an emulsifier), a moisturizing agent Agents, thickeners, coloring agents, fragrances, antioxidants, pH adjusters, chelating agents, preservatives, or agents such as ultraviolet ray protective agents and anti-inflammatory agents can be blended alone or in combination of two or more.
【００２４】水性成分としては、例えば水（精製水）、
低級アルコール（エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール）等が挙げられる。Examples of the aqueous component include water (purified water),
Lower alcohols (ethanol, propanol, isopropanol) and the like.
【００２５】油性成分としては、例えば高級脂肪酸類
（ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ラウリ
ン酸、およびそれらのエステル等）、高級アルコール類
（セタノール、ラノリンアルコール、ステアリルアルコ
ール、セトステアリルアルコール等）及びワックス類
（固形パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、セ
レシンワックス、ポリエチレンワックス、蜜ロウ、木ロ
ウ、カルナウバロウ、キャンデリラロウ等）、天然又は
合成油状物質（スクワラン、流動パラフィン、ラノリン
またはその誘導体、オリーブ油、椿油、綿実油、オレイ
ルアルコール、ひまし油、ワセリン、アジピン酸ジエト
キシエチルエステル、シリコンオイル、弗素オイル等）
が挙げられる。Examples of the oily component include higher fatty acids (stearic acid, palmitic acid, myristic acid, lauric acid, and their esters), higher alcohols (cetanol, lanolin alcohol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.) and Waxes (solid paraffin, microcrystalline wax, ceresin wax, polyethylene wax, beeswax, wood wax, carnauba wax, candelilla wax, etc.), natural or synthetic oil substances (squalane, liquid paraffin, lanolin or its derivatives, olive oil, camellia oil, Cottonseed oil, oleyl alcohol, castor oil, petrolatum, adipic acid diethoxyethyl ester, silicone oil, fluorine oil, etc.)
Is mentioned.
【００２６】粉末成分としては、例えばアルミニウム粉
末、酸化チタン粉末、酸化亜鉛粉末、酸化鉄粉末、アク
リル粉体、シリカビーズ、タルク、セリサイト等が挙げ
られる。Examples of the powder component include aluminum powder, titanium oxide powder, zinc oxide powder, iron oxide powder, acrylic powder, silica beads, talc and sericite.
【００２７】界面活性剤としては、例えばポリオキシエ
チレンモノオレエート、ポリオキシエチレンセチルエー
テル、ステアリン酸アルミニウム、オクチルドデカノー
ル、新油型モノステアリン酸グリセリン、モノステアリ
ン酸プロピレングリコール等が挙げられる。Examples of the surfactant include polyoxyethylene monooleate, polyoxyethylene cetyl ether, aluminum stearate, octyldodecanol, new oil type glyceryl monostearate, propylene glycol monostearate and the like.
【００２８】保湿剤としては、例えばグリセリン、プロ
ピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプ
ロピレングリコール、エチレングリコール、１，４−ブ
チレングリコール、ジグリセリン、トリグリセリン、ソ
ルビット及びその誘導体、ポリエチレングリコール等の
多価アルコール；グルコース、マルトース、マルチトー
ル、ショ糖、フルクトース、スレイトール、エリスリト
ール、ソルビット、澱粉分解糖、ヒアルロン酸、コンド
ロイチン硫酸、加水分解コラーゲン、カルボキシメチル
キチン等が挙げられる。Examples of moisturizing agents include glycerin, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dipropylene glycol, ethylene glycol, 1,4-butylene glycol, diglycerin, triglycerin, sorbit and its derivatives, polyethylene glycol and the like. Polyhydric alcohols: glucose, maltose, maltitol, sucrose, fructose, threitol, erythritol, sorbit, starch-degrading sugar, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, hydrolyzed collagen, carboxymethyl chitin and the like.
【００２９】増粘剤としては、例えばカルボキシビニル
ポリマー、ＣＰゼリー、カルボキシメチルセルロース、
カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ベントナイト、
ビーガム、合成ヘクトライト等が挙げられる。Examples of the thickener include carboxyvinyl polymer, CP jelly, carboxymethyl cellulose,
Carrageenan, sodium alginate, bentonite,
Vegum, synthetic hectorite and the like.
