BG61729B1

BG61729B1 - 9-заместени-2-(2-норм-алкоксифенил)пурин-6-они

Info

Publication number: BG61729B1
Application number: BG100291A
Authority: BG
Inventors: Ulrich Niewoehner; Erwin Bischoff; Helmuth Schuetz; Elisabeth Perzborn; Matthias Schramm
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1995-01-19
Filing date: 1996-01-18
Publication date: 1998-04-30
Also published as: DE19501480A1; FI960226A0; HU9600107D0; EP0722943A1; NZ280829A; AU4097796A; PL312353A1; FI960226A; SV1996000004A; CZ16896A3; KR960029335A; AR002704A1; CN1138583A; TNSN96005A1; YU2896A; PE10597A1; IL116771A; NO960221L; NO960221D0; MA23779A1

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до 9-заместени 2-(2-норм-алкоксифенил)пурин-6-они, метод за тяхното получаване и използването им в лекарствени средства, особено за лечение на възпаления, тромбоемболични както и сърдечни заболявания, заболявания на кръвообращението и на урогениталната система.

Предшестващо състояние на техниката

От публикациите WO 94/00453 и WO 93/12095 са известни пуринони и хиназолинони със селективно cGMP PDE инхибиторно действие.

Фосфодиестеразите (PDE) играят важна роля в регулацията на вътреклетъчните нива на cGMP и сАМР. От описаните досега изоензимни групи на фосфодиестераза PDE I до PDE V [номенклатура по Beavo и Reifsnyder (сравни Beavo, J.A. and Reifsnyder, D.H.: Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155 (1990))] отговорни за метаболизма на cGMP са главно Са-калмодулин активираната PDE I, PDE II, която се стимулира от cGMP, и cGMP специфичната PDE V. Въз основа на различното разпределение в тъканта на тези PDS, метаболизиращи cGMP, според разпределението на съответния изоензим в тъканта са необходими селективни инхибитори, които повишават нивото на c-GMP в съответната тъкан. Това може да доведе до специфично антиагрегиращо, антиспастично, дилатериращо съдовете, антиаритмично и/или противовъзпалително действие.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до 9-заместени 2-(2-норм-алкоксифенил)пурин-6-они с об-

в която А означава радикал с формула

в който а означава число 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15, R] означава алкил с права или разклонена верига с 2 до 10 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с халоген, нитро, циано, с права или разклонена верига алкил с до 6 въглеродни атома или с група с формула -SO₂-NR_gR₁₀, в която R_g и R₁₀са еднакви или различни и означават водород, фенил или с права или разклонена верига алкил с до 6 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с хидрокси, или заедно с азотния атом образуват 5- до 6-членен наситен хетероцикъл с до 2 други хетероатома от групата S, N и/или О, който в даден случай, също и чрез свободна N-функция, е заместен с права или разклонена верига алкил с до 6 въглеродни атома, който от своя страна може да бъде заместен с хидрокси, и/или алкил, в даден случай заместен с група с формула NR_UR₁₂, в която R_H и R₁₂ имат по-горе дадените значения за R, и R₁₀ и са еднакви с тях или са различни от тях, R₂ означава водород, азидо, с права или разклонена верига алкил с до 6 въглеродни атома или означава група с формула -OR_I3, O-SO₂R|₄ или -NR₁₅R_]6, в която R₁₃ означава водород, хидроксизащитна група, с права или разклонена верига ацил с до 6 въглеродни атома, бензоил или линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с карбокси или с права или разклонена верига алкоксикарбонил с до 6 въглеродни атома или с група с формула -CO-NR_|7R₁₈, в която R₁₇ и R_]g са еднакви или различни и означават водород или с права или разклонена верига алкил с до 4 въглеродни атома, R₁₄ означава с права или разклонена верига алкил с до 4 въглеродни атома или означава фенил, R₁₃ и R₁₆ са еднакви или различни и означават водород, аминозащитна група, с права или разклонена верига алкил или ацил със съответно до 6 въглеродни атома, формил, бензоил или група с формула -SO₂R_ig, в която R_ig има по-горе даденото значение на R₁₄ и е еднакъв с него или различен от него, R₃ означава водород или R₂ и R₃ заедно образуват радикал с формула =О или =N-OR₂₀, в която R₂₀ означава водород или с права или разклонена верига алкил с до 6 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с фенил или с група с формула -NR₂₁R₂₂, в която R₂, и R₂₂ са еднакви или различни и означават водород, фенил или с права или разклонена верига алкил с до 6 въглеродни атома, R₄ означава водород или с права или разклонена верига алкил с до 4 въглеродни атома, R, и R.

J о са еднакви или различни и означават водород или с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома, R₆ означава водород или с права или разклонена верига алкил с до 5 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с хидрокси, R_? означава с права или разклонена верига алкил с 2 до 8 въглеродни атома, който е заместен с група с формула NR₂₃R₂₄, в която R_u и R₂₄ са еднакви или различни и означават водород или с права или разклонена верига алкил с до 5 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с хидрокси, или е заместен с фенил, който от своя страна е заместен с група с формула SO₂NR₂₅R₂₆, в която R_y и R₂₆ имат по-горе даденото значение за R₉ и R_|0, D означава водород или група с формула -SO₂NR₂₇R_2g, в която R₂₇ и R_2g са еднакви или различни и имат погоре даденото значение за R, и R₁₀ и са еднакви с тях или различни от тях, Е означава с права или разклонена верига алкил с до 8 въглеродни атома, и техните тавтомери и соли.

Веществата съгласно изобретението могат да бъдат и под формата на соли. В рамките на изобретението се предпочитат физиологично приемливи соли.

Физиологично приемливи соли могат да бъдат соли на съединенията съгласно изобретението с неорганични или органични киселини. Предпочитат се соли с неорганични киселини като например солна киселина, бромоводородна киселина, фосфорна или сярна киселина, или соли с органични карбоксилни или сулфонови киселини, като например оцетна киселина, малеинова киселина, фумарова киселина, ябълчна киселина, лимонена киселина, винена киселина, млечна киселина, бензоена киселина или метансулфонова киселина, етансулфонова киселина, фенилсулфонова киселина, толуенсулфонова киселина или нафталиндисулфонова киселина.

Съединенията съгласно изобретението с обща формула I могат да бъдат в различни стереохимични форми, които се отнасят като огледални образи (енантиомери) или които не се отнасят като огледални образи (диастереоизомери). Изобретението се отнася както до антиподите, така и до рацемичните форми и диастереоизомерните смеси. Рацемичните форми, както и диастереоизомерите могат да се разделят по познат начин на стереоизомерно еднородни части.

Един 5- до 6-членен цикъл, който е свързан чрез азотния атом и който освен това като хетероатоми може да съдържа до 2 кислородни, серни и/или азотни атома, означава пиперидил, морфолинил, пиперазинил или пиролидинил. Особено се предпочитат пиперидил и морфолинил.

Хидроксизащитна група в рамките на погоре даденото определение означава най-общо защитна група от редицата: триметилсилил, триетилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трифенилсилил или бензил. Предпочитат се триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил или бензил.

Аминозащитна група съгласно изобретението са обичайните аминозащитни групи, използвани в пептидната химия.

Тук се предпочитат: бензилоксикарбонил, метоксикарбонил, етоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, формил или ацетил.

