JPH089616B2 - 置換されたイミダゾベンズアゼピン類およびイミダゾピリドアゼピン類 - Google Patents
置換されたイミダゾベンズアゼピン類およびイミダゾピリドアゼピン類Info
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- JPH089616B2 JPH089616B2 JP3518357A JP51835791A JPH089616B2 JP H089616 B2 JPH089616 B2 JP H089616B2 JP 3518357 A JP3518357 A JP 3518357A JP 51835791 A JP51835791 A JP 51835791A JP H089616 B2 JPH089616 B2 JP H089616B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description
【発明の詳細な説明】 〔発明の要約〕 本発明は、式： ［式中、R1はＨ、C1−C7アルキル、C3−C7シクロアル
キル、CF3、アリール、置換アリール、ヘテロアリー
ル、−Ｏ−C1−C7アルキル、または−Ｏ−C3−C7シクロ
アルキルであり；R2およびR3は各々別個に、Ｈ、C1−C7
アルキル、C3−C7シクロアルキル、CF3、NO2、ハロゲ
ン、OR7、NR8R9またはS(O)mR10（ここでｍは0,1または
２である）であり；R4はＨ、C1−C7アルキル、アリール
メチル、または置換アリールメチルであり；R5およびR6
は各々別個に、Ｈ、C1−C7アルキル、C3−C7シクロアル
キル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アリ
ールメチル、置換アリールメチルであるかまたは一緒に
なって（CH2）ｋ基（ここでｋは3,4または５である）の
鎖を構成し；R7，R8およびR9は各々別個にＨ、C1−C7ア
ルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（C1−C7アルキル）、−Ｃ（＝
Ｏ）アリール、または−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリールであ
り；R10はC1−C7アルキル、C3−C7シクロアルキル、ア
リール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロア
リール、アリールメチル、または置換アリールメチルで
あり；点線a,b,cおよびｄの１つだけが炭素−炭素結合
を表わし;Nは0,1,2または３であり;ZはＯまたはＳであ
り、ＱはCH、ＮまたはNOであるが、但しＱがNOであると
きＺはＳではない］の化合物またはその薬学的に受容で
きる酸付加塩に関する。
キル、CF3、アリール、置換アリール、ヘテロアリー
ル、−Ｏ−C1−C7アルキル、または−Ｏ−C3−C7シクロ
アルキルであり；R2およびR3は各々別個に、Ｈ、C1−C7
アルキル、C3−C7シクロアルキル、CF3、NO2、ハロゲ
ン、OR7、NR8R9またはS(O)mR10（ここでｍは0,1または
２である）であり；R4はＨ、C1−C7アルキル、アリール
メチル、または置換アリールメチルであり；R5およびR6
は各々別個に、Ｈ、C1−C7アルキル、C3−C7シクロアル
キル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アリ
ールメチル、置換アリールメチルであるかまたは一緒に
なって（CH2）ｋ基（ここでｋは3,4または５である）の
鎖を構成し；R7，R8およびR9は各々別個にＨ、C1−C7ア
ルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（C1−C7アルキル）、−Ｃ（＝
Ｏ）アリール、または−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリールであ
り；R10はC1−C7アルキル、C3−C7シクロアルキル、ア
リール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロア
リール、アリールメチル、または置換アリールメチルで
あり；点線a,b,cおよびｄの１つだけが炭素−炭素結合
を表わし;Nは0,1,2または３であり;ZはＯまたはＳであ
り、ＱはCH、ＮまたはNOであるが、但しＱがNOであると
きＺはＳではない］の化合物またはその薬学的に受容で
きる酸付加塩に関する。
好ましい式1.0の化合物は点線ａおよびｂの一方だけ
が炭素−炭素結合であり、ＱがCHである化合物である。
が炭素−炭素結合であり、ＱがCHである化合物である。
さらに好ましいのは、点線ｂが炭素−炭素結合を表わ
し;QがCHであり；R1がＨ、C1−C7アルキルまたはヘテロ
アリールであり；R2がＨまたはハロゲンであり；R3がＨ
またはハロゲンであり；R4がＨであり；R5およびR6が各
々Ｈであり；そしてｎが１である式1.0の化合物であ
る。
し;QがCHであり；R1がＨ、C1−C7アルキルまたはヘテロ
アリールであり；R2がＨまたはハロゲンであり；R3がＨ
またはハロゲンであり；R4がＨであり；R5およびR6が各
々Ｈであり；そしてｎが１である式1.0の化合物であ
る。
これらのうち、Ｚが０であり、そしてR3がＨである化
合物がさらに好ましい。最も好ましいのは、R1が であり、そしてR2がＨまたはＱの位置に対してメタの
塩素である、すぐ上に記載した通りの化合物である。
合物がさらに好ましい。最も好ましいのは、R1が であり、そしてR2がＨまたはＱの位置に対してメタの
塩素である、すぐ上に記載した通りの化合物である。
R1が、C1−C7アルキルであり、R2がＨまたはＱの位置
に対してメタの塩素である、すぐ上に記載した通りの化
合物も好ましい。
に対してメタの塩素である、すぐ上に記載した通りの化
合物も好ましい。
また、R1が であり、R2がＨまたはＱの位置に対してメタの塩素で
ある、すぐ上に記載した通りの化合物も好ましい。
ある、すぐ上に記載した通りの化合物も好ましい。
さらに別の好ましい式1.0の化合物は、 である。
本発明の好例となる化合物は： および である。
最も好ましい本発明の化合物は： である。
その血小板活性因子（PAF）−拮抗物質活性のため、
式1.0の化合物は、哺乳動物、例えばヒト、のアレルギ
ー反応を治療するのに有用である。一般に、式1.0の化
合物はPAFの介在が関与しているすべての状態を治療す
るために使用することができる。
式1.0の化合物は、哺乳動物、例えばヒト、のアレルギ
ー反応を治療するのに有用である。一般に、式1.0の化
合物はPAFの介在が関与しているすべての状態を治療す
るために使用することができる。
特に、これらの化合物は、喘息およびその他のアレル
ギー疾患の治療のための薬として有用である。こららの
化合物はまた、炎症の治療における薬としても有用であ
る。特に、これらの化合物は、喘息およびその他のアレ
ルギー疾患の経口治療および炎症の経口治療のために有
用である。
ギー疾患の治療のための薬として有用である。こららの
化合物はまた、炎症の治療における薬としても有用であ
る。特に、これらの化合物は、喘息およびその他のアレ
ルギー疾患の経口治療および炎症の経口治療のために有
用である。
本発明はまた、抗アレルギー有効量の式1.0の化合物
および不活性製剤用キャリヤー物質より成る、アレルギ
ー疾患を治療するための薬剤組成物にも関する。本発明
はまた、抗炎症有効量の式1.0の化合物および不活性製
剤用キャリヤー物質より成る、炎症を治療するための薬
剤組成物にも関する。
および不活性製剤用キャリヤー物質より成る、アレルギ
ー疾患を治療するための薬剤組成物にも関する。本発明
はまた、抗炎症有効量の式1.0の化合物および不活性製
剤用キャリヤー物質より成る、炎症を治療するための薬
剤組成物にも関する。
本発明はまた、そのような治療の必要な宿主に抗アレ
ルギー有効量の式1.0の化合物を投与することより成
る、アレルギー疾患を治療するための方法にも関する。
本発明はまた、そのような治療の必要な宿主に抗炎症有
効量の式1.0の化合物を投与することより成る、炎症を
治療する方法にも関する。
ルギー有効量の式1.0の化合物を投与することより成
る、アレルギー疾患を治療するための方法にも関する。
本発明はまた、そのような治療の必要な宿主に抗炎症有
効量の式1.0の化合物を投与することより成る、炎症を
治療する方法にも関する。
発明の詳細な説明 本発明の式1.0の化合物は、種々の無機および有機酸
のどれとでも薬学的に受容できる酸付加塩を形成する。
塩の形成に適する酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢
酸、クエン酸、蓚酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ
酸、フマール酸、こはく酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸およびこれに類するものである。
のどれとでも薬学的に受容できる酸付加塩を形成する。
塩の形成に適する酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢
酸、クエン酸、蓚酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ
酸、フマール酸、こはく酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸およびこれに類するものである。
遊離塩基形は、この塩形を塩基で処理することによっ
て再生することができる。例えば塩基の希水溶液を使用
することができる。水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、
アンモニアおよび重炭酸ナトリウムの希水溶液がこの目
的に適する。これらの遊離塩基形は、極性溶媒中の溶解
度のような一定の物性においてそれらの各々の塩形とは
幾分異なっているが、塩はその他の点では本発明の目的
のそれらの各遊離塩基形と同等である。
て再生することができる。例えば塩基の希水溶液を使用
することができる。水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、
アンモニアおよび重炭酸ナトリウムの希水溶液がこの目
的に適する。これらの遊離塩基形は、極性溶媒中の溶解
度のような一定の物性においてそれらの各々の塩形とは
幾分異なっているが、塩はその他の点では本発明の目的
のそれらの各遊離塩基形と同等である。
本発明の特定の化合物は、異性体の形で存在すること
ができる。本発明は、純粋な形およびラセミ混合物を含
む混合物の両方のすべてのこうした異性体を意図してい
る。
ができる。本発明は、純粋な形およびラセミ混合物を含
む混合物の両方のすべてのこうした異性体を意図してい
る。
本明細書で使用するとき、“アルキル”という言葉
は、10個までの炭素原子の直鎖または分枝鎖状飽和炭化
水素を表わす。炭素原子の数は指示されることができ
る。例えば、“C1−C7アルキル”（C1−C7アルコキシな
どのアルキル部分を含む）は、１ないし７個の炭素原子
を有する直鎖または分枝鎖状飽和炭化水素鎖を表わす。
は、10個までの炭素原子の直鎖または分枝鎖状飽和炭化
水素を表わす。炭素原子の数は指示されることができ
る。例えば、“C1−C7アルキル”（C1−C7アルコキシな
どのアルキル部分を含む）は、１ないし７個の炭素原子
を有する直鎖または分枝鎖状飽和炭化水素鎖を表わす。
“シクロアルキル”は、３ないし10個の炭素原子の飽
和炭化水素環を表わす。炭素原子の数は指示されること
ができる。例えば、“C3−C7”シクロアルキルは、３な
いし７個の炭素原子の環を示す。
和炭化水素環を表わす。炭素原子の数は指示されること
ができる。例えば、“C3−C7”シクロアルキルは、３な
いし７個の炭素原子の環を示す。
“アリール”（アリールメチルなどのアルール部分を
含む）は、６ないし14個の炭素原子を有し、しかも少な
くとも１個のベンゼノイド環を有する炭素環基を表わす
が、ここで炭素環基のすべての利用できる適当な炭素原
子が結合可能点として意図される。
含む）は、６ないし14個の炭素原子を有し、しかも少な
くとも１個のベンゼノイド環を有する炭素環基を表わす
が、ここで炭素環基のすべての利用できる適当な炭素原
子が結合可能点として意図される。
“置換アリール”（置換アリールメチルの置換アリー
ル部分を含む）という言葉は、その１ないし３個の水素
原子が各々別個にハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、フェノキシ、アミノ、アルキルアミノ、およ