【００３０】抗酸化剤としては、例えばジブチル化ヒド
ロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソ
ール（ＢＨＡ）、トコフェロ−ルピロ亜硫酸ナトリウ
ム、ソジウムビサルフェート、酢酸トコフェロール、ビ
タミンＥ、ローズマリーエキス等が挙げられる。Examples of antioxidants include dibutylated hydroxytoluene (BHT), butylated hydroxyanisole (BHA), sodium tocopherol pyrosulfite, sodium bisulfate, tocopherol acetate, vitamin E and rosemary extract. .
【００３１】ｐＨ調整剤としては、例えばクエン酸、乳
酸、酒石酸、燐酸等が挙げられる。キレート剤として
は、例えばＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）、
チオグリコ−ル酸、チオ乳酸、チオグリセリン等が挙げ
られる。Examples of the pH adjusting agent include citric acid, lactic acid, tartaric acid, phosphoric acid and the like. Examples of the chelating agent include EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid),
Thioglycolic acid, thiolactic acid, thioglycerin and the like.
【００３２】防腐剤としては、例えばｐ−オキシ安息香
酸のメチル、エチル、プロピル、ブチルエステル（それ
ぞれメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベ
ン、ブチルパラベンと呼ばれている）、ｏ−フェニルフ
ェノール、デヒドロ酢酸及びその塩、ｐ−クレゾール、
ｍ−クレゾール、ｏ−クロル−ｍ−キシレノール等が挙
げられる。Examples of preservatives include methyl, ethyl, propyl and butyl esters of p-oxybenzoic acid (called methylparaben, ethylparaben, propylparaben and butylparaben, respectively), o-phenylphenol, dehydroacetic acid and Its salt, p-cresol,
m-cresol, o-chloro-m-xylenol and the like.
【００３３】紫外線防御剤としては、例えばアスコルビ
ン酸又はその誘導体、イソフェルラ酸又はその塩、オキ
シベンゾン又はその誘導体、ｐ−アミノ安息香酸又はそ
の誘導体、ウロカニン酸又はその誘導体、コウジ酸、ジ
ベンゾイルメタン又はその誘導体、ｐ−メトキシ桂皮酸
又はその誘導体、微粒子酸化チタン、微粒子酸化亜鉛、
微粒子酸化鉄等が挙げられる。Examples of the ultraviolet protective agent include ascorbic acid or its derivative, isoferulic acid or its salt, oxybenzone or its derivative, p-aminobenzoic acid or its derivative, urocanic acid or its derivative, kojic acid, dibenzoylmethane or its derivative. Derivatives, p-methoxycinnamic acid or its derivatives, fine particle titanium oxide, fine particle zinc oxide,
Fine particle iron oxide and the like.
【００３４】抗炎症剤としては、例えばグリチルレチン
酸またはその誘導体、グリチルリチン酸またはその誘導
体、ビサボロール、ゲラニイン、マロニエ抽出物、アロ
エ抽出物等が挙げられる。Examples of the anti-inflammatory agent include glycyrrhetinic acid or its derivative, glycyrrhizic acid or its derivative, bisabolol, geraniin, horse chestnut extract, aloe extract and the like.
【００３５】これらの各成分又は薬剤はそれぞれ単独で
又は２種以上混合して使用することができる。Each of these components or drugs can be used alone or in combination of two or more.
【００３６】本発明の皮膚外用剤には前述の桂皮酸−４
−（２，２，６−トリメチル−イル−シクロヘキサン）
−２−ブチルエステル誘導体以外の他の美白成分（又は
美白剤）の一種又は二種以上を配合してもよい。他の美
白成分としては、例えば、パンテテイン−Ｓ−スルフォ
ン酸、イソフェルラ酸、アスコルビン酸及びその燐酸マ
グネシウム塩、アルブチン、コウジ酸、リノール酸、ト
ラネキサム酸、エスクリン、ビタミンＡ酸、レチノール
等が挙げられる。The external preparation for skin of the present invention includes the above-mentioned cinnamic acid-4.