Предпочитат се съединения с обща формула I, в която А означава радикал с формула

в който а означава число 9, 10, 11, 12 или 13, R, означава с права или разклонена верига алкил с 2 до 8 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с флуоро, хлоро, бромо, нитро, циано, с линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атома или група с формула -SO₂-NR₉R_|0, в която R₉ и R₁₀ са еднакви или различни и означават водород, фенил или с права или разклонена верига алкил с до 5 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с хидрокси, или заедно с азотния атом образуват морфолинилов, пиролидинилов, пиперидинилов или пиперазинилов пръстен, който евентуално, също и чрез свободна NHфункция, е заместен с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома, който от своя страна може да бъде заместен с хидрокси, и/или алкил, в даден случай заместен с група с формула -NR_UR , в която R_H и R₁₂ имат по-горе дадените значения за R₉ и R_|0и са еднакви с тях или са различни от тях, R₂означава водород, азидо, с права или разклонена верига алкил с до 4 въглеродни атома или означава група с формула -OR₁₃, O-SO₂R₁₄ или -NR_[5R₁₆, в която R_]3 означава водород, бензил, с права или разклонена верига ацил с до 4 въглеродни атома, бензоил или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с карбокси или с права или разклонена верига алкоксикарбонил с до 4 въглеродни атома или с група с формула CO-NR_]7R_)g, в която R₁₇ и R₁₈ са еднакви или различни и означават водород или с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома, R_]4 означава с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома или означава фенил, R_1S и R₁₆ са еднакви или различни и означават водород, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил или с права или разклонена верига алкил или ацил със съответно до 4 въглеродни атома, формил, бензоил или група с формула -SO₂R₁₉, в която R_l9 има по-горе даденото значение за R₁₄ и е еднакъв с него или различен от него, R₃ означава водород или R₂ и R₃ заедно образуват радикал с формула =0 или =N-OR₂₀, в която Rj₀ означава водород или с права или разклонена верига алкил с до 4 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с фенил или с група с формула -NR_2|R₂₂, в която R₂₁ и R₂₂ са еднакви или различни и означават водород, фенил или с права или разклонена верига алкил с до 4 въглеродни атома, R₄ означава водород или с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома, Rj и R_g са еднакви или различни и означават водород или метил, R₆ означава водород или с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с хидрокси, R_? означава с права или разклонена верига алкил с 2 до 6 въглеродни атома, който е заместен с група с формула -NR₂₃Rj₄, в която R₂₃ и R₂₄ са еднакви или различни и означават водород или с права или разклонена верига алкил с до 4 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с хидрокси, или е заместен с фенил, който от своя страна е заместен с група с формула SOjNR_2JR₂₆, в която Ry и R₂₆ са еднакви или различни и имат по-горе даденото значение за R₉ и R_|0, D означава водород или група с формула -SO₂NR₂,R,.. в която R₂₇ и R_2g са еднакви или различни и имат по-горе даденото значение за R, и R₁₀ и са еднакви с тях или различни от тях, Е означава линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома, и техните тавтомери и соли.

Особено се предпочитат съединения с обща формула I, в която А означава радикал с формула

в който а означава число 9, 10, 11 или 12, R₍ означава с права или разклонена верига алкил с 2 до 7 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с флуоро, хлоро, бромо, нитро, циано, с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома или група с формула -SO₂-NR₉R₁₀, в която R, и R₁₀ са еднакви или различни и означават водород, фенил или с права или разклонена верига алкил с до 4 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с хидрокси, или заедно с азотния атом образуват морфолинилов, пиролидинилов, пиперидинилов или пиперазинилов пръстен, който евентуално, също и чрез свободна NH-функция, е заместен с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома, който от своя страна може да бъде заместен с хидрокси, и/или алкил, в даден случай заместен с група с формула -NR_uR_|2, в която R_H и R₁₂ имат по-горе дадените значения за R₉ и R₁₀ и са еднакви с тях или са различни от тях, R₂ означава водород, азидо, с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома или означава група с формула -OR₁₃, O-SO₂R₁₄ или -NR_|SR₁₆, в която R₁₃ означава водород, линеен или разклонен ацил с до 3 въглеродни атома, бензоил или линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с карбокси или с права или разклонена верига алкоксикарбонил с до 3 въглеродни атома или с група с формула -CO-NR_I7R_lg, в която R₁₇ и R_lg са еднакви или различни и означават водород, метил или етил. R₁₄ означава с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома или означава фенил, R_1S и R_]6 са еднакви или различни и означават водород, трет-бутоксикарбонил, с права или разклонена верига алкил или ацил със съответно до 4 въглеродни атома, формил, бензоил или група с формула -SO₂R₁₉, в която R₁₉ има по-горе даденото значение за R_|4 и е еднакъв с него или различен от него, R₃ означава водород или R₂ и R₃ заедно образуват радикал с формула =0 или =N-OR₂₀, в която R₂₀ означава водород или с права или разклонена верига алкил с до 4 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с фенил или с група с формула NR₂₁R₂₂, в която R₂₁ и R₂₂ са еднакви или различни и означават водород, фенил или с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома, R₄ означава водород или линеен или разклонен алкил с до 3 въглеродни атома, Rj и R₈ са еднакви или различни и означават водород или метил, R₆ означава водород или с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с хидрокси, R₇ означава с права или разклонена верига алкил с 2 до 6 въглеродни атома, който е заместен с група с формула -NR^R^, в която R_M и R₂₄ са еднакви или различни и означават водород или с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с хидрокси, или е заместен с фенил, който от своя страна е заместен с група с формула -SC^NR^R^, в която R^ и R₂₆ са еднакви или различни и имат по-горе даденото значение за R₉ и R₁₀, D означава водород или група с формула -SO₂NR₂₇R_2g, в която R₂₇ и R_2g са еднакви или различни и имат по-горе даденото значение за R₉ и R_|0 и са еднакви с тях или различни от тях, Е озна5 чава линеен или разклонен алкил с до 5 въглеродни атома, и техните тавтомери и соли.

Освен това е създаден метод за получаване на съединенията съгласно изобретението с обща формула I, при който най-напред съ10 единения с обща формула

в която D, Е и А имат по-горе даденото значение, се циклизират в инертни разтворители и в присъствие на основа и в случай, че 20

D = Н, най-напред чрез взаимодействие с хлорсулфонова киселина се получават съответните сулфонилхлориди и след това с амини (NR^R^) се получават съответните сулфонамиди, а заместителите R,-R. се вкарват чрез 25 ¹ ’ обичайни методи, като например алкилиране, ацилиране, аминиране, окисление или азиден обмен, и се получават съответно производни.

Методът съгласно изобретението може да се обясни на примера на следната формул30 на схема:

(СН₂)₅-СН₃

Схема Б:

МеОН, Н₂О

К₂СО₃ или NaOH

(CHj^-QHj

За метода са подходящи инертни органични разтворители, които са инертни по отношение на реакционните условия. Предпочитат се етери като, например, диетилетер, диоксан, тетрахидрофуран, гликолмоно- или диме□ с тилетер, етилацетат, толуол, ацетонитрил, хексаметилфосфорилтриамид, пиридин и ацетон. Възможно е, разбира се, да се използват смеси от разтворители. Особено се предпочитат тетрахидрофуран, толуен или пиридин.

Като разтворители за циклизацията са подходящи обичайните органични разтворители. Предпочитат се алкохоли като метанол, етанол, пропанол, изопропанол или бутанол или етери като тетрахидрофуран или диоксан, или диметилформамид, или диметилсулфоксид. Особено се ^5 предпочитат алкохоли като метанол, етанол, пропанол или изопропанол. Също така е възможно да се използват и смеси от тези разтворители.

Като основи за циклизацията са подходящи обичайните неорганични основи. Предпочитат се хидроксиди на алкални и алкалоземни метали като например натриев хидрок сид, калиев хидроксид или бариев хидроксид или карбонати на алкалните метали като натриев или калиев карбонат, или натриев хидрогенкарбонат, или алкохолати на алкалните метали като натриев метанолат, натриев етанолат, калиев метанолат, калиев етанолат или калиев трет-бутанолат. Особено предпочитани са калиев карбонат и натриев хидроксид.

При провеждане на циклизацията основата обикновено се вкарва в количества от 2 до 6 mol, предимно от 3 до 5 mol, отнесено към 1 mol от съединенията с формула II.

Циклизацията обикновено се провежда в температурен диапазон от 0 до 160°С, предимно при температурата на кипене на съответния разтворител.

Циклизацията се провежда обикновено при нормално налягане. Възможно е обаче методът да се провежда и при повишено или понижено налягане (напр. в диапазона от 0,5.10⁵ до 5.10⁵ N/m²).

Хлорсулфонирането се извършва или без разтворител, или в присъствие на един от из броените инертни разтворители.

Получаването на сулфонамидите се извършва обикновено в един от изброените разтворители, предимно в тетрахидрофуран или дихлорометан.

Хлорсулфонирането и амидирането се извършват обикновено в температурен интервал от -20 до +80°С, предимно от -10 до +30°С и нормално налягане.

Като основи, освен гореизброените основи, в някои случаи са подходящи триетиламин и/или диметиламинопиридин, DBU или DABCO. Възможно е също аминът да се влага в излишък.

Основата се внася в количества от 0,5 до 10 mol, предимно от 1 до 3 mol, отнесени към 1 mol от съответната хлорсулфонова киселина.

Алкилирането обикновено се провежда с алкилиращи средства като например (Ц-С^)алкилхалогениди, естери на сулфоновата киселина или със заместени или незаместени (С₍-_]0)диазолил-или (С₁-С_]0)-диарилсулфонати, предимно с метилйодид или диметилсулфат.

