JP2002543079A

JP2002543079A - うつ病治療用のアザインドール誘導体

Info

Publication number: JP2002543079A
Application number: JP2000614250A
Authority: JP
Inventors: リチャード・エリック・ミューショー; クリスティン・リン・ミーガー
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1999-04-22
Filing date: 2000-04-20
Publication date: 2002-12-17
Also published as: AR028475A1; AU4364400A; CN1348451A; CA2367681A1; EP1171439A1; BR0010693A; WO2000064898A1

Abstract

(57)【要約】セロトニン作用性神経系の障害により影響を受ける疾患(例えば、うつ病および不安)の治療に有用な式(Ｉ)：【化１】［式中、Ｒ_１およびＲ_２は５〜７個の原子からなる炭素環式またはヘテロ環式の環(ここで、該環は飽和または不飽和でありうる)；Ｘは、独立して、水素、シアノ、カルバモイル、ハロゲンまたはアルコキシ］で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、セロトニン作用性神経系の障害により影響を受ける疾患(例えば、
うつ病および不安)の治療に有用な化合物に関する。より詳しくは、本発明は、
このような障害の治療に有用なアリールピペラジニルシクロヘキシル誘導体に関
する。

【０００２】（背景技術）セロトニン(５-ＨＴ)の神経伝達を強化する医薬品は、うつ病および不安など
多くの神経系障害の治療に有用である。第一世代の非選択的セロトニン作用性薬
物は、それらが多数の望ましくない副作用を有する原因となる様々な生理学的手
段を通じて作用するものであった。ごく最近処方された薬物、すなわち選択的セ
ロトニン再取り込み阻害薬(ＳＳＲＩ)は、シナプスで放出される５-ＨＴがシナ
プス前セロトニン輸送担体によってシナプス間隙から活性的に除去されることを
阻害することにより支配的に作用する。ＳＳＲＩは、それらが十分な治療効果を
発揮するまでに数週間必要とするので、この５-ＨＴ遮断機構は、それらの治療
活性を十分に説明することができない。十分な抗うつ効果が見られるまでに起こ
るこの２週間の誘導は、治療効果の低下を招く５-ＨＴニューロンの発火活性を
抑制する５-ＨＴ_１Ａ自己受容体の関与によるものであると推測される。研究は
、ＳＳＲＩ投与の数週間後に、５-ＨＴ自己受容体の脱感作が起こり、大抵の患
者で十分な抗うつ効果が認められることを示唆している。(例えば、ル・プル(Le
Poul)ら、アーカイブズ・オブ・ファーマコロジー(Arch. Pharmacol.),352：14
1(1995))。従って、５-ＨＴ_１Ａ拮抗薬を用いることによるこの負のフィードバ
ックを無効にすることは、臨床的な抗うつ応答を増大させ加速させる可能性があ
ると考えられる。アーチガス(Artigas)らによる最近の研究［トレンズ・イン・
ニューロサイエンシズ(Trends Neurosci.),19：378-383(1996)］は、単一分子内
における５-ＨＴ_１Ａ活性と５-ＨＴ取り込みの阻害との組合せが、より強く、か
つ早く作用する抗うつ効果を達成できることを示唆している。

【０００３】欧州特許出願第0714894A1号は、偏頭痛治療用の５-ＨＴ_１Ａ作動薬である下記
の化合物の製造を開示している。

【０００４】

【化１２】

【０００５】［式中、Ａ-Ｂは-ＣＨ-ＣＨ_２または-Ｃ＝ＣＨ-；ＸはＨ、ハロ、Ｃ_１-Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１-Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１-Ｃ_４ア
ルキル、ベンジルオキシ、ヒドロキシまたはカルボキサミド；ＹはＯ、Ｓまたは結合；ｎは１〜４；Ａｒは１-ナフチル、２-ナフチル、フェニル、または、ハロ、Ｃ_１-４アルコ
キシ、Ｃ_１-４アルキルチオ、Ｃ_１-４ベンジルオキシ、ヒドロキシまたはトリフ
ルオロメチルからなる群から選択される置換基で一置換されたフェニルである。