-(2,2,6-Trimethyl-yl-cyclohexane)
One or two or more kinds of whitening components (or whitening agents) other than the 2-butyl ester derivative may be blended. Other whitening ingredients include, for example, pantetheine-S-sulfonic acid, isoferric acid, ascorbic acid and its magnesium phosphate salts, arbutin, kojic acid, linoleic acid, tranexamic acid, esculin, vitamin A acid, retinol and the like.
【００３７】本発明の皮膚外用剤の剤型には特に制限は
なく、通常医薬品、医薬部外品、化粧品などに用いられ
ているもの、例えば軟膏、クリ−ム、乳液、ロ−ショ
ン、パック、浴用剤などの剤型が挙げられる。There is no particular limitation on the form of the external preparation for skin of the present invention, and those usually used for pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, etc., for example, ointments, creams, emulsions, lotions, packs And bath preparations.
【００３８】[0038]
【発明の実施の形態】以下に、本発明で使用される桂皮
酸−４−（２，２，６−トリメチル−イル−シクロヘキ
サン）−２−ブチルエステル誘導体の作用を、実験例に
基づいて説明する。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The action of the cinnamic acid-4- (2,2,6-trimethyl-yl-cyclohexane) -2-butyl ester derivative used in the present invention will be described below based on experimental examples. To do.
【００３９】（１）色素細胞に対するメラニン産生抑制
作用 プラスチック培養フラスコ（７５ｃｍ2）に５×１０4個
のＢ−１６メラノ−マ細胞を播種し、１０％血清を含む
イ−グルＭＥＭ培地中で、５％二酸化炭素の存在下、３
７℃の温度で培養した。２日後、テスト試料を培地中の
濃度で５、１０、１５、２０μＭになるように添加し、
更に４日間培養した。(1) Inhibition of melanin production on pigment cells 5 × 10 4 B-16 melanoma cells were seeded in a plastic culture flask (75 cm 2 ), and cultured in an Eagle MEM medium containing 10% serum. In the presence of 5% carbon dioxide, 3
The cells were cultured at a temperature of 7 ° C. After 2 days, the test sample was added so as to have a concentration of 5, 10, 15, 20 μM in the medium,
It was further cultured for 4 days.
【００４０】培養終了後、培地を除去し、リン酸緩衝塩
溶液（以下、ＰＢＳという）で洗浄後、トリプシン及び
ＥＤＴＡ含有培地を使用して細胞をフラスコから剥離さ
せ、細胞懸濁液から遠心分離により細胞を回収した。得
られた細胞をＰＢＳで２回洗浄した後、一定量のＰＢＳ
を加え、細胞をフラッシングによる混合後、細胞懸濁液
の一定量を採り、コールターカウンターで細胞数を計測
した。また、残りの懸濁液を再度遠心分離し、沈渣の白
色度を目視観察した。その結果を下記の基準により表１
に示す。尚、表中の細胞数（％）は、テスト試料の代わ
りに溶媒を用いた場合（溶媒対象）の細胞数を１００と
した時の細胞数（％）を表す。After completion of the culture, the medium was removed and washed with a phosphate buffered saline solution (hereinafter referred to as PBS), and then the cells were detached from the flask using trypsin and EDTA-containing medium and centrifuged from the cell suspension. The cells were collected by. After washing the obtained cells twice with PBS, a fixed amount of PBS is added.
Was added thereto, and the cells were mixed by flushing. An aliquot of the cell suspension was taken, and the number of cells was counted using a Coulter counter. The remaining suspension was centrifuged again, and the whiteness of the sediment was visually observed. Table 1 shows the results based on the following criteria.
Shown in The number of cells (%) in the table represents the number of cells (%) when the number of cells when a solvent is used instead of the test sample (solvent target) is 100.