Като разтворители за алкилирането също са подходящи обичайните органични разтворители, които са инертни при реакционните условия. Тук спадат предимно етери като диетилетер, диоксан, тетрахидрофуран, гликолдиметилетер или въглеводороди като бензол, толуол, ксилол, хексан, циклохексан, или нефтени фракции, или халогеновъглеводороди като дихлорометан, трихлорометан, тетрахлорометан, дихлороетилен, трихлороетилен или хлоробензол, или етилацетат, диметилформамид, хексаметилфосфорилтриамид, ацетонитрил или ацетон. Също така е възможно да се използват смеси от споменатите разтворители. Предпочита се дихлорометан.

Алкилирането се провежда в изброените разтворители при температури от 0°С до + 150°С, предимно при стайна температура до + 100°С, и при нормално налягане.

Отцепването на аминозащитната група се извършва по известен начин при кисели или алкални условия, или редукционно чрез каталитично хидриране например с Pd/C в органични разтворители като етери, например тетрахидрофуран или диоксан, или алкохоли, например метанол, етанол или изопропанол.

Отцепването на хидроксизащитната гру па от съответните естери се извършва по обичайните хидролитични методи.

Реакцията с алкилсулфонилхлоридите протича, като се излиза от съответните свободни хидроксилни съединения, в един от изброените разтворители и една от основите, предимно с дихлорометан и триетиламин, в температурен диапазон от -20 до +20°С, предимно 0°С, и нормално налягане.

Въвеждането на азидния радикал се извършва обикновено чрез взаимодействие на съответните съединения,заместени с алкилсулфонилокси, с натриев азид в един от изброените разтворители, предимно диметилформамид, при температура от 50 до + 120°С, предимно 100°С, и нормално налягане.

Редукцията на азидозаместените съединения до съответните свободни амини се извършва обикновено чрез хидриране в един от изброените алкохоли, предимно метанол, с водород в присъствие на паладиев катализатор, предимно Pd/C в температурен диапазон от 0°С до +50°С, предимно 25°С.

Хидрирането обикновено се извършва при нормално налягане.

Ацилирането се извършва, като се излиза от съответните свободни амино-, съответно хидроксисъединения в един от изброените разтворители, предимно дихлорометан, и в присъствие на една от изброените основи, предимно триетиламин, с добавка на диметиламинопиридин (DMAP) в температурен диапазон от 0°С до + 80°С, предимно при +20 до + 40°С, и нормално налягане.

Кетоните се получават по известни методи (окисление по Swern), като се излиза от съответните хидроксисъединения.

Получаването на оксим обикновено става чрез взаимодействие на съответните кетони с хидроксиламини в един от изброените алкохоли, предимно метанол, при температура на кипене под обратен хладник и нормално налягане.

Енантиомерно чистите съединения се получават по обичайните методи, например чрез хроматография на рацемичните съединения с обща формула I върху хирални фази.

Съединенията с обща формула II са отчасти известни или нови и могат да се получат, като съединения с обща формула

в която А има по-горе даденото значение, взаимодействат с 2-норм-алкоксибензоилхлориди с обща формула

в която D и Е имат по-горе даденото значение, в инертни разтворители и в присъствие на основа.

Като разтворители са подходящи по-горе изброените разтворители, при което се предпочитат толуен и тетрахидрофуран.

Като основи обикновено са подходящи хидриди или алкохолати на алкалните метали като, например, натриев хидрид или калиев трет-бутилат, или циклични амини като например пиперидин, пиридин, диметиламинопиридин, или С,-С₄-алкиламини като, например, триетиламин. Предпочитани са натриев хидрид, пиридин и диметиламинопиридин.

Основата обикновено се внася в количества от 1 до 4 mol, предимно от 1,2 до 3 mol, отнесено към 1 mol от съединенията с обща формула III.

Реакционната температура варира обикновено в по-голям диапазон. Обикновено се работи в диапазона от -20°С до 200°С, предимно от 0°С до 25°С.

В един вариант реакцията протича в пиридин, към който е прибавено каталитично количество DMAP. Евентуално може да се добави и толуен.

Съединенията с обща формула IV са известни.

Съединенията с обща формула III са известни повечето и могат да се получат, например като

2-амино-2-цианоацетамид с формула V

О

CN взаимодейства със съединения с обща формула

I (VI)

А в която А има по-горе даденото значение, в инертни разтворители, в присъствие на триетилортоформиат.

Като разтворители за отделните етапи на метода са подходящи обичайните органични разтворители, които при реакционните условия са инертни. Тук спадат предимно етери като диетилетер, диоксан, тетрахидрофуран, гликолдиметилетер или въглеводороди като бензол, толуол, ксилол, хексан, циклохексан, или нефтени фракции, или халогеновъглеводороди като дихлорометан, трихлорометан, тетрахлорометан, дихлороетилен, трихлороетилен или хлоробензол, или етилацетат, диметилформамид, хексаметилфосфорилтриамид, ацетонитрил, ацетон или диметоксиетан. Също така е възможно да се използват смеси от споменатите разтворители. Особено се предпочита ацетонитрил.

Методът съгласно изобретението се провежда обикновено в температурен интервал от 0°С до +180°С, предимно от +30 до + 150°С.

Етапите на метода съгласно изобретението се провеждат обикновено при нормално налягане. Възможно е да се работи и при повишено или понижено налягане (напр. от 0,5 х 10⁵ до 5 х 10⁵ N/m²).

Съединението с формула V е известно [сравни Logemann. G.Shaw, Chemistry and Industry, 1980 (13), 541-542].

Амините c обща формула VI са отчасти известни или нови и могат да се получат по известни методи (сравни L.R.Krepski et al., Synthesis, 1986,301-303].

Съединенията съгласно изобретението с обща формула I показват един неочакван ценен фармакологичен спектър на действие.

Те инхибират една или няколко от сGMP метаболизиращите фхосфодиестерази (PDE 1, PDE II и PDE V). Това води до диференцирано повишаване на c-GMP. Повишаване нивото на c-GMP може да доведе до антитромботично, вазодилаторно, антиаритмично и/или противовъзпалително действие. Селективността се определя и от разпределението на изоензимите в тъканта.

Освен това съединенията съгласно изобретението подсилват действието на вещества, като например EDRF (произхождащ от ендо тела релаксиращ фактор) и ANP (атриални натриуретични пептиди), които повишават нивото на cGMP.

Затова те могат да се влагат в лекарства за лечение на възпалителни заболявания. като например астма, възпалителни дерматози, за лечение на високо кръвно налягане, устойчива и неустойчива ангина, заболявания на периферните и сърдечните съдове, аритмии, за лечение на тромбоемболични заболявания и исхемии като миокарден инфаркт, мозъчен удар, временни и исхемични атаки, Angina pectoris, нарушения на периферното оросяване, предотвратяване на повторни стенози след тромболизна терапия, перкутанни транслуминални ангиопластии (РТА) и байпас, перкутанни транслуминални коронарни ангиопластии (РТСА), байпас, септичен шок и болести на урогениталната система, като например хипертрофия на простатата, импотентност и инконтиненция.

Активност на фосфодиестеразите (PDE)

PDE II, която се стимулира от c-GMP, PDE III, потискана от c-GMP, и сАМР специфичната PDE IV се изолират или от миокард на свиня, или от миокард на говедо. PDE 1, която се стимулира от Са-калмодулин, се изолира от аорта на свиня или от мозък на свиня. c-GMP специфичната PDE V се изолира от тънко черво на свиня, от аорта на свиня и/ или от човешки кръвни плочки. Пречистването се провежда с анионна обменна хроматография върху MonoQ^R Pharmacia, по метода на М.Ноеу и Miles D. Houslay, Biochemical 5 Pharmacology, Vol, 40, 193-202 (1990).

Определянето на ензимната активност се извършва с проба от 100 μΐ в 20 mM буфер от Tris/HCl с pH 7,5, която съдържа 5 mM MgCl₂, 0.1 mg/ml албумин от говежди серум или 800 10 Bq ³НсАМР, или ³HcGMP. Крайната концентрация на съответните нуклеотиди е 10⁶ mol/1. Реакцията се стартира чрез прибавяне на ензима, количеството ензим се измерва така, че за 30 min инкубационно време да взаимодейства 15 50% от субстрата. За да се изследва PDE II, която се стимулира от cGMP, като субстрат се използва ³НсАМР и към пробата се прибавят 10'⁶ Mol/Ι небелязан cGMP. За да се тества Са-калмодулин-зависимостта PDE I, към ре20 акционната проба се прибавят още СаС1₂ 1 μΜ калмодулин 0,1 μΜ. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 100 μΙ ацетонитрил, който съдържа 1 mM сАМР и ImMAMP. 100 μΐ от реакционната проба се разделят с високораз25 делителна течна хроматография и разделените продукти “Online” се определят количествено с поточен сцинтилационен брояч. Измерва се концентрацията на веществото, при която реакционната скорост намалява с 50%.