【０００６】米国特許第5,627,196号は、セロトニン関連系に影響を及ぼす下記の式で示さ
れる化合物を開示している。

【０００７】

【化１３】

【０００８】［式中、ｒは０〜４；ｓは０〜１；Ｄはそれが結合する炭素原子と一緒になって、ピロリル、イミダゾリル、ピリ
ジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジニル基を形成する残基；Ｘは水素、フェニル、ヒドロキシまたはメトキシ(ただし、ｒが０の場合、Ｘ
は水素またはフェニル)；Ｒは-ＮＨ-Ｒ_１、

【０００９】

【化１４】

【００１０】マレロン(Malleron)らは、基本的な式：

【００１１】

【化１５】

【００１２】［式中、Ａは

【００１３】

【化１６】

【００１４】でありうる］で示されるセロトニン取り込み阻害薬であるインドール誘導体を開示している［
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),36:1194-1202
(1983)］。

【００１５】（発明の開示）かくして、本発明によれば、式Ｉ：

【００１６】

【化１７】

【００１７】［式中、Ｒ_１およびＲ_２は５〜７個の原子からなる炭素環またはヘテロ環を形成
する(該環は飽和または不飽和でありうる)；Ｘは、独立して、水素、シアノ、カルバモイル、ハロゲンまたはアルコキシ］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。

【００１８】本発明の好ましい化合物は、好ましくは式(Ｉ)［式中、Ｒ_１およびＲ_２は５〜
６個の原子からなる炭素環またはヘテロ環を形成し、Ｘは水素］で示される化合
物またはその医薬上許容される塩である。

【００１９】最も好ましくは、本発明の化合物は、下記のものから選択される：

【００２０】３-{１-[２-(２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン-５-イルオキシ)エチル
]-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-４-イル}-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジ
ン；３-{１-[２-(１Ｈ-インドール-４-イルオキシ)エチル]-１,２,３,６-テトラヒ
ドロピリジン-４-イル}-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン；５-{２-[４-(１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-３-イル)-３,６-ジヒドロ-２Ｈ
-ピリジン-１-イル]エトキシ}キノリン。

【００２１】ここで用いるように、用語「アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を含有する
直鎖および有枝炭素鎖の両方を包含することを意味する。用語「ハロゲン」は、
フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含することを意味する。用語「ヘテロ環式
の環」は、１種またはそれ以上の(好ましくは、酸素、窒素および硫黄から選択
される)ヘテロ原子を有する飽和または不飽和環を意味する。好ましい例は５ま
たは６個の原子を含有し、具体例は１,４-ジオキサン、ピロールおよびピリジン
である。用語「炭素環式の環」は、好ましくは５または６個の炭素原子を含有す
る、アリールまたはシクロアルキルなどの飽和または不飽和の炭素環を意味する
。

【００２２】式(Ｉ)で示される化合物は、遊離塩基の有用性を有する医薬的に許容される酸
付加塩の形態で用いてもよい。当業者に公知の方法により製造されるこのような
酸は、無機酸または有機酸の両方(例えば、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、
アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン
酸、エタンジスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸
、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、シトラコン酸
、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、
ｐ-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸)で形成される。

【００２３】本発明の化合物は、当業者に認識される適当な方法で製造すればよい。しかし
、本発明の化合物は、下記のスキーム１に従って製造すれば都合がよい。

【００２４】

【化１８】

【００２５】式(Ｉ)で示される化合物の製造方法は、本発明のさらなる態様を形成する。本
発明の代表的な化合物の製造に関する具体的な例示は、下記手順に与えられる。

【００２６】中間体１３-(１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピ
リジン７-アゾインドール(１０ｇ、８５ミリモル)、４-ピペリドン(３４ｇ、０.２２
モル)および水酸化カリウム(１６.８３ｇ、０.３モル)を１５０ｍｌのメタノー
ル中で一晩加熱還流した。反応物を冷却し、濾過し、濃縮して、橙色のスラリー
を得た。次いで、このスラリーを塩化メチレンで抽出し、水で洗浄した。有機層
を無水マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１４.２ｇ(８４％)の生成
物を固形物として得た。融点１９５〜１９９℃。