【００４１】 − ：溶媒対照と同等 ＋ ：溶媒対照より僅かに白色化 ＋＋：溶媒対照より明らかに白色化−: Equivalent to solvent control +: slightly whiter than solvent control ++: clearer white than solvent control
【００４２】[0042]
【表１】 [Table 1]
【００４３】その後、更に沈渣に１Ｎ水酸化ナトリウム
を加え加熱溶解し、冷却後クロロホルムを加えて再び遠
心分離した。得られた上清を４００ｎｍの吸光度を測定
し、予め合成メラニンを用いて作成した検量線よりメラ
ニン量を求めた。尚、メラニン量は１０4個の細胞あた
りの量として求めた。その結果を表２に示す。尚、表中
の抑制率は、下記式により求めた。 抑制率（％）＝［（コントロール品のメラニン量−テス
ト試料添加品のメラニン量）］×１００／（コントロー
ル品のメラニン量）Thereafter, 1N sodium hydroxide was further added to the precipitate to dissolve it by heating. After cooling, chloroform was added and the mixture was centrifuged again. The absorbance of the obtained supernatant was measured at 400 nm, and the amount of melanin was determined from a calibration curve previously prepared using synthetic melanin. The amount of melanin was determined as an amount per 10 4 cells. Table 2 shows the results. In addition, the suppression rate in the table was obtained by the following equation. Inhibition rate (%) = [(melanin amount of control product−melanin amount of test sample added product)] × 100 / (melanin amount of control product)
【００４４】[0044]
【表２】 [Table 2]
【００４５】これらの結果から明らかなように、桂皮酸
−４−（２，２，６−トリメチル−イル−シクロヘキサ
ン）−２−ブチルエステル誘導体は、何れも溶媒対照
（コントロール）に比し、色素細胞を白色化する作用を
有し、さらに色素細胞内のメラニン産生を顕著に抑制す
る作用を有することが示された。As is clear from these results, all the cinnamic acid-4- (2,2,6-trimethyl-yl-cyclohexane) -2-butyl ester derivatives were compared with the solvent control (control) in comparison with the dye. It was shown to have a whitening effect on the cells and also an effect to remarkably suppress melanin production in pigment cells.
【００４６】（２）紫外線による色素沈着の抑制作用
（動物試験） 茶色モルモット（７匹）の背部皮膚を電気バリカンとシ
ェ−バ−で除毛、剃毛し、この部位を１.５×１.５ｃｍ
の照射窓を左右対照に計４個有する黒布で覆い、この布
の上からＦＬ２０Ｓ・Ｅ ３０ランプを光源として１ｍ
Ｗ／ｃｍ2／ｓｅｃの紫外線を４分２０秒間照射した。
この操作を１日１回の割合で３日間連続して行った。照
射終了翌日からエタノ−ルを溶媒として所定量のテスト
試料を溶解した試験溶液を２０μｌを１日１回、計２０
日間連続塗布した。また、エタノールのみを対照として
同様に実験を行った。実験開始２１日目に処置部の色素
沈着の程度を下記の判定基準に従い、肉眼観察により判
定した。結果を平均値として表３に示す。(2) Inhibition of pigmentation by ultraviolet rays (animal test) The back skin of brown guinea pigs (7 animals) was shaved and shaved with an electric clipper and a shaver, and this area was 1.5 × 1. .5cm
Cover the irradiation window of 4 with a black cloth having a total of 4 on the left and right, and use the FL20S / E30 lamp as a light source for 1 m from the top of this cloth.
Ultraviolet light of W / cm 2 / sec was irradiated for 4 minutes and 20 seconds.
This operation was performed once a day for 3 consecutive days. From the day after the end of irradiation, 20 μl of a test solution prepared by dissolving a predetermined amount of test sample using ethanol as a solvent was added once a day for a total of 20
It was applied continuously for days. In addition, an experiment was similarly performed using only ethanol as a control. On the 21st day from the start of the experiment, the degree of pigmentation of the treated part was determined by visual observation according to the following criteria. The results are shown in Table 3 as an average value.
【００４７】 ０ ：色素沈着なし ０．５ ：境界不明瞭な微弱な色素沈着あり １ ：境界明瞭な弱度の色素沈着あり ２ ：境界明瞭な中等度の色素沈着あり ３ ：境界明瞭な強度の色素沈着あり0: No pigmentation 0.5: Weak pigmentation with indistinct borders 1: Weak pigmentation with definite borders 2: Moderate pigmentation with definite borders 3: Definite borderline intensity With pigmentation
【００４８】[0048]
【表３】 [Table 3]
【００４９】表３に示したように、桂皮酸−４−（２，
２，６−トリメチル−イル−シクロヘキサン）−２−ブ
チルエステル誘導体は、何れも紫外線照射後に皮膚に塗
布した場合、溶媒対照を塗布した場合と比較して３％濃
度で紫外線によるメラニン色素の沈着を明らかに抑制し
た。As shown in Table 3, cinnamic acid-4- (2,2
All of the 2,6-trimethyl-yl-cyclohexane) -2-butyl ester derivatives, when applied to the skin after UV irradiation, cause deposition of melanin pigment by UV at a concentration of 3% as compared with the case of applying a solvent control. Obviously suppressed.