Инхибиране на фосфодиестерази in vitro

Пример No.	PDEI 1С_5о [μΜ]	PDE II IC.5O [μΜ]	PDEV IC_5o[uM]
3	50	6	ο,ι
4	2	1	5
5	1	0_;5	2
11	0,5	0,3	0,5
37	2	2	1
57	0,3	2d	0,1

Антихипертензивната активност се измерва след интравенозно прилагане върху S HR-плъхове.

За определяне на цикличните нуклеотиди сърцето и аортата се изваждат и непосредствено след това се подлагат на дълбоко замразяване. Пробите се пулверизират под течен N,, екстрахират се със 70% етанол и съдър50 жанието на cGMP и сАМР се определя с търговски радиоимунологичен кит (Amersham).

Действието, предизвикващо ерекция, се изследва върху зайци под наркоза. (C.G.Stief et al., World Journal Urology 1990, 233-236).

Веществата се прилагат в дозировка от 0,1 до 10 mg/kg директно в Corpus cavernosum, интрадуоденално,ректално, орално,трансдер мално или интравенозно.

Новите активни вещества могат да се приготвят по познат начин в обичайните форми като таблетки, дражета, хапчета, гранули, аерозоли, сиропи, емулсии, суспензии и разтвори при използване на инертния нетоксични, подходящи за фармацевтични цели носители или разтворители.Терапевтичното ефективното съединение трябва да бъде съответно в концентрация от 0,5 до 90% тегловни от цялата смес, т.е. в количества, достатъчни за достигане на посочения обхват на дозиране.

Формите се получават например чрез смесване на активните вещества с разтворители и/ или носители, евентуално при използване на емулгатори и/или диспергатори, при което в случай на използване например на вода като разредител, като спомагателни разтворители могат да се използват евентуално органични разтворители.

Прилагането се извършва по обичаен начин, предимно орално, парентерално, трансдермално, през езика или интравенозно.

При интравенозното прилагане обикновено е целесъобразно подаването на количества от 0,01 до 10 mg/kg, предимно около 0,1 до 10 mg/kg телесно тегло за постигане на ефикасни резултати.

Въпреки това, понякога може да се наложи отклонение от посочените количества и то в зависимост от телесното тегло, респективно от начина на прилагане, от индивидуалната реакция към лекарството, от вида на лекарствената форма и от момента, респективно интервала на подаването му. Така в някои случаи може да е задоволително използването на по-малки от посочените минимални количества, докато в други случаи трябва да 5 се превиши посочената горна граница. В случай на прилагане на по-големи количества е препоръчително те да се разпределят в повече единични дози за деня.

Примери за изпълнение на изобретението

Изходни съединения

Обща инструкция за синтез на 1 -заместени 5- (2-норм-ал коксибензоиламино) имида15 зол-4-карбоксамиди с формула (IV)

Метод А.

mmol 1-заместен 5-аминоимидазол4-карбоксамид и 15 mmol NaH (съотв. 30 mmol NaH, ако един от горе дадените радикали 20 RpR^Rj.R^RpR^R, или R_g съдържа хидроксигрупа) се разбъркват в 50 ml абе. THF в продължение на 3 h при 20°С (при трудноразтворим имидазоли се загрява под обратен хладник до 12 И).При 20°С се прибавят на 25 капки 10 mmol 2-п-алкоксибензоилхлорид (съотв.20 mmol· при наличие на хидроксигрупа) в 25 ml абе. THF и се бърка през нощта при стайна температура. Разтворителят се изпарява, остатъкът се разтвор в етилацетат и се екстрахира с вода. Органичната фаза се суши над Na₂SO₄, разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез прекристализация или бърза хроматография.

Таблица I.

Пр. No.	А	D	Добив (% от теор.)	Т. т° C/R_f
I	он	Н	41
U	Ду\/\/^СНз он	Н	38
ш		Н	52

Продължение

IV	YXj	H	57
V	OH	H	11	104 (emep)
VI		H	12
νπ	^H*^cyVyvO	H	41
vm		H	30
IX		H	26.6
χ	CH₃	H	46
XI	н,_сА/\/О	H	30
XII	^Hic^VvO	H	50
ΧΠΙ	^н>чХХ0 CH₃	H	26
XIV	иГ C2H5	H	27
XV	1 (ОУц-СНз	H	41
XVI	^z“·	H	8

Ако 5-аминоимидазол-4-карбоксамидът съдържа в радикалите R_)t R₂, R₃, R₄, R_Jt R₆, R_?или R₈ свободна хидроксигрупа, то тя е под формата на 2-норм-алкоксибензоилестер, който може да се осапуни по известен метод (In NaOH, CHjOH). Възможно е естерите директно да се циклизират с NaOH като база до пуриноните, при което естерът също се хидролизира.

Метод Б.

mmol 1-заместен 5-аминоимидазол-4карбоксамид и 50 mg DMAP се разтварят при стайна температура в 20 ml сух пиридин. Прибавя се на капки разтвор от 10 mmol норм-алкок10 сибензоилхлорид в 10 ml абе. толуен и се бърка при стайна температура, докато реакцията завърши според ТСХ анализ (30 min до 16 h). Утайката се филтрира и разтворителят се из5 парява под вакуум в ротационен изпарител.

Остатъкът се разтваря в 30 ml метиленхлорид и се промива с 30 ml 1 n НС1 и 30 ml Н₂0. След сушене над Na₂SO₄ се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография или прекристализация.

По тези два метода се получават изброените в таблица I 1-заместени 5-(2-п-алкоксибензоиламино)имидазол-5-карбоксамиди.

Пр. No.	A	D	ДобиВ (% om meop.)	T. m° C/R_f
χνπ		-O₂S — N	o	27 i
XVIII		-O₂S—N	o	33
	1 CH₃
XIX		-O₂S —N	o	53
	Ah
XX	_HsCA/\/O	-O₂S—N	o	38 ;

Примери за получаване.

Обща инструкция за синтез на 9-заместени 2-(2-п-алкоксифенил)-пурин-6-они с обща формула (I)

mmol 1-заместен 5-(2-п-алкоксибензоиламино)имидазол-4-карбоксамид (IV) и 40 mmol К₂СО₃ се загряват една нощ под обратен хладник в смес от 100 ml етанол и 50 ml вода. Разтворителят се отстранява чрез вакуумна дестилация, остатъкът се разтваря в етилацетат и се екстрахира два пъти с вода. След сушене на органичната фаза с натриев сулфат се изпарява и остатъкът се пречиства чрез прекристализация или флаш-хроматография.

По тази инструкция се получават изброените в таблица II съединения.

Таблица II

Пр. No.	A	D	Добив (% om meop.)	T.ai°C/R_f
1	Д/х^³ OH	H	63	186
2	Д^/Х/Х/™³ OH	H	87	0, 33 a)
3	^НзСук/\/\у^СНз OH	H	67	113
4	‘xho	H	39	82
5		H	51	104
6	'X	H	27	68
7	^H’^cyVv^0 OH	H	31	91
8	H₃C V V	H	75	0,58 a)
9		H	54	0,6 a)
10	^НзСук/\уХ/^СНз CH₃	H	58	0,44 6)
11	JvX	H	95	0_;54 a)

Продължение

12		H	71	0, 58 a)
13	сн·,	H	63	Ο, 59 a)
14	QHs	H	50	143
15	1 (aialn-aij	H	42	80
16	φ*	H	56	188
17	OH	H	23	0.33 a)
18	•\yVjO	-O_;S—>/ S	80	165
19	Π’^γλ/Χ/Ο CH₃	-O₂S—t/ \>	33	0,44 6)
20	'‘-γλ/χ/Ο OH	-O₂S—i/ \>	25	172
21	_HjCA/xyO	-O₂S—\)	57	170

а) Елуент: СН₂С1₂/МеОН 10:1 б) Елуент: толуен/ацетон 1:1

Пример 22. 9-(2-метансулфонилокси-3нонил) -2- (2-норм-пропоксифенил) пурин-6-он

412 mg (1 mmol) 9-(2-хидрокси-3-нонил) -2- (2-норм-пропоксифенил) -пурин-6-он (пример 3) се охлаждат до 0°С в 10 ml СН₂С1₂. След добавяне на 0,5 ml триетиламин се изкапват 138 mg (1,2 mmol) метансулфонилхлорид в 2 ml СН₂С1₂ и се бърка още 30 min. Изсипва се върху 20 ml ледена вода, органичната фаза се отделя, а водната фаза се екстрахира още веднъж с 20 ml СН₂С1₂. Обединените СН₂С1₂-фази се изсушават над Na₂SO₄, изпаряват се под вакуум и маслообработеният остатък се кристализира чрез стриване в етер.