【００２７】中間体２５-ヒドロキシ-(２,３)-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシンピロガロール(５ｇ、０.０４モル)を２-ブタノン(６００ｍｌ)に溶解し、そこ
に炭酸カリウム(１.８２ｇ、０.０１３モル)を加えた。この混合物を還流下で攪
拌しながら、１,２-ジブロモエタン(２.４８ｇ、１.１４ｍｌ、０.０１３モル)
を徐々に滴下した。反応物を一晩攪拌した後、室温に冷却した。この混合物を水
(１００ｍｌ)に注ぎ込み、塩化メチレン(２００ｍｌ)で抽出した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフ
ィー(５％メタノール-塩化メチレン)により、２.７４ｇ(４５％)の生成物を清澄
な油状物として得た。ＭＳＥＩｍ/ｅ１５２(Ｍ^＋)。

【００２８】中間体３５-(２-クロロエトキシ)-(２,３)-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキサンテトラヒドロフラン(５０ｍｌ)中における５-ヒドロキシベンゾジオキサン(１
.０ｇ、６.５ミリモル)および２-クロロエタノール(０.７９ｇ、９.９ミリモル)
、トリフェニルホスフィン(２.６ｇ、９.９ミリモル)の溶液に、ジイソプロピル
アジドジカルボイミド(ＤＩＡＤ)(２.０ｇ、９.８ミリモル)を徐々に加えた。２
時間後、さらに１.５当量のトリフェニルホスフィン、ＤＩＡＤおよび２-クロロ
エタノールを加え、反応物をさらに２時間攪拌した。反応混合物を水(１００ｍ
ｌ)中に注ぎ込み、塩化メチレン(１００ｍｌ)で抽出した。有機層を分離し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。クロマトグ
ラフィー(２０％酢酸エチル-ヘキサン)により、１.７ｇ(７６％)の生成物を白色
の固形物として得た。融点７０.５〜７２.５℃。元素分析の結果(Ｃ_１０Ｈ_１１ＣｌＯ_３として)：計算値：Ｃ，５５.９６；Ｈ，５.１７実測値：Ｃ，５５.５７；Ｈ，５.２０

【００２９】中間体４２-(１Ｈ-インドール-４-イルオキシ)エチルクロリド無水テトラヒドロフラン(４０ｍｌ)中における４-ヒドロキシインドール(４ｇ
、３０ミリモル)、２-クロロエタノール(４.８３ｇ、６０ミリモル)およびトリ
フェニルホスフィン(１５.７ｇ、６０ミリモル)の溶液に、ジイソプロピルアゾ
ジカルボキシレート(１２.１ｇ、６０ミリモル)を徐々に加えた。反応物を室温
で２.５時間攪拌した後、塩化メチレン(２５０ｍｌ)に注ぎ込み、水(３×１００
ｍｌ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去
した。クロマトグラフィー(２０％ヘキサン-酢酸エチル)により、トリフェニル
ホスフィン(２０％塩化メチレン-ヘキサン)を除去して、２.９４ｇ(５０％)の生
成物を白色の固形物として得た。融点６９.５〜７２℃。

【００３０】中間体５５-(２-クロロエトキシ)キノリンオーブン乾燥した１００ｍｌの三ツ口フラスコを窒素下で冷却した。５-ヒド
ロキシキノリン(２ｇ、１４ミリモル)を加え、さらに、５０ｍｌの無水テトラヒ
ドロフランに懸濁したトリフェニルホスフィン(５.４２ｇ、２１ミリモル)を加
えた。２-クロロエタノール(１.３ｍｌ、２１ミリモル)を上記の反応混合物にシ
リンジで徐々に加えた後、ＤＥＡＤ(２.９８ｍｌ、２１ミリモル)をシリンジで
加えた。さらに１.５当量の２-クロロエタノール、トリフェニルホスフィンおよ
びＤＥＡＤを加えた。反応混合物を１００ｍｌの水に注ぎ込み、塩化メチレンで
抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフ
ィー(２０％酢酸エチル-ヘキサン)により、２.３１ｇ(８２％)の生成物を固形物
として得た。融点７５〜７８℃。

