JPH069618A - ヒドロキシキノロン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式Ｉの化合物及びそれを含むＮＭＤＡレセプ
ターの選択的非競合拮抗剤及び／又はＡＭＰＡレセプタ
ーの拮抗剤、ならびに式Ｉの化合物の製造方法。 〔式中、Ｒ^１は式（ｉ）の更に０〜３箇のＮ原子を含む
５員ヘテロ芳香環もしくは式（ii）等のオキシピリジン
環を；Ｒ^２〜Ｒ^８は水素原子、ハロゲン原子、炭化水素
基、ヘテロ環基、ＣＮ，ＣＦ_３，ＮＯ_２，ＯＲ^ａ，ＳＲ
^ａ，ＮＲ^ａＲ^ｂ，ＣＯＯＲ^ａを；Ｒ^ａ，Ｒ^ｂは水素原
子、炭化水素基、ヘテロ環基を、表し、又、Ｒ^２，Ｒ^３
が隣接原子上に位置する場合、一緒になって炭素環又は
ヘテロ環を形成してもよい〕 【効果】 神経変性障害、痙攣又は精神***病のような
症状の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は３位において場合により置換され
たヘテロ芳香環系で置換された４−ヒドロキシ−２（１
Ｈ）−キノロン類のクラスに関する。これらの化合物は
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプタ
ーの選択的非競合拮抗剤である。更に詳しくは、本発明
で提供される化合物のクラスはＮＭＤＡレセプターのス
トリキニーネ非感受性グリシン調節部位に関するリガン
ドであり、したがって発作、低血糖、脳性麻痺、一過性
脳虚血発作、心肺手術又は心停止中の脳虚血、周生期仮
死、てんかん、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー
病、筋萎縮側索硬化症、パーキンソン病、オリーブ橋小
脳萎縮のような病状、溺水、脊髄及び頭部損傷によるよ
うな無酸素症、外因性及び内因性ＮＭＤＡレセプター作
動剤による中毒並びに環境神経毒を含めた神経毒の結果
として生じる神経変性障害の治療及び／又は予防に有用
である。

【０００２】それらのＮＭＤＡレセプター拮抗性のため
に、本発明の化合物は抗痙攣剤及び制吐剤としても有用
であり、しかも麻薬のような依存性誘導剤に対する依存
性の予防又は減少に有益である。

【０００３】ＮＭＤＡレセプター拮抗剤は最近鎮痛〔例
えばディケンソン及びアイダー、ニューロサイエンス・
レターズ、１９９１年、第１２１巻、第２６３頁（Dick
enson and Aydar, Neuroscience Lett., 1991 、121 、
263)；マレーら、ペイン、１９９１年、第４４巻、第１
７９頁（Murray et al., Pain, 1991 、44、179)；ウォ
ルフ（Woolf)及びトンプソン（Thompson) 、ペイン、１
９９１年、第４４巻、第２９３頁参照〕、抗うつ〔例え
ばトルラス及びスコルニック、ヨーロピアン・ジャーナ
ル・オブ・ファーマコロジー、１９９０年、第１８５
巻、第１頁（Trullas and Skolnick, Eur. J. Pharmaco
l., 1990、185 、1)参照〕及び不安緩解〔例えばケーン
（Kehne)ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファー
マコロジー、１９９１年、第１９３巻、第２８３頁参
照〕効果を有することが示され、したがって本発明の化
合物は痛み、うつ病及び不安の管理に有用かもしれな
い。

【０００４】黒質線状体ドーパミン作動系の調節に対す
るＮＭＤＡレセプター拮抗剤の関与は最近報告された
〔例えばワーリングら、ジャーナル・オブ・ファーマコ
ロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラポイティク
ス、１９９０年、第２５５巻、第４０頁（Werling et a
l., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1990、255 、40）；グ
ラハムら、ライフ・サイエンシス、１９９０年、第４７
巻、ＰＬ−４１（Grahamet al., Life Sciences, 199
0、47、PL-41)；タースキーら、ネーチャー（ロンド
ン）、１９９１年、第３４９巻、第４１４頁（Turski e
t al., Nature(London) 、1991、349 、414 参照〕。こ
れは本発明の化合物が精神***病及びパーキンソン病の
ようなドーパミン作動系障害の予防及び／又は治療に役
立つことを示唆している。

【０００５】ＮＭＤＡレセプター拮抗剤は皮質拡延性抑
制（ＣＳＤ）を阻止し、このためＣＳＤが偏頭痛の可能
メカニズムであることから臨床上重要であることも最近
報告された〔ローリッゼンら、ジャーナル・オブ・セレ
ブラル・ブラッド・フロー・アンド・メタボリズム、１
９９１年、第１１巻、増巻第２号、アブストラクトＸＶ
−４（Lauritzen et al., Journal of Cerebral Blood
Flow and Metabolism,1991 、vol. 11 、Suppl.2 、Abs
tract XV-4)参照] 。欧州特許出願第420806号明細書で
記載された置換２−アミノ−４−ホスホノメチルアルケ
−３−エンカルボン酸及びエステルのクラスは選択的Ｎ
ＭＤＡ拮抗剤であると述べられ、そのため特に偏頭痛の
治療上潜在的に有用であると主張されている。

【０００６】特にＮＭＤＡレセプターの拮抗剤を含めた
興奮性アミノ酸レセプター拮抗剤は嘔吐の抑制上有用で
あると欧州特許出願第432994号明細書で主張されてい
る。

【０００７】最近の文献報告では興奮性アミノ酸レセプ
ターによる神経伝達の増強で生物に生じるあるウイルス
の神経毒性とこれらウイルスの有害効果との関連性につ
いても示唆した。したがって、ＮＭＤＡレセプターの拮
抗剤としてそれらの活性のために、本発明の化合物は麻
疹、狂犬病、破傷風のような神経ウイルス病〔バゲッタ
ら、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジー、１９９０年、第１０１巻、第７７６頁（Bagetta
et al., Br. J. Pharmacol., 1990 、101 、776)参照〕
及びエイズ〔リプトンら、ソサエティ・フォア・ニュー
ロサイエンス・アブストラクツ、１９９０年、第１６
巻、第１２８．１１頁（Lipton et al., Society for N
euroscience Abstracts, 1990 、16、128.11) 参照〕の
発現を制御する上で有効である。

【０００８】更に、ＮＭＤＡ拮抗剤は神経内分泌系で効
果を有することが示され〔例えばファン・デン・ポル
ら、サイエンス、１９９０年、第２５０巻、第１２７６
頁（van den Pol et al., Science 、1990、250 、127
6) ；アーバンスキー、エンドクリノロジー、１９９０
年、第１２７巻、第２２２３頁（Urbanski, Endocrinol
ogy, 1990 、127 、2223) 参照〕、したがって本発明の
化合物は哺乳動物における季節的交配のコントロールに
も有効であろう。

【０００９】加えて、本発明のある化合物はキスカル酸
レセプターとしても知られる２−アミノ−３−ヒドロキ
シ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（Ａ
ＭＰＡ）レセプターの拮抗剤である。前前頭皮質から側
坐核（ドーパミン感受性ニューロンを有する前脳の特定
領域）への興奮性アミノ酸投射が存在することは周知で
ある〔例えばジャーナル・オブ・ニューロケミストリー
（J. Neurochem.)１９８５年、第４５巻、第４７７頁参
照〕。線条におけるドーパミン作動性伝達はグルタミン
酸により調節され〔例えばニューロケミ・インター（Ne
urochem. Int.)１９８３年、第５巻、第４７９頁参
照〕、側坐核においてＡＭＰＡによるドーパミン系のシ
ナプス前刺激と関連した機能亢進であることも周知であ
る〔ライフ・サイエンス（Life Sci.)、１９８１年、第
２８巻、第１５９７頁参照〕。したがって、ＡＭＰＡレ
セプターの拮抗剤である化合物は神経遮断剤として有用
である。

【００１０】３位において場合により置換されたベンゾ
トリアゾール環系で置換された４−ヒドロキシ−２（１
Ｈ）−キノロン誘導体のクラスは日本特許公開第５０−
１５９４８３号明細書で記載されている。これらの化合
物はＵＶ吸収性質を有し、このため化粧品、繊維、食品
及び薬品のような物品の製造に際しＵＶ光安定剤として
有用であることが述べられている。この文献で記載され
た化合物に関して治療用途は開示されていない。特に、
そこで記載された化合物がＮＭＤＡ及び／又はＡＭＰＡ
レセプターの拮抗剤の投与を要する症状の治療及び／又
は予防用の有効剤を提供する問題を解決する上で役立つ
であろうという示唆は何もない。