Точка на топене: 158°С.

Добив: 380 mg (81%)

Пример 23. 9-(2-метансулфонилокси-5фенил-3-пентил) -2- (2-норм-пропоксифенил) пурин-6-он

Съединението съгласно заглавието се получава аналогично на метода от пример 22, като се излиза от 9-(2-хидрокси-5-фенил-3метил) -2- (2-норм-пропоксифенил) пурин-6-он (пример 4).

R_f = 0.52 (СН₂С1₂/СН₃ОН 10:1)

Добив: 95.3%

Пример 24. 9-(2-метансулфонилокси-6фенил-3-хексил) -2- (2-норм-пропоксифенил) пурин-6-он

Съединението съгласно заглавието се получава аналогично на метода от пример 22, като се излиза от 9-(2-хидрокси-6-фенил-3хексил)-2-(2-норм-пропоксифенил) пурин-6-он (пример 5).

Rf = 0.52 (СН₂С1₂/СН₃ОН 10:1)

Добив: 82.7%

Пример 25. 9-(2-метансулфонилокси-7фенил-3-хептил) -2- (1 -норм-пропоксифенил) пурин-6-он

Съединението съгласно заглавието се получава аналогично на метода от пример 22, като се излиза от 9-(2-хидрокси-7-фенил-3хептил) -2- (2-норм-пропоксифенил) пурин-6-он (пример 6).

R_f = 0,55 (СН₂С1₂/СН₃ОН 10:1)

Добив: 90.3%

Пример 26. 9-(2-метансулфонилокси-8фенил-3-октил) -2- (2-норм-пропоксифенил) пурин-6-он

Съединението съгласно заглавието се получава аналогично на метода от пример 22, като се излиза от 9-(2-хидрокси-8-фенил-3октил) -2- (2-норм-пропоксифенил) пурин-7-он (пример 7).

R_f = 0,58 (СН₂С1₂/СН₃ОН 10:1)

Добив: 89%

Пример 27. 9- (1 -метансулфонилокси-5фенил-2-пентил)-2-(2-норм-пропоксифенил)пурин-6-он

Съединението съгласно заглавието се по лучава аналогично на метода от пример 22, като се излиза от 9-(1-хидрокси-5-фенил-3пентил) -2- (2-норм-пропоксифенил) пурин-6-он (пример 17).

R, = 0,49 (СН₂С1₂/СН₃ОН 10:1)

Добив: 28.5%.

Пример 28. 9-(2-метансулфонилокси-3нонил) -2- (2-норм-пропокси-5-морфолино-сулфонилфенил) -пурин-6-он

Съединението съгласно заглавието се получава аналогично на метода от пример 22, като излиза от 9(2-хидрокси-3-нонил)-2-(2-нормпропокси-5-морфолинсулфонилфенил) пурин-6он (пример 20).

R_f = 0,48 (СН₂С1₂/СН₃ОН 10:1)

Добив: 51.4%

Пример 29. 9-(2-азидо-З-нонил)-2-(2норм-пропоксифенил) пурин-6-он

474 mg (1 mmol) 9-(2-метансулфонилокси-3-нонил)-2-(2-норм-пропоксифенил)-пурин -6-он (пример 22) и 78 mg (1,2 mmol) натриев азид се бъркат в 5 ml DMF 6 h (ТСХ-контрол) при 100°С. След охлаждане се прибавят 20 ml етилацетат и се екстрахира 3 пъти с по 50 ml вода, 1 път с 50 ml наситен разтвор на NaCl. След сушене над Na₂SO₄ органичната фаза се изпарява под вакуум, а остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография (елуент: толуен/ ацетон 4:1).

R₍ = 0,64 (СН₂С1₂/СН₃ОН 10:1)

Добив: 369 mg (88.4%).

Пример 30. 9-(2-азидо-5-фенил-3-пентил) -2- (2-норм-пропоксифенил) -пурин-6-он

Съединението съгласно заглавието се получава аналогично на метода от пример 29, като се излиза от 9-(2-метансулфонилокси-5фенил-3-пентил) -2- (2-норм-пропоксифенил) пурин-6-он (пример 23).

R_f = 0,54 (СН₂С1₂/СН₃ОН 10:1)

Добив: 87,4%

Пример 31. 9-(2-азидо-6-фенил-3-хексил) -2- (2-норм-пропоксифенил) -пурин-6-он

Съединението съгласно заглавието се поучава аналогично на метода от пример 29, като се излиза от 9-(2-метансулфонилокси-6фенил-3-хексил) -2- (2-норм-пропоксифенил) пурин-6-он (пример 24).

R_f = 0,55 (СН₂С1₂/СН₃ОН 10:1)

Добив: 74,9%

Пример 32. 9-(2-азидо-7-фенил-3-хептил) -2- (2-норм-пропоксифенил) -пурин-6-он

Съединението съгласно заглавието се получава аналогично на метода от пример 29, като се излиза от 9-(2-метанслфонилокси-7-фенил-З-хептил-2- (2-норм-пропоксифенил) пурин-6-он (пример 25).

R_f = 0,6 (СН₂С1₂/СН₃ОН 10:1)

Добив: 67%

Пример 33. 9-(2-азидо-8-фенил-3-октил) -2- (2-норм-пропоксифенил) -пурин-6-он

Съединението съгласно заглавието се получава аналогично на метода от пример 29, като се излиза от 9(2-метансулфонилокси-8фенил-3-октил) -2- (2-норм-пропоксифенил) пурин-6-он (пример 26).

R_f=0,61 (СН₂С1₂/СН₃ОН 10:1)

Добив: 88%.

Пример 34. 9-(1-азидо-5-фенил-2-пентил)-2-(2-норм-пропоксифенил)-пурин-6-он

Съединението съгласно заглавието се получава аналогично на метода от пример 29, като се излиза от 9-(1-метансулфонилокси-5фенил-2-пентил) -2- (2-норм-пропоксифенил) пурин-6-он (пример 27).

R_f = 0,56 (СН₂С1₂/МеОН 10:1)

Добив: 98%.

Пример 35. 9-(2-азидо-З-нонил)-2-(2норм-пропокси-5-морфолинсулфонил фенил)пурин-6-он

Съединението съгласно заглавието се получава аналогично на метода от пример 29, като се излиза от 9-(2-метансулфонилокси-3нонил)-2-(2-норм-пропокси-5-морфолинсу.тфонил-фенил)пурин-6-он (пример 28).

R_f = 0,55 (СН₂С[/СН₃ОН 10:1)

Добив: 38%

Пример 36. 9-(2-амино-З-нонил)-2-(2норм-пропоксифенил) пурин-6-он

5,3 g (12.13 mmol) 9-(2-азидо-З-нонил) 2- (2-норм-пропоксифенил) -пурин-6-он (пример 29) се хидрират в 70 ml абе. метанол в присъствие на 0,1 g Pd/C (10%) с водород при нормално налягане и стайна температура. След 4 h катализаторът се филтрира, разтворителят се дестилира под вакуум и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (елуент СН₂С1₂/СН₃ОН 20:1).

R, = 0,28 (СН₂С1₂/СН₃ОН 10:1)

Добив: 4,1 g (82.3%)

Пример 37. 9-(2-ацетамино-3-нонил)-2(2-норм-пропоксифенил) пурин-6-он

210 mg (0,5 mmol) 9-(2-амино-З-нонил)2-(2-норм-пропоксифенил)-пурин-6-он (пример 36) се разтварят в 20 ml абе. СН₂С1₂. При стайна температура се прибавят 101 mg (1 mmol) триетиламин, след това се прибавят на капки 78 mg (1 mmol) ацетилхлорид в 2 ml СН₂С1₂. След престояване 1 h при стайна температура органичната фаза се екстрахира с 10 ml 2 п НС1 и с 10 ml наситен разтвор на NaHCO₃. След сушене на органичната фаза над Na₂SO₄ разтворителят се изпарява под вакуум, а остатъкът се пречиства чрез флашхроматография (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 40:1).

R₍ = 0,37 (СН₂С1₂/СН₃ОН 10:1)

Добив: 174 mg (77%).