【００３１】実施例１３-{１-[２-(２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン-５-イルオキシ)エチル
]-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-４-イル}-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジ
ン無水ジメチルスルホキシド(２０ｍｌ)中における５-(２-クロロエトキシ)-(２
,３)-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキサン(０.５ｇ、２３ミリモル)、３-(１,２,
３,６-テトラヒドロピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン(０.５
６ｇ、２８ミリモル)およびトリエチルアミン(０.６５ｍｌ、４６ミリモル)の溶
液を１０５℃で４時間攪拌した。この混合物を水(１００ｍｌ)に注ぎ込み、塩化
メチレン(３×１００ｍｌ)で抽出した。有機層を水(３×１５０ｍｌ)、重炭酸ナ
トリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下
で除去した。クロマトグラフィー(１０％メタノール-塩化メチレン)により、０.
８０ｇ(９２％)の生成物を黄色の油状物として得た。シュウ酸塩をエタノール中
で調製した。融点１６４〜１６７℃。元素分析の結果(Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３・２Ｃ_２Ｈ_２Ｏ_４・０.７Ｈ_２Ｏして)
：計算値：Ｃ，５４.７７；Ｈ，５.０２；Ｎ，７.３７実測値：Ｃ，５４.７７；Ｈ，４.９７；Ｎ，７.２３

【００３２】実施例２３-{１-[２-(１Ｈ-インドール-４-イルオキシ)エチル]-１,２,３,６-テトラヒ
ドロピリジン-４-イル}-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン無水ジメチルスルホキシド(２０ｍｌ)中における２-(１Ｈ-インドール-４-イ
ルオキシ)エチルクロリド(０.５ｇ、２６ミリモル)、３-(１,２,３,６-テトラヒ
ドロピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン(０.６１ｇ、３１ミリ
モル)およびトリエチルアミン(０.７１ｍｌ、５２ミリモル)の溶液を８０℃で４
時間攪拌した。この混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチル(３×１００ｍｌ)で抽出
した。有機層を水(３×１００ｍｌ)、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー
(１０％メタノール-塩化メチレン)により、０.９５ｇ(９７％)の生成物を緑色の
油状物として得た。シュウ酸塩をメタノール中で調製した。融点１０６〜１０９
℃。元素分析の結果(Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ・２Ｃ_２Ｈ_２Ｏ_４として)：計算値：Ｃ，５７.９９；Ｈ，４.８７；Ｎ，１０.４０実測値：Ｃ，５７.６２；Ｈ，５.０３；Ｎ，１０.３６

【００３３】実施例３５-{２-[４-(１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-３-イル)-３,６-ジヒドロ-２Ｈ
-ピリジン-１-イル]エトキシ}キノリン無水ジメチルスルホキシド(２０ｍｌ)中における５-(２-クロロエトキシ)キノ
リン(０.５ｇ、２４ミリモル)、３-(１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-４-イ
ル)-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン(０.５８ｇ、２９ミリモル)およびトリエチ
ルアミン(０.６７ｍｌ、４８ミリモル)の溶液を８０℃で４時間攪拌した。この
混合物を水酸化ナトリウム溶液で希釈した水に注ぎ込み、酢酸(３×１００ｍｌ)
で抽出した。有機層を水(３×１００ｍｌ)、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、淡黄色の固形
物を得た。これをエタノール-エチルエーテルと共に摩砕して、淡黄色の固形物
を得た。融点２０２〜２０５℃。シュウ酸塩をエタノール中で調製した。融点２
０２〜２０５℃。元素分析の結果(Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ・Ｃ_２Ｈ_２Ｏ_４・０.５Ｈ_２Ｏとして)：計算値：Ｃ，７２.８０；Ｈ，６.１１；Ｎ，１４.７７実測値：Ｃ，７２.７１；Ｈ，５.９７；Ｎ，１５.３７

【００３４】本発明の化合物の活性は、下記の標準的な薬理学的試験法で立証する。

【００３５】ヒトゲノムライブラリー由来のヒト５-ＨＴ_１Ａ受容体サブタイプのＰＣＲク
ローニングは、チャンダ(Chanda)らにより以前に述べられている［モレキュラー
・ファーマコロジー(Mol. Pharmacol.),43:516(1993)］。この研究を通じて、ヒ
ト５-ＨＴ_１Ａ受容体サブタイプを表現する安定なチャイニーズハムスター卵巣
細胞系(５-ＨＴ_１Ａ・ＣＨＯ細胞)を採用した。１０％ウシ胎児血清、非必須ア
ミノ酸およびペニシリン/ストレプトマイシンを補足したＤＭＥＭ中で細胞を維
持した。