【００１１】したがって、本発明は下記式Ｉの化合物又
はその薬学上許容される塩もしくはそのプロドラッグ：

【化１０】 〔上記式中Ｒ¹ は下記式(i) 、(ii)又は(iii) の基を表
す：

【化１１】 上記においてＥは更に０、１、２又は３の窒素原子を含
む五員ヘテロ芳香環の残基を表す；Ｒ² 及びＲ³ は各々
独立して水素、炭化水素、ヘテロ環基、ハロゲン、シア
ノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−OR^a 、−OCF₃、−
SR^a 、−SCF₃、−SOR ^a 、−SOCF₃ 、−SO₂R^a 、−SO₂C
F₃、−SO₂NR ^a R ^b 、−NR^a R ^b 、−NR^a COR ^b 、−NR
^a CO₂R^b 、−COR ^a 、−CO₂R^a 、−CONR^a R ^b 又は適切
であれば非結合電子対を表す；あるいはＲ² 及びＲ³ は
隣接原子上に位置する場合に一緒になって炭素又はヘテ
ロ環の残基を表す；Ｒ⁴ は水素、炭化水素、ヘテロ環
基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、
−OR^a 、−OCF₃、−SR^a 、−SCF₃、−SOR ^a 、−SOCF
₃ 、−SO₂R^a 、−SO₂CF₃、−SO₂NR ^a R ^b 、−NR^a R
^b 、−NR^a COR ^b 、−NR^a CO₂R^b 、−COR^a 、−CO₂R^a
又は−CONR^a R ^b を表す；Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は
各々独立して水素、炭化水素、ヘテロ環基、ハロゲン、
シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−OR^a 、−OC
F₃、−SR^a 、−SCF₃、−SOR ^a 、−SOCF₃ 、−SO₂R^a 、
−SO₂CF₃、−SO₂NR ^a R ^b 、−NR^a R^b 、−NR^a COR
^b 、−NR^a CO₂R^b 、−COR ^a 、−CO₂R^a 又は−CONR^a R
^b を表す；及びＲ^a 及びＲ^b は各々独立して水素、炭
化水素又はヘテロ環基を表す〕を１種以上の薬学上許容
されるキャリア及び／又は賦形剤と共に含有した医薬組
成物を提供する。

【００１２】本発明は治療用として前記で定義される式
Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩もしくはそのプ
ロドラッグも提供する。

【００１３】もう１つの面において、本発明はＮＭＤＡ
レセプターの選択的非競合拮抗剤の投与を要する症状、
特に神経変性障害の治療及び／又は予防用薬剤の製造に
関する前記で定義された式Ｉの化合物又はその薬学上許
容される塩もしくはそのプロドラッグの用法を提供す
る。

【００１４】本発明は更にＡＭＰＡレセプターの拮抗剤
の投与を要する精神***病のような症状の治療及び／又
は予防用薬剤の製造に関する前記で定義された式Ｉの化
合物又はその薬学上許容される塩もしくはそのプロドラ
ッグの用法を提供する。

【００１５】式Ｉの化合物は一般に下記Ａ〜Ｄの構造を
含めて他のその互変異性体と平衡状態で存在している：

【化１２】 上記式中Ｒ¹ 及びＲ⁵ 〜Ｒ⁸ は前記式Ｉに関して定義さ
れたとおりである。勿論、前記先行技術参考文献におい
て、そこで開示された化合物は前記互変異性体（Ｄ）に
関して示されている。式Ｉの化合物のすべての互変異性
体及びそのすべての可能な混合物は本発明の範囲内に含
まれることが理解される。

【００１６】ここで用いられる“炭化水素”という用語
には１８以内の炭素原子、適切には１５以内の炭素原
子、好都合には１２以内の炭素原子を含んだ直鎖、分岐
鎖及び環式の基を含む。適切な炭化水素としてはＣ_1-6
アルキル、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_2-6 アルキニル、Ｃ
_3-7 シクロアルキル、Ｃ_3-7 シクロアルキル（Ｃ_1-6)ア
ルキル、アリール及びアリール（Ｃ_1-6)アルキルがあ
る。

【００１７】ここで用いられる“ヘテロ環基”という表
現には１８以内の炭素原子と好ましくは酸素、窒素及び
イオウから選択される少なくとも１つのヘテロ原子とを
含んだ基を含む。ヘテロ環基は適切には１５以内の炭素
原子、好都合には１２以内の炭素原子を含み、好ましく
は炭素で連結されている。適切なヘテロ環基の例として
はＣ_3-7 ヘテロシクロアルキル、Ｃ_3-7 ヘテロシクロア
ルキル（Ｃ_1-6)アルキル、ヘテロアリール及びヘテロア
リール（Ｃ_1-6)アルキルがある。

【００１８】適切なアルキル基には１〜６の炭素原子を
含む直鎖及び分岐鎖アルキル基がある。典型例としては
メチル及びエチル基と直鎖又は分岐鎖プロピル及びブチ
ル基がある。具体的アルキル基はメチル、エチル及びｔ
−ブチルである。

【００１９】適切なアルケニル基には２〜６の炭素原子
を含む直鎖及び分岐鎖アルケニル基がある。典型例とし
てはビニル及びアリル基がある。

【００２０】適切なアルキニル基には２〜６の炭素原子
を含む直鎖及び分岐鎖アルキニル基がある。典型例とし
てはエチニル及びプロパルギル基がある。

【００２１】適切なシクロアルキル基には３〜７の炭素
原子を含む基がある。具体的シクロアルキル基はシクロ
プロピル及びシクロヘキシルである。

【００２２】適切なアリール基としてはフェニル及びナ
フチル基がある。

【００２３】具体的なアリール（Ｃ_1-6)アルキル基はベ
ンジルである。

【００２４】適切なヘテロシクロアルキル基としてはピ
ペリジル、ピペラジニル及びモルホリニル基がある。

【００２５】適切なヘテロアリール基としてはピリジ
ル、キノリル、イソキノリル、ピリダジニル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、ピロリル、インドリル、ピラニル、
フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、イ
ミダゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリル基が
ある。具体的なヘテロアリール基はピリジル及びオキサ
ジアゾリルである。

【００２６】Ｅが残基である５員ヘテロ芳香環は、例え
ばピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール
又はテトラゾール環、好ましくはピロール環である。

【００２７】Ｒ² 及びＲ³ が一緒になって炭素又はヘテ
ロ環の残基を表す場合、その環は飽和でも又は不飽和で
あってもよい。その環は適切には４〜９員環であるが、
但し５又は６員環であることが好ましい。Ｒ² 及びＲ³
が一緒になってヘテロ環の残基を表す場合、この環は酸
素、窒素及びイオウから選択される４以内のヘテロ原子
を含んでいてよい。ヘテロ原子が窒素である場合、それ
は適切であればＥが残基であるヘテロ芳香環と共有され
る。Ｒ² 及びＲ³ で定義される適切な炭素環としてはシ
クロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン及
びベンゼン環がある。Ｒ² 及びＲ³ で定義される適切な
ヘテロ環としてはピリジン、ピロール、フラン、チオフ
ェン、チアゾール及びチアジアゾール環がある。一方、
Ｒ² 及びＲ³ は適切には一緒になってメチレンジオキサ
シ又はエチレンジオキシ基を表す。

【００２８】炭化水素及びヘテロ環基並びにＲ² 及びＲ
³ で完成される炭素又はヘテロ環基はＣ_1-6 アルキル、
アダマンチル、フェニル、ハロゲン、Ｃ_1-6 ハロアルキ
ル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルコキ
シ、アリールオキシ、ケト、Ｃ_1-3 アルキレンジオキ
シ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_2-6 アルコキシカ
ルボニル、Ｃ_2-6 アルコキシカルボニル（Ｃ_1-6)アルキ
ル、Ｃ_2-6 アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボ
ニルオキシ、Ｃ_2-6 アルキルカルボニル、アリールカル
ボニル、Ｃ_1-6 アルキルチオ、Ｃ_1-6 アルキルスルフィ
ニル、Ｃ_1-6 アルキルスルホニル、アミノ、モノ又はジ
（Ｃ_1-6)アルキルアミノ、Ｃ_2-6 アルキルカルボニルア
ミノ及びＣ_2-6 アルコキシカルボニルアミノから選択さ
れる１以上の基で場合二より置換されていてもよい。

【００２９】ここで用いられる“ハロゲン”という用語
にはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素、特に塩素を含む。

【００３０】置換基Ｒ² 及びＲ³ に関する具体的な基と
しては水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、
ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ジ（Ｃ_1-6)アルキルアミ
ノ、カルボキシ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_2-6 アルケニル、
Ｃ_2-6 アルキニル、アリール、アリール（Ｃ_1-6)アルキ
ル、フェニル（Ｃ_2-6)アルキニル、Ｃ_1-6 アルコキシ、
アリールオキシ、アリール（Ｃ_1-6)アルコキシ、Ｃ_1-6
アルキルチオ及びＣ_2-7 アルコキシカルボニルがある。
適切には、Ｒ² 及びＲ³ のうち一方は水素を表し、他方
は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ジメ
チルアミノ、Ｃ_1-6 アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ
_2-6)アルキニル、Ｃ_1-6 アルコキシ、フェノキシ又はフ
ェニル（Ｃ_1-6)アルコキシを表す。一方、Ｅが残基であ
る５員環がトリアゾール又はテトラゾール環である場
合、Ｒ² 及びＲ³ のうち一方又は双方が非結合電子対で
ある。好ましくは、Ｒ² 及びＲ³ のうち少なくとも一方
は水素以外である。