Пример 38. 9-(2-бензоиламино-3-нонил) -2- (2-норм-пропоксифенил) пурин-6-он

Съединението съгласно заглавието се получава аналогично на метода от пример 37, като се излиза от 9-(2-амино-З-нонил)-2-(2-нормпропоксифенил) пурин-6-он (пример 36) и бензоилхлорид.

Точка на топене: 184°С (толуол)

Добив: 59%.

Пример 39. 9-(2-метилсулфониламино-Знонил) -2- (2-норм-пропоксифенил) пурин-6-он

Съединението съгласно заглавието се получава аналогично на метода от пример 37, като се излиза от 9-(2-амино-З-нонил)-2-(2норм-пропоксифенил)пурин-6-он (пример 36) и метилсулфонилхлорид.

R, = 0.46 (СН₂С1₂/СН₃ОН 10:1)

Добив: 78,2%

Пример 40. 9- (2-фенилсулфониламино-Знонил) -2- (2-норм-пропоксифенил) пурин-6-он

Съединението съгласно заглавието се получава аналогично на метода от пример 37, като се излиза от 9-(2-амино-З-нонил)-2-(2норм-пропоксифенил)пурин-6-он (пример 36) и фенилсулфонилхлорид.

Точка на топене: 112°С (толуол/етер) Добив: 62,9%.

Пример 41. 9- (2-ацетокси-З-нонил)-2-(2норм-пропоксифенил) пурин-6-он

206 mg (0.5 mmol) 9-(2-хидрокси-3-нонил) -2- (2-норм-пропоксифенил) пурин-6-он (пример 3), 47 mg (0,6 mmol) ацетилхлорид, 47 mg (0.6 mmol) пиридин и 5 mg DMAP се бъркат в 10 ml абе. СН₂С1₂ в продължение на 1 h при 25°С, след това 1 h при 40°С. Екстрахира се 2 пъти с по 10 ml 2 n НС1 и 2 пъти с по 10 ml наситен разтвор на NaHCO₃ и 1 път с наситен разтвор на NaCl. След сушене на органичната фаза над Na₂SO₄ разтворителят се изпарява под вакуум, а остатъкът се суши под висок вакуум.

R_f = 0,53 (СН₂С1₂/СН₃ОН 100:1)

Добив: 90.5%.

Пример 42.

9- (1 -ацетокси-2-октил) -2- (2-норм-пропоксифенил) пурин-6-он

Съединението съгласно заглавието се получава аналогично на метода от пример 41, като се излиза от 9- (1-хидрокси-2-октил) -2-(2норм-пропоксифенил)пурин-6-он (пример 2).

R_f = 0,52 (СН₂С1₂/СН₃ОН 100:1) Добив: 88,5%.

Пример 43.

9- (2-бензоилокси-З-нонил) -2- (2-нормпропоксифенил) пурин-6-он

Съединението съгласно заглавието се получава аналогично на инструкцията от пример 41,като се излиза от 9-(2-хидрокси-3-нонил)-2-(2-норм-пропоксифенил) пурин-6-он (пример 3) и бензоилхлорид.

R_f = 0,57 (СН₂С1₂/СН₃ОН 100:1)

Добив: 89%.

Пример 44.

9- (2-метокси-З-нонил) -2- (2-норм-про18

mg 60%-ен NaH (1,2 mmol) се суспендират при 20°С в 2 ml абе. THF. Прибавят се на капки 206 mg (0,5 mmol) 9-(2-хидрокси-3-нонил) -2- (2-норм-пропоксифенил) пурин-6-он (пример 3) в 3 ml абе. THF. След престояване 15 min при 20°С се прибавят на капки 85 mg (0,6 mmol) метилйодид в 3 ml абе. THF и се бърка през нощта при 20°С. Разтворителят се изпарява под вакуум в ротационен изпарител, остатъкът се разтваря в 10 ml етилацетат и се промива с 20 ml вода. След сушене на органичната фаза с Na₂SO₄ се изпарява в ротационен изпарител и продуктът се пречиства чрез колонна хроматография (елуент:толуол/ацетон 5:1).

R_f = 0,58 (СН₂С1₂/СН₃ОН 100:1)

Добив: 74,2%.

Пример 45.

9-(2-етоксикарбонилметиленокси-3-нонил)-2- (2-норм-пропоксифенил)-пурин-6-он

Съединението съгласно заглавието се получава аналогично на метода от пример 44, като се излиза от 9-(2-хидрокси-3-нонил)-2(2-норм-пропоксифенил) пурин-6-он (пример 3) и етилов естер на бромоцетната киселина.

R, = 0,55 (СН₂С1₂/СН₃ОН 100:1) Добив: 85,8%.

Пример 46.

9- (2-карбоксиметиленокси-З-нонил) -2(2-норм-пропоксифенил)пурин-6-он

498 mg (1 mmol) от естера от пример 45 се бъркат 1 h при 20°С в 4 ml 1 n NaOH и 5 ml МеОН. Метанолът се дестилира под вакуум. След прибавяне на 5 ml Н₂0 се екстрахира с етилацетат. Водната фаза се подкислява с 4 ml 2 n НС1 и се екстрахира 2 пъти с по 10 ml етилацетат. Обединените етилацетатни фази се сушат над Na₂SO₄ и след това се изпаряват.

R_f = 0,27 (СН₂С1₂/СН₃ОН 10:1)

Добив: 88,5%.

Пример 47.

9-(2-амидокарбонилметиленокси-3-нонил) -2-норм-пропоксифенил) -пурин-6-он

Съединението съгласно заглавието се получава аналогично на метода от пример 45, като се излиза от 9-(2-хидрокси-З-нонил)-2-(2норм-протоксифенил) пурин-6-он (пример 3) и бромацетамид.

R_f = 0,26 (СН₂С1₂/СН₃ОН 10:1)

Добив: 31,6%.

Пример 48.

9- (2-оксо-З-нонил) -2- (2-норм-пропоксифенил)пурин-6-он

Към 0,19 ml (2,2 mmol) оксалилхлорид в 5 ml СН₂С1₂ се прибавят на капки при -60°С в продължение на 10 min 0,31 ml абе. DMSO (4,4 mmol) в 3 ml абе. СН₂С1₂ и след това се бърка 20 min. След това в продължение на 45 min се прибавят на капки 824 mg (2 mmol) 9-(2-хидрокси-3-метил) -2- (2-норм-пропоксифенил) пурин-6-он (пример 3) в 5 ml абе. СН₂С1₂, след което се бърка 1 h при -60°С. Към този разтвор в продължение на 30 min се прибавят на капки 1,39 ml (10 mmol) триетиламин в 5 ml абе. СН₂С1₂, след което се бърка 15 min при -60°С. Оставя се температурата да се покачи до 20°С, прибавят се 10 ml Н₂0, фазите се разделят и органичната фаза се промива с 20 ml наситен разтвор на NaCl. След сушене над Na₂SO₄ разтворителят се изпарява, а остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография (елуент: СН₂С1₂/ СН₃ОН 40:1).

Точка на топене: 83°С (етер/циклохек- 5 сан)

Добив: 535 mg (65,2%).

Пример 49.

9- (2-етилоксимино-З-нонил) -2- (2-нормпропоксифенил)пурин-6-он

412 mg (1 mmol) 9-(2-оксо-3-нонил)-2(2-норм-пропоксифенил)-пурин-6-он (пример 48) се разтварят в 10 ml метанол и се смесват с 117 mg (1.2 mmol) етилхидроксиламинхидрохлорид. разтворен в 1,5 ml вода. Загрява се 2 h под обратен хладник, охлажда се и се изпарява под вакуум. Остатъкът се разтваря в 10 ml етилацетат и се промива с 10 ml наситен разтвор на NaHCO₃. След сушене на органичната фаза с Na₂SO₄ разтворителят се дестилира под вакуум и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография (елуент:толуен/ ацетон 4:1).

R, = 0,53 (толуен/ацетон 1:1)

Добив: 366 mg (80,8%).

По този метод се получават представените в таблица III оксими, като се използват съответните хидроксиламин-хидрохлориди (всички оксими са под формата на цис/транссмеси) .

Таблица III

‘OR_:o

Пр. No.	А	Добив (% om теор.)	T.»°C/R_f
50	Н	69,4	111
51	С(СН₃)з	79,4	0,56 a)
52	-CHz-QHs	98,4	0,55 a)
53	_zc₂H₅ —CH₂CH2-N 'CjHs	70,2	0,29 6)

а) Елуент: толуен/ацетон 1:1 б) елуент: СН₂С1₂/МеОН 10:1

Пример 54.