びジアルキルアミノより成る群から選択される同一また
は異なる置換基によって置換されているアリールを表わ
す。好ましい置換基は、ハロゲンまたはC1−C7アルキル
である。特に、塩素、メチルおよびエチルが好ましい置
換基である。
ル部分を含む）という言葉は、その１ないし３個の水素
原子が各々別個にハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、フェノキシ、アミノ、アルキルアミノ、およ
びジアルキルアミノより成る群から選択される同一また
は異なる置換基によって置換されているアリールを表わ
す。好ましい置換基は、ハロゲンまたはC1−C7アルキル
である。特に、塩素、メチルおよびエチルが好ましい置
換基である。
“ヘテロアリール”は、少なくとも１個の、炭素環の
環構造をさえぎるO,Sおよび／またはＮを有し、そして
ヘテロ原子がＮである場合には場合によりそのＮ−オキ
シドを含み、しかも芳香性を与えるのに十分な数の非局
在化π電子を有していてこの芳香性ヘテロ環基が２ない
し14個、好ましくは２ないし10個、の炭素原子を有す
る、環状基を表わす。下記の基は”ヘテロアリール”の
例であるが、本発明はこれらの基に限定されない;2−,3
−または４−ピリジルまたはそのＮ−オキシド、２−ま
たは３−フリル、２−または３−チエニル、２−,4−ま
たは５−チアゾリル、２−,4−または５−イミダゾリ
ル、２−,4−または５−ピリミジニル、２−ピラジニ
ル、３−または４−ピリダジニル、２−,5−または６−
［1,2,4−トリアジニル］、３−または５−［1,2,4−チ
アジゾリル］、２−,3−,4−,5−,6−または７−ベンゾ
フラニル、２−,3−,4−,5−,6−または７−インドリ
ル、３−,4−または５−ピラゾリル、２−,4−または５
−オキサゾリル、など。好ましいヘテロアリール基は、
２−,3−または４−ピリジル、またはそのＮ−オキシド
である。
環構造をさえぎるO,Sおよび／またはＮを有し、そして
ヘテロ原子がＮである場合には場合によりそのＮ−オキ
シドを含み、しかも芳香性を与えるのに十分な数の非局
在化π電子を有していてこの芳香性ヘテロ環基が２ない
し14個、好ましくは２ないし10個、の炭素原子を有す
る、環状基を表わす。下記の基は”ヘテロアリール”の
例であるが、本発明はこれらの基に限定されない;2−,3
−または４−ピリジルまたはそのＮ−オキシド、２−ま
たは３−フリル、２−または３−チエニル、２−,4−ま
たは５−チアゾリル、２−,4−または５−イミダゾリ
ル、２−,4−または５−ピリミジニル、２−ピラジニ
ル、３−または４−ピリダジニル、２−,5−または６−
［1,2,4−トリアジニル］、３−または５−［1,2,4−チ
アジゾリル］、２−,3−,4−,5−,6−または７−ベンゾ
フラニル、２−,3−,4−,5−,6−または７−インドリ
ル、３−,4−または５−ピラゾリル、２−,4−または５
−オキサゾリル、など。好ましいヘテロアリール基は、
２−,3−または４−ピリジル、またはそのＮ−オキシド
である。
“置換ヘテロアリール”という言葉は、炭素原子に結
合した１ないし３個の水素原子が、各々別個にハロゲ
ン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、
アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノより
成る群から選択される同一または異なる置換基によって
置換されている、ヘテロアリールを表わす。好ましい置
換基は、ハロゲンまたはC1−C7アルキルである。特に塩
素、メチルおよびエチルが好ましい置換基である。
合した１ないし３個の水素原子が、各々別個にハロゲ
ン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、
アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノより
成る群から選択される同一または異なる置換基によって
置換されている、ヘテロアリールを表わす。好ましい置
換基は、ハロゲンまたはC1−C7アルキルである。特に塩
素、メチルおよびエチルが好ましい置換基である。
”ハロゲン”という言葉は、“ハロ”という言葉と交
換可能に用いられ、塩素、弗素、臭素、および沃素を表
わす。
換可能に用いられ、塩素、弗素、臭素、および沃素を表
わす。
“Ｑの位置に対してメタの塩素”という言葉は、下記
の位置の塩素を意味する。
の位置の塩素を意味する。
線が環内にひかれている場合には、それはこの環上の
結合のために利用できるいずれかの位置の結合を表わ
す、すなわち、 は、２−,3−または４−ピリジルＮ−Ｏオキシドを表
わす。
結合のために利用できるいずれかの位置の結合を表わ
す、すなわち、 は、２−,3−または４−ピリジルＮ−Ｏオキシドを表
わす。
式1.0の化合物および中間体は、下記の方法（ａ）か
ら（ｊ）（ここでR1，R2，R3，R4，R5，R6,Q,Z,a,b,c,d
およびｎは他に言及されないかぎり上記の通りである）
によって製造される。
ら（ｊ）（ここでR1，R2，R3，R4，R5，R6,Q,Z,a,b,c,d
およびｎは他に言及されないかぎり上記の通りである）
によって製造される。
（ａ）式1.0［ここではＱはCHまたはＮ−Ｏであり、そ
してＴはＣ（＝Ｚ）R1である］または式3.0（ここでは
ＴはＨである）の化合物（1.1）は、式2.0［式中、Ｑは
CHまたはＮ−Ｏであり、そしてＴはＣ（＝Ｚ）R1であ
る］または式2.0（式中、ＴはＨである）の化合物を酸
と反応させることによって製造される： または 適当な酸は、鉱酸または強有機酸である。鉱酸は、濃
硫酸、塩酸、臭化水素酸、弗化水素酸、およびポリリン
酸より成る群から選択することができる。強有機酸は、
フルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、および
イートンの試薬（Eaton's reagent）、メタンスルホン
酸と五酸化リンとの混合物より成る群から選択すること
ができる。好ましい酸はトリフルオロメタンスルホン酸
である。
してＴはＣ（＝Ｚ）R1である］または式3.0（ここでは
ＴはＨである）の化合物（1.1）は、式2.0［式中、Ｑは
CHまたはＮ−Ｏであり、そしてＴはＣ（＝Ｚ）R1であ
る］または式2.0（式中、ＴはＨである）の化合物を酸
と反応させることによって製造される： または 適当な酸は、鉱酸または強有機酸である。鉱酸は、濃
硫酸、塩酸、臭化水素酸、弗化水素酸、およびポリリン
酸より成る群から選択することができる。強有機酸は、
フルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、および
イートンの試薬（Eaton's reagent）、メタンスルホン
酸と五酸化リンとの混合物より成る群から選択すること
ができる。好ましい酸はトリフルオロメタンスルホン酸
である。
この反応は、約−10℃ないし＋150℃の温度で実施さ
れることができ、好ましくは約＋25℃ないし＋100℃で
実施される。
れることができ、好ましくは約＋25℃ないし＋100℃で
実施される。
（ｂ）式1.0（式中、ＱはCHまたはＮ−Ｏである）の化
合物（1.2）は、式3.0（式中ＱはCH、Ｎ、またはＮ−Ｏ
である）の化合物を有機カルボン酸、R1CO2H、およびカ
ップリング試薬と反応させることによって製造される
が、これを下に説明する： 適当なカップリング試薬は、カルボジイミド類、例え
ばジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドで
あり、これらを、触媒としての１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物と組み合わせることができる。好まし
い試薬は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミドであり、この試薬の先述の触媒と
の組み合わせが好ましい。この反応は、約−25℃ないし
約＋50℃の範囲の温度で実施され、好ましい温度は約０
℃である。有機カルボン酸の例は、R1CO2H（ここでR1は
上に説明した通りである）である。反応のための溶媒
は、有機溶媒例えば四塩化炭素、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、二塩化エチレンおよびこれに類するもののよ
うなクロロカーボンである。好ましい溶媒は、ジクロロ
メタンである。
合物（1.2）は、式3.0（式中ＱはCH、Ｎ、またはＮ−Ｏ
である）の化合物を有機カルボン酸、R1CO2H、およびカ
ップリング試薬と反応させることによって製造される
が、これを下に説明する： 適当なカップリング試薬は、カルボジイミド類、例え
ばジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドで
あり、これらを、触媒としての１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物と組み合わせることができる。好まし
い試薬は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミドであり、この試薬の先述の触媒と
の組み合わせが好ましい。この反応は、約−25℃ないし
約＋50℃の範囲の温度で実施され、好ましい温度は約０
℃である。有機カルボン酸の例は、R1CO2H（ここでR1は
上に説明した通りである）である。反応のための溶媒
は、有機溶媒例えば四塩化炭素、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、二塩化エチレンおよびこれに類するもののよ
うなクロロカーボンである。好ましい溶媒は、ジクロロ
メタンである。
化合物3.0から化合物1.2を製造するためのその他の方
法は、当技術分野に習熟した人々には周知であり；例え
ば化合物3.0と酸R1CO2Hに相当する酸塩化物、R1COCl、
との間の反応も化合物1.2をもたらす。
法は、当技術分野に習熟した人々には周知であり；例え
ば化合物3.0と酸R1CO2Hに相当する酸塩化物、R1COCl、
との間の反応も化合物1.2をもたらす。
（ｃ）式1.0（式中、ＱはCHまたはＮ−Ｏである）の化
合物（1.4）は、式1.3（式中ＱはCH、Ｎ、またはＮ−Ｏ
である）の化合物を脱酸素試薬と反応させることによっ
て製造される： （式中、R1'はR1であるが、但し窒素含有ヘテロアリ
ール成分のＮ−オキシドは除外される。） 適当な脱酸素試薬は、弗化テトラブチルアンモニウム
と合わせたヘキサメチルジシラン、ブタジエンスルホ
ン、四沃化二リン、炭素上のパラジウムと組み合わせた
次亜リン酸ナトリウムおよび三塩化リンである。好まし
試薬は、これらのうちの最後のものである。この反応
は、約−15℃ないし約＋100℃の温度で実施され、好ま
しい温度は約＋25℃である。この反応は好ましくは溶媒
中で実施され、適当な溶媒はクロロカーボン、例えばク
ロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、および二塩
化エチレン、およびこれに類するものである。ジクロロ
メタンが好ましい溶媒である。
合物（1.4）は、式1.3（式中ＱはCH、Ｎ、またはＮ−Ｏ
である）の化合物を脱酸素試薬と反応させることによっ
て製造される： （式中、R1'はR1であるが、但し窒素含有ヘテロアリ
ール成分のＮ−オキシドは除外される。） 適当な脱酸素試薬は、弗化テトラブチルアンモニウム
と合わせたヘキサメチルジシラン、ブタジエンスルホ
ン、四沃化二リン、炭素上のパラジウムと組み合わせた
次亜リン酸ナトリウムおよび三塩化リンである。好まし
試薬は、これらのうちの最後のものである。この反応
は、約−15℃ないし約＋100℃の温度で実施され、好ま
しい温度は約＋25℃である。この反応は好ましくは溶媒
中で実施され、適当な溶媒はクロロカーボン、例えばク
ロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、および二塩
化エチレン、およびこれに類するものである。ジクロロ
メタンが好ましい溶媒である。
（ｄ）式1.0（式中、ＱはCH、Ｎ、またはＮ−Ｏであ
る）の化合物（1.3）は、式1.4（式中ＱはCH、Ｎ、また
はＮ−Ｏであり、R1は上に説明した通りである）の化合
物を、過酸化試薬と反応させることによって製造され
る： 適当な過酸化剤は、モノ過フタル酸、３−クロロ安息
香酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、およびこれに類す
るものである。好ましいペルオキシダントは、３−クロ
ロ過安息香酸である。この反応は、溶媒、好ましくはク
ロロホルムジクロロメタン、または二塩化エチレンのよ