【００５０】（３）紫外線防御作用 ２０才から３５才までのヒト１０名の上腕内側部に、
１.５×１.５ｃｍの面積をもつＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄの４部位
を設定し、Ａ部位には３％ＣＡ−ＴＭＣＨＢ（溶媒は７
０％エタノール水溶液）を、Ｂ部位には３％ｐＭＣＡ−
ＴＭＣＨＢ（溶媒は７０％エタノール水溶液）を、Ｃ部
位には３％ｐＨＣＡ−ＴＭＣＨＢ（溶媒は７０％エタノ
ール水溶液）を、Ｄ部位には溶媒（７０％エタノール水
溶液）のみを１０μｌ塗布し、１５分間放置した。その
後、塗布部位と同じ大きさの照射窓を有する黒布で塗布
部位以外を覆い、この布の上からＦＬ２０Ｓ・Ｅ ３０
ランプを光源として１ｍＷ／ｃｍ2／ｓｅｃの紫外線を
２分３０秒間塗布部位に照射した。(3) UV protection effect On the inside of the upper arm of 10 humans aged 20 to 35,
Four sites of A, B, C, and D having an area of 1.5 × 1.5 cm are set, and 3% CA-TMCHB (solvent is 7
0% ethanol aqueous solution), B site 3% pMCA-
TMCHB (solvent is 70% ethanol aqueous solution), C site is coated with 3% pHCA-TMCHB (solvent is 70% ethanol aqueous solution), and D site is coated with only 10 μl of solvent (70% ethanol aqueous solution) and left for 15 minutes. did. Then, cover the area other than the application area with a black cloth having an irradiation window of the same size as the application area, and apply FL20S.E 30 from the top of this cloth.
Using the lamp as a light source, 1 mW / cm 2 / sec of ultraviolet rays was applied to the application site for 2 minutes and 30 seconds.
【００５１】実験開始後、１４日目に処置部の色素沈着
の程度を下記の判定基準に従い、肉眼観察により判定し
た。結果を平均値として表４に示す。On the 14th day after the start of the experiment, the degree of pigmentation in the treated area was evaluated by visual observation according to the following criteria. The results are shown in Table 4 as an average value.
【００５２】 ０ ：色素沈着なし ０．５ ：境界不明瞭な微弱な色素沈着あり １ ：境界明瞭な弱度の色素沈着あり ２ ：境界明瞭な中等度の色素沈着あり ３ ：境界明瞭な強度の色素沈着あり0: No pigmentation 0.5: Weak pigmentation with indistinct borders 1: Weak pigmentation with definite borders 2: Moderate pigmentation with definite borders 3: Definite intensity With pigmentation
【００５３】[0053]
【表４】 [Table 4]
【００５４】表４に示したように、桂皮酸−４−（２，
２，６−トリメチル−イル−シクロヘキサン）−２−ブ
チルエステル誘導体は、何れも紫外線照射前に皮膚に塗
布した場合、溶媒対照を塗布した場合と比較して３％濃
度で紫外線によるメラニン色素の沈着を明らかに抑制し
た。As shown in Table 4, cinnamic acid-4- (2,
When the 2,6-trimethyl-yl-cyclohexane) -2-butyl ester derivative was applied to the skin before UV irradiation, the melanin pigment was deposited by UV at a concentration of 3% as compared with the case where the solvent control was applied. Was clearly suppressed.