【００３６】集密度が単層として９５〜１００％になるまで細胞を増殖させた後、膜を結合
研究用として採取した。細胞を培養皿からやさしくこそげ落とし、遠心管に移し
、緩衝液(５０ｍＭトリス、ｐＨ７.５)中で遠心する(２０００ｒｐｍで１０分間
、４℃)ことにより２回洗浄した。得られたペレットを等分し、−８０℃で維持
した。分析日に、細胞を氷上で解凍し、緩衝液に再懸濁した。研究は、[^３Ｈ]８
-ＯＨ-ＤＰＡＴを放射リガンドとして用いて行った。結合分析は、９６ウェルの
マイクロタイタープレートで、最終的な全容量２５０μＬの緩衝液中で行った。
比較実験は、７種類の濃度の非標識薬物および最終リガンド濃度１.５ｎＭを用
いて行った。非特異的な結合は、１０μＭ５-ＨＴの存在下で調べた。飽和分析
は、[^３Ｈ]８-ＯＨ-ＤＰＡＴを０.３〜３０ｎＭの範囲内の濃度で用いることに
より行った。室温で３０分間インキュベートした後、氷冷緩衝液を加え、０.５
％ポリエチレンイミン中に３０分間予め浸漬したＧＦ/Ｂフィルターを通して、
Ｍ-９６ブランデル・セル・ハーベスター(Brandel Cell Harvester)(ゲーサー
ズバーグ、メリーランド州)を用いて急速濾過することにより反応を停止させた
。

【００３７】チータム(Cheetham)らにより用いられたもの［ニューロファーマコロジー(Neu
rophamacol.),32:737(1993)］に類似したプロトコルを用いて、セロトニントラ
ンスポーター用化合物の親和性を調べた。簡単には、雄のスプラーグ-ドーリー(
Sprague-Dawley)ラットから調製した前皮質膜を^３Ｈ-パロキセチン(０.１ｎＭ)
と共に２５℃で６０分間インキュベートした。また、すべての管には、特異的な
結合を定義するために、賦形剤、試験化合物(１〜８種類の濃度)または飽和濃度
のフルオキセチン(１０μＭ)のいずれかも含有されていた。氷冷トリス緩衝液を
加えることにより、すべての反応を停止させた後、結合物を遊離^３Ｈ-パロキセ
チンから分離するために、トム・テク(Tom Tech)の濾過装置を用いて急速濾過し
た。ワラック(Wallac)１２０５ベータ・プレート(Beta Plate^R)カウンターを用
いて、結合放射活性を定量した。非線形回帰分析を用いて、ＩＣ_５０値を求めた
。チェン(Cheng)およびプルソフ(Prusoff)のバイオケミカル・ファーマコロジー
(Biochem. Pharmacol.),22:3099(1973)に記載された方法を用いて、これらの値
をＫｉ値に変換した(Ｋｉ＝ＩＣ_５０/((放射リガンド濃度)/(１＋ＫＤ))。

【００３８】 [^３５Ｓ]-ＧＴＰγＳ結合分析は、ラザレノ(Lazareno)およびバーザル(Birdsa
ll)により用いられたもの［ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジー(Br. J. Pharmacol.),109:1120(1993)］に類似していた。簡単には、５-Ｈ
Ｔ_１Ａクローン化受容体膜フラグメント(５-ＨＴ_１Ａ受容体結合分析に用いた)
を−７０℃で保存した。必要な場合に、膜を急速解凍し、４０,０００×ｇで１
０分間遠心し、分析緩衝液(２５ｍＭＨＥＰＥＳ、３ｍＭＭｇＣｌ_２、１００
ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＥＤＴＡ、１０μＭＧＤＰ、５００ｍＭＤＴＴ、ｐＨ
８.０)中、４℃で１０分間再懸濁した。次いで、これらの膜を、最大の作動薬応
答を定義するために、賦形剤、試験化合物(１〜８種類の濃度)または過剰の８-
ＯＨ-ＤＰＡＴの存在下、[^３５Ｓ]ＧＴＰｇＳ(１ｎＭ)と共に３０℃で３０分間
インキュベートした。氷冷トリス緩衝液を加えることにより、すべての反応を停
止させた後、結合物を遊離[^３５Ｓ]ＧＴＰｇＳから分離するために、トム・テク
(Tom Tech^Ｒ)の濾過装置を用いて急速濾過した。作動薬は[^３５Ｓ]ＧＴＰｇＳ結
合量の増加させるのに対し、拮抗薬は結合を増加させない。結合放射活性をカウ
ントし、上記のように分析した。