うなクロロカーボン中で実施され、好ましい溶媒はジク
ロロメタンである。反応温度は、約−15℃から約＋25℃
までの範囲であり、好ましい温度は25℃である。この反
応はまた、高温、好ましくは選択された溶媒の沸点、で
実施することもでき、この場合にはラジカル抑制剤を加
えてペルオキシダントを安定させる。好ましい抑制剤
は、4,4−チオビス−（６−tert−ブチル−３−メチル
−フェノール）である。
る）の化合物（1.3）は、式1.4（式中ＱはCH、Ｎ、また
はＮ−Ｏであり、R1は上に説明した通りである）の化合
物を、過酸化試薬と反応させることによって製造され
る： 適当な過酸化剤は、モノ過フタル酸、３−クロロ安息
香酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、およびこれに類す
るものである。好ましいペルオキシダントは、３−クロ
ロ過安息香酸である。この反応は、溶媒、好ましくはク
ロロホルムジクロロメタン、または二塩化エチレンのよ
うなクロロカーボン中で実施され、好ましい溶媒はジク
ロロメタンである。反応温度は、約−15℃から約＋25℃
までの範囲であり、好ましい温度は25℃である。この反
応はまた、高温、好ましくは選択された溶媒の沸点、で
実施することもでき、この場合にはラジカル抑制剤を加
えてペルオキシダントを安定させる。好ましい抑制剤
は、4,4−チオビス−（６−tert−ブチル−３−メチル
−フェノール）である。
ＱがＮであるとき、上記の反応は、過酸化剤と比較し
たときモル過剰（好ましくは約2:1）の式1.4の化合物を
用いて実施される。このような条件下での反応生成物
は、４種の化合物の混合物である。１つの化合物のは未
変化の式1.4の化合物である。もう１つの化合物におい
ては、ＱはNOに変換され、そして は変化しないで残っている。第３の化合物において
は、ＱはNOに変換され、そして は相当する成分 に変換された。
たときモル過剰（好ましくは約2:1）の式1.4の化合物を
用いて実施される。このような条件下での反応生成物
は、４種の化合物の混合物である。１つの化合物のは未
変化の式1.4の化合物である。もう１つの化合物におい
ては、ＱはNOに変換され、そして は変化しないで残っている。第３の化合物において
は、ＱはNOに変換され、そして は相当する成分 に変換された。
所望の式1.3の化合物においては、Ｑは変化しないで
Ｎとして残り、一方 に相当する成分 に変換されている。
Ｎとして残り、一方 に相当する成分 に変換されている。
この所望の式1.3の生成物は、通常の分離技術によっ
て単離することができる。
て単離することができる。
一般に、式1.0（式中、ＱはCH、ＮまたはNOであり、
そしてR1はＮ−オキシドを除く窒素含有ヘテロアリール
成分である）の化合物を相当するそのヘテロアリールＮ
−オキシドに変換するためには、上記の反応と同様の反
応を使用することができる。
そしてR1はＮ−オキシドを除く窒素含有ヘテロアリール
成分である）の化合物を相当するそのヘテロアリールＮ
−オキシドに変換するためには、上記の反応と同様の反
応を使用することができる。
（ｅ）式1.0の化合物（1.6）は、化合物（1.2）（式
中、ＱはCH、ＮまたはNOである）を硫化剤、例えばロウ
エソンの試薬（Lawesson's reagent）またはP2S5、と反
応させることによって製造される： 1.2のようなカルボニル化合物を1.6のようなチオカル
ボニル化合物に変える方法は、当技術分野に習熟した人
々には周知である。
中、ＱはCH、ＮまたはNOである）を硫化剤、例えばロウ
エソンの試薬（Lawesson's reagent）またはP2S5、と反
応させることによって製造される： 1.2のようなカルボニル化合物を1.6のようなチオカル
ボニル化合物に変える方法は、当技術分野に習熟した人
々には周知である。
本発明の中間体化合物2.0−10.0は、公知であるかま
たは、公知方法によって製造することができたか、ある
いは下記の方法（ｆ）ないし（ｉ）によって製造され
る： （ｆ）式2.0の中間体化合物は、式5.0の中間体化合物に
式4.0の中間体をアシル化させることによって製造され
る。
たは、公知方法によって製造することができたか、ある
いは下記の方法（ｆ）ないし（ｉ）によって製造され
る： （ｆ）式2.0の中間体化合物は、式5.0の中間体化合物に
式4.0の中間体をアシル化させることによって製造され
る。
このアシル化反応は、溶媒中で実施され、適当な溶媒
はクロロホルム、ジクロロメタンまたは二塩化エチレン
のようなクロロカーボンおよび低級アルキルニトリル
（このうちではアセトニトリルが好ましい）である。反
応は、約＋25℃から約＋150℃までの範囲の温度、好ま
しくは使用する溶媒の沸点で起こる。１当量または過剰
の中間体化合物5.0を使用し、約２ないし４当量の過剰
が好ましい。１当量を用いると中間体化合物2.0の形成
に有利であり、一方、過剰は6.0の形成に有利であり、
この化合物は下の（ｇ）部で定義する。この反応には、
塩基が存在することが必要であり、適当な塩基は第三ア
ミン、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチル
アミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およ
びこれに類するものである。好ましい塩基は、トリエチ
ルアミンである。
はクロロホルム、ジクロロメタンまたは二塩化エチレン
のようなクロロカーボンおよび低級アルキルニトリル
（このうちではアセトニトリルが好ましい）である。反
応は、約＋25℃から約＋150℃までの範囲の温度、好ま
しくは使用する溶媒の沸点で起こる。１当量または過剰
の中間体化合物5.0を使用し、約２ないし４当量の過剰
が好ましい。１当量を用いると中間体化合物2.0の形成
に有利であり、一方、過剰は6.0の形成に有利であり、
この化合物は下の（ｇ）部で定義する。この反応には、
塩基が存在することが必要であり、適当な塩基は第三ア
ミン、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチル
アミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およ
びこれに類するものである。好ましい塩基は、トリエチ
ルアミンである。
いくつかの場合に、化合物4.0および5.0の反応は、ま
た、式2.0の化合物と混合された下の式6.0の化合物をも
生成するであろう。
た、式2.0の化合物と混合された下の式6.0の化合物をも
生成するであろう。
（ｇ）式2.0の中間体化合物はまた、水酸化ナトリウム
または水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；
または炭酸ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ
金属炭酸塩、または酸水溶液に式6.0の中間体化合物を
加水分解させることによって製造される： この加水分解反応は、上に記載したような塩基、また
は酸の存在で起こる。酸水溶液は、鉱酸水溶液、例えば
塩酸および硫酸であることができ、好ましい鉱酸は塩酸
である。
または水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；
または炭酸ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ
金属炭酸塩、または酸水溶液に式6.0の中間体化合物を
加水分解させることによって製造される： この加水分解反応は、上に記載したような塩基、また
は酸の存在で起こる。酸水溶液は、鉱酸水溶液、例えば
塩酸および硫酸であることができ、好ましい鉱酸は塩酸
である。
（ｈ）式4.0の化合物は、式7.0［式中、Ｌは、塩素基、
臭素基または沃素基のようなハロゲン基、または−OSO2
−（C1−C7アルキル）、−SO2−（C3−C7シクロアルキ
ル）または−OSO2−アリールのようなアルキルまたはア
リールスルホネート残基のような脱離基である］の化合
物を、式8.0［式中、R11は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（C1−C7
アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）−（C3−C7シクロアルキル）、
Ｃ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、
またはアルカリ金属から選択される］の化合物と反応さ
せることによって製造される： このアルキル化のための好ましい中間体化合物は、化
合物7.0（式中Ｌは臭素である）および8.0（式中R11はC
H3COである）である。Chem.Pharm.Bull.Japan（31,1213
−1221（1983））は、Ｌが臭素であり、そしてR11がCH3
COであるときのこの反応を実施するための温度、溶媒、
および時間の好ましい条件を教示している。
臭素基または沃素基のようなハロゲン基、または−OSO2
−（C1−C7アルキル）、−SO2−（C3−C7シクロアルキ
ル）または−OSO2−アリールのようなアルキルまたはア
リールスルホネート残基のような脱離基である］の化合
物を、式8.0［式中、R11は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（C1−C7
アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）−（C3−C7シクロアルキル）、
Ｃ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、
またはアルカリ金属から選択される］の化合物と反応さ
せることによって製造される： このアルキル化のための好ましい中間体化合物は、化
合物7.0（式中Ｌは臭素である）および8.0（式中R11はC
H3COである）である。Chem.Pharm.Bull.Japan（31,1213
−1221（1983））は、Ｌが臭素であり、そしてR11がCH3
COであるときのこの反応を実施するための温度、溶媒、
および時間の好ましい条件を教示している。
式7.0の化合物は、当技術分野に習熟した人には周知
であって、商業的に入手可能である［例えばアルドリッ
ジ・ケミカル・カンパニー（Aldrich Chemlcal Compan
y）からの臭化フェネチル］か、または商業的に入手可
能な化合物、例えばこれもまたアルドリッジ・ケミカル
・カンパニー（Aldrich Chemlcal Company）からの３−
クロロフェネチルアルコール、から標準法によって容易
に製造される。式8.0の化合物は公知であって、商業的
に入手可能であるか、または公知方法によって製造する
ことができる。
であって、商業的に入手可能である［例えばアルドリッ
ジ・ケミカル・カンパニー（Aldrich Chemlcal Compan
y）からの臭化フェネチル］か、または商業的に入手可
能な化合物、例えばこれもまたアルドリッジ・ケミカル
・カンパニー（Aldrich Chemlcal Company）からの３−
クロロフェネチルアルコール、から標準法によって容易
に製造される。式8.0の化合物は公知であって、商業的
に入手可能であるか、または公知方法によって製造する
ことができる。
式7.0の中間体化合物と式8.0の中間体化合物との反応
はまた、下の式9.0の中間体化合物も形成することがで
きる。
はまた、下の式9.0の中間体化合物も形成することがで
きる。
（ｉ）式4.0の化合物はまた、式9.0の化合物をアルカリ
またはアルカリ土類金属水酸化物またはアルコキシド、
例えば−Ｏ−（C1−C7）アルキル、−Ｏ−（C3−C7シク
ロアルキル）、と反応させることによって製造すること
もできる： この反応は、＋25℃から約＋150℃までの範囲の温
度、好ましくは高温、すなわち使用する溶媒の沸点で、
実施される。反応は、溶媒中で実施され、適当な溶媒
は、低級アルコール、例えばメタノール、エタノール、
tert−ブタノール、およびこれに類するものである。好
ましい溶媒はエタノールである。この反応は塩基を必要
とし、適当な塩基は、アルカリ金属低級アルコキシドで
ある。適当なアルカリ金属陽イオンは、リチウム、カリ
ウム、ナトリウムおよびセシウムであり；一方適当な低
級アルコキシドはメトキシド、エトキシドおよびtert−
ブトキシドである。好ましい低級アルコールおよびアル
カリ金属低級アルコキシドは各々、エタノールおよびカ
リウムtert−ブトキシである。
またはアルカリ土類金属水酸化物またはアルコキシド、
例えば−Ｏ−（C1−C7）アルキル、−Ｏ−（C3−C7シク
ロアルキル）、と反応させることによって製造すること
もできる： この反応は、＋25℃から約＋150℃までの範囲の温