【００３１】Ｒ² 及びＲ³ が一緒になって炭素又はヘテ
ロ環の残基を表す場合、これは特に場合により置換され
たベンゼン環である。

【００３２】置換基Ｒ⁴ は例えば水素、Ｃ_1-6 アルキル
又はアリールである。好ましくは、Ｒ⁴ は水素、メチル
又はフェニルである。

【００３３】前記式Ｉで示されたヒドロキシキノロン環
系のベンゾ部分は置換されていても又は非置換であって
もよい。具体的な置換基としてはハロゲン、シアノ、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオ
ロメチルチオ、トリフルオロメチルスルホニル、ニト
ロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アルコキシ、Ｃ_1-6 アル
キルチオ及びＣ_2-7 アルコキシカルボニルがある。適切
なＲ⁸ は水素であり、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 及びＲ⁷ は各々独立し
て水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフル
オロメチルスルホニル、ニトロ、Ｃ_1-6 アルキル又はＣ
_2-6 アルケニルを表すが、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 及びＲ⁷ のうち少
なくとも１つは水素以外であることが望ましい。好まし
くは、Ｒ⁶ 及びＲ⁸ は各々水素を表し、Ｒ⁵ 及びＲ⁷ は
各々独立して水素、シアノ、トリフルオロメチル、ニト
ロ、メチル、エチル、ビニル又はハロゲン、特に塩素又
はヨウ素を表す。具体的態様において、Ｒ⁷ はシアノ、
トリフルオロメチル、ニトロ又はハロゲン、特に塩素を
表し、Ｒ⁵ は水素又はエチルである。

【００３４】前記式Ｉの定義内に属するある化合物は新
規である。したがって、もう１つの面において、本発明
は下記式ＩＡの化合物又はその塩もしくはプロドラッグ
を提供する：

【化１３】 上記式中Ｒ¹¹は下記式(iv)、(v) 又は（vi) の基を表
す：

【化１４】 上記においてＥ¹ は更に０、１、２又は３の窒素原子を
含む五員ヘテロ芳香環の残基を表す；Ｒ¹²及びＲ¹³は各
々独立して水素、炭化水素、ヘテロ環基、ハロゲン、シ
アノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−OR^a 、−OCF₃、
−SR^a 、−SCF₃、−SOR ^a 、−SOCF₃ 、−SO₂R^a 、−SO
₂CF₃、−SO₂NR ^a R ^b 、−NR^a R ^b 、−NR^a COR ^b 、−
NR^a CO₂R^b 、−COR ^a 、−CO₂R^a 、−CONR^a R ^b 又は適
切であれば非結合電子対を表す；あるいはＲ¹²及びＲ¹³
は隣接原子上に位置する場合一緒になって炭素又はヘテ
ロ環の残基を表す；Ｒ¹⁴は水素、炭化水素、ヘテロ環
基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、
−OR^a 、−OCF₃、−SR^a 、−SCF₃、−SOR ^a 、−SOCF
₃ 、−SO₂R^a 、−SO₂CF₃、−SO₂NR ^a R ^b 、−NR^a R
^b 、−NR^a COR ^b 、−NR^a CO₂R^b 、−COR^a 、−CO₂R^a
又は−CONR^a R ^b を表す；Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は
各々独立して水素、炭化水素、ヘテロ環基、ハロゲン、
シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−OR^a 、−OC
F₃、−SR^a 、−SCF₃、−SOR ^a 、−SOCF₃ 、−SO₂R^a 、
−SO₂CF₃、−SO₂NR ^a R ^b 、−NR^a R^b 、−NR^a COR
^b 、−NR^a CO₂R^b 、−COR ^a 、−CO₂R^a 又は−CONR^a R
^b を表す；及びＲ^a 及びＲ^b は各々独立して水素、炭
化水素又はヘテロ環基を表す；但し、Ｒ¹¹が式(iv)の基
である場合、この基は場合により低級アルキル、低級ア
ルコキシ又はハロゲンで置換された１，２，３−ベンゾ
トリアゾール−２−イル環系ではない。

【００３５】上記但し書きを条件として、式ＩＡの化合
物における置換基Ｒ¹¹〜Ｒ¹⁸及びＥ¹ は式Ｉの化合物に
関して定義された置換基Ｒ¹ 〜Ｒ⁸ 及びＥに各々相当す
る。

【００３６】医学用の場合、式ＩＡの化合物の塩は無毒
性の薬学上許容される塩である。しかしながら、他の塩
であっても本発明の化合物又はそれらの無毒性の薬学上
許容される塩の製造上有用である。

【００３７】前記式Ｉ及びＩＡの化合物の適切な薬学上
許容される塩としてはアルカリ金属塩、例えばリチウ
ム、ナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、
例えばカルシウム又はマグネシウム塩；適切な有機リガ
ンドで形成される塩、例えば四級アンモニウム塩があ
る。適切であれば、酸付加塩は例えば本発明による化合
物の溶液を塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢
酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような薬学上
許容される無毒性酸の溶液と混ぜることで形成される。

【００３８】本発明はその範囲内に前記式Ｉ及びＩＡの
化合物のプロドラッグを含む。一般に、このようなプロ
ドラッグはインビボで容易に所要化合物に変換されうる
式Ｉ及びＩＡの化合物の官能性誘導体である。適切なプ
ロドラッグ誘導体の選択及び製造に関する慣用的操作は
例えば“プロドラッグのデザイン”、編集Ｈ．バンドガ
ード、エルスビア、１９８５年（“Design of Prodrug
a", ed. H. Bundgaard,Elsevier, 1985)で記載されてい
る。

【００３９】本発明による化合物が少なくとも１つの不
斉中心を有する場合、それらは結果的にエナンチオマー
として存在する。本発明による化合物が２以上の不斉中
心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして
存在する。すべてのこのような異性体及びその混合物は
本発明の範囲内に包含されると理解される。

【００４０】本発明による化合物の１サブクラスは下記
式IIＡの化合物並びにその塩及びプロドラッグで示され
る：

【化１５】 上記式中Ｘ及びＹは各々独立して炭素又は窒素を表す；
Ｒ²²及びＲ²³は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、
トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ジ
（Ｃ_1-6)アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_2-6 アルキニル、アリール、
アリール（Ｃ_1-6)アルキル、フェニル（Ｃ_2-6)アルキニ
ル、Ｃ_1-6 アルコキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ
_1-6)アルコキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ又はＣ_2-7 アルコ
キシカルボニルを表す；及びＲ²⁵、Ｒ²⁶及びＲ²⁷は各々
独立して水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ_1-6
アルキル、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アルコキシ、Ｃ
_1-6 アルキルチオ又はＣ_2-7 アルコキシカルボニルを表
す。適切には、Ｒ²²及びＲ²³は各々独立して水素、Ｃ
_1-6 アルキル又はアリールを表す。Ｒ²²及びＲ²³の具体
的な基としては水素、メチル及びフェニルがある。好ま
しくは、Ｒ²²及びＲ²³のうち一方が水素を表し、他方は
水素、メチル又はフェニルを表す。適切には、Ｒ²⁵は水
素、ニトロ、メチル、エチル、ビニル又はハロゲン、特
に塩素又はヨウ素を表す。好ましくは、Ｒ²⁵は水素、エ
チル又はヨウ素である。適切には、Ｒ²⁶は水素又は塩
素、好ましくは水素を表す。適切には、Ｒ²⁷は水素、シ
アノ、トリフルオロメチル、ニトロ又はハロゲン、好ま
しくは塩素を表す。

【００４１】本発明による化合物のもう１つのサブクラ
スは下記式IIＢの化合物並びにその塩及びプロドラッグ
で示される：

【化１６】 上記式中Ｚは炭素又は窒素を表す；Ｒ³⁴及びＲ³⁹は各々
独立して水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ジ（Ｃ_1-6)アルキル
アミノ、カルボキシ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_2-6 アルケニ
ル、Ｃ_2-6 アルキニル、アリール、アリール（Ｃ_1-6)ア
ルキル、フェニル（Ｃ_2-6)アルキニル、Ｃ_1-6 アルコキ
シ、アリールオキシ、アリール（Ｃ_1-6)アルコキシ、Ｃ
_1-6 アルキルチオ又はＣ_2-7 アルコキシカルボニルを表
す；及びＲ³⁵、Ｒ³⁶及びＲ³⁷は各々独立して水素、ハロ
ゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキ
シ、アミノ、カルボキシ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_2-6 アル
ケニル、Ｃ_1-6 アルキルチオ又はＣ_2-7 アルコキシカル
ボニルを表す。好ましくは、Ｚは炭素を表す。適切に
は、Ｒ³⁴及びＲ³⁹は各々独立して水素、Ｃ_1-6 アルキ
ル、アリール又はＣ_1-6 アルコキシを表す。Ｒ³⁴及びＲ
³⁹の具体的な基としては水素、メチル、フェニル及びメ
トキシがある。好ましくは、Ｒ³⁴及びＲ³⁹のうち一方が
水素を表し、他方は水素、メチル又はフェニルを表す。
適切には、Ｒ³⁵及びＲ³⁶は各々独立して水素、ニトロ、
メチル、エチル、ビニル又はハロゲン、特に塩素又はヨ
ウ素を表す。好ましくは、Ｒ³⁵は水素、エチル又はヨウ
素である。好ましくは、Ｒ³⁶は水素である。適切には、
Ｒ³⁷は水素、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ又は
ハロゲン、好ましくは塩素を表す。