【００３９】下記の分析は、２５ｍＭＨＥＰＥＳ、５ｍＭテオフィリンおよび１０μＭパ
ルギリンを含有するＤＭＥＭと共に、細胞を３７℃で２０分間インキュベートす
ることにより行った。機能活性は、細胞をフォルスコリン(最終濃度１μＭ)で処
理した直後に、試験化合物(６種類の濃度)で、３７℃にて、さらに１０分間処理
することにより分析した。別の実験では、１０ｎＭ８-ＯＨ-ＤＰＡＴおよびフ
ォルスコリンを加える前に６種類の濃度の拮抗薬を２０分間プレインキュベート
した。培地を除去し、氷冷した分析緩衝液０.５ｍｌを加えることにより、反応
を停止させた。ｃＡＭＰＳＰＡ分析(アマシャム(Amersham))によりｃＡＭＰ形
成を評価する前に、プレートを−２０℃で保存した。

【００４０】

【表１】

【００４１】上記の結果により立証されるように、本発明の化合物は、５-ＨＴ_１Ａ受容体
に対して活性であり、一般的には、５-ＨＴの輸送を阻害することにより、セロ
トニンレベルを上昇させる。従って、本発明の化合物は、セロトニン濃度の欠陥
に関係する障害を治療するのに有用なはずである。

【００４２】処置または療法の方法に用いるための式(Ｉ)で示される化合物は、本発明のさ
らなる態様を形成する。

【００４３】本発明の化合物は、そのままで、あるいは従来の医薬用担体と組み合わせて、
経口または非経口的に投与すればよい。適用可能な固形の担体としては、香味剤
、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮助剤、結合剤または錠
剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の物質、あるいはカプセル化材
料を挙げることができる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕された固形物であり
、やはり細かく粉砕された有効成分と混合される。錠剤の場合、有効成分は、必
要な圧縮特性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に圧
縮成形される。散剤および錠剤は、好ましくは９９％までの有効成分を含有する
。当業者に公知の固形担体は、いずれも本発明の化合物と用いてもよい。特に適
した固形担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム
、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン
、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。

【００４４】液状担体は、本発明の化合物の液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキ
シル剤を調製するのに用いればよい。本発明の化合物は、医薬上許容される液状
担体、例えば、水、有機溶剤、両方の混合物または医薬上許容される油脂に溶解
または懸濁することができる。液状担体は、他の適当な医薬用添加物、例えば、
可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色
剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤を含有することができる。経口およ
び非経口投与用の液状担体の適当な例としては、水(特に、上記のような添加物
、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム溶液を含有する)、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール、例えば
、グリコールを含む)およびそれらの誘導体、ならびに油(例えば、分別ヤシ油お
よび落花生油)が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルお
よびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。滅菌液
状担体は、非経口投与用の組成物に用いられる。

【００４５】無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内ま
たは皮下への注射により利用することができる。無菌液剤は、静脈内に投与する
こともできる。経口投与は、液状または固形のいずれの組成物形態であってもよ
い。

【００４６】好ましくは、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、単位剤形、例えば、錠
剤またはカプセル剤である。このような剤形では、組成物は、適当量の本発明の
化合物を含有する単位用量に細分してもよい。単位剤形は、包装された組成物、
例えば、分包散剤、バイアル、アンプル、充填済シリンジまたは含液薬袋とする
ことができる。あるいは、単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体
とすることもできるし、このような組成物を適当数の包装形態とすることもでき
る。

【００４７】投与される本発明の化合物の治療有効量および投与法は、患者の体重、年齢、
性別および医学的状態、疾患の重篤度、投与の経路および頻度、採用した特定の
化合物などの様々な因子に依存し、かくして、広範囲に変化しうる。しかし、医
薬組成物は、本発明の化合物を約０.１〜約２０００ｍｇの範囲内、好ましくは
約０.５〜約５００ｍｇの範囲内、より好ましくは約１〜約１００ｍｇの範囲内
で含有すればよいと考えられる。活性化合物の計画的な一日量は、体重１ｋｇ当
たり約０.０１〜約１００ｍｇである。一日量は、便宜的に１日当たり２〜４回
投与することができる。