度、好ましくは高温、すなわち使用する溶媒の沸点で、
実施される。反応は、溶媒中で実施され、適当な溶媒
は、低級アルコール、例えばメタノール、エタノール、
tert−ブタノール、およびこれに類するものである。好
ましい溶媒はエタノールである。この反応は塩基を必要
とし、適当な塩基は、アルカリ金属低級アルコキシドで
ある。適当なアルカリ金属陽イオンは、リチウム、カリ
ウム、ナトリウムおよびセシウムであり；一方適当な低
級アルコキシドはメトキシド、エトキシドおよびtert−
ブトキシドである。好ましい低級アルコールおよびアル
カリ金属低級アルコキシドは各々、エタノールおよびカ
リウムtert−ブトキシである。
（ｊ）式5.0の化合物は、式10.0の化合物を、塩化チオ
ニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化オキサリル、
ホスゲンおよびこれに類するもののような試薬と反応さ
せることによって製造される： 化合物5.0によって表わされる酸塩化物を製造する方
法、およびこれも化合物5.0によって表わされる塩化イ
ンミニウムを製造する方法は、当技術分野に習熟した人
々には周知である。式10.0の化合物は公知であって、公
知方法に従って製造することができる。
ニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化オキサリル、
ホスゲンおよびこれに類するもののような試薬と反応さ
せることによって製造される： 化合物5.0によって表わされる酸塩化物を製造する方
法、およびこれも化合物5.0によって表わされる塩化イ
ンミニウムを製造する方法は、当技術分野に習熟した人
々には周知である。式10.0の化合物は公知であって、公
知方法に従って製造することができる。
本発明の化合物は、経口的、直腸内、または非経口的
のような通常の方法で投与されることができる。好まし
くは、本発明の化合物は経口的に投与される。
のような通常の方法で投与されることができる。好まし
くは、本発明の化合物は経口的に投与される。
本発明の式1.0の化合物から薬剤組成物を製造するた
めには、不活性な薬学的に受容できるキャリヤーは固体
または液体のどちらかであることができる。固体の形の
製剤には、散剤、錠剤、分散用顆粒剤、カプセル剤、カ
シュ剤、および坐剤がある。
めには、不活性な薬学的に受容できるキャリヤーは固体
または液体のどちらかであることができる。固体の形の
製剤には、散剤、錠剤、分散用顆粒剤、カプセル剤、カ
シュ剤、および坐剤がある。
固体キャリヤーは、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、
潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩解剤としても作用
することができる１種以上の物質であることができ；そ
れはまた封入材料であることもできる。
潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩解剤としても作用
することができる１種以上の物質であることができ；そ
れはまた封入材料であることもできる。
散剤においては、キャリヤーは、微細活性化合物と混
合している微細固体である。錠剤においては、活性化合
物は、適当な比率で、必要な結合性を有するキャリヤー
と混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。散
剤および錠剤は、好ましくは５または10ないし約70パー
セントの活性成分を含有する。適当な固体キャリヤー
は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑
石、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、でん粉、ゼラ
チン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココア乳
脂、およびこれに類するものである。“製剤”という言
葉は活性成分（他のキャリヤーを含むかまたは含まな
い）が、このようにしてそれに関連しているキャリヤー
によってその中でとり囲まれているカプセル剤を提供す
るキャリヤーのような封入材料と、活性化合物との処方
を包含することを意図している。同様に、カシュ剤が包
含される。錠剤、散剤、カシュ剤およびカプセル剤は経
口投与に適する固体投与形として使用することができ
る。
合している微細固体である。錠剤においては、活性化合
物は、適当な比率で、必要な結合性を有するキャリヤー
と混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。散
剤および錠剤は、好ましくは５または10ないし約70パー
セントの活性成分を含有する。適当な固体キャリヤー
は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑
石、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、でん粉、ゼラ
チン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココア乳
脂、およびこれに類するものである。“製剤”という言
葉は活性成分（他のキャリヤーを含むかまたは含まな
い）が、このようにしてそれに関連しているキャリヤー
によってその中でとり囲まれているカプセル剤を提供す
るキャリヤーのような封入材料と、活性化合物との処方
を包含することを意図している。同様に、カシュ剤が包
含される。錠剤、散剤、カシュ剤およびカプセル剤は経
口投与に適する固体投与形として使用することができ
る。
坐剤を製造するには、脂肪酸グリセリド類の混合物ま
たはココア乳脂のような低融点ワックスを最初に溶融さ
せ、そして活性成分をかくはんによるなどしてその中に
均一に分散させる。次にこの溶融した均一混合物を都合
のよい大きさにした型に注入し、放冷して、それによっ
て固化させる。
たはココア乳脂のような低融点ワックスを最初に溶融さ
せ、そして活性成分をかくはんによるなどしてその中に
均一に分散させる。次にこの溶融した均一混合物を都合
のよい大きさにした型に注入し、放冷して、それによっ
て固化させる。
液体の形の製剤には液剤、懸濁剤およびエマルジョン
がある。例としては、非経口的注射のための水または水
−プロピレングリコール溶液を挙げることができる。液
体製剤はまた、水性ポリエチレングリコール中の溶液と
して処方されることもできる。経口使用に適する水溶液
は、水中に活性成分を加え、適当な着色剤、矯味矯臭
剤、安定剤、甘味料、可溶化剤および増粘剤を所望に応
じて加えることによって製造されることができる。経口
使用に適する水性懸濁液は、粘稠材料、すなわち天然ま
たは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロースおよびその他の周知の懸濁剤
を用いて水中に微細活性成分を分散させることによって
製造することができる。
がある。例としては、非経口的注射のための水または水
−プロピレングリコール溶液を挙げることができる。液
体製剤はまた、水性ポリエチレングリコール中の溶液と
して処方されることもできる。経口使用に適する水溶液
は、水中に活性成分を加え、適当な着色剤、矯味矯臭
剤、安定剤、甘味料、可溶化剤および増粘剤を所望に応
じて加えることによって製造されることができる。経口
使用に適する水性懸濁液は、粘稠材料、すなわち天然ま
たは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロースおよびその他の周知の懸濁剤
を用いて水中に微細活性成分を分散させることによって
製造することができる。
使用のすぐ前に経口または非経口投与用の液体形製剤
に変換されることを意図した固体形製剤も包含される。
このような液体形には、液剤、懸濁剤およびエマルジョ
ンが包含される。これらの特定の固体形製剤は、単位投
与形で提供するのが最も便利であり、このようなものと
して単一液体投与単位を提供するのに使用される。別法
として、液体形への変換後に、シリンジ、茶さじまたは
その他の容積測定容器を用いるなどして予備決定された
液体形製剤の体積を測定することによって複数の個々の
液体投与量が得られるように、十分な固体を提供しても
よい。複数回分の液体投与量をこのようにして調整する
ときは、可能な分解を遅らせるために、上記の液体用量
の未使用分を低温で（すなわち冷蔵して）保持すること
が好ましい。液体形に変換することを意図された固体形
製剤は、活性物質に加えて、矯味矯臭剤、着色剤、安定
剤、緩衝剤、人工ならびに天然の甘味料、分散剤、増粘
剤、可溶化剤およびこれに類するものを含有してもよ
い。液体形製剤を製造するために使用される溶媒は、
水、等張水、エタノール、ギルセリン、プロピレングリ
コールおよびこれに類するもの、ならびにその種々の混
合物であることができる。当然のことながら、使用され
る溶媒は投与経路に関係して選択されるであろう。例え
ば、多量のエタノールを含む液体製剤は非経口的使用に
は適さない。
に変換されることを意図した固体形製剤も包含される。
このような液体形には、液剤、懸濁剤およびエマルジョ
ンが包含される。これらの特定の固体形製剤は、単位投
与形で提供するのが最も便利であり、このようなものと
して単一液体投与単位を提供するのに使用される。別法
として、液体形への変換後に、シリンジ、茶さじまたは
その他の容積測定容器を用いるなどして予備決定された
液体形製剤の体積を測定することによって複数の個々の
液体投与量が得られるように、十分な固体を提供しても
よい。複数回分の液体投与量をこのようにして調整する
ときは、可能な分解を遅らせるために、上記の液体用量
の未使用分を低温で（すなわち冷蔵して）保持すること
が好ましい。液体形に変換することを意図された固体形
製剤は、活性物質に加えて、矯味矯臭剤、着色剤、安定
剤、緩衝剤、人工ならびに天然の甘味料、分散剤、増粘
剤、可溶化剤およびこれに類するものを含有してもよ
い。液体形製剤を製造するために使用される溶媒は、
水、等張水、エタノール、ギルセリン、プロピレングリ
コールおよびこれに類するもの、ならびにその種々の混
合物であることができる。当然のことながら、使用され
る溶媒は投与経路に関係して選択されるであろう。例え
ば、多量のエタノールを含む液体製剤は非経口的使用に
は適さない。
好ましくは、医薬製剤は単位投与形である。このよう
な形では、この製剤は適当な量の活性成分を含有する単
位服用量に細分される。単位投与形は、包装された製剤
であることができて、この包装は別個の量の製剤、例え
ば小包装にされた錠剤、カプセル剤および小びんまたは
アンプル内の散剤を含有する。単位投与形はまた、カプ
セル剤、カシュ剤または錠剤そのものであることができ
るかまたはそれは包装された形の適当な数のこれらのい
ずれかであることができる。
な形では、この製剤は適当な量の活性成分を含有する単
位服用量に細分される。単位投与形は、包装された製剤
であることができて、この包装は別個の量の製剤、例え
ば小包装にされた錠剤、カプセル剤および小びんまたは
アンプル内の散剤を含有する。単位投与形はまた、カプ
セル剤、カシュ剤または錠剤そのものであることができ
るかまたはそれは包装された形の適当な数のこれらのい
ずれかであることができる。
単位服用量の製剤中の活性化合物の量は、変化させる
ことができるかまたは特定の用途および活性成分の効力
に従って1mgから100mgまで調整することができる。典型
的な推奨用量は、好ましくは経口的に、約0.01mg/kgな
いし1000mg/kg、好ましくは約1mg/kgないし約100mg/kg
である。
ことができるかまたは特定の用途および活性成分の効力
に従って1mgから100mgまで調整することができる。典型
的な推奨用量は、好ましくは経口的に、約0.01mg/kgな
いし1000mg/kg、好ましくは約1mg/kgないし約100mg/kg
である。
１日当りの用量はその患者の要求、治療している状態
の重篤さおよび使用されているその特定化合物によって
変化するであろう。特定の状況に対する適当な用量の決
定は、当技術分野の技術の範囲内である。一般に、治療
はその化合物の最適用量よりも少ない、比較的少ない用
量を用いて開始する。その後、用量を、その環境下での
最適の効果に達するまで少しづつ増加させる。便利に
は、総日用量を分割して、所望ならば１日の間に数回投
与してもよい。
の重篤さおよび使用されているその特定化合物によって
変化するであろう。特定の状況に対する適当な用量の決
定は、当技術分野の技術の範囲内である。一般に、治療
はその化合物の最適用量よりも少ない、比較的少ない用
量を用いて開始する。その後、用量を、その環境下での