【００５５】以上に示したように、本発明の桂皮酸−４
−（２，２，６−トリメチル−イル−シクロヘキサン）
−２−ブチルエステル誘導体は、メラニン産生を抑制す
る作用、紫外線照射後の色素沈着を抑制する作用、およ
び紫外線防御作用を有する。その結果、これを皮膚外用
剤基剤中に一定割合以上に配合したものは、皮膚に対し
優れた美白効果をもたらし、シミ、ソバカス、日焼けに
よる色黒等の局所性色素沈着症ばかりでなく、アジソン
氏病等の全身性色素沈着症の予防、改善、治療に利用で
きる。しかも、前記化合物は安全性や安定性にも優れる
ため、長期連続使用が可能である。As indicated above, cinnamic acid-4 of the present invention
-(2,2,6-Trimethyl-yl-cyclohexane)
The 2-butyl ester derivative has an action of suppressing melanin production, an action of suppressing pigmentation after ultraviolet irradiation, and an ultraviolet protective action. As a result, a mixture of this in a certain proportion or more in a skin external preparation base brings an excellent whitening effect on the skin, and not only local pigmentation diseases such as spots, freckles, and dark skin due to sunburn, It can be used for prevention, improvement and treatment of systemic pigmentation such as Addison's disease. Moreover, since the compound is excellent in safety and stability, it can be used continuously for a long period of time.
【００５６】[0056]
【実施例】以下に、本発明の実施例を説明する。尚、実
施例中の配合量は重量部である。Embodiments of the present invention will be described below. The amounts in the examples are parts by weight.
【００５７】 実施例１．水中油型クリーム Ａ ＰＯＥ（３０）セチルエ−テル ２．０ グリセリンモノステアレ−ト １０．０ 流動パラフィン １０．０ ワセリン ４．０ セタノール ５．０ γ−トコフェロ−ル ０．０５ ＢＨＴ ０．０１ ブチルパラベン ０．１ ＣＡ−ＴＭＣＨＢ ３．０ Ｂ プロピレングリコ−ル １０．０ 精製水 ５５．８４ Example 1. Oil-in-water cream A POE (30) Cetyl ether 2.0 Glycerin monostearate 10.0 Liquid paraffin 10.0 Vaseline 4.0 Cetanol 5.0 γ-tocopherol 0.05 BHT 0.01 Butyl Paraben 0.1 CA-TMCHB 3.0 B Propylene glycol 10.0 Purified water 55.84
【００５８】（製法）Ａ，Ｂの各成分を、８０℃でそれ
ぞれ撹拌しながら溶解する。これらを加えて撹拌乳化
し、その後冷却する。(Production Method) The components A and B are dissolved at 80 ° C. with stirring. These are added and stirred to emulsify, and then cooled.
【００５９】＜色素沈着改善効果の実使用テスト＞上記
実施例１で得られた本発明のクリームと比較品のクリー
ム（実施例１のクリームにおいてＣＡ−ＴＭＣＨＢを流
動パラフィンに置き換えたもの）とを、統計的に同等な
４０名の色黒、シミ、ソバカスに悩む女性集団に３ヶ月
連用させ、実使用による色素沈着改善効果を評価した。
その結果を表５に示す。<Actual use test of pigmentation improving effect> The cream of the present invention obtained in the above Example 1 and the cream of the comparative product (the cream of Example 1 in which CA-TMCHB was replaced with liquid paraffin) were used. , A statistically equivalent group of 40 females suffering from dark-black, spots and freckles were used for 3 months, and the effect of improving pigmentation by actual use was evaluated.
Table 5 shows the results.
【００６０】[0060]
【表５】 [Table 5]
【００６１】この結果から明らかなように、ＣＡ−ＴＭ
ＣＨＢを含む本発明品は、この化合物を含有しない比較
品に対し、格段に有効な色素沈着改善効果を有すること
が確認された。尚、本発明品の塗布部位において、皮膚
に好ましくない反応は全く観察されなかった。As is clear from this result, CA-TM
It was confirmed that the product of the present invention containing CHB has a markedly more effective pigmentation improving effect than the comparative product not containing this compound. Incidentally, no unfavorable reaction on the skin was observed at the application site of the product of the present invention.