【００４２】本発明の範囲内に属する具体的な化合物と
しては：７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（ピロール
−１−イル）−２（１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−４
−ヒドロキシ−３−（ピラゾール−１−イル）−２（１
Ｈ）−キノロン；７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−
（３−フェニルインドール−１−イル）−２（１Ｈ）−
キノロン；７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−フ
ェニルピロール−１−イル）−２（１Ｈ）−キノロン；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（インドール−１−
イル）−２（１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−４−ヒド
ロキシ−３−（３−メチルインドール−１−イル）−２
（１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−４−ヒドロキシ−３
−（４−メチルインドール−１−イル）−２（１Ｈ）−
キノロン；７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（５−メ
チルインドール−１−イル）−２（１Ｈ）−キノロン；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（５−メトキシイン
ドール−１−イル）−２（１Ｈ）−キノロン；７−クロ
ロ−３−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−
４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−
４−ヒドロキシ−３−（イミダゾール−１−イル）−２
（１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−４−ヒドロキシ−３
−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２（１
Ｈ）−キノロン；７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−
（イミダゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−キノロン；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−オキソピリジ
ン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−
４−ヒドロキシ−３−（２−オキソピリジン−１−イ
ル）−２（１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−４−ヒドロ
キシ−３−（６−メチルインドール−１−イル）−２
（１Ｈ）−キノロン；並びにそれらの塩及びプロドラッ
グがある。

【００４３】本発明の医薬組成物は経口、静脈内、非経
口又は経直腸投与用に錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆
粒、無菌溶液もしくは懸濁液又は坐剤のような単位剤形
であることが好ましい。錠剤のような固体組成物を製造
する場合、主要活性成分は本発明の化合物又はその無毒
性の薬学上許容される塩の均一混合物を含有した固体前
処方組成物を形成するため製剤キャリア、例えばコーン
スターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タ
ルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン
酸二カルシウム又はゴムのような慣用的錠剤成分及び他
の製剤希釈剤、例えば水と混ぜられる。これらの前処方
組成物を均一と称するとき、それは組成物が錠剤、ピル
及びカプセルのような均等に有効な単位剤形に容易に分
割されるように活性成分が組成物全体に等しく分散され
ていることを意味する。次いでこの固体前処方組成物は
本発明の活性成分０．１〜約５００mgを含有した前記タ
イプの単位剤形に分割される。新規組成物の錠剤又はピ
ルは長時間作用の利点を示す剤形を提供するためコート
しても又はそのように配合してもよい。例えば、錠剤又
はピルは内部投薬及び外部投薬成分からなるが、その際
後者は前者のエンベロープの形である。２成分は胃内で
崩壊に抵抗して内部成分をそのまま十二指腸に通すか又
は放出を遅延化させるために役立つ腸溶層で分離するこ
とができる。様々な物質がこのような腸溶層又はコーテ
ィングに使用可能であるが、かかる物質としてはいくつ
かの高分子酸並びに高分子酸とシェラック、セチルアル
コール及び酢酸セルロースのような物質との混合物があ
る。

【００４４】本発明の新規組成物が経口投与又は注射用
に配合された液体形としては水性溶液、適切に香味化さ
れたシロップ、水性又は油性懸濁液及び綿実油、ゴマ
油、ヤシ油もしくはピーナツ油のような食用油で香味化
された乳濁液並びにエリキシル及び同様の製剤ビヒクル
がある。水性懸濁液用に適した分散又は懸濁剤としては
トラガカント、アラビア、アルギネート、デキストラ
ン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンのような
合成及び天然ゴムがある。

【００４５】神経変性の治療において、適切な投薬レベ
ルは約０．０１〜２５０mg／kg／日、好ましくは約０．
０５〜１００mg／kg／日、特に約０．０５〜５mg／kg／
日である。本化合物は１日１〜４回の療法で投与され
る。具体的態様において、本化合物は好都合には静脈内
注入で投与される。

【００４６】本発明による新規化合物を含めた前記式Ｉ
の化合物は下記式III の化合物を環化することからなる
プロセスで製造される：

【化１７】 上記式中Ｒ¹ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は前記と同義
である；Ｑ¹ は反応性カルボキシレート部分を表す。

【００４７】反応は例えばジャーナル・オブ・ヘテロサ
イクリック・ケミストリー（J. Heterocycl. Chem.) 、
１９７５年、第１２巻、第３５１頁で記載されているよ
うに塩基の存在下でしかる後穏やかな酸性後処理で行わ
れることが都合よい。反応での使用に適した塩基として
は水素化ナトリウム及びヘキサメチルジシラジドカリウ
ムがある。

【００４８】反応性カルボキシレート部分Ｑ¹ に適した
基としてはエステル、例えばＣ_1-4 アルキルエステル；
酸無水物、例えばＣ_1-4 アルカン酸との混合無水物；酸
ハライド、例えば酸クロリド；オルトエステル；一級、
二級及び三級アミドがある。

【００４９】好ましくは、基Ｑ¹ はメトキシカルボニル
又はエトキシカルボニルを表す。

【００５０】前記式III の中間体は式 Q²CH₂R¹の化合物
を下記式IVの化合物と反応させて製造されることが都合
よい：

【化１８】 上記式中Ｒ¹ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 及びＱ¹ は前記
と同義である；Ｑ² は反応性カルボキシレート部分を表
す。

【００５１】反応はジクロロメタン又は１，２−ジクロ
ロエタンのような不活性溶媒中で試薬を混ぜ、高温、例
えば用いられた溶媒の還流温度で反応混合物を加熱して
行われることが都合がよい。

【００５２】反応性カルボキシレート部分Ｑ² に適した
基はＱ¹ に関して前記した場合に相当する。好ましく
は、基Ｑ² は酸ハライド基、特に酸クロリド基である。
Ｑ² が酸クロリド基を表す式 Q²CH₂R¹の化合物は当業界
で周知の標準的条件下における塩化オキサリル又はビス
（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸ク
ロリド（ＢＯＰ−Cl）との処理でＱ² がカルボキシ基−
CO₂Hを表す式 Q²CH₂R¹の対応化合物から製造される。

【００５３】一方、ヘテロ芳香部分Ｒ¹ が塩基性である
場合、例えばＲ¹ が１，２，４−トリアゾリル環系を表
す場合、式III の中間体は式Ｒ¹ −Ｈの化合物を下記式
Ｖの化合物と反応させて製造される：

【化１９】 上記式中Ｒ¹ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は前記と同義
である；Hal はハロゲン原子、例えばヨウ素を表す。

【００５４】反応は例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドのような極性溶媒中室温で式Ｖのハライドをヘテロ環
Ｒ¹ −Ｈのナトリウム塩で処理して行われることが都合
よい。

【００５５】代替プロセスにおいて、本発明による新規
化合物を含めた前記式Ｉの化合物は前記で定義される式
IV及び Q²CH₂R¹の中間体からこれら試薬の混合物をヘキ
サメチルジシラジドカリウムのような強塩基約２当量で
処理することにより１ステップで製造してもよい。

【００５６】もう１つのプロセスにおいて、本発明によ
る新規化合物を含めた前記式Ｉの化合物は下記式VIの化
合物の環化により製造される：

【化２０】 上記式中Ｒ¹ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は前記と同義
である；Ｑ³ は反応性カルボキシレート部分を表す。

【００５７】反応はヘキサメチルジシラジドのような塩
基の存在下で行われることが都合よい。

【００５８】反応性カルボキシレート部分Ｑ³ に適した
基はＱ¹ に関して前記した場合に相当する。好ましく
は、基Ｑ³ はメトキシカルボニル又はエトキシカルボニ
ルのようなＣ_1-4 アルキルエステル基を表す。

【００５９】Ｑ³ がＣ_1-4 アルキルエステル基を表す場
合、式VIの中間体は式IVの化合物と式 Q³CH₂R¹の化合物
とのクライセンエステル縮合により製造されることが都
合よいが、その場合にＱ¹ 及びＱ³ の双方はＣ_1-4 アル
キルエステル基を表す。これは反応剤の混合物をヘキサ
メチルジシラジドカリウムのような強塩基で処理する。
これらの条件下において、反応剤は式VIの中間体の単離
の必要性なしに通常その場で式Ｉの望ましい環化生成物
に直接変換される。

【００６０】Ｑ² が−CO₂Hを表す式 Q²CH₂R¹の前駆体を
含めた前記式 Q²CH₂R¹、 Q³CH₂R¹、IV及びＶの中間体
は、それらが市販されていない場合、後記の実施例で記
載された方法又は当業者にとり容易に明らかであるそれ
に類似した方法により製造してもよい。

【００６１】前記いずれかのプロセスから最初に得られ
た式Ｉ又はＩＡのいかなる化合物も適切であれば、その
後に当業界で公知の技術を用いて式Ｉ又はＩＡの他の望
ましい化合物に各々変換してよいことは明らかであろ
う。

【００６２】本発明による化合物の製造に関する前記プ
ロセスが立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異
性体はプレパラティブクロマトグラフィーのような慣用
的技術で分離してもよい。本化合物はラセミ体として製
造しても、あるいは個別的エナンチオマーがエナンチオ
特異的合成又は分割のいずれかで製造されてもよい。本
化合物は例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石
酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸
のような光学活性酸との塩形成によるジアステレオマー
対の形成しかる後分別結晶化及び遊離塩基の再生のよう
な標準的技術によりそれらの成分エナンチオマーに分割
される。本化合物はジアステレオマーエステル又はアミ
ドの形成しかる後クロマトグラフィー分離及びキラル助
剤の除去により分割してもよい。