最適の効果に達するまで少しづつ増加させる。便利に
は、総日用量を分割して、所望ならば１日の間に数回投
与してもよい。
式1.0の化合物は、PAF拮抗物質特性を有する。そのた
めこれらの化合物は、PAFが病気または不調における因
子であるとき有用である。これには、喘息、成人の呼吸
困難症候群、じんま疹および慢性関節リウマチおよび変
形性関節症のような炎症疾患のようなアレルギー疾患が
ある。例えば、PAFは、血小板凝集、平滑筋収縮（特に
肺組織におけるもの）、血管透過性および好中球活性化
のような経過の重要な媒介物質である。最近の証拠は、
気道の過剰反応性、ショック、浮腫、過敏症、妊娠した
女性による血小板の広められた損失、および子宮内の胚
の着床に関連する病気に関与する根本的な因子としてPA
Fを関連させている。
めこれらの化合物は、PAFが病気または不調における因
子であるとき有用である。これには、喘息、成人の呼吸
困難症候群、じんま疹および慢性関節リウマチおよび変
形性関節症のような炎症疾患のようなアレルギー疾患が
ある。例えば、PAFは、血小板凝集、平滑筋収縮（特に
肺組織におけるもの）、血管透過性および好中球活性化
のような経過の重要な媒介物質である。最近の証拠は、
気道の過剰反応性、ショック、浮腫、過敏症、妊娠した
女性による血小板の広められた損失、および子宮内の胚
の着床に関連する病気に関与する根本的な因子としてPA
Fを関連させている。
特に、本発明の式1.0の化合物は、アレルギーおよび
炎症に誘発された病気を治療するために使用することが
でき、それらの好ましい用途は、アレルギー性の慢性閉
塞性肺疾患を治療するためである。本明細書中で使用す
るとき慢性閉塞性肺疾患は、両肺を通る空気の通過が、
喘息、気管支炎およびこれに類するものにおける場合に
そうであるように、閉塞させられるかまたは減少させら
れる病気の状態を意味する。
炎症に誘発された病気を治療するために使用することが
でき、それらの好ましい用途は、アレルギー性の慢性閉
塞性肺疾患を治療するためである。本明細書中で使用す
るとき慢性閉塞性肺疾患は、両肺を通る空気の通過が、
喘息、気管支炎およびこれに類するものにおける場合に
そうであるように、閉塞させられるかまたは減少させら
れる病気の状態を意味する。
本発明の式1.0の化合物の活性を下記方法によって実
証した。
証した。
A.PAF拮抗作用分析 インヒドロ分析 血小板活性化因子（PAF）は受容体仲介機構によって血
小板凝集を生ずる。それ故、PAF誘導血小板凝固はPAF拮
抗作用のための化合物をスクリーンするための簡単で、
便利な分析法を提供する。
小板凝集を生ずる。それ故、PAF誘導血小板凝固はPAF拮
抗作用のための化合物をスクリーンするための簡単で、
便利な分析法を提供する。
ヒト血液（50ml）を健康な男性ドナーからクエン酸ナ
トリウム（3.8％）とデキストロース（２％）とを含む
抗凝血物質溶液（5ml）中に採取した。血液を110xgにお
いて15分間遠心し、上澄み液の血小板含有量の多い血漿
（PRP）を細心にポリプロピレン管に移した。血小板含
有量の少ない血漿（PPP）はPRPをBeckman Microfuge B
中で12,000xgにおいて２分間遠心することによって製造
した。PRPは採血から３時間以内に用いた。
トリウム（3.8％）とデキストロース（２％）とを含む
抗凝血物質溶液（5ml）中に採取した。血液を110xgにお
いて15分間遠心し、上澄み液の血小板含有量の多い血漿
（PRP）を細心にポリプロピレン管に移した。血小板含
有量の少ない血漿（PPP）はPRPをBeckman Microfuge B
中で12,000xgにおいて２分間遠心することによって製造
した。PRPは採血から３時間以内に用いた。
PAFをクロロホルム：メタノール（1:1,v/v）中に2mg/
mlの濃度で溶解し、−70℃において貯蔵した。この溶液
のアリコートをポリプロピレン管に移し、窒素ガス流下
で乾燥させた。乾燥したサンプルに、Hepes生理食塩水B
SA（BSA＝ウシ血清アルブミン）緩衝液（25mM Hepes,pH
7.4,1254mM NaCl,0.7mM MgCl2及び0.1％BSA緩衝液）を
加えて、1mM溶液を得た。この溶液を浴型音波処理装置
において５分間音波処理した。このストック溶液をHepe
s生理食塩水BSA緩衝液中で適当な濃度にさらに希釈し
た。コラーゲン（Sigma）とアデノシン二リン酸（ADP）
（Sigma）とは溶液として購入した。供試化合物を最初
にジメチルスルホキシド（DMSO）中に50mMの濃度で溶解
し、次にさらにHepes生理食塩水BSA緩衝液中で適当な濃
度に達するまで希釈した。Hepesは（Ｎ−［２−ヒドロ
キシエチル］ピペラジン−Ｎ′−［２−エタンスルホン
酸］）の略号である。
mlの濃度で溶解し、−70℃において貯蔵した。この溶液
のアリコートをポリプロピレン管に移し、窒素ガス流下
で乾燥させた。乾燥したサンプルに、Hepes生理食塩水B
SA（BSA＝ウシ血清アルブミン）緩衝液（25mM Hepes,pH
7.4,1254mM NaCl,0.7mM MgCl2及び0.1％BSA緩衝液）を
加えて、1mM溶液を得た。この溶液を浴型音波処理装置
において５分間音波処理した。このストック溶液をHepe
s生理食塩水BSA緩衝液中で適当な濃度にさらに希釈し
た。コラーゲン（Sigma）とアデノシン二リン酸（ADP）
（Sigma）とは溶液として購入した。供試化合物を最初
にジメチルスルホキシド（DMSO）中に50mMの濃度で溶解
し、次にさらにHepes生理食塩水BSA緩衝液中で適当な濃
度に達するまで希釈した。Hepesは（Ｎ−［２−ヒドロ
キシエチル］ピペラジン−Ｎ′−［２−エタンスルホン
酸］）の略号である。
例えばPAFのような凝固剤をPRPに加えると、血小板は
凝固する。凝固計（aggregometer）はPPPとPRPとを通る
光（赤外線）の透過率を測定し、比較することによって
この凝固を定量する。凝固分析は二重チャンネル凝固計
（Model 440,Chrono−Log Corp.,ペンシルバニア州，ハ
ーバドタウン）を用いて実施した。凝固計キュベット中
のPRP（0.45ml）を絶えず撹拌した（37℃）。供試化合
物もしくはビヒクルの溶液（５μｌ）をPRPに加え、２
分間のインキュベーション後に、10〜15x10-8Mの最終PA
F濃度に達するように、PAR溶液の10〜15μｌアリコート
を加えた。光の透過率の増加が最大値に達するまで（通
常２分間）、インキュベーションを続けた。血小板凝固
を反映する光の透過率のこの増加をChrono−Logモデル8
10AGGRO/LINKインターフェース（Chrono−Log Corp.,ペ
ンシルバニア州，ハーバートタウンによって提供）によ
ってコンピューターに伝達する。AGGRO/LINKは伝達変化
の勾配を計算して、凝固率を算出する。該化合物の不存
在下及び存在下で得られる凝固率を比較することによっ
て阻害値を計算した。各実験に対して、例えば８−クロ
ロ−6,11−（１−アセチル−４−ピペリジリデン−5H−
ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジンのよう
な標準PAFアンタゴニストを正の対照として用いた。
凝固する。凝固計（aggregometer）はPPPとPRPとを通る
光（赤外線）の透過率を測定し、比較することによって
この凝固を定量する。凝固分析は二重チャンネル凝固計
（Model 440,Chrono−Log Corp.,ペンシルバニア州，ハ
ーバドタウン）を用いて実施した。凝固計キュベット中
のPRP（0.45ml）を絶えず撹拌した（37℃）。供試化合
物もしくはビヒクルの溶液（５μｌ）をPRPに加え、２
分間のインキュベーション後に、10〜15x10-8Mの最終PA
F濃度に達するように、PAR溶液の10〜15μｌアリコート
を加えた。光の透過率の増加が最大値に達するまで（通
常２分間）、インキュベーションを続けた。血小板凝固
を反映する光の透過率のこの増加をChrono−Logモデル8
10AGGRO/LINKインターフェース（Chrono−Log Corp.,ペ
ンシルバニア州，ハーバートタウンによって提供）によ
ってコンピューターに伝達する。AGGRO/LINKは伝達変化
の勾配を計算して、凝固率を算出する。該化合物の不存
在下及び存在下で得られる凝固率を比較することによっ
て阻害値を計算した。各実験に対して、例えば８−クロ
ロ−6,11−（１−アセチル−４−ピペリジリデン−5H−
ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジンのよう
な標準PAFアンタゴニストを正の対照として用いた。
PAF誘導凝固を阻害する化合物をコラーゲン（0.2mg/m
l）とアデノシン二リン酸（２μmol）とを含めた数種の
他の凝固剤に対して試験した。これらの後者の凝固剤に
対して活性を示さない化合物は特異的PAFアンタゴニス
トであると見なした。結果は以下に示す。
l）とアデノシン二リン酸（２μmol）とを含めた数種の
他の凝固剤に対して試験した。これらの後者の凝固剤に
対して活性を示さない化合物は特異的PAFアンタゴニス
トであると見なした。結果は以下に示す。
阻害濃度（IC50）はPPPを通る光の透過率に比較したP
RPの各サンプルを通る光の透過率によって測定して、凝
固の50％が阻害される、μmol/lでの化合物濃度であ
る。
RPの各サンプルを通る光の透過率によって測定して、凝
固の50％が阻害される、μmol/lでの化合物濃度であ
る。
上記試験によって下記IC50値が得られた： ４−（5,6−ジヒドロ−11H−イミダゾ［2,1−ｂ］
［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）−１−（４−ピ
リジニルカルボニル）ピペリジンN1−オキシドでは、IC
50（μＭ）＝５ １−アセチル−４−（5,6−ジヒドロ−11H−イミダゾ
［2,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）ピ
ペリジンでは、IC50（μＭ）＝35 50μＭ用量におい
て、４−（5,6−ジヒドロ−11H−イミダゾ［2,1−ｂ］
［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）−１−（４−ピ
リジニルカルボニル）ピペリジンはインヒドロ血小板凝
固を17％阻害した。
［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）−１−（４−ピ
リジニルカルボニル）ピペリジンN1−オキシドでは、IC
50（μＭ）＝５ １−アセチル−４−（5,6−ジヒドロ−11H−イミダゾ
［2,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）ピ
ペリジンでは、IC50（μＭ）＝35 50μＭ用量におい
て、４−（5,6−ジヒドロ−11H−イミダゾ［2,1−ｂ］
［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）−１−（４−ピ
リジニルカルボニル）ピペリジンはインヒドロ血小板凝
固を17％阻害した。
本発明の式1.0化合物は下記インビボPAFアンタゴニス
ト試験によっても活性であると実証されることができ
る。
ト試験によっても活性であると実証されることができ
る。
B.モルモットにおけるPAF誘導気管支痙攣 インビボ分析 非感作モルモットを一晩絶食させ、翌朝ジアルウレタ
ン（ジアリルバルビツール酸0.1g/ml、エチルウレア0.4
g/ml、ウレタン0.4g/ml）0.9ml/kg i.p.によって麻酔し
た。気管にカニューレを挿入し、動物にHarvard齧歯類
レスピレータによって、4mlのストローク量による55ス
トローク／分において通気する。気管カニューレのサイ
ドアームをHarvard圧力変換器に接続して、気管内圧力
を連続測定し、これをHarvardポリグラフに記録する。
化合物を投与するために頚静脈カニューレを挿入する。
動物をPAF（0.25％ウシ血清アルブミン（BSA）を含む等
張性生理食塩水中0.4μg/kg）によってi.v.試行し、試
行後５分間以内に生ずる膨張圧のピーク増加を記録す
る。供試化合物は経口投与（0.4％メエチルセルロース
ビヒクル中懸濁液としてPAFの２時間前に）又は静脈内
投与（ジメチルスルホキシド中溶液としてPAFの10分間
前に）することができる。
ン（ジアリルバルビツール酸0.1g/ml、エチルウレア0.4
g/ml、ウレタン0.4g/ml）0.9ml/kg i.p.によって麻酔し
た。気管にカニューレを挿入し、動物にHarvard齧歯類
レスピレータによって、4mlのストローク量による55ス
トローク／分において通気する。気管カニューレのサイ