9- (2-ацетокси-З-нонил) -2- (2-норм-пропокси-5-диетиламиносулфонилфенил) пурин-6- 50 он

1,28 g (2,82 mmol) 9-(2-ацетокси-3-нонил)-2-(2-норм-пропоксифенил)пурин-6-он (пример 41) се прибавят на порции при 0°С към 4 ml хлоросулфонова киселина и се бъркат една нощ при 20°С. Пробата се изкапва в 30 ml 5 ледена вода и водната фаза се екстрахира 2 пъти с по 20 ml етилацетат. Обединените органични фази се сушат над Na₂SO₄ и разтворителят се дестилира под вакуум.

Добив: 0,9 g (57,8%).

R, = 0,52 (СН₂С1₂/СН₃ОН 10:1)

Остатъкът без допълнително пречистване се разтваря в 30 ml абе. етанол, смесва се с 5,1 ml диетиламин и се бърка 6 h (ТСХ -контрол) при 25°С. Етанолът се отстранява чрез вакуумна дестилация, остатъкът се разтваря в 50 ml етилацетат и се промива 2 пъти с по 50 ml Н₂0. След сушене над Na₂SO₄ органичната фаза се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография (елуент:толуен/ацетон 3:1).

R, = 0,52 (СН₂С1₂/СН₃ОН 10:1) Добив: 549 mg (57,2%) Представените в таблица IV съединения се получават аналогично на метода от пример 54 от съответния пуринон и съответния амин.

Таблица IV

Пр. No.	X	A	ДобиВ (% om meop.)	T.T^d Rf
55	ГА	1 осо-сн₃	37,4	0,53 a)
56	,С₂Н, -N 'с₂н₅		72,3	0,58 a)
57	Г~\ —N О		80,9	0,51 a)
58		----	78,4	0,39 a)
59	/“Λ —Ν Ο v_/	---	35,9	0,3 6)
60	/~\ -W	сн₃	58	0,52 a)
61	—N* Ο	Hj CZ	41	0,27 6)
62	Τ~\ —Ν Ο \-У		26.5	0,33 6)

Продължение

63	—\)	_Λ 'b СИа	76.3	0,35 б)
64	—1/ О \__7	л \> оохя,	37	0,39 6)

а) Елуент СН₂С1₂/СН₃ОН 10:1 б) елуент:толуен/ацетон 1:1

Пример 65.

9- (2-хидрокси-З-нонил) -2- (2-норм-пропокси-5-диетиламиносулфонил-фенил)пурин6-он

140 mg (0,24 mmol) 5-(2-ацетокси-3-нонил) -2- (2-норм-пропокси-5-диетиламиносулфонил-фенил) пурин-6-он диетиламиносулфонилфенил)пурин-6-он (пример 54) се разтварят в 5 ml метанол. След прибавяне на 0,5 ml 1 η воден разтвор на NaOH се бърка 2 h при 25°С. Добавят се 0,25 ml 2 η воден разтвор на НС1, метанолът се дестилира под вакуум и се смесва с 10 ml етилацетат в 10 ml вода. Органичната фаза се отделя, суши се над Na₂SO₄ и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 40:1)

R_f = 0,47 (СН₂С1₂/СН₃ОН 10:1)

Добив: 112 mg (85%).

Пример 66.

9- (2-хидрокси-З-нонил) -2- (2-норм-пропокси-5-морфолиносулфонил-фенил)пурин-6-он

Съединението съгласно заглавието се получава аналогично на метода от пример 65, като се излиза от 9-(2-ацетокси-3-нонил)-215 (2-норм-пропокси-5-морфолиносулфонилфенил)пурин-6-он (пример 55).

R, = 0,45 (СН₂С1₂/СН₃ОН 10:1)

Добив: 80,6%.

Пример 67.

9- (2-хидрокси-8- (4-морфолиносулфонилфенил)-3-октил)-2-(2-норм-пропокси-5морфолиносулфонилфенил) пурин-6-он

Съединението съгласно заглавието се получава аналогично на метода от пример 65, като се излиза от 9-(2-ацетокси-8-(4-морфолиносулфонилфенил) -3-октил) -2- (2-норм35 пропокси-5-морфолиносулфонилфенил) пурин6-он (пример 64).

R_f = 0,35 (толуен/ацетон 1:1)

Добив: 79,6%.

Пример 68.

9- (2-оксо-З-нонил) -2- (2-норм-пропокси-5-морфолиносулфонилфенил)-пурин-6-он

Съединението съгласно заглавието се получава аналогично на метода от пример 48, като се излиза от 9-(2-хидрокси-3-нонил)-2(2-норм-пропокси-5-морфолиносулфонилфенил)пурин-6-он (пример 66).

R_f = 0,52 (СН₂С1₂/СН₃ОН 10:1)

Добив: 63,2%.

Пример 69.

9- (2-оксо-8- (4-морфолиносулфонилфенил) -3-октил) -2- (2-норм-пропокси-5-морфолиносулфонилфенил) пурин-6-он

Съединението съгласно заглавието се получава аналогично на метода от пример 48, като се излиза от 9-(2-хидрокси-8-(4-морфолиносулфонил фенил) -3-октил) -2- (2-норм-пропокси-5-морфолиносулфонилфенил)пурин-6-он (пример 67).

R_{ = 0,41 (толуол/ацетон 1:1)

Добив: 51,1 %.

Пример 70.

9-(2-оксо-6-фенил-3-хексил)-2-(2-нормпропокси-5-морфолиносулфонил фенил) пурин6-он

Съединението съгласно заглавието се получава аналогично на метода от пример 48, като се излиза от 9-(2-хидрокси-6-фенил-3-хексил) -2- (2-норм-пропокси-5-морфолиносулфонилфенил)пурин-6-он (пример 20).

R, = 0,6 (СН₂С1₂/СН₃ОН 10:1)

Добив: 51%.

Claims

1. 9-заместени 2-(2-норм-алкоксифенил)пурин-6-они с обща формула в която А означава радикал с формула

-^а-СНз ^{3 R}:

в която а означава число 9, 10, 11, 12, 13, 14 и 15, R, означава алкил с права или разклонена верига с 2 до 10 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с халоген, нитро, циано, с алкил с права или разклонена верига с до 6 въглеродни атома или с група с формула -SO₂-NR₉R₁₀, в която R₉ и R_1o са еднакви или различни и означават водород, фенил или с права или разклонена верига алкил с до 6 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с хидрокси, или заедно с азотния атом образуват 5- до 6-членен наситен хетероцикъл с до 2 други хетероатома от групата S, N и/или 0, който в даден случай, също и чрез свободна N-функция, е заместен с алкил с права или разклонена верига с до 6 въглеродни атома, който от своя страна може да бъде заместен с хидрокси, и/ или алкил, в даден случай заместен с група с формула -NR_hR₁₂, в която R_H и R_]2 имат погоре дадените значенията за R₉ и R₁₀ и са еднакви с тях или са различни от тях, R₂ означава водород, азидо, с права или разклонена верига алкил с до 6 въглеродни атома или означава група с формула -OR₁₃, 0-S0₂R₁₄ или NR₁₅R₁₆, в която R₁₃ означава водород, хидроксизащитна група, линеен или разклонен ацил с до 6 въглеродни атома, бензоил или с права или разклонена верига алкил с до 6 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с карбокси или с права или разклонена верига алкоксикарбонил с до 6 въглеродни атома или с група с формула-СО-NR^Rjg, в коя23 το R_1? и R_ig са еднакви или различни и означават водород или с права или разклонена верига алкил с до 4 въглеродни атома, R₎₄ означава с права или разклонена верига алкил с до 4 въглеродни атома или означава фенил, R₁₅ и R₁₆ са еднакви или различни и означават водород, аминозащитна група, с права или разклонена верига алкил или ацил със съответно до 6 въглеродни атома, формил, бензоил или група с формула -SO₂R₁₉, в която R₁₉ има погоре даденото значение на R₁₄ и е еднакъв с него или различен от него, R₃ означава водород или R₂ и R₃ заедно образуват радикал с формула =0 или =N-OR₂₀, в която R₂₀ означава водород или с права или разклонена верига алкил с до 6 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с фенил или с група с формула -NR_2|R₂₂, в която R_2] и R₂₂ са еднакви или различни и означават водород, фенил или с права или разклонена верига алкил с до 6 въглеродни атома, R₄ означава водород или с права или разклонена верига алкил с до 4 въглеродни атома, Rj и R_g са еднакви или различни и означават водород или с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома, R₆ означава водород или с права или разклонена верига алкил с до 5 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с хидрокси, R₇ означава с права или разклонена верига алкил с 2 до 8 въглеродни атома, който е заместен с група с формула -NR₂₃R₂₄, в която R₂₃ и R₂₄ са еднакви или различни и означават водород или с права или разклонена верига алкил с до 5 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с хидрокси, или е заместен с фенил, който от своя страна е заместен с група с формула -SO₂NR_2SR_;6, в която R^ и R₂₆ имат по-горе даденото значение за R, и R_[0, D означава водород или група с формула -SO₂NR₂₇R_2g, в която R₂₇ и R₂₈ са еднакви или различни и имат по-горе даденото значение за R, и R₁₀ и са еднакви с тях или различни от тях, Е означава с права или разклонена верига алкил с до 8 въглеродни атома, и техните тавтомери и соли.