【００６３】前記いずれの合成順序に際しても、関係す
るいかなる分子上の感受性又は反応性基も保護すること
が必要及び／又は望ましい。これは有機化学における保
護基、編集 J. F, W. マコーミー、プレナムプレス、１
９７３年（Protective Groups in Organic Chemistry,
ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973)；T. W.グ
リーン、有機合成における保護基、ジョン・ウィリー＆
サンズ、１９８１年（T. W. Greene, Protective Group
s in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,1981) で
記載されたような慣用的保護基により行われる。保護基
は当業界で公知の方法を用いて好都合な後の段階で除去
される。

【００６４】下記実施例は本発明による化合物の製造に
ついて示している。

【００６５】

【実施例】本発明で有用な化合物はラット皮質の脳スラ
イスにおいてＮＭＤＡ及び／又はＡＭＰＡに対する応答
を有効かつ選択的に阻止し、ラット前脳膜に結合するＮ
ＭＤＡ及び／又はＡＭＰＡレセプター上に存在するスト
リキニーネ非感受性部位への作動剤及び拮抗剤の結合を
阻害する。

【００６６】皮質スライス試験 ＮＭＤＡ及びＡＭＰＡへの応答に関する本発明の化合物
の効果はウォンら、プロシーディング・オブ・ナショナ
ル・アカデミー・オブ・サイエンスＵＳＡ、１９８６
年、第８３巻、第７１０４頁（Wong et al., Proc. Nat
l. Acad. Sci. USA, 1986 、83、7104) で記載されたよ
うなラット皮質スライスを用いて評価した。見かけ平衡
定数（Kb）は試験化合物により作成されたＮＭＤＡ又は
ＡＭＰＡ濃度−応答曲線における右側シフトから計算し
た。試験された後記実施例の化合物の中で、すべてがＮ
ＭＤＡに対する応答に関して１５０μＭ以下のKb値を有
することがわかった。

【００６７】結合試験 ラット前脳膜のＮＭＤＡレセプター上に存在するストリ
キニーネ非感受性部位と結合する ³Ｈ−Ｌ−689,560
（トランス−２−カルボキシ−５，７−ジクロロ−４−
フェニルアミノカルボニルアミノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン）に置き代わりうる試験化合物の能
力はグリムウッドら、プロシーディングス・オブ・ザ・
ブリティッシュ・ファーマコロジカル・ソサエティ、１
９９１年７月、アブストラクトＣ７８（Grimwood et a
l., Proceedings of The British Pharmacological Soc
iety, July 1991、Abstract C78) の方法により調べ
た。特異的結合の５０％と置き代わる上で必要な後記実
施例の化合物の濃度（ＩＣ₅₀）は各ケースにおいて５０
μＭ以下である。

【００６８】〔実施例１〕７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（ピロール−１−イ
ル）−２（１Ｈ）−キノロン ピロール−１−酢酸メチルエステル（０．７ｇ、０．０
０５Ｍ）及び７−クロロアントラニル酸メチルエステル
（０．９４ｇ、１meq)を乾燥テトラヒドロフラン（４０
ml）に溶解し、ヘキサメチルジシラジドカリウム（ＫＨ
ＭＤＳ）（トルエン中０．５モル溶液２４．１５ml、
２．４モル当量）を一度に加えた。反応混合液を室温で
３時間攪拌し、しかる後メタノール（１０ml）で反応停
止させ、真空下で濃縮した。残渣を水酸化ナトリウム溶
液及びジエチルエーテルに分配し、しかる後分離された
水性抽出液を濃塩酸でpH１に酸性化し、生じた固体物を
濾取し、しかる後ジメチルホルムアミド／水から再結晶
化し、灰白色固体物として標題化合物（０．０４８ｇ）
を得た。m.p.＞２８０℃分解；δ（360MHz, DMSO) 6.15
(2H, t, Ｊ=2.1Hz, ２′ピロールプロトン）；6.76(2H,
t, Ｊ=2.1Hz, １′ピロールプロトン）；7.26(1H, dd,
Ｊ=8.6及び2.0Hz, 6-H); 7.34(1H, d,Ｊ=2.0Hz, 8-H),
7.96(1H, d, Ｊ=8.6Hz, 5-H), m/e 260(M⁺ ); 実測値
C, 58.75; H,3.42; N, 10.30. C₁₃H₉ClN₂O₂. 0.25H₂O
計算値 C, 58.88; H, 3.61; N, 10.58% 。

【００６９】〔実施例２〕７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（ピラゾール−１−
イル）−２（１Ｈ）−キノロン この化合物は実施例１で記載された場合と同様に但しピ
ロール−１−酢酸メチルエステルの代わりにピラゾール
−１−酢酸メチルエステルを用いて製造し、灰白色固体
物として標題化合物を得た（m.p.３１０℃）δ（360MH
z, DMSO) 6.59(1H, s, ４′ピラゾールプロトン）；7.2
9(1H, dd,Ｊ=8.5及び2.0Hz,6-H)； 7.37(1H, d,Ｊ=2.0H
z, 8-H); 7.90(1H, d, Ｊ=1.4Hz, ３′又は５′ピラゾ
ールプロトン); 7.96(1H, d,Ｊ=8.Hz, 5-H); 8.89(1H,
d,Ｊ=1.4Hz, ３′又は５′ピラゾールプロトン）；12.0
0(1H, br, s, NH) ; m/e 261(M ⁺ ); 実測値 C, 54.9
0; H, 2.99; N, 15.86。C₁₂H₈ClN₃O₂ 計算値 C, 55.0
8; H, 3.08; N, 16.06% 。

【００７０】〔実施例３〕７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−フェニルイン
ドール−１−イル）−２（１Ｈ）−キノロン 乾燥テトラヒドロフラン（１００ml）中３−フェニルイ
ンドール（２ｇ、０．００９４Ｍ）を−７８℃に冷却
し、ヘキサメチルジシラジドカリウム（トルエン中０．
５モル溶液１８．７８ml、１モル当量）を加えた。反応
混合物を冷却器から取出し、１５分間攪拌し、しかる後
再び−７８℃に冷却し、ブロモ酢酸メチル（０．９８m
l、１．１モル当量）を加えた。反応溶液を室温まで加
温し、１４時間攪拌し、真空下で濃縮し、酢酸エチル及
び水に分配した。有機層を（Na₂SO₄)乾燥し、濾過し、
減圧濃縮して残渣を得、これを７−クロロアントラニル
酸メチルエステル（１．７２５ｇ、０．００９４Ｍ）含
有乾燥テトラヒドロフラン（１００ml）に溶解し、ヘキ
サメチルジシラジドカリウム（トルエン中０．５モル溶
液５２．６４ml）を一度に加えた。室温で３時間攪拌
後、反応混合液をメタノール（１５ml）で反応停止さ
せ、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテ
ル及び水酸化ナトリウム溶液に分配し、水層を濃塩酸で
pH１に酸性化し、生じた固体物を濾取し、ジメチルホル
ムアミド／水から再結晶化させた（８５０mg、m.p.２２
４−２２６℃）δ（360MHz, DMSO) 7.10-7.32(5H, m, 6
-H及び他の４つの芳香族プロトン); 7.39(1H, d, Ｊ=
1.8, 8-H)； 7.48(2H, m, 芳香族プロトン); 7.64(1
H, s, ２′インドールブロトン); 7.73(2H, 芳香族プロ
トン); 7.95(1H, m,芳香族プロトン); 7.99(1H, d,Ｊ=
8.7Hz, 5-H); 11.48(1H, br, s, OH); 11.83(1H, br,
s, NH); m/e 386(M ⁺ ); 実測値 C, 69.01; H, 4.0
9; N, 6.91. C₂₃H₁₅ClN₂O_2. 0.75H₂O 計算値 C, 69.0
0; H, 4.15; N, 7.00% 。

【００７１】〔実施例４〕７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−フェニルピロ
ール−１−イル）−１（１Ｈ）−キノロン この化合物は実施例３で記載された場合と同様に但し３
−フェニルインドールの代わりに３−フェニルピロール
を用いて製造し、白色固体物として標題化合物を得た
（m.p.＞３２０℃分解）δ（360MHz, DMSO) 6.59(1H,
s, ピロールプロトン); 6.81(1H, s, ピロールプロト
ン), 7.10-7.58(8H, m, １ピロールプロトン，6-H, 8-H
及び５芳香族プロトン); 7.96(1H, d,Ｊ=8.7Hz, 5-H)；
11.29(1H, br, s, OH); 11.78(1H, s, NH); m/e 336
(M ⁺ ); 実測値 C, 65.67; H, 3.76;N, 7.99. C₁₉H₁₃
ClN₂O_2. 0.6H₂O 計算値 C, 65.66; H, 4.12; N, 8.06
% 。