ドアームをHarvard圧力変換器に接続して、気管内圧力
を連続測定し、これをHarvardポリグラフに記録する。
化合物を投与するために頚静脈カニューレを挿入する。
動物をPAF（0.25％ウシ血清アルブミン（BSA）を含む等
張性生理食塩水中0.4μg/kg）によってi.v.試行し、試
行後５分間以内に生ずる膨張圧のピーク増加を記録す
る。供試化合物は経口投与（0.4％メエチルセルロース
ビヒクル中懸濁液としてPAFの２時間前に）又は静脈内
投与（ジメチルスルホキシド中溶液としてPAFの10分間
前に）することができる。
下記実施例は本発明を例示するものであり、本発明の
限定を意図するもとではない。他に指示しない限り、温
度は摂氏度である。
限定を意図するもとではない。他に指示しない限り、温
度は摂氏度である。
実施例１ ジクロロメタン（3ml）中三塩化リン（0.25ml）の溶
液を４−（5,6−ジヒドロ−11H−イミダゾ［2,1−ｂ］
［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）−１−（４−ピ
リジニルカルボニル）ピペリジンN1−オキシド（B,0.4
g）とジクロロメタン（5ml）との溶液に加えた。反応混
合物を窒素雰囲気下、25℃において一晩撹拌させてか
ら、氷と水との混合物上に注入した。生じた混合物を濃
アンモニア水溶液によって塩基性化し、水層をジクロロ
メタンによって抽出した。乾燥させ（硫酸マグネシウ
ム）、過した抽出物を濃縮して、四塩化炭素から４−
（5,6−ジヒドロ−11H−イミダゾ［2,1−ｂ］［３］ベ
ンズアゼピン−11−イリデン）−１−（４−ピリジニル
カルボニル）ピペリジン（A,0.34g）を得た。
液を４−（5,6−ジヒドロ−11H−イミダゾ［2,1−ｂ］
［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）−１−（４−ピ
リジニルカルボニル）ピペリジンN1−オキシド（B,0.4
g）とジクロロメタン（5ml）との溶液に加えた。反応混
合物を窒素雰囲気下、25℃において一晩撹拌させてか
ら、氷と水との混合物上に注入した。生じた混合物を濃
アンモニア水溶液によって塩基性化し、水層をジクロロ
メタンによって抽出した。乾燥させ（硫酸マグネシウ
ム）、過した抽出物を濃縮して、四塩化炭素から４−
（5,6−ジヒドロ−11H−イミダゾ［2,1−ｂ］［３］ベ
ンズアゼピン−11−イリデン）−１−（４−ピリジニル
カルボニル）ピペリジン（A,0.34g）を得た。
４−（5,6−ジヒドロ−11H−イミダゾ［2,1−ｂ］
［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）−１−（４−ピ
リジニルカルボニル）ピペリジンN1−オキシド（Ｂ）
は、実施例２に述べるように製造した。
［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）−１−（４−ピ
リジニルカルボニル）ピペリジンN1−オキシド（Ｂ）
は、実施例２に述べるように製造した。
実施例２ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸（0.61g）を、ジクロロメタン（20m
l）中の6,11−ジヒドロ−11−（４−ピペリジニリデ
ン）−5H−イミダゾ［2,1−ｂ］［３］ベンゾアゼピン
−（C,0.52g）と、ピリンジン−４−カルボン酸Ｎ−オ
キシド（0.44g）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物（0.43g）との溶液に０〜５℃において加え
た。次に、反応混合物を撹拌させ、25℃に一晩加温し
あ。水と1M炭酸水素ナトリウム溶液を加え、水層をジク
ロロメタンによって抽出した。一緒にした有機抽出物を
水とブラインとによって連続的に洗浄し、乾燥させ、
過し、濃縮して、４−（5,6−ジヒドロ−11H−イミダゾ
［2,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）−
１−（４−ピリジニルカルボニル）ピペリジンN1−オキ
シド（B,0.54g）m.p.155−159℃を四塩化炭素−ジクロ
ロメタンから得た。
ルボジイミド塩酸（0.61g）を、ジクロロメタン（20m
l）中の6,11−ジヒドロ−11−（４−ピペリジニリデ
ン）−5H−イミダゾ［2,1−ｂ］［３］ベンゾアゼピン
−（C,0.52g）と、ピリンジン−４−カルボン酸Ｎ−オ
キシド（0.44g）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物（0.43g）との溶液に０〜５℃において加え
た。次に、反応混合物を撹拌させ、25℃に一晩加温し
あ。水と1M炭酸水素ナトリウム溶液を加え、水層をジク
ロロメタンによって抽出した。一緒にした有機抽出物を
水とブラインとによって連続的に洗浄し、乾燥させ、
過し、濃縮して、４−（5,6−ジヒドロ−11H−イミダゾ
［2,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）−
１−（４−ピリジニルカルボニル）ピペリジンN1−オキ
シド（B,0.54g）m.p.155−159℃を四塩化炭素−ジクロ
ロメタンから得た。
6,11−ジヒドロ−11−（４−ピペリジニリデン）−5H
−イミダゾ［2,1−ｂ］［３］ベンゾアゼピン（Ｃ）は
実施例４に述べるように製造した。Aldrich Chemical C
ompanyは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸、ピリジン−４−カルボン酸Ｎ
−オキシド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物を供給する。
−イミダゾ［2,1−ｂ］［３］ベンゾアゼピン（Ｃ）は
実施例４に述べるように製造した。Aldrich Chemical C
ompanyは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸、ピリジン−４−カルボン酸Ｎ
−オキシド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物を供給する。
実施例３ トリフルオロメタンスルホン酸（12ml）中１−アセチ
ル−４−［［１−（２−フェニルエチル）−1H−イミダ
ゾール−２−イル］カルボニル］ピペリジン（D,1.12
g）を窒素下、60℃において18時間加熱した。次に、溶
液を冷却し、氷上に注入した。生じた混合物を固体の炭
酸水素ナトリウムによって中和し、水層をジクロロメタ
ンによって抽出した。一緒にした抽出物を水と塩化ナト
リウム水溶液とによって連続的に抽出した。乾燥させ、
過した有機溶液を濃縮して、１−アセチル−４−（5,
6−ジヒドロ−11H−イミダゾ［2,1−ｂ］［３］ベンズ
アゼピン−11−イリデン）ピペリジン（E,0.83g）を得
た;FAB−MS:m/z308（100％，[C19H21N3O+H]+）。
ル−４−［［１−（２−フェニルエチル）−1H−イミダ
ゾール−２−イル］カルボニル］ピペリジン（D,1.12
g）を窒素下、60℃において18時間加熱した。次に、溶
液を冷却し、氷上に注入した。生じた混合物を固体の炭
酸水素ナトリウムによって中和し、水層をジクロロメタ
ンによって抽出した。一緒にした抽出物を水と塩化ナト
リウム水溶液とによって連続的に抽出した。乾燥させ、
過した有機溶液を濃縮して、１−アセチル−４−（5,
6−ジヒドロ−11H−イミダゾ［2,1−ｂ］［３］ベンズ
アゼピン−11−イリデン）ピペリジン（E,0.83g）を得
た;FAB−MS:m/z308（100％，[C19H21N3O+H]+）。
１−アセチル−４−［［１−（２−フェニルエチル）
−1H−イミダゾール−２−イル］カルボニル］ピペリジ
ン（Ｄ）は次のように製造した。
−1H−イミダゾール−２−イル］カルボニル］ピペリジ
ン（Ｄ）は次のように製造した。
アセトニトリル（75ml）中の１−（２−フェニルエチ
ル）−1H−イミダゾール（F,3.00g）とトリエチルアミ
ン（19.5ml）との撹拌し、冷却した（０〜５℃）溶液
に、４−（クロロカルボニル）−１−（１−クロロエチ
リデン）ピペリジニウムクロリド（G,7.29g）を加え
た。生じた混合物を10℃に加温し、３時間撹拌した。混
合物をジクロロメタンによって抽出した。一緒にした抽
出物を水と塩化ナトリウム水溶液とによって連続的に抽
出した。乾燥させ、過した抽出物を濃縮して、油状物
（6.40g）を得、これを酢酸エチルから結晶化して、１
−アセチル−４−［［１−（２−フェニルエチル）−1H
−イミダゾール−２−イル］カルボニル］ピペリジン
（D,1.45g）,m.p.113−116℃を得た。
ル）−1H−イミダゾール（F,3.00g）とトリエチルアミ
ン（19.5ml）との撹拌し、冷却した（０〜５℃）溶液
に、４−（クロロカルボニル）−１−（１−クロロエチ
リデン）ピペリジニウムクロリド（G,7.29g）を加え
た。生じた混合物を10℃に加温し、３時間撹拌した。混
合物をジクロロメタンによって抽出した。一緒にした抽
出物を水と塩化ナトリウム水溶液とによって連続的に抽
出した。乾燥させ、過した抽出物を濃縮して、油状物
（6.40g）を得、これを酢酸エチルから結晶化して、１
−アセチル−４−［［１−（２−フェニルエチル）−1H
−イミダゾール−２−イル］カルボニル］ピペリジン
（D,1.45g）,m.p.113−116℃を得た。
１−アセチル−４−［［１−（２−フェニルエチル）
−1H−イミダゾール−２−イル］カルボニル］ピペリジ
ン（Ｄ）の結晶化後に残留する母液をシリカゲル上でク
ロマトグラフィーした。ジクロロメタン−メタノール−
濃アンモニア水溶液（97.5−2.25−0.25）は（１−アセ
チル−４−ピペリジニリデン）［１−（２−フェニルエ
チル）−1H−イミダゾール−２−イル］メチル １−ア
セチル−４−ピペリジンカルボキシレート（Ｈ）を油状
物として溶離した;MS:m/z478（10％,M＋）。
−1H−イミダゾール−２−イル］カルボニル］ピペリジ
ン（Ｄ）の結晶化後に残留する母液をシリカゲル上でク
ロマトグラフィーした。ジクロロメタン−メタノール−
濃アンモニア水溶液（97.5−2.25−0.25）は（１−アセ
チル−４−ピペリジニリデン）［１−（２−フェニルエ
チル）−1H−イミダゾール−２−イル］メチル １−ア
セチル−４−ピペリジンカルボキシレート（Ｈ）を油状
物として溶離した;MS:m/z478（10％,M＋）。
１−（２−フェニルエチル）−1H−イミダゾール
（Ｆ）と４−（クロロカルボニル）−１−（１−クロロ
エチリデン）ピペリジニウム（Ｇ）とは次のように製造
した。
（Ｆ）と４−（クロロカルボニル）−１−（１−クロロ
エチリデン）ピペリジニウム（Ｇ）とは次のように製造
した。
1,3−ビス（２−フェニルエチル）−1H−イミダゾリ
ウムヨージド（J,16.5g）と、カリウムtert.−ブトキシ
ド（9.16g）と、エタノール（165ml）との撹拌混合物を
窒素下で68時間還流させた。混合物を25℃に冷却し、水
で希釈し、濃縮して、エタノールを除去した。残渣をジ
クロロメタンと水とに分配した。一緒にした有機抽出物
を乾燥させ、過し、濃縮して、水銀柱0.25mm、200℃
（オーブン温度）において留出する１−（２−フェニ
ル）−1H−エチル］イミダゾール（F,6.24g）を得た。
ウムヨージド（J,16.5g）と、カリウムtert.−ブトキシ
ド（9.16g）と、エタノール（165ml）との撹拌混合物を
窒素下で68時間還流させた。混合物を25℃に冷却し、水
で希釈し、濃縮して、エタノールを除去した。残渣をジ
クロロメタンと水とに分配した。一緒にした有機抽出物
を乾燥させ、過し、濃縮して、水銀柱0.25mm、200℃
（オーブン温度）において留出する１−（２−フェニ
ル）−1H−エチル］イミダゾール（F,6.24g）を得た。
Chem.Pharm.Bull.Japan（31,1213−1221（1983）はa1
−（２−フェニルエチル）−1H−イミダゾールＦの他の
製造方法を教示する。
−（２−フェニルエチル）−1H−イミダゾールＦの他の
製造方法を教示する。
25℃のジクロロメタン（250ml）中１−アセチル−４
−ピペリジンカルボン酸（I,25.0g）の撹拌溶液に塩化
チオニル（60ml）を徐々に加えた。混合物を２時間撹拌
させ、次に石油エーテル（35−65℃,250ml）で希釈し
て、４−（クロロカルボニル）−１−（１−クロロエチ
リデン）ピペリジニウムクロリド（G,34g）を無色固体
として得て、これを次の工程に直接用いた。
−ピペリジンカルボン酸（I,25.0g）の撹拌溶液に塩化
チオニル（60ml）を徐々に加えた。混合物を２時間撹拌
させ、次に石油エーテル（35−65℃,250ml）で希釈し