【００４８】式(Ｉ)で示される化合物と医薬上許容される担体とからなる医薬組成物は、本
発明のさらなる態様を形成する。

【００４９】本発明は、その精神および本質的な属性から逸脱することなく、他の特定の形
態に具体化してもよく、従って、発明の範囲を示す場合には、上記の記載よりむ
しろ特許請求の範囲を参照すべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者クリスティン・リン・ミーガーアメリカ合衆国08520ニュージャージー州ハイツタウン、アパートメント・エル− ８、ダッチ・ネック・ロード400番Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB04 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ01 JJ02 JJ03 JJ04 JJ10 KK01 LL01 PP13 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB05 MA01 MA04 ZA02 ZA12

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：【化１】［式中、Ｒ_１およびＲ_２は、５〜７個の原子からなる炭素環式またはヘテロ環式
の環を形成する(ここで、該環は飽和または不飽和でありうる)；Ｘは、独立して、水素、シアノ、カルバモイル、ハロゲンまたはアルコキシ］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】Ｒ_１およびＲ_２が５〜６個の原子からなるヘテロ環式の環、
Ｘが水素である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】３-{１-[２-(２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン-５-
イルオキシ)エチル]-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-４-イル}-１Ｈ-ピロロ
[２,３-ｂ]ピリジンである請求項１記載の化合物。
【請求項４】３-{１-[２-(１Ｈ-インドール-４-イルオキシ)エチル]-１,
２,３,６-テトラヒドロピリジン-４-イル}-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジンであ
る請求項１記載の化合物。
【請求項５】５-{２-[４-(１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-３-イル)-３,
６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル]エトキシ}キノリンである請求項１記載の
化合物。
【請求項６】式：【化２】［式中、Ｒ_１およびＲ_２は、５〜７個の原子からなる炭素環式またはヘテロ環式
の環を形成する(ここで、該環は飽和または不飽和でありうる)；Ｘは、独立して、水素、シアノ、カルバモイル、ハロゲンまたはアルコキシ］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬組成物。
【請求項７】治療における用途のための式：【化３】［式中、Ｒ_１およびＲ_２は、５〜７個の原子からなる炭素環式またはヘテロ環式
の環を形成する(ここで、該環は飽和または不飽和でありうる)；Ｘは、独立して、水素、シアノ、カルバモイル、ハロゲンまたはアルコキシ］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】用途がセロトニン作用性神経系の障害により影響を受ける疾
患の治療用である請求項７記載の化合物。
【請求項９】それを必要とする患者のうつ病を治療する方法であって、該
患者に抗うつ病有効量の式：【化４】［式中、Ｒ_１およびＲ_２は、５〜７個の原子からなる炭素環式の環を形成する(
ここで、該環は飽和または不飽和であり、１種またはそれ以上のヘテロ原子を含
有していてもよい)；Ｘは、独立して、水素、シアノ、カルバモイル、ハロゲンまたはアルコキシ］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。
【請求項１０】式：【化５】［式中、Ｒ_１およびＲ_２は、５〜７個の原子からなる炭素環式またはヘテロ環式
の環を形成する(ここで、該環は飽和または不飽和でありうる)；Ｘは、独立して、水素、シアノ、カルバモイル、ハロゲンまたはアルコキシ］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、式：【化６】［式中、Ｒ_１およびＲ_２は上記と同意義、Ｈａｌはハロゲン］で示される化合物を、式：【化７】［式中、Ｘは上記と同意義］で示される化合物と反応させ、随意にその医薬上許容される塩を形成することか
らなる方法。
【請求項１１】式：【化８】［式中、Ｘは上記と同意義］で示される化合物が、式：【化９】で示めされる化合物とピペリジン-４-オンとの反応より製造される請求項１０記
載の方法。
【請求項１２】式：【化１０】［式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＨａｌは上記と同意義］で示される化合物が、【化１１】を対応するハロアルカノールと反応させることにより製造される請求項１０記載
の方法。