【００７２】〔実施例５〕７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（インドール−１−
イル）−２（１Ｈ）−キノロン この化合物は実施例３で記載された場合と同様に但し３
−フェニルインドールの代わりにインドールを用いて製
造し、白色固体物として標題化合物を得た（m.p.２８８
℃分解）。δ（360MHz, DMSO) 6.60(1H, d, Ｊ=3.2Hz,
インドールプロトン); 7.01(1H, m, インドールプロト
ン); 7.07(2H, m, インドールプロトン); 7.27(2H, m,
6-H及び8-H); 7.38(1H, d, Ｊ=1.9Hz, インドールプロ
トン);7.60(1H, m, インドールプロトン); 7.98(1H, d,
Ｊ=8.6Hz, 5-H); 11.31(1H, br,s, OH); 11.78(1H, s,
NH); m/e 310(M ⁺ ); 実測値 C, 62.98; H, 3.79;
N,8.90. C₁₇H₁₁ClN₂O_2. 1.5H₂O 計算値 C, 62.99;
H, 8.64; N, 3.89% 。

【００７３】〔実施例６〕７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−メチルインド
ール−１−イル）−２（１Ｈ）−キノロン この化合物は実施例３で記載された場合と同様に但し３
−フェニルインドールの代わりに３−メチルインドール
を用いて製造し、白色固体物として標題化合物を得た
（m.p.＞２９０℃分解）。δ（360MHz, DMSO) 2.31(3H,
d, Ｊ=0.6Hz, インドールメチル); 6.93(1H, m, イン
ドールプロトン); 7.03(1H, d, Ｊ=0.9Hz, インドール
プロトン); 7.06(2H, m,インドールプロトン); 7.28(1
H, dd, Ｊ=8.6及び1.8Hz, 6-H); 7.36(1H, d,Ｊ=1.8Hz,
8-H); 7.53(1H, m, インドールプロトン); 7.95(1H,
d,Ｊ=8.6Hz, 5-H); 11.16(1H, br, s, OH); 11.75(1H,
s, NH); m/e 324(M ⁺ ); 実測値 C, 66.03; H, 4.0
7; N, 8.32. C₁₈H₁₃ClN₂O_2. 0.1H₂O 計算値 C, 66.2
0; H, 4.07; N, 8.58% 。

【００７４】〔実施例７〕７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−メチルインド
ール−１−イル）−２（１Ｈ）−キノロン この化合物は実施例３で記載された場合と同様に但し３
−フェニルインドールの代わりに４−メチルインドール
を用いて製造し、白色固体物として標題化合物を得た
（m.p.＞３５０℃分解）。δ（360MHz, DMSO) 2.52(3H,
s, インドールメチル); 6.62(1H, d, Ｊ=2.9Hz, ３′
インドールプロトン); 6.80(1H, d, Ｊ=8.1Hz, ５′イ
ンドールプロトン); 6.86(1H, d,Ｊ=7.1Hz, ７′インド
ールプロトン); 6.97(1H, m,６′インドールプロトン);
7.23(1H, d,Ｊ=3.2Hz, ２′インドールプロトン); 7.2
8(1H, dd, Ｊ=8.6Hz及び1.9Hz, 6-H); 7.37(1H, d,Ｊ=
1.8Hz, 8-H); 7.96(1H, d, Ｊ=8.6Hz, 5-H); 11.25(1H,
br, s, OH); 11.75(1H, s, NH); m/e 324(M ⁺ )。

【００７５】〔実施例８〕７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（５−メチルインド
ール−１−イル）−２（１Ｈ）−キノロン この化合物は実施例３で記載された場合と同様に但し３
−フェニルインドールの代わりに５−メチルインドール
を用いて製造し、白色固体物として標題化合物を得た
（m.p.＞３５０℃分解）; δ（360MHz, DMSO) 2.39(3H,
s, インドールメチル); 6.50(1H, d, Ｊ=3.1Hz, イン
ドールプロトン); 6.89(2H, m, インドールプロトン);
7.20(1H, d,Ｊ=3.1Hz, インドールプロトン); 7.28(1
H, dd, Ｊ=8.6Hz及び2.0Hz, 6-H); 7.37(1H, d,Ｊ=2.0H
z, 8-H); 7.97(1H, d, Ｊ=8.6Hz, 5-H); 11.24(1H, br,
s, OH); 11.76(1H, s, NH); m/e 324(M ⁺ ); 実測値
C, 66.53; H, 4.15; N, 8.41; C₁₈H₁₃ClN₂O₂ 計算値
C, 66.57; H, 4.03; N, 8.63% 。

【００７６】〔実施例９〕７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（５−メトキシイン
ドール−１−イル）−２（１Ｈ）−キノロン この化合物は実施例１で記載された場合と同様に但しピ
ロール−１−酢酸メチルエステルの代わりに５−メトキ
シインドール−１−酢酸メチルエステルを用いて製造
し、灰白色固体物として標題化合物を得た（m.p.２９８
℃分解）δ（360MHz, DMSO) 3.77(3H, s, OCH₃); 6.51
(1H, d, Ｊ=3.0Hz, インドール-H), 6.73(1H, dd, Ｊ=
8.8及び1.8Hz,インドール-6H), 6.68(1H, d, Ｊ=8.8Hz,
インドール7-H), 7.11(1H, d, Ｊ=1.8Hz, インドール-
4H), 7.22(1H, d, Ｊ=3.0Hz, インドール-H), 7.28(1H,
d,Ｊ=2.0Hz, 6-H), 7.27(1H, dd,Ｊ=8.5及び2.0Hz, 8-
H), 7.96(1H, d,Ｊ=8.5Hz, 5-H), 11.25(1H, br, s, O
H); 11.76(1H, s, NH); m/e 341(M+I); 実測値 C, 6
2.45; H, 3.59; N, 7.88; C₁₈H₁₃ClN₂O₃. 0.2H₂O 計
算値 C, 62.78; H, 3.92; N, 8.13% 。

【００７７】〔実施例１０〕７−クロロ−３−（３，５−ジメチルピラゾール−１−
イル）−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン ３，５−ジメチルピラゾール（５ｇ、０．０５２Ｍ）を
窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（３００ml）に溶解し、−７
８℃に冷却した。ヘキサメチルジシラジドカリウム（ト
ルエン中０．５モル溶液１１．４ml、１．１モル当量）
を加え、しかる後反応混合液を冷却器から取出し、３０
分間攪拌し、しかる後再び−３０℃に冷却し、ブロモ酢
酸メチル（４．９２ml、０．０５２Ｍ、１モル当量）を
加えた。反応溶液を室温まで加温し、１７時間攪拌し、
しかる後真空下で濃縮した。６ＮHCl(２００ml）を加
え、反応混合液をジエチルエーテルで抽出した。水性抽
出液を固体炭酸ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで
抽出し、合わせた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム
及び飽和塩化ナトリウムで連続洗浄し、しかる後（MgSO
₄)乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これを
メタノール（６０ml）、アセトン（６０ml）及び水（１
２０ml）に固体水酸化ナトリウム（１ｇ）と共に溶解し
た。室温で１５時間攪拌後、有機溶媒を真空下で除去
し、水層をジエチルエーテルで洗浄し、濃塩酸でpH４に
酸性化した。酢酸エチルで抽出後、有機層を（MgSO₄)乾
燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を窒素雰囲気下
で乾燥ジクロロメタン（１５ml）に溶解し、０℃に冷却
し、塩化オキサリル（０．４２５ml、４．５mmol、１．
５モル当量）及び数滴の乾燥Ｎ，Ｎ−シメチルホルムア
ミドを加えた。反応混合液を室温まで加温し、２時間攪
拌し、しかる後真空下で濃縮して残渣を得、これをトル
エンと共沸し、減圧蒸発させた。残渣を７−クロロアン
トラニル酸メチルエステル（０．５６ｇ、０．００３mo
l 、１モル当量）と共に窒素雰囲気下で乾燥ジクロロメ
タン（２０ml）に溶解した。溶液を１５時間加熱還流
し、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をSiO₂で
クロマトグラフィーに付し、１０％酢酸エチル／ジクロ
ロメタンで溶出させた。残渣を窒素雰囲気下で乾燥テト
ラヒドロフラン（１５ml）に溶解し、０℃に冷却し、ヘ
キサメチルジシラジドカリウム（トルエン中０．５Ｍ溶
液６．３ml、２．４モル当量）を加えた。反応混合液を
室温まで加温し、２時間攪拌し、しかる後メタノール
（５ml）を加え、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣にジ
エチルエーテル及び１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に分配
し、水層を濃塩酸でpH１に酸性化し、生じた固体物を濾
取し、ジメチルホルムアミド／水から再結晶化した（１
３４mg、m.p.３０５℃）δ（360MHz, DMSO) 2.01(3H,
s, ピラゾールメチル); 2.16(3H, s,ピラゾールメチ
ル); 5.99(1H, s, ピラゾールプロトン); 7.24(1H, d
d,Ｊ=8.6Hz及び2.0Hz,6-H); 7.32(1H, d,Ｊ=2.0Hz, 8-
H); 7.91(1H, d, Ｊ=8.6Hz, 5-H); 11.62(1H,s, NH);
m/e 289 (M⁺ ); 実測値 C, 57.69; H, 4.04; N, 14.1
4. C₁₄H₁₂ClN ₃O₂ 計算値 C, 58.04; H, 4.18; N, 1
4.50%。