て、４−（クロロカルボニル）−１−（１−クロロエチ
リデン）ピペリジニウムクロリド（G,34g）を無色固体
として得て、これを次の工程に直接用いた。
1,3−ビス（２−フェニルエチル）−1H−イミダゾリ
ウムヨージド（Ｊ）は次のように製造した。
ウムヨージド（Ｊ）は次のように製造した。
（２−ブロモエチル）ベンゼン（27.3ml）と、ヨウ化
ナトリウム（60.0g）と、アセトニトリル（220ml）との
溶液を窒素下で6.5時間還流させた。溶液を25℃に冷却
し、アセトニトリルを蒸発させた。水と炭酸カリウムと
を油状残渣に加え、これをジクロロメタンによって抽出
した。一緒にした有機抽出物を水によって洗浄し、乾燥
させ、過し、濃縮して、酢酸エチルから1,3−ビス
（２−フェニルエチル）−1H−イミダゾリウムヨージド
（J,35.4g）,m.p.145.5−147℃を得た。
ナトリウム（60.0g）と、アセトニトリル（220ml）との
溶液を窒素下で6.5時間還流させた。溶液を25℃に冷却
し、アセトニトリルを蒸発させた。水と炭酸カリウムと
を油状残渣に加え、これをジクロロメタンによって抽出
した。一緒にした有機抽出物を水によって洗浄し、乾燥
させ、過し、濃縮して、酢酸エチルから1,3−ビス
（２−フェニルエチル）−1H−イミダゾリウムヨージド
（J,35.4g）,m.p.145.5−147℃を得た。
Aldrich Chemical Companyが（（２−ブロモエチル）
ベンゼンと１−アセチルイミダゾールとを供給した。
ベンゼンと１−アセチルイミダゾールとを供給した。
実施例４ １−アセチル−４−（5,6−ジヒドロ−11H−イミダゾ
［2,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）ピ
ペリジン（E,3.7g）と、濃塩酸（100ml）と、水（100m
l）との溶液を２時間還流させた。溶液を冷却し、濃縮
し、残渣を水中に溶解した。生じた溶液を酢酸エチルで
洗浄し、50％水酸化ナトリウム溶液によって塩基性化し
た。塩基性水溶液をジクロロメタンによって抽出し、一
緒にした抽出物を水で洗浄した。ジクロロメタン溶液を
乾燥し、過し、濃縮して、ジクロロメタン−メタノー
ルから6,11−ジヒドロ−11−（４−ピペリジニリデン）
−5H−イミダゾ［2,1−ｂ］［３］ベンゾアゼピン（C,
2.95g）,m.p.287−289℃を得た。
［2,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−11−イリデン）ピ
ペリジン（E,3.7g）と、濃塩酸（100ml）と、水（100m
l）との溶液を２時間還流させた。溶液を冷却し、濃縮
し、残渣を水中に溶解した。生じた溶液を酢酸エチルで
洗浄し、50％水酸化ナトリウム溶液によって塩基性化し
た。塩基性水溶液をジクロロメタンによって抽出し、一
緒にした抽出物を水で洗浄した。ジクロロメタン溶液を
乾燥し、過し、濃縮して、ジクロロメタン−メタノー
ルから6,11−ジヒドロ−11−（４−ピペリジニリデン）
−5H−イミダゾ［2,1−ｂ］［３］ベンゾアゼピン（C,
2.95g）,m.p.287−289℃を得た。
6,11−ジヒドロ−11−（４−ピペリジニリデン）−5H
−イミダゾ［2,1−ｂ］［３］ベンゾアゼピン（Ｃ）は
また、次のようにしても製造した。
−イミダゾ［2,1−ｂ］［３］ベンゾアゼピン（Ｃ）は
また、次のようにしても製造した。
１−アセチル−４−［［１−（２−フェニルエチル）
−1H−イミダゾール２−イル］カルボニル］ピペリジン
（Ｄ）と、（１−アセチル−４−ピペリジニリデン）
［１−（２−フェニルエチル）−1H−イミダゾール−２
−イル］メチル １−アセチル−４−ピペリジンカルボ
キシレート（Ｈ）と、6N塩酸（100ml）との混合物（3.8
7g）を20時間還流させた。冷却した反応混合物を濃縮
し、残渣を水によって希釈した。生じた混合物をエーテ
ルと酢酸エチルとによって連続的に洗浄した。酸性水層
を水酸化ナトリウム溶液によって塩基性化し、ジクロロ
メタンによって抽出した。一緒にした抽出物を水で洗浄
し、乾燥させ、過し、濃縮して、ジクロロメタン−ヘ
キサンから［１−（２−フェニルエチル）−1H−イミダ
ゾール−２−イル］（４−ピペリジニル）メタノン（K,
0.91g）,m.p.230−232℃を得た。
−1H−イミダゾール２−イル］カルボニル］ピペリジン
（Ｄ）と、（１−アセチル−４−ピペリジニリデン）
［１−（２−フェニルエチル）−1H−イミダゾール−２
−イル］メチル １−アセチル−４−ピペリジンカルボ
キシレート（Ｈ）と、6N塩酸（100ml）との混合物（3.8
7g）を20時間還流させた。冷却した反応混合物を濃縮
し、残渣を水によって希釈した。生じた混合物をエーテ
ルと酢酸エチルとによって連続的に洗浄した。酸性水層
を水酸化ナトリウム溶液によって塩基性化し、ジクロロ
メタンによって抽出した。一緒にした抽出物を水で洗浄
し、乾燥させ、過し、濃縮して、ジクロロメタン−ヘ
キサンから［１−（２−フェニルエチル）−1H−イミダ
ゾール−２−イル］（４−ピペリジニル）メタノン（K,
0.91g）,m.p.230−232℃を得た。
［１−（２−フェニルエチル）−1H−イミダゾール−
２−イル］（４−ピペリジニル）メタノン（K,0.54g）
と、トリフルオロメタンスルホン酸（6.21ml）との溶液
を60℃において18時間加熱した。次に溶液を氷と水との
混合物上に注入した。生じた混合物をジクロロメタンに
よって抽出し、一緒にした抽出物を1M炭酸水素ナトリウ
ム溶液によって洗浄した。ジクロロメタン溶液を乾燥さ
せ、過し、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィ
ーした。ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア水
溶液（95−4.5−0.5）は6,11−ジヒドロ−11−（４−ピ
ペリジニリデン）−5H−イミダゾ［2,1−ｂ］［３］ベ
ンゾアゼピン（C,0.34g）を溶離した、MS:m/z265（75,M
＋）。
２−イル］（４−ピペリジニル）メタノン（K,0.54g）
と、トリフルオロメタンスルホン酸（6.21ml）との溶液
を60℃において18時間加熱した。次に溶液を氷と水との
混合物上に注入した。生じた混合物をジクロロメタンに
よって抽出し、一緒にした抽出物を1M炭酸水素ナトリウ
ム溶液によって洗浄した。ジクロロメタン溶液を乾燥さ
せ、過し、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィ
ーした。ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア水
溶液（95−4.5−0.5）は6,11−ジヒドロ−11−（４−ピ
ペリジニリデン）−5H−イミダゾ［2,1−ｂ］［３］ベ
ンゾアゼピン（C,0.34g）を溶離した、MS:m/z265（75,M
＋）。
下記は本発明の化合物を含む薬剤投与形の例である。
ここで用いる限り、“活性化合物”なる用語は化合物４
−（5,6−ジヒドロ−11H−イミダゾ［2,1−ｂ］［３］
ベンズアゼピン−11−イリデン）−１−（４−ピリジニ
ルカルボニル）ピペリジンN1−オキシドを表すために用
いる。本発明の薬剤組成物態様における本発明の範囲
を、記載した例によって限定すべきではない、式1.0の
他の如何なる化合物も薬剤組成物例に用いることができ
るからである。
ここで用いる限り、“活性化合物”なる用語は化合物４
−（5,6−ジヒドロ−11H−イミダゾ［2,1−ｂ］［３］
ベンズアゼピン−11−イリデン）−１−（４−ピリジニ
ルカルボニル）ピペリジンN1−オキシドを表すために用
いる。本発明の薬剤組成物態様における本発明の範囲
を、記載した例によって限定すべきではない、式1.0の
他の如何なる化合物も薬剤組成物例に用いることができ
るからである。
製造方法 適当なミキサー内で成分No.1とNo.2とを10〜15分間混
合する。混合物に成分No.3を加えて顆粒化する。湿った
顆粒を必要に応じて、粗いスクリーン（例えば、1/4″,
0.63cm）に通して粉砕する。湿った顆粒を乾燥させる。
乾燥した顆粒を必要に応じてふるいにかけ、成分No.4を
混ぜて、10〜15分間混合する。成分No.5を加えて、１〜
３分間混合する。混合物を適当な製錠機で適当なサイズ
に圧縮成形し、秤量する。
合する。混合物に成分No.3を加えて顆粒化する。湿った
顆粒を必要に応じて、粗いスクリーン（例えば、1/4″,
0.63cm）に通して粉砕する。湿った顆粒を乾燥させる。
乾燥した顆粒を必要に応じてふるいにかけ、成分No.4を
混ぜて、10〜15分間混合する。成分No.5を加えて、１〜
３分間混合する。混合物を適当な製錠機で適当なサイズ
に圧縮成形し、秤量する。
上記例では、活性化合物は例えば４−（5,6−ジヒド
ロ−11H−イミダゾ［2,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−
11−イリデン）−１−（４−ピリジニルカルボニル）ピ
ペリジンN1−オキシドのような、本発明の如何なる化合
物でもよい。
ロ−11H−イミダゾ［2,1−ｂ］［３］ベンズアゼピン−
11−イリデン）−１−（４−ピリジニルカルボニル）ピ
ペリジンN1−オキシドのような、本発明の如何なる化合
物でもよい。
本発明を上記特定の実施態様に関して説明したが、こ
れらの変更、代替え及び変化は当該技術分野で通常に熟
練した人に自明であると思われる。このような変更、代
替え及び変化は本発明の要旨及び範囲に入るように意図
される。
れらの変更、代替え及び変化は当該技術分野で通常に熟
練した人に自明であると思われる。このような変更、代
替え及び変化は本発明の要旨及び範囲に入るように意図
される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/645 ＡＢＦ Ｃ０７Ｄ 487/04 １５０ 7019−4Ｃ
Claims (7)
- 【請求項１】式 ［式中、R1はＨ、C1−C7アルキル、C3−C7シクロアルキ
ル、CF3、C6−C14アリール、置換アリール、２−14個の
炭素原子を持つ芳香族ヘテロ環であって炭素環構造中に
少なくとも１個のO,S及び／又はＮが介在しているヘテ
ロアリール、−Ｏ−C1−C7アルキル、又は−Ｏ−C3−C7
シクロアルキル； R2及びR3は独立してＨ、C1−C7アルキル、C3−C7シクロ
アルキル、CF3、NO2、ハロゲン、OR7、NR8R9又はS(O)mR
10（ここで、ｍは０、１又は２である）； R4はＨ、C1−C7アルキル、６−14個の炭素原子をアリー
ル部分にもつアリールメチル、または置換アリールメチ
ル； R5及びR6は独立してＨ、C1−C7アルキル、C3−C7シクロ
アルキル、C6−C14アリール、置換アリール、２−14個
の炭素原子を持つ芳香族ヘテロ環であって炭素環構造中
に少なくとも１個のO,S及び／又はＮが介在しているヘ
テロアリール、６−14個の炭素原子をアリール部分にも
つアリールメチル、または置換アリールメチル、又は一
緒になって（CH2）ｋ鎖基（ここでｋは３、４又は５で
ある）； R7、R8及びR9は独立してＨ、C1−C7アルキル、−Ｃ（＝
Ｏ）−（C1−C7アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（C6−C14
アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）−（２−14個の炭素原子を持
つ芳香族ヘテロ環であって炭素環構造中に少なくとも１
個のO,S及び／又はＮが介在しているヘテロアリー
ル）； R10はC1−C7アルキル、C3−C7シクロアルキル、C6−C14
アリール、置換アリール、２−14個の炭素原子を持つ芳
香族ヘテロ環であって炭素環構造中に少なくとも１個の
O,S及び／又はＮが介在しているヘテロアリール、６−1
4個の炭素原子をアリール部分にもつアリールメチル、
または置換アリールメチル； 点線a,b,c,dの内の１つのみが炭素−炭素結合であり； ＺはＯ又はＳ、ＱはCH、Ｎ又はNO、但し、ＱがNOの場合
ＺはＳではない］で示される化合物、又はその薬剤学的
に許容される酸付加塩。 - 【請求項２】点線ａ及びｂの一つ及び一つのみが炭素−
炭素結合を表し、ＱがCHを表すことをさらに特徴とする
請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】点線ｂが炭素−炭素結合を表し；R1がＨ、
C1〜C7アルキル又はヘテロアリールを表し； R2がＨ又はハロゲンを表し；R4がＨを表し； R5とR6がそれぞれＨを表し;nが１を表すことをさらに特
徴とする請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】ＺがＯを表し；R3がＨを表すことをさらに