【００６２】 実施例２．乳液 Ａ 合成ゲイロウ ２．５ セタノール １．０ スクワラン ４．０ ステアリン酸 １．０ ＰＯＥ(25)モノステアリン酸エステル ２．２ モノステアリン酸グリセリン ０．５ ブチルパラベン ０．１ γ−トコフェロール ０．０５ ＢＨＴ ０．０１ ｐＨＣＡ−ＴＭＣＨＢ ０．５ Ｂ １，３−ブチレングリコール ３．０ プロピレングリコール ７．０ 苛性カリ ０．２ 精製水 ７７．９４Example 2. Emulsion A Synthetic Geiro 2.5 Cetanol 1.0 Squalane 4.0 Stearic acid 1.0 POE (25) monostearate 2.2 Glycerin monostearate 0.5 Butylparaben 0.1 γ-tocopherol 0.05 BHT 0.01 pHCA-TMCHB 0.5 B 1,3-butylene glycol 3.0 propylene glycol 7.0 caustic potash 0.2 purified water 77.94
【００６３】（製法）Ａ及びＢの成分を７０℃で各々攪
拌しながら溶解する。Ｂの成分にＡの成分を加え予備乳
化を行い、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後かき混
ぜながら３０℃まで冷却する。(Production method) The components A and B are dissolved at 70 ° C. with stirring. The component A is added to the component B to carry out preliminary emulsification, uniformly emulsify with a homomixer, and after emulsification, cool to 30 ° C. with stirring.
【００６４】 実施例３．乳液 Ａ 合成ゲイロウ ２．５ セタノール １．０ スクワラン ４．０ ステアリン酸 １．０ ＰＯＥ（２５）モノステアリン酸エステル ２．２ モノステアリン酸グリセリン ０．５ ブチルパラベン ０．１ γ−トコフェロール ０．０５ ＢＨＴ ０．０１ ｐＭＣＡ−ＴＭＣＨＢ １．０ Ｂ １，３−ブチレングリコール ３．０ プロピレングリコール ７．０ 苛性カリ ０．２ 精製水 ７７．４４Example 3. Emulsion A Synthetic Gairow 2.5 Cetanol 1.0 Squalane 4.0 Stearic Acid 1.0 POE (25) Monostearate 2.2 Glycerin Monostearate 0.5 Butylparaben 0.1 γ-Tocopherol 0.05 BHT 0.01 pMCA-TMCHB 1.0 B 1,3-butylene glycol 3.0 propylene glycol 7.0 caustic potash 0.2 purified water 77.44
【００６５】（製法）Ａ及びＢの成分を７０℃で各々攪
拌しながら溶解する。Ｂの成分にＡの成分を加え予備乳
化を行い、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後かき混
ぜながら３０℃まで冷却する。(Production Method) The components A and B are dissolved at 70 ° C. with stirring. The component A is added to the component B to carry out preliminary emulsification, uniformly emulsify with a homomixer, and after emulsification, cool to 30 ° C. with stirring.
【００６６】 実施例４．化粧水 Ａ ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル １．５ ＰＯＥ（２０）ラウリルエステル ０．５ エタノール １０．０ γ−トコフェロール ０．０２ ｐＭＣＡ−ＴＭＣＨＢ ０．Ｏ５ Ｂ グリセリン ５．０ プロピレングリコール ４．０ クエン酸 ０．１５ クエン酸ナトリウム ０．１ 精製水 ７８．６８Example 4. Lotion A POE (20) sorbitan monolaurate ester 1.5 POE (20) lauryl ester 0.5 ethanol 10.0 γ-tocopherol 0.02 pMCA-TMCHB 0. O5B Glycerin 5.0 Propylene glycol 4.0 Citric acid 0.15 Sodium citrate 0.1 Purified water 78.68
【００６７】（製法）Ａの各成分を合わせ、室温下で溶
解する。一方、Ｂの各成分も室温下で溶解し、これをＡ
の成分に加えて可溶化する。(Manufacturing method) The components of A are combined and dissolved at room temperature. On the other hand, each component of B also dissolves at room temperature,
Solubilize in addition to the ingredients.