【００７８】〔実施例１１〕７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（イミダゾール−１
−イル）−２（１Ｈ）−キノロン この化合物は実施例１で記載された場合と同様に但しイ
ミダゾール−１−酢酸メチルエステルを用いて製造し、
灰白色固体物として標題化合物を得た（m.p.３６０℃分
解）δ（360MHz, DMSO) 7.00(1H, dd,Ｊ=8.4及び1.8Hz,
6-H), 7.17(1H, d,Ｊ=1.75Hz, 8-H), 7.58(1H, s,イミ
ダゾール-H), 7.75(1H, s,イミタゾール-H), 7.90(1H,
d,Ｊ=8.4Hz, 5-H)，9.12(1H, s, イミダゾール-H), 10.
48(1H, s, NH), m/e 262(M+1); 実測値 C, 55.00; H,
3.31; N, 16.16; C₁₂H₈ClN₃O₂計算値 C, 55.08; H,
3.08; N, 16.06 。

【００７９】〔実施例１２〕７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（１，２，４−トリ
アゾール１−イル）−２（１Ｈ）−キノロン 乾燥ジクロロエタン（３０ml）中７−クロロアントラニ
ル酸メチルエステル（１ｇ）の溶液にクロロアセチルク
ロリド（０．４２ml）を加えた。混合液を２時間加熱還
流し、しかる後室温まで冷却し、真空下で濃縮し、粗生
成物（１．１ｇ）を得た。乾燥アセトン中この粗生成物
の一部（０．６５）にヨウ化ナトリウム（４ｇ）を加
え、溶液を１時間還流下で加熱し、室温まで冷却し、濾
過し、真空下で濃縮し、粗生成物を得た。この生成物に
乾燥ジメチルホルムアミド（１５ml）及び１，２，４−
トリアゾールナトリウム塩（２２６mg）を加えた。混合
液を室温で２時間攪拌し、しかる後ヘキサメチルジシラ
ジドカリウムの溶液（トルエン中０．５モル溶液９．９
２ml）を加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌し、し
かる後メタノール（５ml）で反応停止させ、真空下で濃
縮した。残渣を水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ）及びジエ
チルエーテルに分配し、分離された水性抽出液を濃塩酸
でpH１に酸性化し、生じた固体物を濾取し、しかる後ジ
メチルホルムアミド／水から再結晶化し、灰白色固体物
として標題化合物を得た（０．９０ｇ、m.p.２２８−２
３０℃分解）δ（360MHz, DMSO) 7.26(1H, dd,Ｊ=8.6及
び2.6Hz, 6-H), 7.37(1H, d,Ｊ=2.6Hz, 5-H), 7.95(1H,
d, Ｊ=8.6Hz, 8-H), 8.12(1H, s, トリアゾール-H),
8.70(1H, s,トリアゾール-H), 11.97(1H, s, NH); m/e
263(M+1);実測値 C, 50.26; H, 2.55; N, 20.48; C₁₁
H₇ClN₄O₂. 0.2CH₃OH 計算値 C, 50.00; H, 2.92; N,
20.82 % 。

【００８０】〔実施例１３〕７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（イミダゾール−１
−イル）−２（１Ｈ）−キノロン この化合物は実施例１で記載された場合と同様に但しベ
ンゾイミダゾール−１−酢酸を用いて製造し、白色固体
物として標題化合物を得た（m.p.＞４１０℃）、（360M
Hz, NaOD, D₂O)δ 7.11(1H, dd, Ｊ=8.7及び2.0Hz, 6-
H), 7.26-7.40(4H, m, 8-H 及び3xベンズイミダゾール
プロトン), 7.80(1H, dd, Ｊ=8.5 及び 2.0Hz, ベンズ
イミダゾールプロトン), 7.91(1H, d,Ｊ=8.7Hz, 5-H),
8.12(1H,s, ベンズイミダゾール-2H)。

【００８１】〔実施例１４〕７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（２−オキソピリジ
−１−イル）−２（１Ｈ）−キノロン この化合物は実施例１で記載された場合と同様に但し２
−ピリドン−１−酢酸メチルエステルを用いて製造し、
白色固体物として標題化合物を得た（m.p.３５５℃徐々
に分解）δ（360MHz, DMSO) 6.23(1H, m,ピリドン-H),
6.43(1H, d,Ｊ=9.2Hz, ピリドン-H), 7.25-7.47(4H,
m, ピリドン-Hx3, 6-H, 8-H), 7.92(1H,d,Ｊ=8.6Hz, 5-
H), 11.54(1H, br, s, OH), 11.77(1H, s, NH), m/e 2
89(M+1);実測値 C, 58.15; H, 3.24; N, 9.37; C₁₄H₉C
lN₂O₃ 計算値 C, 58.25; H, 3.14; N, 9.70。

【００８２】〔実施例１５〕７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−オキソピリジ
−１−イル）−２（１Ｈ）−キノロン この化合物は実施例１で記載された場合と同様に但し４
−ピリドン−１−酢酸メチルエステルを用いて製造し、
白色固体物として標題化合物を得た（m.p.３４０℃徐々
に分解）δ（360MHz, NaOD-D₂O) 6.70(2H, d, Ｊ=7.5H
z, ３及び５ピリドンプロトン), 7.06(1H, dd, J=8.7
及び2.0Hz, 6-H), 7.35(1H, d,Ｊ=2.0Hz,8-H), 7.71(2
H, d, Ｊ=7.5Hz, 2 及び6 ピリドンプロトン), 7.89(1
H, d,Ｊ=8.7Hz, 5-H), m/e 289(M+1) 。

【００８３】〔実施例１６〕７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（６−メチルインド
ール−１−イル）−２（１Ｈ）−キノロン この化合物は実施例３で記載された場合と同様に但し３
−フェニルインドールの代わりに５−メチルインドール
を用いて製造し、白色固体物として標題化合物を得た
（m.p.＞３５０℃分解）；δ（360MHz, DMSO) 2.34(3H,
s, インドールメチル); 6.53(1H, d,Ｊ=3.2Hz, インド
ールプロトン); 6.79(1H, s,インドールプロトン); 6.8
9(1H, d,Ｊ=8.0Hz, インドールプロトン), 7.16(1H, d,
Ｊ=3.2Hz,インドールプロトン), 7.28(1H, dd, Ｊ=8.6
及び2.0Hz, 6H), 7.38(1H, d, Ｊ=1.8Hz, 8H); 7.47(1
H, d,Ｊ=8.0Hz, インドールプロトン), 7.98(1H, d,Ｊ=
8.6Hz, 5H), 11.26(1H, br, s, OH), 11.75(1H, s, N
H); m/e 324(M+1)。

【００８４】〔実施例１７〕 錠剤製造 下記化合物１．０、２．０、２５．０、２６．０、５
０．０及び１００．０mgを各々含有した錠剤を下記のよ
うに製造する： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（ピロール−１−イ
ル）−２（１Ｈ）−キノロン ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−フェニルイン
ドール−１−イル）−２（１Ｈ）−キノロン ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−フェニルピロ
ール−１−イル）−１（１Ｈ）−キノロン活性化合物１〜２５mg含有の投薬用錠剤 量mg 活性化合物 １．０ ２．０ ２５．０ 微結晶セルロース ４９．２５ ４８．７５ ３７．２５ 改質食用コーンスターチ ４９．２５ ４８．７５ ３７．２５ ステアリン酸マグネシウム ０．５０ ０．５０ ０．５０活性化合物２６〜１００mg含有の投薬用錠剤 量mg 活性化合物 ２６．０ ５０．０ １００．０ 微結晶セルロース ５２．０ １００．０ ２００．０ 改質食用コーンスターチ ２．２１ ４．２５ ８．５ ステアリン酸マグネシウム ０．３９ ０．７５ １．５ すべての活性化合物、セルロース及び一部のコーンスタ
ーチを混ぜ、１０％コーンスターチペーストに造粒す
る。得られた顆粒を篩にかけ、乾燥し、残りのコーンス
ターチ及びステアリン酸マグネシウムとブレンドする。
次いで得られた顆粒を活性成分１．０mg、２．０mg、２
５．０mg、２６．０mg、５０．０mg及び１００mg／錠剤
含有の錠剤に圧縮する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/04 ２４９ 8829−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＡＢ 9360−4Ｃ ＡＡＦ ＡＡＭ //(Ｃ０７Ｄ 401/04 207:00 215:00） (Ｃ０７Ｄ 401/04 215:00 231:00） (Ｃ０７Ｄ 401/04 209:00 215:00） (Ｃ０７Ｄ 401/04 215:00 233:00） (Ｃ０７Ｄ 401/04 215:00 249:00） (Ｃ０７Ｄ 401/04 213:00 215:00） (72)発明者 ポール デー．リーソン イギリス国，ケンブリッジシャー，ケンブ リッジ，モーソン ロード 127 (72)発明者 ケヴィン ダブリュ．ムーア イギリス国，ハートフォードシャー，バン ティングフォード，ホワイト ハート ク ロス 22