特徴とする請求項３記載の化合物。 - 【請求項５】式； で示されることを特徴とする請求項１記載の化合物。
- 【請求項６】式 ［式中、R1はＨ、C1−C7アルキル、C3−C7シクロアルキ
ル、CF3、C6−C14アリール、置換アリール、２−14個の
炭素原子を持つ芳香族ヘテロ環であって炭素環構造中に
少なくとも１個のO,S及び／又はＮが介在しているヘテ
ロアリール、−Ｏ−C1−C7アルキル、又は−Ｏ−C3−C7
シクロアルキル； R2及びR3は独立してＨ、C1−C7アルキル、C3−C7シクロ
アルキル、CF3、NO2、ハロゲン、OR7、NR8R9又はS(O)mR
10（ここで、ｍは０、１又は２である）； R4はＨ、C1−C7アルキル、６−14個の炭素原子をアリー
ル部分にもつアリールメチル、または置換アリールメチ
ル； R5及びR6は独立してＨ、C1−C7アルキル、C3−C7シクロ
アルキル、C6−C14アリール、置換アリール、２−14個
の炭素原子を持つ芳香族ヘテロ環であって炭素環構造中
に少なくとも１個のO,S及び／又はＮが介在しているヘ
テロアリール、６−14個の炭素原子をアリール部分にも
つアリールメチル、または置換アリールメチル、又は一
緒になって（CH2）ｋ鎖基（ここでｋは３、４又は５で
ある）； R7、R8及びR9は独立してＨ、C1−C7アルキル、−Ｃ（＝
Ｏ）−（C1−C7アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（C6−C14
アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）−（２−14個の炭素原子を持
つ芳香族ヘテロ環であって炭素環構造中に少なくとも１
個のO,S及び／又はＮが介在しているヘテロアリー
ル）； R10はC1−C7アルキル、C3−C7シクロアルキル、C6−C14
アリール、置換アリール、２−14個の炭素原子を持つ芳
香族ヘテロ環であって炭素環構造中に少なくとも１個の
O,S及び／又はＮが介在しているヘテロアリール、６−1
4個の炭素原子をアリール部分にもつアリールメチル、
または置換アリールメチル； 点線a,b,c,dの内の１つのみが炭素−炭素結合であり； ＺはＯ又はＳ、ＱはCH、Ｎ又はNO、但し、ＱがNOの場合
ＺはＳではない］で示される化合物、又はその薬剤学的
に許容される酸付加塩の抗アレルギー有効量もしくは抗
炎症有効量と、不活性な薬剤学的キャリヤー物質とを含
むアレルギー反応又は炎症の治療に用いるための薬剤組
成物。 - 【請求項７】式2.0の化合物（ＱはCH又はＮ−Ｏであ
り、ＴはＣ（＝Ｚ）R1である）を適当な酸と反応させ
て、式1.1化合物を製造する工程： を含む、請求項１で定義した式1.0の化合物の製造方
法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59533190A | 1990-10-10 | 1990-10-10 | |
| US595,331 | 1990-10-10 | ||
| PCT/US1991/007156 WO1992006981A1 (en) | 1990-10-10 | 1991-10-04 | Substituted imidazobenzazepines and imidazopyridoazepines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05508661A JPH05508661A (ja) | 1993-12-02 |
| JPH089616B2 true JPH089616B2 (ja) | 1996-01-31 |
Family
ID=24382815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3518357A Expired - Lifetime JPH089616B2 (ja) | 1990-10-10 | 1991-10-04 | 置換されたイミダゾベンズアゼピン類およびイミダゾピリドアゼピン類 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5393753A (ja) |
| EP (1) | EP0552292B1 (ja) |
| JP (1) | JPH089616B2 (ja) |
| AT (1) | ATE124045T1 (ja) |
| AU (1) | AU8902591A (ja) |
| CA (1) | CA2093797C (ja) |
| DE (1) | DE69110685T2 (ja) |
| HK (1) | HK186696A (ja) |
| WO (1) | WO1992006981A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL101850A (en) * | 1991-06-13 | 1996-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | History 11-) 4-Pipridinyl (-Imidazo] B-1, 2 [] 3 [Benzazepine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| GR1001385B (el) * | 1992-10-12 | 1993-10-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Παράγωγα ιμιδαζο 1,2-α (πυρρολο,?ειενο η φουρανο) 3,2-d αζεπίνης συν?έσεις και μέ?οδοι χρήσεως. |
| GR1001393B (el) * | 1992-10-12 | 1993-10-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Παράγωγα ιμιδαζο[2,1-Β] 3] βενζαζεπίνης, συν?έσεις και μέ?οδος χρήσεως. |
| US5629308A (en) * | 1992-12-04 | 1997-05-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Imidazo [1,2-A] (pyrrolo, thieno or furano) [2,3-D] azepine derivatives |
| PL176593B1 (pl) * | 1992-12-04 | 1999-06-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Nowe związki, pochodne triazolobenzoazepiny o działaniu przeciwalergicznym, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnych triazolobenzoazepiny |
| PT675889E (pt) * | 1992-12-04 | 2000-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de triazolo(pirrolo tieno ou furano)azepina antialergicos |
| PT708776E (pt) * | 1993-07-13 | 2001-06-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazoazepinas anti-alergicas |
| US5700806A (en) * | 1995-03-24 | 1997-12-23 | Schering Corporation | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| TW382017B (en) * | 1995-12-27 | 2000-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(fused imidazole)-piperidine derivatives |
| TW527186B (en) * | 1996-03-19 | 2003-04-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fused imidazole derivatives as multidrug resistance modulators |
| ID29268A (id) * | 1998-12-19 | 2001-08-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Senyawa spiro yang bersifat antihistamin |
| PT1401838E (pt) | 2001-06-12 | 2014-06-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novos derivados de imidazole tetracíclicos substituidos, processos para a sua preparação, composições farmacêuticas que as compreendem e a sua utilização como um fármaco |
| JP2005530813A (ja) * | 2002-06-03 | 2005-10-13 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | イミダゾリウムｃｘｃｒ３阻害剤 |
| DK3150209T3 (da) * | 2006-03-31 | 2019-10-28 | Vistakon Pharmaceuticals Llc | Okulære allergibehandlinger |
| WO2014083571A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Neuland Laboratories Limited | A process for the preparation of alcaftadine |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL130095C (ja) * | 1962-08-31 | |||
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| FR1447527A (fr) * | 1964-08-11 | 1966-07-29 | Sandoz Sa | Nouveaux benzo-cyclohepta-thiophènes et leur préparation |
| US3458522A (en) * | 1967-05-17 | 1969-07-29 | Sandoz Ag | 4-piperidine substituted benzocycloheptaoxazoles and benzocycloheptathiazoles |
| US3485846A (en) * | 1967-06-30 | 1969-12-23 | Eugene E Galantay | Benzocycloheptaimidazoles |
| US3442903A (en) * | 1967-08-30 | 1969-05-06 | Sandoz Ag | Certain aminopropylidenebenzo(5,6)cyclohepta(1,2-d)thiazoles |
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| US3994915A (en) * | 1972-06-30 | 1976-11-30 | Sandoz, Inc. | Preparation of substituted oxazoles |
| CH579077A5 (en) * | 1972-08-17 | 1976-08-31 | Sandoz Ag | Antiallergic benzo(4,5) cyclohepta(1,2-b)-thiophene derivs - prepd by reacting 4-(4-piperidinylidene)-4 H-benzo(4,5)6 cyclohepta(1,2-b)thiophen-9(10H)-one with a benz(hydr)yl halide |
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