【００６８】 実施例５．化粧水 Ａ ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル １．５ ＰＯＥ（２０）ラウリルエステル ０．５ エタノール １０．０ γ−トコフェロール ０．０２ ｐＨＣＡ−ＴＭＣＨＢ ０．０１ Ｂ グリセリン ５．０ プロピレングリコール ４．０ クエン酸 ０．１５ クエン酸ナトリウム ０．１ 精製水 ７８．７２Example 5. Lotion A POE (20) sorbitan monolaurate 1.5 POE (20) lauryl ester 0.5 ethanol 10.0 γ-tocopherol 0.02 pHCA-TMCHB 0.01 B glycerin 5.0 propylene glycol 4.0 Quen Acid 0.15 Sodium citrate 0.1 Purified water 78.72
【００６９】（製法）Ａの各成分を合わせ、室温下で溶
解する。一方、Ｂの各成分も室温下で溶解し、これをＡ
の成分に加えて可溶化する。(Production method) The components of A are combined and dissolved at room temperature. On the other hand, each component of B also dissolves at room temperature,
Solubilize in addition to the ingredients.
【００７０】 実施例６．パック料 Ａ ポリビニルアルコ−ル １５．０ 精製水 ４０．０ Ｂ エタノ−ル ４．０ １，３−ブチレングリコ−ル ４．０ ポリオキシエチレン（８）ポリオキシ プロピレングリコ−ル（５５） ３．０ ビサボロ−ル ０．５ トコフェロ−ル ０．０２ ＣＡ−ＴＭＣＨＢ １．５ 精製水 ３１．９８Example 6. Packing material A Polyvinyl alcohol 15.0 Purified water 40.0 B Ethanol 4.0 1,3-Butylene glycol 4.0 Polyoxyethylene (8) Polyoxypropylene glycol (55) 3.0 Bisaborole 0.5 Tocopherol 0.02 CA-TMCHB 1.5 Purified water 31.98
【００７１】（製法）Ａの成分を室温にて分散溶解す
る。これにＢの成分を加えて均一に溶解する。(Production Method) The component A is dispersed and dissolved at room temperature. The component B is added to this and uniformly dissolved.
【００７２】尚、実施例２〜６についても色素沈着改善
効果の実使用テストを行い、実施例１と同様な結果が得
られた。In addition, also in Examples 2 to 6, a practical use test for the effect of improving pigmentation was conducted, and the same results as in Example 1 were obtained.
【００７３】[0073]
【発明の効果】本発明により、美白効果に優れ、且つ安
定性、安全性の高いメラニン産生抑制剤及び皮膚外用剤
を提供することができる。また本発明の皮膚外用剤は、
シミ、ソバカス、日焼けによる色黒等の局所性色素沈着
症ばかりでなく、アジソン氏病等の全身性色素沈着症の
予防、改善、治療に利用できる。According to the present invention, it is possible to provide a melanin production inhibitor and a skin external preparation which are excellent in whitening effect, high in stability and safety. The skin external preparation of the present invention,
It can be used for prevention, improvement and treatment of not only local pigmentation such as spots, freckles and sunburn, but also systemic pigmentation such as Addison's disease.
Claims (3)
酸−４−（２，２，６−トリメチル−イル−シクロヘキ
サン）−２−ブチルエステル誘導体からなるメラニン産
生抑制剤。 【化１】 （式中、Ｒは水素、水酸基又はメトキシ基を表す。）1. A melanin production inhibitor comprising a cinnamic acid-4- (2,2,6-trimethyl-yl-cyclohexane) -2-butyl ester derivative represented by the following general formula (I): Embedded image (In the formula, R represents hydrogen, a hydroxyl group or a methoxy group.)
なくとも１種以上を含有することを特徴とする皮膚外用
剤。2. A skin external preparation containing at least one kind of the melanin production inhibitor according to claim 1.
有量が、全量に対して０．０１〜１０重量％である請求
項２記載の皮膚外用剤。3. The external preparation for skin according to claim 2, wherein the content of the melanin production inhibitor according to claim 1 is 0.01 to 10% by weight based on the total amount.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31484295A JPH09132527A (en) | 1995-11-08 | 1995-11-08 | Suppressant for melanogenesis and dermal preparation for external use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31484295A JPH09132527A (en) | 1995-11-08 | 1995-11-08 | Suppressant for melanogenesis and dermal preparation for external use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09132527A true JPH09132527A (en) | 1997-05-20 |
Family
ID=18058266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31484295A Pending JPH09132527A (en) | 1995-11-08 | 1995-11-08 | Suppressant for melanogenesis and dermal preparation for external use |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09132527A (en) |
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-
1995
- 1995-11-08 JP JP31484295A patent/JPH09132527A/en active Pending
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