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式Ｉの化合物又はその薬学上許容さ
   れる塩もしくはそのプロドラッグ： 【化１】 〔上記式中Ｒ¹ は下記式(i) 、(ii)又は(iii) の基を表
   す： 【化２】 上記においてＥは更に０、１、２又は３の窒素原子を含
   む五員ヘテロ芳香環の残基を表す；Ｒ² 及びＲ³ は各々
   独立して水素、炭化水素、ヘテロ環基、ハロゲン、シア
   ノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−OR^a 、−OCF₃、−
   SR^a 、−SCF₃、−SOR ^a 、−SOCF₃ 、−SO₂R^a 、−SO₂C
   F₃、−SO₂NR ^a R ^b 、−NR^a R ^b 、−NR^a COR ^b 、−NR
   ^a CO₂R^b 、−COR ^a 、−CO₂R^a 、−CONR^a R ^b 又は適切
   であれば非結合電子対を表す；あるいはＲ² 及びＲ³ は
   隣接原子上に位置する場合に一緒になって炭素又はヘテ
   ロ環の残基を表す；Ｒ⁴ は水素、炭化水素、ヘテロ環
   基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、
   −OR^a 、−OCF₃、−SR^a 、−SCF₃、−SOR ^a 、−SOCF
   ₃ 、−SO₂R^a 、−SO₂CF₃、−SO₂NR ^a R ^b 、−NR^a R
   ^b 、−NR^a COR ^b 、−NR^a CO₂R^b 、−COR^a 、−CO₂R^a
   又は−CONR^a R ^b を表す；Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は
   各々独立して水素、炭化水素、ヘテロ環基、ハロゲン、
   シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−OR^a 、−OC
   F₃、−SR^a 、−SCF₃、−SOR ^a 、−SOCF₃ 、−SO₂R^a 、
   −SO₂CF₃、−SO₂NR ^a R ^b 、−NR^a R^b 、−NR^a COR
   ^b 、−NR^a CO₂R^b 、−COR ^a 、−CO₂R^a 又は−CONR^a R
   ^b を表す；及びＲ^a 及びＲ^b は各々独立して水素、炭
   化水素又はヘテロ環基を表す〕を１種以上の薬学上許容
   されるキャリア及び／又は賦形剤と共に含有した医薬組
   成物。
2. 【請求項２】 治療用の請求項１記載の式Ｉの化合物又
   はその薬学上許容される塩もしくはそのプロドラッグ。
3. 【請求項３】 ＮＭＤＡレセプターの選択的非競合拮抗
   剤の投与を要する症状の治療及び／又は予防用薬剤の製
   造に関する請求項１記載の式Ｉの化合物又はその薬学上
   許容される塩もしくはそのプロドラッグの用法。
4. 【請求項４】 ＡＭＰＡレセプターの拮抗剤の投与を要
   する症状の治療用薬剤の製造に関する請求項１記載の式
   Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩もしくはそのプ
   ロドラッグの用法。
5. 【請求項５】 下記式ＩＡの化合物又はその塩もしくは
   プロドラッグ： 【化３】 〔上記式中Ｒ¹¹は下記式(iv)、(v) 又は（vi) の基を表
   す： 【化４】 上記においてＥ¹ は更に０、１、２又は３の窒素原子を
   含む五員ヘテロ芳香環の残基を表す；Ｒ¹²及びＲ¹³は各
   々独立して水素、炭化水素、ヘテロ環基、ハロゲン、シ
   アノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−OR^a 、−OCF₃、
   −SR^a 、−SCF₃、−SOR ^a 、−SOCF₃ 、−SO₂R^a 、−SO
   ₂CF₃、−SO₂NR ^a R ^b 、−NR^a R ^b 、−NR^a COR ^b 、−
   NR^a CO₂R^b 、−COR ^a 、−CO₂R^a 、−CONR^a R ^b 又は適
   切であれば非結合電子対を表す；あるいはＲ¹²及びＲ¹³
   は隣接原子上に位置する場合一緒になって炭素又はヘテ
   ロ環の残基を表す；Ｒ¹⁴は水素、炭化水素、ヘテロ環
   基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、
   −OR^a 、−OCF₃、−SR^a 、−SCF₃、−SOR ^a 、−SOCF
   ₃ 、−SO₂R^a 、−SO₂CF₃、−SO₂NR ^a R ^b 、−NR^a R
   ^b 、−NR^a COR ^b 、−NR^a CO₂R^b 、−COR^a 、−CO₂R^a
   又は−CONR^a R ^b を表す；Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は
   各々独立して水素、炭化水素、ヘテロ環基、ハロゲン、
   シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−OR^a 、−OC
   F₃、−SR^a 、−SCF₃、−SOR ^a 、−SOCF₃ 、−SO₂R^a 、
   −SO₂CF₃、−SO₂NR ^a R ^b 、−NR^a R^b 、−NR^a COR
   ^b 、−NR^a CO₂R^b 、−COR ^a 、−CO₂R^a 又は−CONR^a R
   ^b を表す；及びＲ^a 及びＲ^b は各々独立して水素、炭
   化水素又はヘテロ環基を表す；但し、Ｒ¹¹が式(iv)の基
   である場合、この基は場合により低級アルキル、低級ア
   ルコキシ又はハロゲンで置換された１，２，３−ベンゾ
   トリアゾール−２−イル環系ではない〕。
6. 【請求項６】 下記式IIＡ並びにその塩及びプロドラッ
   グ： 【化５】 〔上記式中Ｘ及びＹは各々独立して炭素又は窒素を表
   す；Ｒ²²及びＲ²³は各々独立して水素、ハロゲン、シア
   ノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミ
   ノ、ジ（Ｃ_1-6)アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-6 ア
   ルキル、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_2-6 アルキニル、アリー
   ル、アリール（Ｃ_1-6)アルキル、フェニル（_2-6)アルキ
   ニル、Ｃ_1-6 アルコキシ、アリールオキシ、アリール
   （Ｃ_1-6)アルコキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ又はＣ_2-7 ア
   ルコキシカルボニルを表す；及びＲ²⁵、Ｒ²⁶及びＲ²⁷は
   各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメ
   チル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ
   _1-6 アルキル、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_1-6 アルコキシ、
   Ｃ_1-6 アルキルチオ又はＣ_2-7 アルコキシカルボニルを
   表す〕で表される、請求項５記載の化合物。
7. 【請求項７】 下記式IIＢ並びにその塩及びプロドラッ
   グ： 【化６】 〔上記式中Ｚは炭素又は窒素を表す；Ｒ³⁴及びＲ³⁹は各
   々独立して水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチ
   ル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ジ（Ｃ_1-6)アルキル
   アミノ、カルボキシ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_2-6 アルケニ
   ル、Ｃ_2-6 アルキニル、アリール、アリール（Ｃ_1-6)ア
   ルキル、フェニル（Ｃ_2-6)アルキニル、Ｃ_1-6 アルコキ
   シ、アリールオキシ、アリール（Ｃ_1-6)アルコキシ、Ｃ
   _1-6 アルキルチオ又はＣ_2-7 アルコキシカルボニルを表
   す；及びＲ³⁵、Ｒ³⁶及びＲ³⁷は各々独立して水素、ハロ
   ゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキ
   シ、アミノ、カルボキシ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_2-6 アル
   ケニル、Ｃ_1-6 アルキルチオ又はＣ_2-7 アルコキシカル
   ボニルを表す〕で表される、請求項５記載の化合物。
8. 【請求項８】 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（ピ
   ロール−１−イル）−２（１Ｈ）−キノロン；７−クロ
   ロ−４−ヒドロキシ−３−（ピラゾール−１−イル）−
   ２（１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−４−ヒドロキシ−
   ３−（３−フェニルインドール−１−イル）−２（１
   Ｈ）−キノロン；７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−
   （３−フェニルピロール−１−イル）−２（１Ｈ）−キ
   ノロン；７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（インドー
   ル−１−イル）−２（１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−
   ４−ヒドロキシ−３−（３−メチルインドール−１−イ
   ル）−２（１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−４−ヒドロ
   キシ−３−（４−メチルインドール−１−イル）−２
   （１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−４−ヒドロキシ−３
   −（５−メチルインドール−１−イル）−２（１Ｈ）−
   キノロン；７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（５−メ
   トキシインドール−１−イル）−２（１Ｈ）−キノロ
   ン；７−クロロ−３−（３，５−ジメチルピラゾール−
   １−イル）−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン；
   ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（イミダゾール−１
   −イル）−２（１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−４−ヒ
   ドロキシ−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イ
   ル）−２（１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−４−ヒドロ
   キシ−３−（イミダゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−
   キノロン；７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−オ
   キソピリジン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノロン；７
   −クロロ−４−ヒドロキシ−３−（２−オキソピリジン
   −１−イル）−２（１Ｈ）−キノロン；７−クロロ−４
   −ヒドロキシ−３−（６−メチルインドール−１−イ
   ル）−２（１Ｈ）−キノロン；並びにそれらの塩及びプ
   ロドラッグから選択される、請求項５記載の化合物。
9. 【請求項９】 請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法
   であって、 （Ａ）下記式III の化合物： 【化７】 （上記式中Ｒ¹ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は請求項１
   の場合と同義である；Ｑ¹ は反応性カルボキシレート部
   分を表す）を環化する；又は （Ｂ）式 Q²CH₂R¹の化合物を下記式IVの化合物： 【化８】 （上記式中Ｒ¹ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は請求項１
   の場合と同義である；Ｑ¹ は前記と同義である；Ｑ² は
   反応性カルボキシレート部分を表す）と約２当量の強塩
   基の存在下で反応させる；又は （Ｃ）下記式VIの化合物： 【化９】 （上記式中Ｒ¹ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は請求項１
   の場合と同義である；Ｑ³ は反応性カルボキシレート部
   分を表す）を環化する；及び （Ｄ）適切であれば最初に得られた式Ｉの化合物をそれ
   自体公知の方法で式Ｉの化合物に変換することからなる
   方法。