2. 9-заместени 2-(2-норм-алкоксифенил)пурин-6-они с формула I съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че А означава радикал с формула в която а означава число 9, 10, 11, 12 или 13, R. означава с права или разклонена верига алкил с 2 до 8 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с флуоро, хлоро, бромо. нитро, циано, с алкил с права или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или с група с формула -SO₂-NR₉R₁₀, в която R₉ и R_1o са еднакви или различни и означават водород, фенил или с права или разклонена верига алкил с до 5 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с хидрокси, или заедно с азотния атом образуват морфолинов, пиролидинов, пиперидинилов или пиперазинилов пръстен, който в даден случай, също и чрез свободна \Н-функция, е заместен с алкил с права или разклонена верига с до 3 въглеродни атома, който от своя страна може да бъде заместен с хидрокси, и/или алкил, в даден случай заместен с група с формула -NR_UR₁₂, в която R_1: и R_j2 имат по-горе дадените значения за R, и R₁₀ и са еднакви с тях или са различни от тях, R₂ означава водород, азидо, с права или разклонена верига алкил с до 4 въглеродни атома или означава група с формула -OR₁₃, 0-SO,R₁₄ или -NR₁₅R_i6, в която R₁₃ означава водород, бензил, с права или разклонена верига ацил с до 4 въглеродни атома, бензоил или с права или разклонена верига алкил с до 4 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с карбокси или с права или разклонена верига алкоксикарбонил с до 4 въглеродни атома или с група с формула -CO-NR₁₇R_]g, в която R . и R_|g са еднакви или различни и означават водород или с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома, R₁₄означава с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома или означава фенил, R._; и R_]6 са еднакви или различни и означават водород, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил или с права или разклонена верига алкил или ацил със съответно до 4 въглеродни атома, формил, бензоил или група с формула -SO,R_|9, в която R_]9 има по-горе даденото значение за R₁₄ и е еднакъв с него или различен от него, R₃ означава водород или R₂и R₃ заедно образуват радикал с формула =0 или =N-OR... в която R₂₀ означава водород или с права или разклонена верига алкил с до 4 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с фенил или с група с формула -NR^R^, в която R,. и R₂₂ са еднакви или различни и означават водород, фенил или с права или разклонена верига алкил с до 4 въглеродни атома, R₄ означава водород или с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома, R₅и R_g са еднакви или различни и означават водород или метил, R₆ означава водород или с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с хидрокси, R₇ означава с права или разклонена верига алкил с 2 до 6 въглеродни атома, който е заместен с група с формула -NR_MR₂₄, в която R₂₃ и R₂₄ са еднакви или различни и означават водород или с права или разклонена верига алкил с до 4 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с хидрокси. или е заместен с фенил, който от своя страна е заместен с група с формула -SO₂NR₂₅R₂₆, в която R₂₅и R^ са еднакви или различни и имат по-горе даденото значение за R_g и R₁₀, D означава водород или група с формула -SOjNR^.R^, в която R₂₇ и R_2g са еднакви или различни и имат по-горе даденото значение за R_g и R и са еднакви с тях или различни от тях, Е означава с права или разклонена верига алкил с до 6 въглеродни атома, и техните тавтомери и соли.

3. 9-заместени 2-(2-норм-алкоксифенил)пурин-6-они с формула съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че А означава радикал с формула в която а означава 9, 10, 11 или 12, Rj означава с права или разклонена верига алкил с 2 до 7 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с флуоро. хлоро. бромо, нитро, циано, с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома или с група с формула -SO₂-NR_gR₁₀, в която R_g и R₁₀ са еднакви или различни и означават водород, фенил или с права или разклонена верига алкил с до 4 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с хидрокси, или заедно с азотния атом образуват морфолинилов, пиролидинилов, пиперидинилов или пиперазинилов пръстен, който в даден случай, също и чрез свободна NH-функция, е заместен с алкил с права или разклонена верига с до 3 въглеродни атома, който от своя страна може да бъде заместен с хидрокси, и/или алкил, в даден случай заместен с група с формула -NR_nR₁₂, в която R_H и

R₁₂ имат по-горе дадените значения за R_g и R₁₀ и са еднакви с тях или са различни от тях, R₂ означава водород, азидо, с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома или означава група с формула -OR_|3, 0-S0₂R₁₄или -NR₁₅R_|6, в която R₁₃ означава водород, с права или разклонена верига ацил с до 3 въглеродни атома, бензоил или с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с карбокси или с права или разклонена верига алкоксикарбонил с до 3 въглеродни атома или с група с формула -CO-NR₁₇R_lg, в която R_]7 и R_1S са еднакви или различни и означават водород, метил или етил, R₁₄ означава с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома или означава фенил, R₁₅ и R₁₆ са еднакви или различни и означават водород, трет-бутоксикарбонил, с права или разклонена верига алкил или ацил със съответно до 3 въглеродни атома, формил, бензоил или група с формула -SO₂R₁₉, в която R_ig има по-горе даденото значение за R₁₄ и е еднакъв с него или различен от него, R₃ означава водород или R₂ и R₃ заедно образуват радикал с формула =0 или =NORjo, в която R₂₀ означава водород или с права или разклонена верига алкил с до 4 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с фенил или с група с формула -NR_2IR₂₂, в която R₂₁ и R₂₂ са еднакви или различни и означават водород, фенил или с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома, R₄ означава водород или с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома, R₅и R₈ са еднакви или различни и означават водород или метил, R₆ означава водород или с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с хидрокси, R₇ означава с права или разклонена верига алкил с 2 до 6 въглеродни атома, който е заместен с група с формула -NR₂₃R₂₄, в която R₂₃ и R₂₄ са еднакви или различни и означават водород или с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с хидрокси, или е заместен с фенил, който от своя страна е заместен с група с формула -SOjNR^R^, в която R_2Jи R₂₆ са еднакви или различни и имат по-горе даденото значение за R, и R_J0, D означава водород или група с формула -SO₂NR₂₇R_2g, в която R₂₇ и R_2g са еднакви или различни и имат по-горе даденото значение за R, и R₁₀ и са еднакви с тях или различни от тях, Е означава с права или разклонена верига алкил с до 5 въглеродни атома, и техните тавтомери и соли.

4. 9-заместени 2-(2-норм-алкоксифенил)пурин-6-они съгласно претенция 1 до 3 за терапевтично приложение.

5. Метод за получаване на 9-заместени 2-(норм-алкоксифенил)пурин-6-они съгласно претенция 1 до 3, характеризиращ се с това, че съединения с обща формула в която D, Е и А имат по-горе даденото значение, се циклизират в инертни разтворители и в присъствие на основа и в случай, че D = Н, най-напред чрез взаимодействие с хлоросулфонова киселина се получават съответните сулфонилхлориди и след това с амини (NR^R^) се получават съответните сулфонамиди, а заместителите R, - R_g се вкарват чрез обичайни методи, като например алкилиране, ацилиране, аминиране, окисление или азиден обмен, и се получават съответно производни.

6. Лекарствено средство, характеризи-

5 ращо се с това, че съдържа 9-заместени 2-(2норм-алкоксифенил) пурин-6-они съгласно претенция 1 до 3.

7. Лекарствено средство съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че е за

10 лечение на възпаления, тромбоемболични заболявания и заболявания на сърцето и кръвообращението.

8. Лекарствени средства съгласно претенция 6 и 7, характеризиращо се с това, че е за лечение на импотентност.

9. Използване на 9-заместени 2-(2норм-алкоксифенил) пурин-6-они съгласно претенция 1 до 3 за приготвяне на лекарствени средства.

10. Използване съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че лекарствените средства са за лечение на възпаления, тромбоемболични заболявания и заболявания на сърцето и кръвообращението.